TW201216968A - Parenteral formulations of elacytarabine derivatives - Google Patents

Description

201216968 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥組成物，其包含1 - β-D -阿糖咬 南胞密定（阿糖胞苦）之某些長鏈飽和及單不飽和脂肪酸 衍生物作為活性成分。詳言之，本發明係關於一種醫藥組 成物及其製備方法，該醫藥組成物適於非經腸投予治療有 效劑量之該等衍生物以改善癌症治療中之順應性。 【先前技術】 阿糖胞芽（Cytarabine )，亦稱為Ara-C或Cyt〇sar，長 期以來被視為治療急性骨髓性白血病之化學治療劑。阿糖 胞苷具有下式：

之阿糖胞苷衍 本發明醫藥組成物之活性成分包含式 生物： 3 201216968 nhr3 r2o—

OR·! (1) 其中R,、R2及R3獨立地選自氫及（：18及（：2()飽和及單不飽 和醯基’其限制條件為Rl、r2及r3不全為氫。 阿糖胞苦對實體腫瘤之功效有限（Frei等人，Cancer

Res. 29 (1969)，1325-1332; Davis 等人，Oncology，29 (1974), 190-200 ’ Cullinan 等人，Cancer Treat. Rep_ 61 (1977)， 1725-1726 )，且甚至在白血病治療申，已發現阿糖胞苷由於 其極短生物半衰期及其高毒性而僅具有有限效用。 為克服此等困難，眾多工作者已製備且測試阿糖胞苷 之刖藥衍生物。舉例而言，Hamamura等人研究阿糖胞苷之 3-醯基及3'，5’-二醯基衍生物（】心(1.(^6111.19 (1976)，第 5期，667-674 )。此等工作者製備且測試許多含有2至22個 碳原子之具有飽和或不飽和酯基之阿糖胞苷衍生物，且其 發現許多化合物展示與單獨親本核苷相比抗小鼠中L丨2 i 〇 白血病之活性較高。 儘管已關於基於包括3，_醯基及5i_醯基衍生物之阿糖 胞苷之酯前藥繼續進行研究（參見例如Rubas等人，Int

Cancer，37’ 1986，第149-154頁，其測試抗L121〇白血病及 黑素瘤B 1 6之5油烯基·阿糖胞苷之脂質體調配物），但迄 4 201216968 今為止該等藥物尚未能為臨床醫師所用。 阿糖胞苷未用於治療實體腫瘤之主要原因在於活性藥 物自癌細胞及血漿中快速清除。即使在試管内所討論之腫 瘤對阿糖胞苷敏感，但顯然在贅生性組織中藥物不可能達 到顯著細胞内含量。早先已展示式j之掎生物具有延長之半 衰期及改變之組織分佈，其對於此等產品n療效應至關 重要（WO 97/05 154 )。 在癌症之當前化學療法中抗性癌細胞之出現為一嚴重 問題。早先已發現一種式I衍生物，艾拉阿糖胞苷（5，_〇 (反 -9"-十八烯醯基—阿糖呋喃胞嘧啶），展示對抗具順鉑 (Cis-platin)抗性細胞（NHIK 3〇25/DDp)及具 mdr 抗性 細胞（A549 )之效應與對抗相應非抗性細胞株之效應相同。 此係因為酯衍生物並非造成多重抗藥性所見之現象的細胞 藥物外排機制（諸如「gp 120 MDR泵」）之基質。 然而，將治療有效量之難溶性式⑴衍生物調配成適 於非經腸投予之醫藥組成物為一難題。為靜脈内投予該等 衍生物，賦形劑組成物應經選擇以便溶解該等衍生物。式 〇)之阿糖胞苷衍生物具兩親媒性且難溶於水與油中。此舉 限制可溶解其之可能賦形劑之選擇。舉例而言，在饥下 艾拉阿糖胞普於去離子水中之溶解度<〇1叩/〇11，且於磷酸 鹽缓衝液（PH7.4)中之溶解度 <丨μδ/ηι1。此外，早先之調 配研究展示艾拉阿糖胞皆不會適當溶解於基於大豆油之乳 液中，其證實藥物於油_之溶解度較低。 若該調配物為顆粒系統，則對用於靜脈内投藥之調配 201216968 物中的粒子尺+ 1 + 4 , L , 存在某些要求。此外’非經腸產品必須無 菌且無菌過遽4 t為用於醫藥顆粒系統之唯一可行方法^ 此意謂此等調配物之粒度必須小於220 nm (0.22 μη〇，其 :無菌過渡器之孔徑。在實踐中及對於工業規模製程而 5 ’粒子應小得多以避免過濾器堵塞。 —另一問題為以單一療法給予時靜脈内艾拉阿糖胞苷之 每日推薦劑$近來確立為2帽mg/m2。此情況意謂對於表 面積為1.8 m2之一般患者而言，艾拉阿糖胞苷之總日劑量 將為3600 mg。由此引入甚至進一步挑戰：a) |求增加藥 物在調配物中之;農度以限制將不可接受之大體積之液體非 經腸投予至患者；b )冑免使用抗氧化劑及防腐劑，其儘管 係少量添加，但亦會使總投予量合計達不可接受之程度； 及Ο由於與上述相同之原因而限制所添加之界面活性劑及 共增溶劑之量。 最終，式（I)之酯衍生物在生理pH值下易於水解降 解，其速率視衍生物及緩衝液之類型而定。此進一步對調 配物及製造製程參數皆產生挑戰。醫藥產品通常較佳為即 用型。若該等衍生物為即用型，則在其整個存放期限内應 防止其在非經腸調配物之水性環境中發生水解降解。 本發明提供對上述所有問題之解決方案。 【發明内容】 本發明之主要目標為提供一種適用於非經腸投予之醫 藥組成物，其包含式（I)之阿糖胞苦衍生物作為活性成分。 6 201216968

