TW201029971A - Dosage form for insertion into the mouth - Google Patents

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Je-Phil Ryoo
Chun Kwong Chu
Zheng Wang
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Nal Pharmaceuticals Ltd
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Description

201029971 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於置入口腔中以供黏膜組織選擇性吸收、尤 • 其用於投與需要快速開始作用之藥劑的口服劑型，該等藥 如但不限於抗偏頭痛藥劑。詳言之，本發明係關於曲 普坦（triptan)類抗偏頭痛藥物之醫藥調配物。 本申請案主張2008年11月3曰申請之臨時申請案第 61/110,775號及2_年10月29曰申請之美國實用申請案第 9 12/608,445號的優先權，該兩個申請案均以全文引用之方 式併入本文中。 【先前技術】 ，偏頭痛為最常見神經病狀之…偏頭痛影響很大部份的 美國人口，而且比糖尿病、癲癇症與哮喘之全部合計還要 普遍。偏頭痛不單單只是頭痛。其可能為對患者及其家庭 之生活品質具有顯著影響的虛弱病狀。發作可能完全致 _ 肖’從而迫使病患放棄日常活動。即使在無症狀時期，病 患亦可月巨生活在對下一次發作的恐懼陰影之下。偏頭痛發 作通常維持4至72小時，而病患在每次發作之間通常無症 狀。 咸乜偏頭痛疋由一種稱為血清素或5HT之化學物質釋放 至血流中引起。此導致血管壁中之疼痛神經元受刺激。血 清素釋放之準確起因仍為有待研究及討論之課題。但是， 別出可食b在易感人群中引起發作的某些因素。此等因 ” 一為壓力或有時為壓力解除，缺乏食物或用餐次數 144358.doc 201029971 減少（infrequent meals)，含有諸如麩胺酸單鈉咖啡鹼及 巧克力之成份的食物或酒精（尤其紅葡萄酒），過度疲勞（身 體或精神），睡眠模式改變（例如熬夜或週末睡懶覺），或激 素因素（例如月經期、避孕藥或男性及女性隨著年齡增長 的激素變化）。 曰 偏頭痛比叢集性頭痛更為普遍，且已經更廣泛研究。此 外’已開發出-組藥物來治療偏頭痛，其與治療叢集性頭 痛相比t佳且更有效。出於該等理由以下論述主要集 中於偏頭痛，而非叢集性頭痛。 、_ 「叢集性頭痛」具有該名稱係因為其傾向於以間歇性叢 集形式發生’伴隨通常持續4至8週之叢集週期。有一些病 〜生中僅發生一次叢集性頭痛；而其他病患可能約每年 發生'次’在發作之間為完全緩解之休止期（pith period); 而在大約㈣的慢性病患中’沒有顯著的緩解期。與偏頭 痛（其在女性中之發生率大約為在男性中的3倍）相反，叢集 :頭痛在男性中比在女性中更普遍，比例約為5 : ι或更 高。 肇 偏頭痛與叢集性頭痛均歸類為「復發性原發性頭痛」。 其為復發性之原因仙為其復發頻率足以嚴重干擾病㈣ 讀 健康及生活品質’程度達到要求及需要醫學照料之程度， 而非僅服用阿司匹林（aspirin)或類似非處方止痛劑及臥床‘ 休心直至其結束。其亦視為「原發性」頭痛，此係因為其 通常作為輕料良生物學㈣發生，而與其它⑽疾病之 醫學病狀（諸如腫瘤、賨或其它感染’出血問題等）無關。 144358.doc -4* 201029971 投與抗偏頭痛藥物之現行方法具有較大侷限性。舉例而 言，因為會在胃腸道降解且藥物之吸收低，抗偏頭痛藥物 之可口服攝取劑型必須以大於約20_100毫克之劑量施用。 ‘ λ等高劑量可能會引起„惡心、„區吐及其他不希望的不良副 ‘ 4乍用。很多抗偏頭痛經歷循環前代謝及首次代謝。因此， 據估計實際上僅2-10%未改變活性藥物到達血流。實際 上’此導致藥物治療或預防病患之病症的效用延遲。同 0 # ’鼻内投與抗偏頭痛藥劑受限於因低吸收及低生物可用 性所致的顯著侷限性。 抗偏頭痛藥劑之可注射形式及鼻噴霧劑形式亦可用於治 f偏頭痛。雖然與其他非注射投藥方法相比，將抗偏頭痛 藥劑非蛭腸技與至血流中之方法可允許較低的劑量，但為 了主射而就醫的不便，或自行施用注射劑的問題，係不言 而喻的。 以往偏頭痛是以利紮曲普坦（rizaptriptan)、舒馬曲普坦 參 （nptan)、佐米曲普坦（zolmitriptan)或其他曲普坦藥 物口療Λ等藥物基本上係使用習知劑型（諸如藥丸或膠 ，）或經由注射液及鼻喷霧劑（對於舒馬曲普坦）來投與。經 月腸道（GI)才又與曲普坦抗偏頭痛醫藥劑之問題在於其具有 約15%至40%之低⑴生物可用性並引起胃勝刺激。此外， 重要之處在於此等藥物迅速遞送至病患以預防或治療偏頭 痛發作並獲得即時緩解。藥物自劑型釋放及投藥後藥物之 f物可用性的延遲導致病患承受過多痛苦，此痛苦對於罹 。偏頭痛之病患尤其劇烈。因此，亟需可有效治療偏頭痛 144358.doc 201029971 之調配物，該調配物允許藥物迅速釋放並為生物利用，並 同時避免已知施用偏頭痛藥物所伴隨出現的之胃腸刺激。 已開發曲普坦用於偏頭痛之急性治療。此等藥物可以依來 曲普坦（eletriptan)、夫羅曲普坦（frovatriptan)、舒馬曲普 坦、佐米曲普坦、諾拉曲普坦（naratriptan)、利紮曲普坦 (rizatriptan)及阿莫曲普坦（almotriptan)的錠劑形式獲得。 此等產品意欲以可高達每天5毫克至200毫克之最大量來服 用。表1概述各曲普坦產品之給藥方案。 表1.曲普坦給藥方案 通用名 劑量 品牌名 24小時最大劑量 阿莫曲普坦 12.5毫克 Axert 12.5毫克 依來曲普坦 40毫克 Relpax 80毫克 夫羅曲普坦 2.5毫克 Frova 7.5毫克 諾拉曲普坦 2_5毫克 Amerge 5.0毫克 利紮曲普坦 10毫克 Maxalt 30毫克 舒馬曲普坦 100毫克 Imitrex 200毫克 舒馬曲普坦注射液 6毫克 Imitrex 6毫克 舒馬曲普坦鼻噴霧劑 20毫克 Imitrex 40毫克 佐米曲普坦 2.5毫克 Zomig 10毫克 佐米曲普坦 5毫克 ZomigZMT 10毫克 佐米曲普坦 5毫克 ZomigZMT 10毫克 除非另行說明，否則為口服形式。 【發明内容】 已發現一種水溶性基質，其可併入供置入口腔中之固 體、薄膜或液體口服劑型中以作為選擇性地經由口腔黏膜 組織向病患有效遞送及輸送醫藥活性劑的方法。此水溶性 基質系統經由口腔中之黏膜有效且迅速地向身體中遞送醫 藥活性劑。雖然此系統可有效遞送醫藥活性劑，但此系統 144358.doc 201029971 理想地適用於遞送治療或預防偏頭痛之醫藥活性劑，尤其 是曲普坦，包括依來曲普坦、夫羅曲普坦、舒馬曲普坦' 佐米曲普坦、諾拉曲普坦、利紮曲普坦及阿莫曲普坦。供 口腔黏膜選擇性遞送之較佳曲並^ 仪狂埘《坦為利紮曲普坦、舒馬曲 普坦及佐米曲普坦。 本發月之口服劑型基質選擇性地經由口腔中之黏膜繞過 腸胃系統輸送此等醫藥活性劑，#而避免胃腸刺激刺激與 活性劑在胃腸道中之失活。在無胃腸失活的情況下，需要 較少活性劑即產生治療結果。另外，本發明之口服劑型基 質迅速地釋放醫藥活性劑供快速輸送至病患之血流中。藉 由併入一或多種具有約8至約16之組合親水性親脂性平衡 (HLB)的蔗糖脂肪酸酯與活性劑以形成基質來促進選擇性 地經由口腔中之黏膜輸送活性劑。蔗糖脂肪酸酯為有效之 吸收增強劑。本發明之口服劑型基質產生改良之生物可用 性及醫藥活性劑之遞送，並迅速發揮對病患之治療效用。 迅速釋放及迅速有效吸收對於罹患偏頭痛之病患尤其重 要。 可將口服劑型基質、醫藥活性劑及蔗糖脂肪酸酯添加至 其他成份中以產生含有有效量之醫藥活性劑的諸如薄膜、 快速釋放固體（諸如粉末或顆粒）、錠劑以及液體之劑型， 以便減輕偏頭痛及相關症狀，或充當偏頭痛及相關症狀之 預防劑。根據本發明，當併入錠劑、薄膜或其他固體劑型 或固體劑量單位中時，此口服劑型基質可進一步包含聚乙 浠吡咯啶酮及聚合海藻酸鹽之聚合混合物。此固體劑型具 144358.doc 201029971 有適合置入口腔中之尺寸。詳言之，此固體劑型尤其宜用 於投與抗偏頭痛藥劑’該等抗偏頭痛藥劑充當偏頭痛之預 防劑或治療劑，或二者皆有。 【實施方式】 根據本發明，k供一種利用經由位於口腔中之黏膜進行 選擇性吸收來向病患投與醫藥活性劑（亦稱為活性化合物） 的新型遞送基質。吸收為藥物移動至企流中。本發明構成 一種基質，其可併入新型口服劑型中，諸如薄膜或錠劑及 液體劑型。術語口服劑型將包括但不限於經口崩解之錠 劑、糊狀物、凝膠劑、液體、乳液、薄膜、棒狀物 (lollipop)、口含錠、頰貼片及齒齦貼片、顆粒及粉末劑 型。術語劑型或劑量單位將意謂基質(其包含醫藥活性劑 及一或多種具有約8至約16、較佳約9至約16之組合的 蔗糖脂肪酸S旨）與其他成份之組合，以形成供置入病患口 腔中之錠#卜糊狀物、凝膠劑、液體、乳液、薄膜、棒狀 含錠頰貼片及齒銀貼片、顆粒及粉末劑型。劑型 較佳為水溶性。該劑型含有有效量之醫藥活性劑分布於其 中》亥劑！可視情況含有聚乙稀。比略咬嗣與聚合海讓酸鹽 之聚…昆口物。當該劑型為固體時，其可能具有適於置入 腔中之輪廓。較佳固體劑型為薄膜(0DF)及錠劑 (ODT) 1人口腔中較佳藉由舌下及頰内置人進行，其允 :午醫樂劑選擇性地經由口腔中之黏膜遞送至病患，從而繞 過胃腸系統，且可古4= 了有效投與通常會導致胃腸刺激或在胃 系統中失活的醫藥活 ’、陡劑已知化學類別曲普坦的抗偏頭 144358.doc 201029971 痛藥劑導致導致胃腸刺激，且亦已知其由於胃腸曝露而至 少部分失活》在某些狀況下，該劑型置於舌上，在此處亦 可進行吸收。本發明劑型充當以快速且有效之方式向病患 傳遞醫藥活性劑的載劑器件。液體劑型較佳將置於舌下供 舌下吸收。當液體中僅存在醫藥活性劑與蔗糖脂肪酸酯 時，則基質即為該劑型。 本發明亦係關於一種藉由向病患口腔中投與口服單位劑
型來減輕该病患之偏頭痛、叢集性頭痛以及與偏頭痛及叢 集性頭痛相關之症狀的方法。典型偏頭痛症狀為令人痛苦 的頭痛，其可能在一側且為脈動性，持續4至72小時。同 時伴發嘴心與唱吐’以及對強光之敏感度增加（畏光）及對 噪音之敏感度增加（聽覺過敏）。其中約有1/3經歷偏頭痛的 人會具有先兆，病患可能會感受到奇怪的閃光或難聞的氣 味。 在本發明之-實施例中，該醫藥活性劑為抗偏頭痛藥 劑。較佳抗偏頭痛藥劑為選自由依來曲普坦、夫羅曲普 坦、舒馬曲普坦、佐米曲普坦、諸拉曲普坦、利紫曲普二 及阿莫曲普坦或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的曲普 坦。本發明劑型中所用的活性劑之醫藥學上可接受之鹽二 括酸加成鹽’該等酸加成鹽可例如藉由混合本發明之醫藥 活性劑溶液與醫藥學上可接受之無毒酸(諸如鹽酸、反丁 稀二酸、順丁稀二酸、丁二酸、〔酸、苯甲酸、草酸、檸 :酸、酒石酸、碳酸或魏）溶液形成。此等抗偏頭痛藥 劑以有效對抗偏頭痛（藉由治療偏頭痛及相關症狀，或預 144358.doc 201029971 防偏頭痛及相關症狀發作）之量存在於劑型中。藉由將此 劑型置入病患Π腔中，藉由經由病患之口腔黏膜組織選擇 性吸收來遞送該醫藥劑。在本發明之另一實施例中，該劑 型係置於舌上。在本發明之另一實施例中，液體基質係置 於病患口腔中且保持在此處直至活性劑已吸收。吸收可能 需要約0.5分鐘至約15分鐘，較佳約丨分鐘至約1〇分鐘，且 更佳1分鐘至約5分鐘。將液體劑型置於病患口腔中之舌下 較佳。液體劑型可藉由自合適喷灑器件噴入口腔中，或以 滴管、吸管或類似器件置於口腔中來㈣。施用器在此項 技術中熟知。較佳每日—次或兩次藉由薄膜、錢劑或液體 給樂。給藥可根據病患年齡、病狀之嚴重程度及特定活性 當醫藥劑為曲普坦時，曲普坦係以約1毫克至約100毫克 :量以鹼形式存在於該劑型中。當醫藥劑為阿莫曲普坦 八係以約2·5毫克至約15毫克之量以驗形式存在。冬 醫藥劑為利紮曲普坦時，盆 " 叮，、你以約2.5毫克至約j 5毫± 量以鹼形式存在。去s玆如达以 在田醫藥劑為諾拉曲普坦時，其係以約i 毫克至約5臺吞夕旦 括砗甘 以鹼形式存在。當醫藥劑為佐米曲普 —時，其係以約1毫克 s M Λ 兄至、乃7·5毫克之量以鹼形式存在。當 醫藥劑為舒馬曲普妇拄甘炫 ^田 以鹼彤4 + —時，其係以約3毫克至約100毫克之量 W驗形式存在。 里 鹼形式广 ‘…曰旦較佳以約3毫克至約5〇毫克以 工予，且更佳以約3毫克至約25毫克以鹼形弋疒 '、劑為夫羅曲普坦時，其係以約1毫克至約$ 之量以鹼形式在卢^ 宅見至約5毫克 S醫藥劑為依來曲普坦時，其係以約 144358.doc 201029971 10毫克至約30毫克之量以驗形式存在。 如本文中所使用，術語「曲普坦」包括園繞吲哚環所設 计之化合物，其在抑制偏頭痛方面具有親神經活性。此等 .物質包括此化合物之游離鹼形式及此化合物之鹽以及其所 有的藥理學上可接受之類似物、衍生物及化學改質形式， 包括酸加成鹽。除了氣化物以外，其他可接受之鹽=漠 化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乳酸鹽、 ❹ #檬酸鹽、酒石酸鹽、水揚酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯：酸 鹽、葡糖酸鹽、曱磺酸鹽及其類似物。亦包括「親脂性離 子對」形式之脂肪酸鹽，通常諸如月桂酸鹽、十二酸鹽、 肉丑蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、可可酸鹽 (coconoate)、蘿酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、次亞麻油酸鹽 (^nolenate)、二十碳五稀酸鹽、二十碳六稀酸鹽、二十二 奴五稀酸鹽、二十二碳六稀酸鹽及類廿烧酸鹽。本發明化 合物之其他適合醫藥學上可接受之鹽酸加成鹽，該等酸加 # 纟鹽可能例如藉由混合本發明化合物之溶液與醫藥學上可 接焚之無毒酸(諸如鹽酸、反丁烯二酸、乙酸、苯甲酸、 草酸、碳酸或璘酸）之溶液形成。利紫曲普坦之較佳醫藥 '學上可接受之鹽為草酸鹽、丁二酸鹽、鹽酸鹽及苯甲酸 Μ °在偏頭痛之治療中，利紮曲普坦或其醫藥學上可接受 之鹽的合適劑量濃度為以驗形式計每天約〇〇5毫克/公斤至 5毫克/公斤。一般而言，關於利紮曲普坦，形成單位劑型 蓴膜3有一疋置之利紮曲普坦或其醫藥學上可接受之 ’其中該含有量以鹼形式計為約W克至約25毫克，較 144358.doc 201029971 佳為以驗形式計約2毫克至約2〇毫克，且最佳為以驗形式 计約2.5毫克至約1 5毫克。此單位劑量通常將視病患之體 型及體重以及醫師為有效治療及/或預防偏頭痛之發作所 需要之量而變化。 在本發明之一較佳實施例中，劑型為水溶性薄膜，其包 含基質及聚乙烯吼咯啶酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物。 薄膜較佳含有約5重量％至約95重量％之聚乙烯吡咯啶酮及 約5重量％至約95重量％之聚合海藻酸鹽，該兩個重量均以 薄膜之重量計。此薄膜係由含有約5重量％至約95重量％之 聚乙烯吡咯啶酮及約5重量％至約95重量％之聚合海藻酸鹽 的含水混合物形成，該兩個重量均以該混合物之乾重計。 海藻酸鹽可為任何習知的醫藥學上可接受之鹽，較佳為鹼 土金屬鹽，且更佳為海藻酸鈉。用於形成此薄膜之聚乙烯 "比嘻咬嗣與聚合海藻酸鹽均為水溶性。在形成含水混合物 時使用足4之水，以便溶解聚乙稀< 4 $酮及海藻酸鹽。 用於形成薄膜之聚乙烯吡咯啶酮具有約ΐχ1〇3道爾頓 ㈣㈣至約lxl0、爾頓之分子量，且聚合海藻酸鹽具有 約IxlO3道爾頓至約lxl〇7道爾頓之分子量，及約_ —至 約900 cps之黏度（在丨重量％水溶液中進行量測在本發明 之-較佳實施例中’劑型為包含基質及普魯蘭（puiiuian)之 水冷!·生薄膜。普魯蘭通常具有約5 〇〇〇道爾頓至約5,麵嶋 道爾頓之刀子量，且普魯蘭較佳具有約，刪道爾頓至約 800,000道爾頓之分子量。 薄膜口服固體劑量單位具有約G 25平方公分至約平方 144358.doc •12· 201029971 公分之表面積及約！毫克至約2〇〇毫克之重量較佳約1平 方公分至約10平方公分之表面積及約10毫克至約500毫克 之重量，較佳約10毫克至約25〇毫克之重量。乾燥薄膜具 有η於約0.01毫米至約5毫米之間、較佳介於約〇 〇5毫米至 約2.5毫米之間的厚度。該薄膜將在約〇 25分鐘至約15分鐘 内、較佳約0·5分鐘至約丨〇分鐘内溶解於口腔中。當醫藥
組合物為錠劑時，當置於口腔中時，其將在約0.25分鐘至 約15分鐘内溶解。 田醫藥組合物為溥膜時，該薄膜較佳含有以該薄膜之重 里计約0.1 %至約15%之量的一或多種吸收增強劑，該薄膜 更佳含有以該薄膜之重量計約1%至約1〇%之量的吸收增強 劑0 當醫藥組合物為錠劑時，該錠劑較佳含有以該錠劑之重 置計約0.1%至約20%之量的吸收增強劑，該錠劑更佳含有 以該錠劑之重量計約1%至約15%之量的吸收增強劑。 當醫藥組合物為液體時，該液體含有以該液體之重量計 約0.1 °/。至約10%之量的吸收增強劑。 在控制釋放口服固體劑型薄膜或錠劑中，聚合混合物中 聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之比率為約5:1至約1:3。 藉由選擇聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽的不同比率，可 控制薄膜之溶解時間。說明ρνρ與聚合海藻酸鹽之比 薄媒之影響的所報導溶解時間列於表4。各溶解時間均 表示六次測定之平均值。受試個體將薄膜置於其口 (頰或舌下）且量測完全溶解之時間。 144358.doc -13· 201029971 溶解 樣品代號
A PVP/海藻酸鹽夕 2.5平方公分） 2.5平方公分） 5:1 4分鐘 3.5分鐘 B 4:1 6分鐘 4.5分鐘
