TW201216977A - Compositions and methods for improving brain function - Google Patents

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201216977 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於改善腦功能用之組成物及改善腦功能之 方法。 【先前技術】 起因於腦功能降低之症狀及疾病有憂鬱症、精神分裂 症、譫妄（de 1 irium)、認知症（腦血管性認知症、阿茲海默 症等）等。隨著現代社會之高齡化，認知症患者之增加尤其 成為重大之社會問題。認知症之症狀因人而有各式各樣， 不過就共同可見之症狀而言，可列舉如記憶障礙、定向力 障礙（disorientation)、判斷力.思考力之降低等。認知 症中之患者人數較多者為腦血管性認知症及阿茲海默症。 例如，腦血管認知症係由於血流障礙造成大腦皮質、海馬 之神經細胞損傷，因而出現認知·記憶障礙。因此，除治 療有產生腦血管障礙可能性之高血壓、糖尿病、高膽固醇 血症等基礎疾病之外’亦適用改善腦血流之藥物及保護腦 神經細胞之藥物。另—方面，阿兹海默症之原因雖仍未清 楚地解開’然而由於發現其患者中為腦内神經傳達物質之 乙酿基膽驗含量降低，故研判膽驗激導性（cholinergic) 神經之功能降低為原因之一（參照例如Science，217， 408 417 (1982))。因此，對於阿兹海默症，以提高乙醯基 :驗之濃度，防止膽驗激導性神經之功能降低為目的之治 療方法乃成為主流。 在说阿兹海默症之治療藥而言，例如鹽酸多奈派 323484 3 201216977 齊（donepezil HC1)等乙醯基膽鹼醋酶（cholinesterase) . 抑制劑在市面上有販售。然而，鹽酸多奈哌齊等乙醯基膽 鹼酯酶抑制劑，由於具有肝臟毒性及強烈副作用，因此有 無法長時間服用且高價之問題。 又，就關於胜肽呈現健忘改善效果之報告而言，例如， 有人報告藉由經側腦室内投予或經口投予300mg/kg之 XPLPR(X為L、I、Μ、F、W)(序列編號1)，對於東莨菪鹼 (scopolamine)所誘發之健忘顯示改善效果，此暗示其機轉 之一為經由腦内C3a受體釋出乙醯基膽鹼（日本發明專利 第3898389號公報）。然而，任何一種胜肽，為了顯示作用， 均必須進行大量之口服投予、或腹腔内投予、腦室内投予 專才又予，且就可口服投予之物質而言，無可呈現充分效果 者。又，對於本發明之胜肽及其類似物尚無評價之報告， 涉及腦功能改善之作用仍然不明。 &而’隨著高齡錄會之進展，可預防起因於腦功能 降低之症狀或疾病’進而呈現改善效果之醫藥品，再者， 對食品之適用性優良且更安全之化合物之開發益發受到強 烈之期待。 東健菪驗由於為毒蕈驗（_carine)受體拮抗藥，可 起膽驗激導性神經之功能降低，有做為腦功能障礙誘發 =用’因而開發阿茲海默症治療藥時可用於模型動物 =作。關於此種由Μ菪驗之作用㈣起之腦功能障礙 =防及/或改善仙，謂由例如γ字祕試驗、八方向 路試驗、被純迴賴驗等行動藥理試驗而證實效果。又 323484 4 201216977 藉由使用正常動物之相同行動藥理試驗，可證實腦功能之 改善及/或強化之效果。 就Phe-Pro之功能之報告而言，例如曾報告以ACE阻 害，舌性為機轉之降血壓作用（Journal of Dairy Science， 81，3131-3138 (1998))。不過，迄今尚無評價胜肽Phe-Pro 之腦功能改善作用之實例，無法推測其作用。 【發明内容】 [發明之概要] 本發明係提供改善腦功能用之低用量，可經口攝取之 組成物。又，本發明提供改善腦功能之方法。 (1) 本發明為以Phe-Pro或其鹽做為有效成分之腦功能改 善用組成物。 (2) 本發明為如（1)記載之組成物，其係經口攝取用。 (3) 本發明為改善腦功能之方法，其包含將phe_pr〇或其鹽 投予至非人類動物。 (4) 本發明為如（3)記載之方法，其中該投予係經口投予。 【實施方式】 [實施發明用之形態] 本發明之組成物’胜肽Phe-Pro可為有機化學方式合 成之胜肽’或者亦可為來自天然物之胜肽。就此等胜肽之 有機化學合成法而言，可使用所謂固相法（t_B〇c法或Fm〇c 法）或液相法之一般方法，亦可為使用例如所謂「島津製作 所製之胜肽合成裝置（PSSM-8型）」之胜肽自動合成裝置來 口成者。關於胜肽合成之反應條件等’可根據本技術從業 323484 5 201216977 人士之技術常識，任意地設定所選擇之合成方法及適切之 •反應條件等。經由化學合成之胜肽之精製方法亦為本技術 從業人士所熟知者。 本說明書中，述及關於胜肽Phe_Pr〇時，除了特別明 示及文義上明確有除外之情形外，rPhe_Pr〇」及「胜肽 Phe Pro」包含其鹽。此等鹽包含例如納鹽、钾鹽、鹽酸鹽 等於生理條件下可存在之鹽。又，本發明之組成物亦可含 有本發明組成物之有效成分即胜肽Phe_Pr〇以外之其他胜 肽及游離胺基酸或其鹽。再者，與本發明相關之内容中， 胺基酸之三字代號及一字代號以及胜肽之表示法均係依照 本技術從業人士熟知之一般規則。 本發明之組成物或胜肽Phe-Pro之腦功能改善作用， 可使用，例如，使用Y字型迷路之以阿茲海默症治療藥評 價系統為依據之糸統來進行確認。具體而言，對於大鼠或 小鼠，單獨使用如東莨菪鹼般之毒蕈鹼（muscarine)受體拮 抗藥，造成膽鹼激導性神經之功能降低，引起腦功能障礙 而誘發健忘症之藥劑，或者將本發明之組成物或胜肽 Phe-Pro與此種藥劑同時投予，或者在此種藥劑投予之前 投予本發明之組成物或胜肽Phe-Pro,在使用γ字型迷路 之試驗中以對不同臂之自發性交替行動變化率及對迷路之 總進入次數做為指標，可確認本發明之組成物之健忘預防 作用。 在此等試驗中，可使用例如只投予水之動物做為陰性 對照。在確認胜肽Phe-Pro對於由藥劑所誘導之健令之預 323484 201216977 防作用之實驗時’亦可增加只投予誘發腦功能障礙而引起 健忘症之藥劑（如柬莨菪驗）之動物做為對照。 本發明之組成物，其有效成为為胜狀Phg_pr〇，藉由 經口投予或經D攝取，可達成上述期望之效果。本發明之 組成物之投予或攝取期間，可考慮投予或攝取之對象，例 士人類或非人類動物之年齡，或该對象之健康狀態等而進 行各種§周整。非人類動物中包含非人類高等脊椎動物，尤 其非人類之哺乳類，包含狗、貓等寵物，牛、馬、豬、羊 等家畜，然而並不以此等為限。本發明之組成物即使投予 1 -人，亦可見到效果，不過1日1次以上持續攝取，可期 将持續之效果。使用本發明之組成物做為醫藥品時之形式， 可為經口投予用製劑之形式。可列舉如錠劑、丸劑、硬膠 囊劑、軟膠囊劑、微膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑等。在 製造醫藥品時，例如可視需要使用製藥上容許之載劑、賦 形劑、補形劑、防腐劑、安定劑、黏結劑、PH調節劑、缓 衝劑、增黏劑、凝膠化劑、保存劑、抗氧化劑等，並以一 般所認定之製劑投予時所需之單位用量形式來製造。 -本發明之組成物亦可使用做為飲食品用原料或動物用 飼料原料。例如，可將本發明之組成物或為本發明組成物 =有效成分之胜肽phe_prcHii為具有腦功能改善效能之特 定保健用食品等功能性食品。 A為了得到期望之效果，本發明之組成物或胜肽

