TW201217342A - Cyclohexane derivatives - Google Patents

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TW201217342A TW100134525A TW100134525A TW201217342A TW 201217342 A TW201217342 A TW 201217342A TW 100134525 A TW100134525 A TW 100134525A TW 100134525 A TW100134525 A TW 100134525A TW 201217342 A TW201217342 A TW 201217342A
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Rieko Takano
Takeshi Shida
Takahiro Katagiri
Mitsuhiro Iwamoto
Shinji Ashida
Mami Yamazaki
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

201217342 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具藥理活性之新穎環己烷衍生物化合 物、其製造方法、含有其之醫藥組成物及使用其治療各 種失調之用途。 再者’由於本發明之上述化合物或其藥理上可容許 之鹽，對於G蛋白質共軛型受體（(31>11)38具致效劑作用， 故提供上述化合物或其藥理上可容許之鹽用以作為 GPR38所媒介之狀態或其失調之治療劑或預防劑。尤其 ，本發明係提供上述化合物或其藥理上可容許之鹽，用 以作為伴隨運動性低落之胃腸失調，例如，胃食道逆流 症（GERD)(尤其，非糜爛性胃食道逆流症（nerd))、機能 性消化不良（FD)、如過敏性腸症候群（尤其，便秘型過敏 性腸症候群（IBS-C))之機能性腸失調、糖尿病性胃功能 不全麻痺、便秘（尤其，機能性便秘）、類鴉片誘發性腸 機能失調、麻痺性腸阻塞、術後消化道麻痺（尤其，術後 腸堵塞）、伴隨硬皮症之·;肖化m m療藥及/或預 防藥（較佳為如IBS.C之機能性腸失調、糖尿病性胃功能 不全麻痒、便秘之治療藥及/或預防藥），再者係用以作 為經口腸道洗滌之鋇灌腸X射線檢查前處置之輔助劑。 再者，本發明係關於：含有上述化合物作為有效成 分之上述疾病之預防藥或治療藥、含有上述化
有效成分之上述疾病之預防或治療用之組成物、化 口物用於製造上述疾病之預防或治療的醫藥的用途:1· 將上述化合物之藥理有效量投予哺乳動物(較佳為、人J 201217342 之上述疾病之預防或治療方法。 【先前技術】 GPR3 8係對於為胜肽之腸動素具有高親和性之穿透 膜7次之G蛋白質共軛受體，GPR38之致效劑據認為會模 擬腸動素之活性。 GPR38致效劑活性之測定方法、具GPR38致效劑活性 之小分子化合物及其對於胃腸失調治療之有用性，為一 般所知，於專利文獻1〜3等有記載。
又’經由使用兔之Magnus試驗評價胃腸失調之方法 ’亦已為一般所知，於非專利文獻1等有記載。 [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2008/729號小冊（對應美國 公開公報：第2008/27065號、第2009/1 92 160號） [專利文獻2]國際公開第2007/144400號小冊（對應美 國公開公報：第2009/1 3 1453號） [專利文獻3]國際公開第2009/68552號小冊（對應美 φ國公開公報：第20 10/0256364號） [非專利文獻] [非專利文獻 l]Pharmacology, 79(3), ppi37-148 2007 年 【發明内容】 [發明欲解決之課題] 本案發明人等再三努力研究，結果發現以下述式⑴ 表示之化合物基於其特殊的化學結構，出乎預期具有優 異的GPR38致效劑活性，且就安定性等醫藥品的物性也 201217342 有優:、的ί生貝4乍為胃腸失調等相關連病態或疾病之預 防、治療藥能成為安全且有用的醫藥，基於此等見解而 完成本發明。 亦即本發明作為針對伴隨運動性低落之胃腸失調 例如GERD、fd '如過敏性腸症候群之機能性腸失 調、糖尿病性胃功能不全麻痺、便秘、類鸦片誘發性腸 機能失調、麻痺性腸阻塞、術後消化道麻痺 '伴隨硬皮 症之消化器官症狀等之疾病的預防、治療劑、經：經口 腸道洗務之鎖灌腸Χ射線檢查前處置的輔助劑為 [解決課題之手段] 用 本發明係： (1) 一種以下列通式（I)表示之化合物或其藥理 。 容許之鹽： '上°
I R3 (I) [式中，Α代表伸苯基（也可經1-3個C1-3境基、 烷氧基、_素原子取代），B代表包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1 -4個雜原子之4-1 0員雜環基（該雜環 基也可經1至5個選自於取代基群α之基取代）、C6、1〇芳基 201217342 (該芳基也可經1至5個選自於取代基群α之基取代）戍 C3-10環烷基（該環烷基也可經1至5個選自於取代基群α 之基取代）’ R代表氫原子或C1-3烧基’ R代表氣原子成 C1-3烷基，R3代表C1-6烷基、C3-10環烷基、（：1-3燒氧基 C1-3烷基或C1-3羥基烷基，R4代表氫原子、C1-6燒基或 鹵素原子，η代表1至4之整數，X代表伸甲基、-〇-、_ΝΗ_ 、-N(Cl-3 烷基）-、-C( = 0)-、-S -、_S(0)-、-S(〇2)_ 或單鍵
(取代基群α) 鹵素原子、C 1-C6烷基{該烷基也可經1至3個下列基 團取代：Cn-C6脂肪族醯基、羧基、C1-C6烷氧基幾基、胺 基羰基（該胺基羰基也可經1或2個下列基團取代：C1_C6 烷基、Cl-C6ii烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基）、也可經 1或3個C1-C6烧基取代之胺曱醯胺基、也可經C1-C6院氧 基取代之C1-C6脂肪族醯胺基、C1-C6脂肪族醯基C1-C6 烷胺基、也可經1或2個C1-C 6烷基取代之醯胺氧基、 φ C1-C6烷基磺醯基、包含選自於氮、氧及硫申之相同或不 同之1-4個雜原子之4-10員雜環基、或包含選自於氮、氧 及硫中之相同或不同之1 - 4個雜原子之4 -1 0員雜環羰基} 、C3-C10環烷基（該環烷基也可經1至3個下列基團取代： 羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相 同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、C1-C6鹵烷基 (該鹵烷基也可經1至3個下列基團取代：叛基、C1-C6烷氧 基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之丨_4個 雜原子之4-10員雜環基）、C1-C6經基烧基（該經基烧基也 201217342 可經1至3個下列基團取代：羧基、ci_c6烷氧基羰基或包 含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1_4個雜原子之 4-1〇員雜環基取代）、C1_C6烷氧基C1_C6烷基（該烷氧基 烧基也可經1至3個下列基團取代：經基、C卜C6烷氧基' C1-C6羥基烷基、也可經ci-C6烷基取代之胺基羰基、緩 基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同 或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、包含選自於氮、 氧及硫中之相同或不同之1_4個雜原子之4-10員雜環基 、C1-C6胺基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、Cl-C6 經基烷氧基、C6-C10芳氧基' C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6 烧氧基羰基、羥基、C 1-C6脂肪族醯基、胺基、C 1-C6烷 胺基、C3-C10環烷胺基、C卜C6二烷胺基、C1-C6烷氧胺 基、C1-C6脂肪族醯胺基、氰基、硝基、c卜C6烷基磺醯 基、C1-C6二烷胺基項醯基、C6-C10芳基]。 (2) 如（1)之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中a為 也可經1至3個C 1-3烷基取代之伸苯基。 (3) 如（1)或（2)之化合物或其藥理上可容許之鹽，其 中B係包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜 原子之4-1 〇員雜環基（該雜環基也可經1至5個選自於取 代基群a之基取代）或C6-10芳基（該芳基也可經1至5個選 自於取代基群α之基取代）。 (4) 如（1)或（2)之化合物或其藥理上可容許之鹽，其 中Β係：也可經1至5個選自於取代基群α之基取代之吡咬 基，或也可經1至5個選自於取代基群α之基取代之苯基。 (5) 如（1)至（4)中任一項之化合物或其藥理上可容許 201217342 之鹽’其中R1為C1-3烷基。 (6) 如（1)至（5)中任一項之仆 ) 化〇物或其藥理上可容許 之鹽’其中R2為氫原子。 (7) 如（1)至（6)中任一項之4卜& ^ } 化s物或其藥理上可容許 之鹽’其中R3為C1-3烷基。 (8) 如⑴至⑺中任一項之化合物或其藥理上可容許 之鹽，其中R4為氫原子。 (9) 如⑴至(8)中任一項之化合物或其藥理上可容許 之鹽’其中X為-〇-或-NH-。 (10) —種以下列通式（IA)表 、）衣不之化合物或其藥理上 可容許之鹽：
同之卜4個雜原子之4_10員雜環基(該雜環基也可經i至5 個選自於取代基群α之基取代）、C6_1〇芳基（該芳基也可 經1至5個選自於取代基群α之基取代）或^3_1〇環烷基（該 環烷基也可經1至5個選自於取代基群基取代），尺〗代 表氫原子或C1-3烷基’ r2代表氫原子或C13烷基，R3代 表C1-6烷基、C3-10環烷基、Cl_3烷氧基C1_3烷基或C1_3 經基烧基’ R代表氫原子、C1-6烧基或鹵素原子’ η代表 201217342 1至4之整數，X代表伸曱基、-〇-、-nh-、-N(c1-3烧基）- 、-C卜〇)-、_s_、_s(〇2).或單鍵； (取代基群α) i素原子、C1-C6烧基{該烧基也可經丨至3個下列基 團取代心心脂肪賴基1基、仏㈣氧純基、胺 基羰基（該胺基羰基也可經！或2個下列基團取代：ci c6 院基、CM-C6齒烧基5lC1.C6燒氧基cic6院基）、也可經 1或3個C1-C6烷基取代之胺甲醯胺基、也可經匸卜以烷氧 基取代之C1-C6脂肪族醯胺基、C1_C6脂肪族醯基€1_以 烷胺基、也可經1或2個Cl-c6烷基取代之酿胺氧基、 CH-C6院基磺醯基、包含選自於氮、氧及硫中之相同或不 同之1-4個雜原子之4_10員雜環基 '或包含選自於氮、氧 及硫中之相同或不同之丨-4個雜原子之4_1〇員雜環羰基} ' C3-C10環烷基（該環烷基也可經丄至3個下列基團取代： 羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相 同或不同之1-4個雜原子之4_1〇員雜環基）、C1_C6鹵烷基 (該i烧基也可經1至3個下列基團取代：叛基、C1_C6烷氧 基幾基或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1_4個 雜原子之4_10員雜環基）、C1-C6羥基烷基（該羥基烷基也 可經1至3個下列基團取代：羧基、（^-以烷氧基羰基或包 含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之 4-10員雜環基）、（：1_〇6烷氧基(：1-〇6烷基（該烷氧基烷基 也可經1至3個下列基團取代：經基、C1-C6烷氧基、C1-C6 經基院基、也可經C1—C6烷基取代胺基羰基、羧基、C1-C6 烧氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之 201217342 1-4個雜原子之4-10員雜環基）、包含選自於氮、氧及硫中 之相同或不同之1-4個雜原子之4·1〇員雜環基、^以胺 基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、c卜C6羥基烷 氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、c卜C6烷氧 基羰基、羥基、C1-C6脂肪族醯基、胺基、CrC6烷胺基 、C3-C10環烷胺基、C1-C6二烷胺基、CLC6烷氧胺基、 C 1 - C .6脂肪族醢胺基、氰基、硝基、c丨_ c 6烷基磺醯基、 C1-C6二烧胺基績醯基、C6-C10芳基]。
