TW201029979A

TW201029979A - Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of prepration

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Publication number: TW201029979A
Application number: TW099108854A
Authority: TW
Inventors: Derek B Lowe; Philip L Wickens; Xin Ma; ming-bao Zhang; William H Bullocki; Philip D G Coish; Ingo A Mugge; Andreas Stolle; Ming Wang; ya-min Wang; Chengzhi Zhang; Hai-Jun Zhang; Lei Zhu; Manami Tsutsumi; James Livingston
Original assignee: Bayer Corp
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2010-08-16
Also published as: DE60225561T2; US20090047687A1; KR100987267B1; RU2004105925A; RU2314298C2; BR0211502A; PT1414809E; NO20083411L; IL208891A0; CY1107370T1; JP2005508308A; ES2302825T3; SI1414809T1; ATE388944T1; HRP20040076A2; CA2455620C; MXPA04000599A; MY139541A; EP1414809A1; US7112597B2

Description

201029979 六、發明說明：本申凊案主張2001年7月27曰申請之美國臨時申請案序號60/308,500與2002年4月16曰申請之美國臨枯申喷案序號60/373,048之權益，其内容已以引用之方式併入本文中。【發明所屬之技術領域】參參本發明係有關適用於治療如：糖尿病、肥胖症、高血脂症與動脈硬化症之新穎氫茚乙酸衍生物。本發明亦有關適用於製備氫茚乙酸衍生物之中間物與其製法。【先前技術】 η型糖尿病為最常見之一種糖尿病，有9〇_95 血糖患者罹患這種疾病。Π型糖 1 间 =質量降低’騰島素分泌出現數&著害、及心臟病與腎臟病。，、大血g傷一之代謝作用為11型糖尿病之特色之一。胰島素抗性之特徵為姨島素色之如：脂肪細胞與骨祕）巾之_=^目(例且抑制肝酶輸出之過程受損。騰島素H不^用^，島素抗性、及無法壓制肝醋輸出之a ^邊姨糖胞藉由增加分泌胰島 ϊ導ϊΞ萄無法維i持這種高胰島素輪出ί ΐ 衡，而發展成糖尿萄糖穩灰中三酸甘油酉旨過高、高密度脂蛋 3 201029979 低、及低密度脂蛋白（LDL)血漿濃度增高等現象有關。胰島素抗性及血中胰島素過高與此等代謝病症之相關性稱為X症候群"’且與提尚南血壓及冠狀動脈疾病危險性有強烈相關性。 ' ^ 肥胖症為脂肪組織過度累積所致。過多脂肪組織與嚴重醫學病症之發展有關’例如：II型糖尿病、高血壓^ 冠狀動脈疾病、高血脂、肥胖、及某些惡性病。门肥胖細胞亦會透過腫瘤壞死因子(TNF α)與其他、而影響葡萄糖穩衡。丁心厓王 =動脈硬化疾病躲許多因素造成，例如：高血 G之东、广ΐ杠低里HDL、及尚量LDL。與動脈硬化有包括心血管疾病、冠狀動脈简病（CHD)、腦

死i 血管疾病。冠狀動脈心臟病包括CHD 括絕血雛祕血f再生。管疾病包括、、、邑血性或出血性休克，及暫時性絕血發作。因此，儘管已有一些藥物可用於治療 =安全且有效治療此等疾病之藥劑療【發明内容】中胰島素過：气耐性文扣、空腹葡萄糖失衡及J 相關病變如Ν 2胖症、動脈硬化症、血脂異常症” 低、及血5甘油，高、HDL膽固醇〜化合物。δ固私過南；心血管疾病；及腦血管疾病二本發明之說明本發明涵括式丨化合物 201029979

其中為Η或crc6烷基； R1 為 Η、c〇〇r、C3_C8 環烧基，參或Cl-C6烷基、C2-C0烯基、或CVC：6烷氧美可未取代或經氟、亞曱二氧基苯基、或苯基^复乂未取代或經R6取代)取代；匕、 ^為Η、函基、或Cl_C6烷基(其可未取代或經烷乳基2，氡代基或氟取代）；或 6 R為笨基、呋喃基、嘍吩基、吡咯基、今唑其. $基、咪唑基、吡唑基、異吟唑基、異噻唑基、三塞二唾基、四絲”比絲、吼D各唆基、土呢疋土虱吡喃基、四氫硫吡喃基'哌畊基或嗎唯美， 1各可未取代或經R6取代；土，取代!為Η、C1"^6烷基、或苯基(其可未取代或經H6 X為〇或s ;

Cl-C6烷基或C3_Cs_環烷基，其各可未取代 ΐϊ其ί代基、或Cl_Q烧氧基(其可未取代或經c^ 烷氧^取代）、或苯基(其可視需要經汉6取代)取代；6 臭、ί其ΐ可視需經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃 i、各基、四氫吱喃基吻各咬基l林塞=ί、十坐基"塞嗤基、味絲、咐唾基、四唑其土 2 /、基唑基、三唑基、畤二唑基、噻二唑基、峨吩=、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、土、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎啉基、苯並呋喃 5 201029979 基、二氫苯並吱喃基、苯並嗔吩基、二氫苯並嗔吩基、吲哚基、吲哚咁基、吲唑基、苯並噚唑基、苯並噻唑基、笨並咪唑基、苯並異噚唑基、苯並異噻唑基、苯並二啐，基、喳咁基、異喳啉基、喳唑咁基、喳哼唑咁基、二氫苯並吼喃基、二氫苯並硫吡喃基或1,4-苯並二噚烷基，，其各可未取代或經R6取代； ’ 或Ci-c：6烷基，其亦可經C3_C8環烷基取代，或經苯氧基取代（其可未取代或經R6取代或經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯咁基、四氫嘍吩基、嘮唑 ❹ 基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噚唑基、異噻唑基、二唾基、Π号二嗤基、喧二„坐基、四嗤基、吼〇定基、°底咬基、四氫吼嚼基、四氫硫ρ比喃基、嘴α定基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、一氫笨並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯並啐唑基、苯並噻 ^基、苯並咪唑基、苯並異噚唑基、苯並異噻唑基、 ^並二噚茂基、喳咁基、異喳咁基、喳唑啉基、喳 Π可唑唯基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或 1，4-苯並二啐烷基， ❹ 其各可未取代或經R6取代）；或 R4為^基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃土、吡咯啶基、吡咯唯基、四氫噻吩基、畤唑基、，唾基、咪唾基、吼唾基、異今π坐基、異嗔唾基、 7坐基、气二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡啡基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、笨並呋喃基、二 6 201029979 ，，並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲 1基三吲哚啡基、吲唑基、苯並噚唑基、苯並噻唑 =、本並咪π坐基、苯並異畤嗤基、苯並異喧唾基、 ^並一号戊基、π奎p林基、異Π奎咐基、〇奎唾〇林基、〇奎基、二氫苯並吼喃基、二氫苯並硫+南基或丄，4-本並二嘮烷基，未取代或經r6取代’或經下列基團取代：笨基、 2里Γίΐ、吡咯基、褐、噻唑基、咪唑基、吡土 /、亏0坐基、異σ塞唾基、三σ坐基、0号二〇坐基、喧二〇坐 ^咬基、轉咬基、呢咬基、四氫吼。南基、 ^3喃基、t井基、嗎B林基、苯並二$茂基、二氯苯亚天喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，其5各可未取代或經R6取代； R為H、函基、或Ci_C6烷基(其可視需要經氧代基取代）； R6為f基、CF3、Cl_c6烧基(其可視需要經氧代基或經月甘代）’或CrC6烷氧基(其可視需要經氟取代）；及/、西樂上可接受之鹽與酯類。上述名詞之定義如下：粵古烷基”指含有1至約6個碳原子之直鏈或分叉沉基。此等基團包括：曱基、乙基、正丙基、異丙基、 J丁異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊£、新戊，、2-戊基、正-己基、2_.己基、3_己基、2 %二基，等等。， ,土 C2_C6烯基’·指含有2至約6個碳原子盥一個或多鍵之直鏈或分支烯基。此等基團包栝/乙烯基、丙、異丙烯基、2-異丁烯基、4-戊烯基、5_己烯基，寺#。 ”C3-Cs環烷基”指含有3至約8個碳原子之飽和單環 201029979 r ) 狀烷基。此等基團包括：環丙基、環戊基、環己基，等。土寻

CrC6烧氧基”指含有1至約6個碳原子之直鏈戍分支烷氧基。此等基團包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第: 氧基，等等。 J ”鹵基”指氟、氣、溴或蛾。當烷基、環烷基、烯基或烷氧基如上述經氟取 ^^!1=^上經—個綱氣原子取 ❹ 长當烷基取代基如上述經氧代基取代時，係指經雔键氧原子取代，與其所附接之碳共同形成羰基又。 ’如上述之任何部份基團經取代時，可在該部，之^何可利用位置上具有一個或多個指定二 ί美上有兩個或更多個取代基時，各：相i。義與何其他取代基獨立，因此可相同或取代修狀料基團可未 ❹ 附接在其餘可利用之碳原子上。刀子之-餘部份將本么月例舉之式！化合物實例(但未加以限制)示於表1。化合物眚例

COOH 8 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 1 Η Η Η ch3 H 0 2 Η Η Η n-正丁基 H 0 3 Η Η Η 環丙基 H 0 4 Η Η Η 環戊基 H 0 5 Η Η Η 環辛基 H 0 6 Η Η Η Ph H 0 7 Η Η Η Ph H s 8 Η Η Η 2-C1 Ph H 0 9 Η Η Η 2,3-d-F Ph H 0 10 Η Η Η 2,4-di-CH3 Ph H 0 11 Η Η Η 2-噻吩基 H 0 12 Η Η Η H 0 13 Η Η Η 2-呋喃基 H 0 14 Η Η Η 2-11 夫喃基 H s 15 Η Η Η 2-(4-CH3)呋喃基 H 0 16 Η Η Η 0\ H 0 17 Η Η Η 4-F Ph H 0 18 Η Η Η 4-FPh H s 19 Η Η ch3 4-F Ph H 0 20 Η Η Et 4-F Ph H 0 21 Η Η Et 4-F Ph H s 22 Η Η Et 3-σ比淀基 H 0 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 23 Η Η Et H 0 24 Η Η 異丙基 4-FPh H 0 25 Η Η 異丙基 2,4-二-F Ph H 0 26 Η Η η-正丁基 2,4-二-F Ph H 0 27 Η Η η-正己基 2,4-二-F Ph H 0 28 Η Η Ph 2,4-二-F Ph H 0 29 Η Η 4-FPh 2,4-二-F Ph H 0 30 Η ch3 Et Ph H 0 31 Η ch3 Et Ph H s 32 Η ch3 Et 3-CH30 Ph H 0 33 Η Η Et 3-CH3O Ph H 0 34 Η Η Et 3-CH3O Ph H s 35 Η Η Et 4-CH3O Ph H 0 36 Η Η Et 4-CH3O Ph H s 37 Η Η Et 4-EtO Ph H s 38 Η Η Et 4-EtO Ph H 0 39 Η Η Me 微 H 0 40 Η Η Me PhCH2 H 0 41 Η Η Me 3-Cl-4-F-Ph H 0 42 Η Η Me 3-F-4-Me-Ph H 0 43 Η Η Me 3-Me-4-F-Ph H 0 44 Η Η Me 3-NH2-4-Me-Ph H 0 45 Η Η Et 4-Et-Ph H 0 46 Η Η Me 4-Et-Ph H 0 47 Η Η Et 4-CN-Ph H 0 10 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 48 Η Η Et 4-(Et)2N-Ph H 0 49 Η Η Me 4-/-Pr-Ph H 0 50 Η Η Me 4-/-Bu-Ph H 0 51 Η Η Me 4-Et-Ph H 0 52 Η Η Me 4-n-Bu-Ph H 0 53 Η Η Et 4-w-Pr-Ph H 0 54 Η ch3 Et 4-CH3O Ph H 0 55 Η ch3 Et 4-CH3O Ph H s 56 Η ch3 Et 4-CH3O Ph ch3 0 57 Η ch3 Et 3,4-:-CH3OPh ch3 0 58 Η ch3 Et 4-Ph Ph ch3 0 59 Η ch3 Et 4-Ph Ph ch3 s 60 Η ch3 Et ch3 0 61 Η ch3 Ph 環丙基 H 0 62 Η ch3 Ph 環己基 H 0 63 Η ch3 Ph 環己基 H s 64 Η ch3 p-FPh 環己基 H 0 65 Η Cl i-Pr Ph H 0 66 Η Cl i-Pr Ph H s 67 Η Cl i-Pr Ph Cl 0 68 Η Cl i-Pr 4-CHsPh Cl 0 69 Η Br ch3 Ph Br 0 70 Η Br ch3 3-FPh Br 0 71 Η Br €H3 3-F Ph Br s 72 Η CH3CO ch3 n-正丙基 CH3CO 0 73 Η CH2OCH3 Et 2-n塞吩基 H 0 74 Η Ph H 2,4-二-Cl Ph H 0 11 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 75 Η Ph Η 2,4-二-Cl Ph H S 76 Η Ph ch3 2,4-二-Cl Ph H 0 77 Η Ph Et 2,4-二-Cl Ph H 0 78 Η Ph Ph 2,4-二-Cl Ph H 0 79 Η Ph Ph 2,4-二-Cl Ph H S 80 Η Ph 4-CH3O-P h 2,4c-ClPh H 0 81 Η 4-FPh ch3 4-FPh H 0 82 Η 4-FPh ch3 2,4-二-Cl Ph H 0 83 Η 3-0比咬基 ch3 2,4-二-Cl Ph H 0 84 Η 3-0比咬基 ch3 2,4-二-Cl Ph H S 85 Η 2-噻吩基 ch3 Ph H 0 86 Η 2-噻吩基 ch3 2,4-二-Cl Ph H 0 87 Η 2-噻吩基 ch3 2,4-:-ClPh H S 88 Η 2-α塞吩基 ch3 3-n比淀基 H 0 89 Η 2-噻吩基 ch3 環戊基 H 0 90 Η 2-α塞吩基 ch3 H 0 91 Η 2-噻吩基 ch3 Ph 2-雀吩基 0 92 ch3 Η H Ph Η 0 93 ch3 Η H Ph Η S 94 ch3 Η H 2-a塞吩基 Η 0 95 ch3 Η H 2-噻吩基 Η S 96 ch3 Η H Η 0 97 ch3 Η H Η 0 12 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 98 ch3 H H H 0 99 ch3 H H 2-°比咬基 H 0 100 ch3 H H D, N '、 H 0 101 ch3 H ch3 環丁基 H 0 102 ch3 H ch3 環己基 H 0 103 ch3 H ch3 環己基 H s 104 ch3 H ch3 3,4c-FPh H 0 105 ch3 H ch3 3,4-二-F Ph H s 106 ch3 H ch3 2-°比^^基 H 0 107 ch3 H ch3 if H 0 108 ch3 H ch3 〇α H 0 109 ch3 H Et Ph H 0 110 ch3 H Et Ph H s 111 ch3 H Et 4-CF3 Ph H 0 112 ch3 H Et Cf H 0 113 ch3 H Et 2-蔡基 H 0 114 ch3 H Et H 0 115 ch3 H Et H 0 116 ch3 H Et H s 13 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 117 ch3 H Et H 0 118 ch3 H Et H 0 119 ch3 H i-Pr Ph H 0 120 ch3 H i-Pr Ph H s 121 ch3 H i-Pr 3,4-二-F Ph H 0 122 ch3 H i-Pr 3,4c-ClPh H 0 123 ch3 H i-Pr 4-Ph Ph H 0 124 ch3 H i-Pr 4-Ph Ph H s 125 ch3 H i-Pr 4-(4-ClPh)Ph H 0 126 ch3 H i-Pr 4-(4-ClPh)Ph H s 127 ch3 H i-Pr "\ H 0 128 ch3 H i-Pr oc/’ H 0 129 ch3 H i-Pr C〇r^ H 0 130 ch3 H i-Pr 1 H 0 131 ch3 H i-Pr 3-(5- CH3)吡啶基 H 0 14 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 132 ch3 H i-Pr H 0 133 ch3 H i-Pr H s 134 ch3 H i-Pr H 0 135 ch3 ch3 i-Pr 3,4-二-Cl Ph ch3 0 136 ch3 n-正丙基 i-Pr 3,4-二-Cl Ph n-正丙基 0 137 ch3 Cl i-Pr 4-C1 Ph H 0 138 ch3 Cl i-Pr 4-C1 Ph H s 139 ch3 Cl i-Pr 3-CH3O Ph H 0 140 ch3 Cl i-Pr 3-CH3O Ph Cl 0 141 ch3 Cl i-Pr 3-CH3O Ph Cl s 142 ch3 Cl i-Pr Cl 0 143 ch3 Br i-Pr Ph H 0 144 ch3 Br i-Pr 3-C1 Ph H 0 145 ch3 Br i-Pr Ph Br 0 146 ch3 Br i-Pr Ph Br s 147 ch3 ch3 i-Pr Ph H 0 148 ch3 ch3 i-Pr Ph H s 149 ch3 ch3 i-Pr 2-C1 Ph H 0 150 ch3 ch3 i-Pr H 0 151 ch3 CH3CO i-Pr 3-FPh H 0 15 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 152 ch3 CH3C0 i-Pr 3-FPh H s 153 ch3 n-PrCO i-Pr 3-FPh H 0 154 ch3 n-BuCO i-Pr 3-FPh H 0 155 ch3 H n-Bu Ph H 0 156 ch3 H n-Bu H 0 157 ch3 H n-Bu H s 158 ch3 H n-Bu 2-C1 Ph H 0 159 ch3 H n-Bu 2,4 二-F Ph H 0 160 ch3 H n-Bu 3,4 二-CH30 Ph H 0 161 ch3 H n-Bu 1 H 0 162 ch3 H n-Bu 2·11 夫味基 H 0 163 ch3 H n-Bu Ήχ ^ \ H 0 164 ch3 H n-Bu H 0 165 ch3 H n-Bu H s 166 ch3 H n-Bu 〇xx H 0 167 ch3 H n-Bu H s 168 ch3 H n-Bu rVO'' VN) H 0 16 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 169 ch3 H n-Bu _ J_ H 0 170 ch3 Br n-Bu 2,4 二-F Ph Br 0 171 ch3 Cl n-Bu 2,4 二-F Ph H 0 172 ch3 H n-正戊基 Ph H 0 173 ch3 H n-正戊基 2,4 二-F Ph H 0 174 ch3 H n-正戊基 2,4 二-F Ph H s 175 ch3 H n-正戊基 4-°比咬基 H 0 176 ch3 H n-正戊基 0>'r H 0 177 ch3 Cl n-正戊基 Ph H 0 178 ch3 Cl n-正戊基 Ph H s 179 ch3 H Ph H 0 180 ch3 H 2-C1 Ph H 0 181 ch3 H 2-C1 Ph H s 182 ch3 H H PhOCH2 H 0 183 ch3 H H (4-CH3Ph)OCH2 H 0 184 ch3 H H H 0 185 ch3 H ch3 Et H 0 186 ch3 H ch3 Et H s 187 ch3 H ch3 CF3CF2 H 0 188 ch3 H ch3 t_butyl H 0 189 ch3 H Et 3-(5- CH3)吡啶基 H 0 190 ch3 H Et 4-吡啶基 H 0 17 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 191 ch3 H Et 4-°比咬基 H s 192 ch3 Et ch3 PhOCH2 H 0 193 ch3 Et ch3 PhOCH2 H s 194 ch3 Et ch3 PhCH2OCH2 H 0 195 ch3 n-正丙基 gh3 PhOCH2 H 0 196 ch3 n-正丙基 ch3 PhOCH2 n-正丙基 0 197 ch3 n-正丁基 ch3 PhOCH2 H 0 198 ch3 n-正己基 ch3 PhOCH2 H 0 199 ch3 n-正己基 ch3 PhOCH2 H s 200 ch3 n-正己基異丙基 3-C1 Ph H 0 201 ch3 η·正己基 Ph 3-C1 Ph H 0 202 ch3 ch3och2 ch3 PhOCH2 H 0 203 ch3 Ph n-正丁基 3,4-二-F Ph H 0 204 ch3 3-FPh ch3 1-蔡基 H 0 205 ch3 4-°比咬基 H 4-CF3 Ph H 0 206 ch3 4-吡啶基 H 4-CF3 Ph H s 207 ch3 Cl ch3 3,5-—-F-Ph H 0 208 ch3 Br ch3 cf3cf2 H 0 209 ch3 Br 11-正丁基 CF3CF2 H 0 210 ch3 Br n-正丁基 CF3CF2 Br 0 211 ch3 Br Ph CF3CF2 Br 0 212 ch3 2-呋喃基 ch3 異丁基 H 0 213 ch3 2-呋喃基 ch3 異丁基 H s 214 ch3 2-σ夫喃基 ch3 2-F-4-CF3 Ph H 0 215 ch3 2-σ夫喃基 ch3 2-萘基 H 0 216 ch3 2-呋喃基 i-Pr 異丁基 H 0 217 ch3 EtCO n-正丙基 3-CH30 Ph EtCO 0 18 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 218 Et H H cyclopropyl H 0 219 Et H H 4-FPh H 0 220 Et H H 3,5c-F-Ph H 0 221 Et H H 4-C1 PhCH2 H 0 222 Et H H 2-喹琳基 H 0 223 Et H ch3 PhCH2 H 0 224 Et H ch3 4-F PhCH2 H 0 225 Et H ch3 3,4-二-F-PhOCH2 H 0 226 Et H ch3 1 H 0 227 Et H ch3 1 H s 228 Et H ch3 1 H 0 229 Et H ch3 H 0 230 Et H ch3 H s 231 Et H ch3 0~v；_ 1 H 0 232 Et H ch3 5':- H 0 233 Et H ch3 5'- H s 234 Et H ch3 2-喹淋基 H 0 19 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 235 Et H ch3 H 0 236 Et H ch3 H 0 237 Et H ch3 o' H 0 238 Et H ch3 H 0 239 Et H ch3 FVa； H 0 240 Et H ch3 a〇) H 0 241 Et H ch3 caa； H 0 242 Et H ch3 、〇^^0 义 H 0 243 Et H ch3 (4-CH30) PhCH2CH2 H 0 244 Et H ch3 H 0 245 Et Cl ch3 〆、 H 0 246 Et Br ch3 "\ H 0 20 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 247 Et H Et 4-PhPh H 0 248 Et H Et 4-PhPh H s 249 Et H Et 4-(4-CH3Ph)Ph H 0 250 Et ch3 ch3 2-F Ph H 0 251 Et ch3 ch3 2-F Ph ch3 0 252 Et ch3 ch3 2-F Ph ch3 0 253 Et ch3 ch3 2-F Ph ch3 s 254 Et 3-C1 Ph Et 4-Ph Ph H 0 255 Et 3-C1 Ph Et 4-Ph Ph H s 256 Et CH3CO H 4-F Ph H 0 257 Et CH3CO 異丙基 4-FPh H 0 258 Et CH3CO Ph 4-F Ph H 0 259 Et CH3CO ch3 環己基 CH3CO 0 260 Et CH3CO ch3 4-FPh CH3CO 0 261 Et CH3CO Ph 4-F Ph CH3CO 0 262 Et CH3CO Ph 4-F Ph CH3CO s 263 Et Cl Et 4-(4-CH3Ph)Ph H 0 264 Et Cl Et 4-(4-CH3Ph)Ph Cl 0 265 Et Cl Et Φ Cl 0 266 Et Br Ph 2-OCH3 Ph Br 0 267 CF3CH2 H H n-正丁基 H 0 268 CF3CH2 H H Ph H 0 269 CF3CH2 H H 3-吡啶基 H 0 270 cf3ch2 H ch3 環戊基 H 0 271 CF3CH2 H ch3 4-(CF30)Ph H 0 272 CF3CH2 H ch3 4-(CF30)Ph H s 21 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 273 CF3CH2 Η ch3 4-(CHF2〇)Ph H 0 274 CF3CH2 Η ch3 H 0 275 CF3CH2 Η n-正丁基 (4-F Ph)OCH2 H 0 276 CF3CH2 Η Ph Ph H 0 277 CF3CH2 Η Ph Ph H s 278 CF3CH2 Η Ph 2-(5-CF3)呋喃基 H 0 279 CF3CH2 Η Ph 2-噻吩基 H 0 280 CF3CH2 Η 4-F Ph Ph H 0 281 CF3CH2 ch3 H 2-F Ph H 0 282 CF3CH2 ch3 H 2-F Ph H s 283 CF3CH2 ch3 H 2-F Ph ch3 0 284 CF3CH2 ch3 Et 3-CF3 Ph H 0 285 CF3CH2 ch3 n-正丁基 (4-F Ph)OCH2 H 0 286 CF3CH2 ch3 n-正丁基 (4-F Ph)OCH2 H s 287 CF3CH2 ch3 Ph 2-噻吩基 H 0 288 η-正丙基 H H ch3 H 0 289 η-正丙基 H H ch3 H s 290 η-正丙基 H H n-正丙基 H 0 291 η-正丙基 H H 環丁基 H 0 292 η-正丙基 H H 環庚基 H 0 293 η-正丙基 H H 3,4-:-CH3Ph H 0 294 η-正丙基 H H 2-噻吩基 H 0 295 η-正丙基 H H 2-n塞吩基 H s 296 η-正丙基 H H H 0 22 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 297 η-正丙基 Η ch3 ch3 H 0 298 η-正丙基 Η ch3 ch3 H s 299 η-正丙基 Η ch3 3-CF3 Ph H 0 300 正丙基 Η ch3 2-°塞吩基 H 0 301 η-正丙基 Η ch3 3-(4-(OCH3)噻吩基） H 0 302 η-正丙基 Η ch3 2-(5-(0¾噻吩基） H 0 303 η-正丙基 Η ch3 Q~Cn H 0 304 η-正丙基 Η ch3 0¾ H 0 305 11-正丙基 ch3 ch3 3-Br Ph H 0 306 η-正丙基 ch3 ch3 3-Br Ph H s 307 η-正丙基 ch3 ch3 3-Br Ph ch3 0 308 η_正丙基 ch3 ch3 H 0 309 η-正丙基 ch3 ch3 H 0 310 η-正丙基 n-正丙基 ch3 3-Cl Ph H 0 311 η-正丙基 n正丙基 ch3 3-C1 Ph H s 312 η-正丙基 ch3och2 ch3 3-C1 Ph H 0 313 η_正丙基 ch3co ch3 3-C1 Ph H 0 314 η-正丙基 PrCO ch3 3-C1 Ph H 0 315 η-正丙基 PrCO ch3 3-C1 Ph PrCO 0 23 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 316 η-正丙基 C1 ch3 0¾ H 0 317 η-正丙基 C1 ch3 0'入 H 0 318 η-正丙基 C1 ch3 % H 0 319 η-正丙基 C1 Η Ph Cl 0 320 η-正丙基 C1 ch3 Ph Cl 0 321 η-正丙基 C1 ch3 Ph Cl s 322 η_正丙基 C1 n-正丙基 3-CH30 Ph Cl 0 323 η-正丙基 C1 η-正丙基 3-σ比淀基 Cl 0 324 異丙基 Η Η Ph H 0 325 異丙基 Η Η 2-喹琳基 H 0 326 異丙基 Η Η οα H 0 327 異丙基 Η ch3 ch3 H 0 328 異丙基 Η ch3 t-第三丁基 H 0 329 異丙基 Η ch3 n-正庚基 H 0 330 異丙基 Η ch3 η-正庚基 H s 331 異丙基 Η ch3 2,4-二-F Ph H 0 332 異丙基 Η ch3 2,4-二-F Ph H s 333 異丙基 Η ch3 2-F-4-CF3 Ph H 0 334 異丙基 Η n-正丙基 2-F-4-CF3 Ph H 0 24 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 Rs X 335 異丙基 Η n-正丙基 3, 5-二-Cl Ph H 0 336 異丙基 Η Ph 2,4e-CF3Ph H 0 337 異丙基 Η 4-FPh 2-F-4-CF3 Ph H 0 338 異丙基 ch3 Et H 0 339 異丙基 ch3 Et O^r'r H 0 340 異丙基 ch3 Et H 0 341 異丙基 ch3 Et ^ \ H s 342 異丙基 ch3 Et H 0 343 異丙基 ch3 Et F H 0 344 異丙基 ch3 Et VN) H 0 345 異丙基 Et ch3 3-CF3 Ph H 0 346 異丙基 Et ch3 3-Et Ph H 0 347 異丙基 n-正丙基 H PhOCH2 H 0 348 異丙基 n-正丙基 H PhOCH2 n-正丙基 0 349 異丙基 n-正丙基 H oa H 0 25 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 350 異丙基 η·正丙基 H 〇a η-正丙基 0 351 異丙基 η-正丙基 H oa Η S 352 異丙基 η_正丙基 H 1 Η 0 353 異丙基 η-正丙基 n_正丁基 οα Η 0 354 異丙基 η-正丙基 Ph οα Η 0 355 異丙基 η-正丁基 H οα Η 0 356 異丙基 η-正己基 H οα Η 0 357 異丙基 Ph H ch3 Η 0 358 異丙基 Ph H η-正丙基 Η 0 359 異丙基 Ph H η-正丙基 Η S 360 異丙基 Ph H 1 Η 0 361 異丙基 Ph H 1 Η S 362 異丙基 Ph ch3 0~Υ；_ 1 Η 0 363 異丙基 Ph ch3 〇α Η 0 364 異丙基 Cl Et Ph Η 0 365 異丙基 Cl Et Ph Η S 26 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 366 異丙基 C1 Et 2-CH3 Ph Cl 0 367 異丙基 C1 η-正丙基 3-FPh H 0 368 異丙基 C1 異丙基 3-FPh H 0 369 異丙基 C1 4-FPh 3-FPh H 0 370 異丙基 Br Et 2-CH3 Ph Br 0 371 異丙基 Br Et 2-CH3 Ph Br s 372 η-正丁基 Η H 環己基 H 0 373 η-正丁基 Η H Ph H 0 374 η-正丁基 Η H 4-FPh H 0 375 Π-正丁基 Η H 3, 5-二-Cl Ph H 0 376 η-正丁基 Η H 3, 5-二-Cl Ph H s 377 η-正丁基 Η ch3 3,4-:-CH3OPh H 0 378 η-正丁基 Η ch3 4-F PhOCH2 H 0 379 η_正丁基 Η ch3 1 H 0 380 Π-正丁基 Η ch3 (4-CH3O) PhCH2CH2 H 0 381 η_正丁基 Η ch3 H 0 382 η-正丁基 Η ch3 H s 383 η-正丁基 Η Et H 0 384 η-正丁基 Η n-正丙基環丁基 H 0 385 η-正丁基 Η n-正丙基 H 0 386 η_正丁基 Η 異丙基 H 0 27 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 387 η-正丁基 Η Ph n-正丙基 Η 0 388 η-正丁基 Η Ph Η 0 389 η-正丁基 Η Ph Ph Η 0 390 η-正丁基 Η Ph Ph Η S 391 η-正丁基 ch3 ch3 4-CHs Ph Η 0 392 η-正丁基 ch3 ch3 4-CHs Ph ch3 0 393 n-正丁基 ch3 Et 4-CH3 Ph Η 0 394 n-正丁基 ch3 Ph 4-CHs Ph Η 0 395 η-正丁基 CH3OCH2 ch3 2,4-二-CH3 Ph Η 0 396 η-正丁基 Cl ch3 纷 "\ Η 0 397 η-正丁基 Cl ch3 Η 0 398 η-正丁基 Cl Ph "\ Η 0 399 η-正戊基 H H ch3 Η 0 400 η-正戊基 H H ch3 Η S 401 η-正戊基 H H Et Η 0 402 η-正戊基 H H 環戊基 Η 0 403 η-正戊基 H H 環戊基 Η S 404 η-正戊基 H H 環庚基 Η 0 405 η-正戊基 H H Ph Η 0 406 η-正戊基 H H Ph Η S 407 η-正戊基 H H 夫σ南基 Η 0 28 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 408 η-正戊基 Η H 2-(5-CF3)呋喃基 H 0 409 η-正戊基 Η H 2-噻吩基 H 0 410 η-正戍基 Η H 3,4-二-Cl Ph H 0 411 η-正戊基 Η ch3 n-正丁基 H 0 412 η-正戊基 Η ch3 n-正丁基 H s 413 η-正戊基 Η ch3 H 0 414 η-正戊基 Η ch3 PhOCH2 H 0 415 η-正戊基 Η ch3 PhCH2OCH2 H 0 416 η-正戊基 Η Et 2-FPh H 0 417 η-正戊基 Η Et 2-FPh H s 418 η-正戊基 Η 4-CH3 Ph 2-FPh H 0 419 η-正戊基 ch3 Et 4-CH3 Ph H 0 420 η-正戊基 Cl ch3 n-正丁基 H 0 421 η-正戍基 Cl ch3 Ph H 0 422 η-正戊基 Cl ch3 Ph H s 423 η-正戊基 Cl ch3 4-Ph Ph H 0 424 η-正戊基 Cl ch3 0~V；_ 1 H 0 425 η-正戊基 Cl ch3 O^V：_ 1 Cl 0 426 η-正戊基 PrCO ch3 4-CH3 Ph PrCO 0 427 η-正戍基 Ph ch3 3-BrPh H 0 428 η-正戍基 2-噻吩基 ch3 3-BrPh 2-噻吩基 0 429 η-正己基 H H 2-FPh H 0 430 η-正己基 H ch3 環戊基 H 0 431 η-正己基 H ch3 環戊基 H 0 29 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 432 η-正己基 Η ch3 2-F Ph H 0 433 η-正己基 Η ch3 2-FPh H s 434 η-正己基 Η Et 2-FPh H 0 435 η-正己基 Η n-正丙基 2-F Ph H 0 436 η-正己基 Η 異丙基 2-F Ph H 0 437 η-正己基 Η Ph 2-F Ph H 0 438 η-正己基 CH3CO gh3 2,4-二-CH3 Ph H 0 439 η-正己基 CH3OCH2 ch3 2,4-二-CH3 Ph H 0 440 η-正己基 Ph Et Ph H 0 441 η-正己基 Ph Et Ph H s 442 η-正己基 Ph Et 4-0比咬基 H 0 443 η-正己基 Br Et Ph Br 0 444 η-正己基 Br Et 2-F Ph Br 0 445 環丙基 H H 環戊基 H 0 446 環丙基 H H 2, 4-二-Cl Ph H 0 447 環丙基 H H i H 0 448 環丙基 H ch3 3-FPh H 0 449 環丙基 H ch3 3-FPh H s 450 環丙基 H ch3 H 0 451 環丙基 H Et H 0 452 環丙基 H n-正内基 4-CF3 Ph H 0 453 環丙基 H 異丙基 Ph H 0 454 環丙基 H 異丙基 3-n比淀基 H 0 455 環丙基 H n-正丁基 4-CF3 Ph H 0 30 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 456 環丙基 Η η-正己基 Ph H 0 457 環丙基 Η η-正己基 4-CF3 Ph H 0 458 環丙基 Η Ph Ph H 0 459 環丁基 Η ch3 4-CH3 Ph H 0 460 環丁基 Η Et H 0 461 環丁基 Η Et F H 0 462 環丁基 Η Et ΌζΧ H 0 463 環丁基 Η Et \1 〆、 H 0 464 環丁基 Η Et H 0 465 環丁基 Η 4-FPh "\ H 0 466 環丁基 C1 ch3 3-Cl Ph Cl 0 467 環丁基 C1 ch3 3-C1 Ph Cl s 468 環戊基 Η H 3-CF3 Ph H 0 469 環戊基 Η ch3 2,4-二-CF3 Ph H 0 470 環戊基 Η ch3 2,KF3Ph H s 471 環戊基 Η n-正丁基〆、 H 0 472 環戊基 Η 3-F Ph 4-CH3 Ph H 0 473 環戊基 ch3 ch3 Ph H 0 474 環戊基 ch3 ch3 3, 5-二-Cl Ph H 0 31 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 475 環戊基 ch3 ch3 Ph H s 476 環戊基 Et ch3 Ph H 0 477 環戊基 Cl ch3 Ph Cl 0 478 環戊基 Cl ch3 Ph Cl s 479 環己基 Η H 3-FPh H 0 480 環己基 Η H 2,4-二-CH3 Ph H 0 481 環己基 Η H 1 H 0 482 環己基 Η ch3 n-正丙基 H 0 483 環己基 Η ch3 n_正丙基 H s 484 環己基 Η ch3 H 0 485 環己基 Η ch3 3-Cl Ph H 0 486 環己基 Η ch3 3-C1 Ph H s 487 環己基 Η ch3 H 0 488 環己基 Η Et 少 H 0 489 環己基 Η n-正丙基 4-CF3 Ph H 0 490 環己基 Η n-正丙基 3-吡啶基 H 0 491 環己基 Η 異丙基 Ph H 0 492 環己基 Η 異丙基 3-吡啶基 H 0 493 環己基 Η n-異丙基 3-Cl Ph H 0 494 環己基 Η η-異戊基 3-Cl Ph H 0 495 環己基 Η η-異己基 4-CF3 Ph H 0 496 環己基 Η 4-FPh Ph H 0 497 環己基 ch3 ch3 3-CH3 Ph H 0 32 201029979 編號 Rl R2 R3 R4 R5 X 498 環己基 ch3 ch3 3-CH3 Ph H s 499 環己基 ch3 Et 3-吡啶基 ch3 0 500 環己基 Et ch3 2-F-4-CF3 Ph Et 0 501 環己基 2-噻吩基 i-Pr 3-吡啶基 H 0 502 環己基 Cl ch3 2,3-二-CH3 Ph H 0 503 環己基 Cl ch3 2,3-二-CH3 Ph H s 504 2-丙烯基 Η H ch3 H 0 505 2-丙烯基 Η H 異戊基 H 0 506 2-丙烯基 Η H 環戊基 H 0 507 2-丙烯基 Η H Ph H 0 508 2-丙烯基 Η H Ph H s 509 2-丙烯基 Η H 2-喹琳基 H 0 510 2-丙烯基 Η H H 0 511 2-丙烯基 Η ch3 oa H 0 512 2-丙烯基 Η ch3 2,4-二-F Ph H 0 513 2-丙烯基 Η ch3 2,4c-FPh H s 514 2-丙烯基 Η ch3 2-F-4-CF3 Ph H 0 515 2-丙烯基 Η Et 2-萘基 H 0 516 2-丙烯基 Η Et 2-萘基 H s 517 2-丙烯基 Η Et H 0 518 2-丙烯基 Η Et O〇k H 0 519 2-丙烯基 Η n-正内基 2-F-4-CF3 Ph H 0 33 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 520 2-丙烯基 Η Ph 2,4-di-CF3 Ph H 0 521 2-丙烯基 Η 4-FPh 2-F-4-CF3 Ph H 0 522 2-丙烯基 ch3 Et H 0 523 2-丙烯基 Cl ch3 3-CFs Ph Cl 0 524 2-丙烯基 Cl ch3 3-CFa Ph Cl s 525 2-丙烯基 Br Et 3-CF3 Ph Br 0 526 2- 異丁烯基 H H 3-°比嗔基 H 0 527 2- 異丁烯基 H H H 0 528 2- 異丁烯基 H ch3 4-(CF30)Ph H 0 529 2- 異丁烯基 H ch3 4-(CF30)Ph H 0 530 2- 異丁烯基 H ch3 4-(CF30)Ph H s 531 2- 異丁烯基 H n-正丁基 4-(CH30)Ph H 0 532 2- 異丁烯基 H n-正丁基 (4-F Ph)OCH2 H 0 533 2- 異丁烯基 H n-正丁基 (4-CHaO) PhCH2CH2 H 0 534 2- 異丁烯基 H Ph 2-噻吩基 H 0 535 2- 異丁烯基 H 4-FPh Ph H 0 536 2- 異丁婦基 CH3CO Ph 環己基 H 0 537 2- 異丁烯基 CH3CO Ph 3-FPh H 0 538 4-戊烯基 H ch3 Ph H 0 539 4-戊稀基 H ch3 Ph H s

