TW201210593A - Compositions and methods for treating centrally mediated nausea and vomiting - Google Patents

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201210593 六、發明說明： 本申請主張於2009年11月18日提交之美國臨時申 請案第61/262,470號以及於2010年9月4日提交之美國 臨時申請案第61/382, 709號之優先權。申請案第 61/262,470號以及第61/382, 709號係藉由引用以其整體 併入本文。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於中樞作用N K!拮抗劑以治療噁心及嘔吐， 特別是藉由高度致嘔吐性化療誘發之噁心及嘔吐的用途； 以及治療連續多日之此等噁心及嘔吐的用途。本發明亦關 於帕洛諾司瓊（口31〇110361：1'011)與奈妥匹坦（1^1：叩丨七8111：)之 合併口服劑型。 【先前技術】 1990年代早期，隨著5-HT3拮抗劑之發展，醫療機構 中出現新穎之策略以更佳地控制由各種醫療過程造成之噁 心及嘔吐，係包括化療造成之噁心及嘔吐（CINV)、術後噁 心及嘔吐（PONV)及放射療法造成之噁心及嘔吐（RINV)。當 加入類固醇如地塞米松中時，對於正在進行致嘔吐性醫療 過程之患者，若干5-HT3拮抗劑業經顯示顯著提升其生活 水準。5-HT3拮抗劑之實例係包括葛蘭素史克公司 (GlaxoSmithKline)販售的昂丹司瓊（ondansetron)以及海 爾森保健公司（Helsijin Healthcare)研發的帕洛諾司瓊。 最近出現的鹽酸帕洛諾司瓊用以作為高效抗噁心劑 及抗嘔吐劑。請參照來自海爾森保健公司第W0 3 95180 201210593 2004/045615 號及第 WO 2004/073714 號之 PCT 公開案。鹽 酸帕洛諾司瓊作為無菌注射液係根據ALOXI ®品牌於美國 販售’包裝為含有0.075或0.25毫克（mg)之鹽酸帕洛諾司 瓊的無菌單元劑量瓶。鹽酸帕洛諾司瓊亦作為含有〇. 5 mg 之鹽酸帕洛諾司瓊的口服投予之軟凝膠劑型販售。 鹽酸帕洛諾司瓊之正式名稱為鹽酸（3aS)-2-[(S)-l-氮雜雙環[2. 2. 2]辛-3-基]-2, 3, 3a，4, 5, 6-六氫-1-側氧基 -1皮-苯并[也]異喹啉（CAS編號119904-90-4);其實驗式為 CigH24N2〇 · HC1 ’且其分子量為332. 87，該化合物係藉由下 述化學結構表示：

合成帕洛諾司瓊之方法係於美國專利第5,2〇2,333號 及第5, 510, 486號中揭示。醫藥上可接受之劑型來自海爾 森保健公司第W0 2004/067005號及第W0 2008/049552號 之PCT公開案中揭示。 近來11拮抗劑也已經作為對抗來自致嘔吐性醫療過 程之噁心及β區吐的工具出現。最近，食品藥物管理局（FDA) 批准了阿瑞匹坦（aprepi tant)與其他抗嘔吐劑之組合用以 預防來自中度及咼度致11區吐性化療之β惡心及π區吐的用途。 然而，很快發現，阿瑞匹垣之效果主要限於嘔吐（對噁心無 效），且阿瑞匹坦對急性期2CINV並不提供很大成效。當 4 95180 201210593 測試阿瑞匹坦對抗人類噁心時，與單獨使用5-ΗΤ3拮抗劑 相比’對於中度或高度致嘔吐性化療後的噁心，阿瑞匹坦 不能誘發其發生率及嚴重性的顯著下降。請參照FDA批准 之Emend ®品牌。因此，雖然FDA批准阿瑞匹坦用於預防 人類之噁心及嘔吐，這一批示具有某種程度之誤導，蓋因 於所施行之阿瑞匹坦於臨床試驗中，阿瑞匹坦對於噁心之 降低程度並不比其他抗嘔吐性制範之成份所控制之噁心的 降低程度更高。此外，格倫伯格等人於《互助癌癥護理》 (SUPPORT CANCER CARE) 2009 年第 Π 卷第 589 至 594 頁 之報導，來自阿瑞匹坦與帕洛諾司瓊之聯合治療的結果與 其所希冀者相差甚遠。 默克公司（Merck Co·)以EMEND®之名於美國販售阿瑞 匹坦。產品被批准以膠囊劑型面世，並販售用於與其他抗 π區吐劑如叩丹司瓊及滅吐靈（mdoclopramide)共同用於預 防CINV (急性期及延遲期）❶該產品具有9至a小時之終 末半衰期。儘管阿瑞匹坦業經顯示某些抗噁心之效果，其 效果並不一致。卡索匹坦（casopi tant)是為另一種業經測 試用以抗人類之噁心及嘔吐的NL拮抗劑。卡索匹坦之臨 床研究由Ruhlmanne等人於《治療與臨床風險管理》 (Therapeutics and Clinical Risk Management) 2009 年 第5期第375頁至第384頁中探討，並由Pellegatti等人 於《藥物代謝及體内分佈》（Drug Metabolism and Dispositon) 2009年第37卷第8期第1635頁至第1645 頁中探討。如Ruhlmanne等人於《治療與臨床風險管理》 5 95180 201210593 2009年第5期第375頁至第384頁中所報導者，當施用卡 索匹坦以回應中度致°區吐性化療投予時，抗σ惡心的卡索匹 坦並無法達到令人滿意的顯著效果，甚至誘發噁心負作用。 卡索匹坦具有式（2R，4S)-4-(4-乙醯基哌畊-1-基）-Ν-{(lR)-l-[3, 雙（三氟甲基）苯基]乙基卜2-(4-敗-2-曱基 苯基）-N-曱基哌啶-1-曱醯胺，並具有下述化學結構： >c 3 Η

F3 C 奈妥匹坦（netupitant)是為海爾森保健公司研發之 另一選擇性NL受體拮抗劑，具有實驗式2-[3, 5-雙（三氟 曱基）苯基]-N，2-二甲基-N-[4-(2-曱基苯基）-6-(4-曱基 口底畊-1-基）吡啶-3-基]丙醯胺，或Ν，α，α-三甲基-N-[4-(2-甲基苯基）-6-(4-曱基-1-哌啡基）-3-°比啶基]-3, 5-雙（三氟曱基）-苯乙醯胺，且具有下述化學結構：

合成及配製奈妥匹坦及其前藥之方法係於霍夫曼-羅 氏公司（Hoffanne La Roche)之美國專利第6, 297, 375號、 6 95180 201210593 第6, 719, 996號及第6, 593, 472號中揭示。 其他代表性拮抗劑係包括ZD4974C阿斯利康公司 (AstraZeneca)研發），CGP49823(汽巴-嘉基公司 (Ciba-Geigy)研發），拉奈匹坦（Lanepitant)及 LY686017 (禮來公司（Eli Lilly)研發），FK888 (藤澤公司（Fujisawa) 研發），沃夫匹坦（Vofopitant)、維替匹坦（Vestipitant) 及奥維匹坦（Orvepitant)(葛蘭素史克公司研發），貝非匹 坦（Befetupitant)(霍夫曼-羅氏公司研發），RU6031 (楊 森公司（Janssen)研發）’ L-733060及L-736281 (默克公司 研發）·，TKA73卜 NKP608 及 DNK333 (諾華公司（Novartis) 研發），CP-96345、CP-99994、CP-12272卜 CJ-17493、 CJ-11974 及 CJ-11972 (輝瑞公司（Pf izer)研發）、RP67580 及達匹坦（Dapitant)(羅納樂安公司（Rhone-Poulenc Rorer)研發），諾匹坦銨（Nolpitantium)及 SSR240600(賽 諾菲-安萬特公司（Sanofi-Aventis)研發），SCH388714及 羅拉匹坦（Roiapitant)(先靈操雅公司（Schering-Plough) 研發），TAK637(武田公司（Takeda)研發），HSP117(久光公 司（Hisamitsu)研發）’ KRP103(杏林製藥（Kyorin Pharm) 研發）及SLV317(蘇威公司（Solvay)研發）。上揭ΝΚι拮抗劑 之化學結構係顯示如下，彼等化合物以及其他NK,拮抗劑 係探討於黃（Huang )等人於《治療術專利專家評論》（Expert 〇Ρΐη· Ther. Patents) 2010 年第 20 卷第 8 期第 1019 頁 至第1045頁中。 美國專利第6,297,375號之先前技術建議，NK1拮抗 7 95180 201210593 劑是有幫助的對於治療多種狀況，其中，物質p (NK1受體 之天然配位子）為活性者。此等狀況係包括抑鬱、疼痛（尤 其是炎癩：’如偏頭痛、類風溼性關節炎、氣喘及炎性腸病 導致之疼痛）、中樞神經系統（CNS)不適如帕金森癥及阿兹 海默薇、頭痛、焦慮、多發性硬化症、嗎啡戒斷癥狀、心 血管病變、浮腫、慢性炎癥如類風濕性關節炎、氣喘/支氣 管尚反應性（bronchial hyperreactivity)及其他呼吸道 疾病係包括過敏性鼻炎、腸管之炎癥係包括潰瘍性結腸炎 及克隆氏病、眼損傷及眼部炎癥。