苷（5'-0-(反-9"-十八烯醯基）-i_p_D-阿糖D夫喃胞哺咬）之非 經腸調配物：

分子式：c27h45n3o6 分子量：507.66 g/mol 本發明中一部分係進一步關於一種艾拉阿糖胞苷調配 物，其在水性介質中包含：艾拉阿糖胞苷（或其鹽）；增溶 劑，其包含一或多種磷脂；諸如油酸鈉之共增溶劑，及諸 如甘油之等滲劑，pH值較佳為6至8。 本發明中一部分係進一步關於一種在水性介質中製備 基於艾拉阿糖胞苷脂質之奈米顆粒調配物/脂質體之方法。 本發明中一部分係進一步關於一種治療細胞增生性病 症之方法’其包含向有需要之個體投予基於艾拉阿糖胞苷 脂質之奈米顆粒調配物’其中該個體患有細胞增生性病症 或有患上細胞增生性病症之風險。自WO 97/05 1 54獲知式 (I )化合物適用於治療癌症。 目如已令人驚奇地發現一種適用於非經腸投予之醫藥 組成物及一種製備產生基於磷脂之即用型水性顆粒調配物 之式（I )阿糖胞苷衍生物的方法，其中藥物與脂質之莫耳 201216968 比在1:20與1:7之間’較佳在1:13與ι:8之間，其中在儲 存於2°C至8°C下氮氣層下時該等脂質粒子保護該衍生物免 於水解降解成阿糖胞苷達至少24個月。此外，該方法使用 源自蛋黃之天然磷脂’且經由併入少量脂肪酸之鹽，亦保 護磷脂免於發生水解降解。所形成之脂質奈米粒子之流體 動力學直徑<50 nm，且可容易地無菌過濾。另外，該製備 方法有助於穩定該等奈米粒子中之較高藥物負載量且為適 用於製造水性無菌產品之可以工業規模實施之方法。 【實施方式】 本發明之主要目標為提供一種適用於非經腸投予之基 於天然磷脂之醫藥組成物，其包含式（I )之阿糖胞苷衍生 物作為活性.成分，其容納治療有效劑量之該等衍生物，在 癌症治療中與市售阿糖胞苷產品相比同樣有效或更有效。 本發明之此目標及其他目標可藉由如隨附申請專利範 圍中所述之醫藥組成物及其製備方法來達成。 活性醫藥成分 根據本發明之一具體實例，提供一種醫藥組成物，其 包含式I之阿糖胞苷衍生物： 8 201216968

OR, 其中Ri、R2及I獨立地選自氫及Cl8及C2Q飽和及單不飽 和酿基’其限制條件為Ri、R2及R3不能全為氫，或其醫藥 學上可接受之鹽作為活性成分；其中該活性成分溶解或分 散於磷脂中。 根據本發明之一較佳具體實例，該醫藥組成物之磷脂 包含單獨之呈電中性之磷脂或與其他磷脂組合之呈電中性 之磷脂.。 阿糖胞苷具有四種可衍生官能基，亦即5，-羥基、3'-羥 基及2’-羥基以及N4-胺基。2，-羥基之反應性在此情形下有 限且將不予考慮。各基團可選擇性轉化成酯或醯胺衍生 物’但亦可形成一加合物（二醋或g旨-酿胺）及三加合物。 在二加合物及三加合物之情況下，醯基取代基不一定相同。 目前’單醯基衍生物（亦即、R2及R3中之兩者為氫） 較佳用作本發明醫藥組成物之活性成分。醯基之單取代尤 其較佳應位於糠部分之3'-0或5，-0位置，其中5'-〇取代最 佳0 單不飽和醯基之雙鍵可為順式或反式組態，但治療效 應可能會視使用何種組態而不同。 201216968 單不飽和醯基令雙鍵之位置似乎亦影響活性。 Q 月 ij ， 較佳使用ω-9位置不飽和之酯或醯胺。在命名法之①系 中’單不飽和脂肪酸雙鍵之位置ω係自末端曱基開始l'起& 因此例如二十蝉酸（C20:1 ω-9 )在鏈中具有2〇個碳原子且 在自該鏈曱基末端開始數起之碳9與碳1〇之間形成單—雜 鍵。較佳使用自油酸（C18:1①-9,順式）、反油酸（C18:1①二 反式）、二十烯酸（C20:l ω-9，順式）及（C2〇:1 ω 9，反 式）何生之酯、酯-醯胺及醯胺，且該等醯胺及5,_酯為目前 最佳之衍生物。

