TW200940509A - 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives - Google Patents

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TW200940509A
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phenyl
aza
thiazole
carbonyl
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Hamed Aissaoui
Christoph Boss
Ralf Koberstein
Thierry Sifferlen
Daniel Trachsel
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

200940509 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式⑴之2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷衍生物及其 用作藥物之用途。本發明亦關於相關態樣，包括用於製備 化合物之方法，含有一或多種式（I)化合物之醫藥組合物及 特別是其用作阿立新（orexin)受體拮抗劑之用途。 【先前技術】 阿立新（阿立新A或OX-A及阿立新B或OX-B)為1998年由 兩個研究組發現的新穎神經肽，阿立新A為33胺基酸肽且 阿立新B為28胺基酸肽（Sakurai T_等人，Cell，1998，92, 573-585)。阿立新係在下丘腦外側之不連續神經元中產生 且與和G蛋白偶合之受體（OX1&OX2受體）結合。阿立新-1 受體（OX!)對OX-A具選擇性，且阿立新-2受體（OX2)能夠結 合OX-A以及OX-B。發現阿立新刺激大鼠攝食量，暗示此 等肽作為調控進食行為之中樞反饋機制中之介體的生理作 用（Sakurai T.等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。另一方面， 亦觀測到阿立新調控睡眠及覺醒狀態，開啟對發作性睡病 以及失眠及其他睡眠障礙之潛在新穎治療方法（Chemelli R.M.等人，Cell，1999, 98, 437-451)。 如文獻中已知，阿立新受體見於哺乳動物大腦中且可具 有許多病理含義。 本發明提供2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷衍生物，其為人類阿 立新受體之非肽拮抗劑。此等化合物（尤其）潛在用於治療 (例如）進食障礙、飲水障礙、睡眠障礙或精神病症及神經 138490.doc 200940509 病症中認知功能異常。 到目前為止，已知具有拮抗（尤其）〇χ14〇χ2或同時拮抗 兩種受體之潛力的若干低分子量化合物。適用作阿立新受 體拮抗劑之哌啶衍生物係揭示於WO 01/096302中。N-芳醯 基環胺衍生物係揭示於WO 02/090355。 【發明内容】 本發明首次描述作為阿立新受體拮抗劑之2_氮雜-雙環 [2.2.1]庚烧衍生物。 1)本發明之第一態樣係關於式（I)化合物，其中該等立體 中心為絕對（1R，3S,4S)-構型
其中 示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基未經取代或經獨 立皁取代或二取代’其中該等取代基係獨立選自由D 烧基、（c3.6)環烧基、（c2 6)炔基、（Ci 4成氧基、nr2r3、 齒素、D垸氧基_(Cl4)统氧基及未經取代或經獨立軍取 代或二取代m比絲组成之群，其中該等取代基獨 立選自由（Cw说基、（Ci_4)燒氧基、三氟甲基三氣甲氧 基、氟及氣組成之群； 138490.doc 200940509 B表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基為未經取代或經 獨立單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立選自 由（Cw)烷基、（C〗.4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、 -NR4R5、-NHSOHCw)烷基、_n(r4)c(〇)r5及齒素組成之 群或B表示苯并[1，3]間二氧雜戊烯基（di〇x〇lyl); η表示整數0或1 ; R〗表示雜環基’其中雜環基未經取代或經單取代、二取代 或三取代，其中該等取代基獨立選自由（Ci 4)烷基、（Ci 4) 烧氧基、鹵素、二氣曱基及_nr4r5組成之群，或 R1表示1H-節基、2,3-二氫-苯并呋喃基_、苯并間二氧 雜戊烯基-、2,3-一氫-苯并[1,4]二氧雜環己稀基（di〇xinyi)· 、4i/-本并[1，3] 一氧雜環己稀基-、2//-P克蝉基-、咬基-、 2,3-二氫-噻吩并[3,4-b][l，4]二氧雜環己烯基_、3,4-二氫· 2丑-苯并[I，4]噁嗪基-或2,3,6,7-四氫-苯并[l，2-b;4,5-b，]二呋 喃基；其中該等基團未經取代，經單取代或二取代，其中 該等取代基獨立選自由（(^-4)烷基、（Cl4)烷氧基及鹵素組 成之群； R2表示氫或（Cm)烷基； R3表示氫或（(^.4)烷基； 或R2及R3與其所連接之氮一起形成n比咯啶環； R4表示氫或（CN4)院基；且 R5表示氫或（Cm)炫基。 2)本發明之第二態樣係關於根據實施例之式（I)化合 物’該等化合物亦為式（Ιρ)化合物，其申該等立體中心為 138490.doc _ 6 - 200940509 絕對（1R，3S,4S)-構型：
B 式（Ip)
其中： A表示芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基未經取代或經 獨立單取代或二取代，其中該等取代基獨立選自由下列基 團組成之群：（C丨_4)烷基、（c3-6)環烷基、（C2 6)炔基、 (Ci.4)烷氧基、NR2R3、卤素及未經取代或經獨立單取代或 二取代之苯基或啦啶基組成之群，其中該等取代基獨立選 自由（Ci·4)烧基、（C丨_4)燒氧基、三氣甲基、三氧甲氧基、 氟及氣組成之群； B表示芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基未經取代或經 獨立單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立選自 由（C丨-4)烧基、（Ci-4)烷氧基、三氟甲基、_Nr4r5、 -nhso2-(c〗.4)烷基、-n(r4)c(0)r5及鹵素組成之群； η表示整數0或1 ; R1表示雜環基’其中雜環基為未經取代或經單取代、二取 代或三取代’其中該等取代基獨立選自由（Ci 〇烧基、 (Cm)烷氧基、鹵素、三氟曱基及-NR4R5組成之群；< R1表示lH-ip基、2,3 -二氫-苯并吱喝基_、苯并[1 3]間一氧 138490.doc 200940509 雜戊烯基-、2,3-二氫·苯并[ι，4]二氧雜環己稀基-、4丑_苯 并Π，3] —氧雜環己稀基-、2//-P克稀基-、咬基-、2,3-二氫-嘴吩并[3,4-b][l，4]二氧雜環己烯基-、3,4-二氫-2//-苯并 [1，4]噁嗪基-或2,3,6,7-四氫_苯并[l，2-b;4,5-b']二呋喃基； 其中該等基團未經取代、經單取代或二取代，其中該等取 代基獨立選自由（C!·4)烷基、（G-4)烷氧基及鹵素組成之 . 群； R2表示氫或（(^.4)烷基；且
R3表示氫或（Cu)烷基； H R4表示氫或（Ci.4)烷基；且 R5表示氫或（C!.4)烷基。 本發明亦關於式（I)化合物之鹽，尤其為醫藥學上可接受 之鹽。 式（I)化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸 如一或多個不對稱碳原子。因此，式（I)化合物可以立體異 構體之混合物或較佳以純立體異構體形式存在。可以熟習 此項技術者已知之方式分離立體異構體之混合物》 〇 在此專利申請案中，箭頭展示所繪基團之連接點。舉例 而言’以下所繪之基團
為5 - ( 4 -氣-本基）-2 -曱基-〇圭-4 -基。 術語”函素”意謂氟、氣、溴或碘，較佳為氟或氣，最佳 138490.doc 200940509 馬氣 單獨或組合之術語"（Cl.4)烷基"意謂具有1至4個碳原子之 直鏈或支鏈烷基。（q-4)烷基之實例為甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁較 佳為曱基及乙基。最佳為甲基。
單獨或組合之術語"（C2·6)炔基"意謂具有2至6個碳原子之 直鏈或支鏈炔基。（Gy炔基之實例為乙炔基、丨·丙炔基、 1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、3，3二甲基丨丁 炔基、3-曱基-1-戊炔基、4-甲基·1_戊炔基或丨_己炔基。較 佳為乙炔基》 單獨或組合之術語"（C3·6)環烷基"意謂具有3至6個碳原子 之環燒基。（C：3-6)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戍 基或環己基。較佳為環丙基》 單獨或組合之術語，，（Cl·4)烷氧基"意謂式（Cl.4)烷基_〇之 基團’其中術語^C!·4)烷基”具有先前給定之意義，諸如甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基或第三丁氧基。較佳為甲氧基及乙氧基。 最佳為甲氧基。 單獨或組合之術語"芳基"意謂苯基或萘基。較佳為苯 基。芳基如明確定義未經取代或經取代。 在"A"表示"芳基"的情況下，術語意謂未經取代（較佳）或 經單取代或二取代之上述基團，其中該等取代基獨立選自 由下列基團組成之群··（Cl·4)烷基、（a d環烷基、（C2 炔 基、（Cm)烷氧基、NR2R3 ' _素、（Ci 4)炫氧基（Ch)烷氧 138490.doc 200940509 基及未經取代或經獨立單取代或二取代之苯基或啦啶基， 其中該等取代基獨立選自由下列基團組成之群：（Ci 4)烷 基、（D炫氧基、三敗甲基、三故甲氧基、氣及氣。特 別地’該等取代基獨立選自由下列基團組成之群：（Cm) 烷基、（c3.6)環烷基、（c2_6)炔基、（Ci 4)烷氧基、_nr2r3、 鹵素及未經取代或經獨立單取代或二取代之苯基或咐啶 基，其中該等取代基獨立選自由下列基團組成之群： (Cb4)烷基、（q·4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及 氣。較佳地，該等取代基獨立選自由下列基團組成之群： (CN4)烷基、（C3-6)環烷基、（Cl 4)烷氧基&_nr2r、一較佳 實例（其中"A"表示”芳基"）為未經取代之苯基。除上述取代 基以外，取代基"A”亦經取代基"B，，取代’其中8較佳於鄰 位連接至將A與2-氮雜-雙環[^。庚烷部分連接之羰基連 接點。 在"B"表示"芳基"的情況下，術語意謂未經取代或經單 取代、二取代或三取代之上述基團，其中該等取代基獨立 選自由下列基團組成之群：（Cl_4)烷基、（Ci4)烷氧基、三 敗甲基、三氟甲氧基、携H簡〇2_(Ci 4)烧基、 -n(r4)c(o)r5及鹵素。特別地，該等取代基獨立選自由下 列基團組成之群：（c]_4)烷基、（C1-4)烷氧基、三氟曱基、 -NR4R5、-NHSOHCm)烷基、-N(r4)c(〇)r5& _ 素。較佳 實例（其中"B"表示"芳基”）為未經取代或經單取代二取代 或二取代之苯基（較佳未經取代、經單取代或二取代之苯 基，特別較佳未經取代或經單取代之苯基），其中該等2 138490.doc -10· 200940509 代基獨立選自由下列基團組成之群：（Cl d烷基、（Ci 4)烧 氧基、三氟曱基及函素。除上述取代基以外，將取代基 "B"連接至取代基"a"。 "B”表示"芳基"之實例為笨基、3_曱基苯基、4_曱基苯 基、3,4_二甲基苯基、3,5_二曱基苯基、3_曱氧基苯基、2_ 氟笨基、3-氟苯基、4-氟笨基、3,4-二氟苯基、3-氣苯 基、2,3-二氣苯基、3,4-二氣苯基、3_三氟曱基笨基、3_ ❹ 氟-2_甲基苯基、3-氟-4·曱基苯基及3_溴_4_氟苯基。較佳 實例為苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯 基、3-甲氧基苯基、3_氟苯基、3_氣苯基及3_溴_4氟苯 基。除上述基團以外，其他實例為4甲氧基苯基、34二 甲氧基苯基及3-三氟甲氧基苯基。 在A”及"B”皆表示"芳基"的情況不，組合"A B"較佳意 謂” A"未經取代或經單取代或二取代且"B"未經取代或經^ 取代、一取代或二取代之聯苯基，其中該等取代基獨立選 © 自由基、（Cl.4m氧基、三m及齒素組成之 群A及B皆表不"芳基"之較佳實例為"a"未經取代（較 佳）或經單取代或二取代且"B"未經取代或經單取代、二取 代或三取代（較佳未經取代、經單取代或二取代）之聯笨 基，其中取代基獨立選自由（Ci_狀基及齒素組成之群。 "A"及"B"皆表示"芳基"之特別較佳實例為聯苯基，其"a" 未經取代且"B"經單取代，其中取代基為由素。、 該組合"A-B"之實例為： 138490.doc 200940509 d-o
Cl 〇 單獨或組合之術語"雜環基"意謂含有〖、2或3個獨立選 自氧、氮及硫之雜原子之5至10員單環或雙環芳環》該等 雜環基之實例為咬鳴基、嗯吐基、異》惡唾基、σ惡二唾基、 噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑 基、吼唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪 基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯 并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁 _ 吐基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并嗯 二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喑啶基啐 喏啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吡唑并[15 &]吡 咬基、"比嗤并[l，5-a]嘧啶基、咪唑并[12_&]吡啶基、吡洛 并[2，l-b]噻唑基或咪唑并[21_b]噻唑基。上述雜環基如所 明確定義未經取代或經單取代、二取代或三取代。 在A”表不’’雜環基"的情況下，術語意謂未經取代或經 單取代或二取代（較佳未經取代或經單取代）之上述雜環 Ο 基，其中該等取代基獨立選自由下列基團組成之群 (C=4)3院基、（c3_6)環烷基、（C26)炔基、（Ci4)烷氧基、 R R鹵素、（Cl·4)烷氧基-(ci-4)烷氧基及未經取代或經 獨立早取代或二取代之苯基或吼咬基，其中該等取代基獨-立選自由下列基團組成之群：（Ci|基、& 4)炫氧基、 二襄甲基、三氟甲氧基、氟及氣。特別地，取代基獨立選 自由下列基團組成之群：U烧基、（C3_6)環烧基、（c26) 138490.doc •12· 200940509 炔基、（C〗·4)烷氧基、Nr2r3、画素及未經取代或經獨立單 取代或二取代之苯基或„比啶基，其中該等取代基獨立選自 由下列基團組成之群：（Cl·4)烷基、（Ci d烷氧基、三氣甲 基、二氟甲氧基、氟及氣。較佳地該等取代基獨立選自由 (Cl·4)燒基、（C3.6)環烷基、（Cw)烷氧基及-NR2R3組成之 群。在另一較佳實施例中，在"A"表示"雜環基，，之情況 下’術語意謂未經取代或經單取代之如上所定義之5至6員 0 (較佳5員）單環雜環基（諸如嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻 吩基或嘆唾基（特別為嘧啶基、噁唑基或噻唑基）；尤其為 嘧啶基或噻唑基；最佳噻唑基，尤其噻唑_4_基），其中該 等取代基選自由（C,-4)烷基、（C3_6)環烷基、（(^.4)烷氧基及 NR2R3組成之群。"A"表示"雜環基"之較佳實例為如上所提 及之未經取代或經單取代之雜環基，其中該等取代基選自 (Ci.4)烷基、（C3·6)環烷基及NR2R3。在亞實施例中，在A表 示"比嗪基或噻吩基基團的情況下，該基團較佳未經取代。 Φ 除上述取代基以外，取代基"A"亦經取代基"B"取代，其t B較佳在鄰位連接至將A與2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷部分連 接之羰基連接點。 "A"表示"雜環基"之特定實例為噻唑_4_基、2-曱基-噻唑-4-基、2-胺基-噻唑-4-基、2-二甲基胺基-噻唑-4-基、2-甲 基-乙基·胺基·噻唑-4-基、2-二乙基胺基-噻唑-4-基、2-曱 基胺基-噻唑-4-基、2-乙基胺基-噻唑-4-基、2-(1-吡咯啶 基）-噻唑-4-基、2-環丙基-噻唑-4-基、2-曱氧基-噻唑-4-基、2-乙氧基-噻唑-4-基及2-(2-甲氧基-乙氧基）-噻唑-4- 138490.doc •13· 200940509 基，其中B連接於以上噻唑 4_基，其中B連接至以上。惡：4之：置5處;I曱… 基’其中B連接至终2_基之置5處m 基’其中B連接至嘧啶i基 ，2-甲基-嘧啶·5_ "連接至以上嗟吩_2_基之位處；及嚷吩-基，其 定實例為㈣置3處。在亞實施例中，特 基、2_二甲基胺基^ $嗅_4_基、2_胺基·嗟唾_4. 將B連接至以上售唾_4_基之^及2·環丙基K4-基，其中 4_基、2-二甲基胺基4 置5處。較佳為2_甲基H 在一實施例中，"八”矣_ ,及2·環丙基-嗔峻-4-基。 τ表示之基團的特別實:為雜環基"且取代基中之-者由 知知一1 ▲·力 Η2Ν"^αΆ 在另實施例中Jinfiv 他實例為： 除以上所列基圓以外，該等基困之其
138490.doc 〇
❹
-14- 200940509 在另一實施例中且除以上所列基團以外，該等基團之其 他實例為：
在"B"表示"雜環基”之情況下’術語意謂未經取代（較佳） 或經單取代、二取代或三取代之上述雜環基，其中該等取 代基獨立選自由下列基團組成之群：（Cm)縣、（Cy炫 ❹ 氧基、三氟甲基、ARV、-NHSCMC】·狀基、·_)(：(_ 及i素。詳言之，取代基獨立選自由（c丨4)燒基、U院 氧基、三氟甲基及由素組成之群。"B"表示，，雜環基”之實 例為嗟吩基、嘧唾基、異售嗤基、售二唾基、D比唾基"比 基嘲咬基、噠唤基及η比嗪基。除以上所列實例以外， 疋實例為—氫節基（尤其為二氫節·卜基）。除以上所提及 之取代基以外，將取代基"Β"連接至取代基”Α"。 在R1表示"雜環基"之情況下，術語意謂未經取代或經單 取代、一取代或三取代（較佳未經取代或經單取代或二取 138490.doc -15· 200940509 代，特難佳未經取代或 該等取代基獨立選自由 ）之上述雜環基，其中 (Cl-4)燒基、4)^ * 三氟F基及-NR4R5組成 （1·4)坑氧基齒素、 表示"雜環基，，之情況了 在另一較佳實施例中，在R1 二取代或三取代⑽佳未;^㈣未經取代或經單取代、 基，其中㈣： 代或經單取代)之上述雜環 及鹵辛组法：Γ基獨立選自由(c,·4)烷基、U烷氧基 及鹵素組成之群。在另一 刊番 基"之情況下射，在R1表示，|雜環 術”。意謂未經取代或經單取代、二 三取代（較佳未經取代或經單取代）之域雜環基， 等取代基獨立選自由（Cl.4)燒基組成之群。在另一較佳實 施例t ’在R〗表示，’雜環基”的情況下，術語表示未經取代 或經單取代、二取代或三取代（較佳未經取代或經單取幻 之上述雜環基，其中該等取代基為甲基。 在另一實施例中，在n表示整數1的情況下，”Rl"表示 雜環基"之較佳實例為未經取代或經單取代二取代或三 取代（較佳未經取代或經單取代）之雜環基；其中該雜環基 係選自由下列基團組成之群：異噁唑基、噻唑基啦唑 基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、笨并噻唑 基'苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、喹喏啉基喹啉基、 異喹啉基、《比咯并[2，l-b]噻唑基、咪唑并[12_幻吼啶基及 咪唑并[2,1-b]噻唑基；特別地，雜環基係選自由下列基團 組成之群：噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、笨并吱喃 基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯 138490.doc ]6 200940509 并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并嘆二唾 基、喹啉基 '異喹啉基、吡咯并[2，l-b]噻唑基、咪嗤并 [l，2-a]吡啶基及（尤其）咪唑并[2，l-b]噻唑基（詳言之雜環基 係選自噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并吱味基、 吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并 噻唑基、喹啉基、吡咯并[2，l-b]噻唑基、咪唑并π，2_3]%
啶基及（尤其）咪唑并[2，l-b]噻唑基）；其中該等取代基獨立 選自（C^-4)烷基、（Cw)烷氧基及鹵素。 在另一實施例中，在！!表示整數1的情況下，"Rl"表示 "雜環基"之特定實例為吡唑_3_基、吲哚_2_基、吲哚_3· 基、苯并呋喃-4-基、吲唑_3_基、苯并咪唑_2基苯并咪 唑_5_基、苯并噁唑_4-基、苯并異噁唑_3_基、苯并噻唑_7· 基、喹啉基、吡咯并仏叫嗟唑_7·基、咪唑并Μ啦 啶-3-基及咪唾并[2山b]e塞唾_5_基（尤其為味嗤并[2,卜_ 唑-5-基除以上所列實例以外，其他實例為$乙基·3甲 基-異嚼唾-4-基、3_乙基_5•甲基_異鳴唾冰基^若啉· ％ 基及苯并[d]異噻唑_3_基。卜 签 J^上所^及之雜環基未經取 代、經單取代、：取代或三取代（較佳未經取代或經單取 代）’其中該等取代基獨立#白 词且遊自由（Ci.4)烷基、（C丨·4)烷氧基 及鹵素組成之群。 詳之如關於取代基，，Ri"所使用之以上所提及之"雜 環基"較佳如下經取代：対基經I)烧基二取代；十朵 基未經取代或經（Cl.4)炫基（尤其為甲基）或齒素二取代；苯 弁咬味基未經取代；❹基未經取代或經心)録（尤其 138490.doc -17· 200940509 為甲基)卓取代；笨㈣唾基經(Ci4)烷基(尤其為甲基惇 =代或二取代；苯㈣唾基經％截基（尤其甲基）單取 代’苯并Μ絲未經取代；料㈣基未經取代；喧琳 2經取代；料并W彻編抓·冰基（尤其為甲 基）早取代；料并π，2_啦咬基未經取代；且味唾并[21_ b]喧唾基經（C1.4)燒基（尤其曱基）單取代；又苯并異嘆唾 ^未經取代；㈣録未經取代；且異㈣基經（C14)烧 基二取代。
R1表示”雜環基"之特定實例為：
在另-實施例中，且除以上所列之基團以外，其他實例
在另實施例中，在η表示整數〇的情況下，"R!"表示 雜環基t較佳實例為經單取代或二取代之雜環基；其中 雜環基為尤其in基）；其_該冑取代基獨立選 自（C丨·4)烷基、（Ci-4)烷氧基、齒素、三氟甲基及-NR2R、 詳言之，該嘧啶基經齒素單取代。特定實例為5溴-嘧啶- I38490.doc •18· 200940509 2-基。 在R1不同於"雜環基"之情況下，其表示1H_茚基、2 3_二 氫-苯并呋喃基-、苯并[1，3]間二氧雜戊烯基-、2,3_二氫_苯 并[1，4]二氧雜環己烯基-、4丑·苯并[1，3]二氧雜環己稀基_ 、2付-咣烯基_、咣基-、2,3-二氫-售吩并[3,4-b][l，4]二氧雜 環已烯基-、3,4-二氫-2开-苯并[1，4]噁嗪基-或2,3,6,7_四氫_ 苯并[1，2-b;4,5-b·]二》夫喃基。詳言之，其表示2,3_二氫苯 φ 并[1，4]二氧雜環己烯基_、2,3-二氫-嘆吩并[3,4-b][l，4]二 氧雜環己稀基_、3,4- 一虱-2/ί-苯并[1，4] 〇惡嗓基·或2,3，6 7_ 四氩-苯并[1，2-13;4,5-1)’]二呋喃基。關於取代基111使用之上 述基團未經取代或經卓取代或二取代，其中該等取代基獨 立選自由（Cj-4)烧基、（C!·4)烧氧基及鹵素組成之群。較佳 地，上述基團未經取代或經（C!·4)烷基單取代。詳言之， 在R1不同於”雜環基"之情況下，如關於取代基"Rl”所使用 之上述基團較佳如下經取代：4A苯并[1，3]二氧雜環己烯 © 基（尤其4丑-苯并[1，3]二氧雜環己烯_8_基或4扒苯并[13]二 氧雜環己烯-5-基）較佳未經取代或在位置6處經氟單取代； 3,4-二氫苯并[1，4]噁嗪基（尤其3 4·二氫-2/f苯并[14] 噁嗪-5-基）較佳未經取代或在氮原子上經曱基單取代（特別 較佳.未經取代）；2,3·二氫-苯并呋喃基（尤其23二氫苯 并呋喃-4-基（較佳）或2,3-二氫-苯并呋喃_7_基）、苯并[13] 間二氧雜戊烯基（尤其苯并間二氧雜戊烯_4_基）、\3_ 二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯基_(尤其2,3_二氫苯并[14]二 氧雜環己烯-5-基）、27/-咣烯基（尤其咣烯_5-基）、咣基_(尤 138490.doc -19· 200940509 其咣_5_基或咣_8·基）、2,3-二氫-噻吩并[3,4_b][1,4]二氧雜 環己烯基-(尤其2,3-二氫-噻吩并[3,4_b][1，4]二氧雜環己烯_ 5-基）及2,3,6,7-四氫-苯并[l，2-b;4,5-b，]二呋喃基（尤其 2,3，6,7·四氫-苯并二呋喃·4·基）較佳未經取 代。 如關於式（I)所使用之術語"nr2r3，，意謂（例如）ΝΗ2及 n(ch3)2、nh(ch3)、n(ch2ch3)2、NH(CH2CH3)、 N(CH3)(CH2CH3)及i-e比洛咬基（詳言之其意謂nh2及 n(ch3)2)。 如關於式（Ip)所使用之術語”NR2R3"意謂（例如）Nh2及 N(CH3)2 〇 術語”NR4R5"意謂（例如）NH2&N(CH3)2。 術語"-NHS02-(Ci-4)烧基"意謂（例如）-NHS02-CH3。 術語"-N(R4)C(0)R5"意謂（例如）基團-NHC(0)CH3。 術語"（C〗·4)烷氧基-(C,·4)烷氧基"意謂（例如）基團ch3-0- ch2-ch2-o-。 下文陳述本發明之其他實施例： 3) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）或2)之化合 物，其中η表示整數1。 4) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項 之化合物，其中 Α表示苯基或5至6員單環雜環基，其中苯基或雜環基未經 取代或經獨立單取代或二取代，其中該等取代基獨立選自 由（C〗.4)烷基、（C3_6)環烷基、（Cw)烷氧基、NR2R3及鹵素 138490.doc -20· 200940509 組成之群。 一實施例係關於如實施例丨）至4)中任一項 B表不芳基’纟中芳基未經取代或經單取代、二取代或三 取代二其中該等取代基獨立選自由I)燒基、A 4)烧氧 基、二氟甲基及函素組成之群。