該先前技術甚至提及動 暈症及。區吐，但沒有特別地提及噁心。 藉此，該技藝需要對於噁心及嘔吐，特別是化療、放 射療法及外科手術造成之噁心及嘔吐更有效的治療。此 外，由於藉由此等致嘔吐性事件誘發之噁心及β區吐的發生 期延長，需要於延長期間内治療此噁心及嘔吐。再者，需 要研發劑型以降低藥物與藥物間的相互作用、提升安定 性、以及增強該組合劑型之每種成份的效果。 [發明目標] 藉此本發明之一目標為提供使用ΝΚ1拮抗劑，特別 是奈安匹垣，用以治療或預防噁心及嘔吐的新方法。 本發明之另-目標為提供治療正在進行化療、放射療 法或外科手術之患者之噁心及嘔吐的方法。 、 本發明之又-目標為增加現有之使用類固醇及5 ΗΤ 拮抗劑對⑽V、RINV或Ρ_的治療，並藉此卽尤以 急性及延遲期内對抗。惡心及唱吐兩者之額外保護 95180 8 201210593 本發明之另一目標為提供奈妥匹坦與5_HT3拮抗劑之 單σ劑，以及使用該單劑無需進一步加劑量於治療急性 及延遲期之CINV、RINV或Ρ〇Νν的噁心及嘔吐。 另目^1示為&供於致e區吐性及高度致Π區吐性化療 (MEC及HEC)之後急性及延遲期治療噁心、嘔吐及其他來自 此等治療，特別是HEC之非所欲效果的新穎方法。 另一目標為提供新穎劑型，用於治療或預防噁心及嘔 吐之過程中，降低包含奈妥匹坦及/或5_ΗΤ3拮抗劑及/或 地塞米松（dexamethasone)之合用劑型之每種成份之藥物 與藥物間相互反應、改善該等成份之安定性、提升該等成 份之生物可利用性並增強該等成份之療效。 【發明内容】 進行大量奈妥匹坦之臨床效果測試之後，非預期地發 現奈妥匹坦具有對抗噁心之活性，且奈妥匹坦之單劑能於 連續五天内治療回應高度及中度致嘔吐性化療的噁心及嘔 吐。研究發現，非常出乎意料，奈妥匹坦顯示與腦中ΝΚι 文體獨特的結合習慣。特別地，奈妥匹坦以長期方式結合 紋狀體中的NL受體，甚至於投予之後96小時，少於20 或30%之奈妥匹坦自紋狀體ΝΚι受體中釋放。這與阿瑞匹坦 形成鮮明對比，後者與受體之結合隨時間急劇下降，且如 果需要於整個延遲期内進行嘔吐控制，則必須重複用藥； 而且阿瑞匹坦沒有顯示出抗D惡心的重要效果。 這些發現業經導致研發獨特的用劑制範，以於誘發嘔 吐之時間之後的第一天’以及此誘發之後的第二天、第三 9 95180 201210593 天第四天及第五天治療。惡心。因此，於一具體實施形態 中本I祕提供於連續五天内心療需要此治療之患者之 ’一及區吐的方去’該方法係包括對該患者投予奈妥匹坦 或其醫藥上可接受之趟，甘旦 具量係有效以治療嘔吐之急性及 L遲期的一及嗯吐，且有致以進人系統循環，跨越血腦 屏障並於技予之後72小時佔據紋狀體中ΝΚι$體之至少 70%。 於另一具體實施形態中，將組合奈妥匹坦與其他抗嘔 吐劑的方式係包括5-ΗΤ3拮抗劑如帕洛諾司瓊以及皮質類 固醇如地塞米松以達到甚至更高之抗噁心的效果。已經發 現’如 Grunberg 等人於 Support Cancer Care(2009) 17 : 589-594中所報導，帕洛諾司瓊與奈妥匹坦之組合較之於 其與阿瑞匹坦之組合更有效。此外，與進行單劑投予之帕 洛諾司瓊相反，當帕洛諾司瓊與奈妥匹坦合用時，帕洛諾 司瓊顯示改善之藥代動力學分佈（如，更佳之生物可利用 性）。基於這些發現，業經發展組合奈妥匹坦或其他1^1拮 抗劑與帕洛諾司瓊之固體口服劑型，用於治療急性及延遲 期b區吐。 也已經發現，奈妥匹坦可增強地塞米松之效果，因而 當以低於治愈劑量（亦即，若以該劑量單獨投予，地塞米松 則無效）投予時，地塞米松有效。因此，於另一具體實施形 態中，本發明係提供於連續五天内治療需要此治療之患者 之噁心及嘔吐的聯合療法，主要由下述組成： 第一天，奈妥匹坦：於第一天對該患者投予治療有效 10 95180 201210593 量之奈妥匹坦或其醫藥上可接受之鹽’其量係對於急性及 延遲期的噁心及嘔吐係治愈有效，且有效以進入系統循環， 跨越血腦屏P羊，並於投予之後72小時佔據紋狀體中NKl受 體之至少70% ; 第一天，帕洛諾司瓊：於第一天對該患者投予治療有 效量之5 - Η T3拮抗劑（較佳係帕洛諾司瓊）或其醫藥上可接 受之鹽，該罝係有效以治療嘔吐之急性及延遲期的噁心及 β區吐； 第-天’地塞米松：於第-天對該患者投予地塞米松 之第一劑，地塞米松於單獨投予時對噁心及嘔吐無效，但 當與該奈妥匹坦及帕洛諾司瓊聯合投予時對噁心及嘔吐有 效，其中，當單獨投予時，該第一劑係包含最小有效劑量 之50至70% ;以及 第二至五天’地塞米松：當該患者正在進行高度致嘔 吐性化療時，於第二天、帛三天及第四天對該患者投予地 塞米松之第二劑，地塞米松於單獨投予時對噁心及嘔吐無 效，但當與該奈妥匹坦聯合投予時對噁心及嘔吐有效，^ 中，當於第二天、第三天及第四天單獨投予時，該第二劑 係包含最小有效劑量之40至60%。 由於其獨特设汁及配製，該等劑型非常地通用及安 疋。藉由分離之劑变配製5亥ΝΚι拮抗劑與帕洛諾司壤並將 該等劑型併入一個膠囊中來達到其通用性及安定性t因此， 舉例而言’以約0. 5 mg之劑量可將帕洛諾司瓊配製於小凝 膠帽中，並以約100至150 mg之劑量可將奈妥匹坦或其 95180 11 201210593 他ΝΚ!拮抗劑配製成片。隨後’基於該產品之治療目的， 可將一個或多個帕洛諾司瓊凝膠帽及一個或多個奈妥匹坦 (或其他.拮抗劑）片填入膠囊中。因為帕洛諾司壤及ΝΚι 拮抗劑處於分離之劑量單元中，可不顧及其他成份之安定 性而配製他們，且不劣化為副產物，如帕洛諾司填之一種 劣化副產物（3S)-3-[(3aS)-l-側氧基-2, 3, 3a，4, 5, 6-六 氩-1皮-苯并[ί/e]異啥淋-2-基]-1-氮陽離子雙環[2. 2 2]辛 -1-酸酯。因此，當前存在之劑型能提供優勢，例如降低藥 物與藥物間之相互反應、改善安定性以及增強該等劑型中 每種成份於治療或預防嘔吐中的效果。 因此，於一具體實施形態中，本發明係提供包含帕洛 諾司瓊與NK1拮抗劑（較佳係奈妥匹坦）或其醫藥上可接受 之鹽或前藥的口服投予劑型。 於另一具體實施形態中，本發明係提供包含下列之口 服投予膠囊劑型：（a)外殼；（b) —種或多種封裝於該外 殼内之片劑，每種片劑係包含NK1拮抗劑（較佳係奈妥匹坦） 或其醫藥上可接受之鹽或前藥以及一種或多種醫藥上可接 受之賦形劑；以及（c) 一個或多個封裝於該外殼内之軟凝 膠膠囊，每個軟凝膠膠囊係包含該帕洛諾司瓊或其醫藥上 可接受之酯或前藥以及一種或多種醫藥上可接受之賦形 劑；其中，該劑型包含其量不超過3wt.%之（3S)-3- [(3aS)-l-側氧基-2, 3, 3a，4, 5, 6-六氫-If苯并[扣]異喹 琳-2-基]-1-氮陽離子雙環[2.2.2]辛-1-酸酯。 於再一具體實施形態中，本發明係提供藉由較佳於誘 12 95180 201210593 發嘔吐之事件發生之前的短時間内，對有此需要之患者投 予本發明之劑型，從而治療急性及延遲發生之嘔吐的方法。 本發明之另外的具體實施形態及優勢，一部份將於下 文之說明書中詳述之，一部份可自該說明書明顯可知或可 藉由本發明之實踐而習得。可藉由後附之申請專利範圍特 別指出之元件及組合達成並獲得本發明之具體實施形態及 優勢。應可理解，前述一般說明書及後述詳細說明書兩者 皆為例示性說明，且僅作例示性說明用，而非如申請專利 範圍般限制本發明。 【實施方式】 藉由參考下述之定義及本發明之較佳具體實施形態 及其中所包括之非限制性實施例的詳細說明，可更容易地 理解本發明。 [術語之定義及使用] 當於本文中使用非指定之數量時，應理解為包括複數 形式。因此，舉例而言，提及“醫藥學載劑”係包括兩種 或多種此等載劑之混合物，以此類推。本文中所使用之單 詞“或”或類似者係意指特定列述者之任意一個成員，也 包括該列述者之成員的任意組合。 當於本文中使用時，術語“約”或“大約”將彌補用 以允許用於醫藥工業中及固有醫藥產品的變異性，例如由 於製造之變化以及時間誘發之產品劣化所導致的強度及生 物可利用性。若語境需要，於醫藥學實踐中將允許產品被 評估以被認為是醫藥學等價或生物等價或兩者之任意改 13 95180 201210593 變，該術語允許此等改變至 強度。 π主張导利乾圍之產品的引述 貫穿本說明書之說明及申請專利範圍，詞纽人” ^其同義詞如“含有”等係意指“包括，但不;於，，，且 非欲以排除諸如其他添加劑、成份、整數或步驟。 如本文所使用者，術語“醫藥上可接 於製備醫藥組成物者，曰有用 八逋*糸女全、無毒且既非生物學 非所欲者亦非其他非所欲者， 藥學用途可接4 有且包括獸㈣相及人類醫 浐中夾白騷r?。