34 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 540 5-己烯基 H H Ph H 0 541 5-己烯基 H ch3 2-F Ph H 0 542 5-己烯基 H ch3 2-F Ph H s 543 5-己烯基 H ch3 N—〇 Cl H 0 544 5-己烯基 H 異丙基 4-(CF30)Ph H 0 545 5-己烯基 H Ph 4-(CF30)Ph H 0 546 5-己烯基 CH3CO ch3 2-CH3 Ph CH3CO 0 547 ch3o H H 環丁基 H 0 548 ch3o H H 2,4-二-F Ph H 0 549 ch3o H H (4-CH3) PhCH2 H 0 550 ch3o H H 2-嗤淋基 H 0 551 ch3o H ch3 ch3 H 0 552 ch3o H ch3 ch3 H s 553 ch3o H ch3 3-CF3 Ph H 0 554 ch3o H ch3 2-呋喃基 H 0 555 ch3o H ch3 2-咬畴基 H s 556 ch3o H ch3 2-噻吩基 H 0 557 ch3o H ch3 3-(4-(OCH3)噻吩基） H 0 558 ch3o H ch3 Q~cn H 0 559 ch3o H n-正内基 4-(CF30)Ph H 0 560 ch3o H 4-FPh 4-(CF30)Ph H 0 561 ch3o Br 異丁基 3-CFs Ph Br 0 562 ch3o H ch3 O-iC H 0 563 EtO 3-FPh Et 環戊基 H 0 35 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 564 EtO H H ch3 H 0 565 EtO H H ch3 H s 566 EtO H H 3,4-二-CH3 Ph H 0 567 EtO H ch3 n-正丙基 H 0 568 EtO H ch3 環丁基 H 0 569 EtO H ch3 環庚基 H 0 570 EtO H ch3 環庚基 H s 571 EtO H ch3 (S':- H 0 572 EtO H ch3 3,4c-FPh H 0 573 EtO H ch3 奴 H 0 574 EtO H n-正丁基 2-噻吩基 H 0 575 EtO H Ph 2-σ塞吩基 H 0 576 EtO ch3 ch3 4-Br Ph H 0 577 EtO Cl ch3 η-正己基 H 0 578 EtO Cl ch3 2-C1 Ph H 0 579 EtO Cl ch3 2-C1 Ph H s 580 EtO Cl n-正丁基 Ph Cl 0 581 (i-Pr)0 H H ch3 H 0 582 (i-Pr)0 H H ch3 H s 583 (i-Pr)O H H 3, 5-二-Cl Ph H 0 584 (i-Pr)O H ch3 H 0 585 (i-Pr)0 H ch3 3-C1-5-F Ph H 0 586 (i-Pr)0 H ch3 3-C1-5-F Ph H s 36 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 587 (i-Pr)O H ch3 H 0 588 (i-Pr)0 H 異丙基 4-Br Ph H 0 589 (i-Pr)O H 4-FPh 3,4-二-F Ph H 0 590 (i-Pr)0 ch3 Et 2-噻吩基 H 0 591 (i-Pr)0 CH3CO Et 2-噻吩基 CH3CO 0 592 (i-Pr)0 Cl 3-FPh 2,4-二-F Ph Cl 0 593 n-BuO H H 環戊基 H 0 594 n-BuO H H 環辛基 H 0 595 n-BuO H H 環辛基 H s 596 n-BuO H Et 環辛基 H 0 597 n-BuO H Et Ph H 0 598 n-BuO H Et 2,4-二-F Ph H 0 599 n-BuO H Et PhOCH2 H 0 600 n-BuO H 異丙基環辛基 H 0 601 n-BuO H η·正己基環辛基 H 0 602 n-BuO ch3 ch3 3,5-二-F Ph H 0 603 n-BuO PrCO Et 3,5-二-CH3 Ph H 0 604 n-BuO Br Ph 環辛基 Br 0 605 (n-正戊基)0 H ch3 3-Br Ph H 0 606 (n-正戊基)0 H ch3 3-Br Ph H s 607 (n-正戊基)0 H ch3 2-萘基 H 0 608 (n-正戊基)0 H ch3 H 0 609 (n-正己基)0 H ch3 環丙基 H 0 610 (n-正己基)0 H ch3 n-正戊基 H 0 611 (n-正己基)0 H ch3 3-Br Ph H 0 37 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 612 (η-正己基)0 H ch3 2-萘基 Η 0 613 (η-異己基)0 CH30CH2 Et Ph Η 0 614 (η-異己基)0 CH3OCH2 Et Ph Η S 615 co2h H H 3, 5-二-Cl Ph Η 0 616 co2h H ch3 3, 5-二-Cl Ph Η 0 617 co2h H 丙基 Ph Η 0 618 co2h H 丙基奴 Η 0 619 co2h H ch3 Ph Η 0 620 co2h H ch3 Η 0 621 co2h H ch3 ’\ Η 0 622 co2h ch3 ch3 3, 5-二-Cl Ph Η 0 623 co2h ch3 異丙基 3-Br Ph Η 0 624 co2h ch3 異丙基 3-Br Ph ch3 0 625 co2h ch3 4-FPh 丙基 Η 0 626 co2h Et H 4-FPh Η 0 627 co2h Et H 4-FPh Et 0 628 co2h Et ch3 4-FPh Et 0 629 co2h Et 丙基 Ph Η 0 630 co2h Et 丙基 Ph Η S 631 co2h Ph ch3 2_σ夫味基 Η 0 632 co2h Ph ch3 2-呋喃基 Η S 633 co2h 3-Br Ph Ph 2_α塞吩基 Η 0 634 co2h n-PrCO H 3-Cl Ph Η 0 635 co2h n-PrCO H 3-σ比淀基 Η 0 38 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X 636 co2h n-PrCO H o°>5 H 0 637 co2h n-PrCO ch3 3-Cl Ph H 0 638 co2h n-PrCO ch3 3-C1 Ph n-PrCO 0 639 co2h n-正戊基 CO Ph 3-Cl Ph H 0 式i化合物之鹽可於化合物之最終單離與純化過程中，於原位製備，或由純化之化合物呈其游離鹼型與合 ❹ 適之有機或無機酸反應，並單離所形成之鹽。同樣地，當式I化合物含有羧酸部份基團時(例如：R = H)，該化合物之鹽之製法為由該化合物另與合適之有機或無機鹼反應，並單離所形成之鹽。”醫藥上可接受之鹽”指本發明化合物之相當無毒性之無機或有機酸加成鹽（參見例如：Berge et al.,J· Pharm. Sci. 66 :1-19, 1977)。式I化合物之代表性化合物包括由例如：無機或有機酸或驗，依相關技藝已知之方法形成之習知無毒性鹽及四級銨鹽。例如：此等酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸 ^ 鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、 39 201029979 十一碳烧酸鹽，等等。鹼鹽包括例如：鹼金屬鹽如：鉀鹽與鈉鴎，屬鹽如：鈣鹽與鎂鹽，及與有機鹼形成之銨^如嘅一^ 己胺及N-甲基_D_葡糖胺。此外，共軛鹼中之含 f 基團可經如下列之製劑四級化：低碳數烷基齒化物如. 曱基、乙基、丙基及丁餘化物、溴化物與妒酸二烧基醋如··硫酸二fs|、二乙醋與二丁^ 二：ίϊ”物如：癸基、月桂基、肉豆逢基及硬月曰暴之氣化物、溴化物與碘化物；芳烷基_化物如：甲基與苯乙基漠化物，等等。本發明式I酯化合物為無毒性醫藥上可接受之酯， f如：烧基輯如：曱酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁醋、異丁酯、或戊酯。亦可使用其他酯如，例如： !ί5烷基酯。式1化合物可經多種習知方法酯化，已ΐ由適畲酸酐、羧酸、或醯基氣與式1化合物之醇基 ^應。適當酸酐可與醇於可促進醯化反應 =二曱^基]萘或N，N-二甲胺基錢)之存^反應。 =級可與醇於脫水劑（如：二環己基碳化二亞胺、跑私Γ Ϊ丙基]_3_乙基碳化二亞胺）’或可用於排除水 Α ^ # …之其他水溶性脫水劑之存在下，及可視需要，觸媒進行反應。亦可使用適當羧酸，於三氟乙在下，及可視需要選用吡啶之存在下，或於 κ; ί 土—米°坐與0比咬之存在下進行酯化。醯基氯與醇二可使巧醯化觸媒(如·· 4-DMAP或吡啶)進行。 π 土ΐ Ϊ技藝之人士咸了解如何成功進行醇之此等酯化法與其他酯化法。〇外，式〗化合物上之敏感性或反應性基團可能需 Γ π何形成酯之方法中加以保護及脫除保護。通常。又目胃技藝已知之方法添加及脫除保護基（參見例 201029979 如：T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective 基團 s in Organic Synthesis ； Wiley, New York, (1999)) 〇式I化合物可包含一個或多個不對稱中心，依所需之各種不同取代基之位置與性質而定。不對稱碳原子可呈(R)或（S)組態。較佳異構物為其絕對組態可產生具有較高所需生物活性之式〗化合物之異構物。某些f隋況下，亦可此因繞著指定鍵結（例如：連接指定化合物之 ^個芳香環之中心鍵結）之旋轉受到限制而產生不對稱

環上之取代基亦可能呈順式或反式型，且雙鍵上之取代基可能呈Z或E型。艾埂上之将物(包括對映異構物或非對映異構物)不論成之八H JlX·之性質形成或由上述旋轉限制性所形 ίί 2、^ 卩份純化異構物或其消旋混合物均包 5物之分離法均可利用相關技藝已知之標準技術t 【實施方式】製備本發明化合物所採用之確化合物而定。此f因素如：所、依所茜之明團，及可能在分子上;J位置& 定化合物製程。此等因素係習心藝之人:: 間物，用於反應圖3中進行偶合，備中方法反1之途徑⑷提出-種製備化合之方法’其中R”w炭數燒基或苯甲ϋ; 201029979

氫，且X為〇。第一步出示利用相關技藝已知之方法保遵自商品取得之天冬胺酸鹽衍生物化合物1之酸根，例如：形成矽烷基酯後，與適當之R4-酸衍生物，R4COY 進行N-醯化反應，其中γ為脫離基，如：鹵基。最後，利用相關技藝已知之方法脫除保護，如’例如：若使用石夕烧基酯時，操作水相，產生化合物2。或者，由化合物1之保護型與游離缓酸(如：r4COOH)，於脫水劑(如： DCC或EDC1)之存在下縮合，亦產生化合物2。然後利用多種方法轉化化合物2形成化合物3，其中R3如式 I化合物之定義。例如，其中一種方法為當R3=Me時，典型地使用乙酸酐與吡啶進行習知之達金-威斯特 (Dakin-West)反應。當R3不為氫時，化合物2可經如：亞硫醯氯之試劑轉化成醯基氯，與格林鈉試劑（如： R3Mg-鹵基)反應，產生化合物3。亦可採用其他方法，由酸與酸衍生物形成化合物3之酮，例如：使用習此技藝之人士已知之溫瑞伯（Weinreb)醯胺進行。化合物3 隨後再於酸脫水條件下，使用例如：填酿氯，或硫酸與乙酸酐之混合物，通常在加熱下，進行環化，產生化合物4’其中X為〇,且R3基附接在5_位置上。

習此技藝之人士咸了解，化合物4與化合物5可隨 R、CHsCOsR”與CH^CHsOH：基團之附接點出現兩種位置異構物。利用途徑(B)可製備化合物4，其中R3附接在4-位置上l且羧曱基側鏈附接在5_位置上，亦即基團之位置與途徑(A)之結果相反。途徑中，可由自商品取得之胺基酸化合物6於驗性條件 f = 7二離基(如:氯)，產生㈣化產物〃 τ κ為cvc6烷基或苯曱基。 42 201029979 P〇C1^^ ^ 4 , 試劑（如：P2S5)，於冷句=置上。化合物8與親核性s ί在：”可加熱，或其乙接在4位置上。八T A~~S且R3附 if、圖it途杈(C)出示由酮基酯9或10(其中Y 基如.鹵基且汉丨，為r r ^ ,^ (丹平Y為脫離之方法。依所需炊I丄6元二5本甲基)製備化合物4 或5位置而以是否為氫或附接在4 化合物9或m匕合物9或1〇作為起始物。因此， ❷

應，產生化合物其中χ為〇或s)反可依相關技藝已知之方法制借，如」取件’或酮基醋9 3戈10(其中由可自商品取得之之醯胺為虱)進仃溴化反應。其中X為〇其Ϊ )職2)可自臟商品取得，或可由相庫胺知方法製備。其中χ為s之硫^ 胺，依二自硫醯胺商品取得，或可由相應之醯 S上制L製備’例如：使用勞森試劑(Lawe_，s ^ )=備° _基酯9與醯胺或硫醯胺於鹼之存在下 ΐ曰生化合物4之十坐或嘍唑，其中R3不為值置。酮基酯10與醯胺或硫醯胺於鹼之 5-1置分別產生化合物4之吟唾繼 4途仕(A) (Β)與(c)分別產生化合物4，其中r3與 5 2如上，式I之定義，且其中R”為低碳數烧基或，曱基。化合物4隨後可使用還原劑(如：氫化鋰鋁、虱硼化鋰或其他合適氫離子供體），於相關技藝已知之條件下還原成化合物5。 43 201029979 反應圖1 ΟγΟΗ 途徑(A) I h2NJ^C02R'_ 1 1. 保護 2. R4COY,鹹或 r4cooh, dcc 3. 脫除保護 R3 NH2VH 6 0 途徑(B) R4COY base R4 〇°Y〇HAn^c〇2R" H 2

O R4人HR々〇H 〇 1.SOCI2 或 Dakin-West 2.R3Mg-鹵基（.當 R3 = Me) 偶合劑，例如：CDI，非親核性強；鹼；

OR”

〇

44 201029979 ^反應圖2說明自商品取得之羥基酮u轉化成受保護之衍生物12之方法，其係與R7-Y，於鹼之存在下反應’、其中R7為CrC6烷基(其可視需要經苯基或氧代基取8代}、Cr(：6三烷矽烷基、芳烷矽烷基、或c〇R8 ;且 R為、crC6烷基或苯基’其可視需要經Ci_C6烷基、鹵基或硝基取代；且γ為脫離基。”Ci_Q三烷矽烷基，，指二個分別獨立選出之1至約6個碳原子之直鏈或分支烷基鍵結在矽上，且包括如：三甲矽烷基、第三丁基二甲矽，基，等等。”芳烷矽烷基"指至少一個苯基或經取代之苯基鍵結在矽上，與適當數目之分別獨立選出之^至 ’ 約6個，原子之直鏈或分支烷基亦鍵結在矽上，且包括如.第二丁基二苯矽烷基、甲基二苯矽烷基二甲基五氟苯矽烷基’等等。，，脫離基”包括如：I、Br、與ci; 羧酸根如·乙酸根與三氟乙酸根；及芳基與烷基磺酸根如：甲磺酸根與對曱苯磺酸根，等等。、化合物12經由例如：與親電子性鹵素來源反應，，於路易士酸及R2-Y(其中γ如上述定義）之存在下進行弗利德·克拉弗特反應(Friedel-Crafts reaction)經R2取代(如式I中之定義），產生經取代之酮13。或者，依此 ❹ 方式形成之鹵化化合物(例如：經溴或蛾取代）可與多種偶合對象，於習此技藝之人士習知之如：鈀與鎳^元素之錯化物與化合物之金屬催化下反應，形成其他經取^ 之酮13。此等觸媒實例包括肆(三苯基膦)把(…與⑴广雙(一苯基膦基)二茂絡鐵]二氣把(II)，及類似之鎳(〇)與鎳(II)化合物；且偶合對象實例包括二經棚酸與醋（習知之鈴木偶合反應（Suzuki coupling)，其係於溶劑中（如：曱苯）’於驗之存在下（如：碳酸斜）進行），及有機金屬 (如：格林鈉試劑(Grignard reagents)、有機鋅（耐希偶合法(Negishi coupling)) ’及有機錫衍生物（史狄爾偶合^ 45 201029979 (Stille coupling ))，其反應條件係習知者。此外，此等鹵化化合物可與二級胺(如：哌啶），採用類似之鈀或鎳觸媒（哈威（Hartwig)或布瓦（Buchwald)偶合法）進行偶合’產生其他經取代之酮13。化合物13再與鹵素來源或r5_y(其中r5如式I中之定義），於類似條件下反應，產生經取代之化合物14。可使用相關技藝分別習知之威特反應（Wittig reaction)或豕月伊慕斯-瓦沃特改良法(Horner-Emmons-Wadsworth variation)轉化14形成化合物15。例如：由化合物14 與亞填緩基乙酸三烧基酯（其中R”為低碳數烧基且R 如式I中之定義），於強驗(如：氫化鈉）之存在下反應， ❹ 產生化合物15。同樣地，化合物13可轉化成化合物15，其中R5為Η。雖然反應中產生15之異構物混合物，但不論ε或 Ζ異構物或此二者之混合物均可經由催化性氫化反應或使用習此技藝之人士習知可進行1,4(共軛)加成反應之氫化物試劑還原，轉化成相應之化合物17。此途徑特別有利於製備化合物17，其中R1為氫。化合物17(其中R1為COOR)可利用標準縮合反應製備’例如：習知之柯諾芬奇反應（Knoevenagel ^ reaction)。此時’可由酮13或14與合適之活性氫偶合 Θ 對象，於酸性試劑（如··四氯化鈦）或驗性試劑（如：哌咬）之影響下，於適當溶劑中反應。產物15b(化合物15，其中R1為COOR)可還原成17b(化合物17，其中R1為 COOR) ’其可進一步於鹼之存在下烷化成另一種Ri基團’經水解與脫除羧基，形成17d (化合物17，其中R1 不為COOH ，且R為H)。17d經再酯化，脫除保護基 r7後’產生17c。再酯化反應可採用標準條件，使用習知之費雪S旨化法(Fischer esterification)進行，其係使用 46 201029979 酸與醇處理’或與重氮烷基試劑或親電子物（如，例如. 曱基碘或硫酸二甲酯）反應。化合物17(其中Ri為燒"氧基）之製法類似酮13或14之縮合反應，^用烧矽烷基之矽烷基烯醇酯（其中Ri為^ 氧基），於酸性試劑（如：四氯化鈦)之影響下，及於如上述觸媒之存在下還原中間化合物15，其中氧基。疋化合物13或14之一般偶合反應經由里法馬斯基反應(Reformatsky reaction)產生化合物 16(式 11)(當 Ri ^ 产基）’或化合物15a(當R為H)。由酮與適當有機鋅&齊 (其係由Zn與RtHYCC^R，其中γ為齒基，於原位^ 備）縮合。如式R^CHYCC^R之α 基酯化合物可為市售商品試劑或依習此技藝之人士習知之方法，由可自' = 品取得之R CH2C〇2R化合物鹵化製備。 16轉化成17之反應可採用標準氫化條件進行，如：Pd/c與氫；及脫除化合物17之保護基，其中為保護基團’形成化合物17c ’其中R7為氫，此反應採用標準方式進行。例如：當R7基團為烷基(例如了甲基）時，可使用如：鹼金屬硫醇鹽之試劑進行親核性裂解，產生化合物17a。或者，當R7為曱基時之化合物 17可與路易士酸(如：溴曱硼烷）反應，轉化成化合物 17c。當R為苯甲基時，化合物I?可於氫化條件下轉化成17c，典型地採用如：鈀之觸媒。其中R7不為氮之化合物17中，脫除R保護基以形成經基化合物1%之其他條件則依習此技藝之人士所選用之特定保護基團而定。 47 201029979 ;反應圖2 ο 11 必 19 r2-y,