6)本發明之另—實施例係關於如實施m)至5)中任一項 之化合物，其中： R1表示雜環基’其中該雜環基未經取代或經單取代、二取 代或三取代’其中該等取代基獨立選自由U院基、 (Cu)炫氧基及鹵素組成之群；或 R1表示1H-節基、2,3-二氫·苯并[M]二氧雜環己烯基、 2,3·二氫-噻吩并[3,4-b][l，4]二氧雜環己烯基、3,4-二氫_ 2//-苯并[1，4]噁嗪基或2,3,6,7-四氫·苯并[l 2_b;4 5_bi]二呋 ❹ 5)本發明之另 之化合物，其中 鳴基’其中該等基團未經取代或經單取代或二取代其中 該等取代基獨立選自由基、（Cl.4m氧基及自素組 成之群。 7) 本發明之另一實施例係關於如實施例〗）至6)中任一項 之化合物，其中： R1表示雜環基’其中該雜環基未經取代或經單取代、_取 代或三取代’其中該等取代基獨立選自由（Ci 4)& 、 (Cm)烷氧基及鹵素組成之群。 8) 本發明之另一實施例係關於如實施例1}至7)中任一項 之化合物，其中： 138490.doc -21- 200940509 A表示5至6員單環雜環基，其中該雜環基未經取代或經單 取代，其中該取代基選自由（Cl·4)烷基、（4ό)環烷基及 NR2R3組成之群。 9)本發明之另一實施例係關於如實施例1}至7)中任一項 之化合物，其中： 在R1表示雜環基之情況下，該雜環基係選自異嚼嗤基嘆 唑基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、丨嗤基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、笨并異。惡唾基、 苯并噻唾基、苯并異噻唑基、笨并噻二唑基、啥嘆琳美、 喹啉基、異喹啉基、吡咯并[2，l-b]噻唑基、咪唑并以^^ 啦啶基及咪唑并[2，l-b]噻唑基，其中該雜環基未經取代或 經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立選自由 (C〗·4)烷基、（C!·4)烷氧基及鹵素組成之群。 1〇)本發明之另一實施例係關於如實施例1}至7)中任一項 之化合物，其中： 在Rl表示雜環基之情況下’該雜環基係選自噻唑基、„比嗤 基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基苯 并味唾基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、笨并噻唑基、啥 啉基、吡咯并[2，l-b]噻唑基、咪唑并[Ha]吡啶基及咪唑 并[2,1 -b]售嗤基，其中該雜環基未經取代或經單取代、二 取代或三取代，其中該等取代基獨立選自由（c〗4)烷基、 (C!-4)烷氧基及鹵素組成之群。 1 υ本發明之另一實施例係關於實施例1}至7)或9)至1〇) 中任一項之化合物，其中： 138490.doc •22· 200940509 A表示㈣基、㈣基、料基、料基、料基或吼嘻 基（特別為Μ基、Μ基或㈣基）’其中該基團未經取 代或經單取代，其中該取代基係選自（Cm)烷基、（c3 6)環 烷基、（CK4)烷氧基及nr2r3。 !2)本發明之另一實施例係關於實施例1)至U)中任一項 之化合物，其中： A表示噻唑基，其中該基團未經取代或經單取代，其中該 φ 取代基係選自（Cl-4)烷基、（C3-6)環烷基及nr2r3。 13) 本發明之另一實施例係關於如實施例1}至7)，9)或 10)中任一項之化合物，其中 A表示苯基’其中該基團未經取代或經（Ci 4)烷基單取代。 14) 本發明之另一實施例係關於如實施例1}至7)，9)或 10)令任一項之化合物，其中A表示未經取代之苯基。 1 5 )本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至1丨）中任一 項之化合物，其中A表示嘧啶基，其中該基團經（Cl 4)烷基 G 單取代。 16) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至1丨）中任一 項之化合物’其中A表示未經取代之吡嗪基。 17) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至u)中任一 項之化合物，其中A表示未經取代之噻吩基。 18) 本發明之另一實施例係關於如實施例1}至u)中任一 項之化合物’其中A表示噁唑基，其中該基團經（(^.4)烷基 單取代。 19) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、3)、句或6) 138490.doc • 23. 200940509 至19)中任一項之化合物，其中： B表示苯基，其中苯基未經取代或經單取代或二取代，其 中該等取代基獨立選自由（C^4)烷基、（Cl.4)烷氧基、三氟 甲基、三氟曱氧基及函素組成之群。 20) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至19)中任一 項之化合物，其中： B表示苯基’其中苯基未經取代或經單取代或二取代，其 中該等取代基獨立選自由（C〗·4)烷基、（Cl_4)烷氧基、三氟 甲基及齒素組成之群。 21) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至8)或n)至 20)中任一項之化合物，其中： R1表示1H-節基、2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基-、 2,3·二氫-噻吩并[3,4-b][l，4]二氧雜環己烯基-、3,4-二氫-2//-苯并[I，4]噁嗪基-或 2,3,6,7-四氫-苯并[l，2-b;4,5-b，]二呋 喃基，其中該等基團未經取代或經單取代或二取代，其中 該等取代基獨立選自由（(^-4)烷基、（Ci_4)烷氧基及鹵素組 成之群。 22) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至8)或u)至 2〇)中任一項之化合物，其中： R1表示2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫-噻吩 并[3,4-b][l，4]二氧雜環己烯基、3,4-二氫-2/ί-苯并[1，4]噁 口秦基或2,3,6,7-四氣-笨并[l，2-b;4,5-b’]二0夫味基，其中該 等基團未經取代。 23) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至20)中任一 138490.doc •24- 200940509 項之化合物，其中： 在R1表不雜環基之情況下，該雜環基係選自吡咯并[H b] 嗟唾基及味唾并[2，i_b]嗟吐基，其中該雜環基未經取代或 經（Cw)烷基單取代。 _ 24) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）至中任一 項之化〇物，其中在Rl表示雜環基之情況下，該雜環基為 未經取代或經單取代或二取代之嘧啶基，其中該等取代基 φ 獨立選自（Cl·4)烷基、（Ci.4)烷氧基及自素。 25) 本發明之另一實施例係關於如實施例^至之…或2句中 任一項之化合物，其中在Ri表示雜環基之情況下，該雜環 基為經南素單取代之喷咬基。 26) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）、2)、句至 20)或24)至25)中任一項之化合物，其中η表示整數〇。 27) 在本發明之另一實施例中，如實施例1)之化合物之 實例係選自由下列各物組成之群： ❹ 喹啉·8·甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氣-苯基）-2-甲基·噻唑-4-幾基]氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}_醯胺； 嗜琳-8-甲酸[(1R，3S，4S)_2_(2_曱基_5•間甲苯基-噻唑·4羰 基）·2-氮雜-雙環[之丄”庚^·基甲基]·醯胺； 2,3-二氫-苯并[ι，4]二氧雜環己烯_5_ 甲酸{(1R，3S，4S)_2_[5· (3-氣-笨基）·2_甲基-噻唑_4_羰基]_2_氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醢胺； 2’3_二氫-苯并[M]二氧雜環己烯-5-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-胺基-5-(3•氟-苯基）_噻唑-4-羰基]氮雜-雙環[2.2.1]庚-3- 138490.doc -25- 200940509 基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(1尺，38,48)-2-[5-(3-氯-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-胺基-5-(3-氟-苯基）-噻 唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-曱基-4-苯基-嘧啶-5-羰 基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氣-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱 基}-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-1)]噻唑-5-曱酸{(111，3 8,48)-2-[2-胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱 基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-1?]噻唑-5-甲酸[(111，3 3,48)-2-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2_1]庚-3-基甲基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(111,38,48)-2-(聯苯-2-羰 基）-2-氮雜-雙環[2.2_1]庚-3-基甲基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-1)]噻唑-5-甲酸[(111,38,48)-2-(2-曱基-5-對甲苯基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基]-醯胺； 138490.doc -26- 200940509 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-溴- 4- 氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(lR,3S，4S)-2-[5-(3,4-: 曱基-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-二甲基 • 胺基-5-苯基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并R，l-b]噻唑-5-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二甲基 胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(lR，3S，4S)-2-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯 胺； Q 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(lR,3S，4S)-2-(2-環丙基- 5- 苯基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2_2.1]庚-3-基甲基]-醢 胺； 6- 曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-甲氧 -基-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺； 2,3,6,7-四氫-苯并[l，2-b;4,5-b·]二呋喃-4-曱酸{(1R，3S，4S)-2-[2-胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2·2.1] 庚-3-基曱基}-醯胺； 138490.doc -27- 200940509 1-曱基-1H-苯并咪唑-2-甲酸[(lR,3S，4S)-2-(2-二曱基胺基- 5- 苯基-噻唑_4_羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯 胺； 1- 甲基-1H-吲唑-3-曱酸[(lR，3S，4S)-2-(2-二曱基胺基-5-苯 基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基]-醯胺； 2- 曱基-苯并噁唑-4-甲酸[(111，38,48)-2-(2-二甲基胺基-5-苯 基-噻唑_4_羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺； 苯并噻唑-7-曱酸[(lR,3S，4S)-2-(2-二甲基胺基-5-苯基-噻 唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺； 6- 曱基-吡咯并[2，l-b]噻唑-7-曱酸[(lR，3S，4S)-2-(2-二曱基 胺基-5-苯基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基]-酿·胺， 1- 甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二曱基胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑_4_羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基}•醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(111,3 8,48)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟-笨 基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺； 1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸{(lR,3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2·氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基}-醯胺； 5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2_曱酸{(lR,3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3_氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱 基}-醯胺；及 2- 曱基-苯并噁唑-4-曱酸{(111，3 8,48)-2-[2-二曱基胺基-5- 138490.doc •28· 200940509 (3 -氟-苯基）-嘴唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2 2丨]庚_3_基曱 基}-醯胺。 28)在另一實施例中’除實施例27)中所列之化合物以 外’根據實施例1)之化合物之其他實例係選自由下列各物 組成之群： • 苯并噻唑-7-曱酸{(R，S，S)-2-[5-(3-氯-苯基）_2_甲氧基-噻唑_ 4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}_醯胺； ❹ 苯并噻唑-7-甲酸{(R，S，S)-2-[5-(3·氯-苯基）_2_乙氧基-噻唑_ 4-羰基]-2-氮雜-雙環[2·2.1]庚-3-基甲基}_醯胺； 苯并喧峻-7-甲酸{(R，S，S)-2-[5-(3-氣-苯基）-2-(2-甲氧基-乙 氧基）-嗟"坐-4·叛基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯 胺； 苯并噻唑-7-曱酸{(R，S，S)-[2-(2-環丙基-5-苯基-噻唑-4-羰 基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]}-醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(R，R，S)-2_[2-環丙基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-φ 4-羰基]·2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺； 苯并噻唑-7-曱酸{(R，R,S)-2-[2·甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-噻唑-4-羰基]_2-氤雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺； 苯并嗟嗤-7-曱酸{(r，r,S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3,4-二甲基-苯基）-噻唑-4-羰基]_2-氮雜·雙環[2.2·l]庚-3-基甲基}-醯 胺； 苯并嗟"坐-7-曱酸苯基）_2•二曱基胺基-嗟唾-4-m基]-2-氮雜_雙環[2 21]庚_3_基曱基卜醯胺； 苯并°塞咕-7-甲酸{(11，11，8)_2_[5_(3_氣-苯基）_2_(乙基-甲基- 138490.doc -29- 200940509 胺基）-噻唑-心幾 基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基卜醯 胺 ； 苯并噻唑-7-甲酸{(1R，3S，4S)-2-[5_(3_氣-苯基）_2_二乙基胺 基K心幾基氣雜-雙環t2·2·1]庚I基甲基卜醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸[(1Κ，3δ，4δ)-2-(3-對甲苯基-吡嗪羰基）. 2-氮雜-雙環[口.1]庚_3_基曱基]_醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(1R，3S，4S)-2-[3-(4_曱氧基·苯基）_噻吩· 2-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚基曱基卜醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(1R，3S，4S)-2-[3_(3-甲氧基-苯基 >噻吩_ 2-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚_3_基甲基醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸丨（111，38,48)-2-[3-(3,4-二甲氧基_苯基）_噻 吩-2-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2·1]庚-3-基甲基卜醯胺； 苯并養吐_7_甲酸[(lR，3S，4S)-2-(3-苯并[1，3]間二氧雜戊婦· 5·基-噻吩_2-羰基）·2·氮雜-雙環t2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺； 苯并噻唑_7·•甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(2-氟-苯 基）-噻唑·4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}·醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(1R，3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(4-氣-苯 基）_噻唑_4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基卜酿胺； 苯并噻唑_7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-甲氧 基-苯基）-噻唑_4_羰基]_2·氣雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜酿 胺； 苯并噻唑_7-甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-環丙基-5-對甲苯基-售 唑-4-羰基）-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚-3-基曱基]-醢胺； 苯并嘍唑-7-甲酸UlR，3S，4S)-2-[2-環丙基-5-(2-氟-苯基）_ 138490.doc -30- 200940509 噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2_2_1]庚-3-基甲基}_醯胺； 苯并嗟唾-7-甲酸[(1尺，38,48)-2-(2-環丙基-5~間甲笨基嘴 唑-4-羰基）-2-氮雜·雙環[2.2. U庚-3-基甲基]_醯胺； 苯并嗟0坐-7 -甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-環丙基-5-(3-氟_4_甲龙 苯基）·嗟嗤-4-幾基]-2 -氮雜-雙環[2_2.1]庚-3-基甲其、 1番丨•酿 胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氣-苯基）_2·甲基胺 ❿ 基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2·2·1]庚-3-基甲基醯胺； 苯并噻唑甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氣-笨基）_2·乙基胺 基-π塞β坐-4-幾基]-2 -氣雜-雙環[2.2.1]庚-3 -基甲基}-酸胺； 苯并嗟唾-7-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[2-甲基- 5-(3-三氟甲氧基_ 笨基）-°惡β坐_4_幾基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基酿 胺； 苯并[d]異噻唑-3-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二曱基胺基_5_(3_ 故-苯基）-嘆吐-4-幾基]-2-IL雜_雙樣[2.2.1]庚-3-基曱基卜酿 Q 胺； 5-乙基-3-曱基-異噁唑-4-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二甲基胺 基-5·(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基 曱基}-酿胺； 3-乙基-5_曱基_異噁唑-4-甲酸{(1尺，38,48)-2-[2-二甲基胺 基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基 曱基}-醯胺； 喹喏琳-5-甲酸{(lR,3S,4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3_氟-苯 基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜醯胺； 138490.doc -31 - 200940509 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[3-(lH-吲哚-6-基）-吡嗪-2_ 羰基]-2-氮雜-雙環P.2.1]庚基甲基卜醯胺； 苯并售唑-7-曱酸 基-噻唑-4-羰基]_2-氮雜·雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-酿胺； 苯并噻唑-7-甲酸[(lS，3R，4R)-2-(2-二甲基胺基-5-間曱苯 基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-酿胺； 苯并噻唑-7-曱酸{(lS，3R，4R)-2-[2-(乙基-甲基-胺基）-5-(3-甲氧基-苯基）-噻唑-4·羰基l·2·氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基卜醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(18,311，411)-2-[5-(3-溴-4-氟-苯基）-2-二甲 基胺基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(lS，3R，4R)-2-[5-(4-氟-苯基）-2-吡咯啶-l-基_噻唑-4_羰基]_2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺； 苯并噻唑_7_曱酸{(lS，3R，4R)-2-[2-二甲基胺基-5-(4-氟-苯 基）-嘍唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(iS，3R，4R)-2-[2-二乙基胺基-5-(2-氟-苯 基）_噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(18,311，41〇-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟-4-甲基-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺； 苯并噻唆-7-甲酸{(18,31^,411)-2-1>(乙基-甲基-胺基）-5-(4-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜醯 胺； 138490.doc -32- 200940509 苯开㈣·7_甲酸[(1S，3R，4R)^(2_二甲基胺基^ 基-㈣·4韻）_2•氮雜.雙環[221]庚_3_基甲旬_酿胺； 本并Μ _7_甲酸{(1S，3R，4R)_2_[2_二甲基胺基㈣· 甲基-苯基 醯胺；及 &;