製備表1之薄膜的程序描述於實例1及實例2中。PVP與 聚合海藻酸鹽之比率係藉由實例2、實例2A、實例2b、、 例3至實例9中所說明之技術進行調節。在形成薄膜時，聚 乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽在水溶液中混人， , σ ’且將用於 形成本發明劑型之其他物質（包括醫藥活性劑及吸收増強 劑）混入此溶液中。 聚乙烯吡咯啶酮之分子量愈大，則由此製得之薄膜的藥 物釋放時間將愈長。此結果說明於表3以及實例7及實例8 中。實例7含有PVP :海藻酸鹽比率為2:1及〇162〇公克之 分子量為337,000道爾頓之PVP Κ60。實例8含有pVp ·海 藻酸鹽比率為2:1及0.1620公克之分子量為44, 〇〇〇至54, 〇〇〇 道爾頓之PVP Κ30。實例7具有11分15秒之頰釋放時間及9 分53秒之舌下釋放時間。實例8具有8分44秒之頰釋放時間 及6分34秒之舌下釋放時間。pVP Κ60之分子量為337,〇〇0 道爾頓’相比之下，PVP Κ30之分子量為44,〇〇〇道爾頓至 54 000道爾頻’此為兩種調配物之間的唯—差異。 實際上’隨著聚合混合物中聚合海藻酸鹽與聚乙稀„比〇各 咬網之此率增加’自所形成之薄膜之釋放時間亦將增加。 144358.doc 14· 201029971 藉由改變聚乙埽η比略唆酮之分子量及聚乙烯吡咯啶酮與聚 合海藻酸鹽之比率，可得到約丨分鐘至丨小時或更長的釋放 時間。 其他聚合物可併入基質中作為釋放控制添加劑 。合適的 其他聚合物可選自包含羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維 素、經丙基纖維素及聚乙二醇及類似聚合物之群。經乙基 纖維素較佳可用於降低薄膜親水性且使頰及舌下施用之溶 參解時間均增加至25分鐘以上。亦可包括羥丙基曱基纖維素 以降低薄膜親水性’且同時使溶解時間減少至分鐘之 範圍。說明其他聚合物之釋放控制作用的調配物見於實例 9至實例13中。 1.單位劑型可能含有已知的醫藥學上可接受之添加劑、調 味劑、界面活性劑及佐劑。習知增塑劑（諸如甘油）亦可 以至多約40%之量存在。特定言之，可添加釋放控制添 加劑之實例，諸如羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素及 φ 羥乙基纖維素。在本發明組合物之相同形式中可存在習 知香料，諸如胡椒薄荷油、糖，或其他天然及人造甜味 劑以及天然及人造香料。此等添加劑、調味劑、甜味 、劑、增塑劑、界面活性劑及佐劑可藉由添加至用於形成 . 薄膜之水溶液中或混入該水溶液中而併入薄膜中。一般 而s ’需要此等試劑以約0 · 1 %至約2〇%之量存在。控制 釋放基質可含有一或多種吸收增強劑，該或該等吸收增 強劑以可能為薄膜或錠劑之劑量單位的重量計約〇1%至 約20%、較佳約1%至約2〇%之量存在。 144358.doc 15- 201029971 t單位劑型進一步包含非離子界面活性劑時，該組合之 非離子界面活性劑與蔗糖脂肪酸酯具有約8至約丨7之組合 HLB。 本發明之固體口服劑型可用於輸送任何所要的水溶性醫 藥活性劑。如本文中所用’術語「有效量」表示使病患產 · 生所要生物學或醫學反應的藥物或醫藥劑之量。根據本發 . 月視所投與之醫藥劑及醫師所希望之病患的所要生物學 或醫學反應而定’有效量將變化。一般而言，可使用其他 =㈣丨型中慣常投與的量，且藉由本發明之❹ 單位劑型投與。可調節醫藥活性劑的劑量以考慮到因不同 投藥途徑所致的吸收差異。如本文中所用，術語「選擇 性」意謂所投與之醫藥劑的主要部分穿過口腔中之黏膜而 非穿過胃腸道。 ❿ 本發明口服單位㈣巾利之較佳醫_為詩治療或 預防病患之偏頭痛的藥劑。本發明劑型中呈現之量應為有 效治療或預防偏頭痛的量。用於治療或預防偏頭痛的任何 習知水溶性醫藥劑均可以其慣常⑽其他口服劑型中之量 ^用。本發明口服單位劑财所用之較佳偏頭痛藥劑為曲 “旦及其醫藥學上可接受之鹽，且利紫曲普坦、舒馬曲普 :旦、佐米曲普坦或其醫藥學上可接受之鹽較佳。此等較佳 樂劑為用於對抗偏頭痛之已知藥劑。尤佳藥劑為利紫曲普 坦或其醫樂學上可接受之鹽，最佳為苯甲酸睡。 :::之單位口服劑型含有醫藥學上可接:之黏獏穿透 或滲透增強劑。此等醫藥學上可接受之黏膜穿透或滲透增 144358.doc -16- 201029971 強劑係藉由添加至用於形成薄膜或錠劑之溶液中或混入該 溶液中而併入薄膜或錠劑中。此等醫藥學上可接受之黏膜 穿透或參透增強劑以劑型之重量計約〇 5%至約、較佳 約1%至約20%、更佳約1%至約1〇%且最佳為約2%至約ι〇〇/〇 之總里存在。較佳醫藥學上可接受之黏膜穿透或滲透增強 劑係選自蔗糖酯，尤其蔗糖之c12至C2〇飽和脂肪酸醋。去 田 ❹ 一種或一種以上蔗糖脂肪酸酯包括於基質（其為薄膜、經 口崩解錠劑、液體、喷霧劑、糊狀物、凝膠劑、經口薄 膜棒狀物、口含錠、頻貼片及齒銀貼片）中時，薦糖脂 肪酸㈣組合HLB將具有約8至約16之则；較佳為約9至 約Μ且最佳為約9·5至約16。較佳的藏糖脂肪酸酿係選自 由荒糖硬脂酸醋、嚴糖掠棚酸醋、蔗糖月桂酸S旨、薦糖蘿 酸醋、嚴糖油酸醋及蔗糖芥酸醋組成之群。表2列出、撼 脂肪酸酯的HLB值及單酯含量。 "、、 表2·蘑、糖脂的HLB值 ^ Γ-r—
144358.doc -17· 201029971 P-170 1 1% 蔗糖棕櫚酸酯 P-1570 D-1615 15 70% P-1670 D-1616 16 80% L-195 1 1% L-595 5 30% 蔗糖月桂酸酯 LWA-1570 15 70% L-1695 D-1216 16 80% 蔗糖蘿酸酯 B-370 3 20% 蔗糖油酸酯 0-170 1 1% OWA-1570 15 70% 蔗糖弇酸酯 ER-190 1 0% ER-290 2 2% 蔗糠的混合脂肪酸酯 POS-135 1 0% 界面活性劑的親水性親脂性平衡（HLB)為其親水性或親 脂性程度之量度，其係藉由計算分子之不同區域之值而測 定，如 W. C. Griffin,「Classification of Surface-Active Agents by『HLB』」，Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949): 311 ;及 W. C. Griffin,「Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants」，Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (1954): 259中所述。已提 議其他方法，尤其J.T· Davies，「A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent」，Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity (1957): 426-438。所有三份參考文獻均以引用之方式併入本文 中〇 具有不同HLB值之組份之組合的HLB係藉由下式獲得： 144358.doc •18- 201029971 t .ς(η.χα.) 組份之組合的HLB =
iW 其中，H,·為個別組份之HLB值，且Αί為個別組份之量。 —較佳實施例之基質可進一步包含非離子界面活性劑。 較佳非離子界面活性劑可為一或多種聚山梨醇酯及脫水山 梨糖醇脂肪酸酯。
適用於本發明之聚山梨醇酯係選自由聚氧乙烯（2〇)脫水 山4糖醇單月桂酸g旨、聚氧乙婦（2G)脫水山梨糖醇單棕摘 酸知、聚氧乙婦（2G)脱水山梨糖醇及聚氧乙稀（2())脫水山 梨糖醇單油酸醋組成之群。 適用於本發明之脫水山梨糖醇脂肪酸酯係選自由脫水山 梨糖醇單月桂酸S旨、脫水山梨㈣單棕摘酸醋、脫水山梨 ，單硬知酸§日⑽水山梨糖醇三硬脂酸醋及脫水山梨糖 醇單油酸酯組成之群。 本發明之基質可進一步句合 貝^艾巴3選自由甘油、薑油、桉油醇 (cineole)及萜類組成之群的第_ 吁刃弟—及收增強劑。較佳萜類包 括檸檬稀、薛蘿烴(Cymene)、获稀、水芽烯及其類似物。 本發明之口服單位劑型係藉由形成基質與聚乙稀料咬 酮及聚合海蒸酸鹽之水溶液來製造。在製備薄膜時，含有 聚乙烯吡咯啶酮及海藻酸鈉 〜/合及與醫樂學活性成份、 增塑劑及醫藥學上可接受之添加 "剛、調味劑、佐劑混合。 此混合物接著藉由塗布及乾燥（ 、通*使用塗布機及鑄造機） 144358.doc -19- 201029971 而鑄成薄膜。利用此等機器鑄造薄膜之任何習知方法均。 用於進行形成薄媒之程序。含有聚乙烯、海= 鈉、醫藥學活性成份、增塑劑以及某些所需醫藥學上^接 受之添加劑、調味劑、佐劑的含水混合物係塗布在釋藥襯 膜（諸如聚酯薄膜）上。任何習知釋藥襯膜均可用於此 的。釋藥襯膜通常具有聚矽氧表面以在乾燥之後促二二 釋放。含有聚乙烯》比咯啶酮與海藻酸鹽聚合物之聚合混人 物的水溶液塗布在釋藥襯膜表面上之後，將經塗布之釋藥 襯膜加熱至可乾燥所塗布之溶液且允許聚乙烯。比洛咬網與瘳 海藻酸鹽形成聚合物薄膜（醫藥活性劑分散於該薄膜中， 較佳均一地分散於該薄膜中）的溫度。通常，視所要薄膜 厚度而定，可在約60。〇至贼或8(rc以上進行乾燥。乾燥 時間可在10分鐘至4小時範圍内。聚乙烯吡咯啶酮與海藻 酸鈉聚合物膜之乾燥及形成可藉由習知方法進行。一旦薄 膜乾燥，即將薄膜衝切成標準尺寸，且自釋藥襯膜移除以 製造口服單位劑型。一般而言，對於口服使用，呈薄膜形 式之劑型具有約〇·25平方公分至約2〇平方公分之表面積及 G 約1毫克至約200毫克之重量，較佳約！平方公分至約1〇平 方公分之表面積及約10毫克至約2〇〇毫克之重量，及約〇 i 毫米至約5毫米之厚度。 在製備經口崩解錠劑時，蔗糖脂肪酸酯在約6〇β(：之高溫 下溶解於諸如異丙醇之溶劑中。向該溶液中添加某些佐劑 (諸如調味劑）及非離子界面活性劑以形成溶液A。若將包 括在鍵劑中’則藉由溶解於水中來製備釋放控制劑，諸如 144358.doc -20. 201029971
聚乙烯吡咯啶酮（PVP)及海藻酸鹽。摻合填充劑及甜味劑 (諸如甘露糖醇及蔗糖）以形成粉末B。在流化床造粒機 中’粉末B係以溶液a及視情況存在之PVP :海藻酸鹽溶液 進行噴霧。將混合物乾燥直至完全乾燥。混合物接著通過 2〇目篩或類似處理以產生造粒產物（granulati〇n)。此經造 粒之PVP與醫藥活性劑（較佳為曲普坦）及其他乾燥成份（諸 如其他聚合物、甜味劑、潤滑劑’其粒度相當於通過6〇目 筛）組合以形成最終製錠用造粒產物。接著，藉由製藥技 術中熟知的技術製備具有適當尺寸及形狀之錠劑。迅速溶 解於口腔中之錠劑的形成在此項技術中已知。該等錠劑已 例如描述於 US 7,431，942 ; 5,464,632 ;及 5,026560 中，該 等專利以引用之方式併入本文中。 液體劑型係藉由在水中溶解活性劑及吸收增強劑而製 •備。此液體劑型含有有效量的醫藥活性劑溶解於其中。此 液體劑型進一步包含一或多種具有約8至約16、較佳約9至 更佳約9·5至約〜組的蔗糖脂肪酸阳邛馮吸 收增強劑。在本發明組合物之相同形式中可存在習知調味 劑，諸如胡椒薄荷油、天然及人造調味劑、糖或其他天铁 及人造甜味齊卜此等添加劑、調味劑、增塑劑及佐劑可藉 由添加至水溶液中或混人水溶液中而併人液關型中。二 量醇可能有助於達成此等組份之溶液。通常需要此等試劑 以約〇·1%至約跳之量存在。調味劑定義為賦予另—物質 以味道’從而改變溶質特徵錢其變甜、酸、域等的物 質。在歐盟及澳大利亞均承認之定羞 我卜，有三種主要類型 144358.doc •21 - 201029971 之調味劑可用於食品中且適用於本發明： 料#貧.藉由物理、微生物學或酶促方法獲自植 或動物原料之調味物f。其可以其天餘態使用 加工供人類消耗，但 造調味物質。—有任何天然等同調味物質或人 事尽歸麵貧.藉由合成獲得或經由化學方法分離 味物質，其與意欲供人類消耗之產品中天然存在的調 質在化學上等同。其不得含有任何人造調味物質。 馨 •乂道歸在意欲供人類消耗之天然產品中未鐘別 之調味物質’不論該產品經加工與否。 在本發明中可包含將有助於細腔中吸收㈤言之舌 〃）之其他活性劑或藥物。本發明中之術語「活性 劑」係指在攝取及’或代謝之後具有所要治療作用或生理 作用的化合物。治療作用可能為提供疾病之物理減輕（例 如，減少疼痛、酸回流或其他不適）且對決定情緒及行為 之分I的腦化學具㈣響的作m此等僅為治療作 所思欲之實例。熟習此項技術者將容易地識別具有既定 治療作用或與既定治療作用相關的特定藥劑。 活性劑可能為傳統上用作藥物且適詩經口腔投與之任 ^藥齊1該等/舌性劑可能為維生素、化學治療劑；抗徽 f服避孕藥、菸鹼或菸鹼替代劑、止痛劑、肌肉鬆弛 藥、、杬組織胺劑、減充血劑、麻醉劑、止咳藥、利尿劍、 消炎藥、抗生素、抗病毒劑m療劑、抗糖尿病藥、 144358.doc 22· 201029971 性功能障礙藥及心血管劑。 藉由使用經口溶解薄膜適用於遞送以下類別之藥物及非 限定性實例及其相應鹽，尤其可能受益於快速開始作用時 ，間或具有低口服生物可用性的彼等物質，包括： •戒於藥： -於驗、终驗樹脂口嚼錠（nicotine polacrilex)、重酒 石酸菸鹼、鹽酸菸鹼及檸檬酸菸鹼、順丁烯二酸菸 鹼或其混合物，其他鹽菸鹼替代劑； ® •麻醉止痛劑： -芬太尼（Fentanyl)、說嗎啡酮（hydromorphone)、嗎 啡驗（morphine)、舒芬太尼（sufentanyl)、美沙酮 (methadone)、丁丙諾 _ (buprenorphine); •麻醉劑： -利多卡因（lidocaine ;苦息樂卡因（xylocaine))、普 羅卡因（procaine)、苯佐卡因（benzocaine); φ •止咳藥（OTC手冊上用於咳嗷、感冒、哮喘）： -己基雷項辛（hexylrescinol)右旋嗎•驗（dextromorphine); •非麻醉性止痛劑，諸如非類固醇消炎劑（NSAIDS): • -乙醯胺苯酌·（Acetaminophen)、布洛芬（Ibuprofen)、 . 嗣洛芬（ketoprofen)、°引 D朵美辛（indomethacin)、阿 司匹靈（低劑量用於心血管）、萘普生納（naproxen sodium) ' 酮洛酸（ketorolac)、雙氣芬酸（diclofenac)、 美洛西康（meloxicam)、n比羅西康（piroxicam); 勃起功能障礙藥： 144358.doc -23- 201029971 - 西地那非（sildenafil)、他達拉非（tadalafil)、伐地那 非（vardenafil); •女性性功能障礙藥： -西地那非、他達拉非、伐地那非； •抗組織胺劑：感冒藥及過敏藥 -鹽酸西替利0秦（Certrizine HC1)、洛拉他定 (loratadine)、鹽酸氣環嗪（chlorcyclizine HC1)、順 丁稀二酸氣苯那敏（Chlorpheniramine maleate)、順 丁烯二酸右旋氣苯那敏、順丁烯二酸右旋溴苯那 敏、檸檬酸苯海拉明（diphenhydramine citrate)、鹽 酸苯海拉明 、丁二酸多西拉明（doxylamine succinate)、酒石酸苯茚達明（phenindamine tartrate)、非 尼拉明（pheniramine)、順丁 稀二酸比拉明（pyrilamine mealate)、鹽酸曲普利啶（triprolidine HC1)、鹽酸宋 齊拉敏（thonzylamine HC1)、反丁稀二酸氯馬斯汁 (clemastine fumarate)； •咳嗷藥： -薄荷醇、樟腦、氫漠酸右美沙芬（dextromethorphan HBr)、略芬那辛（guaifenesin)、碌酸可待因（codeine phosphate)、可待因； •呼吸道病症藥： -鹽酸假麻黃素（Pseudoephedrine HC1)、鹽酸笨腎上 腺素、哌芬那辛、氫溴酸右美沙芬； •喉嚨痛藥： 144358.doc -24· 201029971 -苯佐卡因、薄荷酵、達克羅寧（dyclonine)、苯酚； •呼吸道病症藥： -麻黃素（Ephedrine); •胃灼熱及消化不良藥： -甲氰味胍（cimetidine)、尼紮替丁（nizatidine)、法莫 替丁（famotidine)、雷尼替丁（ranitidine)、奥梅普拉 0坐（omeprazole); •止吐藥： -格拉司瓊（Granisetron)、昂丹司瓊_ (ondansetron)等、 AZ-001、AZ-004、Levadex、Zelrix、VR-147、 ROX_828、COL-144、BF-1、苯海拉明、東莨菪 驗，及其類似物； •助睡眠劑： -左沛眠（Zolpidem)、右佐匹克隆（Eszopiclone) (Lunesta)、割來普隆（Zalepon)(Sonata)、苯海拉 明、多西拉明、苯并二氮呼（諸如艾司唑侖 (Estazolam)(ProSom)、氟胺安定（Flurazepam) (Dalmane)、經基安定（Temazepam)(Restoril)、三0坐 侖（Triazolam)(Halcion)、雷美爾通（Ramelteon) (Rozerem); •腹瀉藥： -洛°底丁胺（loperamide)、消化酶（乳糖酶）、次水揚酸 鉍； •口腔衛生藥： 144358.doc -25- 201029971 -西 °比氣銨（cetylpyridinum chloride)、杜滅芬 (domiphen)、瑞香草紛（thymol)、桉油醇（eucalyptol)、 水楊酸曱酯、薄荷醇、氟化亞錫、氟化鈉、苯佐卡 因、苯紛、二十二醇； • CGRP受體拮抗劑，如美國專利7,534,784中所述，該 專利以全文引用之方式併入本文中； •偏頭痛治療劑：曲普坦/CGRP ; -利紮曲普坦、佐米曲普坦； -泰利吉潘（Telcagapant)、BIBN4096(Olcegepant)。 具有無需液體即可增強順應性之給藥便利性的其他藥物 可受益於以經口溶解薄膜遞送，諸如·· •激素替代藥物： -雌二醇、睪固酮； •阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)藥物：膽驗激導劑/ 膽驗酯酶抑制劑 -多奈旅齊（donezepil)、加蘭他明（galantamine)、雷 斯替明（rivastigmine)、他克林（tacrin)、美金剛 (memantine)等及其鹽。 咖_驗鹽化合物（諸如檸檬酸咖啡驗、苯甲酸納咖啡 驗、水楊酸納咖啡鹼，該等鹽可能比咖啡驗水溶性更大且 苦味略輕）亦可受益於以本發明之經口溶解薄膜或ODT遞 送。 以下實例更詳細描述本發明之實施例。 在實例中，以下為所使用之成份的定義。 I44358.doc 26· 201029971 聚乙烯吡咯啶酮（PVP)K90 : M. W. = 1000000-1500000 K60 ： M. W.=337000 K30 ： M. W.=44,000-54,000 可溶性聚乙烯°比σ各咬酮（PVP)之平均分子量以在歐洲、 曰本及美國有效之藥典中的K值來表示。其係由在水中之 相對黏度計算，且通常構成商品名稱的一部分。
Ke丨vis :具有高黏度之海藻酸鈉（760 CPS，在1%溶液 下），M.W=134,640
Methocel K100 (LV):羥丙基曱基纖維素，MW=26000 Methocel E4M :羥丙基曱基纖維素，MW=93000 Natrosol 250H:羥乙基纖維素（HEC)為高黏度等級（1%溶 液，1500-2500 cps)。
Manugel LBA :具有低黏度之海藻酸鈉（10%溶液，500 cps) > M.W=15840