14 里法馬斯基反應e rV η R7-Y r7(T 鹼 12 R5-Y路易士酸 (弗利德-克拉弗特反應） % 鹵去_威特/瓦沃特-豪能-伊慕斯皮應 ------. 柯諾茶奇反應b—- 或 1 里法馬斯基反應'R1: H+或驗加熱或鹵素路易士酸 (弗利德·克拉弟特反應)

Pd-促成之取代反應威特/瓦沃特-豪能-伊慕斯皮應a 咸 K 柯諾芬奇反應b 里法馬斯基反應

COOR φ

COOR H2，觸媒驗

15a: R1= Η R5 15 15b: R1=COORi 還原，例如： h2，觸媒 …-或… ί金扇氫化物 COOR 脫除保護基 17(.武 III) 17a:R1=H 17b: R1= COOR 對17b，僅採用： 1. R1-Y,.鹼 i (RkOOR) 2. 水解/脫除羧基 · ❹

COOR 1) 再酯化 2) 脫除保護基

COOH III, R1^COOR) 註 a. (R"0)2P(=0)CHR1 COOR,其中 R1 = H,強鹼 b. R1CH2COOR,其中i R1 =COOR,酸或鹼觸媒 c. R1CHBrC02R, Zn 48 201029979

製備式I化合物之最後步驟示於反應圖3中。醇 5(反應圖1)與經基氫茚17c(反應圖2)經由米茲諾反應 (Mitsunobu)偶合，使用偶氮二叛酸酯試劑（如：DEAD) 及膦(如：三苯基膦)促進反應，產生式I化合物。或者，使醇5之羥基與鹵化劑(如：亞硫醯氯或CC14/三苯基膦) 反應’轉化成脫離基如：鹵基、曱苯磺酸根(〇Ts)或曱磺酸根(OMs);或於鹼之存在下與γ_鹵基化合物反應，其中Υ為甲苯磺醯基(Ts)或甲磺醯基(ms)，產生化合物 18。化合物18可與化合物17c於鹼之存在下反應，產生式I化合物。式I中R為烷基之化合物可於合適溶劑中（例如：甲醇、THF、或水、或其混合物），以鹼(例如：K〇H) 加熱處理，轉化成式I中R為Η之化合物。或者，此轉 ^法可使用親核物(如：碘化物或氰化物），於合適溶劑中^如：吡啶)進行。此外’當R為苯曱基時，裂解成式 I中R為Η之化合物之反應可_相·藝已知之方式運行翁.魅/5廄。

1.偶氮二羧酸S旨，5, 經三取代之膦丨！ (米兹諸偶合法） 2. LiOH

2. LiOH

49 0) 201029979 另一種適用於製備式I中X=s且R4基團含有一個或多個對反應圖1或2之反條件不安定之R6取代基之途徑示於反應圖3a。反應圖 3a γ R3

Ο

17c(式 m，R7=H)

COOR

COOR 50 201029979 反應圖3a ♦，2-胺基嗔α坐4可使用硫脉製備（類似反應圖1途徑C)並如上述轉化成2-鹵基嗔唾5a(Erlenmeyer et al.，Helv. Chim· Acta28 :362-363，1945)。然後類似反應圖3之方法，進行5a之米茲諾偶合法，產物19在進行飽催化之交叉偶合反應，引進R4取代基。依反應圖3 水解後，產生式I中R=H之化合物。上述反應圖將進一步說明於本文說明之明確實例中。本發明之鹽與酯很容易依上述習知化學法製備。

本發明進一步有關反應圖2所示之新穎式Π(化合物16)與ΠΙ(化合物17，包括化合物17a-d)化合物。此等化合物適用於製備式I化合物，且進一步說明如下。本發明涵括式II與式III化合物，

(III) (II) 其中 ❹ R、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、與X如上述式I中之定義；且 R7為H、CrC6烷基（其可視需要經苯基或氧代基取代hQ-Q三烷矽烷基、芳烷矽烷基、C0R8、C00R8，或 R3

汉8為CrC6烷基，或苯基(其可視需要經Cl_c6烷基、鹵基或硝基取代）；及其鹽。 51 201029979

Crc6三烷矽烷基指三個分別獨立選出之1至約6個碳原子之直鏈或分支烷基鍵結在矽上，且包括如：三曱矽烷基、第三丁基二甲矽烷基，等等。芳烧矽烧基指至少一個苯基或經取代之笨基鍵結在石夕上，與適當數目之分別獨立選出之1至約6個碳原子之直鍵或分支烧基亦分別鍵結在碎上，且包括如：第三丁基二苯矽烧基、甲基二苯矽烷基、二甲基五氟苯矽烷基，等等。本發明之鹽很容易依本文中上述一般化學方法製備。式II與式III化合物可分別含有一個或多個不對稱t 心，依所需之不同取代基之位置與性質而定。不對稱4 原子可呈(R)或⑻組態。較佳異構物為彼等所具有之多對組態所產生之式II或式m化合物適產性之么合物。某些情況下’亦可ί因以二連接指定化合物之兩個芳香環之中八鍵、、、°)之紅轉受到限制而產生不對稱性。 =以能呈順式或反式型，且雙鍵上之科或非對映異構物 )不論係d

分開、純化或部份純ί匕異所形成々本發明範圍内m物次其如疋此合物均包括名之分離法均可利^相M蓺之純化法及該異構性混合彩 ^ ·· ^ π ° 匕2)，且式1：[1化人 ^3個不對稱中心（標記為式π與in7ti==與非對映異構物。此等表2中。 σ物與其他化合物之實例示於本發明下 52 201029979 表2 化合物II與III之實例參 ❿

R2、 R7。〆 R5 (II) r1\C-2 >—co2r α RyC〇2R .0^)0 R5 0») 編號化學式絕對 C-2 組態 C-1， R1 R2 R5 R7 1 II R … Η H H ch3 2 III R R Η H H ch3 3 II R … Cl H H t-Bu(CH3)2Si 4 III R S Cl H H t-Bu(CH3)2Si 5 II S — Η H H ch3 6 III S S Η H H ch3 7 II R ch3 H H ch3 8 III R R ch3 H H ch3 9 II S ch3 H H ch3 10 III S R ch3 H H ch3 11 II R … ch3 H H PhCH2 12 III R S ch3 H H PhCH2 13 II S … ch3 H H PhCH2 14 III S S ch3 H H PhCH2 15 II R … ch3 H H t-Bu(CH3)2Si 16 III R R ch3 H H t-Bu(CH3)2Si 17 II S … ch3 H H t-Bu(CH3)2Si 18 II R — ch3 H H t-BuCO 19 III R S ch3 H H t-BuCO 53 201029979 編號化學式絕對組態 R1 R2 R5 R7 C-2 C-l’ 20 II s … ch3 H H t-BuCO 21 III s s ch3 H H t-BuCO 22 II R … ch3 ch3 H PhCH2 23 II R ch3 CH3CO H PhCH2 24 II s — ch3 2-a塞吩基 H t-Bu(CH3)2Si 25 III s R ch3 2-嗟吩基 H t-Bu(CH3)2Si 26 II s ch3 Ph H ch3 27 II R ch3 Cl H ch3 28 II s … ch3 Cl H ch3 29 III s s ch3 Cl H ch3 30 II R … ch3 Br H Ph(CH3)2Si 31 III R R ch3 Br H Ph(CH3)2Si 32 II s … ch3 Br H Ph(CH3)2Si 33 III s R ch3 Br H Ph(CH3)2Si 34 II s … ch3 Cl Cl ch3 35 II R --- Et H H ch3 36 III R R Et H H ch3 37 II s … Et H H PhCH2 38 III s S Et H H PhCH2 39 II R --- Et H H t-Bu 40 II s … Et H H t-Bu 41 II s Et ch3 H Ph(CH3)2Si 42 III s s Et ch3 H Ph(CH3)2Si 43 II R Et Π-正丙基· H ch3 44 II s … Et Ph H ch3 45 II s … Et 3-C1 Ph H t-Bu(CH3)2Si 54 201029979 編號化學式絕對組態 R1 R2 R5 R7 C-2 c-r 46 III s R Et 3-C1 Ph H t-Bu(CH3)2Si 47 II s Et 4-。比咬基 H t-Bu(CH3)2Si 48 III s S Et 4-°比咬基 H t-Bu(CH3)2Si 49 II s Et ch3 H Ph(CH3)2Si 50 II R Et η-正丙基 Cl ch3 51 II R --- Et Br Br t-Bu(CH3)2Si 52 III R R Et Br Br t-Bu(CH3)2Si 53 II s --- CF3CH2 Η H ch3 54 II s CF3CH2 ch3 ch3 (4-CH30)PhCH2 55 III s S CF3CH2 ch3 ch3 (4-CH30)PhCH2 56 II s — n-正丙基 Η H (i-Pr)3Si 57 II R — n-正丙基 PrCO PrCO t-Bu 58 II R — n-正丙基 Cl Cl (i-Pr)3Si 59 III R R n-正丙基 Cl Cl (i-Pr)3Si 60 II s — 異丙基 ch3 H ch3 61 III s R 異丙基 ch3 H ch3 62 II R 異丙基 n-正己基 H (4-CH30)PhCH2 63 III R S 異丙基 n-正己基 H (4-CH30)PhCH2 64 II s 正丁基 H H PhCH2 65 II s η-正丁基 CH3OCH2 H t-Bu(CH3)2Si 66 III s s η-正丁基 CH3OCH2 H t-Bu(CH3)2Si 67 II R η-正丁基 Cl H ch3 68 II R — η-正戊基 Cl Cl (4-CH30)PhCH2 69 II s η-正戊基 2-噻吩基 2-D塞吩基 ch3 70 III s s η-正戊基 2-噻吩基 2-°塞吩基 ch3 71 II R — η-正己基 ch3co Η t-Bu(CH3)2Si 55 201029979 編號化學式絕對組態 R1 R2 R5 R7 C-2 c-r 72 III R s n-正己基 CH3C0 H t-Bu(CH3)2Si 73 II R n-正己基 Ph H Ph(CH3)2Si 74 III R R n-正己基 Ph H Ph(CH3)2Si 75 II R --- 環丙基 H H t-BuCO 76 II s --- 環丙基 ch3 H (i-Pr)3Si 77 II s … 環丁基 H H ch3 78 III s S 環丁基 H H ch3 79 II s — 環丁基 Cl Cl (4-CH30)PhCH2 80 II R 環戊基 ch3 H t-Bu(CH3)2Si 81 III R s 環戊基 ch3 H t-Bu(CH3)2Si 82 II s … 環己基 Et Et ch3 83 II R … 環己基 2-噻吩基 H CH3CO 84 II R —- 環己基 Cl H ch3 85 III R R 環己基 Cl H ch3 86 II s 2-丙烯基 H H t-Bu(CH3)2Si 87 II R … 2-丙烯基 ch3 H CH3CO 88 II S — 2- 異丁稀基 CH3CO H ch3 89 II s 5-己烯基 CH3CO CH3CO ch3 90 II s ch3o H H PhCH2 91 III s R ch3o H H PhCH2 92 II R --- ch3o 3-FPh H (4-CH30)PhCH2 93 II s … EtO Cl Cl PhCH2 94 III s R EtO Cl Cl PhCH2 95 II R (i-Pr)O H H PhCH2 96 III R R (i-Pr)O H H PhCH2 97 II S -一 (n-正戊基)0 ch3 H t-Bu(CH3)2Si 56 201029979 編號化學式絕對組態 R1 R2 R5 R7 C-2 C-1， 98 III S S (η-正戊基)〇 ch3 Η t-Bu(CH3)2Si 99 II S *··* co2h Η Η (4-CH30)PhCH2 本發明另一項具體實施例為製備具有特定異構物組態之化合物之改良法，其中該特定組態係最終所需之式I終產物所需之組態。該改良法所產生中間化合物之非對映異構性遠超過過去所能達到之程度。 ❹

^ 你汉---叫丨丨日j不1£灯JL瓶连:A十ίτ由式Π中Rl為烷基之化合物氫化所產生之非對映異構物之不均等混合物，由於起始物之分離其中—對對映異構物。此等化合結晶法或對/刀離成對之對映異構物，然後利用映異構物之方'、iHPLC解析。先解析起始物形成單一對較高之現合物m其中—種單—對映異構物含量然而，Ϊ，同樣亦可分離。定義))時，:要特定相對組態（亦即同側型（如下文中之氫化步驟俾T有 =收量低，因為相關技藝中說明物。条件有利於另-種（亦即反側）非對映異構例如：式之異構物組態呈同側型，其中烧環之尺9基團、幻m示山t應圖4與5)中，環戊構“例如2平面下。反線鍵代表苡=:==中向平面下方。干面上方’而楔㈣綠鍵代表該鍵指 57 201029979 圖1.式v之同侧非對映異構物

圖2.式V之反側非對映異構物

本發明之改良法所產生之同侧型（圖1與反應圖4 及5所示之式Va與Vb)之非對映異構性顯著高於一般可能達到之程度。在此方法中用為起始物之中間化合物（反應圖4與 5之化合物IV)係與反應圖2中式II化合物（化合物16) 有關，且可依相同或類似方法製備。此等中間物可於某些條件下反應，產生與式III化合物（反應圖2之化合物 © 17與17)有關之式V化合物，或直接產生式I化合物。然而由於改良法之限制，使得只有某些取代基適合完成此製法。因此，本發明係有關製備相當高量同側型式V化合物之改良方法

58 201029979 其中 R為曱氧基(其可視需要經氣取代）， CVC6烷氧基、CrC6烷基、或c4-c8環烷基，其各可視需要經氟、亞甲一氧苯基或苯基(其可視需要經R13取代) 取代，或 R10為氫、氟、甲基(其可視需要經氟、氧代基取代）’或 Cs-C6烷基’其可未取代或經crC6烷氧基，氧代基或氟取代；或經下列基團取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、0等峻基、嗔11坐基、 ❿ 咪唑基、吡唑基、異呤唑基、異噻唑基、三唑基、噚二峻基、σ塞二唾基、四唑基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌畊基或嗎唯基，其各可未取代或經R13取代；或 R為苯基、吱喃基、π塞吩基、吼嘻基、呤嗤基、喧。坐基、=唑基、吡唑基、異哼唑基、異噻唑基、三唑基、噚二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯 ❹ 啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌畊基或嗎σ林基，其各可未取代或經R13取代；炫基(其可視需要經氧代基取代）； ί iill基(其可視需要經氟或氧代基取代）；巧6烧^(其可視需要經苯基、氟或氧代基取代）；

CkQ二烷矽烷基、芳烷矽烷基、c〇r14、c〇〇r14 r15

R為氟CFrCi-Q烧基(其可視需要經氧代基取代）、 59 201029979 或C〗_C6烷氧基(其可視需要經氟取代）； R為q-C6烷基，或苯基(其可視需要經Ci_C6烷基或氟取代）； R15為氫、CrC6_烷基或苯基(其係經Ru取代）； R為甲基’其可視需要經氟、氧代基取代，或經下列，團取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩_基、0比嘻基、四氫呋喃基、吡咯啶基、咄咯唯基、四氫噻吩基、哼唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噚唑基、異噻唑基、二唑基、呤二唑基、噻二唑基、四唑基、吡β定基、旅唆基、四氫吼喃基、四氫硫吡喃基、嘴啶基、批畊基、嗒畊基、,、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、蚓唑基、苯並哼唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異嘮唑基、苯並異噻唑基、苯並二0号茂基、喳咁基、異喳啉基、喳唑啉基、喳呤唑唯基、二氫苯並吡喃基、丄氫苯並硫吼喃基或1，4-苯並二α号燒基，其各可未取代或經R13取代；或 CrQ壞烷基或Cz-C：6烷基，其各可未取代或經氟、曱氧基、f2_C6烷氧基(其可經苯基或^—^烷氧基取代）、氧代基取代，或經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噚唑基、噻唑基、咪巧基、吡唑基、異nf唑基、異噻唑基、三坐基、11号一唾基、喧二η坐基、四0坐基、吼〇定基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚π林基、吲唑基、苯並噚唑基、苯並異噻唑基、苯並二啐茂基、喳唯基、異喳啉基、 201029979 —唑唯基、喳呤唑咁基、二氫苯並吡喃基、二氫本並硫吼喃基或1，4-苯並二噚烷基，其各可未取代或經R13取代；或 CVC6 $基，其亦可經環烷基取代或苯氧基取代，八可今取代或經R6取代或經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫噻吩基、哼唑基、，唑基、咪唑基、吡唑基、異噚唑基、異噻唑基、二唑基、嘮二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、 ❿ 哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡，，、嗒啡基、哌畊基、嗎唯基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、笨並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯並噚吐基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異呤唑基、苯並異噻坐基本並一 °亏戊基、η 奎η林基、異^奎〇林基、4唾啉基、喳啐唑啉基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫0比鳴基或1，4-苯並二吟烧基，其各可未取代或經R13取代；或參 Rl6為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噚唑基、噻唑基、2唑基、吡唑基、異噚唑基、異噻唑基、二口坐基、呤了峻基、σ塞二嗤基、四β坐基、吼咬基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、、，嗒畊基、哌畊基、嗎唯基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚咁基、吲唑基、苯並咩唑基、苯並噻唑基、苯唑基、苯並異噚唑基、苯並異噻唑基、苯並二5茂基、喳啉基、異喳啉基、喳唑咁基、喳 61 201029979 氫笨並硫吼嚼基或二氫苯並_基、二〇燒基，苯基、、^ϊ取代或經R13取代；或經下聽團取代：嗤基”比^f吩基、< 咯基、ML基、咪基、噻二唑^、異啐唑基、異嘍唑基、三唑基、噚二唑四氫吼喊其土、四唑基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶基、或苯氧Ϊ基、四氫硫吡喃基、哌畊基、嗎咁基、嘧啶基二C代或經r13取代;及 ί冓5括氣化式1V化合物之消旋混合物或單離其光學異

其係於氫來源、觸媒之存在下，及可視需要在鹼之存下進行。相當高量同側型指呈Va或Vb組態之一種或兩種 Θ 化合物之含量至少約70%或以上。此數值相當於同側非對映異構物占至少約40%de(非對映異構性超量）。同側非對映異構物之非對映異構性超量之計算公式如下： [同側]-[反侧] °/〇de(同側)==--x 100=同側非對映異構物反 [同側]+[反側] 側非對映異構物0/〇 62 201029979 其中 % d e (同側）代表同側非對映異構物之非對映異構性 [同侧]代表同側非對映異構物之濃度 [反侧]代表反側非對映異構物之濃度且其中 %同側+ %反侧=100%. 因此，由70%同侧非對映異構物與30%反側非對映異構物之混合物計算得到同侧非對映異構物之4〇% de 40% de (同侧）= 70 %同側非對映異構物_3〇%反側非對映異構物觸媒指相關技藝已知可進行氫化反應之任何過渡金屬觸媒（P.A.Chaloner，Handbook of Co-ordination Catalysis in Organic Chemistry, Butterworth，1986)，且包括均相氫化觸媒。均相觸媒為一種至少可部份溶於反應介質中且可使雙鍵於氫之存在下還原之觸媒。此等觸媒包括例如：ClRh[P(Ph)3]3(威京森氏觸媒（Wilkinson’s catalyst))、（ 1，5 -環辛二烯)三環己基膦吡啶銥(I)六氟磷酸鹽、（1，5-環辛二烯)雙（甲基二苯基膦)銥(I)六氟磷酸鹽 (蟹形樹觸媒(Crabtree's catalysts)，等等。鹼指其pKb足以於原位與羧酸形成鹽之物質（參見例如："Advanced Organic Chemistry"，第 3 版，Jerry March，pp 220-222)。此反應所使用之鹼可為任何無機或有機鹼，且可溶於反應介質中，此等鹼包括例如：單-、二-與三(CrC6烷基)胺，如：異丙胺、二異丙胺、三乙胺，等等；其他一級胺如，例如：環己烷曱基胺及乙醇胺；其他二級胺如，例如：嗎啉與哌啶；其他三級胺如，例如：1，8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯與1，5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯，及無機鹼，如，例如：鹼金屬與鹼 63 201029979 土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽，及光學活性鹼如：奎寧、辛可寧或(+)-或(_)_α_甲基苯罗胺。此等鹼亦包括例如：下文述及之適用於解析反應之對掌性鹼。〜氫來源指任何可傳送氳至反應介質之方式，且包括使用氣氣。風化反應可於相當大之氯氣麗力範圍下進行，亦即約常壓至約1000 psi，以約20至約1〇〇psi較佳。合適之氫化反應溶劑包括（但不限於）：質子性溶劑如：乙醇、甲醇、水、2-丙醇、第三丁醇、甲基溶纖素' 專專，及其混合物，或可視需要使用其與可相容之非質子性溶劑（如：THF)之混合物，以使氫化觸起始物分別至少可部份溶解。、 m 起始之式IV茚乙酸衍生物或式v氫茚乙酸衍生物之解析法可採用相關技藝習知之方式進行，例如：使用光學活性鹼作為解析劑如，例如：容易取得之鹼如：奎寧、辛可争或(+)_或（_)_α _甲基苯甲胺。鹼之選擇將依，形成鹽之溶解性而定，以方便利用差異再結晶法解析。可選用絕對組態相反之鹼來分離各對如：反應圖4之具體實施例中，可分離所需對i 或IVd ’而不需要之對映異構物則於鹼性條件下f循裱進入消旋化反應，形成式1¥起始物。 ❹ 睡之ΐϊϊϊΐί劑指對混合物中一種非對映異構物 ς之，合解度大於另—種非對映異構物之溶解度，以便利用再結晶法分離之溶劑。此等溶劑包括例如：乙猜、丙酮、第三丁醇、2-丙醇、乙醇、曱醇，等等，及其混合物。 /、 σ 水性礦物酸包括例如：常用之無機酸如：鹽酸酸，等等。孤又該方法可以式IV消旋物（參見反應圖4)，或以式 64 201029979 v中一個不對稱碳之組態相當於所需終產物組態之化 f物（參見反應圖5)為起始物進行。最好以通常呈純組態之化合物為起始物，但不論哪一種方法均可產生同型含量相當高之所需組態終產物(V)。此方法之一項具體實施例示於反應圖4 中’且包括下列步驟： (1)以合適鹼性解析劑處理IV ,形成IVc與IVd之非對映異構物’ (2=合適結晶溶射結晶，分離，與_之非對映異構物礦Γ酸處理’自分離之鹽中釋出個別之對適糊錢之存在孩化彻、分離之 i Α、ί ί映異構物鹽或個別之對映體1 Va與1 Vb， f為選自下HI離子：鹼金屬、驗土金屬、敍及 ^義厂-二-或四燒基銨或芳燒基銨’且r9_r12如上述用之構性純度分別相當於所使魯 C 或對映異構性純度，作；-定包括任何顯者量之其他(反側)非对映異構物。不 65 201029979 反應圖4 R9.

(IV)

經由鹽形成結晶法解析：

C02_ Μ co2h C02— Μ+ and (分離之異構物）

(IVb)

均相觸媒質子性溶劑 1鹼. h2 均相觸媒質子性溶劑 R/〜-产 co2h R、 \^co2h R10、 r1V"t > I ff /2' L r12o〆 r12cT^Y^ R11 R11 (Va) (Vb) 66 201029979 此方法之第二項具體實施例示於反應圖5中，且包括下列步驟： (1) 於均相氫化觸媒、合適溶劑及鹼之存在下氫化還原式 IV茚羧酸， (2) 以合適鹼性解析劑處理V，形成Vc與Vd之非對映異構物鹽， (3) 於合適結晶溶劑中結晶，分離Vc與Vd之非對映異構物鹽，及 (4) 以水性礦物酸處理，自分離之鹽中釋出個別之對映體 Va 與 Vb。

67 201029979 反應圖5

(Va)

(Vb)

式IV或式V化合物之消旋物之解析法可利用相關技藝習知之方式解析，如：對掌性HPLC、對掌性鹽衍生物、 68 201029979 對掌性醋衍生物之結晶法，等等。㈣，、讓、Va與Vb之絕對對掌性可採法τp ^ [知之數龄法決m線結晶學法可在某把建立之條件下提供此等資料。例如：可由結晶晶格中所含另-種已知對掌性之組成分(如：呈鹽、 Z化;賴結基®料之對掌性解㈣或輔劑）決 n刀析之化合物含有；^夠f量之原時^利用相關技藝已知之另—種方法重原子散射技) 術。亦可制其他涉及光學性#及彻平面極化光之方法:例t:!此技藝之人士咸了解可採用這種環形雙色技術測疋特定結構或結構種類。例示於下列同絕對組態

可使用本發明方法製備之明確中間物實只例中，且加以限制，並可用於製備具有相之式I化合物。

式III中R=H之化合物亦可依反應圖6所示光學活性方法製備。消旋性S旨17a(式m中Rl為H)之解析法可利用Amano脂酶PS進行選擇性酵素水解法，產生nf。或者，可纟17a水解所製得17e之解析法可經由與光學活性胺，例如：⑻-㈠冬甲基_苯曱胺形成非對映異構物性鹽後，進行結晶，然後以礦物酸處理此鹽，再形成酸。17f進-步轉化成中間物17g與m之反應可類似反 69 201029979 應圖2中17c之製法進行：再酯化及脫除R7保護基。反應圖6

Na0H/Et0H/H20 3個步驟

R7 R5

COOH 酵素性水解 >99% ee 3個步驟 1-經由鹽形成，結晶法解析’ 礦物破 ΌΟΟΗ

17h(式 ΙΠ，R，R1 =H): 70 201029979 血脂^當;5 it ^有效治療11型糖尿病（包括與糖尿病性 “其:糖ΐ:併發症有關者)，及許多其他相播回血糖症、血中胰島素過高症、葡萄廿、、i 、空腹葡萄糖失衡、血脂異常症、血中三酸 ❹ ❹ / S曰過馬、X症候群、及騰島素抗性。此外，本發明 =合物亦可有效調節如：肥胖症等病變之食慾與食物攝人旦治療^脈硬化症、高血脂症、血中膽固醇過高、含量低、高血壓、心血管疾病（包括動脈硬化、冠狀動脈心，病、冠狀動脈疾病、及高血壓）、腦血管疾病及周邊血管疾病；治療狼瘡、多囊性卵巢症候群、癌之發生、及增生。式I化合物亦適用於治療與例如：細胞分化產生脂肪堆積細胞、調節胰島素敏感性及血糖濃度有關之生理病變，其涉及例如：胰臟/3細胞功能異常、胰島素分泌性腫瘤與/或因胰島素之自體抗體、胰島素受體之自體抗體、或刺激胰臟/5細胞之自體抗體引起之自體免疫低血糖症，形成動脈硬化斑之巨嗤細胞分化作用、發炎反應、癌之發生、增生、脂肪細胞基因表現、脂肪細胞分化作用、胰臟/3細胞質量減少、胰島素分泌、組織對胰島素之敏感性、脂肉瘤細胞生長、多囊性卵巢疾病、慢性停止排卵、雄性素分泌過度、黃體酮產生、膽固醇形成、及細胞中氧化還原電位與氧化壓力、氧化氮合成酶(NOS)生產、增加τ麩胺醯基轉肽酶、過氧化氫酶、血漿三酸甘油酯、HDL與LDL膽固醇含量，等等。特別適用之式I化合物為具有降低血糖濃度與血清三酸甘油酯效力，及提高血清中HDL膽固醇含量之化合物。因此，本發明式1化合物應具有作為醫療劑之價 71 201029979 值。因此，本發明一項具體實施例包括— 上述病症之方法，其包括對該患者投與含該目標病症之式I化合物之組合物。 7'

如上述，式I化合物可單獨投與或與一種或多種其他降血糖劑組合投與。組合療法包括投與含有式Σ化合物與一種或多種其他降血糖劑之單一醫藥劑型調配物: 及呈其分開之醫藥劑型調配物投與式J化合物與個別之 $他降血糖劑。例如：式Ϊ化合物與降血糖劑可共同呈單一口服劑量組合物投與患者，如：藥錠或膠囊，或各劑量可呈分開之口服劑量調配物投與。 / 若採用分開之劑量調配物時，式J化合物與一種或多種其他降血糖劑基本上可同時(例如：併行)投藥，或分開間隔時間（例如：依序)投藥。务’ 、初興一種或多種下列其他降血糖| 組合投藥：騰島素；雙胍類(如二甲雙胍或丁二脈）；續函脲類（如乙醯己醯胺、氯丙醯胺、曱績氮卓和 (二〇1 二mide):甲苯續丁脲⑽—ο、葛佈得㈣㈣如