❹ 苯并㈣_7_ ψ酸{(1 S，3R，4R)_2_[2_二乙基胺H(4·氣苯 基)-噻唑-4-羰基]_2-氮雜-雙環[221]庚_3·基甲基卜醯胺。 式⑴化合物及醫藥學上可接受之鹽亦為本發明之部分。 術語”醫藥學上可接受之鹽”係指無毒、無機或有機酸及/ 或驗加成鹽。可參考"Saltselecti〇nf〇rbasicdrugs"，加义 尸办_. (1986)，33, 201-217。 當複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類 似物時，其亦意欲意謂單一化合物、鹽、疾病或其類似 者0 式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可（例如）以用於經 腸或非經腸投藥之醫藥組合物形式用作藥劑。 本發明之另一態樣為含有至少一種式⑴化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑材料之醫藥組 合物。 醫藥組合物之產生可以任何熟習此項技術者熟悉之方式 (參見例如 Remington，The Science and Practice 〇f P/iarmac;;，第 21 版（2005)，第 5 部分，"Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 出版])，藉 由使所述式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與 138490.doc -33· 200940509 其他治療上有價值的物質組合連同合適、無毒性、惰性、 冶療上相容之固體或液體載劑材料及（若需要）常見醫藥佐 劑成為植物製劑投藥形式而實現。 本發明亦關於用於預防或治療本文中所述之疾病或病症 之方法，其包含向受檢者投與醫藥活性量之式⑴化合物。 式⑴化合物可用於製備藥劑且適用於預防或治療選自由 下列各者組成之群之疾病：精神抑變症，包括重度抑營症 及循環性精神病、情感性神經症、所有類型之躁鬱症、譫 妄、精神病症、精神分裂症、緊張型精神分裂症、妄想偏 執狂、調節病症及人格障礙之所有集群；分裂情感障礙 症；焦慮症，包括廣泛性焦慮症、強迫症、創傷後壓力 症、恐慌發作、所有類型之恐懼性焦慮及回避；分離焦 慮；所有精神活性物質之使用、濫用、尋求及複用；各種 類型之心理或生理成瘾、分離性障礙（包括多重人格症候 群）及心因性遺忘；性及生殖功能異常；性心理功能異常 及成癩；麻醉藥耐受或麻醉藥戒斷；麻醉劑危險增加、麻 醉劑反應性；下丘腦-腎上腺功能異常；生物及晝夜節律 失調；與諸如神經病症（包括神經病理性疼痛及腿不寧症 候群）之疾病相關之睡眠障礙；睡眠呼吸暫停症；發作性 睡病；慢性疲勞症候群；與精神障礙相關之失眠；所有類 型之特發性失眠及深眠狀態；睡眠_覺醒時程障礙，包括 時差；健康群體及精神疾病及神經疾病中的所有癡呆及認 知功能異常；老年精神失常；所有類型的健忘；重度智力 不足；運動障礙及肌肉疾病；肌肉痙攣、顫動、^動障 138490.doc •34- 200940509 礙，自發性及藥物誘導之運動障礙；神經退化性病症，包 括亨廷頓氏病（Huntington's)、亞急性海綿狀腦病 (Creutzfeld-Jacob’s)、阿兹海默氏病（Alzheimer’s diseases) 及妥瑞症候群（Tourette syndrome);肌萎縮性侧索硬化； 帕金森氏病（Parkinson’s disease);庫欣症候群（Cushing’s syndrome);創傷病變；脊髓外傷；頭部外傷；圍產期缺 氧；聽力喪失；耳鳴；脫髓鞘病；脊椎及腦神經病；眼部 0 損傷；視網膜病；癲癇症；癲癇發作；意識喪失型癩癇、 複雜部分性癲癇及全面性發作癲癇；林-戈（Lenn〇x_ Gastaut)症候群；偏頭痛及頭痛；疼痛障礙；麻木及痛覺 喪失；增加或誇大的疼痛敏感性，諸如痛覺過敏、灼痛及 異常疼痛；急性疼痛；燒灼痛；非典型面痛；神經痛；背 痛；複雜區域疼痛症候群I及II ;關節炎疼痛；運動損傷疼 痛；牙痛；（例如）HIV感染相關疼痛；化療後疼痛；中風 後疼痛，術後疼痛；神經痛；骨關節炎；與内臟疼痛相關 © 之病狀，諸如大腸急躁症；進食障礙；糖尿病；毒性及代 謝紊亂病症’包括腦缺氧、糖尿病性神經病及酒精中毒； 食愁、口味、飲食失調（eating 〇r drinking dis〇rders);軀 體形式障礙’包括疑病症；嗯吐/嗯心；喂吐；胃運動障 礙，胃潰瘍；卡爾門氏（Kallman)症候群（嗅覺缺失）；葡萄 糖耐受不良；腸道運動障礙；下丘腦疾病；腦下垂體疾 病；高熱症候群、發熱、熱性驚厥發作、特發性生長缺 陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；嗜鹼性腺瘤；泌乳素 瘤；高泌乳素血症；腦腫瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前 138490.doc -35- 200940509 列腺U宮内膜癌、乳房癌、結腸癌；各_型之華丸 功能異常、節生殖激素異常；潮熱；下丘腦性腺功能 減退、功能性或心因性閉經；膀胱失禁；哮喘；過敏症； 各種類型之皮膚炎、痤瘡及囊腫、皮脂腺功能異常；心血 管障礙；心肺病、急性及充血性心臟衰竭；低血壓；高血 壓；血脂異常、高脂質血症、胰島素抵抗；尿澈留；骨質 疏鬆症；心'絞痛；心肌梗死；心律不齊、冠狀動脈疾病、 左心室肥厚；缺血性或出血性中風；各種類型之腦血管病 症，包括蛛網膜下腔出血、缺血性及出血性中風及血管型 失智症；慢性腎衰竭及其他腎疾病；痛風；腎癌；尿失 禁；及其他與一般阿立新系統功能異常相關之疾病。 式（I)化合物特別適用於治療選自由下列病症組成之群之 疾病或病症：各種類型之睡眠障礙、壓力相關症候群、精 神活性物質使用及濫用、健康群體及精神病症及神經病症 中之認知功能異常、飲食失調。 可將進食障礙定義為包含代謝功能異常；不正常食慾控 制’強迫性肥胖症；唱吐-貪食症（enieto-bulimia)或神經性 厭食症。病理性改變之食物攝入可由食慾擾亂（喜食或厭 食）；能量平衡改變（攝取對消耗）；對食物品質知覺之擾薄匕 (1¾脂肪或碳水化合物，高可口性）；食物供應擾亂（無節制 飲食或剝奪）或水平衡受破壞引起。飲水障礙包括精神病 症中之煩渴及所有其他類型之過量流體攝取。睡眠障礙包 括各種類型之深眠狀態、失眠、發作性睡病及其他過度睡 眠病症、睡眠相關肌張力失調（dystonias);腿不寧症候 138490.doc -36 - 200940509 群；睡眠呼吸暫停症；時差症候群；輪班症候群；睡眠相 延遲或提前症候群或與精神病症相關之失眠。將失眠定義 為包含與年老相關之睡眠障礙；慢性失眠之間歇治療；情 境性短暫失眠（新環境、雜訊）或由於壓力、悲痛、疼痛或 疾病之短期失眠。失眠亦包括壓力相關症候群，包括創傷 後壓力症，以及其他類型及亞型之焦慮症，諸如廣泛性焦 慮症、強迫症、恐慌發作及各種類型之恐懼焦慮及回避； Φ 精神活性物質之使用、濫用、尋求及複用定義為各種類型 的心理或生理成癮及其相關耐藥性及依賴性組分β認知功 能異常包括在正常、健康、年輕、成人或老年群體中短暫 或慢性發生且亦在精神病、神經病、心血管及免疫病症中 短暫或慢性發生之各種類型之注意力、學習及記憶功能缺 陷。 在本發明之另一較佳實施例中，式（I)化合物特別適用於 治療選自由下列病症組成之群之疾病或病症：睡眠障礙， G 包含各種類型之失眠、發作性睡病及其他過度睡眠病症、 睡眠相關肌張力失調、腿不寧症候群、睡眠呼吸暫停症、 時差症候群、輪班症候群、睡眠相延遲或提前症候群或與 精神病症相關之失眠。 在本發明之另一較佳實施例中，式（I)化合物特別適用於 治療選自由下列病症組成之群之疾病或病症：包含於正 常、健康、年輕、成人或老年群體中短暫或慢性發生以及 於精神病症、神經病症、心血管病症及免疫病症中短暫或 慢性發生之各種類型的注意力、學習及記憶功能缺陷的認 138490.doc •37· 200940509 知功能異常。 在本發明之另-較佳實施例中，式⑴化合物特別適用於 治療選自由下列病症組成之群之疾病或病症：進食障礙， 其包含代謝功能異常；不正常食慾控制；強迫性肥胖症； 嘔吐-貪食症或神經性厭食症。 在本發明之另一較佳實施例中，式⑴化合物特別適用於 治療選自由下列疾病組成之群之疾病或病症：精神活性物 質使用及濫用，其包含各種類型之心理性或生理性成瘾及 其相關耐受性及依賴性組份。 此外，對式（I)化合物（無論對化合物本身，其鹽，含有 該等化合物或其鹽之組合物，化合物或其鹽之用途等）指 示之任何優先選擇加以必要的變更適用於式（Ip)之化合 物。 本發明之另一態樣為製備式⑴化合物之方法。本發明之 式（I)化合物可根據以下流程中所概述之一般反應順序來製 備，其中A、B、η及R1係如式⑴所定義。亦可以本身已知 之方式將所獲得之化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽。 一般而言，可根據如文獻中所述或如以下程序中所述之 眾所熟知的標準方法進行所有化學轉化。 【實施方式】 製備式（I)化合物： (lS，3S，4R)-2-((R)-l-笨基·乙基氣雜 _雙環[2 2庚 _5_ 烯-3-曱酸甲基酯（1)可根據文獻程序來合成（N Hashim〇t〇, Η· Yasuda，M. Hayashi，γ. Tanabe 〇rg· Proc. Res. Dev., 138490.doc •38- 200940509 200…〇5·1〇9);立體中、構型亦根據此參考文獻指 定。可藉由在氫化條件（〜賊催化量Pd B〇C2〇存在下移除苯乙基部分來進行保護 羰基的交換。藉由在低溫下以 官能基，可獲得各別叫：二：來還原⑽ 斯-馬丁 (Deswm化作;斯文(s ―)或戴 邛用經氧化為醛 醯氧基硼氫化鈉之還原劑存右〜 ° ❹ 下，使用苄胺進行（A之摄$ 胺化後，可藉由氫解作用敕λ 叮Η)之還原 (6)。在如TBTU之偶合劑存在除(5)之节基以產生第-胺 之酿化致使形成醯胺（7)，談下使用甲料C〇〇H進行（6) 噁烧中HC1)下移除Boc基·醜胺⑺在酸性條件（例如二 COOH、TBTU或B-A-C〇Cl、可藉由醯胺偶合（例如B-A- )轉化為式（I)化合物。 ❹
N Boc 4 H2, Pd/C Β〇〇2〇 8〇c
DIBAL THF, -78°C
Boc 3
(COCI)2 DMSO, NEt3 DCM, -60°C
PhCH2NH2 NaBH(OAc)3 DCM
B〇c 5
N-ph H2, H EtOH
NH2 N Boc 6
R1COOH TBTU
1) HCI,二噁烷 2) B-A-COOH TBTU 或 B>A-COCI
4γνΛ1
Boc 7 流程1 :合成式（I)化合物 式（I)化合物之另 種方法可藉由在如DIPEA之鹼存在下 138490.doc ，39· 200940509 以三氟乙酸乙酯保護胺（6)得到醯胺（9)而起始，該等醯胺 (9)可在如二噁烷之溶劑中使用如HC1之酸來Boc去保護（流 衮2)。所獲得之胺（10)可在如TBTU之偶合劑存在下與甲酸 B-A-COOH偶合或與酸氯化物B-A-COC1偶合為醯胺（11)。 使用（例如）醇/水混合物中之K2C03或NaOH去保護後，可 獲得胺（12)，可將該等胺（12)與曱酸RtOOH在如TBTU之 偶合劑存在下偶合為式（I)化合物（8)。
(R)^ Boc 6 UVnh2
Ο F3C^OEt DIPEA THF
B-A-COOH TBTU 或 B-A-COCI
H2〇 / MeOH 60°C K2C〇3
10
流程2 :式（I)化合物之替代合成法
K2CO3 DIPEA 二甲苯，Δ
R1-X
Boc
R1-X Α”12V2 13 1) H+ 2) B-A-COOH TBTU,或 B-A-COCI K2C03 DIPEA 二甲苯，Δ
B 138490.doc -40- 200940509 流程3 :式（I)化合物之替代合成法，其中η等於0; X表示 氣或溴
可根據流程3中所述之途徑中之一者來合成式（I)化合 物，其中η等於0。由經Boe保護之化合物（6)起始，可在高 溫下，在如K2C03及/或DIPEA之鹼存在下，在使用（例如） 雜環基氯化物或溴化物之取代反應中獲得經雜環基取代之 化合物（13)。在進行由酸催化之Boc保護基移除後，可藉 由在如（例如）TBTU之偶合劑存在下與各別甲酸B-A-COOH 醯胺偶合或藉由在如DIPEA之鹼存在下，與如B-A-COC1之 酸氯化物反應而獲得式（I)化合物（14)。或者，可在高溫 下，在如K2C03及/或DIPEA之鹼存在下，藉由使用（例如） 雜環基氣化物或溴化物之取代反應將化合物（12)轉化為式 (I)化合物（14)。 式B-A-COOH之噻唑-4-甲酸衍生物可（例如）根據處衮4合
b-CHO KOi-Bu THF
Cl 0 B^S^O〆 16
S ranh2 fs|^>C〇〇Me r^b
OH· ,NYC00H
[R = (C1-4)烷基 (C3_6)環烷基, NR2R3]
CuBr2l MeCN 亞硝酸異戊酯 (R = NH2) 138490.doc -41 - 200940509 1) r2r3nh 2) ΟΗ·
20 -COOMe Β 1) NaOR'
21 19
Pd/C, H2 EtOH ,COOMe 〇H' 22 N-^COOH 23 流程4 :合成噻唑甲酸衍生物，其中R為（Ci 4)烷基、 (C3-6)環烷基或NR2R3且R，為（Cl 4)烷基 藉由在如第三丁氧化鉀之鹼存在下，使二氣乙酸甲酯 (15，可購得）與醛反應，可獲得3_氣_2_側氧基_丙酸酯衍生 物（16) ’該衍生物（16)可在與硫代醯胺[R^Cm)烷基或 (C3·6)環烧基]之反應中轉化為經2_烷基或2_環烷基取代之 喧吐衍生物（17) ’或在與硫脲（r=NR2R3)之反應中轉化為 經2-胺基取代之噻唑衍生物（17)。酯官能基以例如Na〇H於 如MeOH溶劑中之水溶液皂化，形成所需羧酸（18， R^C!.4)烷基、（(：3_6)環烷基或NR2R3)。2-溴·噻唑衍生物 (19)可例如藉由使各別2-胺基-噻唑衍生物（17，r=Nh2)與 亞硝酸異戊酿在溴化銅（II)存在下反應而獲得。酯衍生物 (19)可藉由（19)與胺HNR2R3反應及隨後皂化而轉化為經2_ 胺基取代之°塞唾衍生物（20)。其亦可藉由與烷醇鈉反應及 隨後以NaOH溶液皂化而轉化為經2_烷氧基取代之類似物 (21)。此外’位置2未經取代之化合物（23)可藉由（19)在鈀 炭存在下氫化及隨後中間物酯（22)皂化而合成。 138490.doc •42- 200940509 醛Β-CHO為可購得的或可藉由文獻中已知之程序合成， 該等程序如（例如）以還原劑還原各別羧酸或其不同衍生 物，藉由還原各別腈或藉由以氧化劑氧化苄醇及其雜環類 似物（例如：J. March, C/zewbir;;，第 4 版，John Wiley & Sons，第 447-449 頁，第 919-920頁及第 1167-1171頁）。 (C3.6)環烷基-硫代醯胺可藉由以拉韋松試劑（Lawesson's reagent)處理（C3-6)環燒基叛酿胺而合成。 式I^-COOH之羧酸為可購得的或於此項技術中熟知（文 獻，例如 WO 2001/96302 ; T. Eicher，S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications"，第 2 版 2003，Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3) ° 式I^-COOH之衍生物（其中R1為苯并[1，4]噁嗪）可根據流 程5合成。 Q 藉由使MeOH中之3-硝基水楊酸甲酯（可購得）氫化，可 獲得3-胺基-2-羥基-苯甲酸曱酯（26，Ra=COOMe，Rb=H)。 可藉由使用（三曱基矽烷基）重氮甲烷使可購得之3-羥基鄰 胺基苯甲酸經酯化來合成幾何異構物（26，Ra=H，Rb= COOMe)。在如K2C03之鹼存在下使用氣乙醯基氣化物使 其中一種胺基-羥基-笨曱酸（26)環化可產生3-側氧基-3,4-二氫·2Η_笨并[1，4]噁嗪衍生物（27)，可將該衍生物（27)在 三氟化硼二乙基醚化物存在下以NaBH4還原為3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噁嗪衍生物（28)。可在如K2C03之鹼存在下， I38490.doc • 43· 200940509 於如DMF之溶劑十，使用甲基碘化物在氮原子處使化合物 (28)烷基化以得到各別類似物（29)。藉由在如水/EtOH之溶 劑混合物中，以NaOH使各別酯衍生物（28或29)皂化，可獲 得所需酸（30、31、32或33)。 / (CH3)3SiCHN2 / MeOH,曱笨 COoMe 24^Ν02 〇Ζ2 C02H 25
Ο CI^ACj
K2C03, DMF
27
I BF3 OEt2 I NaBH4, THF
26
Ra = C02Me, Rb = H or
Ra = H, Rb = C02Me 酯裂解：
NaOH EtOH / H2’0
30: R = H, Rc = COOH, Rd = H 31: R = H, RC=H, Rd = COOH 32: R = Me, R° = COOH, Rd = H 33: R = Me, Rc = H, Rd = COOH 28 或 29 流程5 :合成苯并[1,4]噁嗪-曱酸衍生物 式I^-COOH衍生物（其中R1為色滿）可（例如）根據流衮6來 合成。 色滿-5-曱酸衍生物之合成可以在K2CO3存在下使用漠丙 炔使3-羥基-苯曱酸甲酯（34，可購得）烷基化得到苯基醚 (35)來起始，可將該苯基醚（35)藉由於N，N-二乙基苯胺中 138490.doc •44- 200940509 加熱至回流而環化為咣烯衍生物（36)。可藉由於MeOH及 水中以NaOH處理（36)將羧酸酯皂化且可將所獲咣烯衍生物 (37)氫化得到所需酸（38)。相應色滿-8-曱酸衍生物可藉由 於乙酸中以鋅還原4-色滿酮（39，可購得）且隨後使用n-BuLi使中間物色滿衍生物（40)鄰位金屬化且以二氧化碳俘 獲得到所需酸（41)而合成。
C02CH30loh 34
K2C03 DMF
co2ch3
CO〇H NaOH CH3OH, h2o
PhNEt2 Δ, 15 h
37
CO〇H
41 流程6 :合成色滿-甲酸衍生物
式R^-COOH之衍生物（其中R1為咪唑并[2，l-b]噻唑）可（例 如）根據流衮7中所示之不同路徑中之一者而合成。 根據路徑A，咪唑并[2，l-b]噻唑-曱酸衍生物可在高溫下 由2-氣-3-側氧基-丁酸曱酯（42，可購得）起始，藉由於如 EtOH之溶劑中與硫脲反應而合成。藉由烷基化作用且隨 後在如濃鹽酸之酸存在下以溴乙醛縮二乙醇環化可將所獲 胺基-嘆°坐（43)轉化為咪嗅并[2,1-b]°塞峻衍生物（44)。藉由 在如THF及MeOH之溶劑中，以（例如）NaOH使（44)皂化， 138490.doc -45- 200940509
可獲得所需酸（45)。 路徑A
路徑C
路徑D
-N Βι NH2 r^A：F3 F3C N POCI3 F3CVN NaC102 Ρ3°γΝ 〇HC^N^S NaH2P04 ΗΟγ^Ν^ Ο 丙酮 56 57 58 59 138490.doc -46 - 200940509 流程7 :合成咪唑并[2,1-b]噻唑-曱酸衍生物，其中R為曱 基或乙基，Ra為氫或曱基，Rb為氫或曱基 或者，（路徑B)可藉由在如乙氧化鈉之鹼存在下使用溴 乙醛縮二烷基醇衍生物進行烷基化將咪唑衍生物（46)轉化 為縮醛（47)。在酸性條件下（例如鹽酸水溶液）環化且使用 (例如）磷醯氯使中間物（48)脫水可產生酯（49)，可將該酯 (49)藉由使用（例如）如THF及MeOH之溶劑中之NaOH皂化 而轉化為所需酸（50)。 在又一替代程序中，（路徑C)可藉由在如曱苯之溶劑中 將（51)與愚#-二曱基曱醯胺二甲基乙酸酯一起加熱將各別 胺基-噻唑（51，可購得）轉化為甲脒衍生物（52)。在以溴乙 酸乙酯烷基化後，可使用DBU將各別溴化噻唑鏽（53)環化 以產生酯（54)，可將該酯（54)在如THF及MeOH之溶劑中’ 使用（例如）NaOH皂化為所需酸（55)。 最後，路徑D可藉由使用3-溴-1,1,1-三氟丙酮使2-胺基-噻唑經烷基化以產生經三氟甲基取代之咪唑并[2,1 -b]噻唑 衍生物（57)而起始，可將該衍生物（57)藉由於如DMF之溶 劑中與磷醯氯反應而甲醯化為醛（58)。藉由使用亞氯酸鈉 使醛（58)氧化，可獲得所需咪唑并[2，l-b]噻唑-曱酸（59)。 類似地，可使可購得的氣化醛（58，經C1而非CF3取代）氧化 為相應酸。 式Ri-COOH之衍生物（其中R1為吼咯并[2，l-b]噻唑）（例 如）係根據遂磨S中所示之路徑合成。 138490.doc •47- 200940509
=-C02Et CsF C〇2
Et
NBS丨 DCM
60
63 1) Me2Zn，62 二噁烷，△ 2) NaOH 流程8 :合成吡咯并[2, l-b]噻唑-曱酸衍生物 藉由使2-甲基硫基噻唑與三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基甲 酯反應，隨後藉由在CsF存在下與丙炔酸乙酯反應使所得 噻唑鑌鹽環化，可獲得吡咯并[2，l-b]噻唑（60)(Berry C.R. 等人 Organic Leiiers，2007, 9, 21，4099-4102)。酯（61)係藉 由以NBS使吡咯并[2,1-b]噻唑-7-甲酸乙基酯（60)溴化而獲 得。在（61)與二甲基鋅在催化量[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氣鈀（11)(62)存在下之根岸（Negishi)型偶合中，以曱 基置換溴原子在於如EtOH/水之溶劑混合物中，使用如 NaOH之鹼皂化後得到酸衍生物（63)。 式Ri-COOH衍生物（其中R1為苯并噻唑）係（例如）根據如 流程9中所示之路徑合成。 C〇2Me&NH2 64 C〇2Me ώΝ^ΝΗ2 Η 65
ΒΓ2 HOAc, 0°C C〇2Meό^~ΝΗ2 66 KSCN 冠喊 H+
回流 CO^Me&> 67
NaOH
H20, MeOH THF
C02H
N 138490.doc -48 · 68 200940509
流程9:合成苯并噻唑-曱酸衍生物 藉由使3-胺基-苯甲酸曱酯（64)與硫氰酸鉀反應，獲得各 別硫脲衍生物（65)，該硫脲衍生物（65)可藉由於如乙酸之 酸中使用如溴化物之氧化劑處理而環化為2-胺基-苯并噻唑 衍生物（66)。可（例如）以亞硝酸異戊酯移除胺基得到酯衍 生物（67)，可將該等酯衍生物（67)於如水、MeOH及THF之 溶劑或溶劑混合物中，使用如NaOH之鹼皂化為酸衍生物 (68)。 式R^-COOH衍生物（其中R1為苯并噁唑）可根據浚茬70中 所示之路徑中之一者來合成。 藉由使3-胺基水楊酸（69)與各別原酸酯衍生物反應，可 獲得所需苯并噁唑-7-曱酸衍生物（70)。可藉由添加如 PTSA之酸來催化反應。可藉由在高溫下，在TEA及PPTS 存在下使2-胺基-3-羥基-苯甲酸乙基酯[(71)，J. Reisch, G. Μ. K. B. Gunaherath Monatshefte fiir Chemie, 1988, 119, 1169-1178]與乙醯基氣化物反應且隨後在如MeOH/水之溶 劑混合物中，使用如氫氧化鉀之鹼將所獲酯皂化來合成各 別苯并噁唑-4-甲酸衍生物（72)。 C02H OH NH2 69
RaC(OR)3 co2h
C02Et &NH2 1) ch3coci
NEt,, PPTS
2)KOH 70
138490.doc • 49- 72 200940509 流程10 :合成苯并噁唑-甲酸衍生物，其中R為曱基或乙基 且Ra為氫或甲基
流程11 :合成噁唑-4-甲酸衍生物，其中R為甲基。 藉由使可購得之3-側氧基-丙酸酯衍生物73與水溶液亞 硝酸鈉在諸如冰醋酸之酸存在下反應，可獲得相應肟衍生 物74。可在諸如冰醋酸之酸及催化量之金屬氯化物（諸如 氯化汞及鋅粉）存在下，使用乙酸酐由結構74之化合物合 成2-乙醯胺基-3-側氧基-丙酸酯衍生物75。可在諸如CHC13 中SOCl2之脫水條件下達成環化為相應噁唑-4曱酸酯衍生 物76。使用此項技術中已知之方法（諸如於諸如EtOH/水之 溶劑混合物中使用諸如NaOH之鹼處理）使酯官能基皂化提 供相應°惡D坐-4曱酸衍生物77。
流程12 :合成噻吩-2-甲酸衍生物 可購得的3-溴-噻吩-2-甲酸（78)與可購得的芳基-蝴酸在 138490.doc -50- 200940509 標準條件下之鈴木反應提供相應3_芳基 售吩-2-甲酸衍生物79。
COOH B 82
CN rNvCN Na〇H c·總％
Pd(PPh3)4 81 流程13 :合成3_芳基_吡嗪_2·曱酸衍生物
可購得3_氣-吼嗪_2-甲腈（80)與可購得的芳基__酸在標 準條件下之鈐木反應提供相應3_芳基比嗪_2_甲腈衍生物 81，可將該衍生物81藉由在如Me0H之溶劑中，在鹼性條 件下使腈水解而轉化為所需甲酸衍生物82。 fv 一 r2, i ΒΓΛ\° 'fiiiT ^ν_/τΛ〇 0 83 84 流程14 :在5·芳基噻唑取代基之位置2處具有單烷基·胺基 取代基之最終化合物的替代合成。 可於如乙腈之溶劑中以各別第一胺之水溶液處理含有2_ 溴-5-芳基噻唑之前驅物83(根據本申請案中所給出的程序 製備）以產生化合物84。 當獲得對映異構體混合物形式之式⑴化合物時，可使用 熟習此項技術者已知之方法分離對映異構體：例如藉由形 成及分離非對映異構鹽或藉由於對掌性固定相（諸如 Whelk-Ol(R,R)(10 μιη)^^ , Daicel ChiralCel OD-H(5-1〇 μιη)管柱或Daicel ChiralPak IA〇〇㈣或心部㈣管柱） 138490.doc -51. 200940509 上HPLC。典型對掌性HPLC條件為溶離劑A(EtOH，在諸如 TEA、二乙胺之胺存在或不存在下）及溶離劑B(己烷）之同 溶劑混合物，在〇_8至150mL/min之流動速率下。 實驗部分 缩窝（如本文中及以上描述中所使用）： aq 含水
Boc 第三丁氧基羰基 BSA 牛血清白蛋白 CHO 中國倉鼠卵巢 cone. 濃 d 天 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM 二氣曱烷 DIBAL 氫化二異丁基鋁 DIPEA 二異丙基乙基胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF 见二曱基曱醯胺 DMSO 二甲基亞礙 eq 當量 ES 電子喷霧 ether 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FCS 胎牛血清 138490.doc •52- 200940509 FLIPR 螢光成像盤讀取器 h 小時 HBSS Hank氏平衡鹽溶液 HEPES 4-(2 -輕基乙基）-娘嘻-1-乙績酸 HPLC 尚效液相層析 LC 液相層析 M 莫耳（濃度） MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 MS 質譜分析 NBS 溴代琥珀醯亞胺 PPTS 對曱苯磺酸。比錠 prep. 製備型 PTSA 單水合對甲苯磺酸 © rt 室溫 sat 飽和 tR 滯留時間 " TBME 第三丁基曱基醚 TBTU 四氟棚酸苯并三β坐-1·基- 甲基錁 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸if 138490.doc -53- 200940509 THF 四氫吱喃 I-化學 以下實例說明本發明之藥理活性化合物之製備，但完全 不限制其範疇。 所有溫度係以°C陳述。 化合物係藉由以下表徵： 】H-NMR : 300 MHz Varian Oxford 或 400 MHz Bruker Avance ;以相對於所使用溶劑之ppin給出化學位移；多重 性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重 峰，b=寬峰，偶合常數係以Hz給出； LC-MS :使用 DAD及 MS偵測之 Agilent 1100 系列（MS: Finnigan單一四極聚焦器）； 管柱（4.6x50 mm，5 μιη) : Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18或 Waters XBridge C18 ; 條件（若未陳述為其他，則使用酸性梯度）； 撿性：溶離劑A : MeCN，溶離劑B :水中濃NH3(1.0 mL/L)，5%至95% CH3CN，流動速率 4.5 mL/min ; 酸性：溶離劑A : MeCN，溶離劑B :水中TFA(0.4 mL/L)，5%至 95% CH3CN，流動速率 4.5 mL/min ; tR係以min給出； 在部分分離旋轉異構體之情況下，如式（I)化合物之若 干實例可見，給出兩個滞留時間。 藉由矽膠管柱層析或藉由使用基於RP-C18管枉之製備型 HPLC ’以MeCN/水梯度及甲酸或氨添加劑來純化化合 138490.doc -54- 200940509 物。 Α·製備基本组份： A.1合成噢唑-4-甲酸衍生物 A.1.1合成3-氣-2-側氧基-丙酸酯衍生物 (通用程序）
〇 將各別醛（338 mmo1 ’ 1.0 eq)及二氣乙酸甲酿（338 mmol ’ 1·〇 eq)於THF(l〇〇 mL)中之溶液逐滴添加至 KOtBu(335 mmo 卜 1.0 eq)於 THF(420 mL)中之冷（_6〇。〇 懸 浮液中。4 h後，使混合物達到rt，攪拌隔夜且在真空下濃 縮。添加DCM及冰冷水’將各層分離且以DCM萃取含水 層兩次。將經合併之有機層以冰冷水及鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥且於真空中濃縮得到無需進一步純化即可使用 之所需3 -氣-2 -侧氧基-丙酸醋衍生物。 ® 3-氣-2-側氧基-3-間甲苯基·丙酸甲酯 藉由使3-曱基-苯曱醛與二氣乙酸甲酯反應而製備。 3-氣-2-側氧基-3-對甲苯基-丙酸甲酯 藉由使4-甲基-笨曱醛與二氣乙酸甲酯反應而製備。 3_氯_3-(3-甲氧基·苯基）_2_側氧基_丙酸甲酯 藉由使3 -甲氧基-苯甲醛與二氣乙酸甲酯反應而製備。 3-氣-3-(2-氟-苯基）_2-倒氧基_丙酸甲酯 藉由使2-氟-苯甲醛與二氣乙酸甲酯反應而製備。 138490.doc -55- 200940509 3-氯-3-(3-氟-苯基）-2-側氧基•丙酸甲梅 藉由使3-氟-苯甲醛與二氣乙酸曱酯反應而製供 3-氣-3-(4-氟-苯基）-2-側氡基-丙致甲酯 藉由使4-氟-苯曱經與二氣乙酸甲酯反應而製僙 3-氣-3-(3-氯-苯基）·2-側氧基-丙酸甲酯 藉由使3-氣-苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應而製儀 3-氣-2-侧氧基-3-(3-三氟甲基-苯基）_丙酸f酯 媛 藉由使3-三氟甲基-苯甲醛與二氣乙酸甲酿 備。 · 3-氯-3-(3,4-二甲基·苯基）_2_側氧基_丙酸甲酯 藉由使3,4-二甲基_苯曱醛與二氣乙酸曱酯反應 3-氣-3-(3,5-二甲基-苯基）_2·側氧基_丙酸f篇 < 而製傅 藉由使3,5-二甲基_苯甲醛與二氣乙酸甲酯反爲 3-(3-溴-4-氟-苯基）-3-氯-2-側氧基-丙酸甲籲 ^ &而製襟° 藉由使3-溴-4-氟-苯曱醛與二氣乙酸曱酯反應 3-氣-3-(3,4-二氣-苯基）_2_侧氧基-丙酸甲酯 %製儀° 藉由使3,4-二氣-苯甲醛與二氣乙酸甲酯反應而 3-氣-3-(3,4-二氣-苯基）_2_锢氧基_丙酸甲酯 # a Μ 備 ° 藉由使3,4-二氟·苯曱醛與二氣乙酸甲酯反應 3-氯-3-(3-氟-4-甲基-苯基）_2_倒氧基_丙酸肀篇 媛 π反應而> 藉由使3-氟-4-曱基-苯甲醛與二氣乙酸甲0曰 備。 3-氯-3-(3-氟-2-甲基-苯基）-2_侧氧基_丙醃f巔 κ應而取 藉由使3-氟-2-曱基-苯曱醛與二氣乙酸甲酿 ’ 138490.doc •56- 200940509 3-氯-2-側氧基-3-苯基-丙酸甲酯 藉由使苯曱醛與二氣乙酸甲酯反應而製備。 氯-3-(2,3-二氯-苯基）-2-側氡基-丙酸甲箱 藉由使2,3 - 一氣-苯甲搭與一氣乙酸甲醋反應而製備。 Α·1·2合成嘍唑-4-甲酸甲酯衍生物 (逯用程序）