此外’術語“醫藥上可接受之鹽，，係 心出來j樂切接受之麵性酸製備之待投予之化人 物。適當之無機酸之實例係為鹽酸、氫溴酸、氫蛾酸、硝 酸、硫酸及键。適當之有機酸可係選自脂族酸、芳族酸、 ㈣及續酸類有機酸，其實例係為甲酸、乙酸、丙酸、玻 珀酸、樟腦續酸、擰檬酸、富馬酸、葡糖酸、經基乙績酸、 乳酸、蘋果酸、黏液酸、酒石酸、對甲苯績酸、乙醇酸、 葡萄糖醛酸、馬來酸、糠酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯曱 酉欠、柳酸、本基乙酸、苦杏仁酸、撲酸（雙經萘酸）、曱烧 %酸、乙炫•續酸、泛酸、苯續酸（beSyiate)、硬脂酸、續 胺酸、海藻酸、半乳糖酸酸等。 帕洛諾司瓊之醫藥上可接受之鹽係包括鹽酸帕洛諾 司瓊。奈妥匹坦之醫藥上可接受之前藥包括彼等於美國專 利第 6, 593, 472 號、第 6, 747, 026 號及第 6, 806, 370 號中 揭示者，係包括奈妥匹坦之N-氧化物。此等公開之内容係 藉由引用併入本文。當分子於本文中指的是其鹼形式或鹽 14 95180 201210593 形式時，應可理解，其亦涵蓋該分子之其他醫藥上可接受 之形式。 如本文所使用者，“治療有效量”係指的是足以引發 所欲之生物回應的量。該治療有效量或劑量將取決於患者 之年齡、性別及體重，以及該患者之當前醫療狀況。熟練 之專業人士將能依據這些因素及除了本揭示之外其他因素 以確定適當之劑量。 當用於治療藉由高度致嘔吐性化療誘發之CINV時， 地塞米松之最小有效劑量業經證明為於第一天口服或注射 投予20 mg，以及於第二天、第三天及第四天口服或注射 投予 16 mg。喬丹（Jordan)等人於《THE ONCOLOGIST》，2007 年9月第12卷第9期第1143頁至第1150頁。當用於治療 藉由中度致嘔吐性化療誘發之CINV時，地塞米松之最小有 效劑量業經證明為於第一天口服或注射投予20 mg，以及 於第二天、第三天及第四天口服或注射投予0 mg。 當術語“治療”用於本文中時，其係指的是對患者進 行以治愈、緩解、安定化或預防疾病、病理狀態或不適為 目標的醫療管理。這一術語係包括積極治療，亦即，具體 針對疾病、病理狀態或不適之改善的治療；也包括病因治 療，亦即，針對相關疾病、病理狀態或不適之肇因之移除 的治療。此外，這一術語包括姑息性治療，亦即，設計用 以減輕癥狀而非治愈該疾病、病理狀態或不適的治療；預 防性治療，亦即，針對最小化或部份地或完全地抑制相關 疾病、病理狀態或不適之發展的治療；以及支持性治療， 15 95180 201210593 亦即’用以彌補另一針對相關疾病、病理狀態或不適之改 善之具體療法的治療。 本文所使用者’術語“顯著地”係指的是統計學顯 著之水準。該統計學顯著之水準可為，舉例而言，至少p、< 0.05、至少 P<〇.01、至少 p<〇 〇〇5、或至少 ，。 除了具體指出者，該統計學顯著之水準為p< 0.05。當於 本文中所表達或證實可測結果或效果時，應理解，該=果 或效果係基於其相對於基線之銅接線顯著性評估之。類似 的方式，當於本文中揭示一治療時，應可理解，該治療顯 示統計學顯著程度之效率。 5-HT3拮抗劑包括各種司瓊（setr〇ns)w，舉例而言， 帕洛諾司遭、φ丹司瓊、多拉司瓊（d〇lasetr〇n)、托比司 壤（tropisetron)及格拉司瓊（granisetr〇n)，及其醫藥上 可接觉之鹽類。較佳之5-HT3拮抗劑是為帕洛諾司瓊，尤 其是其鹽酸鹽。 南度致唱吐性化療”係指的是具有高程度之致„區 吐性潛力的化療’且包括基於卡氣芥（carmustine)、順氯 氨麵（cisplatin)、環磷醯胺21500 mg/平方公尺（m2)、氮 埽0坐胺（dacarbazine)、更生黴素（dactinomycin)、II芥 (mechlorethamine)及鏈佐黴素之化療。 “中度致嘔吐性化療”係指的是具有中等程度之致 °區吐性潛力的化療，且包括基於卡始（carb〇p 1 at i η)、環填 醯胺 < 1500 mg/m2、阿糖胞苦（cytarabine) > 1 mg/m2、 正定黴素（daunorubicin)、鏈黴素（doxorubicin)、表柔比 16 95180 201210593 星^mbicin)、伊達比星（idarubicin)、異環填醯胺 lf〇Sf謹de)、伊立替康（irin〇tecan)及奥沙賴 (oxaliplatin)之化療。 急性唱吐係指的是誘發呕吐之事件之後第一個以小 /間的Μ。延遲㈣吐係指的是誘發包之事件之後 第二個、第r:他|、始 弟一個弟四個及第五個24小時期間的嘔吐。當 =治療係於延遲_有效，應可理解為意指該治療之有 兮整個延仙内具有統計學崎性，而無論該治療於 =延遲期之任意特定之24小時期間内有效。亦應理解，該 /套可基於其再該延遲期之任意一個24小時期間中的有 ^義之因此’除了具體指出者，亦可實施如本文中 所揭示之任意治療該延遲期之奴、及/或喂吐的方法或其 組合，以於誘發喂吐之事件之後的第二個、第三個、第四 個或第五個2 4小時期間内、冶療嚼心及/或唱吐。 當藉由指定範圍之上限與分開之該範圍之下限而得 出該範圍時’應理解，可藉由該下限變量之任意一個與該 亡：變量之任意一個以數學上可能之方式選擇性 疋義的範圍。 治療方法 如上所述，本發明之前提料若干獨特之發現，並提 供下列可根據本發明予以實施之獨立方法，係包括： 於第-主要具體實施形態中，本發明係提供於連續五 天之期間内治療㈣要治㈣心及佩之患者的方法，係 包含對該患者投予之奈妥匹坦或其醫藥上可接受之鹽，盆 95180 17 201210593 置係治療上有效以祕喉吐之急性及延遲期的。惡心及嗯 吐且該藥劑係進入系統循環，跨越血腦屏障，並於投予 之後72小時佔據紋狀體中ΝΚι受體之至少7〇%。 於第 態中，本發明係提供用於在連 續五天之期間内治療有需要治療°惡心及11區吐之患者的組人 療法，包含： ' σ (^ )於第一天對該患者投予治療有效量之奈妥匹坦或 其醫藥上可彳m，該量係為有效以治純吐之急性及 延遲期的.㈣吐’且該_係進人线循環，跨越血 腦屏障，並於投予之後72小時佔據紋狀體中ΝΚι受 少 70% ; (11)於第一天對該患者投予治療有效量之5_HT3拮抗 齊K較佳係為帕洛諾司瓊，更佳係為5㈣以作為鹽酸帕 洛諾司填之口服帕洛諾司瓊），該量係有效以治療喔吐之急 性及延遲期的噁心及嘔吐； ,(Ui)於第一天對該患者投予地塞米松之第一劑，地 塞米权於單獨投予時對嗯吐無效，但當與該奈妥匹 坦及帕洛諾司瓊聯合投予時對噁心及嘔吐有效，其中，當 單獨技予時，該第一劑包含最小有效劑量之50之70% ;以 及 (iv)若該患者正在接受高度致嘔吐性化療，於第二 天第一天及第四天對該患者投予地塞米松之第二劑’地 塞米权於單獨投予時對噁心及嘔吐無效，但當與該奈妥匹 一聯σ k予時對11惡心及°區吐有效，其中，當單獨投予時， 18 95180 201210593 該第二劑係包含最小有效劑量之40之60%。 各種次級具體實施形態設想用於這些主要具體實施 形態。舉例而言’可將奈妥匹坦作為游離鹼或其醫藥上可 接受之鹽投予，但較佳係作為游離驗投予。此外，奈妥匹 坦較佳係基於游離鹼之重量，約50至約500 mg，約200 至約400 mg，較佳約300 mg範圍之量投予。奈妥匹坦之 較佳投予途徑為口服。由結合至ΝΚι受體之觀點，於投予 後72小時，奈妥匹坦較佳係結合至至少80%或甚至85%之 紋狀體内的ΝΚι受體。投予之後96小時，奈妥匹垣較佳為 結合低於70%、60%、50%或甚至40%之該ΝΚι受體。 本發明之方法對於治療或預防藉由許多事件誘發之 噁心及嘔吐’係包括來自中度或高度致嘔吐性化療之化療 誘發之噁心及嘔吐（CINV)、放射療法誘發之噁心及嘔吐 (RINV)及術後噁心及嘔吐（PONV)全部有效。該方法較佳為 於誘發嘔吐之事件之前短期内（亦即’於該事件之前不超過 1或2小時）實施。該等方法可用以治療嘔吐之急性期或延 遲期的β惡心及D區吐。 可藉由該技藝中習知之任意適當用劑制範投予，係藉 由個體每個具體實施形態具體化之藥物，但於較佳之具體 實施形態中，奈妥匹坦、5-HT3拮抗劑及類固醇係口服投 予。帕洛諾司瓊之較佳口服劑量為約〇 〇75至約^ 〇 或約0.25至約0.75 mg之範圍，但較佳為約〇 5以^ 妥匹坦之較佳口服劑量係約5〇至5〇〇 mg或約_ mg之範圍，但較佳為約300 mg。皮質類固醇，、、 平乂佳為地塞 95180 19 201210593 米松之較佳劑量係於治療之第一天口服或注射投予12 mg， 以及於該治療后第二天、第三天及第四天口服或注射投予 8 mg 〇 應可進一步理解’奈妥匹坦可以前藥形式投予，於該 例中’本發明將提供藉由誘發奈妥匹坦之血漿水準進行治 療的方法’以及於每一例中，藉由前藥投予誘發之奈妥匹 坦的血漿水準將與藉由以本文所揭示之劑量及途徑投予奈 妥匹坦或其醫藥上可接受之鹽將可獲得一致。 