良备^gllP1Zlde：)、葛卡得(glyclazide);或任何其他促崩 r /刀/必素如，例如：里帕耐得(rePaglinide)與納特耐判 naegmide) α -膽苷酶抑制劑如··阿卡佈與二r二e)、弗力佈斯（ν。—或米格力妥(响_); $二、上腺素激導性受體促效劑如：CL-316,243。離驗型或組合物形式之式1化合物亦可用於研 ί已Ϊ者。’ί作為分析參考標準物，等等，其係相關技 .此，本發明包括包含惰性載體與有效量式] 上鹽或醋之組合物。惰性載體為不會與所承載口物父互作用且可為所承載之化合物提供擔體、運 72 201029979 送二膨脹、追蹤物質等等方式之任何物質。化合物之有效量指對所進行之特定方法可產生結果或影響時之用另-方面，本發明提出一種治療患者疾病之方法，二…疾病與企中胰島素、葡萄糖、游離脂肪酸(ffa)、三酸甘_之生理有害濃度有關，其包括對该患者投與醫療有效量之式I化合物。另_方面，本發 =出療患者疾病之方法，其中該疾病與血中胰

ί Ϊ離脂肪酸(FFA)、或三酸甘油醋之生理古ίΐ括對該患者投與醫療有效量之式1 雙二類化合二，^等 0 ' 島素=====分泌劑可= 可祚用力眭及咼京抗性上，而式I化合物島素抗性上，因此此等藥人治療胰島素分泌及胰島素抗性兩者^ ’、、=、此，本發明亦提出一種為患者治療===二口其包括對該患者投與式J化入^ ^•糖尿病之方法糖劑如，例如：雜職、雙種或多種其他降如受體促效劑、料酶抑制H上腺素激導性亦可與HMG Co_A還原酶抑;=島素。式I化合物結合性樹脂或纖雉酸衍生物組八Μ抑制素(statins))、膽酸及胰島素抗性之個體内之脂質以改善患有血脂異常調節高血壓之製劑組合（例。式I化合物亦可與 (ACE)、万-阻斷劑、鈣通道阻_血管收縮素轉化酶性或2型糖尿病之個體之體重。及調節患有胰島素抗下列明確實例係說明本發 θ ’不應以任何方式構成 73 201029979 本發明之限制範圍。明確實例 HPLC-電喷灑質譜(HPLC ES-MS)係採用加裝四元幫浦、可變式波長偵測器、YMC Pro C18 2.0 mm X 23 mm 管柱’及進行電喷瀵離子化之FinniganLCQ離子捕捉質

譜儀之 Hewlett-Packard 1100 HPLC 取得。HPLC 使用之梯度溶離係在4分鐘内，由90% A至95% B。緩衝液A為 98%水，2°/〇乙腈與〇.〇2%TFA，且緩衝液B為98%乙腈， 2°/〇水與0.018% TFA。光譜係依據來源中離子數目使用可變式離子時間，掃描140-1200 amu ° 質子（】H)核磁共振（NMR)光譜係採用Geneml Electric GN-〇mega 300 (3〇〇 MHz)光譜儀’使用 Me4Si( 3 〇.〇〇)或殘餘質子化溶劑(CHCl35726 ; Me〇H5 3.30 ; DMS0 5 2.49)為標準物測定。碳(i3c) NMR光譜係採用

General Electric GN-〇mega 300 (75MHz)光譜儀，使用溶劑(CDC13 5 77.0 ; d3_Me〇D ; (5 49.0； d6-DMSO (5 39.5) 為標準物測定。

對掌性分離法係採用商品 ChiracelR AD HPLC 管柱’以添加0.1%三氟乙酸之異丙醇之己烷溶液梯度（1〇/〇至15%)溶離。本文所採用下列縮

Ac20 乙酸酐鐘窵與頭字語寫之定義如下： ADDP 1 1，“田 U -(偶氮二羰基)二哌啶 anhy 無水 74 201029979

BOC n-BuOH t-BuOH t-BuOK GDI CD3OD CeliteR CH2C12 Cl-MS cone DCC DCM de DEAD dec DIA DIBAL-H DMAP DME DMF DMSO EDCI 鹽 ee ELSD ES-MS EtOAc 第三丁氧羰基正丁醇第三丁醇第三丁醇鉀羰基二咪唑曱醇-d6 矽藻土過濾劑，RCelite Corp 二氣曱烷化學離子化質譜濃縮二環己基碳化二亞胺二氯曱烷非對映異構性超量偶氮二羧酸二乙酯分解二異丙胺二異丁基鋁氫氧化物 4-(N，N-二甲胺基)吡啶二曱氧乙烷 N，N-二曱基曱醯胺二曱亞砜 1-(3-二曱胺丙基)-3乙基碳化二亞胺鹽酸對映異構性超量蒸發性光散射偵測器電喷灑質譜乙酸乙酯 75 201029979

EtOH EtSH 乙醇(100%) 乙硫醇 Et20 乙醚 Et3N GC-MS HPLC IPA LAH LC-MS LDA m/z MeCN NMM Ph3P 三乙胺氣相質譜南效液相層析法異丙胺氫化鋰鋁液相層析質譜二異丙基胺化鋰 @ 質量-電價比例乙腈 4-甲基嗎啉三苯基膦

Pd(dppf)Cl2 [Ι,Γ-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]二氯鈀(Π) Pd(PPh3)4 肆（三苯基膦)鈀(0)

Pd(OAc)2 P(〇)Cl3 Rf RT rt 乙酸1巴磷醯氣滯留係數(TLC) G 滯留時間(HPLC) 室溫 TEA THF TFA TLC TMAD TMSC1 三乙胺四氳咬喃三氟乙酸薄層層析法 Ν，Ν,Ν',Ν'-四甲基乙二胺三曱碎炫基氯 76 201029979 實例1 在烘乾之5-L四頸圓底燒瓶上加裝溫度計、冷凝器、滴加漏斗及機械攪拌器。於Ar蒙氣保護下，使含5-甲氧基-1·氫茚酮(80.0 g，494 mmol)、Ζη 粉(Lancaster，56.2 g， 865 mmol)之2 L無水THF懸浮液於60°C(内溫)下攪 Ο 拌’同時經由滴加漏斗緩緩添加含溴丁酸曱酯（134.1 g, 741 mmol)之400 mL無水THF溶液。添加完畢後，反應混合物於60°C(内溫)下攪拌1小時。以TLC分析法追蹤 1N HC1水溶液操作過程。反應完成後，於冰-水浴中冷卻後，添加3 L IN HC1溶液。保持反應溫度在2(TC以下，以1 L EtOAc萃取混合物。有機層以水洗滌至pH 6.0-7.0，然後以飽和NaC1溶液洗滕，經Na2S〇4脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到產物(127 g，>99%)，黃色油狀物。1H NMR (DMSO-d6) (5 7.28(d，1H)，7.05(d，1H)， ❹ 6.82(dd, 1H), 6.22(s, 1H), 3.72(s, 3H),3.60(m, 1H), 3.58(s, 3H)，3.28(s，2H), 1.95(m, 1H)，1.80(m, 1H)，0.88(t, 3H)。實例2a 基-1H-茚-3-某）丁醢之锄法 0 .一、。逆在含實例1製備之酯（14.0 g，58.9 mmol)之140 mL MeOH浴液中添加含κ〇η(6·4 g，113.8 mmol)之5mL水溶 77 201029979 液。反應混合物於60乞（反應爐溫度）下攪拌2小時。TLC 顯示轉化率為70%。缓緩添加KOH(3.0 g, 53.6 mmol)之 100mL水溶液至反應中。1小時後’反應完成。冷卻至至溫後’減壓排除溶劑。殘質溶於5〇〇mL水中，以EtOAc 洗滌。水層於冰-水浴中冷卻後，以濃HC1酸化至 pH<3.0。以 300mLCH2Cl2 萃取產物’以水(2xl00mL) 洗滌後，脫水NajO4。濾出NajO4後，CH2C12溶液與 3.0 g木炭擾拌2小時。經CeliteR過濾排除木炭。排除溶劑與真空乾燥後。得到標題產物(12.5 g, 95%)之淺褐色固體。1H NMR(DMSO-d6) <5 12.20(b，1H)，7.30(d, 1H)，❿ 7.06(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.22(s, 1H), 3.75(s,3H), 3.45(t, 1H), 3.30(s, 2H), 1.90(m, 1H), 1.78(m, 1H), 0.90(t, 3H) 〇實例 2-(6-甲氧基-1H-盛-3_某）而醅夕y法依實例1與2a之相同方法，以5_曱氧基_丨氫茚酮及 2-溴丙酸曱酯製備此物質。收率：68%。iHNMR(CD2Cl2)❹ 5 7.34(d，J=9，lH)，7.07(d，J==：2，lH)，6.85(dd，J=9，J=2，lH),6.32 (m，lH) ’ 3.82(m，4H)，3.36(m，2H),1.56(d，J=7,3H)。 ίΜΛ (2S)-2-(6-甲乳基基）丁醢之贺法〇於室溫下’在含實例2a製備之消旋性⑨酸(3〇〇 g， 78 201029979 1.29 mol)^ 4·5 L CH3CN溶液中添加奎寧(32】〇 24=:1 I少置不溶物。濾液於&下機械攪拌-夜。 ==後停㈣㈣浮㈣塊⑽fCN(3 χ細二

二二。下真空乾燥3小時。固體與4.5L CH3CN 獅至所有_均形姐液為止。使溶液緩緩 ΐ升°所得懸洋液於室溫下_24小時。懸浮液過

f ；；慮;^ CH3CN(3 X 250扯)洗務後，於賊下真空乾無24小時。收集奎寧鹽之白色 35.4%，96.8% ee)。 V S，干取奎寧鹽(544.3 g，〇.98mol)溶於 4 〇L CH2Cl2 中，得 ^澄^溶液。於附有底部開闢之2从圓底燒瓶中與视 /合液激烈攪拌。3〇分鐘後，使混合物沉降。分離底層’以1L (¾¾萃取上層。合併之CH2Cl2層以水 (3 X 2.0 L)洗務至pH 5 〇_6 〇後，經ν&28〇4脫水。排除溶劑與】真空乾燥後，得到產物咖.8§，99%，96.8%從)之固體° HNMR符合實ma所述之消旋物。依類似方式處理母液，產生(R)異構物。或者，取母液經驗性水性條做理，以進行雜彳b，並回收消旋性起始物。實例4

取含實例 3 產物（1〇5 g，453 mmol)、ClRh(PPh3)3(21.〇 79 201029979 g，5% eq·)與二乙胺(68·8 g，679.5 mmol)之 EtOH(945 mL) 與THF(105mL)溶液於2-L加壓瓶中，於60 psi H2下振盪16小時。減壓排除溶劑。所得混合物於1.5 L 1NHci 溶液與1.5 L (¾¾中攪拌。水層以CH2Cl2(2 χ 25〇 mL) 萃取。合併之0¾¾層以il 1NHC1溶液洗滌，與1L INNaOH溶液攪拌。有機層以1NNa0H溶液(2x0.5L) 萃取。合併之水層以CH2C12(2 X 250 mL)洗滌，於15°C 以下緩緩添加濃HC1溶液酸化至ph2.0-3.0。酸性混合物經CH2C12(2 X 1.5 L)萃取，以水(2 X 〇.5 L)洗滌至pH 5.0-6.0。以鹽水洗條後，經無水Na2S04脫水，減壓蒸發排除溶劑。得到產物（101.0 g，收率95%，96.8% ee)之淺黃色油狀物。1HNMR(DMSO-d6) δ 12.20(s,lH),7.04(d, lH),6.78(d, lH),6.66(dd,lH), 3.70(s, 3H), 3.28(m, 1H), 2.72(m，2H), 2.32(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.80(m, lH)，1.50(m，1H), 1·36(ιη, 1H)，0.82(t, 3H)。實例5a 同侧-2-『5-甲氣基-2·3·二氫基1 丁酸之劁法

取含消旋性節酸（實例2, 980 mg, 4.2 mmol)、 ClRh(PPh3)3(139 mg, 0·15 mmol)、NaHC03(378 mg，4.5 mmol)之EtOH(20 mL)與水(10 mL)懸浮液於500加壓瓶中，於60 psi H2下振盪30小時。再添加ClRh(PPh3)3 (300 mg, 0.33 mmol)至反應混合物中，再氫化3天。之後，減壓排除EtOH，殘質加200 mL水稀釋。過濾排除黑色固 201029979 體’濾液經EtOAc(2 x 200 mL)洗滌。水溶液以濃酿化，以CH2C12(2x100 mL)萃取。合併之0¾¾層以蹿水洗滌，經Na2+S〇4脫水。真空排除溶劑，產生^節二之淺黃色油狀物(600 mg，60%)。產物混合物為非對構性混合物(87··13)’經NMR分析，由反侧異構物NMR 波峰57.11(d，1Η)及同側異構物波峰57.〇3(d，1Ή)之分基比例測得其中偏向同側異構物。產物解析成光學異構物之方法如下：於室溫下，在

機械攪拌之含同侧氫茚乙酸[(2R，1R)與(2S，1S)，14.69 ❷ 62.7 mmol]之乙腈（290 mL)溶液中，一次添加全I (RM+Ha-甲基苯曱胺(8.49 mL，65.9 mmol)。戶斤得混人物攪拌一夜。有少量固體形成。反應混合物濃縮至乾。殘質再加熱溶於乙腈(200 mL)中。開始進行磁鐵攪拌，使沉澱形成。混合物攪拌一夜。過濾收集固體，以少量冷乙腈洗滌3次。固體真空乾燥1.5小時(8.lg，86%ee)。取微濕之固體於乙腈（120 mL)中再結晶，產生 6.〇3g(2S)-2_[(lS)_5-甲氧基_2,3_二氫-1H_茚 +基]丁酸 (R)-a-曱基苯曱胺鹽(94.40/〇 ee)。自不同濾液中收集第二 ❿ 批產物(〇·89 g，97.6% ee)。解析總收率為31%(占消旋物中(2S，1S)酸最高含量之62%)。此物質與實例4產物相同。亦可採用對掌性HPLC分析本實例與實例4之光學純度；管柱：Chiracel AD，4.6 (I.D.) X 250 mm ;移動相， A : 0.1% TFA(三氟乙酸)之己烷溶液，b : 0.1% TFA之 IPA(異丙醇)溶液；方法，等濃度95%A(5%B)，20分鐘；流速，1·5 mL/分鐘；檢測器(υν), 284騰。四種可能非對映異構物之滯留時間為5.163分鐘(2S，1R)，6.255分鐘(2R，1S) ’ 10.262 分鐘(2R，1R)與 14.399 分鐘(2S，IS)。 81 201029979 第一個代號(2S或2R)代表與羧基相鄰之碳(2·位置)之絕對組態；第二個代號(1S或1R)代表氫茚環碳(1_位置) 絕對組態。各波峰之立體化學分佈係由對掌性HPLC分析化合物5之不均等（同側/反側）消旋性非對映異構性混合物決定，提出4個底線解析之波峰。依據uv積分結果，攻峰3與4，及波峰1與2代表一對對映異構物。由χ·射線結構分析法測得波峰4之絕對組態為2 s，丨s。相應之鮮映異構物波峰3則確定為2R，1R組態。與依實例4所地還原對掌性酸（實例3)所得次要產物比較，波峰丨為 (2S，1R)_非對映異構物（滯留時間：5.363分鐘，面積約 ® 〇·97% )。剩餘之波峰2則可確定為汉，18組態之化合物。實例5b 甲乳基-2,3-二氫-111-益-1_基1而酸之Μ法

依實例4之相同方法，以（消旋性)實例2b為起始物，製備化合物，收率71%，>99ee : iHNMRCDMSO-de)占 ❹ 12.18(s,lH),7.03(d,J=8,lH),6.75(cU=2,lH),6.67(dd,J1=8,J2 =2,1 Η), 3.68 (s, 3H), 3.37 (m, 1 Η), 2.72 (m, 3H), 2.03 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 0.89 (d,J= 7,3H) ； 13C NMR (CD2C12) δ 12.626, 28.228, 31.950, 43.300, 46.445, 55.607, 110.054, 112.510, 124.552, 136.702,146.411，159.464, 182.330。實例6 (2S)-2-『(lS)-jJ氧基-2,3-二盘,-ΙΗ-茚-1-基1丁酸曱酯之製法 82 201029979 Ο

取含實例4製備之酸（22〇〇 g，〇 94邮丨 NaHCO3(237.0g, 2.82 mol)^ CH3I(200 g, 1.41 mol)^ 2 DMF懸浮液於Ar與室溫下攪拌18小時。NMR分析顯示反應達95%。添加CH3I(100 g)，續於室溫下授捧μ 小時，使反應完成。反應混合物倒至4〇L水中以 EtOAc(2 X 2 L)萃取。有機層依序以水(2 χ 1L)、丨匕取 NaOH溶液、水(2 X 1 L)及500 mL鹽水洗滌，經脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到產物(233 g，99%)之4 淺黃色油狀物。1H NMR (DMSO-d6) (56.90(d，1H)， 6.78(d, lH),6.66(dd, 1H), 3.70(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.20(m* 1H)，2.80(m，2H), 2.40(m, 1H)，2.08(m，lH)，1.80(m，1H)’, 1.58(m, 1H), 1.40(m, 1H), 0.80(t, 3H) ° 實例7 (_2S)-2-「(lS)-5-麵某-2,3-二氫-1H-茄-1-基1丁酸甲酯之 fj

於Ar下，在含實例6製備之化合物(233g，0.94 mol)之2.5 L CH2C12冷溶液（冰水浴）中緩缓添加A1C13(630 g,4.7mol)。反應温度保持在20°C以下，反應轉呈紫色。經由滴加漏斗添加EtSH(345mL，4.7 mol)至反應混合物中，内溫保持在15°C以下。於20°C以下攪拌2小時後，由NMR分析判斷反應已完成。反應混合物在強烈攪拌下 83 201029979 缓缓倒至2.5L冰水中。分離有機層，水層以il CH2(：12 萃取。合併之CH2C12層以水(4 χ 1 L)洗滌至pH 6.0-7,0 後，經Na：2S〇4脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到產物 (216 g，98%)之白色固體。巾 NMR(DMSO-d6) δ 9.1〇(s 1H)，6.78(d，1H)，6.58(d，IH)，6.50(dd，1H)，3.60(s，3H)’ 3.20(q，lH)，2.70(m，2H), 2.40(m，1H)，2.08(m, 1H)，1.8〇(m IH)，1.50(m，2H), 0.80(t，3H)。 ’ 實例8 3-「(4-曱基本曱酿基)胺基1-4-氣代戍酸甲醋之製法

在含L-天冬胺酸冷-曱酯鹽酸鹽(250 g，1.36 mol)之低溫冷卻(<5 C ) CH2C12(4 L)懸浮液中，以穩定流速添加

Et3N(440 g，4.35 mol)後，緩缓添加 Me3SiCl(324 g，2.99 mol)。使混合物回升至25°C，攪拌1小時後，再冷卻(< 1〇 C) ’滴加對甲苯醯基氯(205 g, 1.36 mol)。使混合物授拌 16小時緩緩回升室溫。反應混合物以cH2Cl2(500 mL)稀釋，以 1 N HC1(500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，經 Na2S04 Q 脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到醯胺產物(310 g，91%) 之白色固體。再溶於吡啶（1.25 L)中，添加DMAP(5 g)。緩緩添加乙酸酐(840 mL)，再於9(TC下加熱2小時。冷卻之溶液倒至7L冰水中，以6LEtOAc萃取。有機層以 2N HC1(3 X i l)及 IN NaOH (1L)洗滌，經 MgS04 脫水，與濃縮’產生標題化合物之白色固體(301 g，93%)。實例9 甲基笨基咩唑-4-某1巴醢甲酯之製法 84 201029979

取實例8製備之中間物(280 g,1.06 mol)溶於乙酸酐 (650 mL)中後，缓緩添加濃H2SO4(60 mL)。反應溫度達 8〇°C。然後保持反應溫度在85°C下1小時，冷卻，真空排除乙酸酐。殘質倒至冰水(2L)中，以EtOAc(共4L)萃取。有機層與1 N NaOH(500mL)攪拌1小時，分層後，以MgS04脫水，濃縮，產生標題酯化合物之澄清油狀物 (2刀g, 87%)，會慢慢固化成白色固體。實例10 2-Γ5-甲基-2彳4-甲某茉某V1.3-咩唑-4-基1乙醇之盤法

取實例9製備之畤唑酯（300 g，1.22 mol)溶於 THF(2.7L)中，以每次5g之份量添加LiBH4固體 (26.6g，1.22m〇l)，同時保持溫度在45°C以下。反應在添加後1小時内完成。濃縮溶劑體積一半後，倒至水(3L) 中。緩缓添加1NHC1(1L)酸化混合物。有白色沉澱形成，過濾收集，於烘箱中，經P2〇5乾燥，產生所需之哼唑酯 (214 g, 83%) 〇實例11 (2.s)-2-((1SUJ2-「5-甲某-2-(4-甲某莱基 V1.3-咩唑-4-基 1 ΙΑΜ·2,3-二氫_1H-茚-1-基）丁酸甲酯之製法 85 201029979

取含實例7製備之羥基氫茚鲮酸酯（2〇8 g,889 mmol)、實例10製備之呤唑醇(212 g，977 mm〇1)、 ADDP(335 g，l·33 m〇l)、Pl^3^ g，i 33 ㈣之 6肌無水THF懸;浮液於室溫與Ar下授拌。以iHNMRi^蹤反應。2天後’不再有進-步反應。過渡排出固體後，減壓排除TH。所得混合物於3 L 5〇/5〇 Et〇Ac/己烧混合物中擾拌1〇分鐘’形成更翔體，並職排除。·濃縮，以25/75 EtOAc/己烧混合物進行相同處理。排除溶劑後，所得油狀混合物經矽膠(3.0 kg)管柱使用CH2Cl2(1〇〇L) 與20% CHAN/ CH2C12(10.0L)為溶劑純化。收集含產物之溶離份’濃縮。粗產物溶於4.0L CH2C12中，未反應之羥基化合物經lNNaOH(3 X 1L)洗滌排除。CH2Cl2 ^經 NajO4脫水。排除溶劑與真空乾燥後，產生產物(358 g, 93%)之淺黃色油狀物。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78(d，2H)， 7.30(d, 2H)，6.90(d, 1H)，6.75(d，1H)，6.65(dd，1H), 4.15(t，❹ 2H)，3.60(s，3H)，3.25(q，1H)，2.90(t，2H)，2.75(m, 2H)’， 2.40(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.05(m,lH), 1.80(m, 1H)，1.50(m，2H)，0.80(t，3H)。 ’ ’ 實例12 (2S)-2-((lS)->{2_Jl-曱基-2-(4-甲某乙氧基丨-2,3-一逾.-1H-或-1-基）丁酸之_、；；务 86 201029979 Ο

於室溫下’在含Li〇H(90.4 g，3.76 mol)之1.3L水與 1.3L MeOH溶液中添加含實例u製備之酯(325 g，0.75 mol)之3.9L THF溶液。溶液轉呈混濁。此混合物於60 °C(反應爐溫度)下加熱4小時，TLC(50%tOAc/己烷)分析顯示轉化約50%。添加含LiOH (30.1 g，1.25 mol)之水(200 ❹ mL)溶液至反應混合物中。2小時後，TLC分析顯示反應達約85%。再次添加含Li〇H(30.1g，1.25mol)之水(200 mL)溶液。2小時後，TLC分析顯示仍殘留極少量酯起始物。反應混合物冷卻至室溫後，減壓排除THF與MeOH。殘質加水稀釋至固體溶解（共使用60L水）。緩緩添加濃 HC1溶液至此水溶液中，至達pH 2.0-3.0止。過濾收集固體’於家庭用真空下乾燥一夜。此固體與15L EtOAc 及2 L IN HC1溶液攪拌30分鐘。分離EtOAc層，以IN HC1溶液(2x1 L)洗滌。有機層以水(4 X 2 L)洗滌至 ❿ PH=5.0_6.0。在Ar保護下，於常壓下蒸餾濃縮EtOAc溶液至2.5L，再靜置冷卻至室溫。有白色固體沉殿。再於冰水浴中冷卻2小時，濾出固體，以500 mL冷EtOAc洗滌。在35°C及高度真空下乾燥至恆定重量後，收集終產物(266 g, 81%，98% ee)之白色晶體。4 NMR(CDC13) δ 7.82(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.05(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 4.20(t, 2H),3.42(q, 1H), 2.95(t, 2H), 2.80(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.20(m, lH),1.90(m, 1H)，1.65(m，1H)，1.45(m, 1H)，0.90(t, 3H)。對掌性純度 87 201029979 99%ee，[a]D=+16.11(CHCl3)，mp 149.5-150.5〇C。實例13 2-(5-「2-(5-甲基-2-茉基-1,3-碍唑-4-基）乙氯基1-2,3-二氫 -1H-筘-1-基丨丁酸之製法

88 201029979 +、步驟h在含5-甲氧基-氫茚酮(10 g)之曱苯(150 mL) =液中添加A1C13(15 g)。混合物回流4小時，至出現沉贏止所彳于混合物冷卻’倒至冰水(15〇mL)中。過濾沉澱，以水洗滌後，風乾，產生所需產物(8.5 g, 90❶/〇)。步驟2,取苯甲基溴（17 g)、5_羥基-氫茚酮(15 g)、 K2C〇3(20 g)、及200 mL丙酮於圓底燒瓶(500 mL)中混合。混合物回流1小時。濾出K2C03，濾液蒸發。所得殘質自EtOAc中結晶，產生18g產物(75%)。步驟3.取含5-苯甲氧基-氫茚_(1.14 g，4.79mmol)與 ❹ ，二酸二乙酯（0.844 g, 5.29 mmol)之 THF(20 mL)溶液於氬氣下冷卻至（TC ’滴加TiCl4(10mL，1MCH2C12溶液）。农後添加吡啶(2 mL)。所得混合物於室溫下擾拌一夜。過濾後’添加EtOAc(30 mL)至濾液中。以鹽水(20 mLx 3) 洗滌有機層，經NajO4脫水，與蒸發。殘質經矽膠層析法分離’產生800 mg產物(50%)。步驟4.取步驟3產物（1.7 g)溶於MeOH(25 mL)中，添加含Pd-C(300 mg)之MeOH漿物，置入60psi H2之帕爾(Parr)振盪器中6小時。過濾與濃縮後，產生丨.2 g產 ❹ 物(92%)。步驟 5.取 P(Ph)3(420 mg)與 ADDP(420 mg)溶於〇°C 之THF(5 mL)中’授摔1〇分鐘。添加含σ等π坐(300 mg)與苯酚(430 mg)之THF溶液至燒瓶中。所得混合物攪拌24 小時，過濾。濾液蒸發’所得殘質經矽膠層析法分離，產生產物(320 mg, 45%)。步驟6.取步驟5製備之中間物（160 mg)溶於 THF(5mL)中，添加碘乙烷(0.5 mL)與 t-BuOK(50 mg)至溶液中，擾拌一夜。過滤後，產物經TLC分離，產生1〇〇 89 201029979 mg(65%)。步驟7.取步驟6製備之中間物（3〇 mg)漆於 DMS0(lmL)中。添加LiCl(160mg)至燒瓶中。滿合物面流5小時。由所得之混合物中，經由TLc分離產物，產生 13mg(52°/〇)。步驟8.取步驟7製備之中間物，依實例2所述，於 KOH水溶液中水解，得到產物：Lc_MS，RT3.57分鐘’ M+1 406 ; hNMR^CDsGb): δ (0.93 t，3H)，1.40-1·70 (m， 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s,3H), 2.40 (m, lH)， 2.60-2.80 (m，2H)，2.90 (t，2H)，3.20-3.40 (m，1H)，4.10 ⑷ 2H)，6.60(dd，1H)，6.70 (d，1H)，7.00 (d，1H)，7.30 (m，3H)， 7.90 (m，2H)。採用實例M3之方法及有時候使用一般說明中所述之對掌性HPLC分離法，使用適當起始物，製備下列化合物及依類似方法鑑定：實例14 -甲基-2_(4·甲基本基口寻〇垒_4_某1乙氧基}-2,3-二氣-1H-蘇 _1_基)丁酸

LC-MS,RT3.70 分鐘，M+1 420 ; bNMRCCDWh):占 0.93(t,3H),1.40-1.70(m,2H),1.80-2.20(m,2H),2.30(s,3H),2. 35 (s,3H),2.40(m,1H),2.60-2.80(m,2H),2.90(t,2H),3.20-3.40 (m,lH),4.10(t,2H),6.60(dd,lH),6.70(dslH),7.〇0(d,lH),7.2 201029979 0(m，3H),7.80(m,2H)。實例15 (2S)-2-{(l SV5-「2-(5-甲基-2-茉某-1,3-碍唑 _4_某）乙氣基 1_2,3_ 二氫 _1H-筘-1-基} 丁酸

實例16

〔2S)-2-mR)-5-「2-〔5-甲某-2-茉某-1,3-口寻吐-4-某）乙氣基 1-2,3- 二氫-lH-gn-基} 丁酸

實例17 Γ2ΙΟ-2-ίΠΙΟ-5-「2-(5-曱某-2-「4-甲基茉基1-1,3-峄唑-4-基）乙氫基 1-2,3-二氫-1H-筘-1-基} 丁酸

2_(5-{2-「5-曱基-2-苯基-1,3-峄唑-4-基 1 乙氣基}-2,3-二氤-1H- 鈴-1-基）丙酸

91 201029979 實例19 2-(5-「2-(5-甲基-2-苯基-U-喵唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氫-1H-