將硫代乙醯胺（132 mmo卜1.0 eq)於MeCN(250 mL)中之 冷液添加至各別3 -氣-2-側氧基-丙酸醋衍生物（132 mmol， 1.0 eq)與分子篩（4 A, u g)於MeCN(6〇机）中之混合物 中。授拌5 h後，將混合物在冰浴中冷卻且過濾掉所獲沈 澱物。將殘餘物以冷MeCN洗滌，乾燥，溶解sMe〇H(28〇 © mL)中且在5(TC下攪拌ό h。在真空中移除溶劑得到呈白色 固體之所需噻唑衍生物。 2-甲基-S-間甲苯基-嘍唑_4_甲酸甲酯 •藉由使3-氣-2-側氧基-3-間曱苯基-丙酸甲酯與硫代乙醯 胺反應而製備。LC-MS: tR=0.94 min; [M+H]+=248.0。 2-甲基對甲苯基-噢唑_4_甲酸甲篇 藉由使3 -氣-2-側氧基-3 -對曱苯基-丙酸曱酯與硫代乙酿 胺反應而製備。LC-MS: tR=0.92 min; [M+H]+=248.2。 5-(3-氟-苯基）_2_甲基_嘍唑_4_甲酸甲酯 138490.doc •57· 200940509 藉由使3_氣-3-(3-氟-苯基）-2-側氧基-丙酸甲酯與硫代乙 酿胺反應而製備。LC-MS: tR=0.91 min; [M+H]+=252.1。 5·(4·氟-苯基•甲基_嘍唑_4甲酸甲酯 藉由使3~氣-3-(4-氟-苯基）-2-側氧基-丙酸甲酯與硫代乙 酿胺反應而製備。1H-NMR (CDC13): δ=2·75 (s，3H); 3.84 (s，3H); 7.10 (m，2H); 7.47 (m，2Η)。 5-(3-氯-苯基）_2_甲基_嚷唑_4_甲酸甲酯 藉由使3_氣·3-(3-氣-苯基）-2-側氧基-丙酸甲酯與硫代乙 醯胺反應而製備。LC-MS: tR=0.95 min; [M+H]+=268.0。 5-(3,4-二甲基-苯基）_2_甲基_噻唑_4_甲酿甲酯 藉由使3-氣·3_(3,4_二曱基-苯基）_2_側氧基-丙酸曱酯與 硫代乙醯胺反應而製備。LC-MS:tR=0.96 min; [Μ+Η]+= 262.3 0 2-甲基-5-苯基·嘍喳_4-甲酸甲酯 藉由使3-氣-2-側氧基-3·•苯基-丙酸曱酯與硫代乙醯胺反 應而製備。LC-MS: tR=0.87 min; [Μ+Η]+=234.3。 5-(2,3-二氯-苯基）-2-甲基-嘍唑-4·甲酸甲酯 藉由使3-氣-3-(2,3 -二氣-苯基）-2-側氧基-丙酸甲醋與硫 代乙醢胺反應而製備。LC-MS:tR=0.97 min; [Μ+Η]+= 302.2 ° 5-(3-氟-2-甲基-苯基）-2-甲基-嘍唑-4·甲酸甲酯 藉由使3-氣-3-(3-氟-2 -曱基-苯基）-2-側氧基-丙酸甲醋與 硫代乙醯胺反應而製備。LC-MS:tR=0.93 min; [Μ+Η] + = 266.3 ° 138490.doc -58 - 200940509 5-(3-溴-4-氟-苯基）_2-甲基_養峻_4_甲酸甲酯 藉由使3-(3-溴-4-氟-苯基）_3_氯·2_側氧基_丙酸甲酯與硫 代乙酿胺反應而製備。LC-MS:tR=0.95 min; [M+H]+= 330.2 〇 5-(3,4-一氣-苯基）-2-甲基-嘴嗅甲酸甲箱 藉由使3-氯-3-(3,4-二氣-苯基）·2_側氧基—丙酸曱基酯與 硫代乙酿胺反應而製備。LC-MS:tR=0.99 min; [Μ+Η]+= ^ 302.2。 ❹ 5-(3,4-二氣-苯基）_2-甲基_隹峻_心甲酸甲篇 藉由使3·氣-3-(3,4-二氟-苯基）_2·側氧基-丙酸曱酯與硫 代乙醢胺反應而製備。LC-MS:tR=0.92 min; [Μ+Η]+= 270.3 ° 5-(3-氟-4-甲基-苯基）甲基-嘍唑-4-甲酸甲酯 藉由使3-氣-3-(3-氟-4-曱基-苯基）-2-侧氧基-丙酸曱酯與 硫代乙醢胺反應而製備。LC-MS:tR=1.00 min; [Μ+Η]+= Ο 266.0。 5-(3,5-二甲基-苯基）_2-甲基-嘍唑-4-甲酸甲酯 藉由使3-氣-3-(3,5-二甲基-苯基）_2_側氧基-丙酸曱酯與 硫代乙酿胺反應而製備。LC-MS:tR=0.97 min; [Μ+Η]+= 262.3。 A.1.3合成2-環丙基-噻喳_4_甲酸甲酯衍生物 合成環丙烧碴代破酸建联 將2,4-雙-(4_曱氧基苯基）_13_二硫雜_2,4-二磷烷2,4-二 硫化物（拉韋松試劑，173 mm〇l)添加至環丙烷羧醯胺（173 138490.doc •59- 200940509 mmol)與 Na2C03(173 mmol)於 THF(750 mL)中之混合物 中。將反應混合物在回流下攪拌3 h，在真空中濃縮且以 醚（500 mL)及水（500 mL)稀釋。將該等層分離且以醚（25〇 mL)萃取含水層。將經合併有機層以鹽水（1〇〇 mL)洗滌， 經MgSCU乾燥且於真空中濃縮得到無需進一步純化即可使 用之粗產物。W-NMR (DMSO-d6): δ=0.81-0.88 (m, 2H); 0.96-1.00 (m, 2H); 2.00 (tt, J=8.〇 Hz, J=4.3 Hz, 1H); 9.23 (bs，1H); 9.33 (bs，1H)。 合成2-環丙基-售唑-4-甲睃甲酯衍生物（通用輕序）
S
環丙烧硫代碳酸醯胺（33.9 mmol，1.0 eq)於MeCN(45 mL)中之；谷液添加至各別3 -氣-2-側氧基-丙酸醋衍生物 (33.9 mmol，1.〇 eq)與 NaHCO3(102 mmol，3.0 eq)於
MeCN(45 mL)中之混合物中。在rt下揽拌2天後，將混合物 在真空中濃縮且將殘餘物以Et〇Ac(150 mL)及水（150 mL) 稀釋。將該等層分離且以EtOAc(l〇〇 mL)萃取含水層。將 經合併有機層以鹽水〇00 mL)洗滌，經Mgs〇4乾燥且於真 空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(70 ml)中且以濃 H2S〇4(〇，18 mL)處理。將混合物在60°c下攪拌16 h且在真 空中濃縮得到無需進一步純化即可使之各別粗產物。 2-環丙基苯基-噻唑甲酸甲酯 藉由使3-氣-2-側氧基-3_苯基-丙酸甲酯與環丙烷硫代碳 138490.doc 200940509 酸酿胺反應而製備。LC-MS: tR=0.99 min; [M+H]+=260.5。 2-環丙基-5-(4-甲基·苯基）-養嗅-4-甲酸甲磨 藉由使3 -氣-2-側氧基-3-(4-甲基-苯基）-丙酸曱酯與環丙 烷硫代碳酸醯胺反應而製備。LC-MS:tR=0.99 min; [Μ+Η]+=260·5。 Α.1.4合成2-胺基-嚷唑-4_甲酸甲酯衍生物 (通用輊序）
將各別3-氯-2-側氧基-丙酸醋衍生物（22.1 mmol，1.0 eq) 於丙酮（25 mL)中之溶液添加至硫脲（22.1 mmol，1.0 eq)於 丙酮（45 mL)中之懸浮液中。將混合物加熱至57〇c (浴溫）， 攪拌24 h且濃縮至一半體積。將所獲懸浮液過濾且以丙酮 洗滌殘餘物。乾燥後，獲得呈固體之所需胺基_嗟唑衍生 ❾物。 2-胲基-5-(3-氟-苯基）-嚷唑-4-甲酸甲酯 藉由使3-氯-3-(3-氟-苯基）_2-側氧基·丙酸甲酯與硫脲反 應而製備。LC-MS:tR=0.78 min; [Μ+Η]+=252·9。 2-按基-5-(2-氟-苯基峻-4-甲酸甲裔 藉由使3-氣-3-(2-氟·苯基）_2_側氧基-丙酸甲酯與琉脲反 應而製備。LC-MS: tR=〇.76 min; [Μ+Η]+=253·2。 2-肢基-5-(4-象-苯基）-售峻_4·甲酸甲襄 藉由使3-氣-3·(4-氟-苯基側氧基·丙酸甲酯與硫脲反 138490.doc -61 - 200940509 應而製備。LC-MS: tR=0.75 min; [Μ+Η]+=253·2。 2-胺基-5-(3-甲氧基-苯基）-噢唑-4-甲酸甲酯 藉由使3-氣-3-(3-甲氧基-苯基）-2-側氧基-丙酸甲酯與硫 脲反應而製備。LC-MS: tR=0.75 min; [Μ+Η]+=265.3。 2-胺基-5-(3-氯-苯基）-嚷嗤-4-甲酸甲酯 藉由使3-氣_3-(3-氣-苯基）_2_側氧基-丙酸甲酯與硫脲反 應而製備。LC-MS: tR=0.82 min; [Μ+Η]+=269.2。 2-胺基-5-(3-三氟甲基-苯基）-嘍喳-4-甲酸甲酯 藉由使3-氣-3-(3-三氟曱基-苯基）-2-侧氧基-丙酸甲酯與 硫脲反應而製備。LC-MS:tR=0.86 min; [Μ+Η]+=303.3。 2-胺基-5-苯基-嘍唑-4-甲酸甲酯 藉由使3-氣-2-側氧基-3-苯基-丙酸甲酯與硫脲反應而製 備。LC-MS: tR=0.77 min; [Μ+Η]+=235.1。 Α.1.5合成2-溴峻-4-甲酸甲酯衍生物 (通用程序）
在15。(：下，在氮氣氛下，將各別2-胺基-噻唑-4-甲酸甲 醋（7.10 mmol)逐份添加至CuBr2(7.10 mmol)及亞頌酸異戊 酯（10.6 mmol)於MeCN(30 mL)中之混合物中。將混合物在 15°C下攪拌20 min，在40°C下攪拌30 min且在65°C下攪拌 90 min。在真空中移除溶劑且將粗產物藉由急驟層析 (DCM/MeOH或EtOAc/庚烷）純化，或在未進一步純化下使 用0 138490.doc -62· 200940509 2-溴-5-(2-氟-苯基）-嘍唑-4-甲酸甲酯 藉由使2-胺基-5-(2-氟-苯基）-噻唑-4-曱酸甲酯與CuBr2及 亞硝酸異戊酯反應而製備。LC-MS:tR=0.96 min; [M+H]+= 316.1。 2-溴-5-(3-氟-苯基）-嗜唑-4-甲酸甲酯 藉由使2-胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-曱酸曱酯與CuBr2及 亞石肖酸異戊酯反應而製備。LC-MS: tR=1.08 min; [M+H]+= 316.0。 2-溴-5-(4-氟-苯基）-嘍唑-4-甲酸甲酯 藉由使2-胺基-5-(4-氟··苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯與CuBr2及 亞硝酸異戊酯反應而製備。LC-MS: tR=0.97 min; [M+H]+= 316.1。 2_溴-5-(3-甲氧基-苯基）-售攻-4-甲致甲酯 藉由使2-胺基-5-(3-甲氧基-笨基）_噻唑_4_曱酸曱酯與 CuBr2及亞硝酸異戊酯反應而製備。LC-MS: tR=0.97 min; ❹ [M+H]+=328.2。 2-溴-5-(3-氣-苯基）-售攻_4_甲酸甲襄 藉由使2-胺基-5-(3-氣-苯基噻唑_4_甲酸甲酯與cuBr2& 亞硝酸異戊酯反應而製備。LC-MS:tR=1.00 min; [M+H]+= 332.2 ° 2-淡-5-(3-二氟甲基-笨基）_令峻_4甲酸甲篇 藉由使2-胺基-5-(3-三氟甲基_苯基）·噻唑_4·曱酸曱酯與 CuBi"2及亞硝酸異戊酯反應而製備。lc ms奴=1 〇3 [Μ+Η]+=366·2 〇 138490.doc 63 - 200940509 2·淡-5-苯基·*ϋ峻_4-甲酸甲裔 藉由使2-胺基·5-笨基-噻唑_4_甲酸甲酯與cuBr2&亞硝酸 異戊醋反應而製備。LC-MS: tR=1.07 min; [Μ+Η]+=297·9。 Α.1.6合成在位置2處缺少取代基之噻唑_4甲酸甲酯衍生物 (通用程序）
將各別2-溴-噻唑·4·甲酸曱酯（3.17 mm〇1)sEt〇H(2〇 mL) 中之溶液/懸浮液添加至Pd/c(6〇〇 mg，1〇%)於Et〇H(2〇 mL)中之懸浮液中且在氫氣氛（1巴）下攪拌18 h。經由矽藻 土過濾且移除溶劑後，獲得無需進一步純化即可使用之所 需產物。 5-(2-氟-苯基）-售峻-4-甲酸甲襄 藉由使2-溴-5-(2-氟-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯氫化來製 備。LC-MS: tR=〇.91 min; [M+H]+=238.0。 5-(4-氟-苯基）-嘆也-4-甲酸甲jg 藉由使2-溴-5-(4-氟-苯基）-噻唑-4-曱酸曱酯氫化來製 備》LC-MS: tR=0.92 min; [M+H]+=238.1。 5-(3-甲氧基-苯基）-售峻_4_甲酸甲酯 藉由使2-溴-5-(3-曱氧基-苯基）-噻唑-4-曱酸曱酯氫化而 製備。LC-MS: tR=0.92 min; [Μ+Η]+=250·1。 5-(3-氯-苯基）-嗜唑-4-甲酸甲酯 藉由使2-溴-5-(3-氣-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯氫化而製 備。LC-MS: tR=0.91 min; [Μ+Η]+=253.9。 138490.doc 200940509 5-(3-三氟甲基-苯基）-逢峻甲酸甲磨 藉由使2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基）_噻唑_4_甲酸甲酯氫化 而製備。LC-MS: tR=0.99 min; [M+H]+=288.0。 A.1.7合成噢电·4·甲酸衍生物 (通用程序）
將各別嗟唾-4-曱酸酯（96.2 mmol)於THF( 150 mL)與 MeOH或異丙醇（5〇 mL)之混合物中之溶液以Na〇H水溶液 (1·0 Μ，192 mL)處理。攪拌3 h後，形成白色懸浮液且於 真空中移除有機揮發物。將剩餘混合物以水（1〇〇 mL)稀 釋，於冰浴中冷卻且藉由添加HC1水溶液（1 〇 M)使其成為 酸性（pH值=3-4)。過濾懸浮液且以冷水洗滌殘餘物。乾燥 後，獲得呈白色固體之所需酸。 2-甲基-5-閟甲苯基_嘍唑_4甲酸 甲基-5 -間曱苯基-嗟β坐_4_曱酸曱g旨皂化來製 備。LC-MS: tR=〇.83 min; [M+H]+=234 〇。 2·甲基-S-對甲苯基_售峻_4甲酸 藉由使2-曱基對曱苯基-噻唑_4•曱酸曱酯皂化而製 備。LC-MS: tR=〇.83 min; [M+H]+=234 〇。 5-(3-故-苯基）、2甲基甲酸 藉由使5_(3-氣·笨基）-2-曱基-噻唑-4-甲酸甲酯皂化而製 備。LC-MS: tR=〇,82 min; [M+H]+=238」。 5-(4-氟-苯基）、2_甲基_售也_4甲酸 138490.doc -65- 200940509 藉由使5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲酯皂化而製 備。1H-NMR (DMSO-d6): δ=2.67 (s，3H); 7.27 (m，2H); 7·53 (m，2H); 12.89 (bs，1H)。 5-(3-氣-苯基）-2-甲基-嚷唑_4-甲酸 藉由使5-(3-氣-苯基）-2-曱基-噻唑-4-曱酸曱酯皂化而製 備。LC-MS: tR=0.84 min; [M+H]+=254.0。 5-(3,4-二甲基-苯基）-2-甲基-嘍唑-4-甲酸 藉由使5-(3,4-二曱基-苯基）-2-曱基-噻唑-4-曱酸曱酯皂 化而製備。LC-MS: tR=0.86 min; [M+H]+=248.3。 2-胺基-5_(3-氟-苯基）-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯皂化而製 備。LC-MS: tR=0.62 min; [Μ+Η]+=239·1。 2-甲基-5-苯基-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-甲基-5-苯基-噻唑-4-甲酸曱酯皂化而製備。 LC-MS: tR=0.77 min; [Μ+Η]+=220.3。 5-(2,3-二氯-苯基）-2-甲基-嘍唑-4-甲酸 藉由使5-(2,3-二氣-笨基）-2·甲基-噻唑-4-曱酸甲酯皂化 而製備。LC-MS: tR=0.86 min; [Μ+Η]+=288.2。 5-(3-氟-2-甲基-苯基）-2-甲基-嘍唑-4-甲酸 藉由使5-(3-氟-2-甲基-苯基）-2-甲基-噻唑-4-甲酸曱酯皂 化而製備。LC-MS: tR=0.83 min; [Μ+Η]+=252.2。 5-(3-溴-4-氟-苯基）-2-甲基-嘍唑-4-甲酸 藉由使5-(3-溴-4-氟-苯基）-2-甲基·噻唑-4-甲酸甲酯皂化 而製備。LC-MS: tR=0.86 min; [Μ+Η]+=316·2。 138490.doc -66- 200940509 5-(3,4-二氯-苯基）_2·甲基-嘍唑_4_甲酸 藉由使5-(3,4-二氣-苯基）-2_甲基-噻唑·4-甲酸甲酯皂化 而製備。LC-MS: tR=0.88 min; [Μ+Η]+=288.2。 5_(3,4-二氟-苯基）-2-甲基·嘍唑_4·甲酸 藉由使5-(3,4-二氟-苯基）_2·甲基-噻唑_4_甲酸甲酯皂化 而製備。LC-MS: tR=〇.82 min; [Μ+Η]+=256·3。 5~(3-氣-4-甲基-苯基）-2-甲基-嘍唑-4-甲酸 φ 藉由使5-(3-氟-4-甲基-苯基）_2-甲基-噻唑-4-曱酸甲酯皂 化而製備。LC-MS: tR=〇.89 min; [Μ+Η]+=252.0。 5-(3,5·二甲基-苯基）-2-甲基-令嗓-4-甲酸 藉由使5-(3,5-二甲基·苯基）_2·甲基-噻唑-4-曱酸甲酯皂 化而製備。LC-MS: tR=〇.86 min; [Μ+Η]+=248_3。 5-(3-三氟甲基-苯基）_2_甲基-嘍喳-4-甲酸 藉由使5-(3-三氟甲基-苯基）-2-曱基-噻唑-4-甲酸甲酯皂 化而製備。LC-MS: tR=0.91 min; [Μ+Η]+=288_03。 φ 5-(2-氟-苯基）-噻唑-4-甲酸 藉由使5-(2-氟笨基）-噻唑-4-甲酸甲酯皂化而製備。1^· MS: tR=0.80 min; [M+H]+=224.1 ° 5-(3-甲氧基-苯基）-雀嗅-4-甲酸 藉由使5-(3-曱氧基-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯皂化而製 備。LC-MS: tR=0.81 min; [Μ+Η]+=236·1。 5-(3-氯-苯基）-嘍唑-4-甲酸 藉由使5-(3-氣-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯皂化而製備。1^0 MS: tR=0.85 min; [Μ+Η]+= 240.0。 138490.doc -67- 200940509 5-(3-三氟甲基-苯基）-嘍唑_4_甲酸 藉由使5-(3-三氟甲基·苯基噻唑-4-甲酸甲酯皂化而製 備。LC-MS: tR=0.89 min; [M+H]+=274.0。 5-(4-氟·苯基）-嘍唑-4-甲酸 藉由使5-(4-氟·•苯基）_噻唑_4_甲酸甲酯皂化而製備。1^0- MS: tR=0.80 min; [M+H]+=224.1。 2-環丙基-5-苯基-售攻-4_甲睃 藉由使2-環丙基-5-苯基-噻唑-4-甲酸甲酯皂化而製備。 LC-MS: tR=0.91 min; [M+H]+=246.4。 2·環丙基-5-對甲苯基-噻唑-4-甲酸 藉由使2·環丙基-5-對曱苯基-噻唑-4-甲酸曱酯皂化而製 備。LC-MS: tR=0.91 min; [Μ+Η]+=260·03。 2-環丙基-5-(2-氟-苯基）-噗唑-4-甲酸 藉由使2-環丙基-5-(2-氟-苯基）-噻唑-4-甲酸甲醋皂化而 製備。LC-MS: tR=0.91 min; [Μ+Η]+=264.27。 2-環丙基-5-間甲苯基-嘍峻-4-甲酸 藉由使2-環丙基-5-間曱苯基-噻唑-4-甲酸甲酯皂化而製 備。LC-MS: tR=0.90 min; [Μ+Η]+=260.23。 2-環丙基-5-(3-氟-4-甲基-苯基）-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-環丙基-5-(3-氟-4-甲基-苯基）-噻唑甲酸甲酯 皂化而製備。LC-MS·· tR=0.97 min; [Μ+Η]+=278.〇6。 2-環丙基-5-(3-氟-苯基）-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-環丙基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯皂化而 製備。LC-MS: tR=0.92 min; [Μ+Η]+=264.01。 138490.doc -68 - 200940509 a.i.8.1合成2_二甲基料畫攻4甲酸衍生物 (通用程序）
將-甲基胺之水★液（4Q% ’ i 3 mL)添加至各別2_演嗟 唑-4-曱酸曱酯衍生物（671 mm〇1)於MeCN(38瓜匕）中之溶 液中。2 h後，添加額外部分之二曱基胺水溶液（4〇% , i3 mL)。在rt下攪拌2天後，連續添加THF(13 6 mL)、 MeOH(6.8 mL)及 NaOH 水溶液（i.o M，134 mL)且攪拌混 合物16 h。在真空中移除溶劑，且將殘餘物以水（3〇 mL)稀 釋。藉由添加檸檬酸水溶液（10%)使懸浮液變酸性（pH值為 3)且將其以EtOAc萃取三次。將經合併有機層以鹽水洗滌 兩次，經MgS〇4乾燥且於真空中濃縮得到無需進一步純化 即可使用之所需酸。 2-二甲基肢基-5-(3-氟-苯基）-售逢-4-甲酸 藉由使2-溴-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯與二甲胺反 應而製備。LC-MS: tR=0.87 min; [M+H]+=267.0。 2-二甲基胺基-5-苯基-噢唑-4-甲酸 藉由使2-溴-5-苯基-噻唑-4-甲酸甲酯與二甲胺反應而製 備。LC-MS: tR=0.81 min; [M+H]+=249.1。 2-二甲基胺基-5-(3,4-二甲基-苯基）-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-溴-5-(3,4-二甲基-笨基）-噻唑-4-甲酸甲酯與二 甲胺反應而製備。LC-MS: tR=0.89 min; [M+H]+=277.3。 5-(3-氯-苯基）-2-二甲基联基-嘍攻-4-甲酸 138490.doc -69- 200940509 藉由使2-溴-5-(3-氣-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯與二甲胺反 應而製備。LC-MS: tR=0.90 min; [Μ+Η]+=283·21。 2-二甲基联基-5-(2-氟-苯基）-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-溴-5-(2-氟-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯與二甲胺反 應而製備。LC-MS: tR=0.84 min; [Μ+Η]+=267.42。 2-二甲基胲基-5-(4-氟-苯基）-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-溴-5-(4-氟-苯基）-噻唑-4-甲酸曱酯與二甲胺反 應而製備。LC-MS: tR=0.83 min; [Μ+Η]+=267·27。 2-二甲基胺基-5-(3-甲氧基-苯基）-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-溴-5-(3-甲氧基-苯基）-噻唑-4-曱酸甲酯與二甲 胺反應而製備。LC-MS: tR=0_83 min; [Μ+Η]+=279_25。 根據上述程序，製備以下2-胺基-5-芳基-噻唑-4-甲酸衍 生物： 5-(3-氣-苯基）_2_二乙基腔基-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-溴-5-(3-氣-苯基）-噻唑-4-曱酸曱酯與二乙胺反 應而製備。LC-MS: tR=0.92 min; [Μ+Η]+=311.21。 5-(3-氯-笨基）_2_乙基甲基联基-嘍唑-4-甲酸 藉由使2-溴-5-(3-氣-苯基）-噻唑-4-甲酸甲酯與乙基甲基 胺反應而製備。LC-MS: tR=0.90 min; [Μ+Η]+=297·22。 Α·1·8·2.合成2-烷氧基-噻唑-4-甲酸衍生物 (通用程序）
將醇（3 mmol)緩慢添加至氫化納（3 mmol)於THF(4 ml)中 138490.doc •70· 200940509 之懸浮液中，且在rt下持續擾拌1 5 min，隨後添加各別2- 溴-噻唑-4-甲酸甲酯衍生物（1.5 mmol)於THF/DMF(6 ml/ 0.7 ml)中之溶液。在rt下攪拌2天後，連續添加THF(13.6 mL)、MeOH(6.8 mL)及 NaOH 水溶液（1.0 Μ，13.4 mL)且攪 拌混合物16 h。在真空中移除溶劑，且將殘餘物以水（30 mL)稀釋。藉由添加檸檬酸水溶液（10%)使懸浮液變為酸性 • (pH值為3)且將其以EtOAc萃取三次。將經合併有機層以鹽 A 水洗滌兩次，經MgS04乾燥且於真空中濃縮得到無需進一 ◎ 步純化即可使用之所需酸。 5-(3-氣-苯基）-2-甲氧基-咳峻-4-甲酸 LC-MS: tR=0.93 min; [M+H]+=271.24。 5-(3_氯-苯基）-2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘍唑-4-甲酸 LC-MS: tR=0.95 min; [M+H]+=314.00 〇 5-(3-氣-苯基）-2-乙氧基·嘍唑-4-甲酸 LC-MS: tR=0.93 min; [Μ+Η]+=284·01。 Q A.l.9合成2-甲基-噁唑-4-甲酸衍生物 A.1.9.1合成2-乙醮基胺基-3-側氧基-丙酸甲酯衍生物（通 用程序）
將各別3-侧氧基-丙酸曱S旨衍生物（4.8 mmol，1.0 eq)於 冰醋酸（1.9 mL)中之溶液冷卻至10°C，且在此溫度下添加 NaN〇2(5.6 mmol，1.16 eq.)於水（0.68 mL)中之溶液。添加 138490.doc -71 - 200940509 完成後（15 min)，使溶液溫至rt且授拌2 h。接著將溶液傾 入水（10 mL)中且數分鐘後，開始出現晶體。使此懸浮液 於冰浴中冷卻且藉由過濾收集晶體。將濾餅藉由冷水洗滌 若干次，且藉由使甲苯水於真空中共沸而移除水得到3_經 基亞胺基-3 -側氧基-丙酸甲醋衍生物’將該衍生物溶解於 乙酸酐（1.4 mL)與冰醋酸（1.8 mL)之混合物中β向此溶液 中添加乙酸鈉（0.296 mmol，0.06 eq.)及HgCl2(0.01 mmo卜
0.002 eq.)。使混合物回流1 h，接著冷卻至rt且過渡。將固 體以越沖洗’將有機遽液回收’以水洗務3次且以1 μ Κζ(：〇3水溶液洗滌一次。將有機層經MgS〇4乾燥，過渡且 濃縮《藉由急驟層析純化粗產物以提供相應2_乙醯基胺基_ 3 -侧氧基-丙酸甲酯衍生物。 2·乙醯基胺基-3-側氧基-3-(3-三氟甲氧基-苯基）_丙酸甲酯 根據通用程序A.1.9.1由3-侧氧基-3-(3-三氟曱氧基-苯 基）-丙酸甲酯製備。 A.1.9.2合成2-甲基_嘬唑_4_甲酸衍生物（通用程序）
將各別2-乙醯基胺基_3_侧氧基丙酸甲酯衍生物（〇 μ mmol 1’〇 eq.)KCHC13(〇 4瓜[)中之溶液於冰/Να〗浴中冷 部至oc將s〇ci2(〇.88咖〇卜j 4 eq)添加至挽摔溶液中 士吏度維持在〇 c下持續3Q分鐘。接著將溶液撲掉且回 J時添加另外0.25 eq. SOCh且再使反應混合物回流 138490.doc •72· 200940509 一小時。以1 M K：2C〇3水溶液中止過量S0C12。將含水層以 喊萃取兩次。將經合併有機相以水洗滌一次，且經MgS〇4 乾燥’過濾且濃縮產生相應2-甲基-噁唑-4-甲酸甲酯衍生 物。將各別2-甲基-噁唑-4-甲酸甲酯衍生物溶解於
EtOH(0.7 mL)與 2 N NaOH 水溶液（0.7 mL，2·5 eq.)之混合
物中。將混合物在rt下攪拌2小時。將反應混合物以醚洗滌 一次且丟棄此有機層。接著將含水層以濃HC丨酸化且以醚 萃取兩次。將有機層合併，經MgS04乾燥且於真空中濃縮 以提供相應2-甲基-噁唑_4-曱酸衍生物。 2·甲基-5·(3-三氟甲氧基-苯基）_噁唑_4_甲醃 根據通用程序Α. 1.9.2由2-乙醯基胺基-3-側氧基-3-(3-三 氟甲氧基-苯基）-丙酸甲酯製備。LC-MS: tR=0.95 min; [Μ-Η]+=287·86。 Α.1.10合成3-芳基-嚷吩_2-甲酸衍生物 Α·1·1〇·1 3-(3-甲氧基-苯基）·嗔吩-2-甲酸
K2C〇3 (2M) i-PrOH/甲苯 Pd(PPh3)4
將3->臭嗔吩-2-甲酸（600 mg ; 2_9 mmol)溶解於異丙醇（7 ml)/曱笨（7 ml)中’隨後添加K2C03溶液（含水；2 Μ ; 9 及3 -甲乳基苯自朋酸（440 mg，2 _9 mmol)。將反應混合物以 N2(g)去氧歷時3分鐘，隨後添加肆·（三苯基鱗）_把且隨後加 熱至80C持續14 h。將混合物冷卻至rt，添加喊且以2 μ 138490.doc -73- 200940509