Polyox WSR 205 ：高分子量（M. W.=600,000)水溶性樹脂聚 乙二醇 實例1 基本溶液製備 為了簡化混合操作，藉由下列步驟製備「基本溶液」： 將20公克異丙醇作為增溶劑與64公克甘油作為增塑劑混 合，接著添加6.4公克蔗糖酯（HLBU)、2.4公克蔗糖酯 (HLB 5)、4公克Tween 80及0.8公克Span 80作為滲透增強 劑。該混合物在混合下缓和地加熱至45°C -50°C。趁溶液 仍溫熱，添加0.2公克薑油及0.08公克胡椒薄荷油作為香 144358.doc -27- 201029971 料，且混合至均一。冷卻至室溫後，即會形成白色不透明 糊狀物。 實例2 PVP/海藻酸鹽薄膜3:1 將〇·90公克20%聚乙烯吡咯啶酮（PVP K9〇，M W=1 1.5xl06)水溶液與3·〇公克2 〇%高黏度海藻酸鈉，黏 度=760 cps，在1%溶液下）水溶液混合，直至溶液均一。 隨著混合此等物質，添加〇·245公克上述「基本溶液」、 〇·〇5 13公克苯甲酸利紮曲普坦（14.53毫克苯曱酸利紮曲普❹ 坦等於10毫克利紮曲普坦鹼），及0.025公克阿斯巴甜糖 (aspartame)作為遮味劑。在混合期間，確保溶液中所夾帶 之空氣最少。接著，在真空室中將最終黏性混合物脫氣直 至其中無氣泡。此黏性混合物此刻已準備好在塗布/乾燥 機上濕鑄成薄膜。以下描述薄膜製造程序。 使用薄膜塗布/乾燥機（Werner Mathis AG)碡造薄膜。視 配方而疋，機器首先加熱至介於40。(：至80°C之間或80°C以 上（需要時）的特定溫度。對於頰施用，濕薄膜厚度（在到刀〇 與釋藥襯臈表面頂部之間所設定的間隙）設定在j毫米，而 對於舌下施用設定在2毫米，如藉由微米刻度盤所調節。 經脫氣之黏性混合物自溶液容器傾於經拉伸之釋藥襯膜 (其經拉緊以形成平滑平面）的橫截面上。當準備塗布時， . 刮刀在塗布溶液上方緩慢牵引，此舉將均勻地展布溶液以 形成均一厚度之薄膜。於釋藥襯膜上鑄造之濕薄膜立即進 入。又疋在80。(：的機器乾燥區中。視乾燥薄膜厚度及其施用 144358.doc •28- 201029971 而定，用於頰施用之(U毫米薄膜在啊 約20分鐘。而用於舌下施用的 時間為 木厚度薄膜的乾燥 間將加倍或為約40分鐘。 〃呼 接著，將經乾燥之薄膜衝切成5平方公分 ，厚度為 0.1毫米及G.2毫米。0.1毫米目標薄膜（各為5平方公分）之重 量將為50毫克左右，且含有5毫克苯甲酸利紮曲普:
毫米目標薄膜（同樣為5平方公分）之重量將為1〇〇毫克，且 含有10毫克苯甲酸利紮曲普坦。
實例2A PVP/海藻酸鹽薄膜4:1 將1.20公克20%聚乙嫦。比D各啶酮（pVp K9〇，M w q 〇 1.5xl06)水溶液與3.0公克2.0%高黏度海藻酸鈉（Kelvis，黏 度=760 cps，在1%溶液下）水溶液混合，直至溶液均一。 隨著混合此等物質，添加0245公克上述「基本溶液」、 0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦（14 53毫克苯曱酸利紮曲普 坦等於10毫克利紮曲普坦鹼），及〇.025公克阿斯巴甜糖作 為遮味劑。在混合期間，確保溶液中所夾帶之空氣最少。 接著’在真空室中將最終黏性混合物脫氣直至其中無氣 泡。此黏性混合物此刻已準備好在塗布/乾燥機上濕鑄成 薄膜。薄膜製造程序如上文所述。 0.1毫米目標薄膜（各為5平方公分）之重量將為50毫克左 右，且含有5毫克苯甲酸利紮曲普坦。0.2毫米目標薄膜（同 樣為5平方公分）之重量將為1〇〇毫克，且含有10毫克笨甲 酸利紮曲普坦。 144358.doc -29· 201029971
實例2B PVP/海藻酸鹽薄膜5:1 將1.50公克20%聚乙烯吡咯啶酮（PVP K90，M.W. = 1.0-1.5x106)水溶液與3.0公克2.0%高黏度海藻酸鈉（Kelvis，黏 度=760 cps，在1 %溶液下）水溶液混合，直至溶液均一。 隨著混合此等物質’添加0.245公克上述「基本溶液」、 0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦（14.53毫克苯曱酸利紮曲普 坦等於10毫克利紮曲普坦鹼），及〇_〇25公克阿斯巴甜糖作 為遮味劑。在混合期間’確保溶液中所夾帶之空氣最少。 接著’在真空室中將最終黏性混合物脫氣直至其中無氣 泡。此黏性混合物此刻已準備好在塗布/乾燥機上濕鑄成 薄膜。薄膜製造程序如上文所述。 接著，將經乾燥之薄膜衝切成5平方公分尺寸，厚度為 0.1毫米及0.2毫米。0.1毫米目標薄膜（各為5平方公分）之重 量將為50毫克左右’且含有5毫克苯曱酸利紮曲普坦。〇2 毫米目標薄膜（同樣為5平方公分）之重量將為1〇〇毫克，且 含有10毫克苯甲酸利紮曲普坦。 實例3 PVP/海藻酸鹽鹽薄膜2:1 將〇·80公克20°/。PVP K90水溶液與4.〇公克2.0% Kelvis水 溶液一起混合。在仍混合時，添加〇 245公克「基本溶 液」、0.0513公克苯曱酸利紮曲普坦及〇 〇25公克阿斯巴甜 糖。接著，在真空室中將所得黏性混合物脫氣直至其中無氣 /包，以供用於薄膜鎢造。薄膜製造程序與上文實例2相同。 144358.doc -30- 201029971 實例4 PVP/海藻酸鹽薄膜1:1 首先，將0.60公克20% PVP K90水溶液與6.0公克2.0% Kelvis水溶液一起混合，且接著與0.245公克「基本溶 液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜 糖混合。將混合物混合至均一且在真空室中脫氣直至其中 無氣泡，以供用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2 相同。
實例5 PVP/海藻酸鹽薄膜1:2 首先，將0.40公克20% PVP K90水溶液與8.0公克2.0% Kelvis水溶液一起混合，且接著與0.2450公克「基本溶 液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.0250公克阿斯巴甜 糖混合。將該混合物混合至均一，且在真空室中脫氣直至 其中無氣泡，以供用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實 例2相同。 實例6 PVP/海藻酸鹽薄膜1:3 首先，將0.30公克20% PVP K90水溶液與9.0公克2% Kelvis水溶液一起混合，且接著與0.245公克「基本溶 液」、0.05 13公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜 糖混合。經脫氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程 序與上文實例2相同。 實例7 144358.doc -31 - 201029971 PVP K60/海藻酸鹽薄膜2:1 首先，將0.46公克35% PVP K60(MW=337,000)水溶液與 1.0公克8°/。低黏度海藻酸納（Manugel LB A)水溶液一起混 合。此後，添加0.245公克「基本溶液」、0.05 13公克苯甲 酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖。經脫氣之混合物 接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。 實例8 PVP K30/海藻酸鹽薄膜2:1 首先，將0.27 公克60% PVP K30(MW=44,000-54,000)水 溶液與1.0公克8% Manugel LBA水溶液一起混合。此後， 添加0.245公克「基本溶液」、0.05 13公克苯曱酸利紮曲普 坦及0.025公克阿斯巴甜糖。經脫氣之混合物接著用於薄 膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。 實例9 PVP/海藻酸鹽及HEC薄膜1:1 首先，將0.60公克20% K90水溶液、0.75公克8% Manugel LBA水溶液與3.0公克2%高黏度羥乙基纖維素 (Natrosol 250H)水溶液一起混合，直至其形成均一溶液。 此後，在混合下添加0.245公克「基本溶液」、0.05 13公克 苯曱酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖。經脫氣之混 合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相 同。 實例10 高分子量PEG/海藻酸鹽及HEC薄膜 144358.doc -32- 201029971 將 2.0公克 4%聚乙二醇（Polyox WSR 205，MW=600000) 水溶液、2.7公克2%Natrosol 250H水溶液及1.35公克8°/0 ]^31111§611^人水溶液與0.245公克「基本溶液」、0.0513公 克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。經脫 氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例 2相同。 實例11 HPMC/PVP/海藻酸鹽薄膜 將1·66公克6%羥丙基曱基纖維素（Methocel K100，MW) 水溶液、0.5公克20% K90 PVP水溶液及0,5公克8% ]^&111^611^八水溶液與0.245公克「基本溶液」、0.0513公 克苯曱酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。經脫 氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例 2相同。 實例12 HPMC/PVP/海藻酸鹽薄膜 將0.66公克6%羥丙基曱基纖維素（Methocel K1 00，MW) 水溶液、0.60公克20% K90 PVP水溶液及1.00公克8% ]\4&1111§611^八水溶液與0.245公克「基本溶液」、0.0513公 克苯曱酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。經脫 氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例 2相同。 實例13 HPMC /PVP/海藻酸鹽薄膜 144358.doc -33 - 201029971 將0.66公克6°/〇羥丙基甲基纖維素（Methocel K100，MW) 水溶液、0.80公克20% K90 PVP水溶液及0.50公克8% Manugel LBA水溶液與0.245公克「基本溶液」、0.0513公 克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。經脫 氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例 2相同。 實例2-13的口腔内溶解結果 使用經口薄膜進行活體内滯留研究 將厚度為0.02公分之2.5平方公分薄膜施用至6名健康志 願者之舌下。接著，在無任何吞咽及飲水的情況下量測薄 膜在口腔中之滯留時間。 在口腔中，兩個施用位點為舌下及頰區域。各位點均用 於量測個別薄膜之滯留。各實例的平均溶解時間（以分鐘 計）顯示於下表3。此外，實例中薄膜之外觀及物理特性亦 列於下表中。
表3.薄膜的平均溶解時間 實例 2 3 4 5 6 7 8 一 頰薄膜 8分56秒 15分68秒 16分33秒 17分31秒 26分36秒 11分15秒 8分44秒 舌下薄膜 6分66秒 N/A 13分21秒 14分34秒 16分58秒 9分53秒 6分34秒 乾燥薄膜外觀 淡褐色了 半透明 ΐ褐 半透明 淡褐色， 半透明 淡褐色， 半透明 不透明 半透明 半透明 .---- ---- 實例 9 10 11 頰薄膜 5分23秒 2分35秒 5分10秒 2 舌下薄膜 4分14秒 2分55秒 3分15秒 2 乾燥薄膜外觀 半透明 半透明 半透明， 淡草色 Ζ 144358.doc •34- 201029971 以下為經口崩解錠劑（ODT)之製造方法。 方法 A(實例 14、1 5、16、17、19、20、21及 22) 1.在60°C下’在水浴中用20毫升異丙酵溶解§公克蔗糖酯 HLBn (S-1170)及3公克蔗糖酯HLB5(S-570)。接著與5公 克Tween-80及1公克Span-80混合。 2 ·將2 · 5公克薑油及1公克胡椒薄荷油與上述溶液混合成為 溶液A。
3.藉由用100毫升去離子水溶解5公克PVP K30來製備PVP K30溶液。 4·將684公克甘露糖醇與180公克蔗糖混合成為粉末b。 5. 在流化床造粒機中’將溶液A及PVP K30溶液喷激至粉 末B中。 6. 繼續在流化床造粒機中乾燥所得混合物20分鐘，直至其 完全乾燥。使經乾燥之造粒產物通過20目篩。 7. 使100公克苯甲睃利紮曲普坦、5公克CMS-Na、0.5公克 阿斯巴甜糖及5公克硬脂酸鎂通過60目篩，且接著將其 與上述乾燥顆粒混合以產生最終製鍵用造粒產物。 8. 使用裝備有9毫米平面衝頭之製錠機製造重量各為1〇〇毫 克的鍵·劑。 方法B(實例18) 1. 在60°C下’在水浴中用20毫升異丙醇溶解8公克簾糖酿 HLBu (S-1170)及3公克蔗糖酯HLB5 (S-570)。接著與5公 克Tween-80及1公克Span-80混合。 2. 將2.5公克薑油及1公克胡椒薄荷油與與上述溶液混合成 144358.doc •35- 201029971 為溶液A。 3. 藉由用100毫升去離子水溶解5公克PVP K30來製備PVP K30溶液。 4. 將684公克甘露糖醇與180公克蔗糖製成粉末B。 5·向粉末B中添加50公克苯甲酸利紮曲普坦。 6. 藉由將溶液A及PVP K30溶液與粉末B混合來製備造粒產 物。 7. 濕物質經由20目篩過篩，且在6〇。(：下乾燥1.5-3小時。接 著，使經乾燥之粒子通過2〇目篩以製備乾燥顆粒。 © 8_使50公克苯甲酸利紮曲普坦、5公克CMS-Na、0.5公克 阿斯巴甜糖及5公克硬脂酸鎂通過6〇目篩，且接著將其 與上述乾燥顆粒混合。 9·使用裝備有9毫米平面衝頭之製錠機將最終造粒物壓製 成重量各為1〇〇毫克的旋劑。 表4給出藉由上述程序製造之〇DT錠劑調配物。表5呈現 此等錠劑在口腔中之溶解時間（〇DT完全溶解之時間）。所 有錠劑均在3分30秒以内溶解於口腔中。 Θ 表6給出在37。〇：及5〇 rpm攪拌轉速下、在水中使用正式 USP程序、使用USP裝置2溶解測試獲得的錠劑溶解概況。 在USPm溶解測試中，所有㈣均需要5分鐘以上來完 全溶解’其中一些錠劑（實例14_18)在30分鐘時仍未完全溶. 解在UPS測試中，藉由量測溶液中利紫曲普坦之量來測 定溶解百分比。 144358.doc -36 - 201029971 表4.勉口崗蟀镗至22之調配^ 實例 14 15 16 17 18 19 20 21 22 苯曱酸利紮曲 普坦 10 10 10 10 10 10 10 20 10 S-1170 0.4 0 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 1.6 S-570 0.2 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.6 Tween 80 1 0.3 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 1 Span 80 0.7 0.05 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 薑油 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 阿斯巴甜糖 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.08 胡椒薄荷油 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.2 CMC-Na 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 PVPK30 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 甘露糖醇/蔗糖 (3：1) 86.41 87.26 88.5 86.41 86.41 186.41 86.41 76.41 84.32 硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 旋劑重量，毫克 100 100 100 100 100 200 100 100 100 厚度(公分） 0.14 0.14 0.14 0.14 0.14 0.16 0.22 0.14 0.14 直徑(公分） 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 界面活性劑總和 (%) 1.7 0.95 0 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 3.4 界面活性劑系統 之HLB 10.59 10.72 … 10.72 10.72 10.72 10.72 10.72 10.72 表5. ODT的口腔内 溶解時間 實例 14 15 16 17 18 19 20 21 22 經口溶解時間 3分 3分 3分 3分 2分 2分 3分 2分 3分 (大致分鐘、 06秒 23秒 07秒 01秒 40秒 46秒 08秒 23秒 09秒 上二ODT之溶解測試結果（水中，37°C，50 rpm) —1 f例 14 15 16 17 18 19 20 21 22 測試 時間 (分鐘） 溶解％ % % % % % % % % 2 22.31 45.65 32.30 21.54 23.32 36.06 25.06 11.53 24.50 —5 44.38 77.61 77.08 54.98 58.60 64.66 42.87 34.95 48.81 各解 8 60.71 81.62 76.90 77.73 89.47 98.40 69.72 60.04 74.46 15 65.86 79.94 84.06 87.17 96.17 117.80 76.63 67.39 82.64 30 78.94 81.58 81.29 91.93 94.08 1Ϊ7.77 95.97 68.22 100.52