Phe-Pro 之才又予或攝取量，就每1次有效成分即胜肽Phe-Pro之量 而&，一般以0. 1 mg/kg體重至丨0mg/kg體重為較佳。亦可 323484 7 201216977 視母1日之攝取次數，將食品（例如功能性食品）之每1日 • 攝取量降至比上述攝取量更低。適當之攝取量可考慮如上 述之各種因素而進一步調整。 含有本發明組成物或其有效成分即胜肽Phe_Pr〇之食 品，例如功能性食品，視需要亦可添加用於食品之其他成 分，例如糖類、蛋白質、脂質、維生素、礦物質、調味劑， 例如各種碳水化物、脂質、維生素類、礦物質類、甜味劑、 香料、色素、口感（texture)改善劑等或此等之混合物等添 加物，以改善營養平衡或風味等。含有本發明之組成物或 其有效成分即胜肽Phe-Pro之動物用飼料，亦可以與人類 用食品同樣之方式進行調製。 例如，上述之功能性食品，可製成固形物、凝膠狀物、 液狀物之任一種形式，可列舉如各種加工飲食品、乾燥粉 末、錠劑、膠囊劑、顆粒劑等，再者可製成各種飲料、優 酪乳、流動性食物、膠狀食品、糖果、袋裝食品（ret〇rt food)、錠狀糖果、餅乾（cookie)、卡斯提拉（(^3忱11&)、 麵包、軟餅（biscuit)、巧克力等。 製造含有本發明組成物之特定保健用食品等功能性食 品時，雖隨添加形式或製品形式而異，然而對於最終製品 而言，所含之有效成分即胜肽Phe-pro之含量係以每1〇〇g 為Ug至10g.之方式.調製，該含量以10/^至1§為較佳， 以100 /z g至l〇〇mg為更佳。 本發明之組成物或其有效成分即胜肽Phe_Pr〇，藉由 改善腦功能，可預防健忘，使記憶能力增強。又，亦可期 323484 8 201216977 待對於起因於腦功能降低之症狀及疾病如憂鬱症、精神分 .裂症、譫妄、認知症（腦血管性認知症、阿茲海默症等）等 之治療效果。 以下，藉由實施例具體地說明本發明，然而本發明之 把圍並不以實施例為限。 [實施例]