筘-1-基丨丙二酸 HOOC

實例20 乙乳基-2··[5-Γ2-(5·甲基-2-笨基-1，3-口亏〇坐-4-基）乙氧基1_2,3· 二氫-1H·筘-1-基丨_3_氣代丙酸

EtOOC

實例21 2-{5-「2_(5-甲基 _2_ 笨基-1,3-峄唑-4-基）乙氣基1·2,3·二氫-1H- 4 _ 1 _基}·5·笨基戍酉复

實例22 2-(5-(2-「5-甲基-2-(4-甲基茉基VL3-碍唑-4-基1乙氣基二乳-1H-鈴-1 -基）丙酉复

92 201029979 2-(5-(2-Γ5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1,3-咩唑-4-基1乙氣基}-2,3-二氫-1H-筘-1-基）己酸

實例24 4-甲基_2-(5-(2-丨5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1,3-峄唑-4-基1乙氳

實例25 4-甲基-2-(5-(2-f5-曱基-2-(4-甲基茉基)-1,3-口寻唑-4-基1乙氳基}-2,3-二氫-1H-茹-1-基)-4-戍烯酸

實例26 經由甲磺酸2-(5-曱基-2-笨基-U-咩唑-4-基）乙酯與2-(6-氣-5-羥基-2,3-二氫-1H-筘-1-基）丁酸曱酯Μ備2-{6-氣-5-f2-(5-甲某 -2-笨基-1,3-畤唑-4-基）乙氧基1-2,3-二氫-1H-筘-1-基} 丁酸之方法

93 201029979

步驟1.在含2_苯基_4_甲基_5_羥乙基啐唑（5〇〇 mg，Z5mmo1)之12.5 mL THF溶液中添加甲績醯氯(0.21 mL，2.75mmol)與三乙月安(0 42 mL，3mmol)。反應溶液於室溫與氬氣下禮拌2小時後，真空濃縮。所得殘質溶於乙酸乙酯中，以1%鹽酸水溶液(3次)與鹽水洗滌。經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮，產生(617 mg, 88%) : ES-MS m/z282 ((M+H)+); HPLC RT 2.67 ； JH NMR (d6-DMSO) δ 2.33 (s, 3H), 2.89 (t, 2H),3.13 (s, 3H), 4.41 (t, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.88-7.91 (m, ® 2H)。 ’

步驟2.添加硫醯氯(〇 035 mL,0.43 mmol)至含甲基-5-羥基 -2,3-二氫-1-(2-丁酸酯）(i〇〇 mg,〇.43 mmol)之 2·15 mL 乙酸溶液中。反應溶液於室溫下攪拌30分鐘後，真空濃縮。殘質溶於乙酸乙醋中’以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。經 ❹ 硫酸鈉脫水’過濾，真空濃縮’產生63 mg所需中間物之黃色油狀粗產物，未再純化即用於下一個步驟：GC-MS 269, ((M+H)+); GCRT (分鐘)8.71 ^HNMR^-DMSCOSO.SKUH)， 1.40-1.63 1.77-1.88 (m, 1H), 2.00-2.15(m, 1H), 2.40-2.80 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.13 (s，1H), 9.84 (s, 1H)。 94 201029979

步驟3·取含步驟2所垣

丨件產物（30.5 mg，0.12 mmol)之〇.6mL

DMF溶液於冰浴中A ▽丨至〇°C。添加60%氫化鈉之油勻散液 (5.2mg, 0.13 mmol) > 〇a , 雕開冰浴。反應混合物於室溫下擾拌1 小時後，添加步驟1 * T%酸酯（34 mg，0.12 mmol)，反應混合物於50°C下加熱24 r + 參 9

小時後’冷卻至〇。〇再添加9.6mgNaH (60%油勻散液）’重新力力熱2小時，之後冷卻反應混合物至室溫’授摔48小時。此拉扣矸，添加乙酸乙酯，以水與鹽水次）洗務有機溶液，經碳_财，着，真㈣縮。所得殘質 U夕膠急驟層析法’使用$ :1己烧：乙酸乙自旨為溶離液純化，產生產物(I9 mg，35。/。)之非對映異構物混合物(3⑴：es_ms m/z454 ((M+H) )，HPLC RT (分鐘）4.21; 4 NMR (d6.S〇) δ 0.80 (t, 3H),1.38-1.63 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H),2.63-2.84 (m5 2H), 2.91 (t，2H)，3.19-3.25 (m，1H)，3.49 (s，2.3H)，3.58 (s，0.7H), 4.22 (t,2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (s, lH), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.85-7.9〇 (m，2H)。

COOH 步驟4·在水解條件下，使步驟3之酯產物轉化成醆(非對 95 201029979 3 ：2) ： ES'MS m/Z44° ((M+H)+) ； HPLC 棚 2刀92 Q H NMR (d6_DMS〇) δ 0 83 (t，3H)，2.34 (S， '7 li r n 4,21 〇, 2HX7·00-7·02 !H), 7.12 (s, 0.24H), · S, -37H), 7.47-7.48 (m, 3H), 7.87-7.90 (m, 2H)。 f例27 酸乙酯之贺法

C〇2Et 圓底t 體)氣流下冷卻之含有擾摔棒且供乾之15 ^ Λ 0; TTHP 印 +旬乙酸乙醋（〇.〇7〇g，〇.17mm〇1)後，添加0.2mLTHF。此祕溶液冷卻至· ，化師顧己烧溶液她扯，〇加mm〇i)。^力甲二時=液㈣。C下授拌1小時後，經由針筒添加碘丙咖^ ❹ ^ mmo1)。使内容物緩緩回升室溫，並維持1小時。將声 =内谷物倒至5 mL NH4C1水溶液中後，以乙酸乙g旨(3χ1〇此）取σ併有機層’經NajO4脫水，真空濃縮，產生3 〇吨 (收率4.0°/〇)無色膜狀產物:iHnmr (3〇〇 MHz，心丙綱）δ 7 % (dd，8.1，1.5 Ηζ，2Η)，7.48 (m, 3Η)，6·99 (d，8.4 Ηζ，1Η)，6.79 (d, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.22 (t, 6.9 Hz, 2H),4.11 (q, 7.2 Hz, 2H), 3.33 (q, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.54 (m，1H)，2.39 (s，3H)，2.14 (m, 2 H), 1.91 (m, ih), 1.63 (qt, 10.2, 3.9Hz, 2H), 1.21 (t, 7.2 Hz, 3 H),0.852 (t, 7.5 Hz, 3 H)，貝5普產生MH 448.2 (C28H33N04之計算分子量=447 57)。 96 201029979 實例28 2-{5-f2-(5-甲基 _2_ 茉基·1,3-咩唑-4-基）乙氣基1_2,3_ 二氫-1H- 筘-1-基丨戊酸之製法

依上述實例2之方法水解實例27產物，產生產物如下： NMR (300 MHz，d6_丙酮）；δ 7.96 (dd，8.1，1.5 Hz,2H)，7.48 (m, 3H), 7·10 (d，8.4 Hz，1H), 6.79 (d, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (dd，8.1， ❿ 2.7 Hz, 1H), 4.22(t，6.9 Hz，2H)，3.40 (m, 1H)，2.91 (t，6.9 Hz， 2H), 2.74 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H),2.26 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.859 (td, 6.9, 1.5 Hz,3H);質譜 MH+ 420.1 (C26H29N04 之計算分子量 =419.51)。實例29 經由2-(6-溴-5-羥基-2,3-二氫-1H-筘-1-基）丁酸甲酯製備2-{6-溴-5-Γ2-〔5-曱基-2-苯基-U-碍唑-4-基）乙氣基1-2,3-二筘-1-基丨丁酸之方法

97 201029979 步驟1.取含溴(0.032 mL，0.60 mmol)之二哼燒(3 mL)溶液冷卻至0°C 15分鐘後，添加含2-(5-經基-氫茚-1-基)-丁酸曱酯 (141 mg，0.60 mmol)之二嘮烷(3 mL)溶液。5分鐘後，離開冰浴，反應於室溫下攪拌4小時。經旋轉蒸發法排除溶劑。殘質經管柱層析法純化(8% EtOAc之己烧溶液），得到單漠中間物(A)(145 mg，77%)與二漠中間物(B)(20 mg)之無色油狀物。 A : Rf= 0.46 (4 : 1 己烷：EtOAc) : GC-MS (+C1) : m/z = 313 (M+): lR NMR (DMSO - d6): δ 0.840 (m,3H), 1.511 (m,2H), 1.905 (m,lH), 2.091 (m,lH), 2.410-2.793 (m,3H),3.212 (m, 1H), 3.505 與 3.512 (s，3H), 6.713 與 6.753 (s, 1H), 7.034 與 7.274 (s, 1H)，9.932 與 9.934 (s, OH)。 B:Rf=〇.3〇(4 :1 己烷：EtOAc); GC-MS(+C1): m/z=393 (M ) , ]HNMR (DMSO - d6) : d 0.817 (m, 3H), 1.459-1.596 (m，2H)，1.910 (m，1H)，2.101 (m，ih), 2.433-2.768 (m，3H)， 3.371 (m，1H)，3.400 與 3.596 (S，3H), 7.168 與 7·357 (s， 1H)，9.535 與 9.542 (s，OH)。

步驟2.於〇c下’在含上述步驟丨⑷產物⑴8 mg，〇 38 之DMF(3.8mL)溶液中添加NaH(6〇%礦物油、宅’人：)。1小時後’添加實例26步驟1製備之曱續酸醋。混合物加熱至贼則、時。加水_紐後，以乙酸乙醋萃 98 201029979 取3次。合併之有機層以水與鹽水洗滌後，脫水(Ν々8〇4)與濃縮。殘質經管柱層析法純化（1〇%乙酸乙酯之己烷溶液），產生產物（63 mg, 34%) ; Rf=〇.46(2 :1 己烷：EtOAc): ESLC-MS :m/z=498(MH+) ； NMR(DMSO-d6) : δ 0.847 (m,3H), 1.468(m,2H), 1.812(m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.340 (s, 3H), 2.525 - 2.788 (m, 3H), 2.902 (m, 2H), 3.236 (m,lH), 3.481 與 3.586 (s，3H)，4.211 (m，2H)，6.969 (s，1H)，7.347 與 7.386 (s， 1H),7.452 (m，3H)，7.833 (m，2H)。

步驟3.在含上述步驟2產物(5.6 mg)之曱醇溶液中添加 3N KOH(lmL)後’添加THF後，直至混濁溶液轉呈澄清為止。混合物回流一夜。添加濃HC1調至pH2後，以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層’脫水，濃縮，產生白色固體(4 mg)。 Rf= 0.18 (2 :1 己烷：EtOAc) ; ESLC-MS ： m/z =484(MH+)； JHNMR (DMSO-d6) : <5 0.832 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146(m, 1H), 2.405 (m, 1H), 2.788 (m, 2H), 2.904 (m, ❹ 2H)，3.015 (m，1H)，3.136 與 3.138 (s，3H)，4.209 (m，2H)，6.987 與 7.344 (s，1H)，6.972 與 7.251 (s, 1H)，7.487 (m，3H)，7.882 (m，2H)。實例30 經由2-{5-丨2-(5-曱基-2-笨基-l,3-p寻吐-4-基）乙氣基1-6-笨某 -2,3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸甲酯劁備2-(542-(5-甲基-2-1某 -1,3-畤唑-4-基）乙氧基[6-茉基-2,3-二i.-lH-筘-1-基i丁酸之方法 99 201029979

步驟1.取含實例29步驟2產物與pd(pph3)4之 THF(1.5mL)混合物於室溫下攪摔30分鐘。添加苯基二_ 酸⑴^以⑽瓜瓜叫與故制^溶液卜混合物回流加熱14小時。溶液冷卻’加水稀釋，以乙醆乙酯萃取3次。合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。粗產物經管柱層^ 法，以5%乙酸乙酯之己烷溶液溶離。得到所需產物（8 6m^)。

Rf= 0.48 (2 己烷：EtOAc) ; ESLC-MS : m/z = 496 (MH+); ]H NMR (DMSO - d6) : ^ 0.804 (m, 3H),1.541 (m, 2H), 1.880 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.090 (s, 3H), 2.247 - 2.698 (m, 3H), 2.791(m，2H)，3.199 (m，1H)，3.524 與 3.537 (s, 3H)，4.190 (m,

2H), 6.970 (s, 1H), 7.062 (s,lH), 7.275 (m, 5H), 7.472 (m, 3H), 7.868 (m, 2H)。

步驟2.依上述方法水解酯，產生產物：Rf=〇16(2:1己燒：EtOAc) ; ESLC-MS : m/z = 482 (MH+);NMR (DMSO -d6) : δ 0.923 (m, 3H), 1.504 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.188 (s, 3H), 2.334 (m, 2H), 2.432 (m, 2H), 2.539 (m, 1H), 2.625 (m, 1H), 4.287 (m, 2H), 7.059 (s, 1H), 7.160 (s, 1H),7.351 100 201029979 (m，5H)，7.544 (m，3H)，7.971 (m，2H)。實例31 u&o m^5_r2_(5_甲基_2_菜基_13_p寻唑_4_基）乙氣氫-1H-茹-1-基}丁酸甲酯之製法 COOMe

取 3 只例 29 步驟 2 產物（71.4 mg，0.14 mmol)、 NaHC〇3(14.3 mS，0.17 mmol)、4-氯苯基二羥硼酸（26.8 ® mg，0.17 1111110丨)之乙二醇二甲趟(1.5 mL)與水(0.4 mL)之混合物脫氣20分鐘。添加Pd(dppf)Cl2至溶液中。混合物加熱至回流2天°混合物濃縮後，經管柱層析法(10%EtOAc之己烷溶液)純化’得到所需產物(25 mg)。Rf= 0.51(2:1己烷：EtOAc); ESLC-MS : m/z = 530(MH+) ； lR NMR (DMSO-d6): (5 0.841 (m, 3H)，1.557 (m，2H)，1.888 (m，1H)，1.987 (m, 1H)，2.146 (s，3H)，2.247-2.698 (m，3H)， 2.791 (m，2H)，3.214 (m，lH)，3.487 與 3.5538 (s，3H)，4.189 (m， 2H)，6.993 (s，1H), 7.080 (s，1H)，7.308 (s，4H),7.493 (m，3H)， β 7.868 (m，2H)。依上述實例26-31之方法，但改用適當起始物，製備下列化合物並鑑定： f例32 2-{6-氯甲基-2-苯基-1,3-峄唑-4-基）乙氳某1-2 3-二氫二1只-箜-1-基} 丁酸 101 201029979

2-{6-甲基-5-丨2-(5-甲基-2-苯基-1,3-咩唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氫-1H-筘-1-基} 丁酸甲酯

2-(6-甲基-5-「2-(5-甲基-2-茉基-1,3-咩唑-4-基）乙氣基1-2,3-二節-1 -基} 丁酉曼

2-{5-「2-(5-甲基-2-苯基-L3-咩唑-4-某）乙氣基1-6-(2-噻吩基)-2,3-二氮-1H-择- l-基}丁酸曱西旨

2-{5-「2-(5-甲基-2-苯基-U-碍唑-4-基）乙氣基1-6-(2-噻吩基)-2,3-二氫-1H-筘-l-基} 丁酸 102 201029979

COOH

2-(4,6-二 >臭-5-「2-(5_ 甲基-2_ 笨基-1，3-口亏口坐-4-基)乙氣基]-2,3_ 二鼠-1 Η- -1 -基]丁酸曱酉旨

實例38 2-{4,6-二溴-5-『2-(5-曱基-2-茉基-1,3-咩唑-4-基）乙氣基1-2.3- 二乱-1H- -1 -基} 丁酉复

經由2-(6-乙醯基-5-曱氣基-2,3-二氤-ΙΗ-筘-l-基} 丁酸甲酯製備2-(6-乙醯基-542-(5-甲基-2-茉基-1,3-喵唑-4-某）乙氳基1-2,3-二乱-ΙΗ-或-1 -基} 丁酸之方法

步驟1.於0°C下，在含AlCl3(103mg，0.78mmol)之二氯曱烷 (2.5 mL)溶液中添加乙酸氯(0.044 mL,0.63 mmol)後，滴加含 103 201029979 5-甲氧基-2,3-二氳-1HH-基-丁酸甲醋（13〇 mg，〇 52 mm〇1) 之二氯曱烧溶液(2.7 mL)。混合物於〇。〇下攪拌15分鐘。離開冰浴，混合物於室溫下攪拌16小時。混合物倒至冰上，添加 4滴濃HC1。此混合物以二氯曱烷萃取2次。合併之有機層以水、0.05NNaOH及水洗滌。有機層脫水，濃縮，經層析法，以10%EtOAc:己烷純化，產生所需產物（1〇3mg，68%)。

Rf=0.28 (4 :1 己烷：EtOAc) : GC-MS (+C1；): m/z = NMR (DMSO -d6) : δ 0.840(m, 3H), 1.536 (m, 2H), 1.876 (m,⑩ 1H), 2.108 (m, 1H), 2.505 (s, 3H), 2.521 (m, 1H), 2.760-2.889 (m，2H)，3.236 (m，1H), 3.511 與 3.589 (s，3H), 3.836 (s，3H)， 7.012 與 7.253(s, 1H)，7.440 (s，1H)。

步驟 2·在含 A1C13(238 mg，1.77 mmol)之 CH2Cl2(l mL)溶液中添加步驟1產物（103 mg，0.35 mmol)之CH2C12(2 mL)溶

液。混合物冷卻至0°C5分鐘後’緩緩添加EtSH(0.l3 mLj 77 mmol)。混合物於此溫度下攪拌4.5小時。混合物倒至冰水上，攪拌10分鐘，以CH^Cl2萃取2次。合併之有機層以水洗滌’經硫酸納脫水’》農縮’產生產物(86mg, 89%). Rf=〇 51 (4 :1 己烷：EtOAc) ; GC-MS (+C1) : m/z = 276(M+);NMR (DMSO-d6): δ 0.841 (m, 3H), 1.574 (m, 2H), 1.888 (m, 1H), 2.094 (m, 1H), 2.585 (s, 3H), 2.639(m, 1H), 2.729 - 2.847 (m, 2H), 3.244 (m，1H)，3.513 與 3.628 (s，3H)，6.774 與 7 5〇3(s, 1H)，6.792 與 7.715 (s，1H)，12.117 與 12.143 (s，1H)。 104 201029979

COOMe 步驟3.由步驟2之羥基茚乙酸酯與實例26步驟2之甲績酸酯偶合。ESCL-MS : m/z=462(MH+) 、

步驟4 .類似上述方法水解步驟3產物，產 ❷ 生產物：Rf = 〇.〇8 (2 : 1 已烧：EtOAc) ; ESLC-MS : 採用上述方法之組合’但改用適當起始物，製備下列多種化合物。實例40 2-{5-『2-(2,5-二笨基唑-4-基）乙氣某 1·2,3_ 二氤-m_ 益-1- 基}丁酸甲酯

收率：0.09 g，46% ; 4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 0.83-0.93 (t，3 Η)，1.55-1.78 (m,2 Η), 1.87-1.97 (m，1 Η), 2.10-2.22 (m, 1 Η), 2.44-2.52 (m, 1 Η), 2.67-2.80 (m, 1 Η), 2.81-2.93 (m, 1 Η), 3.21-3.29 (m, 1 Η), 3.23-3.33 (t, 2 Η), 3.62 (s, 3 Η), 4.34-4.43 (t, 2 Η), 6.66-6.72 (m, 1 Η), 6.76 (s, 1 Η), 7.05-7.14 (d, 1 Η), 7.33-7.39 (t, 1 Η), 7.43-7.51 (m, 5 Η)，7·78,7·84 (d，2 Η)，8.06-8.12 (m, 2 Η)。實例41 2-{5-丨 2-(2,5-二茉某 _1·3_ 咩唑-4-某）乙氣某 1-2.3-二顔.-1Η-筘-1- 105 201029979 基} 丁酸

收率：0.07 g，70% ; b NMR (CDC13，400 MHz) 50.85-0.98 (m, 3 Η), 1.23-1.47 (m,l Η), 1.57-1.78 (m, 1 Η), 1.88-2.07 (m, 1 Η), 2.12-2.27 (m, 1 Η), 2.43-2.56 (m, 1 Η), 2.68-2.97 (m, 2 Η), 3.27-3.35 (t, 2 Η), 3.42-3.50 (m, 1 Η), 4.34-4.41 (t, 2 Η), 6.66-6.73 (d, 1 Η),6.77 (s, 1 Η), 7.02-7.16 (d, 1 Η), 7.34-7.40 (t, 1 Η), 7.43-7.52 (m, 5 Η), 7.78-7.83 (d, 2 ® Η)，8.05-8·12 (m，2 H)。實例42 2-{5-丨2-(5-異丙某-2-茉某-1，3-畤唑-4-某）乙氳某1-2.3-二氤 -1H-詳· 1 -基！丁酸甲醋

收率：0.09 g, 45% : 4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 0.78-0.96 (t, 3 Η)，1.26-1.32 (d，6Η)，1.51-1.62 (m，1 Η)， 1.64-1.75 (m, 1 H), 1.81-1.93 (m, 1 H), 2.07-2.21 (m, 1H), 2.40-2.51 (m, 1 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.77-2.98 (m, 1H), 2.91-2.98 (t, 2 H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.62 (s, 3 H), 4.10-4.17 (t, 2 H), 6.60-6.68 (d, 1H), 6.72 (s, 1H)，7.01-7.13 (d，1 H), 7.33-7.45 (m，3 H), 7.94-8.00 (d，2 H)。實例43 2-{5-丨2-(5-異丙基-2-笨基-l,3-<唑-4-基）乙氫某1-2.3-二氤 -1H-節-1-基]· 丁酉复 106 201029979 co2h

收率：0.08 g，97% ; W NMR (CDC13,400 MHz) δ0.91-0.98 (t, 3 H), 1.30-1.36 (d, 6H), 1.58-1.79 (m, 2 H), 1.89-2.05 (m, 1 H), 2.12-2.27 (m, 1 H), 2.44-2.57 (m, 1 H), 2.69-2.80 (m, 1 H), 2.83-2.96 (m, 1 H), 2.97-3.02 (t, 2 H), 3.10-3.21 (m, 1 H), 3.24-3.32 (m, 1H), 4.14-4.21 (t, 2 H), 6.63-6.71 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.04-7.16 (d，1 H), 7.36-7.45 (m, 3H)，7.94-8.00 (d, 2 H)。 ❿ 實例44 2-{5-『2-(5-乙某_2-茉基-1.3-喵唑-4-基）乙氣基1_2.3二氤-ΙΗ- 筘基}丁酸曱酯

收率：0.14 g，60% ; ]H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)δ 0.85-0.91 (t, 3 Η), 1.25-1.35 (t, 3H), 1.58-1.77 (m, 2 H), 1.85-1.97 (m, 1 H), 2.10-2.22 (m, 1 H), 2.44-2.64 (m, 2 H), 2.68-2.80 (q, 2 H), 2.82-2.93 (m, 1 H), 2.95-3.01 (t, 2 H), 3.25-3.34 (m, 1 H),3.62(s,3H),4.16-4.25 (t, 2 H), 6.66-6.71 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.08-7.14 (d, 1 H), 7.38-7.46 (m, 3 H),7.95-8.01 (m, 2H). 實例45 2-{5-「2-(5-乙基-2-表基〇坐-4-基）乙氧基l-2,3-二乳-1H- 茚-1-基丨丁酸 107 201029979 co2h

收率：0.05 g，60% ; 4 NMR (CDC13,400 ΜΗζ)δ 0.85-0.98 (m, 3 H), 1.21-1.33 (m,3 H), 1.37-1.54 (m, 1 H), 1.56-1.78 (m, 2 H), 1.87-2.29 (m, 2 H), 2.45-2.60 (m, 1 H), 2.69-2.79 (q, 2 H), 2.85-2.95 (m, 1 H), 2.96-3.01 (t, 2 H), 3.27-3.49 (m, 1 H), 4.14-4.23 (t, 2 H),6.65-6.71 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.03-7.17 (d, 1 H)，7.38-7.46 (m，3 H), 7.95-8.01 (d，2 H)。實例46 ❿ 笨基·1，3-口亏口坐-4-基）乙乳基1-2,3-二氮-1H·品基} 丁酸曱酯

收率：0.18 g，80% ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.82-0.92 (t, 3 Η), 1.56-1.66 (m,l Η), 1.67-1.77 (m, 1 Η), 1.88-1.99 (m, 1 Η), 2.12-2.23 (m, 1 Η), 2.43-2.52 (m, 1 Η), 2.68-2.81 (m, 1 Η), 2.84-2.97 (m, 1 Η), 3.02-3.11 (t, 2 Η), 3.25-3.33 (m, 1 Η), 3.63 (s, 3 Η), 4.21-4.30 (t, 2 Η), 6.69-6.74 (d, 1 Η), 6.79 (s, 1 Η), 7.11-7.16 (d, 1 Η), 7.41-7.47 (m, 3 Η),7.55-7.58 (m, 1 Η), 7.99-8.05 (m, 2 Η) ° 實例47 2-{5-『2-(2-苯基-1,3-咩唑-4-基）乙氣某1—2.3-二氤-1Η-茹-l-基} 丁酸 108 201029979

收率：0.07g，46% ; iHNMRiCDClMOOMHzMO.S^l.Ol (m, 3 Η), 1.36-1.51 (m,l Η), 1.59-1.81 (m, 1 Η), 1.88-2.00 (m, 1 Η), 2.11-2.29 (m, 1 Η), 2 43-2.64 (m, 1 Η), 2.68-2.81 (m, 1 Η), 2.82-3.00 (m, 2 Η), 3.02-3.11 (t, 2 Η), 3.23-3.37 (m, 1 Η), 4.17-4.28 (t, 2 Η), 6.66-6.74 (d, 1 H)，6.78 (s, 1 Η), 7.04-7.19 (m， 1 H)，7.39-7.47 (m，2 H), 7.55 (s，1 Η)，7·98-8.05 (m, 2 H)。 ❿ 實例48 2-(5-(2-「2彳2.3-二氫-1-茉並哇喃-6-基)-5-甲基-1,3-峄唑-4-基1 乙氣基}-2,3-二氫-1H-節-1-基）丁酸曱酉旨

收率：0.17 g，58% ; 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 0.86-0.97 (t, 3 Η), 1.41-1.53 (ιη,Ι Η), 1.61-1.77 (m, 1 Η), 1.92-2.01 (m, 1 Η), 2.04-2.20 (m, 1 Η), 2.40 (s, 3 Η), 2.49-2.56(m, 1 Η), 2.71-2.92 (m, 2 Η), 2.93-3.00 (t, 2 Η), 3.21-3.32 (t, 2 Η), 3.34-3.49 (m, 1 Η), 3.75(s, 3 Η), 4.18-4.24 (t, 2 Η), 4.54-4.70 (t, 2 Η), 6.70-6.76 (d, 1 Η), 6.79 (s, 1 Η), 6.82-6.89(d, 1 Η), 6.92-7.01 (d，1 Η)，7.75-7.80 (d, 1 Η)，7.87 (s, 1 Η)。實例49 2-(5-(2-Γ2-(2,3-二 1-1-茉並咭喃-6-基甲基-1,3-峄唑-4-基 1 乙氣基}-2,3-二氪-1Η-益-1-基）丁酸 109 201029979

收率· 0.10 g，99%; NMR (CDC13,400 ΜΗζ)δ0.90-1.04 (t,

3 H)，i.41·1.54 (m，l H)，1.60-1.76 (m，1 H)，1.83-1.97 (m，1 H)， 2.12-2.23 (tji i TTX 1 H), 2.35 (s，3 H), 2.48-2.60(m，1 H)，2.69-2.90 (m, 2 H), 2.92-3 〇1 (tj 2 H), 3.18-3.28 (t, 2 H), 3.39-3.50 (m, 1 H),4.08-4.12 (t> 2 H), 4.46-4.64 (t, 2 H), 6.76-6.71 (d, 1 H), 6.73

(s’ 1 H)’ 6·77-6』4 ⑷ 1 H)，7.01-7.09 (d，1 H)，7.71-7.78 (d, 1 H)， 7.83 (s，1 H) 〇實例50 二氫-1H-亞筘-l-基π乙氣基）乙酸乙酯甲某-2-茉某-1.3-咩唑-4-基）乙氣基1-2,3-某ί乙酸之方法

OTMS 乂驟 1·添加 LDA(由 llmmolDIA 與 llmmolBuLi 製備) 至-78C下，含2_乙氧乙酸曱酯（1〇rmn〇i)之50ml THF溶液中’授拌1小時後，添加TMSCl(30mmol)。混合物真空濃縮，未再純化即直接用於下—個步驟。 110 201029979

步驟2.緩緩添加5-苯曱氧基小氳茚酮之CH2C12(5 mL)溶液至-78°C下，含TiCl4之CH2C12(10 mL)溶液中，於-60〇C攪拌 10分鐘’冷卻至-78°C。緩緩添加含步驟1產物之CH2Cl2(5mL) 溶液’攪拌10分鐘。以飽和K2C03中止反應，過濾，以乙酸 Θ 乙酯萃取，經硫酸鈉脫水。經管柱層析法後，產生無色油狀產物。LC-MSMH+=353.1, RT = 4.00 分鐘；NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.9 (1 H, d), 7.25 (5Η, m),6.78 (2 H, m), 4.93 (2H, s), 4.15 (2H, q), 3.75 (2H, q), 3.05 (2H, m), 2.85 (2H, m), 1.22(6H, m)。