Ara-C(N4)-反油酸醯胺、Ara_c_5，_反油酸酯及Ara_c_3,_ 反油酸酯為其中最佳衍生物，且根據本發明之一較佳具體 貫例，艾拉阿糖胞苷（Ara-C-5'-反油酸酯或5，_〇_(反_9"十 八烯醯基hi-P-D-阿糖呋喃胞嘧啶）為醫藥組成物之活性成 分0 根據先前技術中已知之方法來製備式（衍生物（關 於更多細節’參見WO 97/05154 )。 API之調配物 下文描述本發明之水性醫藥組成物。一般而言，水性 調配物需要用於API之增溶劑、共增溶劑、等滲劑及pH值 控制劑。 根據本發明之一較佳具體實例，醫藥組成物包含艾拉 阿糖I苷、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷 脂、天然脂質、脂肪酸、油酸鈉、甘油及水。纟其較佳調 10 201216968 配物示於以下表1中。 表1艾拉阿糖胞苷醫藥品之組成 成分名稱 單位浪度mg/mL 功能 參考標準 艾拉阿糖胞苷 7.5 活性物質 Clavis Pharma internal 純化卵填脂 100 增溶劑 Manufacturer spec. F-K 41 995/01 Fresenius-Kabi 甘油（無水） 22.2 等滲劑 USP/Ph.Eur. NaOH，1M 0.75 達pH值約7 National Formulary /Ph.Eur. 油酸鈉 1.7 共增溶劑 Manufacturer spec. Sodium Oleate F (Lipoid) 注射用水 至 1.0 ml 分散介質 USP/Ph.Eur. 氮氣 - 惰性頂空氣體 National Formulary/Ph.Eur 1.增溶劑 磷脂為細胞膜之天然組分且生物相容性較高，且已發 現其遶用於本文所述艾拉阿糖胞苷調配物中。磷脂為兩親 媒性分子，其與水接觸會自發形成雙層且進一步稀釋時變 成稱為脂質體之微米級及奈米級泡狀粒子。脂質體可將藥 物分子囊封於其由雙層薄膜圍繞之水性隔室中或將藥物分 子插入雙層結構中。原料藥之物理化學性質為決定藥物在 脂質體粒子中之位置的主要因素。視所用磷脂之類型及藥 物之位置而定，脂質體可以兩種明顯不同之傳遞系統執 行：1 )能夠延遲或控制釋放之先進藥物傳遞系統，或2) 產生與乳液或懸浮液類似之立即釋放調配物之活性物質的 增溶劑/穩定劑。在親脂性及兩親媒性分子之情況下後一種 機制尤其恰當，該等分子基本上位於磷脂之雙層中且接近 粒子表面。 親脂性或兩親媒性化合物可在不損害脂質體結構之情 201216968 況下插入雙層結構中達到某一莫耳比。該調配物中之最大 藥物濃度取決於磷脂之類型及濃度以及活性物質之物理化 學特徵。該等調配物中藥物與磷脂之常用莫耳比在1:20範 圍内。 可藉由使用適當共溶劑積極改變該等脂質體結構之藥 物負載能力。已令人驚奇地發現在本發明調配物之情況 下’不僅添加<2.5 %甘油足以使阿糖胞苷衍生物之調配物穩 定於8.8 mol%之磷脂’而且在製造製程之適當步驟中添加 此少量甘油將使調配物穩定於關於磷脂為13 m〇l%之較高 藥物負載。在加工之適當步驟添加甘油亦有助於使用較低 製程溫度’從而使活性物質與磷脂之降解程度較低。因為 此少量甘油已產生或多或少高滲壓產物，所以必定不會增 加甘油含量且因此容積莫耳滲透濃度更甚於此。 脂質體由天然或合成磷脂’主要由磷脂醢膽鹼來製 備’其在相關生理pH值中呈電中性。為穩定此等膠狀粒子， 亦可併入較少量之帶負電物質。由粒子之負電荷產生之靜 電推斥提供避免聚集及形成較大粒子的有效障礙^粒子上 之負電荷可藉由可插入基於磷脂之雙層結構中之任何帶負 電物質提供。然而，文獻中有證據證明添加脂肪酸之鹽（例 如油酸納）藉由產生有利微環境而強烈有助於磷脂之穩定 性（Werling 等人，Eur. J. Pharm. Biopharm. 69 (2〇〇8) 1104-1113)。磷脂醯膽鹼之水解動力學為假一級，其中最小 速率接近 pH 6.5 (Grit 等人，j. Pharm Sci 82 (1993) 3 62-3 66 )。此反應產生游離脂肪酸，其會降低本體pH值且 12 201216968 增加粒子表面上負電荷之量值。Werling及合作者（參見上 述參考文獻）提出向基於填脂之顆粒系統t添加脂肪酸陰 離子不僅會經由引入淨負電荷而穩定粒子，而且影響表面 微枝境’降低水解動力學且有助於懸浮液物理化學穩定性 總體増強。然而’其使用1 :4之油酸鈉與卵磷脂莫耳比，而 在吾人之調配物中莫耳比1 :23出乎意料產生類似益處。 艾拉阿糖胞苷為兩親媒性化合物，其可藉由與由純化 卵磷知形成之雙層締合而溶解於水性介質中。純化卵構脂 為化〇物之混合物。純化卵磷脂之主要（約90% )磷脂組 刀不於表2中。此外，卵磷脂醯膽鹼（PC)之分子中之典 型脂肪酸特徵、相對量及位置示於表3巾所㈣脂組分 均為兩親媒性化合物，與艾拉阿糖胞苷有一些相似之處（極 吐碩-親脂’j_生尾部）。艾拉阿糖胞苦之調配物中利肖此等兩 親媒性特徵。