醫藥組成物 可使用本文所揭示之組合來研發各種醫藥組成物。該 組成物可藉由任意適宜之途徑，舉例而言，以液體或固體 形式之口服投予、腸外投予或靜脈投予。 該等活性化合物之較佳投予模式是為注射及/或口服。 這些組成物通常將包括惰性稀釋劑或可食用載劑。他們可 封裝於明膠膠囊中（口服用途）或壓入片中（口服或頻含用 途）或配製入錠劑中（頰含用途）。對於此等目標，可將該活 性化合物與賦形劑合併’並用以片劑、鍵劑或膠囊形式， 可包括醫藥學相容性黏合劑及/或佐劑材料作為兮組成物 之一部份。 片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可含有下列成分之任立 或具有類似特性之化合物：黏合劑如微晶纖維 I:. 或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖；崩解劑如海藻的、 澱粉鈉（Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑如硬脂 \曱^ 植物油（Sterotes);滑動劑如膠體二氧化石々. S氣"* /，甜味劑如j 95180 201210593 糖或糖精」或芳香劑如薄荷、柳酸 劑量單元形式為膠囊時，其除了含有上香劑。當 還含有液體_如脂_。此外1 _之材料外， 種修飾劑量單元之物理形式的其他材c各 其他腸内吸收劑。 如糖衣、蟲膠或 該等化合物可作為醜劑、懸浮劑 糖漿、薄片 腔 崩解膜：：腔崩解片，爵膠等之成份投予'。難除了含 有該等活性化合物之外 某些防腐劑、染料、著色糖作為甜味 劑，驰劑 劑如注射Uc之☆液或懸净液可包括下列成份：無菌稀釋 」。、7、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、 丙τ醇：二他合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或對羥基苯甲酸 甲Ss ’抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫納；餐合劑如伸乙 基二胺四乙酸；緩衝劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或麟酸鹽；以 及用於㈣等雜之試劑如氯化納、甘露糖醇及葡萄糖。 可將/主射製劑封裝於玻璃或塑膠材質之安親、一次性注射 器或多劑量小瓶中。 組合口服劑型 如上所述，本發明係提供帕洛諾司瓊與NK1拮抗劑之 通用合併口服劑型，其可依據治療目標輕易地予以改變， 且其不存在安定性及劣化之問題。於較佳之具體實施形態 中，本發明係提供用於口服投予之膠囊，其係自封裝一片 或多片NK1拮抗劑片劑以及一個或多個帕洛諾司瓊軟凝膠 膠囊之硬外殼作成。所完成之膠囊以及封裝於該膠囊客體 95180 21 201210593 内之片劑及軟凝轉錄佳係全㈣製為即_放劑型。 不文匹坦及卡索匹坦及其醫藥上可接受之鹽類制於本發 明之組合口服劑型的特佳NK1拮抗劑。 儘管該NK1拮抗劑較佳係配製於固體片劑中，應可理 解’其可配製於適用於π服投予之任意固體形式係包括， 舉例而言，片劑或膠囊（硬或軟凝膠）。於較佳之具體實施 形態中，該NK1拮抗劑係配製於片劑中。該組合劑型中所 含有之NK1拮抗劑單元之數目可為，舉例而言，丨個至1〇 個、1個至5個、或1個至3個。該組合劑型中之奈妥匹 —可提供，基於聚集體，自50至500 mg，較佳自1〇〇至 mg之任意量的奈妥匹坦。每個奈妥匹坦單元較佳係包 含5〇至20〇mg之奈妥匹坦，更佳為1〇〇至15〇呢之奈妥 ~ 以及最佳為1〇〇或150 mg之奈妥匹坦。 ，、帕洛諾司填也可配製於適用於口服投予之任意固體 形式中，儘管其較佳係配製為軟凝膠膠囊。適當之帕洛諾 司瓊軟凝膠膠囊之非限制性實例於第WO 2008/049552號之 PCT公開中提供，該公開之内容係藉由引用併入本文。該 、且。劑型中帕洛諾司瓊單元之數目可謂，舉例而言，^個 5個，1個至3個或正好^個。該组合劑型中之每一帕 洛^瓊單元可提供’基於聚集體，自0.01至5.0呢之 各二里的帕洛諾司違，較佳自〇. 1至1· 〇 mg之任意量的帕 /諾司瓊。每一帕洛諾司瓊單元將較佳包含0.1至1.0呵 ^帕洛諾司瑷，最佳社25、0.5、0.75或1.()呢之帕洛 諾司瓊。 95180 22 201210593 第1圖例示性說明帕洛諾㈣與奈妥匹坦之組合口服 劑型的例示性具體實施形態。該劑型1〇係包含兩片硬外 殼，係包括本體20加帽22。該劑型10含有一帕洛諾司壤 軟凝膠膠囊30 (較佳係含有〇 5 mg之帕洛諾司壤）以及三 片奈妥匹坦片劑40 (每片較佳係含有1〇〇啤之奈妥匹坦）。 硬外殼 本發明之硬外殼可由溶解於胃液中之任意醫藥上可 接受之材質作成。較佳之硬外殼用材質係包括，舉例而言， 明膠、纖維素、澱粉或羥丙基曱基纖維素（HpMC)。於本發 明之一特定具體實施形態中，硬外殼係具有最大氧渗透 率。較佳地，該氧滲透率係低於約h 〇χ1〇-3、5. 〇χ1(Γ4、^ 〇 χ1(Γ4、5.〇Χ1〇-5’ 或甚至 2.〇xl(r5mL.cm/(cm2.24hr.atm)。 硬外忒可為連續結構。或者，硬外殼可為兩片硬膠囊。 軟凝膠膠囊 一 用於帕洛諾司瓊之軟凝膠膠囊較佳包含軟外殼以及 包含鹽酸帕洛諾司瓊之内部液體填充組成物。適當之帕洛 諾司瓊軟凝膠膠囊的非限制性實例係於第w〇2〇〇8/〇49552 唬之PCT公開中提供’該公開之内容係藉由引用併入本文。 該軟凝膠膠囊之軟外殼可含有溶解於胃液中之任意 1型之材質。較佳之軟外殼用材質係包括，舉例而言，明 膠、纖維素、澱粉或羥丙基曱基纖維素（HPMC)。該軟凝膠 膠囊可進一步包含殼賦形劑如甘油、山梨糖醇及著色劑/ 遮光劑如二氧化鈦。該軟凝膠膠囊可進一步包括溶劑如純 化水。於本發明之一特定具體實施形態t，軟外殼係具有 23 95180 201210593 最大氧/參透率，較佳地，該氧渗透率係不超過1 . Οχΐ 〇_3、 5· 0x10 4、1. 〇xl〇-4、5. 0χ1(Γ5,或甚至 2. 〇xl〇-5mL.cm/(cm2. 24 hr· atm)。適當之軟凝膠膠囊係包括由以忱“以pharma Solutions製造之1· 5-卵形明膠膠囊殼。 該液體填充物較佳係主要由其量為5〇重量（wt. )%至 99 wt. %，較佳75 wt. %至98 wt· %之親脂性成份構成。較 佳之親脂性成份係包括，舉例而言，脂肪酸之單甘油酯及 一甘油Sa，尤其包括癸酸之單甘油酯及二甘油酯。該液體 填料亦可含有甘油，其量較佳為i至15，更佳為2 至10 Wt. %。於一個較佳之具體實施形態中，該殼與該内 部填充組成物兩者皆包含甘油。於另一較佳之具體實施形 態中，該液體填料係包含約0.25、〇5〇、〇·75 mg或更多 之作為鹽酸帕洛諾司瓊之帕洛諾司填。 该填充組成物可包含各種手段以促進帕洛諾司瓊自 該劑型傳輸至胃腸道之胃腸液中，由此帕洛諾司瓊可更容 易地吸收進入血流中。舉例而言，該液體填充組成物可含 有界面活性劑，其量視需要為〇1财.％至6wt %，〇 5wt % 至5 wt. %，或1· 〇 wt. %至3. 〇 wt. %。該液體填充組成物 較佳包含超過〇. 1、〇· 5或1. 〇 wt. %之界面活性劑，以及 低於10、8、5、4或甚至4 wt. %之界面活性劑。特佳之界 面活性劑為聚油酸甘油酯。 或者，或此外，填充液體之膠囊用之過渡手段可包含 水，其與該賦形劑基質中之其他液體組分形成單相或微乳 液。該液體填充組成物較佳包含〇 〇5 ” ％至3〇 wt %之 95180 24 201210593 水，1 Wt·%至20 wt.%之水，或2衬.％至1〇 wt %之水。 該液體填料較佳包含超過〇.卜0.5或1.0 wt· %之水，以 及低於20、15、10、8或5 wt. %之水。 存在於該填充組成物之活性劑，較佳為鹽酸帕洛諾司 瓊其畺較佳為 〇. 01 至 ίο. 〇 wt· %、〇. 05 至 5. 〇 wt· %、 jO.lwt.%至2.〇wt.%之範圍。或者，業經發現，特別安 定之配方中，帕洛諾司瓊之濃度係超過0.3%，該濃度較佳 係大於1 Wt. %。 片劑 本發明之片劑可包括2〇至95 wt. %之NK1拮抗劑（較 佳係奈妥匹坦），較佳包含6〇至8〇 wt %之奈妥匹坦。此 外亥等片劑可含有稀釋劑、崩解劑、界面活性劑、黏合 劑、滑動劑及/或潤滑劑。於特定之具體實施形態中，該片 劑包3 5至25 wt. %之微晶纖維素。該微晶纖維素可作為 稀釋劑及贿劑之官能，以及較佳係包含則劑之15wt.%。 另-適當之崩解劑為交賴甲基纖維素納（s〇dium