步驟3.使用步驟2產物作為起始物，類似實例13步驟 4-8之方法製備所需終產物，並鑑定·· LC-MS [MH+] = 422.2, RT = 3.25 分鐘；NMR (CDCl3, _ MHz)s 8 % (1 H,d)，7 % (2H, m), 7.16 (2H,d), 6.70 (3H, m), 4.16 (2H,q), 3.63 (2H, t) 3.5 (2H, m), 3.30(1H, m)? 3.20 (1H, m), 2.50 (3H, s), 1.10 (3H, m)= 實例51 之方法 111 201029979

步驟1.於室溫下，在含氫氧化鈉(8.98g，224.49mmol)之水 (112.25mL);谷液中添加DL-丙胺酸(1〇 g，112.25 mmol)。所得溶液於75°C下加熱，緩緩添加苯曱醯氣(15.77g，112 25 mm〇1)。反應加熱30分鐘後，於冰浴中冷卻至。添加濃hci調至 pH 1後，經多孔玻璃濾器濾出白色固體，經p2〇5真空乾燥— 仗。不需要純化。產生N-苯甲醯基丙胺酸(19.6 g，9〇.4%收率) 之白色固體。H NMR (DMSO-d6)312.61(s br，lH)，8 64 (d, 1H) 7.87-7.85 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 4.40 (q, 1H), 1 39 (d

mL)洛液冷卻至-78uC，添加預冷至_78t2LDA(243 mL，48.51 mmol，2M THF溶液）。所得溶液於_78它下攪拌3〇 112 201029979 分鐘’將所得之烯醇鋰經導管加至第一個燒瓶中。所得白色漿物於-78°C下攪拌30分鐘，回升至-10¾。以飽和Nh4C1水溶液中止反應。分層，有機層經MgS〇4脫水，減壓排除溶劑。粗產物未再純化即直接用於下一個步驟。產生4-(苯甲酿胺基)-3-氧代戊酸乙酯（2.6 g，收率95.5%)之白色固體。ES-MS m/z 263.4 ((MH)+) ; HPLC RT (分鐘）1.531 ;NMR (丙酮-d6) δ 8.13 (s br，1H)，7.93-7.91 (m，2H)，7.58-7.43 (m，3H)，4.72 (m， 1H)，4.19-4.01 (q，2H)，3.67 (s，2H), 1.47 (d，3H)，1.15(t，3H)。

步驟3.於室溫下’在含粗產物4_(苯甲醯胺基)_3_氧代戊酸乙酯（0.6 g，2.28 mmol)之DMF(4 mL)混合物中添加 POC13(1.04 g，6.84 mmol)。所得溶液於9(TC下加熱i小時後，冷卻至室溫，倒至冰中30分鐘。小心添加水溶液至飽和 NaHC〇3水溶液中。經EtOAc分層’合併之有機萃液經μ s〇脫水，減壓排除溶劑。粗產物經Biotage小管柱，使用〇至 50%EtOAc/己烧溶劑梯度純化。產生(4_曱基_2_苯基-号唑 -5-基）乙酸乙酯（0.269g，收率48%)之黃色油狀物。ES_MS m/z 246.2 ((MH)+) ； HPLC RT 2J1 ； NMR (CDC13)5 8.01-7.98 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 4.20 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 2,21 (s，3H), 1.28 (t，3H)。

113 201029979 步驟4.於室溫下，在(4-甲基-2-苯基-1，3-今唑_5_基）乙酸乙酯（0.922 g，3.76 mmol)之 THF(6 mL)溶液中添加 libh 2M/THF (9.41 mL，4.70 mmol)。反應於室溫下授拌—夜後，以 2 N HC1處理至pH 7。減壓排除溶劑THF，添加Et〇Ac，分層。合併之有機萃液經MgS〇4脫水，真空濃縮。粗產物經 Biotage，使用1〇至100〇/oEt〇Ac/己烷為溶劑混合物純化。產生2-(4-曱基-2-苯基-1，3-噚唑-5-基）乙醇(0.193 g，收率25%)之無色油狀物，ES-MS m/z 204.2 (MH)+ ; HPLC RT (分鐘）2.02 ; b NMR(丙 _-d6) δ 7.98-7.95 (m，2H)，7.52-7.42 (m，3H)，3.95 (s br，1H), 3.82 (t，2H)m，2.90(t，2H)，2.13 (s，3H)。 ⑩

步驟 5.緩缓添加 DEAD(0.84 mL,5.28 mmol)之 THF(1.5 mL)溶液至含步驟3產物(4.95 mmol)、5_經基-2,3-二氫-茚-1-基-2-丁酸曱酯（0.78 g，3.3mmol)、pph3(1.4 g, 5.28 mmol)之 THF(13 mL)溶液。混合物於室溫下攪拌一夜。混合物過濾，以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮。經管柱層析法產生無色油狀產物。LC-MS [C26H29N04H]+= 420.4，RT= 4.00 分鐘；1H NMR(CDC13) : δ 7.9 ( 2H，d)，7.45 (2H，dd)，7.1(d), 6.6-6.8 (3H, m), 4.2 (2H, t), 3.62 (3H,s), 3.3 (1H, m), 3-15 (2H,t), 2.6-3.0 (2H, m，br)，2.5 (1 H，m),2.21 (3H,s)，1.95 (1 H, m), 1.56-1.6 (3H，br，m)，0.88 (3H,t)。 114 201029979

步驟6.添加κ〇Η(0.5 mL,3 N)至含步驟4產物(42mg，0.1 mmol)之 THF/MeOH(l mL，THF : MeOH 8 : 2)溶液中。混合物於70 C下授拌6小時後，冷卻。以IN HC1調至pH4。混合物以乙酸乙酯萃取(3 X 2 mL)。合併之有機層經硫酸鈉脫水，真空濃縮。經管柱層析法(2 : 8/己燒：乙酸乙酯)產生白色固體產物(33 mg，81%)。LC-MS[C25H27N04HJ+= 406J，RT= ❷ 3.37分鐘；11^1他（€〇〇3):5 8.0(211，(1)，7.45(211如)，7.15 (lH,d), 6.7-6.8 (3H, m),4.2 (2H, t), 3.3 (1H, m), 3.15 (2H,t), 2.6-3.0 (2H, m,br), 2.5 (1H, m), 2.21 (3H,s), 1.95 (lH,m), 1.56-1.6 (3H，br，m)，0.88 (3H，t)。類似上述實例51之方法，但改用適當起始物，製備下列化合物並鑑定。實例52

LC~MS [C26H29NO4H] = 420.3，RT= 3.52 分鐘；NMR (CDC13) . δ 7.87 (2H，d)，7.25 (2H，dd)，7.1(lH，d)，6.6-6.8 (3Η，m)， 4.2(2H，t)，3·45 (lH，m)，3.30 (1H，m)，3.15(2H，t)，2.7-3.0 (2H，m: br), 2.5 (1 H, m), 2.4 (3H, s) 1.95 (1 H, m), 1.56-1.60 (3H, br，m)，0.88(3H，t)。 ’ 實例53

2-{5-「2-(4-曱基-2-丙基-1，3-口寻p坐-5-基）乙氧芊Hi-二氣_1H 择-1-基丨丁酸 115 201029979

(CDC13) ： δ 7.1 (lH.d),6.6(2H,d),4.2(2H,t),3.3(lH,m), 3.3(lH,m),2.8(2H,t),2.7(lH,m),2.6(2H,t),2.4(2H,m), 2.2 (3H, s), 2.0-1.8 (2H,br，m)，0.88 (3H，t)。類似上述實例1-53之方法，但改用適當起始物，製備下表3中所示之式la化合物。

116 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X LC-MS 丨M+H]+ 或 NMR 54 Η Et H Me PhOCH2- H 0 436.2 55 Η Et H Me PhCH：- H 0 420 56 Η H H Me Ph H 0 378.2 57 Me Ph(CH2)3- H Me Ph H 0 3.45/3.52 (t, 3H), 4.10 (t，2H)，7.3 (m， 3H), 7.83 (d, 2H) 58 Et Et02C- H Me Ph H 0 478.2 59 Et Et H Me Ph H 0 434.3 60 Η MeO H Me Ph H 0 3.30 (s, 3H), 4.04 (d, 1H), 7.98 (m, 2H) 61 Et EtO H Me Ph H 0 450.3 62 Η CF3CH2- H Me Ph H 0 2.51 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 8.32 (m, 2H) 63 Et CF3CH2- H Me Ph H 0 1.18 (t, 3H),4.21 (t, 2H), 7.98 (d, 2H) 64 Me cyc-Pr H Me Ph H 0 432.3 65 H cyc-Pr H Me Ph H 0 0.02 (m, 1H), 0.12 (m，lH)，4.18(m， 2H)，7.94(m，2H) 66 H / H Me Ph H 0 512.3 67 H Et H Me Ph H s 422.3 68 H COk: / H Me Ph H 0 526.4 69 H Et H Me Ph H s 422.3 70 Ph Me Et H Me Ph H s 71 Me Et H Me Ph H 0 0.82 (t，3H)，3.54 (s， 3H)，4.16(t，2H)， 7.90 (m，2H) 117 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X LC-MS (M+H]+ 或 NMR 72 Η Et H /-Ργ Ph H 0 434.3 73 Η Et H Ph Ph H 0 468.3 74 Η Me H Me Ph H s 422.3 75 Me Me H Me Ph H s 76 Me Et MeC(O)· Me Ph H 0 462.4 77 Me Et 4-MeO-Ph Me Ph H 0 526.4 78 Η Et 4-MeO-Ph Me Ph H o 512.3 79 Me Et 4-吸咬基 Me Ph H 0 497.3 80 Η Et Η Me 環戊基 H 0 398 81 Η Et Η Me 環己基 H 0 412 82 Η Et Η Me 4-Ph-Ph- H 0 482 83 Et Et02C- Η Me 4-Me-Ph- H o 492.3 84 Η PhCH2- Η Me 4-Me-Ph- H o 482.4 85 Et n-Bu Η Me 4-Me-Ph- H 0 476.3 86 Et Me Η Me 4-Me-Ph- H 0 434.3 87 Et PhCH2- Η Me 4-Me-Ph- H 0 510.4 88 Η Et Η Me 4-MeO-Ph H 0 436.1 89 Η Et Η Me 4-i-Pr-Ph H 0 448.2 90 Η Et Η Me 4-F-PhCH2- H 0 438.3 91 Η Et Η Me 4-F-Ph H o 424.3 92 Η Et Η Me 4-Et-Ph H 0 434.3 93 Η Et Η Me 4-CI-PhOCH2- H 0 470.2 94 Η Et Η Me 4-Cl-Ph H o 440 95 Me Et Η Me 4-Cl-Ph H s 470.3 96 Me Et Η Me 4-Cl-Ph H s 470.3 97 Η Et Η Me 4-CF3-Ph H s 490.3

118 201029979

編號 R1 R2 R3 R4 R5 X LC-MS ΙΜ+Η]+ 或 NMR 98 Me Et H Me 4-CFs-Ph Η S 504.3 99 Η Et H Me 4-CFrPh Η 0 474.3 100 Η Et H Me 4-(n-Bu)-Ph Η 0 462.3 101 Η Et H Me 4-(/-Bu)-Ph Η 0 462.3 102 Η Et H Me 3-Me-Ph Η ο 420.4 103 Η Et H Me 3-MeO-Ph Η 0 436.3 104 Η Et H Me 3-Me-5-異呤唑基 Η ο 411.3 105 Η Et H Me 3-F-Ph Η 0 424.2 106 Η Et H Me 3-F-4-Me-Ph Η ο 438.2 107 Η Et H Me 4-F-3-Me-Ph Η 0 438.3 108 Me Et H Me 3-Cl-Ph Η S 470.3 109 Η Et H Me 3-Cl-Ph Η ο 440.3 110 Η Et H Me 3-CI-Ph Η S 456.3 111 Η Et H Me 3-CF3-Ph Η 0 474.2 112 Η Et H Me 3,5-(CF3)2-Ph Η 0 542.1 113 Η Et H Me 3,4-MerPli Η 0 434.3 114 Η Et H Me 3,4-Cl2-Ph Η 0 474.2 115 Η Et H Me 2,3-CI2-Ph Η 0 474.1 116 Η Et H Me 3,4-(MeO)2-Ph Η ο 466.3 117 Η Et H Me 3,4-亞？基二氧 Η 0 466.3 118 Η Et H Me 2-噻吩基 Η ο 412 119 Η Et H Me 2-萘基 Η 0 456.3 120 Η Et H Me 2-Me-Ph Η ο 420.3 121 Η Et H Me 2-咳11 南基 Η 0 396 122 Η Et H Me 2-F-Ph Η 0 424.1 123 Η Et H Me 2-苯並噻吩基 Η 0 462.2 119 201029979 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X LC-MS [M+H]+ 或 NMR 124 Η Et H Me 2,6-F2-Ph H 0 442.2 125 Η Et H Me 3,4-F2-Ph H 0 442.2 126 Η Et H Me 2,4-CIr-Ph H 0 473 127 Η Et H Me 1-萘基 H 0 456.3 128 Me Et H Me O十 H 0 0-90 (t,3H), 3.45 (bs, 4H),3.74(s,3H) 實例129 (5-甲氣基-2,3-二氫-1H-亞择-1-基）乙酸乙酷之調法

在含5-曱氧基氫茚酮（150 g,0.91mol)之無水四氫呋喃(4.5 L)溶液中添加鋅（30篩目，103.64 g，1.59 mol)與氯化亞銅 (1)(4.53 g，0.045 mol)。懸浮液於Ar蒙氣下擾拌，並回流15分鐘’緩緩滴加約25%量之漠乙酸乙醋（133 mL，1.18 mol)至回流混合物中。於室溫下冷卻及攪拌一夜後’ TLC顯示含有所需產物，表示已形成反應性鋅物質。滴加其餘溴乙酸乙酯；出現放熱反應（内溫提高至35。〇。4小時後，TLC顯示反應已完成。待固體沉降至燒瓶底部後，虹吸排出液體，留下少量液體覆蓋固體。在此燒瓶中再添加5-甲氧基氫茚酮（157.6 g，共186 mol)、無水四氫吱喃(4.5 L)、與鋅(80.92 g，共2.73 mo1)。滴加溴乙酸乙酯（140 mL，共2.36 mol)。出現放熱反應（内溫提高至35。〇。當攪拌之混合物冷卻至室溫時，TLC顯示反應已完成。待固體沉降後，虹吸排出液體。合併之反應溶液真空濃縮至約2升體積。將液體倒至足量1N鹽酸水溶液(於 120 201029979 冰水中冷卻）中，調至pH1。以乙酸乙酯萃取產物(2χΐ[，ΐχ 50〇 mL)。合併之萃液以水、鹽水(各1升)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮，產生深紅色油狀物，會逐漸固化(438.3 g，理論收量=432g)。1HNMR(CDCl3):δ7.5(d，lH)，6‘8(m， 2H),6.2 (t, 1 Η), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 1.3 (t, 3H)。MS (Cl) m/z233[M+H]+。實例130 二氫-1H-茹-1-某）匕醢乙酯之製法

取實例129之粗產物溶於無水乙醇(2.6L)中，40psi氳氣下，經10%Pd/C(21.6g)氬化。經Celite過濾，濃縮濾液，產生433.3 g褐色油狀物（兩個步驟之收率99%)。4 NMR (CDC13) ： δ 7.1 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5(m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (dd, 1H), 2.4 (m, 2H), ® 1.7 (m，1H)，1.3 (t，3H). MS (Cl)m/z235[M+H]+。實例131 O曱氧基-2,3-二氫-1H-鹄-1-某）乙酸之M法〇

在含實例130製備之酯粗產物(416 g，1.77 mol)之1L EtOH溶液中添加NaOH(142 g，3.54 mol)之1.5L水溶液。此 121 201029979 混濁反應混合物加熱至回流，此期間轉呈深紅色，且反應轉呈均勻。1小時後’冷卻至室溫，減壓排除EtOH。以Et2〇(；3x 500mL)洗滌鹼性水層後，以濃HC1酸化至約pH4，此時有油狀殘質形成。以EhO (4 X 500 mL)萃取混合物。合併之萃液以水(2 X 300 mL)、鹽水洗滌後，經νμ〇4脫水。過渡與減壓蒸發溶劑，真空乾燥一夜後，產生標題化合物(3〇5 g，83%)之黃色固體。1H NMR (CDC13) δ 7.34(d, 1H)，6.71(s，1H)， 6.65(dd，1H)，3.71(s，3H)，3.47(m，1H), 2.80(m，3H)，2.35(m， 2H)， 1.7l(m， 1H)。 MS(cl)m/z 207[M+H]+。實例132 二氫_ 1H-降· U基1乙酸之镅法 0

OH

Λ ❹ 於室溫下，在含實例131製備之酸(341.〇 g，165 m〇1)之 L試劑級丙酮溶液中撥拌滴力口⑻·㈠_甲基苯甲胺(223.8 =，1.74mol)。添加期間有濃祠白色沉澱形成。再添加，乱攪拌1小時。過濾收集固體，以300 mL丙酮洗滌， L燥。取固體再懸浮於丙酮(8.2L)中，加溫至回流，直至带成固=句Λ、解止。^液緩緩冷卻一夜’此期間有白色沉殿抽嗯二:液冷部至0 0後’過遽，以500mL丙_洗滌固體。传用ϋ後’取樣本經HPLC分析顯示為95% ee。依上述，替極々Z啦*再結日日日過程。HPLC分析齡99%ee。抽冷知到192§鹽。此鹽懸浮於2[玢〇心與1[1]^11(：：1 办飞中，於分離漏斗中振I，此時鹽溶解。分離有機層，以 122 201029979 IN HC1(500 mL)、水(2 χ 300 mL)與鹽水洗滌後，經 Na2s〇4 脫水。減壓排除溶劑，產生油狀物’很快就固化。真空乾燥後，得到標題產物（120.5 g，35°/〇)之灰白色固體。1η NMR (CDC13) δ 7.10(d，1Η)，6.79(d，1Η)，6.73(dd，1Η)，3.79(s，3Η)， 3.55(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.79(dd,l H), 2.46(dd, 1 H), 2.43(m, 1 H), 1.80(m，1H)。MS (ESI) m/z 207 [M+H]+。實例133 [(1 SV5 -曱氣基-2,3-二氮-1H·品-1-基1乙酸之、夺

OH

\〇

實例132之另一種方法為經由酵素方法製備標題化合物。因此’取含實例130製備之酯粗產物(500.0 g，2 13 mQl ; 由HPLC測定純度為87%)之1L試劑級丙酮、hi谜绥衝液(pH 7.0, 0.05 M)與2.5 L去離子水溶液，一次添加$量 Amano脂酶PS(150g)處理，混合物於室溫下充分攪二一^。 HPLC分析樣本(取樣溶於IPA後過濾形成之均質液)顯示= 個波峰相當於未反應之R-酯，另一個波峰則相當於所需之酸。其中出現微量S-酯與R-酸。一次添加全量2N Hc 確實達約PH2)纽應中，勝2G分鐘。過觀合物，以 EtOAc(2 X 500mL)與水(500 mL)依序洗條固體。合併 1LEt〇Ac稀釋，共同激烈攪拌兩層。停止攪拌後=。: 現乳液，但可因添加NaQ _而打破，並授摔 1出依相同方式以EtGAe(3xl L)萃取。合併之有機萃液以^ ’ 500 mL)及鹽水洗滌。所得有機層以5% w 欠（x m聯。有機層之HPLC分析顯示其中不2含;二： 123 201029979 酸。口併之Na2C03萃液以Et〇Ac (2 χ ! L)洗務後，添加2n Ηα酸化至約PH2。有白色固體沉澱，並有c〇2釋出人物經EtOAe(3 X 1 L)萃取。合併之萃液以水(2 χ丨L)與鹽^ 務，，經，S04脫水。HPLC *析此溶液顯示該^質為 98/〇ee。減壓排除溶劑，產生油狀物，很快就固化。真空^ 後，得到標題產物(m.9g)之灰白色固體。此物質自^ 己烧(8.8 L)中再結晶。冷卻—夜後，過滤收集淺黃色針狀物，以己烧(2GGmL)_，抽吸乾燥。真空乾燥後，得到標題產物 (146.9 g，自起始酯粗產物得到38%)之淺黃色針狀物。結果如上。實例134 JI1S)-5-甲氧基^2,3-二氤JH-昂芊酸乙酯之法 :久〇〜

於室溫與氬氣下，在含實例132或133所製備之酸 1.48 m〇1)之4.8L無水Et〇H溶液中滴加氣三甲石夕烧(41(3紅，’ t25m〇1)。添加期間之溫度上升約5°C。反應攪拌一夜。減壓❿ 瘵發EtOH，產生兩相之液體混合物。於5〇〇mL冰-水中稀釋後，以£幻八〇(2\75〇1111〇萃取。合併之萃液以水(3乂3〇〇1111^ 與飽和NaHC〇3(20〇mL)依序洗條。有機相再以水(3〇〇mL)及鹽水依序洗滌一次’經N S Ο4脫水。排除溶劑與真空乾燥後，得到標題化合物(354 g，102%)之淺黃色油狀物。lH NMR (CDC13)5 7.07(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.71(dd, IH), 4.18(q, 2H), 3.78(s, 3H), 3.52(m, 1H), 2.89(m,2H), 2.72(dd, 1H), 2.37(0, 2H), 1.74(m，IH)，1.28(1，3H)。MS (Cl) m/z235 [M+H]+。 124 201029979 實例1% ITlS)-5-無基_2·3-二氫-1H-或-1-基1乙酸乙醋之製法〇

於氬氣下，在含實例134所製備化合物(346 g，1.48 mol) 之4.2L CH2C12冰冷(冰水浴)溶液中分批添加a1C13(984.6 g， 7.38 mol)，使反應溫度保持在10¾以下。此淺褐色懸浮液搜 ❹ 拌1〇分鐘後，滴加EtSH (546 mL, 7.38 mol)，其滴加速率應保持反應溫度在5°C以下。於10°C以下授拌2.5小時後，反應混合物在強烈授拌下，缓緩倒至6 L冰水中。分離有機層，水層經CH2C12(3 X 1 L)萃取。合併之CH2C12層以水(2x1 L)洗滌後’經NaJO4脫水。減壓排除溶劑，產生之褐色油狀物經矽膠填料過濾（以0-10% EtOAc/己烷溶離）。收集溶離份，排除溶劑與真空乾燥後’得到標題化合物(314 g，96%)之濃稠黃色油狀物。1HNMR (CDC13) δ 6.92(d，lH)，6.62(d，1H)，6.55(dd， 1H), 4.10(q, 2H), 3.43(q, 1H), 2.75(m, 2H), 2.64(dd, 1H), 2.31(dd，l H), 2.29(m，1 H), 1.67(m，1H)，1.20 (t，3H)。MS (Cl) m/z 221 [M+H]+ ° 136 甲基-2_(4-甲基笨某)(1,3-咩唑甚η乙氣基} 氫茚基）乙酸Λ酯之製法

125 201029979 取含實例135製備之[(lS)-5-羥基-2,3-二氫-ΙΗ-茚小基] 乙酸乙酯（507.5 mg，2.30 mmol)與實例10製備之2-[5-甲基 -2-(4-甲基苯基)-1，3-'3号嗤-4-基]乙醇(50〇111笆，2.3〇111111〇1)、 TMAD(792.6 mg，4.60 mmol)及 Ph3P(1.21 g, 4.60 mmol)之 15 mL無水DCM懸浮液於室温與氬氣下攪拌12小時。減壓排除DCM。殘質經矽膠急驟層析法，使用1%CH3CN/CH2C12溶離，產生2-((lS)-5-{2-[5-曱基-2-(4-甲基苯基)(1，3-«号唑-4-基)] 乙氧基}氬節基）乙酸乙醋（776.3 mg, 1.85 mmol, 80.5%)。 HPLC/MS (M+H)+ m/z 420.5。實例137 ❿ 2τ(Π S)-5-{2-i5-甲基-2-(4-甲某茉某 V1.3-< 唑-4-某乙菌.篡！氫茚基）乙酸之贺法

^COOH

添加含2-((lS)-5_{2-[5-曱基-2-(4-曱基苯基)(l，3-嘮唑_4_ 基)]乙氧基}氫茚基）乙酸乙酯（實例136, 776.3 mg，1.85 mmol) 之THF(4.0 ml)溶液至室溫下，含LiOH水溶液(2 M，3.7 ml， ❹ 7.4 mmol)、水(2.0 ml)與EtOH(4.0 ml)之混合物中。所得混合轉呈混濁。此混合物於40 C下加熱（油浴溫度）。1 5小時後完成反應。冷卻至室溫後，緩緩添加1NHC1溶液至混合物中，

直至pH4.0為止。以EtOAc (3 X 20 ml)萃取化合物。合併之 EtOAc層脫水(NazSCXO及蒸發。殘質經急驟層析法，產生2_((1 S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-曱基苯基)(1，3_啐唑_4_基)]乙氧基}氫茚基）乙酸(616.8 mg, 1.57 mmol，85%)之白色固體。〗H NMR (CDC13) δ 7.83(d，2H)，7.21(d，2H)，7.03(d，1H), 6.74(d， lH)，6.69(dd, 1H)，4.19(t，2H)，3.45(q, 1H), 2.93(t, 2H)，2.78(m’ 126 201029979 2H), 2.51(m，2H)，2.30(s，3H), 2.25(s, 3H)，1.53(m，2H)。類似上述實例129-137之方法，但改用適當起始物，製備下表4中所示之式la化合物。表4 式(la)化合物之製備實例

(la) 編號 R3 R4 LC/MS [M+H] 138 Me 4-MeO-Ph 408.5 139 Me 3-MeO-Ph 408.5 140 Me 4-Et-Ph 406.5 141 Me 4-CF3-Ph 446.5 142 Me 2-萘基 428.5 143 Me 4-(t-Bu)-Ph 434.6 144 Me 4-(n-Bu)-Ph 434.6 145 Me 紙 422.5 146 Me 3,4-(Me)2-Ph 406.5 147 Me 4-Me-Ph 392.5 148 Me 3-F-Ph 396.5 149 Me 2-苯並噻吩基 434.5 150 Me 4-i-Pr-Ph 420.6 151 Me eye-環戊基 370.5 152 Me eye-環己基 384.5 127 201029979 編號 R3 R4 LC/MS [M+H] 153 Me PhCH2 392.5 154 Me 4-F-3-Me-Ph 410.5 155 Me 3-F-4-Me-Ph 410.5 156 Me 4-F-Ph 396.5 157 Et Ph 392.5 158 Me 3,4-(CI)2-Ph 447.4 159 n-Pr Ph 406.5 160 Me 4-Ph-Ph 454.5 161 Me 3-CI-Ph 412.4 162 Me 3-Me-Ph 392.5 163 Me 4-CN-Ph 403.4 164 Me 3-CN-Ph 403.4 165 Me 4-CI-Ph 412.4 166 Me 3-CF3-Ph 446.4 167 Et 4-Et-Ph 420.5 168 Et 4-Me-Ph 406.5 169 Et 4-MeO-Ph 422.4

實例170 4-溴-3-氣代戊酸甲酯之製法 Ο 0

Br 於Ar蒙氣下，在乾燥之三頸燒瓶中添加含丙醯基乙酸曱酯（20g, 154mmol)之CHCl3(100ml)溶液。使用滴加漏斗，於0 128 201029979

C下，在2小時内滴加溴(7 9ml，24 6g，154mm〇1)。使反應緩緩回升室溫，反應混合物攪拌一夜。緩緩添加飽和Na2C〇0g 液(40 mL)，反應混合物再擾拌15分鐘後，分離溶劑層，以 CH2C12(50 mL)萃取水層。合併之有機層脫水(Na2S〇4)，過濾及減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化（i 〇:丨己烷/Et〇Ac)，產生所需溴化物之淺黃色油狀物（25 g, 78%)。iH NMR (CDC13) ·* δ 1.80 (d, 3H), 3.64-3.92 (m,2H), 3.78 (s, 3H), 4.61 (q，1H)。 fiH 171 ® (2·=·胺基-甲基：iLj -塞唑-4H Λ酸甲酯之贺法 H2N、!Xl 在含實例170之溴化物（18 g，86 mmol)之甲苯(100 mL) 溶液中添加硫脲(10.5 g, 138 mmol)。反應混合物加熱至1〇〇。〇 1小時，冷卻至室溫，減麼排除溶劑。殘質溶於CH2Cl2(1〇〇 mL) 中’添加飽和NaHCCb溶液(75 mL)，激烈攪拌混合物10分鐘。分離有機層，脫水(NazSCXj)，過濾，及減壓濃縮。殘質自ch2C12/ 己烷中再結晶’產生產物（1〇 g，63%)之白色固體。 ® (C7hi〇N2〇2S) : LC-MS, RT0.76 分鐘，M+H 187.0; WNMR (CDC13) : δ 2·23 (s，3H)，3.70 (s，2H)，3.75 (s，3H)，4.83-4.95 (寬 s, 2H). 實例172 臭-5-甲基-1，3-嗔嗤-4-基）乙酸甲醋之葡法