NaOH溶液萃取有機層。藉由添加2 M HC1使含水層酸化。 將產物沈澱且濾出且在高真空下乾燥得到470 mg 3-(3-甲 氧基-苯基）-噻吩-2-曱酸；LC-MS: tR=0.94 min; [M-H]+=235_27 ° A.1.10.2 3-(3,4-二甲氧基苯基）-嘍吩-2-甲酸 根據上述程序，由3-漠嘆吩-2-甲酸（600 mg ; 2.9 mmol) 及 3，4-二曱氧基國酸（527 mg，2.9 mmol)獲得 400 mg 3-(3,4-二甲氧基-苯基）-噻吩-2-甲酸{[(：-]^8:111=0.88 11^11; [M-H]+=265.24.}。 A.1.10.3 3-苯并【1，3】間二氧雜戊烯-5-基-嘍吩-2-甲酸 根據上述程序，由3-溴《塞吩-2-甲酸（600 mg，2.9 mmol) 及3,4-(亞曱基二氧基）苯基蝴酸（480 mg，2.9 mmol)獲得 430 mg 3-苯并[1,3]間二氧雜戊烯-5-基-噻吩-2-甲酸{1^-MS: tR=0.93 min; [M-H]+=290.22.} ° A.1.10.4 3-(4-甲氧基-苯基）-嘍吩-2-甲酸 根據上述程序，由3-溴喧吩-2-曱酸（600 mg; 2.9 mmol) 及4-甲氧基苯基目朋酸（440 mg，2.9 mmol)獲得424 mg 3-(4-甲氧基-苯基）-噻吩-2-曱酸{LC-MS·· tR=0.94 min; [M-H]+=276.22·}。 A.1.11.合成3-芳基-吡嗪-2-甲酸： A.1.11.1 3-對甲苯基-吡嗪-2-甲酸
138490.doc -74- 200940509 將3·氯吡嗪-2-甲腈（3.0 g，21.5 mm〇l)溶解於二曱氧基 乙烷（65 ml)且添加4_甲苯基_酸（32 g; 23 & 隨 後添加K2C03(8.2 g，59 _1)及水（30 ml)。將反應混合物 以Nz(g)去氧歷時3分鐘，隨後添加三苯基膦（842 32 111111〇1)及乙酸鈀（11)(237 1^;1〇6111111(^)。將反應混合物加 熱至90 C持續14 h，冷卻至η，以EtOAc稀釋，經矽藻土塞 過滤且以硫酸鎮乾燥。在減壓下蒸發有機溶劑得到5 3 g φ 3-對甲苯基-°比嗪甲腈。將中間物腈溶解於MeOH( 110 ml)中’隨後添加4 M NaOH水溶液（180 ml)。將所得混合 物加熱至85°C持續14 h，冷卻至rt，且將MeOH在減壓下蒸 發。藉由添加濃HC1將剩餘含水相酸化至pH值=2，且將經 沈澱產物過濾掉，溶解於DCM/EtOAc中且經硫酸鎂乾燥、 過濾且在減壓下濃縮得到2.30 g 3-對甲苯基-吡嗪-2-甲 酸。LC-MS: tR=0.40 min; [Μ-Η]+=213·14。 Α·1·11·2 3-(3,4-二甲基-苯基）-吡嗪-2-甲酸 Q 根據上述程序，製備3.8 g 3-(3,4·二曱基·苯基）-吡嗪-2- 甲酸。LC-MS: tR=0.50 min; [M-H]+=227.07。 A.1.11.3 3-(1Η-吲哚-6-基）-吡嗪-2-甲酸 根據上述程序，製備54〇 mg 3-(1Η-吲哚-6-基）-吡嗪-2-曱酸。LC-MS: tR=0.72 min; [M-H]+=240.25。 Α·2合成苯并丨14】噫嗪-甲酸衍生物 Α.2.1合成2·胺基-3-羥基-苯甲酸甲酯 將（三曱基矽烷基）重氮甲烷於己烷（2.0 Μ，10.9 mmol) 中之溶液逐滴添加（10 min)至3-羥基鄰胺基苯曱酸（9.93 138490.doc -75· 200940509 mmol)於MeOH(10.5 mmol)及曱苯（42 mL)中之混合物中。 將混合物攪拌16 h，於真空中濃縮，以醚及EtOAc稀释且 以水洗滌若干次。將有機層經MgS04乾燥且在減壓下濃 縮。藉由急驟層析（梯度：庚烷至庚烷/EtOAc 7/3)純化殘 餘物得到呈棕色固體之所需酯。LC-MS: tR=0_70 min; [M+H]+=l68.0 〇 A.2.2合成3-側氧基-3,4-二氩-2H-苯并[1，4〗噫嗪-5-甲酸 甲酯 在rt下，將氣-乙酿基氯化物（8·06 mmol)逐滴添加至2-胺 基-3-羥基-苯甲酸曱酯（7.33 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液 中。20 min後，逐份添加Κ2〇〇3(34·9 mmol)，將混合物在 rt下攪拌16 h，且於真空中移除溶劑。添加水及DCM ’將 該等層分離且將有機層以鹽水洗滌且經Na2S04乾燥。在真 空中移除溶劑得到粗產物，將該粗產物藉由急驟層析純化 (梯度：庚烧至庚炫/EtOAc 6/4)。LC-MS: tR=0.82 min; [M+CH3CN+H]+=249.0。 A.2.3合成3,4-二氩-2H-苯并[1，4]嘬唤-5-甲酸甲酯 將三氟化删二乙基謎化物（7.10 mmol)逐滴添加至3-側氧 基-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-5-曱酸曱酯（3.38 mmol)於 THF(10 mL)中之混合物中以保持溫度低於5°C。20 min 後，添加NaBH4(7.10 mmol)且將混合物在5°C下攪拌90 min。逐滴添加EtOAc(6.0 mL)及鹽酸（1.0 Μ，6.0 mL)。藉 由添加Na2C〇3水溶液使混合物變為驗性’將該等層分離且 以EtOAc萃取含水層。將經合併有機層經MgS〇4乾燥且於 138490.doc •76- 200940509 真空中濃縮得到粗產物，將粗產物藉由急驟層析（梯度： 庚烷至庚烷 /EtOAc 3/7)純化。LC-MS: tR=0.90 min; [M+CH3CN+H]+=235.3。 A.2.4藉由酯水解來合成苯并[1，4]噁嗪-甲酸衍生物（通用 程序） 將 NaOH(4.00 mmol)於 MeOH(3.0 mL)與水（6.8 mL)之混 合物中之溶液添加至各別酯衍生物（2.00 mmol)中。將混合 物在55°C下攪拌16 h，於真空中部分濃縮以移除MeOH且 藉由添加鹽酸（1.0 M)使其變酸性。使各別曱酸沈澱且將其 藉由過濾收集》 3,4·二氩-2H-苯并【1，4]«嗪-5-甲酸 藉由使3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸甲酯皂化而製 備。LC-MS: tR=0.76 min; [M+H]+=180.2。 A.3合成2,3,6,7-四氩-苯并[l，2-b;4,5-b，】二呋喃-4-甲酸 將 4-曱醯基-2,3,6,7-四氫-苯并[l，2-b;4,5-b·]二呋喃（0.25 mmol ;文獻’· A. P. Monte，D. Marona-Lewicka, M. A. Parker, D. B. Wainscott, D. L. Nelson, D. E. Nichols J. Mei CAem.，1996，39，2953-2961)添加至氧化銀（1)(0.375 mmol)於NaOH水溶液（5%，0.20 mL)之經攪拌懸浮液中。 將混合物攪拌5 h，過濾且以水（2.0 mL)洗滌。將濾液冷卻 至〇°C且藉由逐滴添加鹽酸（25%)使其變酸性。將所獲懸浮 液過濾且以冰冷水及庚烷洗滌。將殘餘物於真空中乾燥得 到無需進一步純化即可使用之呈灰色粉末之所需酸。LC-MS (鹼性）：tR=0.20 ιηίη;[Μ-Η]·=205.2。 138490.doc -77· 200940509 Α·4苯并嚎唑-7-甲酸之合成 Α.4.1 3-硫脲基-苯甲酸甲酯之合成 在-10°c下，將硫酸（0.46 mL)逐滴添加至3-胺基苯曱酸 曱醋（17.2 mmol)於氣苯（19 mL)中之溶液中。15 min後， 硫氰酸_(18.2 mmol)逐份添加歷30 min。混合物以18_冠· 6(0.18 mmol)處理，加熱至100°C持續16 h且冷卻至rt。4 h 後，將所獲沈澱物濾出，且以氯苯（33 mL)及己烷（三次130 mL)連續洗《以水（390 mL)稀釋殘餘物且攪拌懸浮液30 min。過濾後，殘餘物以水（各130 mL)洗兩次，於真空中 濃縮，另外藉由共沸移除水與曱苯而乾燥》所獲產物未進 一步純化而使用。LC-MS: tR=0.66 min; [M+H]+=211.0。 A.4.2 2-胲基-苯并嘍唑-7-甲酸甲酯之合成 在0°C下，將溴（1 3.4 mmol)於乙酸（9.4 mL)中之溶液逐滴 添加至3-硫脲基-苯甲酸甲酯（12.5 ml)於乙酸（37 mL)中之 劇烈攪拌溶液中。使混合物達到rt，在70°C攪拌4 h且冷卻 至rt。添加醚，濾出沈澱物。殘餘物在飽和NaHC03水溶液 中劇烈攪拌’濾出且以水洗。所獲固體於真空中乾燥得到 所需產物，其未進一步純化而使用。LC-MS: tR=〇.62 min; [M+H]+=209.0。 Α·4·3 苯并噻唑-7-甲酸甲酯之合成 將亞硝酸異戊酯（22.0 mmol)添加至2-胺基-笨并噻唑_7_ 甲酸曱酯（10.1 mmol)於THF(29 mL)中之溶液中。混合物 加熱至回流持續4 h，溶劑於真空中移除，殘餘物藉由急 驟層析（梯度：庚烷至EtOAc/庚烷4/6)純化得到所需產物。 138490.doc •78· 200940509 LC-MS: tR=0.85 min; [Μ+Η]+=194·0。 A.4.4 苯并嘍唑-7-甲酸之合成 在〇°C下，將NaOH水溶液（50%，6.0 mL)添加至苯并噻 唑-7-甲酸甲酯於 MeOH(39 mL)、THF(11.7 mL)與水（3.0 mL)之混合物中之溶液中。將混合物攪拌4 h且於真空中濃 縮。在0°C下添加水（60 mL)，混合物由添加濃鹽酸成酸性 (pH 5)。30 min後，將沈澱物濾出，以水洗且於真空中乾 燥，得到所需產物。LC-MS: tR=0.77 min; [M+CH3CN+ H]+=221.1。 A.5合成6-甲基-吡咯并[2，l-b】噻唑-7-甲酸 A.5.1合成6-溴-吡咯并丨2，l-b]嘍唑-7-甲酸乙酯 將N-溴代琥珀醯亞胺（0.56 mmol)添加至吡咯并[2,bb]噻 〇坐_7_甲酸乙醋（0.56 mmol)於DCM(6.0 mL)中之溶液中。30 min後，添加水（5.0 mL)，將該等層分離且以DCM(5 ·0 mL) 萃取含水層。將經合併有機層經Na2S04乾燥且於真空中移 Q 除溶劑得到.無需進一步純化即可使用之所需產物。1^- MS: tR=1.02 min; [Μ+Η]+=273·9。 Α.5.2合成6-甲基-nt洛并[2，l-b]養唑-7-甲酸乙酯 在氮氣氛下，將二甲基辞於甲苯（1·2 M’ 19.1 mL)中之 溶液添加至6-溴-吡咯并[2,1-b]噻唑-7-曱酸乙酯（11.4 mmol)及[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（11)(0.23 mmol，與CH2C12之複合物）於二噁烷（3 5 mL)中之混合物 中。將混合物加熱至回流持續2 h，在rt下授拌12 h且藉由 添加MeOH(2.3 mL)及TBME稀釋。將混合物以鹽酸（1.0 M) 138490.doc -79- 200940509 及水洗滌，經MgS04乾燥，於真空中濃縮且藉由急驟層析 (梯度：庚烷至庚烷/EtOAc 8/2)純化得到所需產物。1^-MS: tR=0.91 min; [M+H]+=210.0。 A.5.3合成6-甲基-吡咯并[2，l-b丨嘍唑-7-甲酸 將6-曱基比咯并[2,1-b]0塞0坐-7-曱酸乙醋（7.29 mmol)及 NaOH (10.9 mmol)於 EtOH(11.8 mL)及水（11.8 mL)中之混 合物加熱至75°C持續3天。將混合物於真空中濃縮且藉由 添加鹽酸（1.0 M)使其變酸性。將所獲沈澱物濾出且於真空 中乾燥得到所需產物。LC-MS: tR=0.73 min; [M+H]+= 182.0 ° A.6合成2-甲基-苯并噫嗤-4-甲酸 Α.6.1合成2-甲基-苯并噫唑-4-甲酸乙酯 將2-胺基-3-經基-苯曱酸乙醋（5.52 111111〇1，>[.11618€：11，0. Μ. K. B. Gunaherath Monatshefte fiir Chemie, 1988, 119, 1169-1178)、乙醢基氣化物（6.07 mmol)、NEt3(6.07 mmol) 及對甲苯磺酸吡錠（1.47 mmol)於二甲苯（60 mL)中之混合 物在回流下加熱16 h，冷卻至rt，以EtOAc稀釋且以水洗 滌。將有機層經MgSCU乾燥且於真空中濃縮得到粗產物， 將粗產物藉由急驟層析（梯度：庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)纯 4匕。LC-MSitR^O.Sl min; [M+H]+=206.0。 Α·6.2合成2-甲基-苯并嘬唑-4-甲酸 在〇°C下，將ΚΟΗ水溶液（1.0 Μ，2.40 mL)添加至ι甲 基-苯并°惡嗅-4-曱酸乙酿（0.98 mmol)於MeOH(5.0 mL)中之 溶液中且攪拌30 min。使混合物達到rt，再攪拌60 138490.doc -80 * 200940509 藉由添加鹽酸水溶液（2.0 Μ)使其變酸性。在減壓下移除 MeOH後，將所獲沈澱物濾出得到所需產物，將該產物於 真空中乾燥。W-NMR (DMSO-d6)·· δ=2·64 (s，3H); 7 41 (t， J=8.0 HZ) 1H); 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H); 12_8 (bs，1H)。 B製備支架 Β·1合成（lR，3S，4S)-3-按基甲基-2-氮雜-雙環[2.2.1】庚统· ^ 2-甲酸第三丁基酯 ❿ B.1.1合成（lR，3S，4S)-2-氩雜-雙環[2.2.1】庚烷-2,3-二甲酸 2-第三丁基酯3·甲酯 以二碳酸二第三丁基醋（62.2 mmol，1.02 eq)及
Pd/C(10% ’ 2.0 g)處理（lS，3S，4R)-2-((R)-l-苯基-乙基）_2_ 氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-稀-3-甲酸甲醋（61.0 mmol ; N. Hashimoto, H. Yasuda, M. Hayashi, Y. Tanabe Org. Proc. 及打.£>ev. 2005, 9，105-109)於 EtOH(100 mL)中之溶液。將 Ο 混合物在氫氣氛（7巴）下攪拌3天。經由矽藻土過濾且在真 空中移除溶劑後，獲得無需進一步純化即可使用之所需產 物。 W-NMR (CDC13, 2旋轉異構體）：δ=1·25-1.31 (m，1H); 1.41 & 1.48 (2 s, 9H); 1.48-1.81 (m, 4H); 1.92-1.97 (m, 1H); 2.68 (bs, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.75 & 3.86 (2 bs, 1H); 4.24 & 4.38 (2 bs，1H)。 B.1.2合成（lR，3S，4S)-3-羥甲基-2-氮雜-雙環【2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯 138490.doc -81 * 200940509 在-78°C下，將DIBAL於甲苯（1.7 Μ，137 mmol)中之溶 液逐滴添加至（lR,3S，4S)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲 酸2-第三丁基酯3-曱酯（61.0 mmol)於THF(180 mL)中之溶 液中。80 min後，使溶液達到rt，再挽拌2 h且傾入NaOH 水溶液（1.0 Μ，200 mL)與冰之混合物中。添加EtOAc(150 mL)，將該等層分離且將含水層以EtOAc萃取三次（各次 150 mL)。將經合併有機層以NaOH水溶液（1.0 M)及鹽水洗 滌，經Na2S04乾燥且於真空中濃縮得到無需進一步純化即 可使用之粗產物。LC-MS (驗性）：tR=0.78 min; [M+H]+= 228.3 〇 Β.1.3合成（lR，3S，4S)-3-甲醮基-2-氮雜-雙環【2.2.1】庚烷-2-甲酸第三丁基酯 在5 min内向乙二醯氣（60.8 mmol)於無水DCM(130 mL) 中之冷（-60°C)溶液中逐滴添加DMSO(lll mmol)。15 min 後，在15 111丨11内逐滴添加（1尺，38,48)-3-經甲基-2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚烷-2-曱酸第三丁基酯（50.7 mmol)於無水DCM(40 mL)中之溶液。在-55°C下持續攪拌45 min，接著在5 min期 間添加DIPEA(253 mmol，經由3 A分子篩乾燥）。使反應混 合物達到rt且以水（250 mL)稀釋。將該等層分離且將有機 層以擰檬酸水溶液洗滌兩次（5%，各自200 mL)且以鹽水洗 滌兩次。將經合併有機層經MgS04乾燥且於真空中濃縮得 到無需進一步純化即可使用之所需產物。lH-NMR (CDC13, 2 旋轉異構體）：δ=1.31-1.37 (m，1H); 1.44 & 1·50 (2 s，9H); 1.58-1.84 (m, 5H); 2.78 & 2.81 (2 bs, 1H); 3.60 & 3.74 (2 138490.doc -82- 200940509 bs，1H); 4.26 & 4·41 (2 bs，1H); 9.55 & 9.60 (2 bs，1H)。 B.1.4合成（ir，3S，4S)-3-(苄基胺基·甲基）·2·氮雜-雙環 [2·2·1】庚燒-2-Τ酸第三丁基酯 將苄胺（49.7 111111〇1)添加至（111，3 3,48)-3-甲醯基-2-氮雜· 雙環[2.2.1]庚烧-2-甲酸第三丁基醋（49.7 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液中。將混合物以三乙醯氧基硼氫化鈉（69.6 mmol)處理’再攪拌20 min，傾入水（200 mL)中且劇烈攪 Φ 拌iO min。將該等層分離且以DCM(2xl00 mL)萃取含水層 兩次。將經合併有機層以飽和NaHC03溶液（100 mL)、水 (100 mL)及鹽水（150 mL)洗滌，經MgS04乾燥且以活性炭 (5 g)處理。將混合物經由矽藻土過濾且將濾液於真空中濃 縮得到無需進一步純化即可使用之所需苄胺^ LC-MS (鹼 性）：tR=1.00 min; [Μ+Η]+=317·3。 Β.1.5合成（lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚 烷甲酸第三丁酯 © 將（1R’3S，4S)-3-(苄基胺基-甲基）-2·氮雜-雙環[2·2·1]庚 院-2-甲酸第三丁基酯（39.8 mmol)於EtOH(120 mL)中之溶 液以Pd/C(10°/。，4·0 g)處理且在氫氣氛（7巴）下攪拌1天。 添加額外量Pd/C(1.0 g)且再將混合物在氫氣氛（7巴）下攪拌 6 h。經由矽藻土過濾且在真空中移除溶劑後，獲得無需 進一步純化即可使用之所需胺。LC-MS(鹼性）：tR=0.85 min; [Μ+Η]+=227·3 » Β·2合成（lR，3S，4S)-3-醢基胺基甲基_2_氮雜_雙環[2 2 庚烷衍生物 138490.doc •83- 200940509 B.2.1合成（lR，3S，4S)-3-醢基胺基甲基_2_氮雜-雙環【2·2 庚烧-2_甲酸第三丁基酯衍生物（通用程序）
將 TBTU(0.73 mmol，1.1〇 eq)添加至各別甲酸（〇 7〇 mmol，1.05 eq)及 DIPEA(1.66 mmol，2.5 eq)於 DCM(1.0 mL)及DMF(0.25 mL)中之溶液中。1() min後，添加 (1R’3S，4S)_3-胺基甲基-2-氮雜-雙環[2_2_1]庚烧-2-甲酸第 三丁基酯（0.66 mmol，1.0 eq)於DCM(1.0 mL)中之溶液且 將混合物攪拌2 h且以水（1.0 mL)洗滌兩次。將有機層經 MgS〇4乾燥’將溶劑在真空中移除且以製備型hplc純化 殘餘物得到各別醯胺。 (lR，3S，4S)-3-{【（苯并呋喃-4-羰基）-按基】·甲基卜2_氮雜-雙 環[2.2.1】庚烷-2-甲酸第三丁基職 藉由使（lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯與笨并呋喃·4_曱酸反應而製備（M a
Eissenstat等人Med 1995, 35, 3094-3105)。LC- MS (鹼性）：tR=0.97 min; [Μ+Η]+=371·1。 (lR，3S，4S)-3-{[(喹啉_8-羰基）-胺基】-甲基}·2_氮雜-雙環 [2.2.1】庚烧·2_甲致第三丁基篇 藉由使（lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氣雜-雙環[2.2.1]庚烧-2-曱酸第三丁基酯與喹啉_8-甲酸反應而製備。LC-MS(驗 性）：tR=0.95 min; [Μ+Η]+=382.2。 138490.doc -84- 200940509 (lR，3S，4S)-3_{[(2,3-二氬-笨并[M】二氧雜環己烯-5_羰基）_ 胺基】-甲基}-2-氩雜-雙環【2.2.1】庚烷-2-甲酸第三丁基酯 藉由使（lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚烷- 2-甲酸第三丁基酯與2,3-二氫_苯并[ι，4]二氧雜環己烯-5-曱 酸反應而製備。LC-MS(鹼性）:tR=〇.91 min; [M+H]+= ' 389.1。 (lR，3S，4S)-3-{[(6-甲基-咪唑并[2，l-b]嘍唑-5-羰基）-胲基】-_ 甲基}-2-氮雜·雙環[2.2.1】庚烷-2-甲酸第三丁基酯 藉由使（lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯與6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-甲酸反應 而製備。LC-MS (驗性）：tR=0.88 min; [M+H]+=391.1。 (lR，3S，4S)-3-{[(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基）-胲基卜甲 基}-2-氮雜-雙環[2.2.1】庚燒-2-甲酸第三丁基酯 藉由使（lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2 -甲酸第二丁基S曰與2 -乙基-5 -甲基-2Η-β比β坐-3 -甲酸反應而 〇 製備。LC-MS (鹼性）：tR=0.92 min; [Μ+Η]+=363·0。 Β.2.2合成（lR，3S，4S)-3-醢基胺基甲基-2-氩雜·雙環[2.2.1] 庚烷衍生物（通用程序）
將HC1於二噁烷中之溶液（4.0 Μ，2.0 mL)添加至各別經 B〇c保護之2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷衍生物（0.40 mmol)於二 噁烷（1.0 mL)中之溶液中。LC-MS指示完全轉化後（2 h)， 138490.doc -85 - 200940509 將混合物於真空中濃縮。將殘餘物重複溶解於^^〇11與 m〇Ac之混合物中且於真空中濃縮得到無需進一步純化即 可使用之呈鹽酸鹽之各別經去保護產物。 苯并呋喃-4-甲酸【(1R，3S，4S)-1_(2_氮雜_雙環丨2.21】庚_3-基）甲基]-醮胲 藉由使（111，38,48)_3-{[(笨并呋喃_4_羰基）_胺基]_曱基卜 2-氮雜-雙環[2_2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯去保護而製 備。LC-MS (驗性）：tR=0.83 min; [Μ+Η]+=271·2。 凌琳-8-甲酸【（lR，3S，4S)-l-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚_3_基）甲 基]-醮按 藉由使（lR，3S，4S)-3-{[(喹啉_8_羰基）·胺基]_甲基卜2氮 雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-曱酸第三丁基酯去保護而製備。 MS (驗性）：tR=0.93 min; [M+H]+=282.2。 2,3-二氩-苯并[1，4】二氧雜環己烯_5_甲酸 氮雜-雙環[2.2.1】庚-3-基）甲基】_醯联 藉由使（1尺，38,48)-3-{[(2,3-二.氫-笨并[1，4]二氧雜環己 烯-5-羰基）-胺基]-甲基}-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烧-2-甲酸第 二丁基醋去保護而製備。LC-MS (驗性）：tR=〇.81 min; [M+H]+=289.2。 6-甲基-味唑并[2,1-bl嘍唑-5-甲酸[(lR，3S，4S)-l-(2-|L雜-雙 環【2.2.1]庚-3-基）甲基】-醮胺 藉由使（lR，3S，4S)-3-{[(6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5·幾 基）-胺基]-甲基}-2 -氣雜-雙環[2.2.1]庚烧-2-甲酸第三丁基 酯去保護而製備。LC-MS(鹼性）:tR=0.69 min; [m+H]+= 138490.doc • 86 - 200940509 291.1 ° 2·乙基-5-甲基_2H-nfc嗅-3-甲酸[(lR，3S，4S)-l-(2-氮雜-雙環 [2.2.1】庚-3-基）甲基】-醢胺 藉由使（1尺，38,48)-3-{[(2-乙基-5-曱基-211-0比唆-3-幾基）- 胺基]-甲基卜2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯去 保護而製備。LC-MS(驗性）:tR=0.69 min; [M+H]+=263.3。 B.3合成2-經取代（lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮雜-雙環 義 [2.2.1】庚烷衍生物 霸 Β.3.1合成（1尺，38,48)-3-【(2,2,2-三氟-乙醢基胺基）_甲基】_ 2-氮雜·•雙環[2.2.1】庚烷-2-甲酸第三丁基酯 將三氟乙酸乙酯（12.2 mmol，1.30 eq)添加至（1R，3S，4S)-3 -胺基甲基-2-氣雜·雙環[2.2.1]庚貌-2-甲酸第三丁基酯 (9.42 mmol ’ 1.00 eq)及 DIPEA(14.1 mm〇l，1.50 eq)於 THF(25 mL)中之溶液中》50 min後，將混合物於真空中濃 縮，以TBME(100 mL)稀釋且分別以檸檬酸水溶液（5%)及 Φ 水洗膝兩次。將有機層經MgS04乾燥且於真空中濃縮得到 無需進一步純化即可使用之粗產物^ LC-MS(鹼性）： tR=0.95 min; [Μ+Η]+=323·2。 Β·3·2合成1^-【(1厌，38,48)-1-(2-氮雜-雙環[2.2.1】庚-3-基）竽 基卜2,2,2-三氟-乙醮鞍（鹽酸鹽） 將HC1於二嗯貌中之溶液（4 μ，40 mL)添加至 (111，3 8,43)-3-[(2,2,2-三氟_乙醯基胺基）_甲基]_2_氮雜_雙環 [2.2.1]庚烧-2-曱酸第三丁基酯〇2 〇 mm〇l)於二噁烧（J 5 mL)中之溶液中》3 h後，在真空中移除溶劑得到呈淺褐色 138490.doc -87- 200940509 固體之所需產物，該產物無需進一步純化即可用於下一步 驟。LC-MS (驗性）：tR=0_69 min; [M+H]+=223 2。 B.3.3 合成 2,2,2-三氟-N-[(ir，3S 4s)_2 (5 苯基嘍唑 4 羰 基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜乙醢胺衍生物（通用程 序） 將TBTU(1.70 mmo卜1.1 eq)添加至各別5•苯基噻唑_4_ 曱酸衍生物（1.62 mmo卜1.05 eq)及DIPEA(2 33随〇卜i 5 eq)於DMF(5.0 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1〇 min且以 N-[(lR，3S，4S)-l-(2-氮雜-雙環[2 2 ^庚 _3_基）曱基]_2 2 2_ 三氟-乙酿胺（1.55 111111〇1，1.〇叫)及〇11^八(3.87 111111〇1，2.5 eq)於DMF(5.0 mL)中之溶液處理。9〇 min後，將混合物以 TBME(50 mL)豨釋且以NaOH水溶液（〇.5 Μ，各自50 mL)洗 滌三次。將經合併含水層以TBME萃取兩次（各自30 mL)。 將有機層合併，以水（3x30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌，經 MgS〇4乾燥且於真空中濃縮得到無需進一步純化即可使用 之粗產物。 2,2,2-三氟-化[(1尺，38,48)-2-(2-甲基-5-間甲苯基-嘍唑-4-羰 基）-2-氮雜-雙環丨2.2.1】庚-3-基甲基]-己醯胺 藉由使 N-[(lR，3S，4S)-l-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基）甲 基]-2,2,2-三氟-乙醯胺與2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-甲酸 反應而製備。LC-MS (鹼性）:tR=〇.94 min; [M+H]+=438.0。 