Cr〇SCaramell〇Se)，其可以 1 至 5wtJ，較佳 2wt.%之量 存在於該片劑中。 用於該片劑中適當之黏合劑係聚乙稀基〇比嘻烧銅且 可以該片劑之1至10 WU，較佳5 Wt %的量存在於該片 劑中。用於該片劑中適當之滑動劑係膠體二氧㈣，其可 以2 WU之量存在於該片劑中。用於該片劑.中適當之潤滑 劑包括硬脂基富馬酸納及硬脂酸鎂，其可分別以Q 7wt % 及0·35 wt·%之買存在於該片劑中。 95180 25 201210593 組合口服劑量之應用 本發明進一步提供治療嘔吐之方法，係包含患有嘔吐 之患者或具有患嘔吐之風險的患者口服投予本發明之劑 型。於再一具體實施形態中，本發明係提供藉由投予一種 或多種本文中揭示之劑型用以治療嘔吐的方法。該劑型較 佳係於誘發嘔吐之事件之前短期内（亦即，該事件之前不超 過2小時）投予。該嘔吐可為急性期嘔吐（亦即，誘發嘔吐 之事件之後約24小時内經歷之嘔吐），或延遲期嘔吐（亦 即，該急性期之後，但於誘發嘔吐之事件後γ天、6天、5 天或4天内經歷之„區吐）。該呕吐可構成化療誘發之嚼心及 嘔吐（CINV)、來自中度或高度致嘔吐性化療，放射療法誘 發之噁心及嘔吐（RINV)、或術後噁心及嘔吐（p〇NV)。 [實施例] 提出下述實施例以對熟識該技藝之人士提供如何作 成並評估本文所主張之化合物的完全揭露及說明，且下述 實施例係純粹欲以解釋本發明而非欲以限制發明人所巧、為 其發明的範疇。業經作出嘗試以保證關於數值（如，量、二 度等）之準確性，但應容許某些誤差及偏差。除了特別注= 者，份數為重量，溫度（。〇為室溫，以及壓力為大氣壓 接近大氣壓。 & 實施例1:口服劑型之製備 於較佳之具體實施形態中，該組合係以膠囊劑型口服 才又予，其中，該膠囊封裝一個或多個帕洛諾司瓊之軟凝取 膠囊以及一片或多片奈妥匹坦之硬片。下表1揭示含有 95180 26 201210593 mg之帕洛諾司瓊之軟凝膠膠囊的代表性配方，適用於包括 於此硬外殼中。 表1 :代表性軟凝膠配方 組分 大約量(mg/膠囊） 官能 填充溶液 鹽酸帕洛諾司瓊 0.561 活性劑 癸酸之單或二甘油酯（Capmul MCM) 62.19 溶劑載體 無水甘油，USP/Ph Eur 3.37 塑化劑 聚油酸甘油酯（Plurol Oleique CC 497) 0. 87 界面活性劑 純化水，USP/Ph Eur 2.94 共溶劑 經基苯甲醚丁酸酉旨（BHA)，NF/Ph Eur 0.07 抗氧化劑 氮氣 — 理論填充重量 70. 00 mg 明膠膠囊殼，1.5 卵形（Ccatalent Pharma Solutions)2 明膠（195 型），NF/Ph Eur 一 殼 特定山梨糖醇/甘油摻和物50/50 - 塑化劑 二氧化鈦，USP/Ph Eur — 著色劑/遮光劑 純化水，USP/Ph Eur — 溶劑 相當於0. 50 mg游離驗 膠囊殼之定量組成物係Catalent Pharma Solutions之專利產品 下表2揭示含有100 mg之奈妥匹坦的代表性配方， 適用於包括於硬殼中。 27 95180 201210593 表2 :代表性片劑配方 組分 大約量(mg/片） 官能 奈妥匹坦，經研磨 100 活性劑 微晶纖維素pH 101 20.5 稀釋劑及崩解劑 蔗糖月桂酸酯 10.0 界面活性劑 聚乙烯基吡咯烷酮K30 7.0 黏合劑 交聯羧曱基纖維素鈉 3.0 崩解劑 膠體二氧化石夕 3.0 滑動劑 硬脂基富馬酸納 1.0 潤滑劑 硬脂酸鎂 0.5 潤滑劑 總重 145 mg 實施例2:組合劑型之藥物動力學 目標 於健康志願者體内檢查之帕洛諾司瓊對奈妥匹坦之 藥物動力學（PK)的效果以及奈妥匹坦對帕洛諾司瓊之PK 的效果。 方法 施行隨機、開放之三交叉研究。每一對象參與3個治 療期，每一治療期約持續12天（第1天至第11天）。該等 治療期藉由不超過14天之間歇期（任意兩個連續治療期的 第1天之間）分隔。 研究下述治療： 治療A : 口服投予奈妥匹坦450 mg，3個單一劑量為 150 mg之膠囊。 治療B :同時口服概要帕洛諾司瓊0. 75 mg及口服投 予奈妥匹坦450 mg，於1個0. 75 mg帕洛諾司瓊膠囊之後， 28 95180 201210593 3個150 mg奈妥匹坦膠囊。 治療C : 口服投予帕洛諾司瓊〇. 75 mg ’ 一個單一劑 量為0.75 mg之膠囊。 於飢餓狀態下投予。對象禁食過夜約1〇小時。但直 至投予前1小時，可飲水。投予之後4小時後可進食’於 投予之後1小時後，飲水隨意。 投予對象於直立狀態。對象於投予之後係保持直立狀 態4小時。該膠囊係和250 mL室溫生水一同整體吞下。進 行重複PK血液取樣（用於奈妥匹坦及/或帕洛諾司瓊）。 結果 評估奈妥匹坦與帕洛諾司瓊之主要PK變量係所觀察 之最大血漿濃度（Cna〇;自時間零至可量化取樣之最後時間 點（t)，該血漿濃度對時間曲綫之下的面積（AUC〇，t);以及 自時間零至無限大，該血漿濃度對時間曲綫之下的面積 (八11(：。-^)。所評估之次要？1(變量係終末消除半衰期（1：!^)’ 以及觀察到最大血漿濃度之時間（tmax)。結果係於表3及表 4以及第2圖及第3圖中說明。 表3 :奈妥匹坦藥物動力學參數總結 參數 奈妥匹坦450 mg 帕洛諾司瓊0. 75 奈妥匹坦450 mg 一 AUC〇-t[h*/zg/L] 22808 (7270) 22775(10064) 一 AUC〇-inf[h*/zg/L] 25927(10156) 26241(13219) _ Cmax[ }1 g/L] 650.2(257. 8) 659. 7(325. 7) _ tmax (h) 4.50(3.00; 24.00) 4.50(3.00; 23.95) 1Xz (h) 71.81(37.10; 261.61) 78.31(50.17; 196.13) 29 95180 201210593 之外，其他係顯示 除tmax及了 h係顯示中間值及範圍 均值及標準差。 自下表4中可知’與作為單劑投予之帕洛諾司璦相 比，帕洛諾㈣與奈妥匹垣組合奸顯示更佳之藥物動力 學分佈，如更大之AUC，更其夕Γ ^ 冋之Craax，更短之tmax (將帕洛 諾司緩與奈妥匹坦組合投予之後〜中值係縮短〇 5小 時），以及更長之t»,z。 表4 :帕洛諾司瓊藥物動力學參數總結 參數 帕洛諾司瓊0.75 mg 帕洛諾司瓊0.75 mg+ 奈妥匹坦450 mg AUC〇-t[h*^g/L] 67415(19554) 74230(24866) AUC〇-inf[h*/zg/L] 70813(20415) 77254(25402) Cmax[ // g/L] 1638.4(415.5) 1863. 1(487. 1) tmax (h) 5.02(4.00; 8.00) 4.50(3.00; 6.02) t)i,z (h) 34. 73(19.61; 70.46) 36.91(20.23; 56.08) 除tnax及了仂係顯示中間值及範圍之外，其他係顯示 均值及標準差。 實施例3 :奈妥匹坦+地塞米松藥物相互作用研究 於此研究中，評估奈妥匹坦對口服投予之地塞米松之 藥物動力學的影響。此係使用不完全拉丁方陣設計之隨機、 開放之三週期交叉研究，其中，對象係單獨投予地塞米松’ 或於投予地塞米松之同時分別口服奈妥匹坦100 mg、300 mg或450 mg。僅於第1天口服奈妥匹坦。每一治療之地塞 米松投予制範為於第1天口服20 mg ’於第2至4天每12 30 95180 201210593 小時口服8mg。19名對象（12名男性，7名女性）完成本研 究（亦即，全部3個治療週期）。 當地塞米松與奈妥匹坦共同投予時，地塞米松之平均 血聚濃度更南（第4圖）。此增長之出現係取決於奈妥匹坦 之暴露。 當分別與100、300及450 mg之奈妥匹坦共同投予時， 地塞米松之AUC。-24 (第1天）增加1.5倍、1.7倍及1.8倍。 當分別與100、300及450 mg之奈妥匹垣共同投予時，地 塞米松之AUC24-36 (第2天）增加2. 1倍、2 4倍及2. β倍， 且 AUC84-i〇8及 AUC84-inf (第 4天）增加 1.7倍、2 4倍及 2 7 倍。地塞米松於第1天之Cmax僅受到奈妥匹坦之共同投予 的輕微影響（分別與100及300 mg之奈妥匹坦共同投予 時’增加1. 1倍，與450 mg之奈妥匹垣共同投予時，增加 1.2倍）。於第2天及第4天，投予奈妥匹坦之對象的cmax .增加大約1.7倍。分別與1〇〇、300及450 mg之奈妥匹坦 共同投予時’地塞米松於第2至4天之Cmu增加大約2. 