(11) 一種以下列通式（IB)表示之化合物或其藥理上
可容許之鹽：
代基群α之基； (取代基群α) 鹵素原子、C1-C6烷基{該烷基也可經1至3個以下的 基團取代：C1-C6脂肪族醯基、羧基、ci_c6烷氧基羰基、 胺基羰基（該胺基羰基也可經1或2個下列基團取代 ••C1-C6烧基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基）、 也可經1或3個C1-C6烷基取代之胺甲醯胺基、也可經 C1-C6炫氧基取代之C1-C6脂肪族醯胺基、C1-C6脂肪族 201217342 醯基C1-C6烷胺基、也可經個（：卜以烷基取代之酿胺 氧基、C1-C6烷基磺醯基、包含選自於氮、氧及硫中之相 同或不同之1-4個雜原子之4-1〇員雜環基、或包含選自於 氮、氧及硫中之相同或不同之1_4個雜原子之4_1〇員雜環 Ik基}、C 3 - C 1 0環烧基（該環烧基也可經1至3個下列基團 取代·缓基、C1-C6统氧基幾基或包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-1〇員雜環基）、C1_C6 鹵烷基（該鹵烷基也可經1至3個下列基團取代：羧基、 C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不 同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、ci-C6羥基烷基（該羥 基烷基也可經1至3個下列基團取代：叛基、C1-C6烷氧基 羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1_4個雜 原子之4-10員雜環基）、C1-C6烷氧基C1-C6烷基（該烷氧 基烷基也可經1至3個下列基團取代：經基、C1-C6烷氧基 、C1-C6羥基烷基、也可經C1-C6烷基取代胺基羰基、羧 基、C1-C6烷氡基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同 或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、包含選自於氮、 氧及硫中之相同或不同之1 -4個雜原子之4-1 0員雜環基 、C1-C6胺基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6 羥基烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6 烷氧基羰基、羥基、C1-C6脂肪族醯基、胺基、CM-C6烷 胺基、C3-C10環烷胺基、C1-C6二烷胺基、CH-C6烷氧胺 基、C1-C6脂肪族醯胺基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺醯 基、C1-C6二烷胺基磺醯基、C6-C10芳基]。 (12)如（10)或（1 1)之化合物或其藥理上可容許之鹽
-12- S 201217342 ，其中R1為曱基。 (13) 如（11)或（12)之化合物或其藥理上可容許之鹽 ，其中R5代表C1-C6烷基{該烷基也可經1至3個下列基團 取代：C1-C6脂肪族醯基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、胺基 羰基（該胺基羰基也可經1或2個下列基團取代：C1-C6烷 基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基）、也可經1 或3個C1-C6烷基取代之胺甲醯胺基、也可經C1-C6烷氧 基取代之C1-C6脂肪族醯胺基、C1-C6脂肪族醯基C1-C6 φ 烷胺基、也可經1或2個C1-C6烷基取代之醯胺氧基、 C1-C6烷基磺醯基、包含選自於氮、氧及硫中之相同或不 同之1-4個雜原子之4-1〇員雜環基、或包含選自於氮、氧 及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環羰基} 、C 1 - C 6羥基烷基（該羥基烷基也可經1至3個下列基團取 代：叛基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中 之相同或不同之i·4個雜原子之4-10員雜環基）、C1-C6烧 氧基C1-C6烷基（該烷氧基烷基也可經1至3個下列基團取 φ 代：經基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、也可經C1-C6 烷基取代之胺基叛基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選 自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之4-1〇員 雜環基）。 (14) 一種以下列通式（I)表示之化合物或其藥理上可 容許之鹽： -13- 201217342
[式中，A代表伸苯基（也可經ι_3個C1-3烷基、Cl-3 烷氧基、il素原子取代），B代表包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基（該雜環 基也可經1至5個選自於取代基群α之基取代）、C6-10芳基 (該芳基也可經1至5個選自於取代基群α之基取代）或 C3-10環烷基（該環烷基也可經1至5個選自於取代基群α 之基取代），R1代表氫原子或C1-3烷基，r2代表氩原子或 C1-3烧基’ R3代表C1-6燒基、C3-10環燒基、ci-3烧氡基 C1-3烧基或C1-3經基烧基，R4代表氫原子、cu烧基或 鹵素原子，η代表1至4之整數，X代表伸甲基、_〇_、_Nh S(0)-、-S(02)-或單鍵 、-N(Cl-3 烷基）-、-C( = 0)-、-S-、 (取代基群α) 鹵素原子、Cl-C6烷基（該烷基也 團取代：緩基、C1-C6烧氧基艘基或包含 Γ經1至3個下列基 硫中之相同或不同之1 -4個雜原子< C3-C10環烷基（該環烷基也可經1至 選自於氮、氧及 4、1〇員雜環基）、 下列基團取代：羧 -14- 201217342 基、Cl-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同 或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、C1-C6鹵烷基（ 該鹵烷基也可經1至3個下列基團取代：羧基、C1_C6烷氧 基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個 雜原子之4-10員雜環基）、C1-C6羥基烷基（該羥基烷基也 可經1至3個下列基團取代：羧基、C卜C 6烷氧基羰基或包 含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之 4-10員雜環基）、C1-C6烷氧基C1-C6烷基（該烷氧基烷基 φ也可經1至3個下列基團取代：羧基、C1-C6烷氧基羰基或 包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之 4-10員雜環基）、包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同 之1-4個雜原子之4-10員雜環基、CM-C6胺基烷基、C1-C6 烧氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥基烷氧基、C6-C10芳 氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羥基、 C1-C6脂肪族醯基、胺基、C1_C6烷胺基、C3-C10環烷胺 基 C1_C6二烧胺基、C1-C6烧氧胺基、C1-C6脂肪族酿 φ胺基、氰基、硝基、Cl-C6烷基磺醯基、C1-C6二烷胺基 磺醯基、C6-C10芳基]。 U5)反式-4-(4-氟笨氧基）_N_ 甲基 _N_(4_{[(3S)_3_ 甲 基辰啩-1-基]甲基}笨基）環己烷羧醯胺、反式-心（4_氟苯 氧基）-^甲基-N-(3_甲基-4-{[(3S)-3-甲基派啩]-基]甲基 )本基）％己烷羧醯胺、反式_4_[(5_氟吡啶_2_基）氧基卜N· :基_^(3-曱基-4-{[(3S)、3-甲基哌啩-1-基]甲基}苯基） 裱己烷羧醯胺、反式-4_[3_(羥基甲基）苯氧基]_n_曱基 -Ν-(3·甲基·4_{[(35)_3_甲基哌钟小基]甲基）笨基）環己 -15- 201217342 烧叛醯胺、反式-4_[3_(2_經基乙基）笨氧基]I甲基養（3-甲基基旅呼_卜基]甲基}笨基）環己^叛酿 胺、[3-({反式-4_[甲基（3_甲基-4_{[(3外3甲基㈣小基 ]曱基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸乙酯、 [3·({反式-4-[甲基（3_甲基_4_{[(3S)_3_曱基哌哜丨·基]甲 基}苯基）胺甲醯基]環己基丨氧基）笨基]乙酸、[3_({反式 -4-[甲基（3-甲基-4_{[(3S)_3·甲基哌啩^ •基]甲基}苯基） 胺甲醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸異丙酯或其藥理上可 容許之鹽。 (16)反式-4-{3-[(2-羥基-2 -曱基丙氧基）甲基]苯氧基 卜N_甲基-Ν·(3·曱基-4-{[(3S)-3-曱基哌听小基]甲基}苯 基）環己烧敌酿胺、反式-4_({3-[(2 -經基-2-甲基丙氧基） 曱基]苯基}胺基）_N-曱基-N-(3-甲基- 4-{[(3S)-3-甲基哌 畔-1-基]曱基}笨基）環己烷羧醯胺、3-({反式-4-[甲基（3-曱基-4-{[(3 S)-3 -曱基哌哜-1-基]曱基}苯基）胺甲醯基]環 己基}氡基）苄基胺甲酸曱酯、2· [3-({反式-4-[甲基（3-曱 基-4-{[(3 S)-3 -曱基哌呻·ΐ-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己 基}氧基）苯基]胺甲酸乙酯、2-[3-({反式-4-[甲基（3-曱基 -4-{[(3S)-3 -甲基哌啡基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基 }胺基）苯基]乙基胺曱酸曱酯、2-[3-({反式-4-[甲基（3-甲 基-4-{[(3 S)-3-甲基哌哜-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己 基}胺基）苯基]乙基胺甲酸二甲酯、反式-4-{3-[2-(異丙胺 基）-2-側氧基乙基]苯氧基卜N-曱基-N-(3-甲基 -4-{[(3S)-3 -甲基哌啩-1-基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺、反 式-4-[(2-氰基。比啶-4-基）氧基]·Ν-甲基-N-(3-甲基 201217342 -4-{[(3S)-3-甲基旅呼-卜基]甲基}笨基）環己院缓酿胺或 其藥理上可容許之鹽。 (17)反式-4-[3-(羥基曱基）笨氧基]_N甲基_ν_(3·甲 基-4_{[(3S)_3_甲基派基]甲基}苯基）環己烷叛醯胺 或其藥理上可容許之鹽。 (17-1)反式-4-[3-(羥基甲基）苯氧基]_N•甲基_N_(3_ 甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌啩-1-基]甲基}苯基）環己烷羧醯 胺。 鲁 （18)反式-4-[(2 -氰基。比。定-4-基）氡基]_N -甲基·ν·(3_ 甲基-4-{[(3S)-3-甲基派听-1-基]甲基}苯基）環己烷羧醢 胺或其藥理上可容許之鹽。 (18-1)反式-4-[(2-氰基。比啶-4-基）氧基]_N_甲基 -N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-曱基哌哜-1-基]甲基丨苯基）環己 烷羧醯胺。 (19) 反式-4-{3-[2-(異丙胺基）·2-側氧基乙基]苯氧基 卜Ν-曱基-Ν-(3 -曱基-4-{[(3S)-3 -曱基哌啩-1-基]甲基）苯 φ基）環己烷羧醯胺或其藥理上可容許< 鹽。 (19-1)反式_4-{3-[2_(異丙胺基）-2_側氧基乙基]笨氧 基}->1-曱基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基略啡·ι·基]曱基} 苯基）環'己烷羧醯胺。 (20) 反式-4-{3-[(2-羥基-2-曱基丙氧基）甲基]笨氧基 }-Ν-甲基-Ν-:(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌畊-1-基]曱基}苯 基）環己烷羧醯胺或其藥理上可容許之鹽。 (20-1)反式-4-{3-[(2-羥基-2-曱基丙氡基）甲基]笨氡 基}-N-曱基-N-(3 -曱基-4-{[(3S.)-3 -甲基哌畊-1-基]甲基} -17- 201217342 苯基）環己烷羧醯胺。 (21) 反式-4-({3-[(2-羥基-2_甲基丙氧基）曱基]苯基） 胺基）-N-甲基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3-曱基哌畊小基]曱基 }苯基）環己烷羧醯胺或其藥理上可容許之鹽。 (21-1)反式-4-( {3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基）曱基]苯 基}胺基）-N-曱基-N-(3 -甲基-4 - {[(3S)-3 -曱基哌畊· 1 -基] 甲基}苯基）環己烷羧醯胺。 (22) 3-({反式-4-[曱基（3-曱基_4_{[(3S)-3 -曱基哌 钟-1-基]曱基}苯基）胺曱醯基]環己基丨氧基）苄基胺曱酸 φ 甲酯或其藥理上可容許之鹽。 (22-1)3-({反式-4-[甲基（3_ 甲基 _4_{[(3S)-3-曱基哌 钟-1-基]曱基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苄基胺曱酸 甲酯。 (23) 2-[3-({反式-4-[甲基（3-甲基 _4-{[(3S)-3-甲基哌 味-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]胺曱酸 乙酯或其藥理上可容許之鹽。 (23-1)2-[3-({反式-4-[曱基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基 鲁 哌啩-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苯基]胺甲 酸乙酯。 (24) 2-[3-({反式-4-[甲基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌 畊-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}胺基）苯基]乙基胺 甲酸曱酯或其藥理上可容許之鹽。 (24-1)2-[3-({反式-4-[,甲基 Π·曱基-4-{[(3S)-3 -甲基 。底钟-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}胺基）苯基]乙基 胺甲酸甲酯。
S -18 - 201217342 (25) 2-[3-({反式-4-[甲基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌 啩-1-基]曱基}苯基）胺曱醯基]環己基}胺基）笨基]乙基胺 甲酸二甲酯或其藥理上可容許之鹽。 (2 5-1)2-[3-({反式-4-[甲基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基 哌啩-1-基]曱基}苯基）胺甲醯基]環己基}胺基）苯基]乙基 胺曱酸二曱酯。 (26) —種醫藥’其係包含如（〇至（25)中任一項之化 合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分。 • (27)如（26)之醫藥，其用於預防或治療與GpR38相關 連之疾病。 (2 8) —種伴隨運動性低落之胃腸失調之治療藥或預 防藥，其係包含如（1)至（25)中任—項之化合物或其藥理 上可容許之鹽作為有效成分。 (28-1)較佳為伴隨運動性低落之胃腸失調之治療藥。 (29) —種便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃功心 不全麻痺或便秘之治療藥或預防藥，其係包含如⑴： 籲^中。任一項之化合物或其藥理上可容許之鹽作為有效 (9-1)較佳為便秘型過敏性腸 防藥，更佳為便秘型過敏性腸症候群之治療藥。 腸症流症、機能性消化不良、過敏性 療藥或預防；二麻痒性腸阻塞、術後消化道麻痒之治 戍其華理 其係包含如⑴至(25)中任-項之… 成其樂理上可容許之鹽作為有效成分。 匕。物 -19 201217342 (3 1)種如⑴至(25)中任一項之化合物或其藥理上 可容許之鹽之用途，其係用於製造伴隨運動性低落之胃 腸失調之預防藥或治療藥。 (3U)較佳為如⑴至（25)中任—項之化合物或其藥 理上可容許之鹽之用途，其係用於製造便秘型過敏性腸 症候群、糖尿病性胃功能不全麻痺或便秘之治療藥或預 防藥。 ’a π 玉（31-2)更佳為如（1)至（25)中任一項之化合物或其藥 上可谷。午之鹽之用途，其係用於製造便秘型過敏性腸 ；、群糖尿病性月功能不全麻痺或便秘之治療藥。 ^ (32)一種伴隨運動性低落之胃腸失調之預防方法或 療方法’其特徵為：投予有效量之如（26)之醫藥。
At (32_ 1)較佳為便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃功 月11*不全麻痒或便秘之預防方法或治療方法，其係投予有 效量之如（26)之醫藥。 ^ (32-2)更佳為便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃功 月t·不全麻痺或便秘之預防方法。 本發明中’「C 1-C3烷基」係指具！個至3個碳原子之 直鍵狀或分支鏈狀之烷基’例如：曱基、乙基或正丙基 R、R2、A之伸苯基之取代基及乂之_N(C1_3烷基）_，較 佳為甲基。 本發明中’「C1-C6烷基」係指具！個至6個碳原子之 直鏈狀或分支鏈狀之烷基，例如：於前述r C1_3烷基」舉 例之基或正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊 基、異戊基、2 -甲基丁基、新戊基、丨_乙基丙基、正己
S •20- 201217342 基、異己基、4 -甲基戊基、3 -曱基戊基、2 -曱基戊基、ι_ 曱基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1}1二甲 基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二曱基丁基、2,3_二甲基 丁基或2-乙基丁基。於R3及R4中較佳為曱基。於取代基 群α、取代基群〇1之取代C1-C6烧基之胺基幾基之取代基、 取代基群α之取代C1-C6烧基之醢胺氧基之取代基、取代 基群α之取代C1-C6烧基之胺甲酿胺基之取代基、取代基 群a之取代C1-C6烷氧基C1-C6烷基之胺基羰基之取代基 • 中，較佳為碳數1至3個之烷基，最佳為曱基。 本發明中，「C 3 - C10環烷基」係指也可縮環之3至丄〇 員飽和環狀烴基，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、降莰基、金剛基、2,3-二氫茚基、l,2,3,4-四氫萘基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯基（annulenyl)。 於Μ中較佳為3至7員飽和環狀烴基或與苯基縮環而成的 C3-C7環烷基， 院基’更佳為環己基、2,3 -二氫茚基 1,2,3,4- 四氫萘基或6,7,8,9-四氫_5Η·苯并[7]輪烯基’ 於RJ、Β及 ，更佳為環丙 φ取代基群a中，較佳為3至7員飽和環狀烴基， 基、環丁基、環戊基或環己基。
良」係指於前述「C1-6烷基 :三氟甲基、三氯甲基、二 、氟曱基' 2,2,2-三氟乙基 、2-氣乙基、2-氟乙基、2_ 乙基、4·氟丁基、6-碘己基 :為三氟甲基或二氟乙基， 基或二氟曱基。 • 21 - 201217342 本發明中，「ChC6胺基烷基」係指於前述「Cl-6 烷基」經胺基取代之基’例如：胺基甲基、胺基乙基、胺 基丙基、胺基丁基’於取代基群α中較佳為胺基甲基。 本發明中，「C1-C3經基院基」係指於前述「Cl-3 烷基」經羥基取代之基，例如：羥基曱基、羥基乙基、1 -羥基乙基' 羥基丙基’於r3中較佳為羥基甲基或丨_羥基 乙基。 本發明中，「C1-C6經基炫基」係指於前述「C 1 -6 烧基」經經基取代之基’例如：前述「C 1 - 3經基烧基」舉 例之基或羥基丁基、羥基戊基、羥基己基，於取代基群α 、取代基群α之C1-C6烷氧基C1-C6烷基之取代基中，較 佳為羥基甲基或1 -羥基乙基。 本發明中，「C1-C3烷氧基」係指於前述「C1-3烷基 」經氧原子鍵結之基，例如：如曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基之類之碳數1至3個之直鍵或分支鍵烧氧基 。於Α之伸苯基之取代基中，較佳為甲氧基或乙氧基。 本發明中，「C1-C6烷氧基」係指於前述「C1-6烷基 」經氧原子鍵結之基，例如··前述「C丨_3烷氧基」舉例之 基或如正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基 、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正 己氧基、4-曱基戊氧基、3 -曱基戊氧基、2-曱基戊氧基、 3,3-二曱基丁氧基、2,2_二曱基丁氧基、1，1_二曱基丁氧 基、1，2-二甲基丁氧基、13-二甲基丁氧基、2,3_二曱基 丁氧基之碳數1至6個之直鏈或分支鏈烧氧基。於取代基 群α、取代基群α之取代C1-C6烷基之C1-C6脂肪族醯胺基 201217342 之取代基、取代基群α之CM-C6烷氧基CM-C6烷基之取代 基中’較佳為甲氧基或乙氧基。 本發明中，「C 1-C6鹵烷氧基」係指於前述「r l 1 -6 鹵烷基」經氧原子鍵結之基’例如：如三氟甲氧基、=& 甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、、 φ 氟甲 氧基、2,2,2-三氣乙氧基、2,2,2-三敗乙氧基、2_迫7 秀乙氣 基、2-氣乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二溴乙氧基之Α 丞，於 取代基群α中，較佳為三氟甲氧基或二氟甲氧基。
述「 :甲氧 正丙 ，較 本發明中，「C1-C3烷氧基C1-C3烷基」係指前 C1-3烧氧基」鍵結於前述「C1-3院基」之基，例如 基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基己基、 氧基曱基、正丙氧基乙基、異丙氧基甲基。於R3中 佳為甲氧基乙基。 '曱 氣基甲 本發明中’ 「C1-C6烧氧基C1-C6院基」係指歇、, C1-6烷氧基」鍵結於前述「C1-6烷基」之基，例/迷「 「CM-C3烷氧基C1-C3烷基」舉例之基或如正丁氧義 % 、異丁氧基曱基、第二丁氧基曱基、第三丁氧基$甲基 正戊氧基甲基、異戊氧基曱基、2-甲基丁氧基g式基、 戊氧基曱基、正己氧基曱基'4-曱基戊氧基曱基=、新 基戊氧基甲基、2-曱基戊氧基甲基、3，3-二甲基 基、2,2-二曱基丁氧基曱基、1，1-二甲基丁氧基甲久 。於取代基群α中，較佳為甲氧基曱基。 土支基 乙氧