N-{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氣-笨基）-2-甲基-嘆峻-4-叛基]-2-IL 雜-雙環[2.2.1〗庚-3-基甲基卜2,2,2-三氟-乙醮联 藉由使义[(111,3 8,48)-1-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基）甲 138490.doc -88- 200940509 基]-2,2，2-二氟4-乙酿胺與5-(3-氣-笨基）_2_甲基_嘆。坐_4-甲酸 反應而製備。LC-MS (驗性）:tR=0.95 min; [M+H]+=457.7。 B.3.4 合成&{(113!§，48>-2-【2_按基-5_(3-氟-苯基）_嘍唑_4_ 叛基】-2-氣辕·雙環【2.2.1]庚-3-基甲基}-2,2,2-三氟-乙雄胺 將 TBTU(1.70 mmo 卜：L10 eq)添加至 2-胺基-5-(3-氟-苯 基）-嗟唑-4-甲酸（1.62 mmol，1.05 eq)、N-[(1R，3S，4S)-1-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基）甲基]-2,2,2-三氟-乙醯胺（1.55 ❿ mmol，1.0 eq)及 DIPEA(5.41 mmo卜 3.5 eq)於 DMF(10 mL) 中之溶液中。90 min後，將混合物以TBME(50 mL)稀釋且 以NaOH水溶液（0.5 Μ，各自50 mL)洗滌三次。將經合併含 水層以TBME萃取兩次（各自30 mL)。將有機層合併，以水 (3x30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌，經MgS04乾燥且於真空中 濃縮得到無需進一步純化即可使用之粗產物。LC-MS (鹼 性）:tR=0.82 min; [M+H]+=442.9。 B.3.5 合成 N-{(lR，3S，4S)-2_[2-二甲基胲基-5-苯基-嘍峻-4-〇 羰基]-2-氮雜-雙環丨2.2.1】庚-3-基甲基}-2,2,2-三氟-乙醢胲 衍生物（通用程序） 將 TBTU(2.13 mmol)及DIPEA(4.83 mmol)添加至各別 5-苯基-噻唑-4-曱酸衍生物（2.32 111111〇1)於1^0^(5.〇1111〇中之 溶液中。將混合物攪拌15 min且以N-[(lR，3S，4S)-l-(2-氮 雜-雙環[2.2.1]庚-3-基）曱基]-2,2,2-三氟-乙醯胺（1.93 mmol)及 DIPEA(4.83 mmol)於 MeCN(5.0 mL)中之溶液處 理。14 h後，將混合物以EtOAc稀釋且以鹽水洗滌三次。 將經合併含水層以EtOAc萃取。將有機層合併，經MgS04 138490.doc -89- 200940509 乾燥且於真空中濃縮得到無需進一步純化即可使用之各別 粗產物。 ]>M(lR，；3S，4S)-2-[2-二甲基玻基-5-苯基·嘍喳-4-羰基】-2-氮 雜-雙環[2.2.1】庚-3-基甲基}-2,2,2-三氟-ζ*醮胺 藉由使1^[(111，3 8,48)-1-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基）曱 基]-2,2,2-三氟-乙醯胺與2-二甲基胺基-5-苯基-噻唑-4-甲 酸反應而製備。LC-MS: tR=1.10 min; [M+H]+=453.1。 N-{(lR，3S，4S)-2-[2-二甲基胲基-5-(3-氟·苯基）喳唑-4-羧 基]-2-氣錄-雙環【2.2.1】庚-3-基甲基}-2,2,2-三氣-己慧胺 藉由使1^-[(111，38,48)-1-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基）甲 基]-2,2,2-三氟-乙醯胺與2-二甲基胺基-5-(3-氟-苯基）-噻 唑-4-甲酸反應而製備。LC-MS:tR=1.12 min; [M+H]+= 471.1。 B.3.6合成（(lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮雜-雙環【2.2.1]庚-2·基）-[5-苯基-噻唑-4-基】-甲酮衍生物（通用程序） 將各別2,2,2-三氟-N-[(lR，3S，4S)-2-(5-苯基-噻唑-4-羰 基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基]-乙醯胺衍生物（1.49 mmol)於MeOH(5.0 mL)中之溶液以飽和K2C03水溶液（0.4 mL)處理且在60°C下攪拌6 h。再在rt下攪拌14 h後，將混 合物於真空中濃縮且藉由添加檸檬酸水溶液（5〇/〇)使殘餘物 變酸性。將含水層以TBME洗滌三次，藉由添加NaOH水溶 液使變驗性且以DCM萃取四次。將經合併DCM層經 NadO4乾燥且於真空中濃縮得到無需進一步純化即可使用 之所需產物。 138490.doc -90^ 200940509 ((1只,38,48)-3-坡基甲基-2-氣離-雙環【2.2.1】庚-2-基）_(2-甲 基-5-間甲苯基-售唑-4-基）-甲酮 藉由使2,2,2-三氟-N-[(lR，3S，4S)-2-(2-甲基-5-間甲苯基_ 噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]•乙醯胺去保 護而製備。LC-MS (驗性）：tR=0.77 min; [M+H]+=342.1。 ((lR，3S，4S)-3-胲基甲基：氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-[5-(3- 氯-苯基）-2-甲基-嘍唑-4-基]-甲明 藉由使N-{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氯-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-2,2,2-三氟-乙醯胺 去保護而製備。LC-MS (驗性）:tR=0.79 min; [M+H]+= 361.7。 B.3.7合成[2-胺基-5-(3-氟-苯基）-嘍唑-4-基】-((lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮隸-雙環【2.2.1】庚-2-基）-甲酮 將 N-{(lR，3S，4S)-2-[2-胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-2,2,2-三氟-乙醯胺（0.98 G mmol)於MeOH(3.2 mL)中之溶液以飽和K2C03水溶液（0.3 mL)處理且在60°C下攪拌6 h。再在rt下攪拌14 h後，將混 合物於真空中濃縮且藉由添加NaOH水溶液使殘餘物變驗 性。添加TBME與EtOAc之1:1混合物且將混合物劇烈攪拌1 h。將該等層分離且將含水層以TBME與EtOAc之1:1混合物 萃取。將經合併有機層經Na2S04乾燥且於真空中濃縮得到 無需進一步純化即可使用之所需產物。LC-MS(鹼 性）:tR=0.68 min; [M+H]+=347.1。 B.3.8合成（（lR，3S，4S)-3-按基甲基-2-氮離-雙環[2.2.11庚- 138490.doc • 91· 200940509 2-基）-丨2-二甲基胲基-5-苯基_嘍唑-4-基]-甲酮衍生物（通用 程序） 將各別2,2,2-三氟-N-[(lR，3S，4S)-2-(2-二曱基胺基-5-苯 基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-乙醯胺 衍生物（2.49 mmol)於異丙醇（30 mL)中之溶液以NaOH水溶 液（1.0 Μ ’ 8.0 mL)處理且授拌3 h。添加水及EtOAc，將該 等層分離且以EtOAc萃取含水層。將經合併有機層以水洗 滌’經MgSCU乾燥且於真空中濃縮得到無需進一步純化即 可使用之所需產物。 ((lR，3S，4S)-3-坡基甲基-2-氮黐-雙環【2.2.1】庚-2-基）-(2-二 甲基坡基-5-苯基·嘍唑-4-基）-甲酮
藉由使N-{(lR，3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-苯基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3·基曱基}-2,2,2-三氟-乙醯胺 去保護而製備。LC-MS: tR=0.80 min; [Μ+Η]+=357·1。 ((lR，3S，4S)-3·胺基甲基-2-氩雜·雙環[2.2.11 庚-2-基）-[2-二 甲基胺基-5-(3-氟·苯基）-嘍唑-4-基】•甲W 藉由使N-{(lR,3S,4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟-苯基）-噻 0圭-4-&基]-2-氣雜·雙環[2.2.1 ]庚-3-基曱基}-2，2，2-二氟!-乙 醢胺去保護而製備。LC-MS: tR=0.81 min; [M+H]+=375.1。 B.4合成[(iR，3S，4S)小(2·氩雜·雙環[2.2.1】庚-3-基）甲基]-(S-溴·哺啶-2-基）-胲 Β·4·1合成（lR，3S，4S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基甲基]-2-氚 雜-雙環[2.2.1】庚烷_2_甲酸第三丁基酯 將5-溴-2-氣-喊咬（8.62 mmol)添加至（1R，3S，4S)_3_胺基 138490.doc •92· 200940509 甲基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯（6.63 mmol)於鄰二甲苯（25 mL)中之溶液中。連續添加k2C03 (20.0 mmol)及 DIPEA(19.9 mmol)且將混合物加熱至 138°C 持續16 h。將混合物冷卻至rt且過濾。將殘餘物以DCM洗 滌且將經合併濾液於真空中濃縮得到無需進一步純化即可 使用之所需產物。LC-MS: tR=l .09 min; [M+H]+=383.3。 B.4.2合成[(lR，3S,4S)-l-(2-氮雜-雙環【2.2.1】庚-3-基）甲 ©基]-(5-溴-嘧啶-2-基）-胺 將HC1於二噁烷中之溶液（4.0 Μ，30 mL)添加至 (lR，3S，4S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基）-甲基]-2_氮雜-雙環 [2.2.1]庚坑-2-曱酸第三丁基酯（6.63 mmol)於二嗯燒（3〇 mL)中之溶液中。4 h後，於真空中移除溶劑得到無需進一 步純化即可使用之粗產物。LC-MS: tR=〇.64 min; [M+H]+=283.0 〇 C.製備式（I)化合物： 〇 c.i合成羧酸醢胲衍生物（通用程序）
向各別曱酸（0.030 mmol，1.2 eq)於 DMF(0.50 mL)中之 溶液中連續添加 DIPEA(0.025 mmol，1 .〇 eq)及 tbtU(0 030 mmol，1.2 eq)MDMF(0.50 mL)中之溶液。將所獲混合物 以各別2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷衍生物（〇〇25111111〇1，1〇 eq’ 鹽酸鹽）及 DIPEA(0.050 mmol，2.0 eq)於 DMF(0.50 138490.doc -93- 200940509 以製備型HPLC純 mL)中之溶液處理。將混合物震m隔夜且 化得到各別醯胺衍生物。 雜-雙環[2.2.1]庚-3- 由喹啉-8-甲酸[(1Κ，3Μ8)_1(2·氣 基）甲基]-酿胺起始： 實例 名稱 m.1 甲基}-酼胺 丨基)·2-氣雜-雙環[2·2·η@_基曱基]_醯胺 逯坐4-羰 LC-MS 溶離劑 tR[min] [M+H]+ 鹼性 0.96 517.0 鹼性 0.80 0.83 502.1 鹼性 0.89 0.95 497.1 〇 始 1-(2-氮雜-雙環[2.2_1]庚_3·基）甲基]•醯胺起 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[min] [M+H]+ 4 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_5_曱酸 (3-氣-苯基)-2-甲基L4-幾基]-2-氣雜-雙環[2 2 甲基}-酿胺 鹼性 0.87 0.93 523.9 5 2,3-—氫-未并[1，4] 一氡雜環己稀_5_甲酸{(瓜，3!3,48)_2_[2_胺 基-5-(3-氟-苯基)-嚷峻-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基}-醢胺 鹼性 0.77 0.80 509.0 6 2,3-二氫-苯并[1，4]二氡雜環己烯-5·曱酸[(1^38,48)-2-(2-甲 基-5·間曱苯基-嘆唑-4-羰基)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱 基l·醢胺 鹼性 0.85 0.92 504.1 〇 由苯并呋喃-4-甲酸[(111，38,48)-1-(2-氮雜-雙環[2.2-1]庚-•基）曱基]-醯胺起始： 名稱 LC-MS 實例 溶離劑 tR[min] [M+H]4 7 七并咬鳴_4_甲酸{(1民3S，4S)-2-[5-(3-氣-苯基)_2_甲基-嘍峻_ 4-裁基]-2-ϋ雜-雙環[之·2·1]庚：基曱基酿胺 鹼性 0.96 506.0 8 苯并:夫喃_4· f酸{(lIUS，4S)-2-[2-胺基-5-(3-1-苯基)_噗咬_ 4-雜某1-%翁雄•雙環[2.2_1]庚-3-基甲基}-酿胺 驗性 0.79 0.83 490.7 9 苯并咬味_4-中後[(^^,48)-2-(2-甲基-5-間曱苯基-嗔峻-4_ 羰基)-2-氮雜-雙環[2·2·1]庚_3_基甲基]-酿胺 - 鹼性 0.95 486.1 138490.doc •94- 200940509 10 笨并呋喃-4_曱酸[(lR，3S，4S)-2-(3·-氣-聯笨-2-羰基)-2-氮雜. 雙環[2.2.1]庚-3-基甲基1-酿胺 鹼性 0.98 485.0 11 苯并呋喃-4-甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-幾 基)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-篡甲基]-酿胺 鹼性 0.79 0.83 467.1 由6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(1R，3S，4S)_1 h雙環[2.2.1]庚-3-基）甲基]•醯胺起始： -(2-1 1 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tRrminl [M+H]+ 12 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑_5-甲酸{(11^38,48)-245-(3^¾^ 基)-2_曱基-嘆唑斗羰基]:氣雜-雙環[2.2.1]庚_3_基曱基卜醞 胺 驗性 0.88 525.9 13 6-甲基-味唑并[2，l-b]噻唑·5_甲酸{(lR^SASH-P-胺基-5-(3-氟-苯基)_嗟。坐-4-幾基1-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基卜酿胺 驗性 0.71 0.75 511.0 14 6-甲基-味唑并[2，l-b]噻唑_5_甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-甲基-5-間 甲苯基·嗟唑_4_羰基)_2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-酿胺 驗性 0.86 506.0 15 6·甲基-味唑并[2,1 -b]噻唑_5-甲酸[(1IU S，4S)-2-(聯苯-2-羰 基)-2-氮雜-雙環[2.2.11庚：基甲基1·酿胺 驗性 0.87 471.1 16 6-曱基唑并[2，l-b]噻唾·5_甲酸[(lR^S^SpW-氯-聯苯-2-羰基)-2-氮雜-雙環[2·2· 11庵基甲基]-醢胺 驗性 0.90 504.9 17 6-甲基-味唑并[2，l-b]噻唑·5_甲酸[(1氏38,48)-2_(2-甲基-4·苯 基-嘧咬-5-羰基)-2_氮雜·镂捸丨2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺 驗性 0.69 0.74 487.0 18 6-曱基-味唑并[2，l-b]噻唑_5_甲酸{(lIUS，4S)-2-[5-(3-氟-輦 基)-2·甲基-嗓唑斗羰基]:氮雜-雙環[2.2.1]庚：基甲基}-酿 胺 酸性 0.86 0.91 509.9 19 6-甲基-味唑并[2，l-b]噻唑_5_甲酸{(lIUS，4S>2-[5-(4·氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]·2·氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯 胺 酸性 0.85 0.90 509.9 20 6-甲基-味唑并[2，l-b]嚯唑_5_甲睃[(lR3S，4S)-2-(2-甲基-5-對 甲苯基-噻唑*4-羰基)-2ϋ雙環[2.2,1]庚-3-基甲基]-酿胺 酸性 0.87 0.92 506.0 21 6-曱基-味唑并[2，l-b]噻唑-5_ 甲酸{(lR3S，4S)-2-[5-(3,5-二甲 基-苯基)-2-甲基-嘆唑-4_羰基]_2_氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基}-醯胺 酸性 6.90 0.96 520.0 22 6-甲基-味唑并[2，l-b]噻唑 士甲酸{(lR3S，4S)-2-[5-(2,3-二氣-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基} 醯胺 酸性 0.97 559.8 23 ^甲基-味嗤并[2，l-b]噻唑_5·甲酸{(llUS/S)-2，^·溪-4. 氣·苯基)-2-甲基-嗔喷·4_幾基]_2.氣雜雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基V醯胺 酸性 0.91 0.95 587.7 24 6-甲基-味吐并[2，1七]嘍唑·5_甲酸{(l!US，4S)-2-[5-(3,4-二氣 苯基)-2-甲基-嘍唑_4-羰基]_2_氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基} 酿胺 性 0.88 0.92 527.9 138490.doc -95- 200940509 P5
苯, ®i - IJ I6-基基I 26 6-甲基-咪嗤并[2，l-b]噻唑-5-甲酸二氣苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]_2_氮雜-雙環[2.2_1]庚-3-基甲基卜 〇；98 559·8 酿胺 27 6-:基-咪唑并[2，1 石ϋ^_5·甲酸{(1民3S,4S)-2-[5-(3,4-二 # 基-苯基)-2-曱基-喧唑·4·羰基]_2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱 基卜酿胺_ 6-甲基-咪唑并[2，1七]噻唑甲酸[(1民38,48)_2-(2·二甲基® 基-5-苯基-噻唑-4-羰基)_2·氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基]-醯 ^_ 6·甲基-味唑并P，l-b]噻唑-5-甲酸{(nUS，4S)-2-[2-二甲 基-5-(3-氟-苯基)-噻唑斗羰基]_2_氮雜-雙環[2.2.1 ]庚-3-基曱 基}-斑胺 6-甲基-味峻并[2，1七]料-5-甲酸[(lIUS，4S)-2-(2-甲基 基-噻嗤-4-幾基)-2-氣雜·雙環『2,2.1]庚-3-基甲基1-酿胺一 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(1民38,48)-2-(2-環丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氡雜-雙環[2.2.11庚-3-基甲基]-酿胺— 6-甲基-咪唑并[2，l-b]嘍唑-5-甲酸{(l!US，4S)-2-[5-(3-氯-苯 基)-噻唑-4-羰基1-2-II雜雙環[2.2.1]庚-3-某甲基卜斑胺_ 6-曱基-»米唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(liUS，4S)-2-[5-(3-三氟曱 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 酸性 酸性 酸性 基-苯基)-噻唑-4-羰基1-2-氮雜-雙環[2.2.11麼-3-基甲基}_斑胺 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(1民38,48)-2-[5-(3-甲氧基 苯基)-噻嗤-4·羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-某甲基}-斑胺 6-曱基-味唑并[2，l-b]噻唑-5-曱後{(lR，3S，4S)-2-[5-(4-氟-苯酸性 基)-喧唑斗羰基]-2-氮雜-雙璟Γ2.2.11磨-3-基甲基}-酿_ _ 6-甲基-蜂唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(l!US，4S)-2-[5-(2-氣-苯暖性 基)-嗔唑-4-羰基]-2-氮雜-雙遺丨2.2.11庚-3-基甲基h酿胺 0.85 0.92 0.88 0.95 521.0 538.9 酸性
竣性 507.9 ❹ 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(1民38,48)-2-[5-(3-氟-4-甲 基-苯基)-2-甲基，唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚各基甲 基}-雄胺 ____ 酸性 0.89 0.94 523.9 ❹ 由2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[(1尺，38,48)'1-(2-氮雜 雙環[2.2.1]庚-3-基）曱基]醯胺起始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[min] [M+Hf 38 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{(nus^syix^-虱-笨暴)-2-甲基-售嗤_4·羰基]-2-氮雜-雙環【2.2.11庚-3-基甲基卜酿胺 鹼性 0.92 498.1 39 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-甲酸{(1艮33,48)-2-[2·胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚基甲基卜酿胺 鹼性 0.78 483.0 138490.doc -96- 200940509
漠-峨咬基胺起始· 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[min] [M+H]+ 42 {(1民38,43)-3-[(5- ·;臭-嘧啶-2-基胺基)甲基]_2·氮雜-雙環 酸性 1.03 497.9 Γ2.2.11庚-2-基}-〇甲基-5-間甲苯基-售嗤-4-基)-甲萌 1.10 43 [5-(3-演-4-氣-苯基)-2-甲基唑-4-基]-{(11^38,48)-3-[(5- 酸性 1.07 580.7 溴-嘯啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮雜-雙環丨2.2.11庚：基}-甲酮 1.12 44 {(l!US，4S)-3-[(5-淡-嘧啶-2-基胺基)-甲基]:氮雜-雙環 酸性 1.06 511.5 [2.2.1]庚-2-基}-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基-售吐_4-基]-甲 酮 1.13 45 {(1民38,48)-3-[(5-漠-嘧啶-2-基胺基)甲基]-2·氮雜-雙環 酸性 1.03 530.8 [2.2.1]庚-2-基}-[2-二曱基胺基-5-(3-氣-笨基)-嚷吐_4_基]-甲 酮 1.11 46 {(1R»3 S，4S)·3 - [(5·溪-喊咬_2·基胺基)·甲基]_2_氮雜-雙環 酸性 1.00 483.8 Γ2.2.11庚-2-基}-(2-曱基-5-苯基-噻唑-4-基V甲酮 1,06 47 淡-喊啶：基胺基)-甲基]·2_氮雜雙環 酸性 1.05 509.9 Γ2.2.11庚·2-基}-(2-環丙基-5-苯基-嗟嗤-4-基)-曱嗣 1.12 48 漠-嘧啶-2_基胺基)-曱基].2_氮雜雙環 酸性 1.04 503.8 『2.2.1]庚-2-基}-[5-(3-氣-苯基)-嗟嗤-4-基]-甲嗣 1.08 49 {(llUS^SH-K5-澳-嘧啶_2_基胺基)-曱基;).2_氮雜_雙環 酸性 1.06 515.8 [2·2·1]庚-2-基卜[5-(3·氣-4-甲基苯基)-2-甲基嚷it坐.4·基]-甲 酮 1.11 40 2-乙基-5·曱基-2Η-»比啥-3-曱酸[(1^38,48)-2-(聯苯-2-幾基)-2-氮雜-雙環[2.2.11庚-3-基甲基]-醯胺 鹼性 0.82 0.91 443.1 41 2-乙基-5-甲基-2Η-吡唑-3-甲酸[(llUMSKf·氣-聯苯-2-羰 基V2-氮雜-雙環丨2.2.11庚-3-基甲基]-酿胺 驗性 0.94 477.1 由[(111，38,43)-1-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基）甲基]-(5- C.2合成羧酸鼈胺衍生物（通用轾序II)
νη2 ^ 人R1
B 向各別甲酸（0.030 mmol，1.2 eq)於 DMF(0.50 mL)中之 溶液中連續添加DIPEA(0.025 mmol，1.0 eq)及TBTU(0.030 mmol，1.2 eq)於DMF(0.50 mL)中之溶液。將所獲混合物 以各別2-氮雜·雙環[2·2· 1]庚炫衍生物（0·025 mmol，1 ·0 eq) I38490.doc -97- 200940509 及 DIPEA(0.050 mmo 卜 2.0 ec〇 於 DMF(〇.5〇 mL)中之溶液處 理。將混合物震盪隔夜且以製備型111>1^(：純化得到各別醯 胺衍生物。 由（（lR，3S，4S)-3-胺基曱基_2_氮雜·雙環[2 2 ^庚之基）_ (2-甲基-5-間曱苯基-嗟唆_4-基）-甲明起始： 實例 名稱 LC-MS ^離劑 tR[min] [Μ+ΗΓ 50 2,3_—氫-噻吩并I3,4_b][l，4]二氧雜環己烯_5_曱酸[(1Rj3S， 4S)-2-(2-甲基-5-間甲苯基·噻唑·4_羰基)_2·氮雜_雙環[2 2 η 庚-3-基甲基]-酿胺 鹼性 0.84 0.90 509.9 51 2-’/吳-嘍唑-4- f酸1^11^38,48)-2-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-某甲基]•酿胺 鹼性 0.94 530.8 52 2,3,6,7-四氫-苯并[l，2-b;4,5-b’]二呋喃-4-甲酸[(lR^S^S)-〗-(2-甲基-5-間甲苯基唑-4-羰基)-2-氣雜-雙環[2.2.1]庚-3-基 甲基]-醯胺 鹼性 0.96 530.0 由（（lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）- [5-(3-氣-苯基）-2-甲基-嘆°坐-4-基]-曱嗣起始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[min] [M+H]+ 53 2,3-二氫-噻吩并[3,4-b][l，4]二氧雜環己烯-5-甲睃{(1R3S， 4S)-2-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1] 庚-3-基甲基卜醯胺 鹼性 0.91 529.9 54 孓漠-噻唑-4-曱酸{(1 R,3S，4S)-2-[5-(3-氣-苯基曱基-噻啥_ 4-羰基1-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚冬奉甲基卜通胺 鹼性 0.95 550.6 55 6-曱氧基-0比咬-2-甲酸{(1R3S，4S)_2_L5_(3_氣·苯基)_2-甲基_ 碟嗤-4-截基1-2-氣雜-雙環[2.2.1]庚-3-基_甲基}-酿胺 鹼性 0.97 496.9 56 ^3:6,天四氫了苯并[U-b;4,5-lSl咬味-4- f^{(lR,3S,4S)-2-[5-(3·氣-苯基>2_曱基-嘆唑·4_羰基]·2-氮雜·雙環P·2·1]庚-3_ 基甲基}-酿胺 鹼性 0.98 549.9 由[2-胺基-5-(3-氟-苯基）_噻唑_4-基]-((1Κ，38,48)_3-胺基 曱基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-曱酮起始： 138490.doc • 98· 200940509