使用液體調配物進行藥物動力學研究 表7中所述之各溶液按照表8中給出之方案投與一組6名 144358.doc -37· 201029971 成人。以所選時間間隔藉由液相層析質譜程序量測利紫曲 普坦之血液濃度。 樣本MG100、MG050及MG033不含蔗糖脂肪酸酿。 MG033A含有0.7%具有6.71之組合HLB的蔗糖脂肪酸酿。 MG033B含有0.7%具有10.71之組合HLB的蔗糖脂肪酸g旨。 MG033C含有0.7%具有9.36之組合HLB的蔗糖脂肪酸醋， 且亦含有界面活性Span-80及Tween-80，以及固有地含有 少量桉油醇的薑油。 表9中所含之數據及圖1及圖2中圖解說明之數據顯示， 含有利紮曲普坦及一或多種蔗糖脂肪酸酯（具有約8至約16 之組合HLB)之液體劑型的利紮曲普坦血漿濃度最高。 MG033A至MG033C具有相同量之活性成份利紮曲普坦， 且各投與相同劑量。與對照MG033(無吸收增強劑）及 MG033A(具有吸收增強劑及6.71之HLB)相比，本發明溶液 MG033B及MG033C之Cmax較高。MG033C之給藥後達到最 大利紮曲普坦金液濃度之時間（Tmax)遠遠短於MG033及 Mg033A。本發明溶液MG033B及MG033C之曲線下面積 (AUC)值遠遠大於MG033及MG033A。本發明組合物 MG033B及MG033C之曲線下面積顯著大於MG10〇(無吸收 增強劑）之AUC，MG100含有3倍於本發明組合物之利紫曲 普坦量。市售ODT及可吞咽錠劑的錠劑AUC(表9)均小於本 發明配方MG033A及MG033B。此現象在該兩種錠劑調配 物之利紮曲普坦鹼劑量為10毫克，而MG033A及MG〇33B 之利紮曲普坦鹼劑量為6.88毫克時尤其顯著。出乎意料地 144358.doc • 38 · 201029971
發現，經一段時間投與或釋放活性劑產生較高峰值及AUC 血漿濃度。投與活性劑之較佳方法將為經一段時間釋放。 較佳治療方法經約0.25分鐘至約15分鐘之時段釋放活性 劑。更佳治療方法經約0.5分鐘至約10分鐘之時段釋放活 性劑。咸信至少1%至80%或80%以上部分之藥物（F1)經遞 送至口腔黏膜且經口腔黏膜吸收，且經全身吸收；且大於 1%至80%之第二部分係遞送至食管及胃腸道（GIT)且沿食 管及胃腸道（GIT)之連續長度進行吸收。其中第一部分（F1) 迅速開始作用且產生改良之生物可用性。其中第二部分 (F2)產生較長作用持續時間及改良之生物可用性。其中， 組合之F1及F2產生改良之生物可用性，如該等研究中可 見。 表7.液體劑型調配物 分組 A組 B組 實例23 MG100 實例24 MG050 實例25 MG033 實例26 MG033A 實例27 MG033B 實例28 MG033C 成份 % % % % % % 苯甲酸利紮曲普坦 4.0 2.0 1.333 1.333 1.333 1.333 S-1170(HLB11) — -- — 0.20 0.60 0.80 S-970 (HLB9) — -- — — 0.10 ~ S-570 (HLB5) — -- — 0.50 — 0.30 Tween 80 (HLB15) — -- — — — 0.50 Span 80 (HLB4.3) — — — — — 0.10 薑油 一 — — — 0.25 乙醇 ~ — — 5.00 5.00 5.00 甘油 — — — 5.00 5.00 5.00 阿斯巴甜糖 — — — 0.02 0.02 0.02 胡椒薄荷油 0.10 0.10 0.10 去離子水 QS 100毫升 QS 100毫升 QS 100毫升 QS 100毫升 QS 100毫升 QS 100毫升 蔗糖酯之HLB (總和） 6.71 (0_7) 10.71 (0_7) 9.36 (0.7) 所有增強劑之 HLB(總和） 6.71 (0.7) 10.71 (0.7) 10.72 (1.7) 144358.doc -39- 201029971 表8.給藥方案 分組 調配物 劑量 投藥 SS' A MG100 MG050 MG033 每分鐘0.025毫升 1〇分鐘(1毫克/分^ ~ 20分鐘(0.5毫克/分鐘） 30分鐘(0.33毫克/分鐘） B MG033A MG033B MG033C 每分鐘0.025毫升 30分鐘(0.33毫克/分鐘） 在表8之A組及B組中投與至各個體之總利紮曲普坦鹼為6.88毫克。 表9.藥物動力學參數 測試配方 藥物動力學參數 (對於溶液，n=6 ;對於經口劑，n=27) Cmax (奈克/毫升) Tmax (小時） Τ'Λ (小時） AUCo.2 (奈克/毫升* 小時） AUCo.0, (奈克/毫升* 小時） A組 MG100 MG050 MG033 23.22 1.25 2.59 47.15 82.89 14.61 1.71 2.52 28.91 57.78 18.88 1.42 3.09 18.91 73.24 B組 MG033A MG033B MG033C 17.24 1.92 3.60 16.86 69.92 27.08 2.08 2.52 24.82 97.12 38.63 1.63 2.00 36.79 132.33 經口劑* (10毫克) ODT錠劑 20.94 1.58 Ν/Α 18.83 66.13 27.29 0.84 Ν/Α 30.03 69.88 *根據Swan等人’ J Clin Pharmacol 2006; 46:172-178改適’該文獻以弓丨用之方式併入 本文中。 在人類中之隨機化、單劑量、三時段交叉、單中心研究 設計成比較經舌下途徑投與之六種不同的利紮曲普垣ODF 調配物的藥物動力學概況。所有〇DF均含有14.53毫克苯甲 酸利紮曲普坦（等效於1〇毫克利紮曲普坦）’而在其〇DF薄 膜設計方面有所不同。總共十八（18)名健康女性個體被徵 募於研究中。該等個體隨機分配至A組或B組中’每組中 各有九（9)名受試個體。在三個給藥時段中之每一者中，每 名個體接受三種不同的利紮曲普坦0DF原型之一：實例 144358.doc • 40· 201029971 29、 實例30及實例3 1用於A细徊骑.念 用於A組個體，實例S2、實例33及實 例34用於b組個體。給予=k 卞—（3)種調配物之順序係根據隨機 方案安排。各給藥時段之間的清除期為72小時。 在給藥之前，所有受試個體均禁食隔夜或禁食至少8小 :’且在給藥之後再進—步禁食4小時。給藥前2小時及給 :後2小時内，受試個體避免飲用水。要求該等個體在研 究之前至少3天及整個研究期間不得攝取含咖啡鹼之飲料 或食物。在各個時段中之給藥日期間，向個體提供標準膳 食。 用於此藥物動力學（pk)研究中之所有利紮曲普坦〇DF原 型均根據優良製造規範（C?o〇i/ Prac/ϊί^ ; GMP) 之準則製造及供應。 六（6)個研究供應樣本（稱為實例29、實例3 〇、實例3 1、 實例32、實例33及實例34)均製成含有14.53毫克苯甲酸利 紮曲普坦（等效於10毫克利紮曲普坦）^然而，此等〇Df調 配物經調配成包含不同成膜組份及薄膜紋理設計。實例 30、 實例31、實例32及實例33之研究供應樣本（其包括1〇% 苯曱酸利紮曲普坦）係以兩片相同的ODF薄膜製備，每片 薄膜之尺寸為5平方公分或總共為1 〇平方公分（總重量為 145毫克）。實例29(14.5%笨曱酸利紮曲普坦）亦以兩（2)片 ODF薄膜製備，每片尺寸為3.45平方公分或總共為6.9平方 公分（重量為100毫克）。實例34( 14.5%苯曱酸利紮曲普坦） 係以一個單片ODF薄膜製備，該ODF薄膜之尺寸為5平方 公分（重量為100毫克）。調配組合物及六（6)種ODF調配物 144358.doc -41- 201029971 之尺寸顯示於表10及表11中。 表10.利紮曲普坦經口崩解薄膜（ODF)之調配物 ODF 實例29 實例30 實例31 目標薄膜尺寸： 100毫克/ 6.9平方公分 145毫克/ 10平方公分 145毫克/ 10平方公分 成份 毫克 毫克 毫克 苯曱酸利紮曲普坦 14.50 14.53 14.53 普魯蘭 69.29 109.61 110.34 刺槐豆膠 0.00 0.00 0.00 PVP-K90 0.00 0.00 0.00 海藻酸納(Manugel) 0.00 0.00 0.00 蔗糖素 1.00 1.45 1.45 甘油 8.00 11.62 11.62 S1170 4.00 4.36 4.36 Tween 80 2.00 2.18 2.18 Span 80 0.40 0.36 0.36 胡椒薄荷油 0.30 0.44 0.44 甲醇 0.50 0.73 0 FD & C 綠#3 0.0100 0.0145 0.0145 薄膜重量(毫克） 100.00 145.30 145.30 表11.利紮曲普坦經口崩解薄膜之調配物 ODF 實例32 實例33 實例34 目標薄膜尺寸： 145毫克/ 10平方公分 145毫克/ 10平方公分 100毫克/ 5平方公分 成份 毫克 毫克 毫克 苯曱酸利紮曲普坦 14.5 14.53 14.54 普魯蘭 108.9 0.00 34.25 刺槐豆膠 0.73 0.00 0.00 PVP-K90 0.00 86.87 0.00 海藻酸鈉(Manugel) 0.00 22.74 35.00 蔗糖素 1.45 1.45 1.00 甘油 11.62 11.62 8.00 S1170 4.36 4.36 4.00 Tween 80 2.18 2.18 2.00 Span 80 0.36 0.36 0.40 胡椒薄何油 0.44 0.44 0.30 曱醇 0.73 0.73 0.50 FD & C 綠#3 0.0145 0.0145 0.01 薄膜重量(毫克） 145.3 145.30 100.00 144358.doc -42- 201029971 劑量及投藥 ODF原型之所有研究樣本係以向舌下區域施用單劑量之 方式投與至受試個體。實例29至實例33之ODF樣本係藉由 將兩片ODF薄膜堆疊在一起來投與。實例34 以一個 單片形式施用。個體在無水情況下經舌下投與〇Df，且在 給藥前2小時及給藥後2小時内不允許飲用水。在投藥期 間，要求所有個體盡其最大努力保持〇DF薄膜持續位於舌 φ 下，且避免添到薄膜，且不得呑咽唾液，直至薄膜溶解。 血液取樣及藥物動力學分析 採集生物學樣本 在各研究時段中，在指定時間採集5毫升全金樣本： 〇(給藥前）、給藥後15分鐘、30分鐘及45分鐘、i小時、 1.33小時、167小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小 時及12小時。取樣時間可在上述時間點±2分鐘内變化。採 集之後，將ik液樣本儲存於冰_水浴中。取樣之後5分鐘 φ 内，在3,000 g下離心血液樣本8分鐘。將各所得血漿樣本 分成兩部分，一部分用於藥物濃度檢定，另一部分儲存 於-20°C下。 藥物動力學參數 和务、曲普坦之血漿濃度係使用經驗證之LC/ms_ms生物 分析法來測定。 此研究中所分析之藥物動力學參數包括：所有六種調配 物的A TT广' ▲ 0-lh、AUC〇-2h、Tmax、Cmax、Τι/2、AUC〇.t，及 δ up ^o-oo。參考先前對Maxalt® ODT7之藥物動力學研究， 144358.doc • 43- 201029971 此研究中之藥物動力學分析之研究終點分成三類：（1)主要 終點-AUC〇.lh及AUC〇.2h，；（2)次要終點-Tmax;及（3)探索 終點-Cma^^AUCo.»。 統計學分析 參數Cmax及各AUC(包括AUC〇-〗h、AUC0-2h及AUCh及 AUCo-oo)均以幾何平均值報導，且在轉換成對數標度之 後’用差異分析法（ANOVA)分析來逐對比較各調配物。 丁1^、與T!/2均以平均值及中位值報導。研究原型之中值 或T"2之逐對比較係使用威爾卡遜秩和檢驗（wilc〇x〇n ❿ signed rank test)進行。藥物動力學參數係使用das 2.0版 軟體分析’且統計學分析係使用S AS 9 · 1 3進行。 口腔滯留時間 由受試個體觀察且報導每次施用〇Df調配物之口腔滞留 時間。口腔滯留時間度量薄膜在舌下區域中完全溶解之時 間。薄膜完全溶解必須經研究人員確認，研究人員係證實 在舌下及周圍區域中無可注意到的溶解薄膜之凝膠狀粒子 殘存。使用學生t檢驗（student t_test)比較各〇DF調配物之⑬ 間的平均口腔滞留時間值。 口味 在此研究中亦s平定〇DF調配物之口味。要求受試個體根 據丨〇點彳示度對受試薄膜之甜或苦程度評分，且報導其自所 技與之藥物感覺到的任何口味。1〇點標度為i至，包 括：1=極苦；2=中度苦；3=苦；4=有點苦；5=普通，幾 乎不苦，6=普通’幾乎不甜；7 =有點甜；8=甜；9=中度 144358.doc • 44· 201029971 甜；及ιο=極甜。個別口味評估結果列於表中，且使用學 生t檢驗比較原型之平均口味得分。 藥物動力學 . 此藥物動力學研究之終點摘錄於表12中。所有〇df實例 , 29至34均顯示利紮曲普坦之吸收顯著改良的藥物濃度分佈 曲線，且與Maxalt® ODT所報導之值相比時，具較高之 AUC〇.lh、AUC〇_2h及AUC〇.』。〇DF調配物之幾何平均 ❹ AUC〇-2h值為Maxalt® ODT的2至2·5倍。結果亦表明，〇df 調配物展現在舌下投藥之後利紮曲普坦的快速吸收。在六 (6)種研究原型中，實例30顯示最高AUC〇ii^ auc〇_2i^ (所指定之主要終點）。 藉由分析在個別受試個體中所觀察之血漿概況，有趣地 發現，在投與ODF調配物的大多數情況下（76%，41/54)存 在兩（2)個吸收峰。〇DF之雙峰血漿概況主要可歸因於利紮 曲普坦經由i)口腔/舌下及Π)胃腸道之兩（2)部分吸收。對 馨 於貫例29至34 ’在具有雙峰概況之個體中，第一峰之中值 出現時間（本文中定義為丁^^)為〇 75小時至1小時，第二 峰之中值出現時間（本文中定義為、^_2)為工8小時至3小時 (表 12)〇 144358.doc -45- 201029971 表12.對於NAL1606 ODF原型所觀察之藥物動力學參數的 研究終點 終點 實例 29 實例 30 實例 31 實例 32 實例 33 實例 34 Maxalt® ODT 主要終點幾何平均值 (奈克/毫升·小時） AUC〇_ih 10.63 13.28 12.29 11.14 10.67 9.11 2.92 AUC〇.2h 44.70 46.03 38.02 36.75 37.04 36.41 18.83 次要終點 Tmax(小時） 中位值 1.67 2.00 2.00 2.00 1.67 2.00 2.92 平均值 1.67 1.89 2.01 2.11 1.53 2.37 18.83 Tmax_l(小時)* 中位值 0.75 1.00 0.88 1.00 1.00 0.88 1.33 平均值 0.88 0.79 0.93 1.08 1.18 0.94 1.58 Tmax-2(小時)* 中位值 2.00 2.00 3.00 2.50 1.84 3.00 平均值 2.05 2.00 2.58 2.46 2.28 2.72 探索終點 幾何平均值 AUQ^(奈克/毫升·小時) 180.96 158.40 149.70 132.75 123.99 150.22 66.13 CMaX (奈克/毫升·小時） 45.22 39.12 36.05 32.50 30.81 32.24 20.94 CMax'1 (奈克/毫升·小時） 39.00 35.38 25.93 24.95 30.98 26.47 Cm/(奈克/毫升·小時)* 43.52 38.08 33.66 28.98 28.95 30.97 *計算Tmax-1、Tmax-2、Cmax-l&Cmax-2時，個體N=6、7或8 **數據來自 SwanS (2006) 在所有個體中，所有實例29至34均在0.5小時達到高於 10奈克/毫升之平均利紮曲普坦血漿濃度，且在0.75小時達 到約20奈克/毫升或20奈克/毫升以上。平均血漿濃度在1至 2小時期間維持在24奈克/毫升至35奈克/毫升範圍内，且在 3至4小時期間保持在19奈克/毫升至32奈克/毫升範圍内， 接著在6小時下降至約10奈克/毫升（圖3)。可見，實例29與 實例30在整個1至3小時之時間内均達到30奈克/毫升或30 奈克/毫升以上之血漿利紮曲普坦濃度。結果表明，在單 劑量投藥之後，ODF能夠在早至30至45分鐘内展現疼痛開 144358.doc -46- 201029971 始減輕，且可提供至少4至6小時之較長治療作用。換言 之，與Maxalt® ODT相比，該〇DF在功效作用方面可提供 更長持續時間。 主要终點：曲線下面積-AUC()_lh及AUC〇2h • 在六⑹種〇DF調配物中，實例30顯示最高幾何平均 AUC。·!!^ (13.28奈克/毫升.小時）及幾何平均Auc。⑪值 (46.03奈克/毫升.小時）。對於其他五（5)種〇1)17原型， ❹ 八^^^在9.11奈克/毫升.小時至12.29奈克/毫升.小時範圍 内’且AUC〇_2h在36.41奈克/毫升.小時至44.70奈克/毫升.小 時範圍内（表12)。在逐對比較所有原型時，在AUC(Mh及 AUCVzh中無統計學顯著差異（p>〇 〇5)。然而，所有六（6)種 ODF調配物之AUC〇-ih及AUC〇-2h值均顯著高於在文獻中關 於1^&?^1^00丁所報導之值（分別為2.92奈克/毫升.小時及 i8.83奈克/毫升.小時）。如sWan在關於Maxalt®7之藥物動力 學的報導（2006)中所述，與1\„以本身相比，截至Tmax附近 φ 之特定時間點的AUC值（AUCQ-lh&AUC〇_2h)將為用以評估 吸收速率的更有意義之替代物。在前兩小時内所觀察的 ODF調配物之AUC值結果顯示，與Maxalt® ODT相比，其 • 可更快開始作用，以及提供改良的利紮曲普坦生物可用 . 性。 次要终點：Tmax、 對於實例29及實例32，ODF調配物之中位Tmax值為1.67 小時，且對於實例30、31、32及34，ODF調配物之中位 Tmax值為2小時（表12)。該等中位Tmax值與Maxalt® ODT之 144358.doc • 47- 201029971 處方資訊中所報導之值相當（1.6至2.5小時）。然而，如先 前所論述，在舌下投與ODF之大部分情況下，觀察到「雙 峰」血漿概況（圖1)。為進行分析，鑑別在血漿概況中具有 雙峰的個體’且分析達到該兩個峰值之各別時間值（第一 峰值’ Tmax-1 ;及第二峰值，Tinax-2)及相應最大峰濃度（分 別為匸11^-1及（：111^-2)(表11.6.1及11.6.2)。在此等原型中， 第一峰值通常出現在給藥後第一小時内，且中位Tmud值 為0.75小時至1小時。第二峰值通常在第一峰值之後1至2 小時出現’表明中位Tmax-2值在1.8小時至3小時範圍内。 