本發明巾，「CM-C6經基院氧基」係^基鍵結一 述「C1 - 6炫氧基」之基，例如：如羥基曱氧美、羚於刖 基之基。於取代基群α中，較佳為羥基甲氧基。K -23- 201217342 本發明巾，「C1-C6烧硫基」係指前述「C1_6烧基 鍵結於硫原子之基，例如:甲硫基、乙硫基、第三丁硫基 於取代基群α中，較佳為甲硫基。 本發明中，「C6-C10芳基」係指碳數6至1〇個之芳香 族烴基，例如:苯基、薛基、萘基、聯苯基，於B及取代 基群α中’較佳為苯基。 本發月中，C6_C10芳氧基」係指上述「C6-C10芳 基」鍵結於氧原子之基’例如:苯氧基、節氧基、萘氧基 ，於取代基群α中，較佳為苯氧基。 本發明中，「包含選自於氮、氧及硫中之相同或不 同之1_4個雜原子之4-10員雜環基」係指含有1至4個硫原 子、氧原子或氮原子之4至10員雜環基，例如：如呋喃基 塞％基比洛基、氮雜卓基（azepinyl)、。比唾基、咪峻 基、嘮唾基、異嘮唾基、噻唑基、異噻唾基、丨2 3_嘮二 。坐基、三喊κ基m。比。南基、μ基、 塔啡基、m、。比呼基、四嗤基之芳香族雜環基及 對應於如咮啉基、硫味啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪 唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌 畊基、四氫。比喃基之此等基之部分或完全還原型之基團 。又’上述「4至10員雜環基」也可與其他環式基縮環， 例如：苯并呋喃基、嗖基、吲呻基、異吲哚基吲哚基、 吲唑基、嘌呤基、喹呻基（quin〇lizinyl)、異喹啉基、喹 啉基、酞啩基、嘹啶基、喹噚啉基、喹唑啉基、異吲哚啉 基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、3,4•二氫_1H•異嘵基、 1，2,3,4-四氫喹啉基、1，2,3,4_四氫異喹啉基。於，較 201217342 佳為至少含1個氮原子，且也可含氧原子或硫原子之4至 1 〇員雜環基’例如：如吡咯基、氮雜卓基、吡唑基、咪唑 基、噚唑基、異嘮唑基、噻唑基、異噻唑基、丨，2,3_嘮二 唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒啩基、 嘧啶基、吼啡基之芳香族雜環基及對應於如咮啉基、硫味 啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡 唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌哜基、四氫吡喃基之此 等基之部分或完全還原型基團，又更佳為。比啶基、嘧啶 Φ基、吡唑基、吡咯啶基' 哌啶基、哌听基、味啉基、四 氫吡喃基。又更佳為芳香族雜環基。於取代基群α、取代 基群α之C1-C6烷基之取代基、取代基群a2C3_cl〇環烷 基之取代基、取代基群aiC1_C6_烷基之取代基、取代 基群a之Cl-C6羥基烷基之取代基及取代基群^之c卜C6 烷氧基C1-C6烷基之取代基中，較佳為芳香族雜環基。 本發明中，「包含選自於氮、氧及硫中之相同或不 同之1-4個雜原子之4_10員雜環羰基」係指前述「包含選 •自於氮、氧及硫中之相同或不同之個雜原子之4_1〇員 雜％基」鍵結於羰基之基，於取代基群a之取代^卜以烷 基之C1-C6烷基之取代基中，較佳為至少含】個氮原子， 且也可含氧原子或硫原子之4至1〇員雜環基，例如：如。比 咯羰基、氮雜卓羰基、吡唑基羰基、咪唑基羰基、嘮唑 基羰基、異嘮唑基羰基、噻唑基羰基、異噻唑基羰基、 1,2,3今一唾基氣基、二嗤基幾基、四唾基幾基、。塞二峻 基羰基、吡啶羰基、嗒畊羰基、嘧啶基羰基、吡唑羰基 之芳香族雜環羰基及對應於如味啉羰基、硫咮啉羰基、 -25- 201217342 °比°各。定幾基、哌。弄（Pyr〇ne)羰基、咪唑啶羰基、咪唑羰基 、。比。坐琳羰基、哌啶羰基、哌啩羰基、四氫吡喃羰基之 此等基之部分或完全還原型雜環羰基，或2_側氧基吡咯 咬幾基、2-側氧基-1，3_嘮唑啶羰基等環上有側氧基之基 ’更佳為吡咯啶羰基。
本發明中，「C1-C6烷氧基羰基」係指前述「C1-6烷氧 基」鍵結於羰基之基，例如：如曱氧基羰基、乙氧基羰基 、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁 氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、正戊氧 基幾基、異戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰朞 '新戊氧基 幾基、正己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-曱基戊氧 基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二曱基丁氧基羰基、1，2-二曱基 丁氧基羰基、1，3-二曱基丁氧基羰基、2,3-二曱基丁氧基 羰基之碳數1至6個直鏈或分支鏈烷氧基羰基，於取代基 群α、取代基群α之C1-C6烷基之取代基、取代基群α之 C3-C10環烷基之取代基、取代基群α之C1-C6鹵烷基之取 代基、取代基群α之C1-C6羥基烷基之取代基、取代基群α 之C1-C6烷氧基C1-C6烷基之取代基中，較佳為曱氧基羰 基、乙氧基羰基或異丙氧基羰基。 本發明中，「C1-C6脂肪族醯基」係指碳數1至6個之脂 肪族烴基鍵結於羰基之基，例如：如曱醯基、乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁酿基、戊醯基、三曱基乙醯基、纈 草醯基、異纈草醯基之烷基羰基、如氯乙醯基、二氣乙 醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基之齒化烷基羰基、如曱 -26- 201217342 氧基乙醯基之低級烷氧基烷基羰基、如（E)-2-甲基-2_ 丁 烯醯基之不飽和烷基羰基等。於取代基群α、取代基群α 之Cl-C6烷基之取代基中，較佳為甲醢基、乙醯基、三氟 乙酿基。 本發明中，「C1-C6烷胺基」係指前述「C1-6烷基」鍵 結於胺基之基，例如：甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙 胺基、正丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基 、正戊胺基、異戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、1-φ 乙基丙胺基、正己胺基、異己胺基、4-曱基戊胺基'3· 甲基戊胺基、2-甲基戊胺基、1-甲基戊胺基、3，3-二甲基 丁胺基、2,2-二曱基丁胺基、1,卜二曱基丁胺基、1，2-二 甲基丁胺基、1,3-二甲基丁胺基、2,3-二甲基丁胺基、或 2-乙基丁胺基，於取代基群α中，較佳為甲胺基、乙胺基 、異丙胺基。 本發明中，「C3-C10環烷胺基」係指前述「C3-C10環
烷基」鍵結於胺基之基，例如：環丙胺基、環丁胺基、環 戊胺基、環己胺基、環庚胺基、降莰基胺基、金剛基胺 基。於取代基群α中，較佳為3至7員飽和環狀烴胺基。 本發明中’「C 1-C6二烷胺基」係指於胺基經相同或 不同之2個前述「C1-6烷基」取代之基，例如：ν，Ν-二甲 胺基、Ν，Ν-二乙胺基、Ν，Ν-二正丙胺基、ν，Ν -二異丙胺 基、Ν，Ν-二正丁胺基、Ν，Ν-二異丁胺基、ν，Ν-二第二丁 胺基、Ν，Ν -二第三丁胺基、Ν，Ν -二正戊胺基、Ν，Ν -二異 戊胺基、Ν，Ν-二2-曱基丁胺基、Ν,Ν-二新戊胺基、Ν，Ν-二卜乙基丙胺基、Ν，Ν-二正己胺基、Ν，Ν•二異己胺基、 -27- 201217342 N，N-二4-曱基戊胺基、N，N-二3_曱基戊胺基、n，n_:2_ 曱基戊胺基、N，N-二1-曱基戊胺基、n，n_乙基甲胺基、 n，n-異丙基甲胺基’於取代基群α中，較佳為二甲胺1或 二乙胺基。 本發明中’「C1-C6烧氧胺基」係指前述「C1_6炫氧 基」鍵結於胺基之基’例如：如曱氧胺基、乙氧胺基、正 丙氧胺基、異丙氧胺基、正丁氧胺基、異丁氧胺基、第 二丁氧胺基、第三丁氧胺基、正戊氧胺基、異戊氧胺基 、2 -甲基丁氧胺基、新戊氧胺基、正己氧胺基、4甲基 0 戊氧胺基、3 -甲基戊氧胺基、2 -甲基戊氧胺基、3 3 -二甲 基丁氧胺基、2,2 -二甲基丁氧胺基、1，丨_二甲基丁氧胺基 、1，2-二甲基丁氧胺基、1，3-二曱基丁氧胺基、2,3_二甲 基丁氧胺基之碳數1至6個之直鏈或分支鍵院氧胺基。於 取代基群α中’較佳為曱氧胺基、乙氧胺基、正丙氧胺基
本發明中，「C1-C6脂肪族醯胺基」係指前述「CM-C6 脂肪族醯基」鍵結於胺基之基，例如：如曱醯胺棊、乙醯 胺基、丙醯胺基、異丙醯基胺基、丁醯基胺基、異丁醯 基胺基、戊醯基胺基、三甲基乙醯基胺基、纈草醯基胺 基、異纈草醯基胺基之烷基羰胺基、如氣乙醯胺基、二 氯乙醯胺基、三氣乙醯胺基、三氟乙醯胺基之函化烷基 羰胺基、如曱氧基乙醯胺基之低級烷氧基烷基羰胺基、 如（Ε)-2-甲基-2-丁烯醯基胺基之不飽和烷基羰胺基等。 於取代基群α、取代基群α之C1-C6烷基之取代基中，較佳 為異丙酿基胺基》
S -28- 201217342 本發明中’ 「C 1-C6脂肪族醯基c 1 _C6烷胺基」係指 前述「C1-C6脂肪族醯基」鍵結於前述「C1_C6烷胺基」之 胺基之基’例如：如曱醯基曱胺基、乙醯基甲胺基、丙醯 基曱胺基、異丙醯基甲胺基、丁醯基甲胺基、異丁醯基 曱胺基之烷基羰胺基、如氣乙醯基甲胺基、二氣乙醯基 甲胺基、三氯乙醯基甲胺基、三氟乙醯基甲胺基之鹵化 烷基羰胺基、如甲氧基乙醯基甲胺基之低級烷氧基烷基 羰胺基等。於取代基群α之C1-C6烷基之取代基中，較佳 φ 為異丙醯基曱胺基。 本發明中，「C1-6烷氧基羰胺基係指前述「ci-6烷 氧基」鍵結於数胺基之基，例如：如曱氧基獄胺基、乙氡 基羰胺基、正丙氧基羰胺基、異丙氧基羰胺基、正丁氧 基羰胺基、異丁氧基羰胺基、第二丁氧基羰胺基、第三 丁氧基羰胺基、正戊氧基羰胺基、異戊氧基羰胺基、2_ 曱基丁氧基羰胺基、新戊氧基羰胺基、正己氧基羰胺基 、4-甲基戊氧基羰胺基、3-曱基戊氧基羰胺基、2-曱基戊 φ氧基羰胺基、3,3-二曱基丁氧基羰胺基、2,2-二曱基丁氧 基幾胺基、1，1-二曱基丁氧基幾胺基、1，2 -二曱基丁氧基 羰胺基、1，3-二甲基丁氧基羰胺基、2,3-二曱基丁氧基幾 胺基之碳數1至6個之直鏈或分支鏈烷氧基羰胺基。於取 代基群α、取代基群α之C1-C6烷基之取代基中，較佳為甲 氧胺基、乙氧胺基、正丙氧胺基。 本發明中’ 「C1-C6炫基續醯基」係指前述「ci-6 烧基」經由項酿基而鍵結之基，例如：甲烧績醯基、乙燒 確醯基、正丙烧續S蓝基、異丙烧確酿基、正丁烧績醯基
S -29- 201217342 、異丁烷磺醯基、第二丁烷磺醯基、第三丁烷磺醯基、 正戍烧續St基、異戍烧續酿基、2 -曱基丁烧績酼基、新 戊烷磺醯基、正己烷磺醯基、4-曱基戊烷磺醯基、3 -甲 基戍烷磺醯基、2-甲基戊烷磺醯基、3,3-二曱基丁烷磺醯 基、2,2-二曱基丁烷磺醯基、1，1-二甲基丁烷磺醯基、1,2-二甲基丁烷磺醯基、1,3-二甲基丁烷磺醯基、2,3-二甲基 丁烧確醯基。於取代基群α、取代基群α之C1-C6烧基之取 代基中，較佳為碳數1至4個直鏈或分支鏈烷磺醯基，最 佳為甲烧績醯基。 本發明中，「C 1-C6二烷胺基磺醯基」係指前述「 C 1 - C 6 —烧胺基」經由績醯基而鍵結之基，例如：ν，Ν -二 曱胺基磺醯基、Ν,Ν-二乙胺基磺醯基、ν，Ν-二正丙胺基 磺醯基、Ν，Ν-二異丙胺基磺醯基、Ν,Ν_:正丁胺基磺醯 基、Ν，Ν-二異丁胺基確醢基、ν，Ν-二第二丁胺基石黃醯基 、Ν，Ν -一第二丁胺基確醯基、ν，Ν -二正戊胺基續醢基、 Ν，Ν-二異戊胺基磺醯基、Ν，Ν_: 2_曱基丁胺基磺醯基、 Ν，Ν-二新戊胺基磺醯基、Ν，Ν_:丨_乙基丙胺基磺醯基、 Ν，Ν·二正己胺基磺醯基、Ν，Ν_二異己胺基磺醯基、Ν，Ν_ 二4-甲基戊胺基磺醯基、Ν，Ν_: 3_曱基戊胺基磺醯基、 Ν’Ν -二2_甲基戊胺基磺醯基、Ν，Ν -二1-曱基戊胺基磺醯 基、Ν，Ν-乙基甲胺基磺醯基、Ν，Ν_異丙基甲胺基磺醯基 ’於取代基群α中’較佳為二甲胺基磺醯基或二乙胺基磺 S篮基。 本發明中
齒素原子」係指氟原子、氣原子、溴 原子或碘原子，於R4、Α之伸苯基之取代基及取代基群α
-30- 201217342 中’較佳為氯原子或it原子’更佳為氟原子。 本發明中，「藥理上可容許之鹽」係指具如胺 驗性基時’藉由使與酸反應，又，具有如缓基之酸 時’藉由使與驗反應’能成為鹽，故代表其鹽。 基於驗性基之鹽’較佳為如氫氟酸鹽、鹽酸鹽 溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽、確酸鹽、過氯酸鹽 SiL鹽、構酸鹽荨無機酸鹽，如甲烧績酸鹽、三氣甲 酸鹽、乙烧磺酸鹽之低級烷磺酸鹽、如苯績酸鹽、 φ苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬 破Ϊ0 鹽、摔樣酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、 鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸 精胺@文鹽、鳥胺酸鹽、麵胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺 鹽。較佳為、氫鹵酸鹽或無機酸鹽。 另一方面，基於酸性基之鹽，較佳為如鈉鹽、 、鋰鹽之鹼金屬鹽、如鈣鹽、鎂鹽之鹼土類金屬鹽 鹽、鐵鹽等金屬鹽；如銨鹽之無機鹽；如第三辛基 # 、二苄胺鹽、咪啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷 鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙 、二乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N，·二苄基乙二胺鹽' 魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N_苄基苯乙 、哌啩鹽、四甲基銨鹽、參（羥基甲基）胺基甲烷鹽之 鹽等之胺鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽 胺酸鹽、^胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽。 又’刖述具通式⑴之環己烷衍生物化合物，有 有各種異構物。前述诵β ^ &通式（I)中，該等異構物及該等 基之 性基 、氫 、硫 统績 對甲 酸鹽 草酸 鹽、 基酸 鉀鹽 、鋁 胺鹽 基6旨 胺鹽 氣普 胺鹽 有機 、鳥 時具 異構 ' 31 - 201217342 物之等量及非等量混合物均以單一式表示。因此，本發 明包含所有該 物。又，本發 等異構物及該等異構物之各種比例之混合 明也包含以各種放射性同位素[氚（3h)、碘 1 25 (1251)、碳-14(14C)等]或非放射性同位素[重氫（2H)等] 標誌的化合物 又，本發 物及其鹽形成 又，本發 具通式（I)之環 本發明中 .N. 明於前述具有通式（I)之環己烷衍生物化合 溶劑合物（例如水合物）時，也包含該等。 明也包含所有在活體内代謝而轉變成前述 己烷衍生物化合物或其鹽的化合物。 ，通式（I)較佳為下列通式（IA) ,R1