、B 、B 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[min] [M+H]+ 57 2,3-二氫-噻吩并[3,4-13][1，4]二氧雜環己烯-5-曱酸{(1民38, 4S)-2-[2-胺基-5-(3-氣-苯基)-喧唾-4-幾基]-2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-3-基曱基卜醯胺 鹼性 0.76 0.80 514.9 58 2-溴-噻唑-4-甲酸{(1^38,48)-242-胺基-5-(3-氣-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺 鹼性 0.82 535.7 59 6-曱氧基比啶-2-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[2-胺基-5-(3·氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜醯胺 鹼性 0.80 0.83 481.9 60 3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-5-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺 鹼性 0.81 0.85 507.9 61 2,3,6,7-四氫-笨并[l，2-b;4,5-b']二呋喃-4-曱酸{(lIUS，4S)-2-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺 鹼性 0.82 0.84 535.0 C.3合成羧酸醢胺衍生物（通用程序III) 向各別甲酸（0.13 mmol，1.0 eq)於MeCN(1.0 mL)中之溶 液中添加 TBTU(0.15 mmol ’ 1.1 eq)。添加 DIPEA(0.33 mmol)且攪拌混合物15 min。將所獲混合物以各別2-氮雜- ❿ 雙環[2.2.1]庚坑衍生物（0.13mmol，1.0eq)及DIPEA(0·33 mmol)於MeCN(1.0 mL)中之溶液處理。將混合物震盪隔夜 -且以製備型HPLC純化得到各別醯胺衍生物。 由（（lR,3S,4S)-3-胺基甲基-2-氮雜-雙環[2·2_1]庚-2-基）-(2-二甲基胺基-5-苯基-噻唑-4-基）-曱酮起始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[min] [M+H]+ 62 1-甲基-1H-苯并咪唑-2-曱酸[(lIUS，4S)-2-(2-二曱基胺基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基]-醯胺 酸性 1.00 1.09 515.7 138490.doc -99- 200940509 63 1 ·曱基唑-3-甲酸[(lIUS，4S)-2-(2-二甲基胺基-5-苯基-嚓吨-4-羰基)_2_氮雜-雙環丨2.2.1]庚-3-基曱基]-酿胺 酸性 0.98 1.09 515.7 64 咪唑并[l，2-a]"比啶-3-甲酸[(lR3S,4S)-2-(2-二甲基胺基-5-苯 某-噻嗤-4-羰基>2_氮雜-雙環[2_2.1]庚-3-基甲基]-醯胺 酸性 0.78 0.87 501.1 65 3-甲基-1H-茚-2-曱酸[(1 R，3S，4S)-2_(2-二甲基胺基-5-笨基-噻 唑-4-羰基)-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醢胺 酸性 1.06 1.17 513.3 66 2-甲基-苯并噁唑-4-甲酸[(lR>3S，4S)-2-(2-二曱基胺基-5-苯 基·噻唑_4_羰基)-2-氣雜-雙環[2.2.1 ]庚-3-基甲基]-醯胺 酸性 1.00 1.10 516.6 67 苯并噻唑-7-甲酸[(lIUS，4S)-2-(2·二甲基胺基-5-苯基-噻唑-4-耧某V2-氣雜-雙環[2.2.1]庚·3-基甲基]-斑胺 酸性 0.90 1.05 518.5 68 6-甲基-吡咯并[2，l-b]噻唑-7-曱酸[(lR，3S，4S)-2-(2-二曱基胺 基-5-苯基-嘆唑斗羰基)-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-酸 胺 酸性 0.91 1.05 520.4 由（（lR，3S，4S)-3-胺基甲基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）- [2-二甲基胺基-5-(3-氟·•苯基）-噻唑-4-基]-甲酮起始·· 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[min] [M+H]+ 69 1-曱基-1H-苯并咪唑-2-甲酸{(1氏33,48)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟_笨基)-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯 胺 酸性 1.04 1.12 533.5 70 1H-吲唑-3-曱酸{(1艮38,48)-2-[2-二甲基胺基-5·(3-氟-苯基)-嘴唑·4-羰基1-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺 酸性 0.96 1.06 519.4 71 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基1·2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺 酸性 0.94 1.08 536.4 72 1-甲基-1Η-吲唑-3-甲酸{(lIUS，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氣· 苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺 酸性 1.03 1.12 533.5 73 i，2_二曱基-1H-吲哚-3-甲酸{(lR，3S,4S)-2-[2-二曱基胺基-5- (3-氟'苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯 胺 酸性 1.02 1.13 546.5 74 iH-吲哚-3_甲酸{(1R>3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟-苯基)-赛基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基卜醯胺 酸性 0.93 1.05 518.4 75 $开⑷異噁唑-3-曱酸{(lR3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟-羰基]-2-氮雜-雙環P.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺 酸性 1.03 1.14 520.6 76 3-甲基·1ΙΪ-茚-2-甲酸{(llUSjSH-p-二曱基胺基-5-(3-氟-苯 羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3·基甲基卜醯胺 酸性 1.10 1.19 531.5 77 78 5·氟小甲基-1H-吲哚·2-甲酸{(lIUS，4S)-2-[2-二甲基胺基-5- (3-氟-苯基)_噻唑斗羰基]_2_氮雜_雙環[2 2 ^庚各基甲基卜趣 胺 酸性 1.10 1.20 550.6 曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸{(llUSASK-P-二甲基胺 f-5-(3-氟-苯基)·嚷唑-4-羰基]-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚各基甲 基}-醯胺 酸性 0.76 0.87 547.6 138490.doc -100- 200940509 79 2-甲基·苯并噁唑-4-甲酸{(1民38,48)-2-[2-二甲基胺基_5_f3_ 氟-苯基)-嗟°坐-4·幾基]·2·氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜酿胳 酸性 1.04 534.4 1.13
本組份組合來製備以下實例（在醆性條件下記錄1^：_1^8資 料）： 實例80 : 苯并噻唑-7-甲酸氣_苯基）·2_甲氧基_噻 唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚基甲基卜醯胺；LC_ MS: tR=1.14 min; [M+H]+=539.03 〇 實例81 : 苯并噻唑-7-曱酸{(R，S，S)-2-[5-(3_氣-苯基）_2_乙氧基-噻 吐-4-幾基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3 -基甲基卜酿胺；[〇 MS: tR=1.18 min; [Μ+Η]+=553·27。 實例82 : 苯并噻唑-7-甲酸{(R，S，S)-2-[5-(3·氣-苯基）_2_(2_甲氧基· 乙氧基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺；LC-MS: tR=1.13 min; [M+H]+=583.〇〇。 實例83 : 苯并噻唑-7-甲酸{(R，S，SM2-(2-環丙基_5_苯基·噻唑-4-叛基）-2-說雜-雙環[2·2.1 ]庚-3-基甲基]卜酿胺；1^01-MS:tR=l.ll min; [Μ+Η]+=515.37。 實例84 : 苯并噻唑-7-甲酸{(R，R，S)-2-[2-環丙基_5_(3_氟-苯基）-噻 唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}_醯胺；！^-MS:tR=1.12 min; [M+H]+=533.5 ° 138490.doc -101 - 200940509 實例85 : 苯并噻唑_7_曱酸{(r，r，S)-2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基·苯 基）_噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}•酿胺； LC-MS:tR=l.ll min; [Μ+Η]+=557·43。 實例86 : 苯并噻唑-7-甲酸{(R，R，S)-2-[2-二甲基胺基_5_(34_二甲 基-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚基甲基卜酿 胺；LC-MS: tR=1.12 min; [M+H]+=546_46。 實例87 : 苯并嗟β坐-7-甲酸{(R，R，S)-2-[5-(3 -氣-苯基）_2_二甲基胺 基-嘆嗤-4-幾基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜酿胺； LC-MS: tR=1.13 min; [M+H]+=552.05。 實例88 : 苯并嘆嗤-7-曱酸{(R，R，s)-2-[5-(3·氣-笨基）-2-(乙基_甲 基-胺基）-售吐-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}_醯 胺；LC-MS: tR=1.19 min; [M+H]+=566.27。 實例89 : 苯并雀嗤_7_甲酸{(1尺，38,48)-2-[5-(3-氣-苯基）-2-二乙基 胺基-嗟峻-4-幾基]-2-氣雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-酿 胺；LC-MS:tR=1.25 min; [M+H]+=580.22。 實例90 ·· 苯并噻唑-7-甲酸[(1R，3S，4S)_2-(3-對甲苯基-吡嗪_2·羰 基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基]-醯胺；1^^8七=0.97 min; [M+H]+=484.51。 138490.doc -102- 200940509 實例91 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基）-噻 吩-2-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺；！^-MS:tR=；L06 min; [M+H]+=504.41。 實例92 : 苯并噻唑-7-甲酸{(111，38,48)-2-[3-(3-甲氧基-苯基）-噻 吩-2-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺；LC-MS:tR=1.06 min; [Μ+Η]+=504.48。 實例93 : 苯并噻唑-7-甲酸{(111,38,43)_2-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-噻吩-2-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺；！^-MS:tR=1.00 min; [Μ+Η]+=534_55。 實例94 : 苯并噻唑-7-甲酸[(1尺，38,48)-2-(3-苯并[1,3]間二氧雜戊 烯-5-基-噻吩-2-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-酿 》 胺；LC-MS: tR=1.04 min; [Μ+Η]+=518·35。 實例95 : 苯并噻唑-7-曱酸{(lR,3S,4S)-2-[2-二曱基胺基-5-(2-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯 胺；LC-MS: tR=1.07 min; [M+H]+=536.55。 實例96 ; 苯并噻唑_7-甲酸{(1尺，38,48)-2-[2-二曱基胺基-5-(4-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺；LC-MS: tR=1.07 min; [M+H]+=536.47。 138490.doc -103- 200940509 實例97 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二曱基胺基-5-(3-甲氧 基-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺；LC-MS: tR=1.06 min; [Μ+Η]+=548·33。 實例98 : 苯并噻唑-7_甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-環丙基-5-對甲苯基-嘆 唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺；1^_ MS:tR=1.18 min; [Μ+Η]+=529·34。 實例99 : 苯并噻唑-7-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[2-環丙基-5-(2-氟-苯 基噻唑_4_羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜醯胺； LC-MS: tR=1.13 min; [M+H]+=533.50。 實例100 ·· 苯并噻唑-7-甲酸[(lR，3S,4S)-2-(2-環丙基-5-間甲苯基-嗔 唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基l·酿胺；1^-MS: tR=1.17 min; [M+H]+=529.60。 實例101 : 苯并噻唑-7-甲酸{(1尺，38,48)-2-[2-環丙基-5-(3-氟-4-甲 基-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚_3_基甲基}•酿 胺；LC-MS: tR=1.19 min; [Μ+Η]+=547·57。 實例102 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氣-苯基）-2_甲基胺 基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基卜酿胺’ LC-MS:tR=l_02 min; [M+H]+=538.20。 138490.doc -104- 200940509 實例103 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氣-苯基）-2-乙基胺 基-噻唑羰基]-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜醯胺； LC-MS: tR=1.07 min; [Μ+Η]+=552·20。 實例104 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)_2-[2-甲基-5-(3-三氟甲氧 基-苯基）-噁唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺；LC-MS: tR=1.13 min; [Μ+Η]+=557·13。 實例105 : 苯并[d]異噻唑-3-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二曱基胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱 基}•醯胺；LC-MS: tR=1.12 min; [M+H]+=536.20。 實例106 : 5-乙基-3-曱基·異噁唑-4-甲酸{(1尺，38,48)-2-[2-二曱基胺 基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基 φ 曱基卜醯胺；LC-MS: tR=1.06 min; [M+H]+=511.80。 實例107 : 3-乙基-5-曱基-異噁唑-4-甲酸{(lR,3S，4S)-2-[2-二曱基胺 基-5·(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基 甲基}-醯胺；LC-MS: tR=1.05 min; [Μ+Η]+=511.86。 實例108 : 喹喏啉-5-曱酸{(1尺，38,48)-2-[2-二曱基胺基-5-(3-氟-苯 基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺； LC-MS: tR=1.05 min; [Μ+Η]+=531·11。 13S490.doc • 105- 200940509 實例109 : 苯并噻唑-7-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[3-(lH-吲哚_6_基)-吡嗓 2-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}_醯胺；[0\18: tR=0.95 min; [Μ+Η]+=509·17。 實例110 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lS，3R，4R)-2-[5-(2-氟-苯基）_2_,比咯 啶-1-基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚_3_基甲基卜醯 胺；LC-MS: tR=1.12 min; [M+H]+=562.69。 實例111 : 苯并噻唑-7-甲酸[(lS，3R,4R)-2-(2-二甲基胺基_5_間甲苯 基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺； LC-MS: tR=l.ll min; [Μ+Η]+=532·58。 實例112 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lS，3R，4R)-2-[2-(乙基·甲基-胺基）-5-(3-甲氧基-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2·2.1]庚-3-基 甲基}-醯胺；LC-MS: tR=1.12 min; [Μ+Η]+=562·24。 實例113 : 苯并噻唑-7-曱酸{(1 S，3R，4R)-2-[5-(3-溴-4-氟-苯基）-2-二甲基胺基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱 基}-醯胺；LC-MS: tR=1.15 min; [M+H]+=616.13。 實例114 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lS,3R,4R)-2_[5-(4-氟-苯基）-2-吡咯 啶-1-基·噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯 胺；LC-MS: tR=l.ll min; [Μ+Η]+=562·49。 138490.doc -106- 200940509 實例115 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lS，3R，4R)-2-[2-二甲基胺基-5-(4-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺；LC-MS: tR=1.07 min; [M+H]+=536.13。 實例116 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lS,3R,4R)-2-[2-二乙基胺基-5-(2-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺；LC-MS: tR=1.19 min; [Μ+Ή]+=564.73。 苯并噻唑-7-甲酸{(18,311，41〇-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟-4-曱基-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基}-醯胺；LC-MS: tR=1.14 min; [Μ+Η]+=550.64。 實例118 : 苯并嘆〇坐-7-曱酸{(1 S，3R，4R)-2-[2-(乙基-甲基-胺基）-5_ (4-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2_氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱 φ 基}酿胺；LC-MS: tR=1.13 min; [M+H]+=550.63。 實例119 : 苯并噻唑-7-甲酸[(lS，3R，4R)-2-(2-二甲基胺基-5-對曱苯 基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺； LC-MS:tR=l.ll min; [Μ+Η]+=532·62。 實例120 : 苯并噻唑-7-曱酸{(lS，3R，4R)-2-[2-二甲基胺基-5·(3-三 氟甲基-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基}-醯胺；LC-MS: tR=l_15 min; [Μ+Η]+=586.60。 138490.doc -107- 200940509 實例121 : 苯并噻唑-7-甲酸{(lS，3R，4R)-2-[2-二乙基胺基-5-(4-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]·2-氮雜-雙環[2.2.1]庚·3-基曱基}-醯 胺；LC-MS: tR=1.18 min; [M+H]+=564.51。 II·生物檢定 活Λ外檢定 使分別表現人類阿立新-1受體及人類阿立新_2受體之中 國倉鼠卵巢（CHO)細胞於含有300 pg/ml G418、100 U/ml盤 尼西林（penicillin)、100 pg/ml鏈徽素及10%經熱失活胎牛 血清（FCS)之培養基（具有L-麩胺醯胺之Ham F-12)中生長。 使細胞以每孔20’000個細胞接種於384孔黑色透明底無菌盤 (Greiner)中。將經接種之盤在37°C下於5% C02中培育隔 夜。 以MeOH:水（1:1)中1 mM儲備溶液形式製備作為促效劑 之人類阿立新-A，將其稀釋於含有0.1%牛血清白蛋白 (BSA)、NaHC03 : 0.375 gA及 20 mM HEPES之 HBSS 中， 以3 nM之最終濃度用於檢定中。 製備DMSO中10 mM儲備溶液形式之拮抗劑，接著將其 於384孔盤中，首先稀釋於DMSO，接著稀釋於含有0.1% 牛血清白蛋白（BSA)、NaHC03 : 0.375吕八及20 mM HEPES 之HBSS中》 檢定當日，向各孔中添加50 μΐ染色緩衝液（含有1% FCS，20 mM HEPES，NaHC03 : 0.375 g/1，5 mM丙磺舒 (Sigma)及 3 μΜ螢光鈣指示劑 fluo-4 AM之 HBSS(DMSO 中 1 138490.doc -108- 200940509 mM儲備溶液，含有10%泊洛尼克（pluronic))。 將384孔細胞培養盤在37°C下於5% C02中培育50 min， 隨後在rt下平衡30-120 min，隨後量測。 在螢光成像盤讀取器（FLIPR2或FLIPR Tetra，Molecular Devices)中，將拮抗劑以每孔10微升之體積添加至盤中， 培育10 min且最後添加每孔10微升之促效劑。以1秒時間 間隔量測各孔之螢光，且將各螢光峰的高度與以媒劑替代 φ 拮抗劑之3 nM阿立新-A誘發的螢光峰高度相比較。測定各 拮抗劑之IC5G值（抑制50%促效反應所需之化合物濃度）。可 藉由調節吸管速度及單位分裂方案來達成最佳條件。經計 算之化合物之IC5G值可視每日細胞檢定效能而波動。此種 波動為熟習此項技術者已知。 所有經例示化合物之拮抗活性（IC5G值）關於OX!及/或OX2 受體低於1000 nM。116種所例示化合物之拮抗活性（IC50 值）在關於ΟΧι受體6-8916 nM之範圍内，平均值為730 Q nM(已量測5種化合物，其中IC50值> 10000 nM)。118種 所例示化合物之IC50值在關於OX2受體10-9479 nM之範圍 内，平均值為469 nM(已量測3種化合物，其中IC5〇值 > 10000 nM)。將所選化合物之拮抗活性展示於4/中。 表1 化合物實例 OXi IC5〇(nM) OX2IC5〇(nM) 1 59 622 5 149 29 11 75 2135 31 138* 55* 35 278* 808* 40 >10000 441 138490.doc -109- 200940509 46 488* 364* 63 307* 61* 79 64* υ 71* υ 80 80* 15* 94 1269* 81* 97 12* 14* υ 104 305* 37* 105 65* 421* 109 707* 19* 110 23* 30* 118 117* 32* IC5〇值係以FLIPR 2量測，或若以*標誌，則以FLIPR Tetra 量測； υη=2值之幾何平均數。 138490.doc -110-

Claims (1)

  1. 200940509 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，其中該等立體中心為絕對（1R，3S，4S)· 構型