由於第一峰顯示峰濃度值奈克/毫升至39奈克/ 毫升範圍内’認為該等值足夠高以產生治療作用的血漿濃 度’因此，亦應考慮所觀察之丁111^_1值（0.75小時至1小時） 具有臨床義意。早期Tmax-1值之觀察結果與先前論述之顯 者較南AUC〇_lh& AUC〇_2h值之結果協作，從而有力地支持 ODF之快速開始作用概況。根據統計學分析，此等原型之 間的中位Tmax比較並無顯著差異（p>0 05)(表η 12)。 探索终點：AUCowCmu、（: 如表12所概述，所報導之〇df之AUCow值的幾何平均值 介於最小123.99奈克/毫升.小時（NAL1606-205)至最大 ^^奈克/毫升叫^實例^範圍内^當與對於^乂…® ODT所報導之八11(：〇_〇〇值66.13奈克/毫升小時相比時，該 AUCo·00值為兩倍以上。結果表明，與Maxalt® ODT相比， ODF顯示由於藥物吸收增強而顯著改良的利紮曲普坦生物 可用性° 0DF調配物之幾何半均Cmax值顯示30.81奈克/毫 144358.doc -48- 201029971 升（實例33)至45.22奈克/毫升（實例29)之範圍。所報導之 Cmax-1值（第一峰之最大濃度）在24.95奈克/毫升（實例32)至 39.00奈克/毫升（實例29)範圍内。（：1^3£_2值（第二峰之最大 - 濃度）略高於Cmax-1，在28.95奈克/毫升（NAL1606-205)至 43·52奈克/毫升（實例29)範圍内。在六（6)種研究調配物 中，實例29顯示最高(：ΜΧ、Cmax-1及Cmax-2。在實例29與實 例33之間’在AUCo-οο及Cmax值中均存在統計學顯著差異 ❿ （&p<0.05)，而在其他原型之間進行參數的其他逐對統計 學比較時’差異並不顯著。 其他藥物動力學參數 平均Tw在1.77小時（實例32)至2小時（實例29)範圍内。 在六（6)種ODT調配物中，AUC(m值之秩與對於AUCq•①值所 觀察之秩同級。 口腔滞留時間 在此研究中評定ODF調配物在舌下投與之後的口腔滯留 φ «。π腔滯留日㈣仙咖在口时充分且完全溶解所 需的時間。ODF充分且完全溶解定義為在口腔中不剩餘可 注意到的溶解薄膜之凝膠狀粒子，而非僅為薄膜片分解。 在舌下施用之後，通常可能需要約⑴分鐘來使整片咖 在口腔中崩解，但發現其完全溶解將需要更長時間。在此 研究中，瞻的平均口腔滯留時間在52±15分鐘（實例29) 至分鐘（實例33)範圍β。總體而言，所有定劑量^ 藥⑽54)之口腔滯留時間平均為66分鐘（最大ι〇5分鐘最 144358.doc •49- 201029971 在先前對於液體調配物所報導之藥物動力學研究（上文 之表7、表8及表9)中’結論為將需要數分鐘至最多⑺分鐘 之口腔滞留時間’而非迅速地瞬時溶解，以便更快開始作 用且產生改良的藥物吸收。此研究之結果進一步驗證該等 發現。在實例29情況下之較小〇DF薄膜及在實例抑^下 之單-ODF薄膜顯示在σ腔中相對更快溶解，二者之平均 口腔滞留時間均顯著不同於實例33(ρ<() 〇5)。所有其他 ⑽比較在口腔滯留時間方面均未顯示統計學顯著差異 (p>0.05)。 口味評估 根據苦/甜10點標度評估ODF調配物之口味，該方法在 1(極苦）至10(極甜）範圍内評分。結果顯示，平均口味得分 之範圍為4.9±1.9(實例34)至6.7；tl 7(實例32) M旦在原型之 間無統計學差異。總、體而•，在所有丨劑量投藥（n=54) 中，❶的個體報導5至10之分數，表示〇DF調配物平均為 甜味。對於10%負載調配物，亦即實例3〇、3 i、32及33， 平均感到甜味之個體百分比增加至83〇/〇。 此研究之調配物含有胡椒薄荷及薄荷醇作為調味劑。 〇DF之口味可藉由改變調配物中所用之香料的類型而變 化。 實例35至46之物理尺寸： 實例35 : NAL1606-211 ’尺寸2公分x5公分，厚度8(M2〇 微米’重量145.3毫克。 實例36 :批號103-6，尺寸2公分χι.8公分，厚度8(M2〇 144358.doc -50- 201029971 微米，重量40.0毫克。 實例37 :批號103-11，尺寸2公分xl .8公分，厚度80-120 微米，重量40.0毫克。 實例38 :批號103-22，尺寸2公分x2公分，厚度80-120 微米，重量50.0毫克。 實例39 : NAL1619，3公分x4.5公分，厚度80-120微米， 重量200毫克。 赢 實例40 : NAL6011-西替利嗪，2公分χ3·5公分，厚度80- 120微米，重量100毫克。 實例41 : NAL1610-佐米曲普坦，2公分χ2公分，厚度80-120微米，重量50.0毫克。 實例42 : NAL1622-舒馬曲普坦，3公分χ4.5公分，厚度 80-120微米，重量200毫克。 實例43 : NAL1617K-酮洛芬，2公分χ5公分，厚度80-120微米，重量150毫克。 Φ 以上厚度及尺寸大致為量測平均值。以下3個實例為預 計值。 (預計）實例44 : NAL8817-多奈哌齊（Donepezil)，2公分X 2公分，厚度80-120微米，重量50.0毫克。 (預計）實例45 : NAL8817-芬太尼，2公分xl.2公分，厚 度80-120微米，重量31毫克。 實例46 ·· NAL1606-高黏度：2公分χ5公分，厚度80-120 微米，重量145.3毫克。 144358.doc •51 - 201029971
實例35 : NAL1606苯甲酸利紮曲普坦ODF 表 13.調配物NAL1606-2 11 ODF NAL1606-211 尺寸/厚度 2公分x5 公分/100 微米 重量(毫克） 145.3毫克 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 可操作 配方 操作濕式 配方 100公克 成份 毫克 w/w% 毫克 毫克 毫克 % 苯曱酸利紮曲普坦 14.53 10% 14.53 14.53 14.53 2.52% 2.52 普魯蘭 102.49 70.54% 102.49 512毫克 20%溶液 512 89.03% 89.03 純水* 0.00 0.00% 412.87 0.00 蔗糖素 1.74 1.20% 1.74 1.74 1.74 0.30% 0.30 醇* 0.00 0.00% 17.44 17.44 甘油 17.44 12.00% 17.44 17.44 蔗糖脂肪酸酯 D-1811 4.36 3.00% 4.36 4.36 聚山梨醇酯80 (Tween 80) 2.18 1.50% 2.18 2.18 43.95 7.64% 7.64公克 中間混 合物 脫水山梨糖醇單油 酸 S旨(Span 80) 0.36 0.25% 0.36 0.36 櫻桃香料 0.73 0.50% 0.73 0.73 綠薄荷油 0.36 0.25% 0.36 0.36 胡椒薄荷油 0.36 0.25% 0.36 0.36 甲醇 0.73 0.50% 0.73 0.73 FD & C 綠#3 0.0145 0.01% 0.0145 2.9毫克 0.5%溶液 2.906 0.50% 0.50 薄膜重量 145.30 100.00% 575.61 575.61 100.00% 100 表14.預混物A : 中間成份 重量(g) 乙醇 6 甘油 6 蔗糖脂肪酸酯D-1811 1.5 聚山梨醇醋80(Tween 80) 0.75 脫水山梨糖醇單油酸酯(Span 80) 0.125 櫻桃香料 0.25 綠薄荷油 0.125 胡椒薄荷油 0.125 曱醇 0.25 144358.doc -52- 201029971 NAL1606利紮曲普坦ODF之製造程序 (劑量濃度：1 〇毫克）： 1 ·預混物A(中間混合物）：在60°C下將蔗糖脂肪酸酯 D1811、甘油、Tween 80、Span 80、櫻桃香料、綠薄荷 油、胡椒薄荷油、薄荷醇與乙醇一起溶解且充分混合。 2. 預混物扒20%普魯蘭溶液）：在60°(：下將普魯蘭（17.97公 克）溶解於水（72.11公克）中且充分混合。 3. 預混物C(0.5% FD & C綠#3):將0.1公克FD & C #3溶解 於19.9公克水中，充分混合。 4. 溶液D :向預混物B中添加苯甲酸利紮曲普坦，充分混 合。 5. 溶液E :向溶液D中添加蔗糖素（sucralose)，充分混合。 6. 溶液F :向溶液E中添加預混物A，在約60°C下充分混 合。 7. 塗布溶液：向溶液F中添加0.5公克預混物C，在約60°C 下充分混合。 8. 混合後，澈底除去塗布溶液中之氣體。 成膜方法： 1. 使用Werner Mathis AG塗布機鑄造薄膜。首先將該機器 加熱至80°C。濕薄膜厚度（在刮刀與PET薄膜表面頂部 之間所設定的間隙）設定為約0.7毫米至約1.0毫米。 2. 安裝PET薄膜以形成平滑表面。 3. 經脫氣之塗布溶液自溶液容器傾至PET薄膜之橫截面 上。 144358.doc -53- 201029971 4. 當準備塗布時，刮刀在塗布溶液上方緩慢牽引，此舉 將均勻地展布溶液以形成均一厚度之薄膜。 5. 在PET薄膜上所鑄造之濕薄膜立即進入設定在約80°C的 機器乾燥區，歷時20分鐘。 6. 接著將經乾燥之薄膜切成尺寸為2公分X5公分之小薄 膜。 7. 為進行PK(藥物動力學）研究，將該2公分x5公分薄膜進 一步切成2個相同的片，各為2公分x2.5公分。 實例 36. NAL2762菸鹼 ODF 表 15.調配物 NAL2762-102 ODF NAL2762-102 批號 103-6 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 成份 毫克 w/w°/〇 毫克 於驗 1.00 2.50% 1.00 蔗糖脂肪酸酯D-1811 2.00 5.00% 2.00 醇* 0.00 0.00% 17.00 普魯蘭 31.18 77.95% 31.18 純水* 0.00 0.00% 132.68 蔗糖素 0.48 1.20% 0.48 甘油 4.00 10.00% 4.00 聚山梨醇酯80 (Tween 80) 0.60 1.50% 0.60 脫水山梨糖醇單油 酸酯(Span 80) 0.10 0.25% 0.10 胡椒薄荷油 0.40 1.00% 0.40 曱醇 0.20 0.50% 0.20 FD & C黃#6 0.040 0.10% 0.040 薄膜重量 40.00 100.00% 189.68
實例37 NAL2762菸鹼ODF 144358.doc •54- 201029971 表 16.調配物 NAL2762-103 ODF NAL2762-103 批號 103-11 劑量(毫克菸驗） 1.00毫克 總ODF重量(毫克） 40.00 毫克 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 成份 毫克 w/w% 毫克 終驗 1.00 2.50% 1.00 海藻酸 0.50 1.25% 0.50 普魯蘭 29.48 73.70% 29.48 純水* 0.00 0.00% 134.38 蔗糖素 0.48 1.20% 0.48 SolutolH15 1.00 2.50% 1.00 蔗糖脂肪酸酯D-1811 1.00 2.50% 1.00 醇* 0.00 0.00% 5.20 甘油 3.20 8.00% 3.20 檸檬酸三乙酯 2.00 5.00% 2.00 聚山梨醇醋80 (Tween 80) 0.60 1.50% 0.60 脫水山梨糖醇單油酸酯 (Span 80) 0.10 0.25% 0.10 胡椒薄荷油 0.40 1.00% 0.40 甲醇 0.20 0.50% 0.20 FD & C 黃#6 0.04 0.10% 0.040 薄膜重量 40.00 100.00% 179.58 實例 38 NAL2762 ODF 表 17.調配物 NAL2762-P01 ODF NAL2762-P01 批號 103-22 劑量(毫克)-菸鹼 1.00毫克 總重量 50.01 D毫克 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 成份 毫克 w/w% 毫克 菸鹼樹脂口嚼錠20% 5.00 10.00% 5.00 普魯蘭 33.73 67.45% 33.73 純水* 0.00 0.00% 144.85 蔗糖素 0.60 1.20% 0.60 甘油 7.50 15.00% 7.50 丙二醇 0.00 0.00% 0.00 醇* 0.00 0.00% 7.50 蔗糖脂肪酸酯D-1811 1.50 3.00% 1.50 聚山梨醇S旨80 (Tween 80) 0.75 1.50% 0.75 脫水山梨糖醇單油酸酯 (Span 80) 0.13 0.25% 0.13 胡椒薄荷油 0.50 1.00% 0.50 曱醇 0.25 0.50% 0.25 FD & C 黃#6 0.05 0.10% 0.050 薄膜重量 50.00 100.00% 202.35 144358.doc -55- 201029971 物理性質 表18.評估NAL2762 ODF實例36、3 7及3 8之物理性質、口 味及活體内溶解 代號 NAL2762-102 NAL2762-103 NAL2762-P01 批號 103-6 103-11 103-22 API 菸鹼 菸鹼 菸鹼樹脂口嚼錠 各ODF之劑量(毫克菸驗） 1毫克 1毫克 1毫克菸鹼 總級接受度 4 2 2 抗撕裂性 4 2 2 可k性 3 3 4 Mi 抗張強度 4 4 1 翌 伸長率 0 0 2 Μ 剛度 4 4 2 HV 薄膜彎曲緣或波狀緣 0 2 0 橡皮擦黏著性 U 0 0 手指黏著性 3 1 3 易於自囊中移出 4 4 4 自黏性 υ 0 0 甜 2 3 3 苦 1 0 0 酸 0 0 0 械 0 0 0 其他口味 胡椒^薄符 胡椒薄益 胡椒薄荷 口感 總體口味評估 #體内完全溶解 2 2 3务15私 3 3 2分59孙 3 2.5 3分06秒 實例39· NAL1619(雙氯芬酸鈉及笨曱酸利紮曲普坦）〇df 表19.調配物NAL1619
144358.doc •56· 201029971 表20. NAL16190DF實例39之溶解概況： 溶解條件：50rpm，37°C，槳碟法 2009.5.7-2009.5.8 一批號 苯甲酸利紮曲普坦 1 2 3 平均值 09050601 2 40.5027 38.8877 73.536 50.975467 5 90.7091 86.0135 106.4637 94.395433 10 116.1855 104.9442 117.6836 112.93777 15 119.3446 109.1228 121.9668 116.8114 20 122.356 113.6185 121.0956 119.02337 雙氯芬酸鈉 1 2 3 2 61.7854 55.3473 86.9744 68.0357 5 99.8688 95.9334 109.4492 101.75047 10 116.7546 108.2991 116.3372 113.79697 15 116.6002 110.3854 117.6814 114.889 20 118.2711 113.156 118.2983 116.57513
實例40. NAL6011-西替利嗪ODF 表 21. NAL6011-101 調配物 ODF NAL6011-101 尺寸/厚度 2公分X 5公分/100微米 重量(毫克） 100毫克 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 成份 毫克 wAv% 毫克 鹽酸西替利嗪 10.00 10% 10.00 普魯蘭 69.30 69.30% 69.30 純水* 0.00 0.00% 326.95 -- 山梨糖醇 5.00 5.00% 5.00 --一 蔗糖素_ 1.20 1.20% 1.20 -醇 * 0.00 0.00% 8.00 --甘油_ 8.00 8.00% 8.00 --^择脂肪酸酯D-1811 3.00 3.00% 3.00 —~醇酯 80 (Tween 80) 1.50 1.50% 1.50 --多糖醇單油酸S旨(Span 80) 0.25 0.25% 0.25 —-----------_胡栳ί薄符油_ 1.00 1.00% 1.00 ———-___ 0.50 0.50% 0.50 --〜& c 黃#6 0.25 0.25% 0.2500 —重量 100.00 100.00% 434.95 144358.doc -57- 201029971 表22. NAL6011實例40之溶解概況
溶解··介質：水，條件：50 rpm，37°C，槳碟法。測試方法UV 批號：NAL6011-090581801 檢定 1 2平均值 9.4202 9.741 9.5807 分鐘 雜 2 2009.5.21-5.22 6 8 1 2 3 4 5 6 86.43 87.57 84.45 100.04 82.75 95.78 96.92 100.9 106.27 103.72 96.92 107.12 103.44 108.3 111.09 109.1 103.15 105.99 109.39 110 102.59 107.12 平均值 89.5 102 106.8 107.3 實例41.佐米曲普坦ODF NAL1610-批號103-50 表23.調配物NAL1610實例41 代號 NAL1610 薄膜重量 50毫克 曰期 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 成份 毫克 w/w% 毫克 佐米曲普坦 2.50 5.00% 2.50 普魯蘭 38.77 77.54% 194毫克20%普魯蘭 蔗糖素 0.60 1.20% 0.60 乙醇 0.00 0.00% 5.00 甘油 5.00 10.00% 5.00 D1811 1.50 3.00% 1.50 Tween 80 0.75 1.50% 0.75 Span 80 0.13 0.25% 0.13 胡椒薄荷油 0.50 1.00% 0.50 甲醇 0.25 0.50% 0.73 FD & C綠#3 0.01 0.01% 2.91毫克0.5%溶液 薄膜重量 50.00 100.00% 144358.doc -58- 201029971 表24·實例41NAL1610ODF之物理性質 代號 NAL1610 批號 103-50 API及劑量 2.5毫克佐米曲普坦/50毫克ODF »»»1 欺 荽 總體接受度 3 抗撕裂性 3 可撓性 3 抗張強度 4 伸長率 0 剛度 4 薄膜彎曲緣或波狀緣 0 橡皮擦黏著性 0 手指黏著性 2 易於自囊中移出 4 自黏性 0