-32- 201217342
通式（ΙΑ)較佳為下列通式（I
更佳為下列通式（lb)
Α較佳為伸苯基或也可 及n與刖述代表相同含義 次乜、士 1-3個C1-3烷基取代之伸苯 基’更佳為經1個C1-3烷基取代之伸苯基。 B較佳為包含選自於氮、氡及硫中土之相同或不同之 Μ個雜原子之4-1〇員雜環基（該雜環基也可經i至5個選 自於取代基群α之基取代）或C6-10芳基（該芳基也可經1 炱5個選自於取代基群〇^之基取代），較佳為也可經1至5個 選自於取代基群α之基取代之本基或也可經1至5個選自 於取代基群α之基取代之11比啶基。 -33- 201217342 R1較佳為C1-3炫基，更佳為甲基。 R2較佳為氫原子。 R3較佳為C1-6烷基，更佳為曱基。 R4較佳為氫原子。 η較佳為1或2。 X較佳為-Ν-或-〇-，更佳為：〇-。 取代基群α，於取代Β之C6-C10芳基時’較佳為鹵素 原子、C1-C6烷基丨該烷基也可經1至3個下列基團取代 :C1-C6脂肪族醯基、羧基、C1-C6烷氧基幾基、胺基幾基 φ (該胺基羰基也可經1或2個C1-C6烷基、cn-C6 i烧基或 C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代）、C1-C6烷基胺甲酿胺基（ 該C1-C6烷基胺甲醯胺基也可經1或2個C1-C6烧基或 C1-6烷氧基取代）、也可經1或2個C1-C6烷基取代之C1_C6 脂肪族醯胺基、Cl -6烷氧基羰胺基、也可經1或2個C1_C6 烷基取代之醯胺氧基、C1-C6烷基磺醯基、包含選自於氮 、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之員雜環基 、或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原 φ 子之4-10員雜環羰基丨、C1-C6羥基烷基、C卜C6烧氧基 CM-C6烷基（該烷氧基烷基也可經1至3個下列基團取代： 羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、CLC6烧胺基羰 基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中 之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）’更佳為 C1-C6烷基{該烷基也可經1至3個下列基團取代：胺基碳 基（該胺基羰基也可經1或2個C1-C6烷基取代）、也可經1 或2個C1-C6烧基取代之醯胺氧基} 、C1-C6經基烧基。 -34- 201217342 取代基群α，取代B之C3-C10環烷基時，較佳為鹵素 原子、CH-C6烷基（該烷基也可經1至3個羧基或C1-C6烷氧 基羰基取代）、C1-C6羥基烷基。 取代基群α，取代B之包含選自於氮、氧及硫中之相 同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基時，較佳為鹵素 原子、C1-C6烧基（該烷基也可經至1至3個羧基或（：1_〇：6烷 氧基羰基取代）、C1-C6羥基烷基、氰基，更佳為氰基。 L1較佳為丁氧基羰基。 L2較佳為第三丁基。 L較佳為鹵素原子。 本發明之具丁列通式⑴之化合物，例如：可依照以下 方法以習知化合物作為起始原料而製造
前述代表相同含義。 Α，：中間體之製法
-35- 201217342 B法：中間體之製法
E法 (1) + (2c)
F法 (1)+(2)
+ (3) —► (4b) F-2 ΈΤ{4) C-2 ►(I) -36- 201217342 上述步驟中及以下記載中’ Ll代表 代表燒基，。代表…子或經基。平4基 驟中及以下記載中，L1之定義中的胺的保護 機合成化學領域使用之基並無特別限定， 較佳例如為丁氧基羰基。 、製造本發明之化合物⑴之步驟，可依所欲化合物從 上述C法至F法選擇。
以下就各步驟説明。 (A法） (第A-1步驟） 將化合物（1)之胺基於金屬硼化物存在下，使用醛、 酮或S同等仏物進行烧基化，α製造化合物（2)之步驟。 /合d，係使用不妨礙反應，會某種程度溶解起始物 質之有機 >谷劑與酸之混合溶劑。有機溶劑例如：如二乙醚 、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二曱氧基乙烷、二乙 :醇二甲醚之醚類、如二氣甲烷、氣仿、w氯化碳、二 ^乙烷、氯笨、二氣苯之齒化烴類，較佳為四氫呋喃。 =例如：如乙酸、甲酸、草酸 '甲烷磺酸、對曱苯磺酸、 才早腦％酸、二氟乙酸、三氟曱烷磺酸之有機酸，較佳為 乙酸。 醛、自同或酮等價物較佳為例如2_曱氧基丙烯等。 试藥例：三乙醯氧基硼氫化鈉等鹼金屬硼化物。 反應溫度為（TC至loot,較佳為1(rc至5(rc，更佳為 室溫。 反應時間為〇·5小時至12小時，較佳為0.5小時至3小 -37- 201217342 時。 (B法） (第Β·1步驟） 將化合物（2)之羧基進行酯化步驟。 以製造化 合物（2a)之 試藥例如：N，N-二甲基曱醯胺二_第_ N，N’-二異丙基第三丁基異脲，較 丁基縮醛' 醯胺二-第三丁基縮路。 ~~甲基甲 例如：如笨 溶劑只要是不妨礙反應者並無特別限定 、甲苯、二曱笨之芳香族烴類，較佳為甲笨 反應溫度為5 0 eC至1 2 0 °C。 反應時間為〇. 5小時至24小時。 (第B - 2步驟） 於鹼存在下，對於化合物（2a)加成化合物（3)，以製 造化合物（2b)之步驟。 洛劑’只要不妨礙反應，某種程度溶解起始物質者 並無特別限定’例如：如曱醯胺、二曱基甲醯胺、二甲基 乙醯胺、N-甲基_2_吡咯烷酮、六甲基磷酸三胺之醯胺類 ’較佳為二甲基曱醯胺。 鹼例如：如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物 類，較佳為氫化鈉。 反應溫度為〇 °C至1 5 0 °C。 反應時間為1小時至24小時。 (第B - 3步驟） 將化合物（2b)之酯水解以製造化合物（2c)之步驟。 201217342 酯之水解可依於有機合成化學領域周知之方法達成 ，但較佳為於酸存在下進行水解反應。 洛劑只要不妨礙反應並無特別限定，例如：如二氣甲 烷、氣仿、四氣化碳、二氯乙烷、氣苯、二氯苯之鹵化 烴類’較佳為二氣甲烷。 酉欠例如：如曱烷磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟 乙酸、三氟甲烷磺酸之有機酸，較佳為三氟乙酸。 反應溫度為〇t至50它，較佳為室溫。 反應時間為〇 · 5小時至6小時。 (C法） (第C-1步驟） 匕5物（2c)成為醯鹵化物（acid haude)，於驗存在 下與化合物（la)縮合， ) 以製造化合物（4)之步驟。 醯_化物化可依有 ，但較佳為使用亞硫醯 化物也可於溶劑中進行 、四氣化碳、二氣乙烷 溶劑。
機合成化學領域周知之方法達成 氣或草酿亂專進行酿氣化。醯_ ’較佳為使用如二氣曱烷、氣仿 氯本、二虱苯之齒化烴類作為 縮合時之溶劑，〇 如:如二氣甲"仿:氯限定，例 之自化烴類、如笨 - 車父佳為芳香族烴類0 方香族烴類， 鹼較佳為、如N-甲基味啉、三乙胺、 — 、—異丙基乙胺、女、二丁 °…基…甲義二己胺…基略H定、4- 土比。疋、4-(N，N-二曱胺基）吡啶、2,6· -39- 201217342 二（第三丁基）-4 -甲基°比咬、啥琳、nn-二甲a — & ， τ丞本胺、N，N- 二乙基苯胺、丨，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬·5_.(Dbn)、i * 二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABC0)、丨，8_二氮雜雙環[5 j _ 十一 -7-烯（DBU)之有機鹼類，更佳為三乙胺。 反應溫度為0 °C至8 0 °C，較佳為〇。〇至室溫。 反應時間為0.5小時至3小時，較佳為丨小時至2小時 (第C-2步驟） 將化合物（4)之哌啡之保護基Li脱保護以製造化人 (I)之步驟。 D勿 脱保護可依有機合成化學領域周知之方法達成，作 較佳為於酸存在下進行水解反應。 一 溶劑只要不妨礙反應並無特別限定，較佳為例如：如 二氣甲院、氣仿、四氣化碳、二氯乙烧、氣苯、二氣苯 之鹵化烴類。 ' 酉文例如：如甲烷磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三敦 乙酸、二氟曱烷磺酸之有機酸，較佳為三氟乙酸。 反應溫度為〇°c至5〇r，較佳為室溫。 反應時間為〇 · 5小時至6小時，較佳為丨小時至2小時 (D法） (第D-1步驟） 將化。物（1)與化合物（2c)縮合以製造化合物（4b)之 步驟。 、'· 有機合成化學領域周知之方法達成，但較
-40- 201217342 佳為於脱水縮合劑存在下進行反應。 溶劑，只要不妨礙反應且某種程度溶解起始物質者 並無特別限定，例如:如甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基 乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、力甲基磷酸三胺之醯胺類 、如曱醇乙醇、正丙酵、異丙醇、正丁醇、異丁醇、 第二丁私異戊醇、〕乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、 甲基赛路蘇之醇類，較佳為二甲基甲醯胺或乙醇。
脱水縮合劑例：N，N,-二環己基碳二醯亞胺、1-乙基 3 (3 一甲胺基丙基）_碳二醯亞胺鹽酸鹽、二苯基鱗氧 基疊氮化物、氣化4_(4,6-二甲氧基-13,5-三畊-2-基M· 甲基末啉水口物等’較佳為氣化4·(4,6_二甲氧基 三啩-2-基）-4-甲基咪啉水合物。 反應溫度為〇。(：至5(rc，較佳為室溫。 反應時間為0.5小時至6小時，較佳為丨小時至2小時 (第D-2步驟） 對於化&物（4a)加成化合物（3)以製造化合物（4)之 步驟彳視化合物選擇光延反應、芳香族親核取代反應 等反應。 光延反應使用之試藥，只要是通常光延反應可使用 之武藥並無特別限定’但較佳為如偶氤二羧酸二乙酯、 偶氮一羧酸一異丙酯之二低級烷基偶氮二羧酸酯類或如 1，Γ-(偶氮二羰基）二哌啶之雜芳基偶氮二羰基類等偶氮 化合物與如三苯基膦之三芳基膦類或如三正丁基膦之三 低級烧基膦類等膦類之組合，如（I基亞曱基）三甲基磷 -41 - 201217342 炫*、（氰基亞甲_»、 β τ基）三丁基填烧之礎炫系試藥，更佳為如（ 乱土亞曱基）二甲基磷烷、（氰基亞曱基 烷系試藥，最杜4 鲥沉之磷 取佳為（氰基亞曱基）三丁基磷烷。 使用之溶劑，只要不妨礙反應’能某種程度溶解起 始物質者並益_姓 …、特別限疋’較佳為如苯、曱苯、二甲苯之 芳香族烴類；k — 如二氣曱烷、氣仿、四氣化碳、二氣乙烷 、氯1 笨^、— 知 4务 -、、一乳笨之鹵化烴類；如甲酸乙酯、乙酸乙醋、 乙酸丙酯、7 Μ G k 丁酯、碳酸二乙酯之酯類；如二乙醚、