於-20°C下，在含CuBr2(4.03 g，18.1 mmol)與亞硝酸第三丁酯(2·82 mL，23.8 mmol)之 MeCN (210 mL)溶液中添加實例 129 201029979 170之化合物(2.95 g，15.9 mmol)。反應混合物緩緩回升至 °C，此時有A釋出。再於15°C下攪拌2小時後，以Et2〇(4〇() mL)稀釋反應混合物，以10%HC1溶液(200 mL)洗務。^離、容劑層，水相再經Et2〇(2 X 300 mL)萃取，合併之有機層脫$ (MgS〇4)，過濾’及減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層^ I Y (98 : 2,己烷/EtOAc) ’產生實例172之溴化物（1.6 g，^%)之無色油狀物’靜置時會固化。（C7H8BrN02S) : LC-MS，10^56 分鐘，M+H 250.3 ; 4 NMR(CDC13) : δ 2.26 (s，3H)’，3 60 ( 2Η)，3.61 (s，3Η)。，· S’ 實例173 2-(2-漠-5-甲基-1·3-嗔唾-4-基）乙醇之激法

於-78°C下’在含實例172製備之酯(3.80 g，15.2 mmol)之 CH2Cl2(100mL)溶液中添加 DIBAL-H(33.4 mL，33.4 mm〇i 1〇 Μ曱苯溶液）。15分鐘後’溶液回升至〇°c，再授拌9〇分鐘。滴加2 N HC1水溶液(50 mL)中止過量之DIBAL-H之反應。分離溶劑層，以CH2Cl2 (2 x 200 mL)萃取水層。合併之^機層脫水(MgS〇4) ’過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法 ❹

(5 . 2己炫>/EtOAc)純化，產生產物(2.5 g, 74%)之黃色油狀物’靜置時會固化。（QHsBrNOS) LC-MS, RT 1.38 分鐘，M+H 221.0； ^NMRCCDCb) : δ 2.31 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.90-3.00 (寬 s, 1H)，3.89 (t, 2H)。實例174 JXlS)-5-『2-(2-、;臭-5-曱基-l，3-p塞唾-4-基）乙氣某 i_2.3-二氣 _ih_ 節-1 -基丨乙酸乙g旨之製法 130 201029979

步驟 1.在含實例 173 產物(975 mg，4.39 mmol)與[(1 經基-2,3-二氫-1H-雖-1-基]乙酸乙酯（1.06 g，4.83 mmol)之 THF(20 mL)溶液中添加 Ph3P(1.88 g，7.46 mmol)與 ADDP(1.96 g，7.46 mmol)。混合物於室溫下激烈擾拌72小時，減壓排除溶劑，殘質經矽膠急驟層析法純化(6 : 1己烷/EtOAc)，產生產物（1.4 g, 76%)之無色油狀物，靜置時會固化。 (C19H22BrN03S) LC-MS，RT 3.92 分鐘，M+H 424.5 ;NMR (CDC13) : δ 1.26 (t, 3H)，1.65-1.81 (m, 1H), 2.28-2.45 (m，2H), 2.37(s, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.75-2.93 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H)，7.03 (d，1H)。 (TlSV5-i2-r2-r4-異丙基苯基)-5-甲基-1.3-嚓唑-4-某 1Λ ^ 基}-2,3-二氣-lH-g$ -1-基）乙酸乙醋之製法

步驟2.在含甲苯(15 mL)與1，4-二哼烷(3 mL)之混合物中添加步驟1化合物(300 mg, 0.708 mmol)、4-異丙基苯二經硼酸（464 mg,2.83 mmol)與 PdCl2(dppf).CH2Cl2(52 mg，0.071 mmol)。使Ar氣流通過混合物30分鐘後，添加2 N Na2C03 溶液(3·7 mL，7.08 mmol)，反應加熱至75°C18小時。反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(200 mL)稀釋，以飽和NaHC03 溶液(50 mL)洗滌。有機層脫水(Na2S04)，過濾與減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(8 :1己烷/EtOAc)，產生產物(305 mg，93%)之無色油狀物。（C28H33N03S)LC-MS，RT 5.17 分鐘， 131 201029979 ^ M+H464.5； ^NMRCCDCla) ： δ 1.17-1.31 (m, 3H), 1.26 (s, 3H),1.27 (s, 3H), 1.65-1.82 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.78-3.00(m, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.46-3.57 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (s,lH), 7.04 (d, 1H)，7.55 (AB quartet, 4H)。實例175 ((18)-5-{2-『2-(4-異丙基笨基)-5-甲基-1113-〇塞〇坐-4-基~|匕氣基}-2,3-二氫-111-蘇-1-基）乙酸之盤法、/C〇2h

在含實例 174(305 mg，0,657 mmol)之 THF(8 mL)、水(8 mL) 與 EtOH(4 mL)混合物溶液中添加 LiOH(63 mg，2.63 mmol)。反應混合物激烈攪拌24小時，加水(20mL)稀釋，以Et20(l〇 mL)洗滌。水相使用1 N HC1酸化至約pH 1後，以CH2C12(4 X 50mL)萃取。合併之有機層脫水(Na2S04)，過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(95 : 5 CH2Cl2/MeOH)，產生產物 (189 11^，66%)之白色固體。（(：261129]^038)1^-]^8，1〇'3.95分鐘，M+H 436.4 ; 4 NMR (CDC13) : δ 1.25 (s,3H)，1.28 (s, 3H)，❹ 1.70-1.82 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 4H),3.1B (t, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.08 (d, 1H)，7.51(AB quartet，4H)。實例176 「5-甲基-2-(4-甲某笼某Vl,3-唼唑-4-基1乙酸甲酯之製法_

在含實例170溴化物（1.15 g, 5.52 mmol)之曱苯(20 mL)溶液中添加4-曱基硫苯酸胺（1.0 g，6.6 mmol)。反應混合物加熱 132 201029979 至回流15小時，冷卻至室溫，以EtOAc(150mL)稀釋，以飽和NaHC03溶液(50 mL)及飽和NH4C1溶液(50 mL)依序洗滌。有機層脫水(Na2S04)，過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(9 :1己烷/EtOAc)，產生粉紅色油狀產物，靜置時會固化（1.14g, ：S2.38(s，3H)，3.45 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.49 (AB quartet, 4H)； Rf(0.4,溶離液 9 : 1 己烷/EtOAc)。實例177 2-「5-甲某-2彳4-甲某装基)-1,3-噻唑-4-某1乙醇之劁法

OH 於〇°C 下，在含實例 176 噻唑（1.14 g, 4.37 mmol)之 THF(60 mL)溶液中，分批添加 LiAlH4(663 mg, 17.5 mmol)。30 分鐘後，反應混合物回升室溫，再攪拌60分鐘，反應混合物冷卻至〇°C，依序滴加水(5 mL)、IN NaOH (10 mL)及水(5 mL)中止過量之LiAlH4之反應。混合物以飽和羅氏鹽(Rochelle salt) 稀釋，以EtOAc(4 x75 mL)萃取。合併之有機相脫水 (Na2S04)，過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(3 : Θ 2己烷/EtOAc)，產生產物之白色固體（830 mg, 82%)。 (C13H15NOS) : LC-MS，RT 2.50 分鐘，M+H 234.2 ;咕 NMR (CDC13) : δ 2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.92-4.01 (寬 t, 2H), 4.04-4.15 (寬 s，1H), 7.45 (AB quartet, 4H)· 採用上述實例170-177中兩種方法之一合成下列化合物。實例178 mSV5-r2-(5-甲基-2-苯基-1,3-唼唑-4-1、乙氳某 1-2,3-二氤 -1H-益-1-某}乙酸 133 201029979

(C23H23N03S) :LC-MSRT 3.56 分鐘，Μ + Η 394.2 ;】Η NMR (CDC13) ： δ 1.61-1.78(m, 1Η), 2.19-2.50 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.62-2.91 (m, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.17-3.26 (m,lH),4.12(t,2H) ， 6.70(d，lH),6.79(s，lH),6.98(d，lH),7.21-7.40(m,3H)，7.74_7.83(m, 2H). 實例179 (YlS)_5-(2-r5-曱基-2-(4-甲基茉基VL3-噻唑-4-基1乙氣基>-2,3-二氫-1H-茹-1-基）乙酸

(C24H25N03S) : LC-MS，RT 3.57 分鐘，M+H 408.5 ; 4 NMR (CDCI3) ： δ 1.61-1.68 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.25-2.37 [隱藏](m, 2H), 2.63-2.79(m，3H)，3.09(t，2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7·42 (AB quartet, 4H), 7.81-8.30 (br, 1H)。實例180 (TlSV5-(2-「2-n，3-苯並二咩茂-5-基)-5•甲基-1,3-唼唑-4-某1 乙乳基}_2,3-二见_111_£$-1_基）乙酉复

(C24H25NO5S) : LC-MS，RT 4.04 分鐘,M+H 438.5 ; ]H NMR (CDCI3) ： δ 1.71-1.83(m, 1H), 2.36-2.51 (m, 2H), 2.45(s, 134 201029979 3H)，2.76-2.96 (m，3H)，3.15(t，2H)，3.48-3.58(m，1H), 4.29(t 2H), 6.00(s, 2H), 6.72(dd, 1H), 6.78(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.07(dj 1H), 7.32-7.40(m，2H)。 ’ (TlS)-5-{2-|~2-(4-甲氧盖苯基V5_ p H3_p塞嗤_4_基化 & 基}-2，!·:·:^：氫-jjt茚-l-某）乙酸

co2h ❹ 實例〗R9

KlS)-5-(2-{5-曱基-2-[4-(_三氟甲某、笨基 1_1，3-〇塞。坐-4-甚：} 基)-2,3-二氫-1Η-節-1-基1乙酸

實例18$ (Π S)-5- {2-「2-(4-氛基笨基)-5-甲某-1,3-嗔嗤-4-基1乙氧. 基}-2,3-二氨-1H-益-1-某）乙酸 co2h

营例184 (YlS)-5-i2-「2-(4-異丙某茉基)-5-甲基-1,3-嚏唑-4-篡 1 Λ ^ 基i-2>3-二氤-1Η-茚-1·某）乙酸 ❹ co2h

音例185 aiSV5_(2-丨2-(3-氳-4-氤笨基甲基-1,3-嘍唑-4-某1 Λ， 135 201029979 基}-2,3-二氳-1H-茹-1-基）乙酸

F

實例186 ((18)-5-{2-「2-(3,4-二氣笨基)-5-曱基-1，3-口塞〇坐-4-基~|乙氣

實例187 (TlSV5-(2-f2-(4-氟茉基 V5-甲基-1,3-唼唑-4-基1 乙氣基 1-2,3- 二氫-1H-茹-1-基）乙酸

實例188 (TlS)-5-{2-「2-(3,4-二曱基苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基1乙氣基}-2,3-二氪-1H-茹-1-基）乙酸 ^co2h

qiSV5-(2-「2-(4-乙醯基茉基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基1乙氣

實例190 136 201029979 「nSU-(2_12-(4-二甲基胺基)笨基 1-5-甲甚-1,3-p窠4-4-其} λ 乳基)-2,3-一益-1-基1乙酿

co2h 實例191 胺基4-曱基笨基)-5-甲某丄3_唭唑_4_早1 7立基卜2,3-—览-1H- gp -1 -基）乙酸

-co2h 實例192 ((lSlij-{2-J；2-(2_ 氟笨某)-5-曱基-ΐ·3-4咬_4_某1匕氧等上 -一乳-1-基）乙酿

參 ((18).:5-{2_『2-(4-氯^^}-5_曱基-1·3-複水4_其 1，. 氫-1Η-品-1 _基）乙酸

co2h 實例】94· (〇g>5-[2-f2-(4-^基蓋基上^甲某_13_4水4_^^ 某）乙酿

co2h 137 201029979 實例195 ((18)-5-{2-『2-(3,4-二曱氧基笨基)-5-甲某-1,3-唼4_4_早：1^ 基]·_2,3-二直-1H-茜-1-基）乙酉复

實例196 (YlS)_5-{2-f5-曱基-2-(3-甲基菜暴)-1,3_ρ塞唾-4-基1 Λ ^ 基卜2,3-—氮-1Η-晶-1 -基）乙酸

co2h

實例197 『(lS)-5-(mf基_^3-(三氟甲某、笑篡1Ί禮4 基liU-二 i.-lH-^-l-某 1 乙酿

((lS)_5-{2-『2_(3_feJg^^_甲基_u_嗤崦_4 某p

節-1-基）乙酸

實例199 ((lS)-5-d2-(3,5二^基苯基)_5_甲篡」'诘〇也基二氫_1H4_1-篡、λ 鹼 138 201029979 ❹ ❹

IYlS)-5_(2_(5-甲基-2-「4-ί^ 氟甲氧某基 1-1.3-嶁岫_4_其} λ 氣基V2,3;氫-1Η-益_1_基）乙醢 ^co2h F3co- f/一'Χ 一-\

實例20] ((lS)-5]2-[2-(3-甲氧基笨某V5_甲某^-Ί，3·τ>窠冰某1乙氧基}-2,3-4氫-1仏喆-丨_基）乙酸 MeO _zC02H

實例202_ ikl’i·聯苯-4-皋基}-之，3-二氫-1H-茚-lpr醯 - co2h

實例2〇1 {nS)-5-『2-(4-甲基-·^缝·^

ο 139 =0 201029979

添加 ADDP (0.205 g，0.81 mmol)至含 PPh3(〇.212 g，0.81 mmol)，[(lS)-5-經基-2,3-二氫-1H-茚-1_ 基]乙酸乙酯（0.107 g， 0.49 mmol)與2-(4-曱基-2-苯基-1,3-畤唑-5-基）乙醇(實例51步驟4,0.110邑，0.54111111〇1)之1'1^(5 11^)混合物中。反應於室溫下授拌一夜，再添加 ADDP (0.136 g，0.54mmol)與 pph3 (0.141g， 0.54 mmol)及CH2C12(5 mL)。溶液於室溫下攪拌24小時，過濾。遽液蒸發’所得混合物經Biotage，使用〇至50% EtOAc/ 己烷梯度純化。產生{(lS)-5-[2-(4-曱基-2-苯基-i,3_今唑-5-基）乙氧基]-2,3-一風-1H-節-1-基}乙酸乙S旨（0.145 g，收率66%)之黃色油狀物。ES-MS m/z 406.2 ((MH)+) ; HPLC RT (分鐘） 3.89 ； !H NMR 7.85-7.82 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.27-2.51 (m,3H) 2.24-2.14 (m，2H)，2.18 (s，3H)，1.58-1.53 (m，1H)，1.08 (t 3H)〇實例204 •[(1 S)-5-「2-(4-甲基-2-策基-1.3-崎也-5-基）Λ ~ -1H-择-1-基}乙酸之製法

取{(lS)-5-[2-(4-曱基-2-苯基_1，3-π号唾_5_基）乙氧基]/ 二氫·1 Η-茚小基}乙酸乙醋（0.135 g，0.33 mm〇1)溶於 mL)中’添加 LiOH (0.024 g,l.〇mm〇l)。添加水(3 mL)，矛 THF至混濁溶液轉呈澄清為止。所得混合物於室溫下授^ 夜。添加HC1(2N)調至pH 2。然後以乙酸乙_洗務3次、併有機層’脫水，及濃縮，產生{(1 S)-5-[2-(4-曱基_2_笨義]

140 201029979 喝唑-5-基）乙氧基]-2,3-二氫-ΙΗ-茚小基}乙酸(〇.〇39 g，收率 30.6%)之無色油狀物。ES-MS m/z 378.2 ((MH)+) : HPLC RT (分鐘）3.22 ; 4 NMR (丙酮-(16)δ 8.1 (s br 1H) 8.0-7.95 (m，2H)， 7.52-7.43 (m，3H)，7.15(d，1H)，6.81 (s，1H)，6.73 (d，1H)，4.27 (t, 2H) 3.47-3.40 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.90-2.68 (m, 3H), 2.41-2.29 (m, 2H)，2.18 (s, 3H)，1.77-1.68(m，1H)。類似上述實例51、203與204之方法，但改用適當起始物，製備下列化合物並鑑定。實例205 N-(4-甲基苯曱醯基）丙胺醢之劁法

iH nmr (DMS〇_d6) 512.60 (s br, 1H), 8.57 (d, IH), 7.81 (d, 2H)，7.28 (d，2H)，4.38 (q，1H)，2.35 (s, 3H), 1.38 (d，3H)。實例206 N-(3-氟-4-曱基策曱酿某）丙胺酸之贺法

]H NMR (DMSO-d6) δ 12.54 (s br? IH), 8.67 (d, IH), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.39 (t,lH), 4.38 (q, IH), 2.27 (s, 3H), 1.38 (d, 3H)。 207 N-[~4-(二乳基^^曱醯某1丙胺酸之製法

141 201029979 實例208 4-『(4-曱基笨甲醯基)胺基1-3-氡代戊酸乙酯之製法

實例209 4-ΓΟ-氟-4-甲基笨甲醯基)胺基1-3-氣代戊酸乙酯之製法

實例210 3-氣代-4-丨|~4彳三氟甲基）茉甲醯基1胺基丨戊酸乙酯之製法

實例211 『4-甲基-2-(4-甲基苯基VI,3-峄唑-5-基1乙酸乙酯之製法

實例212 「2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-曱基-1,3-咩唑-5-基1乙酸乙酯之製法

實例213 {4-曱基-2-「4-(三氟曱基）茉基1-1,3-咩唑-5-基}乙酸乙酯之製 2t 142 201029979

N 0,

Ο. 實例214 ^ 甲基笨基Vl，3-p%•嗤-5-基1乙醇之·^法

N

OH 實例215 ❹ 茉基)-4-甲某-1.3-碍唑_5_某1Λ醇夕

OH 實例216 g-{4二曱基-_H4-(三氤甲基）茉某1-1K唑_5_某}乙醢^^

F

OH 實例217 參『(lS)-5_(2-(4-甲某·2-Γ4彳三氟甲篡）笼某1-U-碍唑基V2,3-二氤-1Η-茹-1-某1乙酸乙酯之製法

0

nuy=° 實例218 aiSV5-{2-「4-甲基-2-(4-曱某茉 1V1.3-峄唑-5-基 143 201029979 基}-2,3_^氫-jH-茜小某）乙酸乙酯之製法

實例219 ((lS)-5-{2-『2-(3-氟-4-_甲基笑基V4-甲基-1.3-碟崦-5-某1乙氣

((18)-5-{2-『4-甲基：12：:(4-甲基笨基)-1.3-啤唑_5-某1^氧基卜2,3-—里品-1-基）乙酸之，法

實例221 LClS)-5-{2-『2-(3-氟-4-_兄基苯基)-4-曱基唾_5_華^ 基卜2,3-一 ’II,H-品-1-基）乙酸之半』^ — 144 201029979

實例222 iYlSV5-(2-{4-甲基-2-『4彳三氟甲基）茉某1-1,3-咩唑-5-基}乙氣基)-2,3-二氫-1H-筘-1-基1乙酸之製法

實例223 r2S)-2-{nS)-5-『2-(5-甲基-2-茉基-IX 唑-4-某）乙氫基1-2,3-二氫-1H-筘-l-基}丙酸輿(2R)-2-{(lR)-5-「2-(5-甲基-2-笨基 -U-咩唑-4-基）乙氣基1-2,3-二氫-1H-筘-1-基}丙酸之製法

步驟l.(2S)-2-[(lS)-5-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸與 (2R)-2-[(lR)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸之製法

類似實例4之方法，由酸起始物(實例2b)反應，其係於60 psi H2下，使用4.5g起始物、1.04g觸媒與4.5 mL三乙胺於 145 201029979 45 mL乙醇與5 mL THF中反應。進行標準萃取法， g產物。LC/MS滯留時間2.41分鐘，NMR(d6_DMS(^生 (d，3Η，α-曱基)，1.75 (m，1H)，2.04 (m，1H)，3 66 (s 3H 甲 J7 基)，6.65(m，1H，芳基)，6.76 (s，1H，芳基)，7 04 (d，m 12.18 (bs，1H，酸）。 ’ ’方基) 步驟2 : (2S)-2-[(lS)-5-曱氧基_2,3_二氯-收郎」酸曱醋與(2R)_2-[(lR)-5-曱氧基-2,3-二氫_冚砩酯之製法土甲

類似實例6之方法’由1.5g酸起始物、〇 93ml蛾甲炫與 1.75g碳酸氫鈉於10ml曱醇中，於標準酯化條件下反應。操作後’產生 1.53 g，96%. NMR (CD2C12) : 105 (山 3H，^ -甲基)，1.88 (m，1Η)，2.19 (m，1Η)，3.44 (m，1Η), 3.68 (s，3Η，曱氧基),3.77(s，3H,酯）。 ’ 步驟3.(2S)-2-[(lS)-5-經基-2,3-二氫-1H-择小基]丙酸曱醋與(2R)-2-[(lR)-5-經基-2,3-二氫-1H-節-1-基]丙酸甲醋之製

使用實例7所述之脫甲基條件（1.53g起始物，4.35 g A1C13 ’與2.4mL乙硫醇’於20mL二氯甲燒中），得到1 21g 產物(84%)〇(NMR(CD2C12) : 1.05(d，3H，a-甲基^ 88(m, 1H)， 2.18(m，1H)，3.45 (m，1H)，3.67 (s，3H, g旨），6.6〇(m，lH,芳基），6.69(s,lH,芳基)，6.93(d, 1H,芳基）。 ’ 146 201029979 步驟 4 :(2S)-2-{(lS)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-l，3-4 唑-4- 基）乙氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基}丙酸曱酯與 (2R)-2-{(lR)-5-[2-(5-曱基_2_苯基-1，3-4 唑-4-基）乙氧基]-2,3-二氫-1Η-茚-1-基}丙酸甲酯之製法

使用實例11所述之標準米茲諾偶合法(O.lOOg苯酚起始 ⑩ 物，0.110 g 0号唑乙醇，0.143g三苯基膦，與0.137gADDP，於2mL二氯曱烷中），經層析法，以i5%EtOAc/己烷溶離後，得到 0.107 g (58%)產物。NMR(CD2C12) : 1.62-1.87 (m,4H)， 2.40 (s，3H，口号嗤曱基)，2.98 (t，2H，亞曱基)，3.23 (m，1H)，3.63 (s，3H，酯)，6.60(s，lH,芳基)，6.64(m，lH，芳基)，7.42(m，3H，芳基)，8.00(111，211，芳基）。步驟 5. (2S)-2-{(lS)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-呤唑-4-基) 乙氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1_基}丙酸與(2R)_2_{(1R)_5_[2_(5_f 基_2·笨基-I，3-十坐基）乙氧基]_2,3_二氫_m_茚小基}丙酸 ❹之製法

以0.090g醋起始物進行u〇H水解法，產生〇〇82g(95%) 產物。NMR (CD3〇D) : 0 4_〇 75 (m，4H)，1 18 (s, 3H)，工 75 (t， 2H，亞曱基)，2·〇〇 (m，1H)，2 99 (t，2h，亞曱基)，$ 刊（s，m，芳基),5_48(m，1H，芳基)，5.83(d，lH，芳基),6.27(m，3H，芳基), 147 201029979 6.76(m，2H，芳基）。類似上述方法與使用適當起始物，製備其他(2S,IS)與 (2R，1R)化合物，其係呈非對映異構性（亦即同侧，{(2S, IS)/ (2R, 1R)}及/或反側{(2.R，1S)/(2S, 1R)})混合物，或呈單一對映異構物。此等化合物綜合說明於表5中。

實例 No. R3 R4 X 異構物 HPLC RT (min) LC-MS [M+H]+ 224 Me 3,4-(CI)2-Ph 0 2S,1S 4.10 460.0 225 Me 3,4-(CI)2-Ph o 同側消旋物 4.10 460.0 226 Me 3,4-(Me)2-Ph o 同側消旋物 4.32 420.4 227 Me 3,4-(Me)2-Ph o 2S,1S 4.32 420.4 228 Me 3-Me-Ph o 同側消旋物 4.19 406.3 229 Me 4-CF3-Ph o 同側消旋物 3.73 460.2 230 Me 4-CFs-Ph o 2S.1S 3.73 460.2 231 Me 4-CF3-Ph o 2R.1R 3.73 460.2 232 Me 4-CI-Ph o 同側消旋物 3.61 426.2 233 Me 4-Et-Ph o 同側消旋物 3.70 420.3 234 Me 4-Et-Ph o 2S.1S 3.70 420.3 235 Me 4-Et-Ph 0 2R.1R 3.70 420.3 236 Me 4-Et-Ph 0 同側/反側混合物 3.70 420.3 237 Me 4-Et-Ph o 2R.1S 3.70 420.3 238 Me 4-Et-Ph o 2S,1R 3.70 420.3 239 Me 4-MeO-Ph o 同側消旋物 3.37 422.3 240 Me 4-MeO-Ph o 2R.1R 3.37 422.3 241 Me 4-MeO-Ph o 2S.1S 3.37 422.3 242 Me 4-n-Bu-Ph 0 同側消旋物 4.08 448.4 243 Me 4-t-Bu-Ph o 2S.1S 4.59 448.4 244 Et 4-t-Bu-Ph o 同側消旋物 4.59 448.4

148 201029979 245 Me 4-MeO-Ph 0 2S,1S 3.58 - 246 Me 4-Cl-Ph S 同側消旋物 3.84 442.2 247 Me 4-Me-Ph S 同側消旋物 4.34 422.3 實例248 乙醯某_9遽硌篡w r_聯茉斗某]·、甲甚 -1，3-噚嗤-4-基} 基y2 3_二，乙酸乙酯之匍法

_ 在含((lS)-5]2_[2_(4_溴苯基)_5_甲基a，3·十坐冬基]乙氧基}-2,3-二氫-1H-.1-基）乙酸乙酯（o.ioo g，0.21 mm〇l)[由 2-[5-甲基-2-(4-溴笨基w，3_ 0寻唑-4_基]乙醇與[(1 s)_5_羥基 _2,3_二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯（實例I%)製備]、込广雙^工苯基膦基)-二茂絡鐵)二氣鈀(n) (16 9 mg, 〇·〇2 mmol)與5-乙醯基-2-噻吩基二羥硼酸((j oe g，〇 4lmm〇l)之脫氣甲苯與二噚烧(4 · 1，2 mL)溶液中添加2 μ碳酸納水溶液(0.5 mL)。混合物於85°C下加熱16小時。真空蒸發溶劑，殘質溶於甲醇中與乙腈中’經C8逆相萃取卡管過濾。蒸發溶劑，殘質溶於乙腈 ❹ 中’經HPLC純化’得到k1s)_5_(2-{2-[4'-(5-乙醯基-2噻吩基聯苯-4-基]-5-甲基-i，3-〇号唆-4-基}乙氧基)-2,3-二氫 -1Η-茚-1-基]乙酸乙酯，收率 46%(50 mg, 0.09 mmol) MS (電喷灑)530.4(M+H)+，4 NMR (CDC13) δ 1.24 (t, 3H), 1.71 (m, 1H), 2.37 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.68 (m,lH), 2.83 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.17(m, 4H), 6.67 (m, 2H), 7.02 (d, 1H)，7.39 (d，1H)，7.67 (d，1H), 7.73 (d，2H)，8.01 (d，2H)。類似實例248之方法與起始物，及實例n所述之水解法，製備其他化合物，此等化合物綜合說明於表6中。 149 201029979

本發明化合物雕可_相_ 與活體内分析法證實。彳壯：可採用/古體外於治療糖尿病與相關疾病上之效ί用:列耐性受損、空腹葡萄糖失衡及血中㈣素^或動脈硬化症及相關病變如.血中三酸甘_過高及▲中膽固醇過高。胰島素受體於經化合物處理之3T3-L1細胞中之結合性接種3T3-L1細胞至Costar平底Tc中，每孔93〇〇個細

胞，培養一週，至融合後2天為止(例如：細胞已達最高密度然後以含〇.5uM似人類胰島素生長因子(IGIM)與之分化培養基處理2雖歧良伊格氏培===

Modified Eagle Medium (DMEM)，100 Ug/mi 腈黴素/鏈黴素， 2 mML-麩醯胺，10%胎牛血清）。處理後，培養基換成分化培養基，培養細胞4天。然後分析細胞之胰島素受體活性。以缓衝液洗滌細胞後，與〇·1ηΜ125Ι-胰島素及(+/_) ι〇〇ηΜ無標記之胰島素培養，於室溫下培養1小時。然後以緩衝液洗滌細胞3次’溶於1NNa〇H中，於r計數計上計數。若達到平頂期時，則測定EC50值，並分析最大刺激百分比。 150 201029979 活體内分析法血糖濃度測定法自db/db小白鼠(得自傑克森實驗室(Jackson Laboratories， Ba^Harbor，ME))抽血（自眼睛或尾靜脈）’依平均葡萄糖濃度當i分組。經口投與試驗化合物（含於醫藥上可接受之中，經胃管投與），每天一次，共14天。此時，再自動物眼睛靜脈抽血，測定葡萄糖濃度。每次之葡萄糖濃度均採用葡萄糖測定計（Glucometer Elite XL (Bayer Corporation，

Elkhart，IN))測定。. ❹ 三酸甘油酯濃度測定法自hApoAl小白鼠（得自傑克森實驗室（Jacks〇n Laboratories，Bar Harbor，ME))抽血（自眼睛或尾靜脈），依血清中平均二酸甘油酯濃度當量分組。經口投與試驗化合物(含於醫藥上可接受之媒劑中，經胃管投與），每天一次，共8天。再自動物眼睛或尾靜脈抽血，測定血清中三酸甘油g旨濃度。每次之三酸甘油酯濃度均採用自動分析儀(Technic〇n Αχ〇η