實例42. NAL1622-舒馬曲普坦ODF 表25.調配物NAL1610實例42 代號 NAL1622-200 毫克 薄膜重量 200毫克 曰期 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 成份 毫克 w/w% 毫克 丁二酸舒馬曲普坦1 35.00 17.50% 35.00 普魯蘭 130.08 65.04% 650毫克20% 普魯蘭水溶液 蔗糖素 2.40 1.20% 2.40 乙醇 0.00 0.00% 20.00 甘油 20.00 10.00% 20.00 D1811 6.00 3.00% 6.00 Tween 80 3.00 1.50% 3.00 Span 80 0.50 0.25% 0.50 胡椒薄荷油 2.00 1.00% 2.00 甲醇 1.00 0.50% 0.73 FD & C 綠#3 0.02 0.01% 2.91毫克0.5%溶液 薄膜重量 200.00 100.00% 35毫克丁二酸舒馬曲普坦等效於25毫克舒馬曲普坦鹼。 144358.doc •59· 201029971 表26. NAL1622舒馬曲普坦實例42 ODF之物理屬性 代號 NAL1622 批號 103-51 API及劑量 25毫克舒馬曲普坦/200毫克ODF a? 總體接受度 4 抗撕裂性 2 可撓性 3 抗張強度 4 伸長率 0 剛度 4 薄膜彎曲緣或波狀緣 0 橡皮擦黏著性 1 手指黏著性 3 易於自囊中移出 4 自黏性 0
實例43. NAL1617K酮洛芬ODF 表27.調配物NAL1617K實例43 0DF 代號 NAL1617K-嗣洛芬-150 薄膜重量/尺寸 150毫克 曰期 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 成份 毫克 w/w% 毫克 酮洛芬 25.00 16.67% 25.00 普魯蘭 98.81 65.87% 494毫克20%普魯蘭水溶液 蔗糖素 1.80 1.20% 1.80 乙醇 0.00 0.00% 15.00 甘油 15.00 10.00% 15.00 D1811 4.50 3.00% 4.50 Tween 80 2.25 1.50% 2.25 Span 80 0.38 0.25% 0.38 胡椒薄荷油 1.50 1.00% 1.50 曱醇 0.75 0.50% 0.73 FD & C綠#3 0.02 0.01% 2.91毫克0.5%溶液 薄膜重量 150.00 100.00% 144358.doc 60- 201029971 表28. NAL1617K實例43之物理性質 代號 NAL1617K 批號 103-54 API及劑量 25毫克酮洛芬/100毫克ODF 荽 總體接受度 3.5 抗撕裂性 2 可撓性 3 抗張強度 4 伸長率 0 剛度 4 薄膜彎曲緣或波狀緣 0 橡皮擦黏著性 0 手指黏著性 3 易於自囊中移出 4 自黏性 0
實例44-46分別說明將如何製備多奈哌齊、芬太尼及苯曱
酸利紮曲普坦之ODF
實例44. NAL8817多奈哌齊ODF 表29.調配物NAL8817多奈哌齊ODF實例44 代號 NAL 8817多奈哌齊ODF 薄膜重量/尺寸 50毫克 曰期 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 成份 毫克 w/w% 毫克 鹽酸多奈哌齊 5.00 10.00% 5.00 普魯蘭 36.27 72.54% 181毫克20%普魯蘭水溶液 蔗糖素 0.60 1.20% 0.60 乙醇 0.00 0.00% 5.00 甘油 5.00 10.00% 5.00 D1811 1.50 3.00% 1.50 Tween 80 0.75 1.50% 0.75 Span 80 0.13 0.25% 0.13 胡椒薄荷油 0.50 1.00% 0.50 曱醇 0.25 0.50% 0.73 FD & C 綠#3 0.01 0.01% 2.91毫克0.5%溶液 薄膜重量 50.00 100.00% 144358.doc -61 - 201029971 實例45. NAL1239芬太尼ODF調配物 NAL1239 ODF (乾燥薄膜） ODF (乾燥薄膜） 本體塗布 溶液 編號 成份 (毫克） (w/w%) 毫免 1 檸檬酸芬太尼 0.314 1 0.314 2 普魯蘭，NF 24.98 79.54 24.98 3 純水，USP* 0.00 0 99.90224 5 藶糖素，GRAS 0.38 1.2 0.38 6 醇，USP* 0.00 0 3.00 7 甘油，USP 3.77 12 3.00 8 蔗糖脂肪酸酯D-1811 0.94 3 0.75 9 —至:山—醇醋80，NF (Tween1*11 80) 0.47 1.5 0.38 10 脫水山梨糖醇罨油酸酯， NF (Span® 80) 0.08 0.25 0.06 11 櫻桃杳料 0.16 0.5 0.13 12 13 ---綠溥荷油，CDER上市公司 0.08 0.25 0.06 胡椒瘅荷油，NF 0.08 0.25 0.06 14 1 r ·」 曱吞，USP ' 0.16 0.5 0.13 1J C綠#3，CDER上^H-- 0.00314 0.01 3.00 薄膜重量 31.4 100.00% 133.45 實例46.中/高黏度水-乙醇基調配物 ----- ODF NAL1606-50% 固體 -_____尺寸/厚度 2公分X 5公分/1〇〇微米 ——量(毫克） 145.3毫克 ------- 乾燥薄膜 乾燥薄膜 濕式配方 --成份 毫克 w/w% 毫克 --酸利紮曲普扫 14.53 10% 14.53 --普魯蘭 102.49 70.54% 102.49 -----水 0.00 0.00% 100.00 --乙醇 0.00 0.00% 30.00 ------誇糖素_ --甘油 试 7\ III—____ 1.74 1.20% 1.74 17.44 12.00% 17.44 -脂肪酸酯 D-1811 4.36 3.00% 4.36 醇酯 80 (Tween 80) 2.18 1.50% 2.18 糖醇單油酸酯(Span 80、 0.36 0.25% 0.36 —----櫻桃香料 0.73 0.50% 0.73 --—綠^荷油 0.36 0.25% 0.36 --------胡椒薄荷油 0.36 0.25% 0.36 --^曱醇 0.73 0.50% 0.73 ---FD & C綠#3 0.0145 0.01% 0.0145 —------- 總計 145.30 100.00% 275.30 144358.doc 201029971 製備中/高黏度調配物 1·預混物A(中間混合物）：在6〇。口，將嚴糖脂肪酸醋 D1811、甘油、Tween 8〇、8卿8〇、樓桃香料綠薄荷 油、胡椒薄荷油、甲醇與乙醇一起混合。 2. 預混物B:將普，、兹地* 打曰宵闌庶糖素及FD & C綠#3溶解於水 中’且在10CTC下充分混合。 3. 溶液C:向預混物B中添加苯甲酸利紫曲普坦，且充分 ❹ φ 混合。 塗布溶液D .合併預混物A與溶液c，在⑽。c下充分混 合0 自中/高黏度調配物製僙經口溶解薄膜劑型的方法 中/高黏度塗布溶液D可使用不同方法進—步製成可經口 冷解薄膜劑型’諸如在室溫下擠出或在略高溫度下擠出， 及尤其藉由槽模法擠出，其係藉由塗布在支撐基板（諸如 聚醋）上以形成條帶形、棒條形1形及其他形狀，接著 藉由在80°C至l〇〇°c下乾焊淮奸 ^ ^ 琛進仃進一步加工，且隨後切成 諸如薄膜、錠劑或口含錠之單位劑型。 自高黏度調配物製備經口溶解薄㈣型的方法 3。較夕冷劑之聚合物載劑調配物組合物可藉由在8〇^至 200 C下加熱熔融成高黏度可流動調配物 方法進-步製成可經口溶解劑型…械 解齊1 1堵如擠出（藉由使用單 螺样或雙螺桿，或經槽模 , 模汞出）且形成條帶形、棒條 形、卵形及其他形狀’接著 . 者至至〉凰且切成諸如薄膜、 錠劑或口含錠之單位劑型。 144358.doc -63- 201029971 【圖式簡單說明】 圖1繪示由不含吸收增強劑且具有不同劑量之利紮曲普 坦的三種液體劑型在投藥後所產生的血漿含量隨時間之變 化； 圖2繪示由含有相同量之利紮曲普坦及吸收增強劑的三 種液體劑型與由含有相同量之利紮曲普坦而不含吸收增強 劑的液體劑型相比在投藥後所產生的利紮曲普坦之血漿含 量隨時間之變化；及 圖3繪示在投與調配物實例29至34之後利紮曲普坦之血 漿含量隨時間之變化。 144358.doc

Claims (1)

  1. 201029971 七、申請專利範圍： 1· 一種醫藥組合物，其包含： 水溶性基質，其包含有效量之醫藥活性劑及具有約8 至約16之HLB的吸收增強劑。 2·如請求項1之醫藥組合物，其中該吸收增強劑為一或多 種蔗糖脂肪酸酯，其結合之HLB為約8至約16。 3. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含非離子界面活 性劑’其中合併之非離子界面活性劑與蔗糖脂肪酸酯之 結合HLB為約8至約17。 4. 如請求項3之醫藥組合物，其中該非離子界面活性劑為 至少一或多種聚山梨酵酯及脫水山梨糖醇脂肪酸酯。 5. 如請求項3之醫藥組合物，其進一步包含選自由甘油、 薑油、桉油醇（cineole)及萜類組成之群的第二吸收增強 劑。 6.如叫求項4之醫藥組合物，其中該聚山梨醇酯係選自由 • 聚氧乙烯（2〇)脫水山梨糖醇單月桂酸醋、聚氧乙烯（20) 脫水山梨糖料掠櫚酸自旨、聚氧乙婦（2())脫水山梨糖醇 及聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單油酸酯組成之群。 ，7.如請求項4之醫藥組合物，其中該脫水山梨糖醇脂肪酸 . ㈣選自由脫水山梨料單月桂_旨、脫水山梨糖醇單 標櫚_、脫水山梨_單硬脂㈣、脫水山梨糖醇三 硬脂酸酯及脫水山梨糖醇單油酸醋組成之群。 8·=求項i之醫藥組合物，其進一步包含成膜劑，係選 自mpulUUan)或聚乙稀料相與聚合海藻酸鹽之 144358.doc 201029971 聚合混合物。 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 如請求項1之醫藥組合物’其中該醫藥活性劑為抗偏頭 痛藥劑。 如請求項1之醫藥組合物’其中該醫藥活性劑為曲普坦 (triptan)及其醫藥學上可接受之鹽。 如4求項1G之醫藥組合物，其中該曲普坦係選自由依來 曲曰(eletriptan)、夫羅曲普坦（fr〇vatriptan)、舒馬曲 •g (sumatriptan)、佐米曲普坦（z〇imitriptan)、諾拉曲 “ —（naratriptan)、利紮曲普坦（rizatriptan)、阿莫曲普坦 (alm〇triptan)及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 如请求項1之醫藥組合物，其中該活性劑係選自由以下 、’且成之群.戒於藥；麻醉止痛劑；麻醉劑；止咳藥；非 麻醉性止痛藥’諸如非類固醇消炎劑（NSAIDS);勃起功 忐障礙藥；女性性功能障礙藥；抗組織胺；感冒藥及過 敏藥’咳漱藥；呼吸道病症藥；喉嚨痛藥；呼吸道病症 藥’月灼熱及消化不良藥；止吐藥；助睡眠劑；腹瀉 藥；口腔衛生藥；CGRP受體拮抗劑；偏頭痛治療藥； 激素替代療法之藥物；阿茲海默氏病（Alzheimer,s disease)藥物；咖啡鹼及咖啡鹼鹽化合物。 如μ求項11之醫藥組合物，其中該曲普坦為利紮曲普坦 及其醫藥學上可接受之鹽。 如μ求項9之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包 含非類固醇消炎劑。 青求項11之醫藥組合物，其中該曲普坦為佐米曲普坦 144358.doc 201029971 及其醫藥學上可接受之鹽。 16.如請求項u之醫藥組合物，其中該曲普坦為舒馬曲普坦 及其醫藥學上可接受之鹽。 Π·如请求項1之醫藥組合物，纟中該醫藥組合物在約ο:，分 鐘至約15分鐘内溶解於口腔中。 1 8.如叫求項8之醫藥組合物，其中該成膜劑為普魯蘭。
    如月求項10之醫藥組合物，其中該曲普坦之含量為約工 毫克至約50毫克，係以鹼形式存在。 20. 如請求項8之醫藥組合物，其中該聚合混合物中聚乙烯 0比洛唆酮與聚合海藻酸鹽之比率為約5:1至約丨：3。 21. 如請求項2之醫藥組合物，其中該等蔗糖脂肪酸酯為具 有約20%至約80%單體含量的蔗糖脂肪酸酯。 22. 如請求項2之醫藥組合物，其中該等蔗糖脂肪酸酯係選 自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫊酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗 糖蘿酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯組成之群。 23. 如請求項8之醫藥組合物，其中該聚合混合物含有約5重 量0/。至約95重量％的聚乙烯吡咯啶酮及約5重量％至約95 重量％的聚合海藻酸鹽，該兩個重量均以該聚合混合物 之重量計。 24. 如請求項1之醫藥組合物，其中該基質為薄膜。 25. 如請求項1之醫藥組合物，其中該基質為錠劑。 26. 如請求項1之醫藥組合物，其中該基質液體。 27. 如請求項24之醫藥組合物，其進一步包含聚乙稀^比洛咬 酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物。 144358.doc 201029971 28. 如請求項24之醫藥組合物，其中當該薄膜置於口腔中 時’其將在約0.25分鐘至約15分鐘内溶解。 29. 如請求項25之醫藥組合物，其中當該錠劑置於口腔中 時’其將在約0.25分鐘至約1 5分鐘内溶解。 30. 如請求項29之醫藥組合物’其中該非離子界面活性劑為 至少一或多種聚山梨醇酯及脫水山梨糖醇脂肪酸酯。 3 1.如請求項24之醫藥組合物’其中該薄膜具有約〇 〇1毫米 至約5毫米之厚度。 32. 如請求項24之醫藥組合物，其中該薄膜具有〇25平方公 分至20平方公分之表面積及約1毫克至約2〇〇毫克之重 量。 33. 如請求項24之醫藥組合物，其中該薄膜具有！平方公分 至1〇平方公分之表面積及約10毫克至約200毫克之重 量。 34. 如請求項24之醫藥組合物，其中該薄膜含有以該薄膜之 重量計約0.1%至約20%之量的一或多種吸收增強劑。 3 5.如請求項24之醫藥組合物，其中該薄膜含有以該薄膜之 重量計約0.1%至約15%之量的一或多種吸收增強劑。 36. 如請求項24之醫藥組合物，其中該薄膜含有以該薄膜之 重量計約1%至約10%之量的吸收增強劑。 37. 如請求項25之醫藥組合物，其中該錠劑含有以該錠劑之 重量計約0.1%至約20%之量的吸收增強劑。 38. 如請求項25之醫藥組合物，其中該錠劑含有以該錠劑之 重量計約1%至約15%之量的吸收增強劑。 144358.doc 201029971 39. 如請求項26之醫藥組合物，其中該液體含有以該液體之 重量計約0.1%至約10%之量的吸收增強劑。 40. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥活性劑為用於治 療或預防病患之偏頭痛的藥劑，且以可有效治療或預防 偏頭痛之量存在。 41. 如請求項4之醫藥組合物，其中該聚合混合物含有約5重 量％至約95重量％的聚乙稀吡咯啶酮及約5重量％至約95 重量％的聚合海藻酸鹽，該兩個重量均以該聚合混合物 之重量計。 42. 如請求項1之醫藥組合物，其中該基質含有以該基質之 重量計約〇. 1重量％至約20重量％之總量的吸收增強劑或 吸收增強劑組合。 43. 如請求項2之醫藥組合物，其中該蔗糖脂肪酸酯為蔗糖 之C12至C2Q飽和脂肪酸酯。 44. 如請求項2之醫藥組合物，其中該蔗糖脂肪酸酯為蔗糖 硬脂酸酯。 45. 如咕求項13之醫藥組合物，其中該利紮曲普坦之含量為 約2.5毫克至約15毫克，係以鹼形式存在。 46. 如請求項15之醫藥組合物，其中該佐米曲普坦之含量為 約1毫克至約7.5毫克’係以鹼形式存在。 47. 如請求項16之醫藥組合物，其中該舒馬曲普坦之含量為 約3毫克至約1〇〇毫克，係以鹼形式存在。 48·。一種控制釋放基質，其包含由含有約5重量％至約％重量 %之聚乙烯吡咯啶酮及約5重量％至約95重量％之聚合海 144358.doc 201029971 藻酸鹽之聚合混合物所形成的水溶性薄膜，該兩個重量 均以該聚合混合物之重量計，且該载劑裝置具有供置入 口腔中之尺寸。 49. 如請求項48之控制釋放基質，其中該聚合混合物中聚乙 烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之比率為約5:1至約〗：3。 50. 如請求項48之控制釋放基質，其中該薄瞑具有約i平方 公分至約10平方公分之表面積及約10毫克至約2〇〇毫克 之重量。 51. 如請求項48之控制釋放基質，其中該薄膜含有一或多種 吸收增強劑。 52. 如請求項51之控制釋放基質，其中該增強劑為一或多種 蔗糖脂肪酸酯，其結合之HLB為約8至約16。 53 ·如請求項52之控制釋放基質，其中該蔗糖脂肪酸醋具有 約20°/。至約80%之單體含量。 54.如請求項53之控制釋放基質，其中該等蔗糖脂肪酸醋係 選自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸醋、 蔗糖蘿酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芬酸酯組成之群。 5 5.如請求項51之控制釋放基質’其中該吸收增強劑係以該 薄膜之重量計約1%至約20%之量存在。 56. 如請求項51之控制釋放基質，其進一步包含選自由甘 油、吐恩（Tween)、Span、薑油、桉油醇及萜類組成之群 的第二吸收增強劑。 57. 如請求項5 1之控制釋放基質，其進一步包含水溶性治療 劑。 144358.doc 201029971 58. —種水溶性基質之用 以供治療或減輕病患之偏=用：製造呈°服單位劑型 偏碩痛之藥物，其中該基質含有 为散於其中之醫藥劑’係選自由依來曲普坦、 坦、舒馬曲普坦、佐米曲普坦、諾拉曲普坦、利紫曲普 莫曲普坦或其醫藥學上可接受之鹽組成之群，該 =劑以有效對抗該偏頭痛之量存在於該基質中，該基 或多種薦糖脂肪酸醋構成’具有約8至16之HLB。 ❹ 59. 如請求項58之用途’其中該基質進-步包含聚乙㈣ °定酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物。 6〇.如請求項59之用途，其中該聚合混合物中聚乙烯㈣咬 酮與聚合海藻酸鹽之比率為約5:1至約Η。 61·:請求項59之用途，其令該聚合混合物含有約5重量%至 、重量/〇之聚乙烯吡咯啶酮及約5重量％至約95重量％ 聚口海滿酸鹽，該兩個重量均以該聚合混合物之重量 計。 ❿ 月求項59之用途，其中該醫藥劑為利紮曲普坦及其醫 藥學上可接受之鹽。 月求項62之用途，其中該利紮曲普坦之含量為約2.5毫 克至約1 5毫克’係以鹼形式存在。 盆月求項59之用途，其中該醫藥劑係存在於該基質中， 其^量為約1毫克至約5G毫克，係、以驗形式存在。 :求項58之用途’其中該基質係置於該病患之舌下。 月长項59之用途，其中該基質係置入該病患口腔中之 頰組織上。 144358.doc 201029971 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. ，項59之用途，其中該庶糖脂肪酸酯具有約20〇/〇至 約80°/。之單體含量。 如舞求項59之用途’其中該等蔗糖脂肪酸酯係選自由蔗 糖硬：酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖蘿酸 酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯組成之群。 ，項59之用途，其中該吸收增強劑係以該薄膜之重 量計約1%至約20%之量存在。 :請求項59之用途’其進一步包含非離子界面活性劑， 其中該合併之非離子界面活性劑與蔗糖脂肪酸酯之結合 HLB為約8至約17。 如請求項59之用途，其進一步包含選自由甘油、吐恩、 外⑽、11¾、桉油醇及㈣組成之群％帛=吸收增強 劑。 如請求項59之用途，其中該基質為薄膜。 如請求項59之用途，其中該基質為錠劑。 如請求項59之用途，其中該基質為液體。 如：求項59之用途’其進—步包含普魯蘭作為成膜劑。 用求項59之用途，其中該活性劑在約〇 25分鐘至約^ 5 分鐘之時段間釋放。 如明求項59之用途，其中該活性劑在約〇 5分鐘至約分 鐘之時段間釋放。 種遞送藥物之方法，其中1%至8〇%或8〇%以上之至少 一部分藥物（F1)經遞送至口腔黏膜，且經口腔黏膜吸收 及經全身吸收，且1%至8〇%以上之第二部分（F2)經遞送 144358.doc 201029971 至食道及胃腸道 收，其中該第一 之連續長度被吸 之作用及改良之 ’且沿著食道及胃腸道 部分（F1)產生迅速開始 生物可用性’且其中該第二部分（F2)產生較長作用期間 及改良之生物可用性’使得F1與F2合併產生改良之生物 可用性。