    R1 B 參 ❹ 式⑴ 其中 A表示芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基未經取代或 經獨立單取代或二取代’其中該等取代基獨立選自由下 列組成之群：（Cl 4)烷基、（c3 6)環烷基、（C2_6)炔基、 (Cb4)烷氧基、NR2R3、_素、（Ci 4)烷氧基_(Ciy烷氧 基，及未經取代或經獨立單取代或二取代之笨基或β比啶 基，其f該等取代基獨立選自由（Cm)烷基、（Cl_4)烷氧 基一氟甲基、二氟甲氧基、氟及氣組成之群； B表示芳基或雜環基’其中該芳基或雜環基未經取代或 經獨立單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立 選自由:列組成之群：（Ci屬基、（c“4)烧氧基、三氣 、—，甲氧基、·NR4R5、_NHS°2-(C 卜 4)院基、-N (R )C(0)R5及鹵素；或b砉+贫丑 (di_lyl)， MU本并[丨，3]間二氧雜戊稀基 η表示整數0或1 ; R1表示雜環基，其中·!亥雜 雜環基未經取代或經單取代、二 138490.doc 200940509 取代或三取代，其中該等取代基獨立選自由烧基、 (c,-4)烧氧基、齒素、三氟甲基及_nr4r5組成之群；或 R1表示1H·節基、2,3·二氫-苯并。夫錢-、苯并Π，3]間二 氧雜戊烯基2,3- —氫-苯并tl，4]二氧雜環己烯基 (—丨)_、他苯并[1，3]二氧雜環己婦基-、2心克稀基 (chr〇menyl)_、咬基（chr〇manyl)_、23 二氫嗟吩并[μ b][1，4]二氧雜環己稀基-、3,4·二氫揽苯并[M]料基· 或2,3,6,7-四氫-苯并Π，2_Μ，叫二吱喃基；其中該等 基團為未經取代’經單取代或經二取代，其中該等取代 基獨立選自由(Ci_4)炫基、（Ci.4)烧氧基及函素組成之 R2表示氫或（Ci-4)烷基； R3表示氫或（Cbd烷基； 或R2及R3與所連接之氮一起形成吡咯啶環·， R4表示氫或（Ci 4)烷基；及 R5表示氫或（Cl 4)烷基·； 其中該
    ❹ 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項丄之式⑴化合物，其亦為式⑹化合物 等立體中心為絕對（1R，3S，4S)_構型 138490.doc
    B 式（Ip) -2- 200940509 其中 A表示芳基或雜環基’其中該芳基或雜環基未經取代戈 經獨立單取代或二取代’其中該等取代基獨立選自由一 列組成之群：（Cu)烷基、（c3.6)環烷基、（c2 6)块武 (Cl.4)烷氧基、NR2R3、鹵素’及未經取代或經獨立單取 代或二取代之苯基或吼啶基，其中該等取代基獨立選自 由（Cl.4)烧基、（Cl·4)院氧基、三氟甲基、三氟甲氧基 氟及氣組成之群； B表示芳基或雜環基，其中該芳基或雜環基未經取代或 經獨立單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立 選自由（C丨_4)烧基、（Ci.4)烷氧基 '三氟甲基、_Nr4 r5、 -NHSOHC,·4)烧基、-N(R4)c(〇)R5& _ 素組成之群； η表示整數〇或1 ; R!表示雜環基，其中該雜環基未經取代或經單取代二 取代或二取代’其中該等取代基獨立選自由（c“4)烧基、 β丨_4)烷氧基、_素、三氟曱基及_NR4R5組成之群；或 R表不1H·節基、2,3-二氫-苯并呋味基、苯并fl,3]間二 ，雜戊烯基·、2,3·二氫·苯并[14]二氧雜環己烯基、抓 ^并[1，3]二氧雜環已烯基-、2心克烯基…克基·、2,3_二 氯嗟％并[3,4-1)；|[1，4；|二氧雜環己婦基、3 4二氨_2丑·苯 并Π，偶嗪基-或2,3,6,7_四氫·苯并[〗，2b;dM H tit等基圏未經取代、經單取代或二取代，其中 代基獨立選自由U烧基、（Cl.4)燒氧基及齒素 組成之群； 138490.doc 200940509 R2表示氫或（CK4)烷基； R3表示氫或（C,.4)烷基； R4表示氫或（CK4)烷基；及 R5表示氫或（Cw)烷基； 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。 3·如請求項1或2之化合物’其中n表示整數1 ;或該化合物 之醫藥學上可接受之鹽。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中： Α表示苯基或5至6員單環雜環基，其中該苯基或雜環基 為未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立 選自由（CV4)烷基、（(：3_6)環烷基、（Cl 4)烷氧基、nR2R3 及鹵素組成之群； 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。 5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中： B表示芳基’其中該芳基未經取代或經單取代、二取代 或三取代’其中該等取代基獨立選自由（Ci4)烷基、 (Cl.4)烧氧基、三氟曱基及鹵素組成之群； 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。 6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中： R1表示雜環基，其中該雜環基未經取代或經獨立單取 代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立選自由（Gy 炫*基、（Cl·4)烷氧基及鹵素組成之群；或 R1表示1H-茚基、2,3_二氫_苯并[M]二氧雜環己烯基… 2’3-一氫-噻吩并[3,4_b][1，4]二氧雜環己烯基、二氫- 138490.doc 200940509 2i/-苯并[1，4]喔嗪基 _或2,3,6,7_四氳苯并 n，2_b;4,5_b,]二 呋喃基·，其中該等基團未經取代或經單取代或二取代， 其中該等取代基獨立選自由（Cl_4成基、I)貌氧基及 鹵素組成之群； 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。 7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中： ' A表示5至6員單環雜環基，其中該雜環基未經取代或經 參 單取代’其中該取代基係選自（Ci 4)烧基、I)環炫基 及nr2r3組成之群； 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物’其中若尺〗表示雜環 基，該雜環基係選自：異噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡 啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯 并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、 苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、喹喏啉基、喹啉基、異 © 喹啉基、吡咯并[2，1·13]噻唑基、咪唑并U，2-a]吡啶基及 味唾并基，其巾該雜環基未經取代或經單取 代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立選自由（Cw) 烧基、（Ci_4)院氧基及鹵素組成之群； 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。 9. 如請求項⑴中任一項之化合物，其係選自由下列組成 之群： 啥啉I甲酸{(1R，3S，4S)_2_卜(3_氣苯基）2甲基嗔唾_ 4-数基]-2-氮雜-雙環[2.2.im_3_基甲基}_醯胺； 138490.doc 200940509 喧啉-8-曱酸[(1R，3S，4S)-2_(2_甲基_5_間曱笨基-噻唾-4_ 羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚_3-基甲基]-醢胺； 2.3- 二氫-笨并[L4]二氧雜環己烯（dioxine)-5-曱酸 3S，4S)-2-[5-(3·氣-苯基）-2-甲基·噻唑-4-羰基]-2-氮雜_雙 環[2.2.1]庚-3-基甲基}_醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-甲酸{(111,38,48)-2-[2-胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1] 庚-3-基曱基}-醯胺；
    笨并呋喃-4-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氣-笨基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(lR，3S,4S)-2-[2-胺基-5_(3-氟-苯基）·噻 唑-4_羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸[(lR，3S，4S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶_5_ 羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基]-醯胺；
    6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3· 氣-苯基）-2-曱基-噻唑-4·羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醢胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-胺基- 5- (3-氟-苯基）·噻唑-4-羰基]-2-氮雜·雙環[2.2·l]庚-3-基 甲基}-醯胺； 6- 曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸[(lR，3S，4S)-2-(2-曱基- 5- 間曱苯基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2·2·l]庚-3-基曱 基]-酿胺， 6- 曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(111，38,48)-2-(聯苯-2- 138490.doc -6 - 200940509 羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺； 6_ 曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5 -甲酸{(1R，3S，4S)-2-[5-(3-氟 -苯基 ）-2- 甲基 -噻唑 幾基]-2- 氮雜 -雙環 [2·2.1] 庚 -3-基甲基}-醯胺； 6-甲基-味唑并[2，l-b]嗔唑 _5_ 甲酸[(1R，3S，4S)_2-(21S- 5- 對曱苯基-噻唑-4·羰基）_2_氣雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基]-醯胺； ❹ 6-甲基-η米峻并[2，i_b]嗟嗤 _5-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3- 溴-4-氟-苯基）_2_甲基-噻唾_4-羰基]-2·氮雜-雙環[2.2.1] 庚-3-基甲基卜醯胺； 6- 甲基-口米唾并[2，l-b]嘆唾 _5-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3，4-一*曱基-苯基）-2-曱基-嗜唾_4_辣基]-2-氮雜-雙環[2.2.1] 庚-3-基甲基}-酿胺； 6-甲基-味唾并[2，l-b]。塞唾 _5_ 甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-:T 基胺基-5-苯基-噻唑-4-幾基）_2-氮雜-雙環[2.2.丨]庚-3·基 Q 甲基]-醯胺； 6-甲基-π米唾并[2，l-b]嗟唾 _5_ 甲酸{(lR’3S，4S)-2-[2-二曱 基胺基-5-(3 -氟-苯基）-嘆唾_4_嫉基]-2-氮雜·雙環[2.2.1] '庚-3-基甲基}•醯胺； 6 -曱基-咪<*坐并[2，l-b]嗔啥_5_甲酸[(lR’3S，4S)-2-(2-曱基- 5- 苯基-嘆。坐-4-讓基）-2-氮雜_雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺； 6- 曱基-咪唑并[2，l-b]噻唾-5·甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-環丙 基-5 -苯基-嗟吐-4 -徵基）_2_氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 138490.doc 200940509 基]-醯胺； 6-甲基米唑并[2，l-b]噻唑·5·甲酸{(ir，3S，4S)-2-[5-(31 氧基-苯基）-噻唑_4_羰基；]_2_氮雜_雙環[2 2⑴庚_3-基甲 基卜醯胺； 2,3,6,7_ 四氫-苯并[l，2-b;4,5_b·]二呋喃-4-曱酸 U1R，3S， 4S)-2-[2-胺基_5_(3_氟-苯基）_噻唑_4_羰基]_2_氮雜-雙環 [2.2.1]庚-3-基甲基酿胺； 1-甲基-1H-苯并咪唑曱酸[(1R 3S，4S)_2_(2_:甲基胺 基苯基·噻唑-4-羰基）-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基]-酿胺； 1-甲基-1H-吲唑_3_甲酸[(1R3S，4S)_2_(2_二甲基胺基-5- 苯基-嘆峻-4-羰基）_2·氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-酿 胺； 之-曱基-苯并噁唑-‘曱酸^^”斗”之^二甲基胺基^- 苯基-噻唑_4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯 胺； 苯并噻唑·7-甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-二甲基胺基-5-苯基-噻 唑羰基）_2-氮雜·雙環[2.2.1]庚-3-基曱基]-醯胺； 6_ 甲基-吡咯并[2，l-b]噻唑-7-甲酸[(lR，3S，4S)-2-(2-二甲 基胺基苯基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚基 曱基]-醯胺； 1-甲基-1H-苯并咪唑_2·甲酸{(1R 3S 4S)_2_[2二甲基胺 基-5-(3-氟-笨基）_噻唑_4羰基]2氮雜雙環[2 2丨]庚_3_ 基甲基}-醯胺； 138490.doc 200940509 苯并噻唑-7-曱酸{(lR，3S,4S)-2-[2-二曱基胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺； 1，2-二曱基-11^吲哚-3_曱酸{(111,3 8,48)-2-[2-二曱基胺 基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚-3- 4 基甲基}-醯胺； • 5-氟-1-曱基-1H-吲哚-2-曱酸{(lR，3S,4S)-2-[2-二甲基胺 ^ 基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3- 基曱基}-醯胺； 2-曱基-苯并噁唑-4-曱酸{(lR,3S,4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱 基}-醯胺； 苯并噻唑-7-曱酸{(R，S，S)-2-[5-(3-氯-苯基）-2-曱氧基-噻 唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(R，S，S)-2-[5-(3-氯-苯基）-2-乙氧基-噻 φ 唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}_醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(R,S，S)-2-[5-(3-氯-苯基）-2-(2-曱氧基-乙氧基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2·2·1]庚-3-基甲基}-'醯胺； ’苯并噻唑-7-曱酸{(R，S，S)-[2-(2-環丙基-5-苯基-噻唑-4-羰 基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]}-醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(R，R，S)-2-[2-環丙基-5-(3-氟-苯基）-噻 唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(R，R，S)-2-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯 138490.doc -9- 200940509 基）-嗟唾-4-叛基]-2-氣雜-雙環[2.2.1]庚-3_基曱基卜酿 胺； 苯并14唾-7-甲酸{(R，R，S)-2-[2_二甲基胺基-5-(3,4-二曱 基-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚_3_基曱基卜 醯胺； 苯并售唾-7-甲酸{(R，R，S)_2_[5_(3氣-笨基）-2-二甲基胺 基·嗟吐_4_叛基]-2-氣雜-雙環[2.2.1]庚_3_基曱基卜酿 胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(R，R，S)-2-[5-(3-氣-苯基）_2_(乙基-甲 基-胺基）-嗟。坐-4-幾基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}_ 醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[5-(3-氣-苯基）_2-二乙基 胺基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}-醯 胺； 苯并噻唑-7-曱酸[(lR，3S,4S)-2-(3·對曱苯基-吡嗪-2-羰 基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]·醯胺； 苯并噻唑-7-曱酸{(lR,3S，4S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基）-噻吩-2-羰基]-2-氮雜-雙環[2·2.1]庚-3-基曱基}-醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S,4S)-2-[3-(3-甲氧基-苯基）-嘆吩-2-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-酿胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(111，38,48)-2-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-噻吩-2-羰基>2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基卜酿胺； 苯并噻唑-7-甲酸[(lR，3S,4S)-2-(3-苯并Π，3]間二氧雜戊 烯-5-基-噻吩-2_羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚_3_基甲基]- 138490.doc -10· 200940509 醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(2-氟-苯基）_嘆。坐-4-幾基]-2 -氛雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-酿 胺； 苯并噻唑-7-甲酸{〇R，3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(4-氟-苯基）坐-4-幾·基]氮雜-雙壞[2.2.1]庚-3-基曱基}-酿 胺； 苯并嗟唑-7-甲酸K1R，3S，4S)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-甲氧 基-苯基）-癌嗓-4_幾基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基 醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸[(1R，3S，4S)-2—(2_環丙基-5·對甲苯基·噻 唑_4_羰基）-2-氮雜-雙環[2·2.1]庚-3_基曱基]-醯胺，· 苯并嗟。坐-7-甲酸{(1R，3S，4S)_2_[2-環丙基~5-(2-氟-苯基广 噻唑-4-羰基]-2_氮雜-雙環[2.2·1]庚基甲基卜酿胺； 苯并噻唑-7-甲酸[(1R，3S，4S)-2-(2_環丙基間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2·1]庚_3-基曱基]-醯胺； 苯并噻唑-7-曱酸UlR，3S，4S)-2-[2-環丙基-5-(3-氟-4-甲 基-苯基）-嘆吐-4-幾基]氣雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基}- 醜胺； 苯并嘆β坐-7-甲酸{(1尺，38,48)-2-[5-(3-氣-本基）._2-甲基胺 基-噻唑-4-羰基]-2_氣雜-雙環[2.2·1]庚-3-基曱基}-醯 胺； 苯并售咬_7 -甲酸{(1尺，38,48)-2-[5-(3-氣-苯基）_2-乙基胺 基-嗔。全-4-叛基]氣雜-雙環[2.2.Π庚-3-基曱基}-醯 -11 - 138490.doc 200940509 胺； 苯并噻唑-7-曱酸{(lR，3S，4S)-2-[2-甲基_5_(3_三氟曱氧 基-苯基）-噁唑-4-羰基]-2-氮雜·雙環[2.2.1]庚_3_基甲基} 醯胺； 苯并[d]異噻唑-3-曱酸{(ir，3S，4S)-2_[2•二甲基胺基 氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環基甲基卜 醯胺； 5-乙基-3-甲基-異噁唑-4-甲酸{(lR，3S，4S)-2-[2-二曱基胺 基-5_(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3- 基甲基}-醯胺； 3-乙基-5-甲基-異噁唑-4-曱酸{(1尺，38,48)-2-[2-二曱基胺 基-5-(3-氟-苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基曱基卜醯胺； 喹喏啉-5-曱酸{(111，38,48)-2-[2-二曱基胺基-5-(3-氟-苯 基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(1R，3S，4S)_2_[3-(1H-吲哚-6-基）_0比嗓-2-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺； 苯并噻唑-7-曱酸{(lS，3R，4R)-2-[5-(2-氟-苯基）-2パ比咯唆-l-基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-酿 胺； 苯并噻唑-7-曱酸[(18,3尺，4尺)-2-(2-二甲基胺基-5_間甲本 基-噻唑-4-羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基]-醯胺’ 苯并噻唑_7·甲酸{(lS，3R，4R)-2-[2·(乙基-甲基-胺基）_5_ 138490.doc -12· 200940509 (3-曱氧基-苯基）·噻唑·4-羰基]_2_氮雜·雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯胺； 苯并噻唾-7-甲酸{(13,3尺，411)-2-[5-(3-溴-4-氟-苯基）-2-二 曱基胺基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基} _釀胺； 苯并噻°坐-7-甲酸{(lS，3R，4R)-2-[5-(4-氟-苯基）-2-β比哈咬_ . 卜基-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 ^ 胺； 苯并噻唑-7-曱酸{(18,311，411)-2-[2-二甲基胺基-5-(4-氟- 苯基）-噻唑-4-羰基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基}-醯 胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(lS，3R，4R)-2-[2-二乙基胺基-5-(2-氟_ 苯基）-噻唑-4-羰基]-2_氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲基I醢 胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(lS，3R，4R)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-氟_ ❹ 4-甲基-苯基）_嗟β坐_4_徵基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基}-酿胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(lS，3R，4R)-2-[2-(乙基·甲基-胺基）-5- / (4-氟-苯基）-嗟β坐-4-幾基]-2 -氮雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 基}-酿胺； 苯并噻唑-7-曱酸[(18,3尺，411)-2-(2-二甲基胺基-5-對甲苯 基·噻唑_4_羰基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚基甲基]-醯胺； 苯并噻唑-7-甲酸{(18,3尺，411)-2-[2-二甲基胺基-5-(3-三氟 甲基-笨基）-嘴峻-4-幾基]-2 -氣雜-雙環[2.2.1]庚-3-基甲 138490.doc •13- 200940509 丞卜酿胺；及 = =7_T_s’3R’4Rm 乙基胺基 n ^基）_㈣领基]_2_氮雜_雙環[2L3-基甲基卜醯 胺， 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。 ίο 11. 12. 13. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其係用作藥劑。 -種醫藥組合物’其含有如請求項ι之式⑴化合物或其 醫藥學上可接受之鹽作為活性成份及至少一種治療上惰 性賦形劑。 -種如請求項!至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽的用途’其係用於製備預防或治療選自由下列組 成之群之疾病的藥劑：所有類型之睡眠障礙、壓力相關 症候群、精神雜物質的❹m健康频及精神 病症及神經病症中的認知功能異常、飲食失調㈣叩〇r drinking disorders)。 如請求項12之如請求項丨至9中任一項之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於預防或治療 選自由下列組成之群之疾病的藥劑：所有類型的睡眠障 礙，包含所有類型的失眠、發作性睡病及其他過度睡眠 病症、睡眠相關肌張力失調（dyst〇nias)、腿不寧症候 群、睡眠呼吸暫停症、時差症候群、輪班症候群、睡眠 相延遲或提前症候群（delayed or advanced Sleep phase syndrome)或與精神病相關之失眠。 138490.doc • 14- 200940509 14.如請求項1至9中任一項化 $之化。物4其醫藥學上可接受之 二：如請求項U之醫藥組合物，其係用於預防或治療 下列組成之群之疾病：所有類型之睡眠障礙、壓 /症候群、精神活性物質的使用及濫用、健康群體 及精神病症及神經病症中的認知功能異常、飲食失調。
    G 138490.doc 15. 200940509 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇
    式⑴ 138490.doc
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