8 倍、4. 3倍及4. 6倍。這明確地顯示’將奈妥匹坦與地塞 米松共同投予可增強地塞米松之生物可利用性並提供較佳 之地塞米松治療窗口。 實施例4 :奈妥匹坦之PET受體佔據率研究 此係使用11C-GR205171作為示縱劑於接受單劑奈妥 匹坦（100、300或45〇 mg)之6名（每一劑量水準為2名） 健康男性志願者體内進行之隨機、開放標記的正電子掃描 (PET)研究，以評估對人腦中NK1受體至佔據程度，以及確 95180 31 201210593 定奈妥匹坦之血漿濃度與NK1受體佔據率（R0)之間的關 係。 6名對象中，3人之紋狀體、枕葉皮質、額葉皮質及 前扣帶迴中達到接近所設想Cmax (投予之後6小時）之預期 的高NL-R0 (90%或更高），其中，1人接受300 mg之口服 單劑奈妥匹坦，2人接受450 mg之口服單劑奈妥匹坦。 全部用藥顯示相對長持續時間之NIL受體鎖定，且隨 著時間的下滑係為劑量依賴者。於100 mg劑量組中，於用 藥96小時之後，6個區域中的4個仍具有超過70°/〇的 NKi-RO。於最高劑量組（450 mg)中，於用藥96小時之後， 6個區域中的5個仍具有超過80%的NKi-RO。比較劑量組 (100 mg、300 mg及450 mg)之結果顯示，隨著奈妥匹坦劑 量之增加，NKi-RO具有一致但小量的增加（第5圖）。 實施例5 :臨床效能研究 進行II期試驗評估三種與帕洛諾司瓊及地塞米松合 用之奈妥匹坦單劑，與單獨之帕洛諾司瓊及地塞米松比 較，以獲得奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊用於CINV患者人群 中之劑量範圍訊息。 本研究之目標為，將三種與口服帕洛諾司瓊合用之奈 妥匹坦口服單劑同時投予地塞米松，將單獨口服帕洛諾司 瓊同時投予地塞米松（無奈妥匹坦），比較二者於預防高度 致嘔吐性化療（HEC)誘發之噁心及嘔吐中的效能及安全性。 本研究係包括FDA批准之阿瑞匹坦與靜脈注射（IV)昂丹司 瓊及地塞米松同時投予之制範作為例示性目標之活性比較 32 95180 201210593 因子。於此研究中，FDA批准之口服帕洛諾司瓊0. 5 mg劑 量係用於每一適用治療組中。 此為多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行組、分層研 究。將合格之患者隨機（藉由性別分層）分配至下述治療組 之一中： 第1組，於第1天口服0. 5 mg之帕洛諾司瓊（同時以 標準制範口服地塞米松：第1天20 mg，第2至4天8 mg 之 BID) 第2組，於第1天口服100 mg之奈妥匹坦+ 口服0. 5 mg之帕洛諾司瓊（同時以經調整之制範*口服地塞米松：第 1天12 mg，第2至4天每天8 mg) 第3組，於第1天口服200 mg之奈妥匹坦+ 口服0. 5 mg之帕洛諾司瓊（同時以經調整之制範*口服地塞米松：第 1天12 mg，第2至4天每天8 mg) 第4組，於第1天口服300 mg之奈妥匹坦+ 口服0. 5 mg之帕洛諾司瓊（同時以經調整之制範*口服地塞米松：第 1天12 mg，第2至4天每天8 mg) 第5組，於第1天口服125 mg之阿瑞匹坦+ IV昂丹 司瓊32 mg，隨後第2天及第3天口服80 mg之阿瑞匹坦（全 部同時以經調整之制範*口服地塞米松：第1天12 mg，第 2至4天每天8 mg)。 此外，基於 Grunberg 等人於 Support Cancer Care (2009) 17:589-594中所報導，將第6組加入用於分析比 較之目的： 33 95180 201210593 第6組，口服285 mg之阿瑞匹坦+ 口服20 mg之地塞 米松+0. 2 mg之帕洛諾司瓊（i. v.)(全部於第1天），隨後 口服80 mg之阿瑞匹坦。 主要效能之端點為於高度致嘔吐性化療投予開始後 120小時内的完全回應速率（定義為無致嘔吐情景，無救援 用藥）。次級效能端點為： 0至24小時間隔（急性期）；以及，25至120小時間 隔（延遲期）之完全回應； 完全保護（定義為無嘔吐，無救援療法，無顯著噁心）； 總控制（定義為無β區吐，無救援療法及1^惡心）；無°惡心（最大 VAS <5 mm);無顯著°惡心（最大VAS <25 mm);無救援用藥； 無嘔吐。這些端點係以0至120小時之間隔（總體）、急性 期及延遲期評價。 至第一次致嘔吐事件之時間；至第一次救援療法之時 間；至治療失敗之時間（基於至第一次致嘔吐事件之時間或 至第一次救援療法之時間中先出現的那一個）； 整體、急性期及延遲期噁心的嚴重性；患者對藉由每 24小時間隔之VAS手段進行抗嘔吐性療法的綜合滿意度。 完全回應率係總結於表5中。對於投予順鉑開始後0 至120小時内具有完全回應之患者的百分率，於單獨投予 帕洛諾司瓊之組中為76. 5%，於分別投予100 mg、200 mg 及300 mg之奈妥匹坦的組中，分別為87.4%、87. 6%及 89. 6%。與單獨投予帕洛諾司瓊之差距大於10% (10. 9%至 13. 2%)。全部劑量之奈妥匹坦係令人滿意地優於單獨投予 34 95180 201210593 帕洛諾司瓊（對於奈妥匹坦300 mg組合組，p值=0. 004). 表5 :整體、急性期及延遲期中MFAS人群之完全回應 患者之百分率 76.5 87.4 87:6 89.6 86.6 與單獨投予帕 洛諾司瓊之差 距(%) 10.9 11.1 13.2 10.1 p 值(*) 0.018 0.017 0.004 0.027

患者之百分率 89.7 93.3 92.7 98.5 94.8 與單獨投予帕 洛諾司瓊之差 距⑻ 3.6 3.0 8.8 5.1 P 值(*) 0.278 0.383 0. 007 0.114

患者之百分率 80.1 90.4 91.2 90.4 88.8 與單獨投予帕 洛諾司瓊之差 距⑻ 10.2 11.1 10.2 8.7 P 值(*) 0.018 0.010 0.018 0. 043 (*)來自邏輯回歸分析之p值，來自事後邏輯回歸分析之阿瑞匹坦p值 單獨投予帕洛 Palo+Netu Palo+Netu Palo+Netu 效能端點 諾司瓊 100 mg 200 mg 300 mg (n=136) (n=135) (n=137) (n=135) 阿瑞匹坦制範 (.134) 表6總結了主要次級端點之結果。於整體期中，單獨 投予帕洛諾司瓊組之患者的76. 5%並未經歷嘔吐，而於100 mg、200 mg及300 mg之奈妥匹坦組合組中，該百分率分 別為87.4、87. 6及91. 1% (對於全部劑量，p < 0. 05)。 35 95180 201210593 表6 :次級效能結果之總結：患者MFAS人口數量，患者百 分率 單獨投予帕 Palo+Netu Palo+Netu Palo+Netu 阿瑞匹坦 Palo+Aprep 效能端點 洛諾司瓊 100 mg 200 mg 300 mg 制範 285mg (n=136)_ (n=135) (n=137) (n=135) (N=134) (N=41)林 整體 7^5^ 87. 4* 91.1* 8ΫΓΡ~ 急性期 89.7 93.3 92.7 98.5* 94.8 延遲期 80.1 90.4* 91.2* 91.9* 89. 6* 整體 ^95Γ6^ 97.8 100 98.5 97. 8 急性期 97.8 99.3 100 100 100 延遲期 97.1 97.8 100 98.5 97.8 整體 ^50/7 54.8 62.0 61.5 58.2 32 急性期 75.0 72.6 77.4 80.0 77.6 59 延遲期 53.7 59.3 65.0 68.1 木 60.4 41 整體 ^79Γ4^ ~80~ ~8671~ ~89. 6*~ 85.8 _ 56 急性期 93.4 94.1 94.2 98.5* 94.0 79 延遲期 80.9 81.5 89.8* 90.4* 88.1 59 整體 ~~5070^ 54.8 61.3 59.3 56.0 急性期 71.3 71.9 76.6 80.0 74.6 延遲期 52.2 59.3 65. 0* 65. 9* 58.2 整體 ~6979^ ~70~ 80.3* 83.0* 78.4 51 _ 急性期 87.5 89.6 88.3 97.0* 89.6 76 延遲期 73.5 80.0 87. 6* 84.4* 82.1 66 *與單獨投予帕洛諾司瓊相比，p值< 0.05 ;藉由事後分析計算阿瑞匹坦 比較之p值 木木如 Grunberg 等人於 Support Cancer Care (2009) 17:589-594 中所報 導者 實施例7:阿瑞匹坦用藥制範之比較結果 下表8報導阿瑞匹坦用藥制範之觀察結果，如FDA批 36 95180 201210593 准之阿瑞匹坦處方訊息，該訊息於其他事物中指出，阿瑞 匹坦對於噁心不具備有意義之效果。表7報導該用藥制範: 表7 治療制範 第1天 第2至4天 阿瑞匹坦 阿瑞匹坦125 mg P0 地塞米松12 mg P0 昂丹司瓊32 mg IV 每天，阿瑞匹坦80 mg P0(僅第2天 及第3天） 每天早上，地塞米松8 mg P0 37 95180 201210593 表8 :接受高度致嘔吐性化療之患者回應研究1之治療組 及治療期的患者百分率——循環1