    144358.doc 9-
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Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US9114069B2 (en) 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
EP2813144A1 (en) 2006-10-09 2014-12-17 Charleston Laboratories, Inc. Analgesic compositions comprising an antihistamine
EP3090743A1 (en) 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
US8715715B2 (en) 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
US8900634B2 (en) * 2008-11-03 2014-12-02 Nal Pharmaceuticals, Ltd. Diethylstilbestrol dosage form and methods of treatment using thereof
US8440631B2 (en) * 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
KR101646079B1 (ko) 2009-09-25 2016-08-12 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트립탄 화합물을 포함하는 제제
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
ES2553862T3 (es) * 2009-09-25 2015-12-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Formulaciones que comprenden compuestos de triptán
US12186426B2 (en) 2009-10-30 2025-01-07 Ix Biopharma Ltd. Solid dosage form
ES2712989T3 (es) 2009-10-30 2019-05-17 Ix Biopharma Ltd Forma de dosificación sólida de disolución rápida
US9161890B2 (en) 2010-06-30 2015-10-20 Colgate-Palmolive Company Multilayer films for delivery of flavor
US20130280324A1 (en) * 2010-09-17 2013-10-24 Panacea Biotec Ltd. Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin
AU2012241189A1 (en) * 2010-10-26 2014-04-24 Ix Biopharma Pte Ltd Fast Dissolving Solid Dosage Form
CN102552191B (zh) * 2010-12-31 2015-09-30 量子高科（北京）研究院有限公司 一种5-ht受体激动剂口腔崩解片及其制备方法
KR101317158B1 (ko) 2011-02-18 2013-10-15 조선대학교산학협력단 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제
CN103796656A (zh) 2011-06-14 2014-05-14 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓的投与
WO2013110340A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Beta Pharma S.A. Edible slow dissolving film for treating oral ulcerations
US20130251855A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 Pepsico, Inc. Aqueous product comprising oil-containing microcapsules and method for the manufacture thereof
US20130274342A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Cerecor, Inc. Compositions and methods for treating cough
JP6050031B2 (ja) * 2012-06-01 2016-12-21 森下仁丹株式会社 フィルム製剤
KR101418937B1 (ko) * 2012-07-02 2014-07-15 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제 및 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체 이용률 향상방법
WO2014018075A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Crayola, Llc Dissolvable films and methods of using the same
US20140073678A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-13 Monosol Rx, Llc Anti-pain and anti-nausea and/or vomiting combinatorial compositions
CN107669649A (zh) * 2012-10-11 2018-02-09 Ix生物制药有限公司 固体剂型
US20140275194A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc Films and drug delivery systems for rizatriptan
HK1222796A1 (zh) * 2013-07-31 2017-07-14 因特根克斯公司 不含表面活性剂或多元醇的即时可湿性口服薄膜剂型
KR102337994B1 (ko) * 2013-09-16 2021-12-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Cgrp 수용체 길항제를 위한 제제
CA2938671A1 (en) * 2014-02-04 2015-08-13 Forest Laboratories Holdings Limited Donepezil compositions and method of treating alzheimer's disease
US20150250791A1 (en) * 2014-03-06 2015-09-10 Bhaskara Rao Jasti Combining sildenafil with caffeine in an oral disintegrating dosage form
EP3160589B1 (en) * 2014-06-24 2023-10-25 TAHO Pharmaceuticals Ltd. Fast acting orally disintegrating film
US11602563B2 (en) 2015-02-10 2023-03-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821181B2 (en) 2015-02-10 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013805B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US12485176B2 (en) 2015-02-10 2025-12-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11607456B2 (en) 2015-02-10 2023-03-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933136B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780166B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758618B2 (en) 2015-02-10 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933137B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10799588B2 (en) 2015-02-10 2020-10-13 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11110173B2 (en) 2015-02-10 2021-09-07 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013806B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11738085B2 (en) 2015-02-10 2023-08-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11045549B2 (en) 2015-02-10 2021-06-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
DE102015112079A1 (de) * 2015-07-24 2017-01-26 Franz Haimer Maschinenbau Kg Einschraubwerkzeug und Werkzeugaufnahme mit unterteiltem Stützbereich
EP3423041A4 (en) 2016-03-04 2019-09-11 Charleston Laboratories, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EP4631569A3 (en) * 2016-11-15 2025-12-24 Klaria Pharma Holding AB Alginate film comprising a triptan
WO2018122867A1 (en) * 2016-12-27 2018-07-05 Zim Laboratories Limited Thin film formulations of 4-diphenylmethyl-1-piperazine derivatives and their salts
US11471465B2 (en) 2017-01-04 2022-10-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11266657B2 (en) * 2017-01-04 2022-03-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617755B2 (en) 2017-01-04 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10894053B2 (en) 2017-01-04 2021-01-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821182B2 (en) 2017-06-29 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10905693B2 (en) 2017-01-04 2021-02-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10940153B2 (en) 2017-01-04 2021-03-09 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433078B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11801250B2 (en) 2017-01-04 2023-10-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433079B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11806354B2 (en) 2017-01-04 2023-11-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11207327B2 (en) 2017-01-04 2021-12-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
WO2018151849A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Privo Technologies, Inc. Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method
US10478403B1 (en) 2017-05-03 2019-11-19 Privo Technologies, Inc. Intraoperative topically-applied non-implantable rapid release patch
GB201709141D0 (en) 2017-06-08 2017-07-26 Klaria Pharma Holding Ab Pharmaceutical formulation
US10758617B2 (en) 2017-06-29 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11185550B2 (en) 2017-06-29 2021-11-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11865117B2 (en) 2017-06-29 2024-01-09 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617756B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11510927B2 (en) 2017-06-29 2022-11-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11219626B2 (en) 2017-06-29 2022-01-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10987358B2 (en) 2017-06-29 2021-04-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10918722B2 (en) 2017-06-29 2021-02-16 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617791B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11759522B2 (en) 2017-06-29 2023-09-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