，異㈣、四H南、二科、二甲氧基乙⑨、二乙二 J甲喊之峻類；如乙腈、異丁腈之腈類；如曱醯胺、 ’N —甲基甲酿胺、N，N-二曱基乙醯胺、N-曱基·2-。比咯 烧酮、甲其DU· # τ 土比咯啶酮、六曱基磷酸三胺之醯胺類；如 甲基亞礙、環丁颯之亞砜類’較佳為芳香族烴類及醚 類。 反應溫度係於2 0 °C至1 2 0 °C進行，但較佳為5 0 °C至 100〇C 〇 反應時間主要視反應溫度、原料化合物、反應試藥 φ 或使用之溶劑種類而不同，但通常為3〇分鐘至12小時， 較佳為1小時至2小時。 芳香族親核取代反應，可依有機合成化學領域周知 方法達成，但較佳為於驗存在下進行反應。 溶劑只要不妨礙反應，某種程度溶解起始物質者並 …、令別限定’但例如：如甲醯胺、二甲基甲醯胺、二曱基 -胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三胺之醯胺類 ’較佳為二甲基甲醯胺。
-42- 201217342 驗例如：如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物 類’較佳為氫化鈉。 反應溫度為ot至1 50°c，較佳為50。(3至15CTC。 反應時間為1小時至24小時，較佳為1小時至2小時。 (E法） (第E-1步驟） 將化合物（1)與化合物（2c)縮合，以製造化合物（4b) 之步驟。 縮合可依有機合成化學領域周知之方法達成，但較 佳為於脱水縮合劑存在下進行反應。 溶劑只要不妨礙反應’且可某個程度溶解起始物質 者即不特別限定’例如·甲醯胺、二曱基曱醯胺、二曱基 乙醯胺、N-甲基比咯烷酮、六曱基磷酸三胺之類之醯 頬甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇 第—丁醇、異戊醇、一乙一醇、甘油、辛醇、環己醇 、甲基赛路蘇之類之醇類，較佳為二曱基甲醯胺或乙醇 月兄不縮合劑，例 '工、久一砸兄妝、1-乙基 (3-一曱胺基丙基）_碳二醯亞胺鹽酸鹽、二苯美 =氮化物、氯化4-(4,6-二甲氧基…义三听：基 基味琳水合物等，但較佳為氣 矛七1G 二曱氡美 ，3,5-三啩-2-基）_4-曱基咪啉水合物。 土 反應溫度為〇t至50°C ’較佳為室溫。 反應時間為0.5小時至24小時，較佳. 時。 权佳為6小時至1 2小 -43- 201217342 以 並 乙 > 類 時 步 佳 並 乙 、 第 曱 (第E-2步驟） 將化合物（4b)於驗存在下以烷基化劑進行烷基化， 製造化合物（4c)之步驟。 >谷劑只要不妨礙反應且可某種程度溶解起始物質者 無特別限定’例如：如甲醯胺、二曱基甲醢胺、二甲基 醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三胺之醯胺類 較佳為二甲基甲醯胺。 鹼例如：如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物 ，較佳為氫化鈉。 燒基化劑較佳為函烷，更佳為碘化烧。 反應溫度為（^至100。(：，較佳為室溫至6〇。〇。 反應時間為0.5小時至24小時，較佳為6小時至12小 (F法） (第F -1步驟） 將化合物（1)與化合物（2)縮合 以製造化合物（4c)之 縮合可依有機合成化學領域周知之方法 為於脱水縮合劑存在下進行反應- W /、要不妨礙反應且可某種程度溶解起始物 酿特別限定’例如：如甲醯胺、二曱基曱酿胺、二 :胺：Ν-f基W嗣、六甲基磷酸三胺之酿 J曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 丁醇4戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己 赛路蘇之醇類，較佳為二甲基甲醯胺或乙醇。
-44- 201217342 脱水縮合劑例：N，：Nf，_: 口# 3 (3 - Ψ A ^ a ^ 衣己基碳二醯亞胺、1-乙基 -3-(3-—曱胺基丙基μ碳二 . 職亞月女鹽酸鹽、二苯基磷氧 基疊氮化物、氣化4-(4,6_二# # # 甲基咮淋水合物等，較佳:户_ d，3,5-三呼冬基）_4· 甲其 化4]4,6·二甲氧基-1，3,5· 一听_2_丞）·4-甲基咪啉水合物。 反應溫度為(TC至5〇t，較佳為室溫。 反應時間為0.5小時至24小時車交佳為㈧、時至…、 時。 ❿
(第F-2步驟） 對於化合物（4c)加成化人从,1、 取化合物（3)以製造化合物（4b)之 步驟，可視化合物選摆本μ = & 擇先延反應、芳香族親核取代反應 等反應。 光延反應使用之試藥’只要是通常光延反應能使用 之試藥並無特別限定，但較佳為如偶氮二緩酸二乙醋、 偶氮二缓酸二異丙s旨之二低級烧基偶氮二㈣醋類或如 1，1 -(偶氮一羰基）二哌啶之雜芳基偶氮二羰基類等偶氮 化合物與如三苯基膦之三芳基膦類或如三正丁基膦之三 低級烷基膦類等膦類之組合、如（氰基亞甲基）三甲基磷 (亂土亞甲基）二丁基麟院之麟炫系試藥，更佳為如（ 氣基亞甲基）二甲基磷烷、（氰基亞甲基）三丁基磷烷之磷 烧系試藥’最佳為（氰基亞甲基）三丁基磷烷。 使用之溶劑只要不妨礙反應且可某種程度溶解起始 物質者並無特別限定，較佳為如苯、f苯、二f苯之芳 香族烴類；如二氯甲烷、氣仿、四氯化碳、二氯乙烷、 氯苯、二氯苯之鹵化烴類；如甲酸乙酯、乙酸乙酯、6 -45- 201217342 酸丙醋、乙酸丁酯、碳酸二乙酯 日<· 類；如二越、二 異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二 一 〒軋基乙烷、二乙二酵 二曱醚之醚類；如乙腈、異丁腈之 _ ® ® 月類，如甲醯胺、N，N- 一甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯 iN 甲基-2 - 〇比洛炫銅 、N-甲基〇比咯啶酮、六甲基磷
—胺之醯胺類；如二甲 基亞颯、環丁砜之亞砜類，較佳A c ^ 马方香族烴類及醚類。 反應溫度係於20。(：至120。(：谁并 iOOt；。 L進仃，但較佳為5(TC至 反 或使用 較佳為 芳 方法達 溶 並無特 乙醯胺 ，較佳 驗 ，較佳 試藥 時， 知之 質者 甲基 胺類 物類
應時間主要視反應溫度、原料化合物、反應 之溶劑種類而不同，但通常為30分鐘至12小 1小時至2小時。 香族親核取代反應可依有機合成化學領域周 成，但較佳為於鹼存在下進行反廡。 劑只要不妨礙反應且可某種程度溶解起始物 別限定，例如：如甲醯胺、二甲基甲醯胺、二 、N-甲基_2_吡咯烷酮、六甲基磷酸三胺之醯 為二曱基甲醯胺。 例.如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化 為氣化納。 反應溫度為〇。〇至150°c，較佳為5(rc至l5(rc。 反應時間為1小時至24小時，較佳為i小時至2小時。 上述各步驟之反應結束後，依常法從反應混合物收 集目的化合物。例如：藉由將反應混合物適當中和，又， 於存在不溶物時利用過濾除去後，添加如水與乙醆乙酯 之不會混合的有機溶劑，以水等洗滌後分離含目的化合
-46 - 201217342 物之有機層，炎以無水硫酸鎂等乾燥後，餾去溶劑而得 得到之目的物，若有需要，可藉由常法例如再結晶 、再沉澱、戒通常有機化合物之分離精製所慣用之方法 ，例如：適當組合吸附層析法、分配層析法等使用合成吸 附劑之方法、使用離子交換層析之方法，或利用矽膠或 烷基化矽膠之順相·逆相層析法，並以適當溶離劑使溶 出而分離、精製。 再者，視需要，也可利用旋光性管柱進行光學異構 物之分離、精製。 “本毛明之月】述具通式⑴之環己烧衍生物化合物、其 :理上可合e午之鹽，可以各種形態投予。其投予形態並 無特別限定，可因應各種製劑 * 土么Λ 々里表知！形態、患者年齡、性別及 其他條件、疾病程度等決定 、顆粒劑、糖漿劊、令丨 液Μ、懸洋劑、乳劑、顆粒劑及膠 囊劑時，可經口投予。 又，為注射劑時’可單獨或與葡 萄糖、胺基酸等通當的姑 、常的輔助液混合並以靜脈内投予，再 者，視需要可以單猸 投予%, t 進仃肌肉内、皮内、皮下或腹腔内 仅予。為坐劑時 ^ ^ . ^ A進仃直腸内投予。較佳為經口投予。 黏結劑、崩解二劑可根據常法’於主藥中使用賦形劑、 等已知於醫：製劑:=二解劑、矯味橋臭、包衣劑 劑化。 或中通*可使用之已知輔助劑而製 成幵> 為錢劑 習知者，例如&時’載體可廣泛使用於該領域以往 礼糠、白糖、氣化鈉、葡萄糖、尿素、澱 -47- 201217342 粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等赋形劑、水 、乙醇、丙醇、簡單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶 液、叛基甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚 乙稀基°比咯烷酮等黏結劑、乾燥澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉 末 '昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖 醇針脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱 粉、乳糖等崩解劑、白糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、氩 化油等崩解抑制劑、四級銨鹼、月桂基硫酸鈉等吸收促 進劑、甘油、澱粉等保濕劑、澱粉、乳糖、高嶺土、膨 φ 潤土、膠體狀矽酸等吸附劑、精製滑石、硬脂酸鹽、硼 酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。再者，錠劑可視需要， 製成施有通常包衣之錠劑，例如糖衣錠、明膠被覆包衣 旋、腸溶被覆錠、膜衣從或雙層旋、多層錠。 成形為丸劑形態時’載體可廣泛使用於該領域以往 習知者，例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物 油、向嶺土、滑石等賦形劑、阿拉伯膠粉末、黃耆膠粉 末、明膠、乙醇等黏結劑、昆布糖壤脂等崩解劑等。 | ^成形為坐劑形態時，載體可廣泛使用於該領域以往 習知者，例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯 類、明膠、半合成甘油酯等。 、製備注射劑時，液劑及懸浮劑較佳為經殺菌且與血 液為等張者，成形為該等液劑、乳劑及懸浮劑之形態時 ，稀釋劑可使用所有在該領域慣用者，例如水、乙醇、 丙二醇、乙氧基化異硬脂醇 '聚氧化異硬脂醇、聚氧乙 稀山梨糖料脂肪酸s旨類等。又，於該情形，也可在醫
S -48 - 201217342 藥製劑中含有用於劁傷# # 滅備專張性溶液之充分量的食鹽、葡 萄糖、或甘油，且亦可禾i、3冷々a扣a上 J添加通㊉之 >谷解輔助劑、緩衝劑 、無痛化劑等。 又，視需要也可含有著色劑、保存劑、香料、風味 劑、甘味劑等或其他醫藥品。 上述醫藥製劑中所含之有效成分化合物之量，不特 别限定’可廣泛予以適當選擇’但通常為總組成物中含 有1〜70重量％，較佳為1〜30重量％之量為適當。 • 其投予量視症狀、年齡、體重、投予方法及劑型等 而異，通常對成人1曰，可定下限為〇〇〇lmg/kg(較佳為 〇.〇lmg/kg，更佳為01mg/kg),上限為 2〇〇mg/kg(較佳為 2〇mg/kg ’更佳為l〇mg/kg)，投予1至數次。 本發明之化合物可以與前述據認為本發明有效之疾 病的各種治療或預防劑併用。例如：本發明之化合物使用 於1種以上具使胃酸減少之活性的化合物、1種以上具減 輕月食道逆流之活性的化合物，尤其為減輕糜爛性或非 φ糜爛性食道炎時，可以與1種以上具減輕食道胃之刺激或 發炎之活性的化合物、具鎮痛活性之化合物、1種以上具 有藉由促進腸液對於腸道内分泌而緩解便秘型過敏性腸 症候群及便秘症狀之活性的化合物、1種以上具抗憂戀/ 抗不安活性之化合物、及/或1種以上具有對於運動性及 疼痛之混合活性之化合物併用。該併用可以同時投予或 個別連續或於所欲之時間間隔投予。同時投予製劑可為 混合劑也可分別製劑化。 又本發明之化合物具有優異之GPR3 8致效活性， -49 - 201217342 且^全性優異、毒性也少，作為醫藥應可謂有用。其中 ’猎由使半衰期更短’於肝臟代謝前於消化道組織局部 作用’而全身曝露能夠更少的化合物安全性更優異、 毒性亦少，作為醫藥應可謂極有用。 [發明之滅Γ果] 本發明之化合物，即環己烷衍生物化合物及其藥理 上可容許之鹽，具有優異之gPR38致效劑活性與優異的 胃腸失調的媒介胃作用等’作為伴隨運動性低落之胃腸
失調例如：如GERD、FD、過敏性腸症候群之機能性腸失 調、糖尿病性胃功能不全麻痒、便秘、脑 貝碼片誘發性腸 機能失調、麻痒性腸阻塞、術後消化道府Λ 、麻碑、伴隨硬皮 症之消化器症狀等等疾病之預防•治瘆涵丨 制、經口腸道洗 滌之鋇灌腸X射線檢查前處置之輔助劑為 为用。 【實施方式】 [發明實施之形態] 但本發明不限 其次舉實施例等更詳細說明本發明 於該等。 [實施例]<實施例1>反式-4·(4-氟苯氧基
曱基哌畊-1-基]甲基}苯基）環己烷羧醯