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溶血磷脂醯乙醇 LPE 470 0C0I*1 胺 V-OH 表3卵磷脂之pc部分中不同脂肪酸之位置 脂肪酸* 處於甘油主鏈中位置1之百 分比 處於甘油主鏈中位置2之百 分比 16:0 68.8 1.8 18^0~~~~ 25.8 _ _ Ϊ2 -- ΤδΠ~ 4.7 48^9 - 18:2 0.2 ΤΪΊ 18:3 0.5 20:4 2Λ - 20^5 ' 7.1 - 22:5 Ζ6 -- 22:6 252 : ~- 總計 100 100 _ 無碳原子，無雙鍵 純化卵磷脂之濃度經最佳化以在磷脂雙層中併入目標 I .. 量之原料藥。純化卵磷脂之磷脂部分之平均分子量為764 g/mol。脂質含量為約9 1 ± 1 °/〇 w/w。基於此情況，向如表i 中所示之調配物中添加1 00 mg/mL純化卵填脂等於脂質含 量為約91±1 mg/mL。因此，在lipid及API濃度分別為91 mg/mL及7_5 mg/mL之情況下，艾拉阿糖胞苷調配物中脂 質與API之間的莫耳比為約8:1。 調配物之脂質粒子可包含（但不限於）充當增溶劑、 雙層形成或微胞形成賦形劑之以下磷脂：磷脂醯膽鹼、磷 脂醢乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲 胺酸、磷脂醯甘油、磷脂酸、心磷脂。該等磷脂可呈任何 形式’包括鹽化或去盥形式、1化或部分氫化形式、天然 形式、半合成或。成形 <。此外，有可能將諸如聚乙二醇 14 201216968 (PEG )之親水性聚合物連接於磷脂，以避免被網狀内皮系 統（reticuloendothelial system，RES)迅速清除。 在一較佳具體實例中，單獨或組合使用源自母雞蛋之 天然不飽和填脂。 在本發明之另一具體實例中，天然卵磷脂包含在6至8 之P Η值範圍中呈中性之兩性離子磷脂，諸如卵磷脂醯膽鹼。 2.共増溶劑 在一具體實例中，添加共增溶劑。在一較佳具體實例 中，此共增溶劑係選自界面活性劑之群。在一更佳具體實 例中，此共增溶劑經由引入負電荷亦具有穩定劑之:力能。 在-更佳具體實例中，選擇諸如脂肪酸之鹽的陰離子型界 面活性劑。在又一 f伟且挪由，，丄 更佳”體實例中，此共增溶劑亦保護磷 脂免於發生水解降解。在最 攻佳具體貫例中，此共增溶劑為 3.等滲劑 =本發明之一具體實例十’等渗劑包括於醫藥組成物 内。在-更佳具體實例中，◎滲劑係選自以下清單：甘 油、丙二醇、糖、胺基酸 孑蛋白質、鹽及其混合物。 在最佳具體實例中，此笙、洛μ # 並 > 等以剑為甘油。添加甘油作為 ^ . 拉子分散及藥物併入脂質夺米 拉子中。添加量為最終醫藥 舳頁不木 爭4也县从极 、組成物之0.1%至30% ( w/v)，