端點 阿瑞匹坦制範 (N=260)f% 標準療法 (N=261)f% P值 PRIMARY 端點 完全回應 整體1 73 52 <0.001 其他預期之端點 完全回應 急性期s 89 78 <0.001 延遲期11 75 56 <0. 001 完全保護 整體 63 49 0.001 急性期 85 75 NS* 延遲期 66 52 <0.001 無°區吐 整體 78 55 <0.001 急性期 90 79 0.001 延遲期 81 59 <0.001 無11 惡心 整體 48 44 W « NS 延遲期 51 48 ** NS 無顯著11 惡心 整體 73 66 * W NS 延遲期 75 69 NS :接受順鉑、研究藥物且具有至少一種治療後效能評估之患者 (年齡超過18歲）數 *整體：順鉑治療後0至120小時 §急性期：順鉑治療後0至24小時 11延遲期：順鉑治療後25至120小時 ‘當調節用於多種比較時，無滿意之顯著性 38 95180 201210593 貫穿本申請，引用了容 .pa 多篇出版物。這些出版物之办開 係藉由制以其整體併人本申請以更完:揭示本發明所 屬之技‘的現a ^皮等_識該技藝者將明晰，可對本發明 作出各種修飾及變更而不怯 摅 障離本發明之範嘴及精神。依據 本說明書之考量以及本文所揭露之本發明之實踐，彼等熟 識該技藝者可明晰本發明之其他具體實施形態。應認為本 說明書及實％例係僅欲作你】示性說明用，I發明之真實範 疇及精神係於後附之申請專利範圍中指出。 【圖式簡單說明】 合併於本說明書並作為後者之構成部份的附圖，與其 說明一起例示性說明本發明之若干具體實施形態，用於解 釋本發明之原理。 第1圖說明含有一個帕洛諾司瓊之軟凝膠膠囊及三片 奈妥匹坦片之膠囊。 第2圖為繪製單獨投予奈妥匹坦以及將奈妥匹坦與帕 洛諾司瓊共同投予之後，奈妥匹坦於人體内之藥代動力學 分佈的二維圖。 第3圖為繪製單獨投予帕洛諾司瓊以及將藥帕洛諾司 瓊與奈妥匹坦共同投予之後，帕洛諾司瓊於人體内之藥代 動力學分佈的二維圖。 第4圖為繪製地塞米松與奈妥匹坦共同投予或不與奈 妥匹坦共同投予之後，地塞米松之平均企漿濃度隨時間變 化之二維圖。 第5圖為含有兩幅棒狀圖，分別說明於單劑口服投予 39 95180 201210593 100、300及450 mg之奈妥匹坦（對於每一劑，N=2)之後第 6、24、48、72及96小時，使用正離子斷層掃描測量之紋 狀體及枕葉皮質内的平均NK1佔有率（NL-R0)。 【主要元件符號說明】 10 帕洛諾司瓊與奈妥匹坦之組合口服劑型 20 硬外殼本體 22 硬外殼帽 30 帕洛諾司瓊軟凝膠膠囊 40 奈妥匹坦片 40 95180

Claims (2)

1. 201210593 七、申請專利範圍·· h 一種連續五天治療需要治療噁心及嘔吐之患者的方法， 係包括： a)於第一天對該患者投予治療有效量之奈妥匹坦或其 醫藥上可接受之鹽，其係有效於治療嘔吐之急性及延 遲期的噁心及嘔吐，且其係進入系統循環，跨越血腦 屏障，並於投予後72小時佔據紋狀體中nl受體之 至少70% ; b) 於第一天對該患者投予治療有效量之5_耵3拮抗劑或 其醫藥上可接受之鹽，其係有效於治療急性及延遲期 的°惡心及°區吐；以及 c) 於第一天對該患者投予地塞米松之第一劑，其於單獨 投予時對嗔心及唱吐無效，但當與該奈妥匹坦聯合投 予時對噁心及嘔吐有效，其中，當單獨投予時，該第 劑係包含最小有效劑量之至7〇%。 2.如申請專利範圍第丨項所述之方法，係進一步包括：d) 於第二天、第三天及第四天對該患者投予地塞米松之第 二劑，其於單騎科對心及包無效，但#與該奈 女匹坦聯合投予時對心及{吐有效，其巾，#單獨投 予時’該第二劑係包含最小有效劑量之40至_。 .如申請專利範圍第…項所述之方法，其中，於投予 後72小時，該奈妥匹坦佔據紋狀體中NL受體之至少 80% 〇 4.如申請專利範圍第4 3項中任一項所述之方法，其 95180 1 201210593 中’於該五天内’僅投予一劑奈妥匹坦或其醫藥上可接 受之鹽。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之方法，其 中，於該五天内，僅投予一劑奈妥匹坦或其醫藥上可接 受之鹽，且該一劑係係口服投予。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法，其 中’該治療有效量之奈妥匹坦係包括約200至約4〇〇 mg 之奈妥匹坦或其醫藥上可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之方法，其 中’該治療有效量之奈妥匹坦係包括約300 mg作為游 離鹼之奈妥匹坦。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之方法，其 中，當單獨投予時，該最小治療有效量之地塞米松劑係 包括約16 mg至約20 mg之地塞米松。 9·如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之方法，其 中，於該五天内，僅投予一劑5-HT3拮抗劑或其醫藥上 可接受之鹽。 10·如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之方法，其 中，該5-HT3拮抗劑為昂丹司瓊或帕洛諾司瓊。 11.如申請專利範圍第1至1〇項中任一項所述之方法，其 中，該治療有效量之5-HT3拮抗劑包括約〇. 25至約〇 75 mg之帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之鹽。 如申請專利範圍第丨至u項中任一項所述之方法，其 中，該治療有效量之5-HT3拮抗劑包括約〇·56 mg之鹽 95180 2 201210593 酸帕洛諾司瓊，相當於約0.5 mg之作為游離鹼之帕洛 諾司瓊。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之方法，其 中，該帕洛諾司瓊為口服投予。 14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之方法，係 包括口服投予： a) 於第一天，約300 mg作為游離鹼之奈妥匹坦； b) 於第一天，約0. 56 mg之鹽酸帕洛諾司瓊，相當於約 0. 5 mg之作為游離臉之帕洛諾司瓊；以及 c) 於第一天，約12 mg之地塞米松。 15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之方法，係 包括口服投予： a) 於第一天，約300 mg作為游離鹼之奈妥匹坦； b) 於第一天，約0.56 mg之鹽酸帕洛諾司瓊，相當於約 0. 5 mg之作為游離驗之帕洛諾司瓊； c) 於第一天，約12 mg之地塞米松；以及 d) 於第二天、第三天及第四天，約8 mg之地塞米松。 16. —種於連續五天之期間内治療需要治療噁心及嘔吐之 患者的方法，係包括對該患者投予治療有效量之奈妥匹 坦或其醫藥上可接受之鹽，其係有效於治療嘔吐之急性 及延遲期的噁心及嘔吐，且其係進入系統循環，跨越血 腦屏障，並於投予後72小時佔據紋狀體中NK!受體之 至少70%。 17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中，於投予後 3 95180 201210593 72小時，該奈妥匹坦佔據紋狀體中ΝΚι受體之至少8〇心 18.如申請專利範圍第16或17項所述之方法，係進一步包 括： a) 於第一天對該患者投予地塞米松之第一劑，其於單獨 投予時對噁心及嘔吐無效，但當與該奈妥匹坦聯合投 予時對°惡心及喔吐有效，其中，當單獨投予時，該第 一劑包括最小有效劑量之50至70% ;以及 b) 若該患者經受高度致嘔吐性化療，則於第二天、第三 天及第四天對該患者投予地塞米松之第二劑，其於單 獨投予時對嗯心及呕吐無效，但當與該奈妥匹坦聯合 投予時對噁心及嘔吐有效，其中，當單獨投予時，該 第二劑包括最小有效劑量之40至60%。 19.如申請專利範圍第至18項中任一項所述之方法，係 進一步包括投予治療有效量之5-HT3拮抗劑或其醫藥上 可接受之鹽。 20·如申請專利範圍第η至μ項中任一項所述之方法，其 中’該治療有效量之奈妥匹坦包括約2〇〇至約400 mg 之奈妥匹坦或其醫藥上可接受之鹽，該治療有效量之