Autoanalyzer (Bayer Coiporation，Tarrytown，NY》測定。 HDL-膽固醇濃度測定法 ® 為了測定血漿中HDL-膽固醇濃度，自hApoAl小白鼠抽企，依血漿平均HDL-膽固醇濃度當量分組。對小白鼠經口投與媒劑或試驗化合物，每天一次，共7天，第8天時，再度抽血。採用臨床分析系統（Synchron Clinical System (CX4) (Beeckman Coulter，Fuller-ton，CA))分析血漿 HDL-膽固醇。膽固醇、HDL-膽固醇、三酸甘油酯與葡萄糖總量之測定法另一項活體内分析法中，自肥胖猴子抽血，然後經口投與媒劑或試驗化合物，每天一次，共4週，然後再抽血。採用臨床分析系統(Synchron Clinical System (CX4) (Beeckman 151 201029979

Coulter，Fuller-ton，CA))分析血清中膽固醇、HDL-膽固醇、三酸甘油酯與葡萄糖總量。脂蛋白次項分析法係採用Oliver等人(Proc. Natl. Acad. Sci USA 98 : 5306-5311,2001)說明之 NMR光譜·分析法進行。對心血管參數之效應之測定法亦分析心血管參數(例如：心跳速度與血壓）。對SHR大鼠經口投與媒劑或試驗化合物，每天一次，共2週。採用

Grinsell 等人(Am. J. Hypertens. 13 : 370-375, 2000)說明之尾夾法(tail-cuff method)測定心跳速度與血壓。猴子之心跳速度與血壓則採用 Shen 等人(J. Pharmacol. Exp Therap. 278 : q 1435-1443，1996)說明之方法追縱。上述分析法係測定本發明化合物，且由所得之活性圖形發現其對血糖濃度及血清中三酸甘油酯濃度有影響，因此，可用於治療糖尿病與相關病變，如：X症候群、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖失衡及血中胰島素過高或動脈硬化症及相關病變如：血中三酸甘油酯過高及血中膽固醇過高。醫藥組合物依據上述試驗，或其他習知用於測定其於治療哺乳動物之上述病症上之效力之分析法，並由此等結果與已知用於治 ❿ 療此等病症之醫藥之結果比較時，即很容易決定治療各所需處理病症時之有效化合物劑量。治療其令一種病症時之活性成分投藥量可依據如：所使用之特定化合物與劑量單位、投藥模式、處理時間期、所治療患者之年齡與性別，及所治療病症之性質與程度等因素有很大變化。 μ 所投與活性成份之總量之範圍通常在每天約〇〇〇1 mg/kg 至約200 mg/kg體重，以約0.01 mg/kg至約200 mg/kg體重較佳。單位劑量可包含約〇.〇5mg至約1500mg活性成份，且可 152 201029979 每天投與-次或多次。採用注射法（包括靜脈内、肌内、皮下、及非經腸式注射法)及輸液技術投與之每日㈣可為約〇至約200 mg/kg。直腸療法之每日劑量可為〇〇1至2〇〇mg/ 重穿皮式才又藥濃度可能需維持每日劑量在〇〇1至約細 mg/kg。診斷=依續劑量療程將由參與之二:職之陡貝與厫重性、所使用明確化合物之活 Μ = Ϊ之ί齡、患者之飲食、投藥時間、投藥途徑、藥物馨士採用習知之式與劑量數可由習此技藝之人患者本配之醫藥組合物投與有需要之為右mf1所邊文果。就本發明之目的而言，患者本發明包:以：或=之哺乳動物，包括人類。因此，接受之鹽= 判定之化合物，或其醫藥上可鲁之有效活性之濃度在配合活性成份力。化合物不會破壞活性成份之有利效可接受之載體==法所判定之化合物可與醫藥上例如：立即釋放盥，效之一般早位劑型投藥，其包括供C釋製劑，經口、非經腸式、局部，等尊例如：、ΐ囊力樂ί化合物可調配物成固體或液體製劑，如，。溶液、懸劑、糖衣錠、σ含鍵、融轉、‘、之方法製傷。固體單位劑型可為膠囊，其可為工 153 201029979 =或軟设明膠囊型’其中包含例如：界面活性劑、濁滑劑與隋性填料如：乳糖、蔬糖、磷酸釣與玉米殿粉。新項具體實施例巾，本發㈣合物可與習知之錠劑基金% :乳糖' _及玉綠粉’與結合劑如：解劑，粉或明膠;有助於投藥後之錠劑崩解與溶 # ； .馬鈴薯澱粉、藻酸、玉米澱粉、及關華豆 _ 〇。錠劑在製粒過程中之流速，以防止錠劑材料附著與打孔機表面上之潤滑劑，例如：= 者硬脂酸鋅;及可加強錠劑美觀品質技之㈣；著色劑；_味鮮物質植合。及聚乙一醇，其可添加或不添加嫛鏟μ -Pk A κ 面活性劑、懸浮劑或乳化劑。可包含上可接受之界包衣或修飾單位劑量之物理型式^他各;不同材料作為可包覆蟲膠、糖衣，或兩者。次㈣.錠劑、丸劑或膠囊可勻散性粉劑與粒劑適用於製借成份與勻㈣賴_、懸軸、===祕。其中活性合適之勻散劑絲化劑與懸浮劑 ^夕種防腐劑混合。 ❹ 含其他賦形劑，例如：上述甜味劑 ^如上?明。亦可包本發明之醫藥組合物亦可呈水包劑與著色劑。為蔬菜油如：液態石躐或蔬菜油之乳液。該油性相可天然膠類如：金合歡膠與黃耆膠^。、合適礼化劑可為⑴ 卵磷脂，（3)衍生自脂肪酸與己糖醇然填脂類如：大立與山梨糖醇奸單油酸醋，及(4)該部份=·之醋或部份醋’例如：例如：聚乙二醇山梨糖醇酐單广、乙二醇之縮合產物’ 劑與調味劑。 °孔液中亦可包含甜味油性懸浮液之調配法可使活柯庄成份懸浮於蔬菜油中， 154 201029979 如’例^:花生油、撖欖油、芝麻油、或由如.液態石織。油性懸浮液可包含择^ / s 4' 硬性石蠟、或鯨蠟醇。懸浮液亦可包含一種戈S防’ 例如：對經基苯甲酸乙顆或正丙醋；：種=?:;劑丄種或=味劑;及一種或多種甜味劑如:糖精。’ 醇劑内山^馳劑可使用甜味劑調配，如，例如：甘油、丙二二:此等調配物亦可包含鎮痛劑、及防腐

❹ 合物亦可以非經腸式投藥，亦即經皮下、靜脈劑中，盘醫5=二：其係由化合物在生理上可接受之稀釋姐射翻投藥，該醫藥載體可為無糖之水溶液；醇如· 生理食鹽水、右旋糖與相關如醇乙醇、異丙醇、或十六碳烧醇；二醇類 "醇；甘油_如：2,2_二甲基―1，1.二今茂二廿、：：醚類如.聚(乙二醇)4〇〇 ;油類；脂肪酸；脂肪酸力曰口或乙醯基化脂肪酸甘油醋，其中可添加或不添 Φ接<之界面活性劑如：肥皂或清潔劑、懸浮劑如：果膠、聚紅烯製劑、甲基纖維素、㈣基f基素或羧曱基纖維素，或乳化劑與其他醫藥辅劑。" 、本發明非經腸式調配物中可使用之油類可來自石油、動物油蔬菜油或合成油，例如：花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、撖欖油、凡士林與礦物油。合適之脂肪酸包括油酸、硬脂酸、與異硬脂酸。合適之脂肪酸酯為例如： =酸乙酯與肉菫蔻酸異丙酯。合適皂類包括脂肪鹼金屬鹽、銨鹽與三乙胺鹽，及合適清潔劑包括陽離子性清潔劑，例如：一基—烧基錢iS化物、烧基吼咬鑽鹵化物、及燒基胺乙酸處，陰離子性清潔劑，例如：烧基、芳基與埽煙確酸酯，烧 155 201029979 基、烯烴、醚與單甘油酯硫酸酯，與磺基琥珀酸酯；非離子性清潔劑，例如：脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺、及聚氧乙烯聚丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如：烷基胺基丙酸酯，及2-烷基-咪唑啉四級銨鹽，及其混合物。

本發明之非經腸式組合物典型地在溶液中包含約〇 5%至約25%重量比之活性成份。亦可使用防腐劑與緩衝劑。為了使注射位置之刺激性降至最小或消除’此等组合物可包含親水性-親脂性平衡值(HLB)約12至約17之非離子性界面活性劑。此等調配物中之界面活性劑用量範圍可在約5%至約15〇/〇重量比。界面活性劑可為具有上述HLB之單一組成分，或可為具有所需HLB之兩種或多種組成分之混合物。非經腸式用調配物中使用之界面活性劑實例為聚乙二萌山梨糖醇酐脂肪酸酯類，例如：山梨糖醇酐單油酸酯及環f ^燒與疏水性基質（由氧化丙稀與丙二醇縮合形成)之高分^ 直加合物。

醫藥組合物可呈無菌注射用水性懸浮液。此等懸浮液习 )據已知方法’❹合適自散劑或濕化劑及财劑調配如，二ί .敌¥基纖維餘、甲基纖維素、㈣基曱基纖維素、 t鈉甘聚”酮、黃耆膠及金合歡膠；句散獅之可為天料脂如：_脂、伸燒基氧化物與脂肪酸醇聚氧乙烯硬脂_旨、環氧乙烧與長鏈脂系產物例如：十七伸乙基氧錄_、環氧乙烧與衍生酸與己糖醇之部份醋之縮合產物，# ··聚氧乙稀山梨由酸ϊ、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酸針之姆醋之縮合產物，如：聚氧乙稀山錄_單油酸醋。無菌注射劑亦可為含於無毒性非經腸式可接受之或洛劑中之無菌注射液或懸浮液。可使用之稀釋劑與溶劑為 156 201029979 it' ^；^^(Ringer，s soluti〇n) > 了常錢㈣固定賴作為賴或懸浮介質。為 :二，吏用任何品牌之固定油類，包括合成之單酸與： Li。此外，可使用如油酸之脂肪酸來製備注射劑。电入irti合物亦可呈栓劑型式經直腸投與藥物。此等般；产下混合藥物與合適之無刺激性賦形劑，其在-皿又口怠，但在直腸溫度下則呈液態，因此可於直腸藥物。此等物質為例如：可可奶油與聚乙二#。 ❺使狀另—種娜物係採用穿皮式傳送裝置之太旅牙皮式貼村祕提供賴或不連續輸送定量關技藝已知(參見例如：美國專利案式併人本文中）°此等貼布可用於連續式、脈衝式、或依需要傳送藥劑。可月匕有為要或必要經由機械傳送裝置將醫藥組合物送給 =°祕傳送義之機械傳送裝置之構造與料係相關技 1==]如：直接投藥至腦部之直接技術通常涉及裝設藥〇 4^至患者之腦室系統，以繞過血腦障壁。其中一種 =傳送_至體㈣定解顺之植人式傳送系統說明於美國專利案ΝΑΟΙ472，其内容已以引用之方式併入本文中。本發明組合物亦可包含其他習知之醫藥上可接受之化合物分，通常指必須或需要之載體或稀釋劑。本發明任何組合】均可添加抗氧化劑(如：抗壞血酸)或使用其他防腐劑加以防二。可採用常用於製備此等適當組合物劑型之方法製備。八可適當用於調配供所需投藥途徑用組合物之常用醫藥成 :，括'酸化劑，例如(但不限於）：乙酸、擰檬酸、富馬酸、 I酸、硝酸；及鹼化劑如(但不限於）：氨溶液、碳酸銨、二乙 157 201029979 醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、贈鈉、碳酸納、氫氧化納、二乙醇胺、二乙醇胺(trolamine)。狀纖ίΪίΪίί包括例如(但不限於):吸附劑(例如:粉末 ft = 厌；氣霧劑推進劑(例如：二氧化碳、CC12F2、，ac-CclF2、與CC1F3);空氣置換細如：氮氣盘抗？菌”劑(例如：苯甲酸、對氧苯甲酸丁酯、對酸 ϊΐ、對氧苯甲酸甲醋、對氧苯甲酸丙醋、苯甲酸納）.抗微基==:节烧錄、氯化午乙氧錢、苯甲醇:録蠛 ς比咬知氯化物、氯丁醇、苯齡、苯乙醇、細〜甘、/ i m、τ基化絲f笨、次顧、單 ^鈉值？ς。酸丙醋、抗壞血酸納、亞硫酸氫納、甲搭-欠石气丁二婦丑平私、·丙席齩曰、聚胺基甲酸酯、矽酮類與笨乙烯-酸納、益水卿=衝=J(例如：偏麟酸卸、一驗價嶙酸鉀、乙合歡棒樣酸納二水合物）；承載劑(例如：金柳橙㈣、糖芳香系馳劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、 ❿ 用制菌性氯化、礦物油、花生油、芝麻油、注射乙酸二鈉i乙i射用㈣性水）；螯合劑(例如：乙二胺四職C紅^ 2〇~；胺四乙酸）；著色劑(例如：FD&C紅色3號、

綠色5號、；FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C 鐵）；澄清劑(tL /號、D&C紅色8號、醬色與紅色氧化蠟基聚乙二酸丄<。土），乳化劑(但不限於：金合歡膠、鯨糖醇奸單砂^卿、甘油基單硬麟®旨、彡卩磷脂、山梨與纖維素乙、聚乙烯5G硬脂酸自旨）；包埋劑(例如：明膠可、薄荷醇St酸酿）；調味劑(例如：菌香油、肉桂油、可柳橙油、辣薄荷與香草）；保濕劑(例如：甘油、 158 201029979 丙一醇與山梨糖醇）；研㈣丨(例如：礦物油與甘油），·油類(例 =^油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油與蔬菜油）；油賞基細如：羊毛脂、親水性油f、聚乙二醇油膏、凡士 ^親水j·生凡士林、自色油膏、黃色油膏、與玫瑰水油膏）；加強劑（穿皮式傳送)(例如：單元醇或多元醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂則旨、飽和或不飽和二紐、 ^由、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、輯、雜 mm，; 玉米油、棉軒油、甘油 g . „ , ^ u由異丙醇、礦物油、油酸、花生油、 :屯水㈣水、注射用姉水及輸㈣與頁蠟），栓劑基質（例如：可曰嘴面活性劑(例如··氯+胁 U乙-醇U合物)）；界梨酸㈣、月桂ί二:nr ^ 劑(例如··洋菜、皂土醇搁酸§旨）；懸浮 r I竣乙烯製劑、羧曱基纖維、# 乙基纖維素、經丙基纖維素，h ❹ 甲基纖維素、黃耆膠纖維素、而嶺土、右旋糖、甘油、甘露糖醇鎮4甜味劑(例如：阿斯巴甜、糠）；壓錠抗附著劑(例如·二―f、糖精納、山梨轉醇與蔗如··金合歡膠、藻i二甲硬與滑石）;鍵劑結合劑(例維素、明膠、液態葡萄糖、；其鏞：：、可壓縮糖、乙基纖與預糊化紐）；_與膠素、聚乙烯t各㈣、嶺土、乳糖、甘露糖醇、如：二驗_酸飼、高酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山齟二、’’維素、纖維素粉末、沉澱碳液態葡萄糖、紅基纖維:’、醇與殿粉）；㈣包衣劑(例如：維素、曱基、纖維素、乙武输j丙基纖維素、㈣基甲基纖膠）；旋劑直接壓、縮物、纖維素乙酸醋1酸醋與蟲 J(例如：二鹼價磷酸鈣）；錠劑崩解 159 201029979 劑（例如.藻酸、叛甲基纖維素舞、微晶纖維素、p〇iac碰η potassium、S賴、澱粉紅酸納触粉）；錠贿動劑(例如：膠體石夕石、玉米澱粉與滑石）；旋劑潤滑劑(例如：硬脂酸約、硬脂酸鎮、礦物油、硬脂酸與硬脂酸鋅）；錠劑/膠囊不透 (例如：二氧化鈦”錠劑磨光劑(例如：巴西棕櫚蠟與白蠛)；增稠劑(例如.蜂躐、錄缫基醇與石峨）；等張性劑(例如：右旋糖與氯化納）；減增加劑(例如：驗、皂土、㈣劑、叛曱基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯轉細、藻酸納、及育耆膠）；及濕化劑(例如：十七伸乙基氧録堪醇、㈣〇脂、聚乙烯山梨糖醇單油酸醋、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸醋、及聚氧乙烯硬脂酸酯）。本文說明之化合物可呈單—藥鮮獨投藥或與一種或多種其他_組合投藥，其中触合^會引起無法接受之副作用。例如.本發明化合物可與已知之抗肥胖劑組合，或盡已知抗糖尿病劑或其他藥劑，及其混合物與組合一起組合使/用。本文說明之方法所指定之化合物亦可呈游離贱組合物形式用於研究與診斷，或作為分析用參考標準物，等等。因 ◎ ，’本發明包括由惰性載體與有效量之本文說明之方法所指定之化合物或其鹽或g旨顺紅組合物。，雜倾為不會與所承載之化合物交互作用且可為所承載之化合物提供擔體、運，、膨脹、追蹤物質等等之方式之任何物質。化合物之有效量指可對所進行之特定方法產生結果或影響時之用量。，合經皮下、靜脈内、肌内，等等投藥之調配物；合適 =醫藥載體；及調配與投藥技術可依相關技藝已知之方法進行（參見例如·· Remingt〇nis pharmaceutica SciencesMack

Publishing Co.，East〇n，pa” 第 2〇版，2000 年）。下列實例係說明本發明，且不應以任何方式限制本發明 160 201029979 之範圍。膠囊調配物膠囊配方如下：本發明化合物澱粉硬脂酸鎂 40mg 109mg lmg 合組成分，通過適當篩網，填入硬明膠囊中。鍵劑調配物錠劑配方如下： ❹ 本發明化合物微晶纖維素二氧化矽膠體硬脂酸 25mg 200mg 10mg 5.0mg 混合組成分，壓縮成錠劑。可包覆適當水性或非水性包衣，以提高適口性，改善外觀及安定性或延缓吸收性。無菌IV溶液 ^用無菌注射用水製備本發明所需化合物之5mg/ml溶液。右必須時可調整pH。以無菌之5%右旋糖稀釋溶 l-2mg/ml，供6〇分鐘IV輸液投藥用。肌内投藥用懸浮液製備下列肌内投藥用懸浮液：本發明化合物幾·甲基纖維素納 TWEEN 80 氣化納苯曱醇 50mg/ml 5mg/ml 4mg/ml 9mg/ml 9mg/ral 此懸浮液係供肌内投藥。 161 201029979 硬殼膠囊各以lOOmg活性成份粉末、15〇mg乳糠、5〇mg纖維素與6mg硬脂酸鎂填充標準兩段式硬明膠囊，製備大量單位膠囊。夕軟明膠囊製備含活性成份之食用油（如：大豆油、棉籽油或橄欖油）之混合物，利用正向置換幫浦注入熔融膠囊中，形成含1〇〇mg 活性成份之軟明膠囊。膠囊經洗滌與乾燥。活性成份可溶於聚乙一醇、甘油與山梨糖醇之混合物中，製成可與水互溶之醫樂混合物。立即釋放錠劑/膠囊依習知方法與新穎方法製備固態口服劑型。此等單位在未喝水下口服，供立即溶解及傳送醫藥。由活性成份於含如：糖、明膠、果膠與甜味劑等成分之液體中混合。此等液體經冷凍乾燥及固態萃取技術固化形成固體錠劑或膜衣錠。藥物化合物可與_性與熱娜糖絲合物或發雜組成分壓縮成多孔性母質，不需要使用水即可立即釋放藥物。 ^習此技藝之人士咸了解，本發明可在不偏離本文所設定範圍内進行改變與修飾。【圖式簡單說明】盔【主要元件符號說明】盔 162

Claims

201029979 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式V化合物之方法

(V) 其包括之步驟為由式IV化合物，在氳來源與觸媒之存在下，進行立體專一性氳化反應

其中 R9為視需要經氟取代之曱氧基，C2-C6烷氧基、CVC6烷基、或C4-C8環烷基，其各可視需要經氟、亞曱二氧苯基或苯基(其可視需要經R13取代)取代，或 R1()為氫、氟、甲基(其可視需要經氟、氧代基取代），或C2-C6 烷基，其可未取代或經CrC6烷氧基，氧代基或氟取代；或經下列基團取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、畤唑基、σ塞η坐基、坐基、σ比α坐基、異σ·|β坐基、異喧^坐基、三峻基、今二嗤基、π塞二嗤基、四唾基、π比咬基、π比咯口定基、0底°定基、四氫σ比喃基、四氫硫σ比喃基、°底啡基或嗎σ林基，其各可未取代或經R13取代； 163 201029979 r1q為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、呤唑基、嗔哇基、咪唑基、吡唑基、異畤唑基、異噻唑基、三唑基、噚一唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫11比喃基、四氫硫吼喃基、唆Π井基或嗎啡基，其各可未取代或經R13取代； R11為鹵基或視需要經氧代基取代之CrC6烷基； R12為氫、視需要經氟或氧代基取代之甲基；視需要經苯基、氟或氧代基取代之C2-C6烷基； Ci-C6三烧石夕燒基、芳烧梦烧基、c〇R14、c〇〇R14、或

R13為氟、CF3、CrC6烷基(其可視需要經羥基或氧代基取代）、或CrC6烷氧基(其可視需要經氟取代）；土 R14為CrC6烷基，或視需要經crC6烷基或氟取代之苯基； R15為氫、CpCV院基或苯基(其係經r13取代）； R16為曱基’其可視需要經氟、氧代基取代，或經下列基團取代.笨基、萘基、吱喃基、σ塞吩基、吼。各基、四氫吱喃基、α比嘻咬基、吼嘻吨基、四氫喧吩基、吟唾基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異啐唑基、異噻唑基、二唾基、—吨基、嗔二嗤基、四唾基、吼咬基、喻咬基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎啉基、笨並呋喃基、二氫苯並呋喃基、笨並°塞吩基、一氫苯並嗔吩基、吲哚基、吲哚咐基、吲唑基、苯並4唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異咩唑基、苯並異噻唑基、苯並二啐茂基、喳啉基、異喳啩基、喳唑啉基、喳咩唑咁基、二氫苯並吡喃基、二氫 164 201029979 苯並硫吡喃基或1,4-苯並二啐烷基，其各可未取代或經R13取代；或 Q-Cs環烷基或C^-C：6烧基’其各可未取代或經I、曱氧基、 C^C6烧乳基(其可經苯基或（^-C6烧氧基取代）、氧代美取代，或經下列基團取代：苯基、萘基、呋喃基、噻二基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯唯基、四氫嗔吩基、坐基、嗔唾基、咪唾基、吡唾基、異今σ坐基、異噻唑基、三唑基、呤二唑基、噻二唑基、四唑基广吡啶基、哌啶基、四氩吡喃基、四氩硫吡喃基、喷σ定基、吼畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氮苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、弓丨D朵基、吲哚啉基、吲唑基、苯並呤唑基、苯並異噻唾基、苯並二°号茂基、喳咁基、異喳啉基、喳唑咁基、喳今峻咐基、 —氫苯並0比喃基、二氫苯並硫吼喃基或1，4_苯並二0号烧基，其各可未取代或經R13取代；或 CrC6烷基，其亦可經CVC8環烷基取代或笨氧基取代，其可未取代或經R6取代或經下列基團取代：苯基、茶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡略σ林基、四氫嚷吩基、崎唾基、α塞吐基、咪嗤基、咕。坐基、異哼唑基、異噻唑基、三唑基、噚二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、哌畊基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚咁基、吲唑基、笨並啐唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異畤唑基、苯並異噻唑基、 165 201029979 笨並二噚茂基、喳咁基、異喳σ林基、喳唾啩基、4畤峻 0林基、二氫苯並吼喃基、二氫苯並硫吡喃基或丨，4-苯並二畤烷基， ’ 其各可未取代或經R13取代；或 R10為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯咁基、四氫噻吩基、噚唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異畤唑基、異噻唑基、三唑基、崎二 σ坐基、喧二β坐基、四β坐基、吼咬基、Β底咬基、四氫α比喃基、四虱硫吼β南基、嘴咬基、吼D井基、塔〇井基、唆σ井基、嗎咁基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、_ 二氫苯並噻吩基、吲哚基、吲哚唯基、吲唑基、苯並嘮唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並異哼唑基、苯並異嗜哇基 '苯並二今茂基、D奎咐基、異π奎咐基、唆唾11 林基、喳啐唑啉基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫吡喃基或1，4-苯並二嘮烷基，其各可未取代或經R13取代；或經下列基團取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噚唑基、噻唑基、咪唑基、吡峻基、異噚嗤基、異噻唾基、三唾基、噚二唑基、Π塞一唑基、四唑基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡 ❹ 喃基、四氫硫吡喃基、哌畊基、嗎啩基、嘧啶基、吲哚基或苯氧基，其各可未取代或經R13取代；及 X為0或S。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法’其巾減化反應係於驗之存在下進行。 3. 根據申請糊範圍第1歡方法，其巾該式V化合物為同侧型。 166 201029979 4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該式IV化合物為消旋性混合物。 5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該式IV化合物含高量對映異構性。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中該式V化合物為至少約40%de。 7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該觸媒為以均相觸媒為主之過渡金屬。 8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該觸媒係選自下列 Ο 各物組成之群中：ClRh[P(Ph)3]3(威京森氏觸媒(Wilkinson’s catalyst))、（1，5_環辛二烯）三環己基膦吡啶銥⑴六氟磷酸鹽、（1，5-環辛二烯)雙（甲基二苯基膦)銥⑴六氟磷酸鹽（蟹形树觸媒(Crabtree’scatalysts))。 9. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該鹼係選自下列各物組成之群中：單(C〗-C6烷基)胺、二(Q-C6烷基)胺、三 (CrC6烷基)胺、三級胺、無機鹼，及光學活性鹼。 10. 根據申，專利範圍第〗項之方法，其中該氫來源為氫氣。 11. 根據申凊專利範圍第1〇項之方法，其中該氫化反應係於參常壓至約lOOpsi之氳氣壓下進行。 12. 根據申4專利範圍第u項之方法，其巾該氫化反應係於約 20psi至約l〇〇psi之氫氣壓下進行。 13. -種製備式V化合物之方法’其包括下列步驟：以理，形成IV化合物之非對映異構物鹽’ :、二1?吉晶，分離該非對映異構物鹽，及於觸媒4劑之存在下氫化還原分離之非對映異構物鹽，其中式V與式IV化合物如申請專利範圍第i項之定義。 167 201029979 圍第13項之方法，其尚包括以水性礦物 2=請!構物鹽中釋出對映體之步驟驗之存在弟13項之方法’其中該還原步驟係於 16.根據申請專利範圍第13 選自下列各物組成之群中之光學活性驗:奎:該=為 ⑴+甲基苯甲胺與㈠冬甲基苯甲胺。辛了争、二14項之方法’其中該結晶溶劑參物⑽，、第一 18·-#t備式V化合物之方法，其包括下列步驟： ===與溶敎存訂縣式Iv化合物形成以解析劑處理，形成式V化合物之非對映異構物鹽，於結晶溶劑中結晶，分離非對映異構物鹽，及以水性礦物酸處理，自分離之鹽中釋出個別之對映體，其中式V與式IV化合物如申請專利範圍、尊 19. :=r 一，其中該還原步= 20. 根據申請專利範圍第18或19項之方法，其中該氫係選自下列各物組成之群中：clRh[P(Ph)3]3(威京森氏觸媒 (Wilkinson’s catalyst))、（1，5_環辛二烯)三環己基膦吡咬銥⑴ 六氟磷酸鹽、（1，5-環辛二烯)雙（甲基二苯基膦)銥(1)六氣^ 酉夂鹽（蟹形树觸媒((^&1)杜66180&1&15^3))。 21. 根據申請專利範圍第18或19項之方法，其中該解析劑為選自下列各物組成之群中：奎寧、辛可寧、（+)_α_甲1 曱胺與(-)-α 曱基苯曱胺。土 168 201029979 22. 根據申請專利範圍第18或19項之方法，其中該結晶溶劑為選自下列各物組成之群中：乙腈、丙酮、第三丁醇、2_ 丙醇、乙醇、曱醇與其混合物。 23. —種鑑定適用於治療糖尿病、糖尿病相關病變、肥胖症及動脈硬化症之化合物之方法，其包括測定該化合物之胰島素敏化活性之步驟。 24. 根據申請專利範圍第23項之方法，其尚包括下列步驟：使細胞生長至融合後2_4天；以分化培養基處理細胞；分析胰島素受體結合活性。 25. ，據申請專利範圍第24項之方法，其中該分化培養基包含似胰島素生長因子(jGF—i)與試驗化合物。 ^艮^請專利範圍第％項之方法，其中該細胞為3 細胞。 •人，冶療糖尿病、X_症候群或糖尿病侧病變之醫藥組 6·根據申^專利範圍25項之方法，其中該似騰島素生長因子之含量為約〇.luJy[至約1UM。樂組項之二物其包括醫藥有效量之根據申請專利範圍第23 方法所鑑定之化合物。 f巧申請專利範圍第28項L且合物，相關病變係選自下列組成之群中 i組合物，其中該糖尿病 ! -SU ifrc > t4n H主白士

169 201029979 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無

五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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