更佳為最"醫藥組成物之P 主10/。（ w/v)且最佳為2%至 15 201216968 5 % ( w/v )。 等滲劑之量可在最終醫藥組成物之1%至5〇%，更佳5% 至15%且最佳7/〇jl 10%之間變化。包括介於⑼與5〇%之 間的所有子範圍作為本發明之一部分。 在另具體實例中’等渗劑與總鱗脂之莫耳比在1 〇: 1 _ 1.5之間’更佳為5:1至1:1。包括介於Μ」與I」之間 的所有子範圍作為本發明之一部分。 4· pH值控制劑 在又”體實例中，添加驗以調節pH值且加強粒子之 負電荷。如本文所用之鹼包括接受質子之化合物。鹼之實 例包括（但不限於）.金屬氫氡化物（例如氫氧化鋰、氫氧 納氫氧化卸.、氫氧化鎮、氮氧化約、氣氧化铜及氣氧 化锶）、碳酸鹽鹼（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、 碳酸鈣、碳酸鰓及碳酸鑭）、胺鹼（例如氨水）及其混合物。 在一較佳具體實例中，此鹼為氫氧化鈉。可以例如〇 j Μ至10 Μ溶液形式添加氫氧化鈉。調節量以在最終醫藥組 成物中產生約7之ΡΗ值。包括產生6至8之最終沖值之 所有濃度範圍作為本發明之一部分。 5·製造調配物 本發明亦提供一種製備如上文所提及之醫藥組成物之 方法。 在本發明之一較佳具體實例中，賦形劑之組成、藥物 16 201216968 ’、月曰夤之比率及製造方法經選擇以有利於脂質體雙層結 構在另-具體實例中，該等參數經選擇以有利於微胞奈 米粒子或微胞與脂質體之組合。 、在一具體實例中，將例如甘油及油酸鈉之可水分散成 刀添加至熱水中’之後添加氫氡化納及填脂。添加式（I) 之=生物且使用高剪切混合器分散直至溶解。接著以若干 循，均質化主體產物直至達到最終粒度，之後無菌過濾且 無菌填充。在一更佳具體實例中，將甘油添加至熱水中且 使用鬲剪切混和器將式⑴之衍生物分散於此混合物中。 添加其餘賦形劑且混合，之後如上文所述將主體產物均質 化且無菌過濾。 較佳製造製程之流程圖示於圖i中。特定言之，在第 一步驟中’使注射用水與甘油混合且加減价之目標溫 度。在第二製造步驟中，逐步添加油酸納、艾拉阿糖胞苦 API、卵仙及Na0H，隨後授拌，維持溫度為价。在第 二步驟中，在45。(；下使主體產物與轉子定子混合器混合— "夺。—在第四步驟中，在25〇〇〇 psi下均質化產物不少於三 個循環’以獲得令人滿意之粒度M乍為製程控制，在各均 質化循環之後量測平均粒度、粒度分佈特徵及混濁度。若 ^ 3次均質化循環之後混濁度小於咖Ντυ，則準備下 一製程步驟。若混濁度高於_ Ντυ，則執行另—均質化 循環。當混濁度順應時，量測檢；^。#檢定值價⑽，則 =進行校正。若值擔.㈣，則添加計算量之注射用水以把 ° 10〇%之檢定值。量測pH值僅供參考。在第五步驟中， 17 201216968 藉由經1_2 μηι及0.45 μηι過濾器進行溶液連續過濾來執行 澄清過遽。接著，經由兩個無菌G 22 _過濾器無_滤主 體產物。使用注射用水檢查過濾器之完整性及初沸點 (bubble point)，之後將其進行蒸汽滅菌。使用主體產物測 忒與非無菌主體直接接觸之第一過濾器之完整性，隨後立 即進行無菌過濾。測試兩個過濾器之完整性及過濾後初沸 點。在最後製程步驟中，將經無菌過濾之產物以連續方式 無菌填充至經滅菌之去熱原質玻璃瓶中。用氮氣淨化經填 充之瓶且立即用無菌橡皮塞及鋁帽蓋密封。 最終醫藥組成物之粒子為脂質體樣粒子，意謂由磷脂 又層圍繞之小泡，或微胞樣粒子，或兩者之組合。最終醫 藥組成物之粒度可在5 nm至45 nm、較佳9 nm至25 nm之 範圍内，最佳在10 nm.至20 nm範圍内，，其中平均粒度為 約 15 nm。 . 本發明之醫藥組成物較佳呈液體形式，且可呈現於個 別單元中，諸如小瓶、輸注袋或其類似物。最終組成物之 醫藥形式為懸浮液或分散液、脂質體或微胞樣奈米粒子、 或兩者之組合。 最終醫藥組成物中破脂相之量可在約〇.丨％至5〇%、較 佳1%至15%且更佳5%至12°/。之間變化。在最佳（但並非 限制性）具體實例中，填脂相之量為最終醫藥組成物之8% 至10%。