基 胺 N'(4-{[(3S)-3-
-50- 201217342 (1A)反式-4-(4-|t苯氧基）環己烧叛酸 將習知化合物反式-4-(4-氟苯氧基）環己烷羧酸曱酯 (501 mg、1.9 8 mmol)溶於四氫呋喃（10 mL)與乙酵（10 mL) ，於室溫添加IN氫氧化鈉水溶液（6.0 mL)，於60°C擾拌2 小時。 於反應液中添加2N鹽酸，將有機物以乙酸乙酯萃 取。將有機層以無水硫酸納乾燥、過濾，將溶劑減壓館 去而獲得標題目的化合物白色固體（478 mg、1 〇〇〇/〇)。 鲁 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.40-1.67(4Η, m)5 2.05-2.21 (4H, m), 2.41(1H, m), 4.10(1H, m), 6.80-6.87(2H, m), 6.92-6.98(2H, m). (lB)(2S)-4-[4-({[反式_4_(4_氟苯氧基）環己基]羰基） 胺基）苄基]-2-甲基派听-1-緩酸第三丁醋 將習知化合物（2S)-4-[(4-胺基苯基）甲基]_2_甲基哌 啡-1-缓酸第二丁 S曰（709 mg、2.32 mmol)溶於二甲基曱酿 胺（10 mL)，於室溫添加於（1A)製造之反式·4(4氟苯氧 •基）環己烷羧酸（553 mg、2.32 mmol)與氯化4_(4,6·二曱氧 基-1，3,5-二畊-2-基）-4-曱基味啉水合物（1〇9 g、約 mmol)，於室溫攪拌整夜。 ’ 於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機物 以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾， 將〉谷劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烷. 乙酸乙醋=8〇: 2〇_60: 4〇, Wv)精製，獲得標題目的兀化 &物無色油狀物質（1.15g、收率94%)。 H NMR(CDC13，400ΜΗζ):δ1.21(3Η，d，j = 6 7Hz) -51 - 201217342 1.39-1.51(2H, m)， 1.46(9H, s), 1.66-1.80(2H, m), 1.91- 2.13(4H, m), 2.19-2.34(3H, m), 2.56(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, td, J = 3.0, 12.7Hz), 3.34(1H, d, J = 8.6Hz), 3.48(1H, d, J=13.1Hz), 3.79(1H， m)， 4.08-4.22(2H, m), 6.8 0-6.8 8 (2H, m), 6.92- 6.99(2H，m)，7.26(2H，d，J = 8.6Hz)，7.49(2H，d， J = 8.6Hz), 7.68(1H, m). (1(：)(23)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基）環己基]羰基 }(曱基）胺基]苄基}-2 -甲基旅听-l-羧酸第三丁酯 將（1B)製造之（2S)-4-[4-({[反式-4-(4-氟苯氧基）環 己基]幾基}胺基）苄基]-2-曱基略呼-1-羧酸第三丁酯 (1.15 g、2.18 mmol)溶於二甲基曱醯胺（30 mL)，於室溫 添加氫化鈉（60%、279 mg、6，98 mmol)。於氮氣氛圍下 於室溫攪拌10分鐘後，於室溫添加碘甲烷（727 μί、1 1.7 mmol) ’於氮氣氛圍下於60°C攪拌1.5小時。 於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將 溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙 酸乙酯= 80: 20-60: 40, v/v)精製，獲得標題目的化合 物淡黃色油狀物質（1.0 6 g、收率9 〇 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.05-1.19(2Η, m), 1·26(3Η, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.60-1.83 (4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.14-2.28(2H, m), 2.61(1H, d, J=11.3Hz), 2.77(1H} d, J=ll.〇Hz), 3.13(1H, td, J = 3.1, 12.7Hz), 3.25(3H, s), 3.45(1H, d, J=13.7Hz), 3.56(1H, d, 201217342 J=13.7Hz), 3.83(1H, d5 J=12.9Hz), 4.06(1H, m), 4.22(1H, brs), 6.74-6.81(2H, m), 6.8 8-6.96 (2H, m), 7.13(2H, d, J = 8.2Hz), 7.40(2H, d, J = 8.2Hz). (ID)反式-4-(4-1 苯氧基）_N_甲基 _n(4{[(3s)_3 甲 基旅哜-1-基]曱基}苯基）環己烷羧醯胺 將（1C)製造之（2S)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基）環 己基]魏基}(曱基）胺基]苄基}-2-甲基旅听-1-缓酸第三丁 醋（23 7 mg、0.43 9 mmol)溶於二氣曱烷（4 mL) ’於室溫添 Φ加三氟乙酸（1 mL)，於室溫攪拌1小時。 於反應液之溶劑減壓餾去而得到之殘渣中添加飽和 碳酸氫鈉水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取3次。將有機 層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗 產物。將獲得之粗產物以NH矽膠層析{於二氧化碎表面 矽醇基以化學鍵結有胺基丙基矽烷而成的石夕膠（己院：乙 酸乙酿=50 : 50 - 20 : 80，v/v) }精製，獲得標題目的化 合物無色油狀物質（8 3 · 0 m g、收率4 3 %)。 • NMR(CDC13, 400ΜΗζ)：δ1.〇4(3Η, d, J = 6.7Hz), 1.04-1_12(2H，m)，1.48-1·84(6Η，m)，1.99-2·14(3Η，m)， 2.24(1H, m), 2.7 1-2.8 1 (2H, m)5 2.83-3.02(3H, m), 3.24(3H, s), 3.52(2H, s), 4.06(1H, m), 6.72-6.8 1 (2H, m), 6.8 8 - 6 · 9 7 (2 H，m)，7.1 3 (2 H，d, j = 8.2 H z)，7 · 3 9 (2 H, d， J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 440 (M + H) + . <實施例2>反式-4-(4-氟苯氧基）·ν·曱基_N-(3-甲基 -4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]曱基}苯基）環己烷羧醯胺 -53- 201217342
(2AM2S)-4_(4-{[(順式_4_羥基環己基）羰基](甲基） 胺基}-2-甲基苄基）-2-曱基哌啩羧酸第三丁酯 將習知化合物（2S)_2_曱基_4_[2_甲基_4_(曱胺基）苄 基]哌啩-1-羧酸第三丁酯（3 〇4 g、9 13 mm〇1)溶於二甲基 曱醯胺（30 mL)，於室溫添加順式_4羥基環己烷羧酸 (5.27 g、36.6 mmol)與氯化 4_(4 6_二曱氧基 _13 5 三啩_2· 基）-4 -曱基咪啦水合物（115 g、約37mm〇i)，於室溫授拌 整夜8 於反應浴液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機物 以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾， 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（乙酸乙 酯甲醇=1 00 . 0 - 80 : 20，v/v)精製，獲得標題目的化鲁 合物白色固體（4_05呂、收率97%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.22(3Η, d, J = 6.7Hz), 1.23-1.35(2H, m), 1.40-1.5 0(2H, m), 1.46(9H, s)， 1.72-1. 82(2H, m), 1.86-2.07(3H, m), 2.1 6-2.3 1 (2H, m), 2.3 8(3H, s), 2.59( 1 H, d, J= 1 1.3 Hz), 2.73 (1 H, d, J=11.7Hz), 3.08(1H, td, J = 3.2, 12.6 Hz), 3.23(3H, s), 3.42(2H, s), 3.81(1H, d, J=13.3Hz), 3.89(1H, brs), 4.21(1H, brs), 6.92-6.98(2H, m), 7.29(1H, d, J = 7.8Hz). s -54- 201217342 (2B)(2S)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基）環己基]幾基 }(曱基）胺基]-2 -甲基苄基}-2-甲基派听-1-緩酸第三丁酉旨 將（2 A)製造之（2 S) - 4 - (4 - {[(順式-4 -經基環己基）数基 ](曱基）胺基}-2_曱基苄基）-2-甲基痕啡-1-敌酸第三丁西旨 (221 mg、0.4 82 mmol)溶於甲苯（1〇 mL)，於室溫添加4_ 氟苯酚（97_2 mg、0.867 mmol)與氰基亞甲基三丁基鱗烧 (2 3 2 μΐ^、0_866 mmol)，加熱回流，並攪拌2小時。 將反應液之溶劑減壓館去而得到的殘潰溶於四氫0夫 •喃（8 mL)與水（2 mL)，添加N-甲基咪啉-N-氧化物（169 mg、1.44 mmol)、四氧化餓水溶液（1〇〇/。、！ 47 、0.0241 mmol)，於室溫攪拌整夜。 於反應溶液中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，將有機物 以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾， 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烧·· 乙酸乙酯=1 00 : 0 - 5 0 : 50，v/v)精製，獲得標題目的化 合物淡黃色油狀物質（80.0 mg、收率30%)。 • *H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04-1.20(2Η, m), 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1 .6 1 -1. 84(4H, m), 1.98-2.14(3H, m)，2.1 7-2.3 0 (2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d5 J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=ll.〇Hz), 3.08(1H, td5 J = 3.0? 12.7Hz), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.07(1H, m), 4.23(1H, brs), 6.74-6.8 1 (2H, m), 6.89-6.99(4H, m), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz). (2C)反式-4-(4-氟苯氧基）-N-甲基-N-(3-甲基 •4-{[(3S)-3-甲基哌啩-l-基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺 -55- 201217342 將（2B)製造之（2S)-4-{ 4-[{[反式·4_(4-氟笨氧基）環 己基]羰基}(甲基）胺基]-2-甲基节基卜2-曱基哌啩·ι_緩酸 第三丁酯（271 mg、0.490 mmol)溶於二氯甲烷（4 mL)，於 室溫添加三氟乙酸（1 mL)，於室溫攪拌1.5小時。 於反應液之溶劑減壓館去而得到的殘潰中添加飽和 碳酸氫鈉水溶液’將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層 以無水硫酸鈉乾燥、過濾，獲得標題目的化合物無色油 狀物質（1 3 3 m g、收率6 0 %)。 *H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.10(3Η, d, J = 6.3Hz), # 1.13-1.21(2H，m)，1.62-1.90(6H，m)，2.03-2.30(4H, m)， 2.37(3H, s), 2.73-2.82(2H, m), 2.89-3 .〇7(3H, m), 3.23(3H, s), 3.47(2H, s), 4.07(1H, m), 6.74-6.82(2H, m), 6.88-7.00(4H, m), 7.32(1H, d, J = 7.4Hz). MS(ESI)m/z: 454 (M + H) + . 〈實施例3>反式-N-(3-氯-4-{.[(3S)-3 -甲基哌畊-1-基]曱基 }苯基）-4-(4-氟苯氧基）-N-甲基環己烷羧醯胺