Phe-Pro(FP)之健忘預防作用 使用ddY系雄性小鼠（約7週齡）（n=1 &),任其自由攝 取食餌及水。就受驗物質而言，係使用Fp 5〇〇nm〇1/kg體 重（130 μ g/kg 體重）、FP 5000nmol/kg 體重（13〇〇 w竑 體重）。受驗物質係在用於評價自發性交替行動之γ字迷路 試驗實施前60分鐘，對小鼠進行單次經口投予。又，在γ 字迷路試驗實施前30分鐘’為了誘發小鼠腦功能障礙（記 憶障礙及/或認知障礙），將東莨菪鹼以lmg/kg體重之量麫 由皮下投予至其背部。Y字迷路触錢心3支臂 以120度之角度連接而成之γ字迷路做為實聽置，刀其中 每-支臂(则)之長度為40cm ’壁之高度為心，地面之 寬度為3cm，上部之寬度為10cm。將小鼠放置於γ字迷 之任-支臂之前端，使其在迷路内自由探索8分鐘，= 記錄小鼠移動至之臂。計算小鼠在測定時間内移動至二 之次數，將其當做總進入數，調查其中連續選擇3 a 臂之組合（例如’ 3支臂分別為A、B、c a年^ , ha不同 l砰，進入臂之 為ABCBACACB時，亦包含重複情況，記為 π a -人广以其數傲 為自發性交替行動數。本指標之值越高，表示越能保持短 323484 9 201216977 期記憶。測定值係以每群平均值±標準誤差來表示。對照群 與東莨菪鹼對照群之顯著差異檢定係以學生氏（student) 之t檢定來進行。又，東莨菪鹼對照群與Fp投予群之顯著 差異檢定係以學生氏（Student)之t檢定來進行。將結果示 於第1圖。其顯示FP於5000nmol/kg體重（1300 " g/kg) 之劑量下具有健忘預防作用。 【圖式簡單說明】

第1圖展現胜肽Phe-Pro(FP)對於東莨菪鹼所誘發之 健忘之預防效果。將水（對照）、單獨的東莨菪鹼、或者FP 500nmol/kg體重或FP 5000nmol/kg體重與東莨菪鹼二者 才又予至小鼠，分別依照實施例1記載之方法，評價健忘預 防效果。第1圖之縱轴表示自發性交替行動變化率。為了 確認健忘是否被誘發，依照學生氏（Student)2 t檢定法進 行水投予對照群與單獨投予東莨菪鹼之東莨菪鹼對照群之 間之顯著差異檢定。木木表示相對於水投予對照群，p〈〇. 〇1。 FP投予群與東莨菪鹼對照群之顯著差異檢定係依照學生 氏（Student)之t檢定法進行。#表示相對於東莨菪驗對照 群而言，P<0. 05。 【主要元件符號說明】 益 〇*、 (參考文獻）一 1.Science, 217, 408-417 (1982) 2. 曰本發明專利第3898389號公報 3. Journal of Dairy Science, 81, 3131-3138 (1998) 323484 10 201216977 序列表 <110〉可珥必思股份有限公司 <12〇>雎功能改善用组成物及改善雎功能之方法 <130> 0P10153-2 <150> JP 2010 -208080 <151〉 2010-09-16 <160> 1 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 5 <m> prt <213〉人造 <220> <223〉功能性胜肽 <220〉 <221〉misc_特徵 <222> 0).. (1) <223> Xaa is Leu. lie. Met, Phe or Trp <400> 1

Xaa Fro Leu Pro Arg 1 323484

Claims (1)

1. 201216977 七、申請專利範圍： 1. 一種腦功能改善用組成物，其係以Phe-Pro或其鹽做為 有效成分。 2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其係口服攝取 用。 3. —種改善腦功能之方法，其包含將Phe-Pro或其鹽投予 至非人類動物。 4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，該投予係經口投 〇 1 323484