包括0.1%至50%之所有子範圍作為本發明之一部 分。 最終醫藥組成物中式（I )之艾拉阿糖胞苷衍生物與填 18 201216968 脂總量之莫耳比可在1:20至1:7之間變化。最佳範圍為η〗 至Μ。包括介於1:2〇與.1:7之間的所有子範圍作為本發明 之一部分。在一較佳具體實例中，最終調配物含有5 〇mg/mi 至7.5爪以…的艾拉阿糖胞苦，最佳為7·5 mg/mi艾拉阿糖 胞苷。 組成物中卵磷脂醯膽鹼與卵磷脂醢乙醇胺之莫耳比可 在1:1至99:1、較佳2:1至80:1之間變化，其中最佳比率 在4:1至10:1之範圍内。包括1:1與99:1之間的所有子範 圍作為本發明之一部分。 6.給藥 如本文所用，術語「治療有效量（therapeuticaUy effective amount )」係指經調配用於非經腸投予之含有 0.001%至80%式（I)之阿糖胞苷衍生物或其醫藥學上可接 受之鹽的調配物中之每日約0.001公克至1〇公克該衍生物 或其鹽，更佳每日約10毫克至6公克式⑴之阿糖胞苦衍 生物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之醫藥組成物適用於治療多種癌症。 對於諸如卵巢癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌及惡性 黑素瘤之實體腫瘤癌症而言，靜脈内艾拉阿糖胞苷之較佳 給藥時程為每曰一次200 mg/m2持續5天，在投予過程之間 有2週至3週中止期（rest peri〇d)。 對於諸如白血病且特定言之包括急性骨髓白血病之血 液癌症而言，當作為單一療法或單藥療法給予時，靜脈内 19 201216968 艾拉阿糖胞苷之每曰推薦劑量較佳為2〇〇〇 mg/m2^此情況 意明對於表面積為1.8 m2之—般患者而言，艾拉阿糖胞苷 之總日劑量將為3600 mg。在此具體實例中，本發明之.靜脈 内艾拉阿糖胞苦調配物之較佳給藥時程為2〇〇〇 mg/m2連續 輸注5天，在投予過程之間有2週至3週中止期。 對於諸如白血病且特定言之包括急性骨髓白血病之血 液癌症而言，以組合療法（諸如與艾達黴素（idarubicin) 組合）給予時靜脈内艾拉阿糖胞苷之每日推薦劑量較佳為 〇 mg/m。此情況意3胃對於表面積為】.8 m2之一般患者 而。，艾拉阿糖胞苷之總曰劑量將為丨8〇〇 mg。在此具體實 例中，本發明之靜脈内艾拉阿糖胞苷調配物之較佳給藥時 程為1000 mg/m2連續輸注5天，在投予過程之間有2週至 3週中止期。 在下文中，將藉由實施例進一步說明本發明。該等實 施例僅意欲具例示性且不應視為具有限制性。 實施例 實施例1 在75。。下將甘油（2.22%)及油酸鈉（〇 17%)添加至 水中且攪拌。添加i M氫氧化鈉溶液達到pH值為7至8。 %、加1 〇/。純化卵碟脂（pL9〇 , )且藉由高剪 切攪拌器分散。添加艾拉阿糖胞苷（0.5%)且攪拌。在50艽 下以若干循環均質化產物直至達到令人滿意之粒度。此 後，將產物無菌過濾，填充於玻璃小瓶中且在氮氣層下密 201216968 封。 小瓶在2°C至8°C下避光儲存’且監測該批料之穩定性 長達24個月。在此穩定性研究之過程中，觀測到艾拉阿糖 胞苷含量之減少小於2.5% ° 實施例2 製備2.22% ( w/w )甘油於水中之溶液且加熱至5 0°C。 在高剪切劇烈攪拌下添加艾拉阿糖胞苷至0 ·7 5 % ( w/v )濃 度，直至精細分散。添加與實施例1相同濃度之油酸鈉、 氫氧化鈉及卵磷脂，一次一種且充分混合。在5 0 °C下以若 干循環均質化主體產物直至達到令人滿意之粒度，無菌過 濾’填.充於玻璃小瓶中且在氮氣層下密封。 在另一實驗中 之艾拉阿糖胞苷： 表4 :艾拉阿糖胞i ，根據以下表4中之製程調配7.5 mg/ml 穿藥品製程及製造細節 步驟 物質名稱/量 時間/溫度/攪拌速度 IP檢査及控制 註解 步·雜1 混合及加熱 水及甘油 水：90 kg (70%) 甘油：3.330 kg 在45±3°C下用螺旋漿 式混合器以300至500 RPM(目標 300RPM) 混合1〇±2分鐘。 