JP6941224B2 (ja) 2018-02-06 2021-09-29 イージス セラピューティクス，エルエルシー 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法
AU2019242604B2 (en) * 2018-03-25 2025-01-02 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Rimegepant for CGRP related disorders
GB201808462D0 (en) 2018-05-23 2018-07-11 Klaria Pharma Holding Ab Pharmaceutical formulation
US11648197B2 (en) 2018-06-28 2023-05-16 Arx, Llc Dispensing method for producing dissolvable unit dose film constructs
WO2020030991A1 (en) * 2018-08-09 2020-02-13 Nal Pharmaceutical Group Limited Dosage form for insertion into the mouth
WO2020243538A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Primo Pharmatech Llc Unit dosage form for transmucosal drug delivery of an active pharmaceutical ingredient
US10582716B1 (en) 2019-06-14 2020-03-10 Lennham Pharmaceuticals, Inc. Deuterated caffeine and uses thereof
US10729687B1 (en) 2019-07-09 2020-08-04 Orexo Ab Pharmaceutical composition for nasal delivery
US10653690B1 (en) 2019-07-09 2020-05-19 Orexo Ab Pharmaceutical composition for nasal delivery
WO2021030250A1 (en) * 2019-08-10 2021-02-18 Locus Ip Company, Llc Methods for increasing the bioavailability of otc and pharmaceutical drugs
SE1951054A1 (en) * 2019-09-18 2021-03-19 Enorama Pharma Ab Nicotine pouch
US20240058354A1 (en) 2020-04-06 2024-02-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11179331B1 (en) 2020-04-21 2021-11-23 Cure Pharmaceutcai Holding Corp Oral soluble film containing sildenafil citrate
EP3962455B1 (en) 2020-05-18 2022-08-31 Orexo AB New pharmaceutical composition for drug delivery
EP3912622A1 (en) 2020-05-19 2021-11-24 tesa Labtec GmbH Oral film for safe administration of api
US12128052B2 (en) 2020-05-28 2024-10-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CA3202137A1 (en) * 2020-11-19 2022-05-27 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Compositions for improved delivery of cgrp inhibitors
US12370196B2 (en) 2020-12-31 2025-07-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
JP2024502041A (ja) 2020-12-31 2024-01-17 アクスサム セラピューティクス インコーポレイテッド メロキシカムを含む医薬組成物
US12194046B2 (en) 2021-03-09 2025-01-14 Lennham Pharmaceuticals, Inc. D9-caffeine compositions and uses thereof
CA3210706A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Alexander Mark Schobel Dosage forms having equivalent biocomparable profiles
CN113151373B (zh) * 2021-03-09 2023-07-04 武汉臻治生物科技有限公司 一种具有抗菌及抗肿瘤活性的蔗糖单酯的制备方法及其应用
WO2023094826A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Orexo Ab Pharmaceutical composition comprising adrenaline
GB202117016D0 (en) 2021-11-25 2022-01-12 Orexo Ab New pharmaceutical device
US12005118B2 (en) 2022-05-19 2024-06-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US20240050368A1 (en) * 2022-08-14 2024-02-15 Patrick Hunter Young Oral active agent delivery system for animals and method
US12544383B1 (en) 2025-01-30 2026-02-10 Axsome Therapeutics, Inc. Methods of treating migraines with a combination of a meloxicam and a rizatriptan

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3784390A (en) * 1971-07-23 1974-01-08 Hayashibara Biochem Lab Shaped bodies of pullulan and their use
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
JPS60219238A (ja) * 1984-04-14 1985-11-01 Hayashibara Biochem Lab Inc 徐崩性プルラン含有成形物とその製法
US4568343A (en) * 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
US4900555A (en) * 1987-02-26 1990-02-13 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters
US4865848A (en) * 1987-02-26 1989-09-12 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters
US4956171A (en) * 1989-07-21 1990-09-11 Paco Pharmaceutical Services, Inc. Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same
JPH06306188A (ja) * 1993-04-22 1994-11-01 Mitsubishi Kasei Vinyl Co 農業用合成樹脂フィルム
DE69435067T2 (de) * 1993-12-13 2008-05-15 Avanir Pharmaceuticals, La Jolla Formulierungen aus n-docosanol und saccharoseestern
DK0974366T3 (da) * 1997-03-28 2007-01-29 Eisai Co Ltd Orale, farmaceutiske præparater med nedsat bitterhed ved maskering
EP1012331B1 (en) * 1997-07-01 2006-03-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
EP2263660B1 (en) * 1998-05-18 2017-09-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets
US6596298B2 (en) * 1998-09-25 2003-07-22 Warner-Lambert Company Fast dissolving orally comsumable films
US6552024B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
CN1252154C (zh) * 1999-07-22 2006-04-19 沃纳-兰伯特公司 支链淀粉膜组合物
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
NL1014403C1 (nl) 2000-02-17 2001-08-20 Nedstack Holding B V Methode voor het vervaardigen van een plaatvormig halffabrikaat dat geschikt is voor toepassing in onder andere Polymeer Elektrolyt Brandstofcellen.
WO2001066081A2 (de) * 2000-03-08 2001-09-13 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Pharmazeutische formulierungen enthaltend saccharosefettsäureester zur steuerung der wirkstofffreisetzung
US20020015730A1 (en) * 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10032456A1 (de) * 2000-07-04 2002-01-31 Lohmann Therapie Syst Lts Schnell zerfallende Darreichungsform zur Freisetzung von Wirkstoffen im Mundraum oder in Körperhöhlen
US6541030B2 (en) * 2000-09-27 2003-04-01 Verion Inc. Instant water dissolvable encapsulate and process
MXPA03007081A (es) * 2001-02-08 2004-10-15 Pharmacia Corp Medicamento de accion rapida para el tratamiento de disfuncion sexual.
WO2002094242A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan or zolmitriptan through an inhalation route
JP5089840B2 (ja) * 2001-09-25 2012-12-05 救急薬品工業株式会社 ニコチン含有フィルム製剤
JP3866202B2 (ja) * 2003-01-22 2007-01-10 本田技研工業株式会社 ハイブリッド車両の制御装置
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US20040248846A1 (en) * 2003-04-22 2004-12-09 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of triptans
WO2006044504A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
US20060147515A1 (en) * 2004-12-02 2006-07-06 Zhongzhou Liu Bioactive dispersible formulation
DE102005033942A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für Antiemetikum oder Antimigränemittel
WO2007095600A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Novartis Ag Disintegrable oral films
IL175338A0 (en) * 2006-05-01 2006-09-05 Biota Ltd Orally administrable films and preparation thereof
JP5014712B2 (ja) * 2006-09-06 2012-08-29 ライオン株式会社 口腔内溶解フィルム
EP2144601A4 (en) * 2007-04-05 2012-10-10 Univ Kansas RAPID DISSOLVING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING PULLULANE
WO2009029543A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Aegis Therapeutics, Llc Controlled release formulations
US8900634B2 (en) * 2008-11-03 2014-12-02 Nal Pharmaceuticals, Ltd. Diethylstilbestrol dosage form and methods of treatment using thereof
US8715715B2 (en) * 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth

Also Published As

Publication number Publication date
US20150320695A1 (en) 2015-11-12
CN107441064A (zh) 2017-12-08
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US20100112050A1 (en) 2010-05-06
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US20140255487A1 (en) 2014-09-11
AU2009319997A1 (en) 2010-06-03
US9114074B2 (en) 2015-08-25
CA2746205A1 (en) 2010-06-03
CN102438596A (zh) 2012-05-02
US20140328915A1 (en) 2014-11-06
US8715715B2 (en) 2014-05-06
KR20170012573A (ko) 2017-02-02
EP3738587A2 (en) 2020-11-18
US20140329835A1 (en) 2014-11-06
CN107441496A (zh) 2017-12-08
US9114075B2 (en) 2015-08-25
JP2012513955A (ja) 2012-06-21
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EP2364144B1 (en) 2020-06-17
US9579295B2 (en) 2017-02-28
TWI554498B (zh) 2016-10-21
WO2010062688A2 (en) 2010-06-03
ES2813105T3 (es) 2021-03-22
CA2746205C (en) 2018-10-02
US20130059854A1 (en) 2013-03-07
AU2009319997B2 (en) 2016-07-14
US9119776B2 (en) 2015-09-01
EP2364144A4 (en) 2013-12-18
WO2010062688A3 (en) 2012-05-18

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