2. 5-HT3拮抗劑包括約〇·25至約〇·75 mg之帕洛諾司瓊或 其醫藥上可接受之鹽，以及當單獨投予時，該最小治療 有效罝之地塞米松劑包括約16 mg至約2〇 mg之地塞米 松。 21.如申請專利範圍第16至20項中任一項所述之方法，其 中 4 95180 201210593 a) 在該五天内，於第一天僅投予一劑奈妥匹坦，其係包 括約300 mg之作為游離鹼之奈妥匹坦； b) 於第一天投予約12 mg之地塞米松；以及 c) 若該患者正在接受高度致嘔吐性化療，則於第二天、 第三天及第四天投予約8 mg之地塞米松。 22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，係進一步包括在 該五天内，於第一天僅投予一劑5-HT3拮抗劑，其係包 括約0. 56 mg之鹽酸帕洛諾司瓊，相當於約0. 5 mg之 作為游離鹼之帕洛諾司瓊。 23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述之方法，其 中，該噁心及嘔吐係化療誘發之噁心及嘔吐（CINV)、放 射治療誘發之噁心及嘔吐（RINV)、或術後噁心及嘔吐 (PONV)。 24. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述之方法，其 中，該噁心及嘔吐係藉由中度或高度致嘔吐性化療所誘 發。 25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述之方法，係 包括於投予該奈妥匹坦或其醫藥上可接受之鹽的約一 小時至約兩小時内，投予中度或高度致嘔吐性化療。 26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所述之方法，係包 括於急性期回應高度致嘔吐性化療而治療噁心及嘔吐， 或於延遲期回應高度致α區吐性化療而治療°惡心及°區吐， 或於急性期回應中度致嘔吐性化療而治療噁心及嘔吐， 或於延遲期回應中度致°區吐性化療而治療π惡心及α區吐。 5 95180 201210593 27.-種治療需要治療^卿之急性 瓊 度或高度致呕吐性化療之人類對象的回應中 法，係包括於該化療之前，超予、λ "及嘔吐的方 或其醫藥上可接受之鹽，以及户:療有效量之奈妥匹坦 或其醫藥上可接受之鹽。 ’、有效量之帕洛諾司 2 8.如申請專利範圍第2 γ項所述之 約至約卿呢之奈妥匹括^’係包括口服投予 以及約0.25至約0.75 mg之帕 按又之麗 接受之鹽。 怕洛諾司瓊或其醫藥上可 29. 如申請專利範圍第27或28 拟早的qnn ^ 貝所迷之方法，係包括口服 技予約300 mg之作為游離驗 邶之鹽酸帕洛諾司壤。 4匹坦，以及約0.56 30. 如申請專利範圍第27至扣 、会本〜上 貝〒任一項所述之方法，係 進一步包括，若該患者經受高 一 又阿度致嘔吐性化療，則於第 塞米松。—天、第二天及第四天投予低於、冶愈劑量之地 31. 如申請專利範圍第27至3 、杜^ , Kr任一項所述之方法，係 y匕括，若該患者正在經受古 牡、，i又问度致嘔吐性化療，則 於第一天投予12 mg之地寞半认 地塞未松，以及於第二天、第三 天及第四天投予8 mg之地塞米松。 32. 如申請專利範圍第1 主Μ項中任一項所述之方法，其 中’該奈妥匹坦增強地塞米松之治療效果。 33·如申請專利範圍第 '禾 王以貝〒任一項所述之方法，其 ’該奈妥匹坦促進帕洛諾司瓊之生物可利用性。 95180 6 201210593 34. —種包括帕洛諾司瓊與NK1拮抗劑之組合或其醫藥學 可接爻之鹽或前藥的口服投予劑型，係包括： a) 外殼； b) 一個或多個封襞於該外殼内之NK1拮抗劑單元，每個 單元係包括奈妥匹坦或其醫藥上可接受之鹽或前藥 以及種或多種醫藥上可接受之賦形劑；以及 c) 一個或多個封裝於該外殼内之帕洛諾司瓊單元，每個 單元係包括該帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之酯或 前藥以及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑； 其中，該劑型包括其量不超過3重量％之（3幻_3_ [(3aS)-l-側氧基_2, 3, 3a，4, 5, 6_六氫苯并[如]異 喹啉-2-基]-1-氮陽離子雙環[2. 2. 2]辛_丨_酸酯。 35. 如申請專利範圍第34項所述之劑型，係包括約〇 56呵 之鹽酸帕洛諾司瓊，以及約100至約500 mg或約200 至約400 mg或約300 mg之奈妥匹坦或其醫藥上可接受 之鹽。 36. 如申請專利範圍第34或35項所述之劑型，其中，該一 個或夕個NK1拮抗劑早元之形式為一種或多種口服投 予之片劑，以及該帕洛諾司瓊單元之形式為一種或多種 口服投予之軟凝膠膠囊。 37. 如申請專利範圍第34至36項中任一項所述之劑型，其 中，該片劑之每一種包括約50至約200 mg，或約1〇〇至 約150 mg，或約100 mg之奈妥匹坦。 38·如申請專利範圍第34至37項中任一項所述之膠囊，其 95180 7 201210593 中，該膠囊之外殼具有低於1. 0 x 10_3 mL · cm/(cm2 · 24 hr · atm)的氧滲透率。 39. 如申請專利範圍第34至38項中任一項所述之膠囊，其 中，每種軟凝膠膠囊包括内部填充組成物，該内部填充 組成物係包括0.1至2.0 mg之鹽酸帕洛諾司瓊。 40. 如申請專利範圍第34至39項中任一項所述之膠囊，其 中，每種軟凝膠膠囊包括内部填充組成物，該内部填充 組成物係包括75至98重量％之一種或多種親脂性成份。 41. 如申請專利範圍第34至40項中任一項所述之膠囊，其 中，每種軟凝膠膠囊包括具有低於1. Oxl0_3 mL · cm/ (cm2 · 24 hr · atm)之氧滲透率的外殼。 42. —種口服膠囊劑型，係包括： a) 外殼； b) —種或多種封裝於該外殼内之片劑，每種片劑係包括 NK1拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥以及一種 或多種醫藥上可接受之賦形劑；以及 c) 一種或多種封裝於該外殼内之軟凝膠膠囊，每種軟凝 膠膠囊係包括帕洛諾司瓊或其醫藥上可接受之酯或 前藥以及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑； 其中，該劑型包括其量不超過3重量％之（38)-3-[(3aS)-卜侧氧基-2, 3, 3a，4, 5, 6-六氫-1及-苯并[也]異 喹啉-2-基]-1-氮陽離子雙環[2. 2. 2]辛-1-酸酯。 43. 如申請專利範圍第42項所述之膠囊，係包括0.56 mg 之鹽酸帕洛諾司瓊，以及約100至約500 mg或約200 8 95180 201210593 至約400 mg或約300 mg之奈妥匹坦。 44. 如申請專利範圍第42或43項所述之膠囊，其中，該膠 囊之外殼具有低於 1. Ox 10-3 mL · cm/(cm2 · 24 hr · atm) 的氧滲透率。 45. 如申請專利範圍第42至44項中任一項所述之膠囊，其 中，該片劑之每一種包括約50至約200 mg，或約100至 約15 0 mg，或約10 0 mg之奈妥匹坦或其醫藥上可接受 之鹽。 46. 如申請專利範圍第42至45項中任一項所述之膠囊，其 中，每個軟凝膠膠囊包括具有低於1. 0x1 (Γ3 mL . cm/ (cm2 · 24 hr · atm)之氧渗透率的外殼。 47. 如申請專利範圍第42至46項中任一項所述之膠囊，其 中，該軟凝膠膠囊包括内部填充組成物，該内部填充組 成物係包括0. 1至2. 0 mg之鹽酸帕洛諾司壤。 48. 如申請專利範圍第42至47項中任一項所述之膠囊，其 中，該軟凝膠膠囊包括内部填充組成物，該内部填充組 成物係包括75至98重量％之一種或多種親脂性成份。 49. 如申請專利範圍第34至48項中任一項所述之劑型或膠 囊，其中，奈妥匹坦與帕洛諾司瓊係以分離之形式配 製，並隨後組合於一劑中。 5 0. —種治療1^區吐之方法，係包括對有此需要之人投予如申 請專利範圍第34至51項中任一項所述之劑型。 51.如申請專利範圍第50項所述之方法，其中，該嘔吐為 延發之喂吐。 95180