檢查溫度 檢查攪拌速度 步驟2 水合及混合 —二--- 油酸鈉：255 g API ： 1125 g 卵磷脂：15.0 kg 1 N NaOH ： H2.5 g 水補足至適量 溫度48±3°C 在添加各起始物質之 後，螺旋漿式混合 器，目標300 RPM， 及高剪切混合器，目 標57 Hz，歷時7±2分 鐘。 目測檢驗以驗證 分散。 重量檢查 無可見塊。 高剪切混合 —^ 水補足至適量 溫度 48±3°C · 高剪切混合器在57Hz 下歷時60±5分鐘 在混合結束之後 檢查pH值。 重量檢杳 在高剪切混合結束 之後添加水以補償 任何蒸發 21 201216968 步驟4 均質化 『在添加水i後螺旋漿 式混合器，目標400 I j—^_ RPM,歷時 5±2 分鐘 足！ΙίΈΐ壓力 25000士l〇〇〇psi if 垃此If —度及粒度分佈及濁度<6〇ONTU ’則 益Ϊ濁度。 準備步驟5。 2均質化結束之若檢定，_〇%，則I 目軚400RPM 後檢查PH值。I添加水以補足至 步驟5 步驟6 無菌過瀘 ^^封 $102.0%。 重量檢查。 <102.0%，則準備步 驟5。 冷卻本體溶液同時 等待拾宕纯罢 —--- — 本體溫度23±2°C 用於細菌計數之 樣品 本體溫蚤23±2°C 過濾前及過濾後 驗證過濾器完整 性 在步驟7起始之前 過濾約80公升至填 充壇中 ' 填充套組中為環境室 溫 實施例3 碟腊氧化及水解程度 ’則忒實施例1之調配物之磷脂氧化及水解程度。 ^為避免脂肪酸氧化，在低氧氣氮氣層下製造藥品且在 雄封之前用氮氣淨化小瓶。 氧^執仃實驗以測定及比較2種所選藥品批料中脂肪酸之 另^裎度，在分析程式開始時，一種批料距製備有Μ個月， 者距製備有3個月。對指定批料並行執行實 ,驗中均比較一#「新鮮」及一種「較老」批料。 ^ P-NMR、共輛二烯及三烯比率之υν分析、量測環狀 _化物之氧含量及丙二醛檢定，測試兩者之過氧化值、 °香胺值、磷脂特徵及總含量。 22 201216968 結果證實磷脂氧化程度可忽略。 亦在氧氣層及4(rc下對批料加壓力，其中有可能促進 及里測氧化作用。另外，已製備安慰劑批料且隨後氧氣加 壓以亦在無原料藥存在下證實上述觀測結果。 此等廣泛研究之結果足以確保在2它至8°c下氮氣覆蓋 及儲存藥品具有有效預防氧化的作用。 磷脂之另—重要降解路徑為水解。已監測產物之整個 L疋f生研九中溶血墙脂醯膽驗之量。顯示在製造製程之過 程中總計小於3.5 m〇1%之磷脂醯膽鹼水解成溶血產物且在 2 C至8 C下儲存24個月。由此證實油酸鈉對構脂之保護作 用。 實施例4 藉由差示掃描熱量測定（DSC )對實施例1中所述之調 配物進行熱分析以確定該產物之儲存及運輸溫度。顯示在 -19_3°C下可能由於水過冷故凝固點低。熔點為約_3 5<t。由 此表明2C至8C之儲存及運輸溫度不會引起碟脂融化或冷 柬’且因此不會對粒子結構造成任何消極影響。 實施例5 在單一藥劑艾拉阿糖胞苷作為急性骨髓白血病（AML ) 之第二救助療法之第Π期研究中，向61名患者投予實施例 1中所述之調配物。研究資料展示在具有極不佳疾病預後之 難治癒/復發患者中統计上顯考優越之功效β反應率為 23 201216968 15%°在歷史對照中中值總體存活期為5.3個月對1.5個月。 反應者之中值存活期為13.5個月。6個月存活率為44%。 艾拍^阿糖胞苷之副作用可預測且易處理。年長患者亦 對產物良好耐受。 圖2中呈現之藥物動力學資料展示與阿糖胞苷（Ara-C ) 相比至少1 〇倍暴露於艾拉阿糖胞苷。 實施例6 吾人若干次嘗試增加艾拉阿糖胞苷之靜脈内調配物中 藥物與鱗脂之比率。 臨床試驗中所用之第一艾拉阿糖胞苷調配物為10 mg/m卜組成與實施例i中所述完全相同，僅艾拉阿糖胞苦 之量較大。在製造之後若干月此產物沈澱，且自臨床部位 取出。隨後對上清液之分析展示脂質體中之剩餘藥物為7 mg/ml 至 7.5 mg/ml。 製備另-系列調配物以研究其他磷脂組合及 :變為溶劑注射方法之作用。第一系列實驗概述於表… 製程由將磷脂及艾拉阿糖胞苷溶解於乙醇中 控制/主射至甘油/水溶液中組成。均質化所得主 物夕達7個循環，且接著藉由切向流過據（產

FUtration，TFF)濃縮至目標體 lF1〇W 量乙醇。 籍由相同方法移除過 表5__

I |艾拉阿糖胞苷澧唐 24 201216968 脂質 30 mg/ml 20 mg/ml 15 mg/ml 10 mg/ml 卵填脂/油 酸鈉 在製備中 沈澱 無菌過濾塊，最 終含量為11.3 mg/ml 無菌過濾塊，最 終含量為14 mg/ml 難以/不可能無菌過濾，在顯微 鏡下觀測到許多小粒子及晶 體，最終含量為7.7 mg/ml 卵PC/卵 PG 在製備中 沈澱 在均質化期間沈 澱 可以，最終含量 為 12 mg/ml，在 2°C至8°C下儲存 時輕微沈澱 可以，最終含量為8 mg/ml，在 過濾之後觀察到大脂質聚結 物，粒度（z-avg)為97 nm 卵PC/卵 PG/卵 PE 在2°C至8°C下 儲存時沈澱 可以，最終含量為7.4 mg/ml， 在過濾之後觀察到大脂質聚結 物，粒度（z-avg)為 118 nm 進一步使用較低濃度之藥物研究卵PC/卵PG調配物： 10 mg/ml、8.5 mg/ml 及 7.5 mg/ml。結果為含量分別為 6.5 mg/ml、6·8 mg/ml及5.7 mg/ml。其他研究顯示在TFF過渡 期間藥物與脂質之比率顯著降低。更重要地，與資源需要 顯著較少之原始製造方法相比，乙醇注射方法似乎不會產 生較高之藥物與脂質之比率或對調配物無任何其他有利影 響。 【圖式簡單說明】 圖1 :艾拉阿糖胞苷藥品製程流程圖 圖2 :艾拉阿糖胞苷、Ara-C及Ara-U ( Ara-C之去胺 代謝物）之血漿濃度，6 1名患者之平均值。 【主要元件符號說明】 無 25

Claims (1)

1. 201216968 七、申請專利範圍： 1.一種醫藥組成物，其包含式〗之阿糖胞苦衍生物 nhr3

   r2o-

   OR， (0 其中Ri及R3為氫且I為Cu或Cm飽和或單不飽和醯基， 或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分； 其中，該活性成分被溶解或分散於調配物中，該調配物包 3有包含一或多種磷脂之增溶劑、包含界面活性劑之共增 浴齊j、選自由甘油、丙二醇、糖、胺基酸、睪白質 '鹽及 其組合所組成之群組的等滲劑。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該活性成 分為Ara-C-5’-反油酸酯。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該增溶劑 包含一或多種選自由以下者所組成之群組的磷脂：磷脂醯 膽驗、溶血構脂酿膽驗1、溶血構脂醯膽驗2、構脂醯甘油、 磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯 絲胺酸、磷脂酸、鞘磷脂及心磷脂，該或該等磷脂各呈任 何形式，包括鹽化或去鹽形式、氫化或部分氫化形式、天 然形式、半合成形式或合成形式。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該等磷脂 26 201216968 為源自母雞蛋之天然不飽和麟脂β 5 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該共增溶 劑為油酸納。 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該等滲劑 為甘油。 7. 如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中.該調配物 之pH值在6.0與8.0之間。 8. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該調配物 之粒度在5 nm至45 nm之間。 9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該粒度在 9 nm至25 nm之間。 ι〇.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該調配 物之藥，物：脂質莫耳比在1:20與1:7之間。 11 ·如申4專利範圍帛i項之醫藥組成物，其中該調配 物之藥物：脂質莫耳比在1:13與1:8之間。 12. 如申凊專利範圍帛丄項之醫藥組成物’其中該調配 物之最"艾拉阿糖胞苦濃度在5 〇 與7 5叫㈤之間。 13. 一種製備如申請專利範圍第1項之醫藥組成物的方 法’其包含以下步驟： a)使水與等滲劑混合且加熱混合物； )向步驟a) <混合物添加該增溶劑、共增溶劑及活性成 分’且在咼剪切下混合； c )藉由使步驟h、+、、9人以θ /ι： δ物暴露於南壓使該混合物均質化， 及 27 201216968 d)過遽所得產物。 14_如申請專利範圍第13項之方法，其中在45<^±5。〇下 加熱步驟a )之混合物。 15.如申請專利範圍第13項之方法，其中步驟b)中該 高剪切下之混合係在約57 Hz下進行約一小時。 16_如申請專利範圍第13項之方法，其中步驟中該 高壓下之均質化係在約2 5 0 0 0 p s i下進行。 17.—種用於治療實體腫瘤之方法中的如申請專利範圍 第1項至第12項中任一項之醫藥組成物’其中該治療方法 包含每曰一次投予劑量為200 mg/m2之該組成物持續5天， 在投予過程之間有2週至3週中止期。 1 8 · —種用於治療血液腫瘤之方法中的如申請專利範圍 第1項至第12項中任—項之醫藥組成物，其中該治療方法 包含每曰一次投予劑量為2〇〇〇 mg/m2之該組成物作為單藥 療法持續5天，在投予過程之間有2週至3週中止期。 19.一種用於治療血液腫瘤之方法中的如申請專利範圍 第1項至第12項中任一項之醫藥組成物，其中該治療方去 包含每曰一次投予劑量為1〇〇〇 mg/m2之該組成物作為組合 療法持續5天，在投予過程之間有2週至3週中止期。 八、圖式： (如次頁） 28