ch3 (3A)(2S)-4-[2-氣-4-({[反式-4-(4-氟苯氧基）環己基] 羰基}胺基）苄基]-2-甲基哌啩-1-羧酸第三丁酯 將習知化合物（2S)-4-[(4-胺基-2-氣苯基）甲基]_2_甲 基哌畊-1-羧酸第三丁酯（309 mg、0.912 mmol)溶於二甲
S -56- 201217342 基曱醯胺（5 mL)，於室溫添加（1A)製造之反式_4_(4_氟苯 氧基）環己烧缓酸（217 mg、0.912 mmol)與氣化4-(4,6 -二 甲氧基-1，3,5-三啩-2-基）-4-曱基咮啉水合物（515 mg、約 1.6 mmol) ’於室溫攪拌整夜。 於反應溶液中添加飽和碳酸氫納水溶液，將有機物 以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過滤， 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烧： 乙酸乙醋=80 : 20 -60 : 40，Wv)精製，獲得標題目的化 φ合物淡黃色油狀物質（336 mg、收率66°/〇)。 Ή NMR(CDC13, 400MHz):61.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.46(9H, s)5 1.43- 1.5 5(2H, m)5 1.66- 1.80(2H, m), 2.01-2.12(3H, m), 2.18-2.32(4H, m), 2.59(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz), 3.08(1H, td, J = 3.4, 12.7Hz)，3.52(2H, s), 3.80(1H, d, J=12.1Hz), 4.07-4.24(2H, m), 6.8 1-6.8 8(2H, m), 6.92-7.0 1 (2H, m), 7.28(1H, brs), 7.34(1H, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.42(1H, d! % J = 8.2Hz), 7.67(1H, d, J = 2.0Hz). ’ ’ (3B)(2S)-4-{2-氣-4-[{[反式_4_(4_氟苯氧基）環己基] 爹厌基}(曱基）胺基]节基}-2 -甲基〇底呀_ι_缓酸第^ 丁西 將（3A)製造之（2S)-4-[2-氣-4_({[反式_4_(4氣0苯氧 基）環己基]羰基}胺基）苄基]-2-甲基哌啩_丨_羧酸第三丁 酯（336 mg、0.602 mmol)溶於二甲基甲醯胺（1〇 mL)，= 室溫添加氫化納（6。％、72.3mg、 圍下於室溫攪拌ίο分鐘後’於室溫添加碘曱烷（ιΐ3 1.81 mmol)，氮氣氛圍下於5〇°C攪拌1小時。五土 H 、 τ 丹者，添加 -57- 201217342 碘甲烷（113 μί、1.81 mmol)，於50°C攪拌30分鐘後，添 加氫化納（6 0 %、7 2.3 m g、1 · 8 1 m m ο 1) ’於5 0 °C搜拌1小時 ο 於反應溶液令添加飽和氣化銨水溶液，將有機物以 乙酸乙醋萃取。將有機層以無水硫酸納乾燥、過遽，將 溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙 酸乙酯= 80: 20-40: 60，ν/ν)精製，獲得標題目的化合 物淡黃色油狀物質（296 mg、收率86%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.08-1.24(2Η, m), φ 1·29(3Η, d, J = 6.7Hz), 1.47(9Η, s), 1.6 1 -1. 84(4Η, m), 2.06-2.28(4Η, m), 2.32(1Η, dd, J = 3.7, 11.1Hz), 2.64(1H, d, J=11.3Hz), 2.79(1H, d, J=11.0Hz), 3.14(1H, td, J = 3.2, 12.7Hz), 3.24(3H, s), 3.59(2H, s), 3.85(1H, d, J=12.5Hz), 4.〇8(lH, m), 4.25(1H, brs), 6.74-6.8 3 (2H, m), 6.89-6.97(2H, m), 7.09(1H, dd, J = 2.0, 8.2Hz), 7.21(1H, J = 2.〇Hz), 7.60(1H, d, J=7.8Hz). (3C)反式-N-(3-氣-4-{[(3S)-3 -甲基哌畊-1-基]曱基} · 苯基）-4-(4-氟苯氧基）_N_曱基環己烷羧醯胺 將（3B)製造之（2S)-4-{2-氯反式-4-(4-氟苯氧 基）環己基]羰基}(甲基）胺基]苄基}_2曱基哌畊_丨-羧酸 第三丁酯（296 mg、0.517 mmol)溶於二氣甲烷（4 mL)，於 至溫添加三氟乙酸（丨mL)，於室溫攪拌i小時。 於反應液之溶劑減壓鶴去而獲得之殘渣中添加飽和 石厌酸氫鈉水溶液’將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層 以無水硫酸納乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得標題 -58-
S 201217342 目的化合物淡黃色油狀物質（230 mg、收率94%)。 'H NMR(CDC13， 400MHz):51.15-1.25(2H, m)， 1.19(3H，d，J = 6.7Hz)，1.62-1.85(4H，m)，2.05-2.17(3H， m)， 2.23(1H, m), 2.39(1H, m), 2.79-2.9〇(2H, m), 2.98-3.18(3H, m), 3.23(3H, s), 3.66(2H} s), 4.〇B(lH, m), 6.74-6.82(2H, m), 6.88-6.98(2H, m), 7.09(1H, dd, J = 2.4, 8.2Hz), 7.22(1H, d, J = 2.4Hz), 7.53(1H, d, J=8.2Hz). MS(ESI)m/z: 474 (M + H) + . φ <實施例4>反式-4-[(5-氟。比啶-2-基）氧基]_N_甲基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3 -曱基哌畊-1-基]曱基}苯基）環己烷羧醯 胺及其鹽酸鹽
N ch3 (4A)(2S)-4-(4-{[(反式-4-羥基環己基）羰基](曱基） 胺基}-2-曱基苄基）-2-曱基哌啩-1-羧酸第三丁酯 將習知化合物（2S)-4-[(4-胺基-2-曱基苯基）曱基]·2_ 甲基哌啡-1-羧酸第三丁酯（2.99 g、8.98 mmol)溶於乙醇 (5 0 mL)，於室溫添加反式-4-羥基環己烷羧酸（5.18 g、 3 5.9 mmol)與氣化 4-(4,6-二曱氧基- l，3,5-三啩-2-基）_4_ 曱基味啉水合物（11.3 g、約36 mmol),於室溫攪拌整夜 。再者’於室溫添加反式-4-羥基環己烷羧酸（2,59 g、ι8〇 mmol)與氯化4-(4,6-二曱氧基-1,3,5-三畊-2-基）-4-甲基味 -59- 201217342 啉水合物（5.65 g、約1 8 mmol)，於室溫攪拌整夜。 於反應溶液中添加飽和碳酸氫納水溶液，將有機物 以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過據， 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（乙酸乙 酯：曱醇=100 : 0-80 ·· 20，Wv)精製，獲得標題目的化 合物白色固體（3.92 g、收率95%)。 NMR(CDC13， 400ΜΗζ):δ0.90-1.05(2Η, m)， 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.21 -1.3 5 (2H, m), 1.46(9H, s), 1.54-1.75(2H, m), 1.8 6 -1.9 6(2H, m), 2.01(1H, m)， · 2.10-2.28(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 3.08(1H, td, J = 3.0, 12.7Hz) 3.21(3H, s), 3.43(2H, s), 3.57(1H, m), 3.8l(lH, d, J=12.9Hz), 4.21(1H, brs), 6.91-6.97(2H, m), 7.31(iH} d? J = 8.2Hz). (4B)(2S)-4-{4-[({ & 式-4-[(5·氟吼啶-2-基）氧基]環 己基}羰基）（甲基）胺基]-2-曱基苄基}-2-甲基哌酸 第三丁酯 ^ 將（4A)製造之（2S)-4-(4-{[(反式-4-經基環己基）幾基 ](甲基）胺基}-2-曱基苄基）-2-甲基哌啩-1-羧酸第三丁醋 (7 9 6 mg、1.7 3 mmol)溶於二甲基甲醯胺（10 mL) ’於室溫 添加氫化鈉（60 %、346 mg、8.65 mmol)。於氮氣氛圍下 於室溫攪拌1〇分鐘後，於室溫添加2,5·二氟吡啶（283 、3.1 1 mmol)’於氮氣氛圍下於60°c攪拌2小時後，於i〇〇<>c 搜摔1 · 5小時。 於反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液，將有機物以
S -60- 201217342 乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將 溶劑減壓德去而獲得粗產物。將其以石夕膠層析（己烧：乙 酸乙酯=80 : 20 - 50 : 50, v/v)精製，獲得標題目的化合 物無色油狀物質（5 9 2 m g、收率6 2 %)。 !H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04-1.ΐ9(2Η, m), 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.70- 1.83(4H, m), 2.03(1H, td, J-3.2, 11.6Hz), 2.08-2.17(2H, m), 2.17-2.30(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 鲁 2_74(1H, d, J=ll.〇Hz)，3.08(1H，td，J = 3.〇，12.7Hz), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.22 (1H，brs)，4.87(1H，m)，6.56(1H，dd，J = 3.5，9 4Hz)， 6.92-7.00(2H，m)，7.22-7.35(2H，m)，7·94(1Η，d， J = 3.1Hz). (4C)反式-4-[(5-氟。比啶_2·基）氧基]曱基-N_(3_甲 基-4-{[(3S)-3-曱基哌啩-ΐ·基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺 將（4B)製造之（2S)-4_H_[({反式_4_[(5_氟〇比啶_2基） φ氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基]_2_曱基苄基卜2_甲基哌 呼-1-羧酸第三丁醋（592 mg、1.07 mmol)溶於二氯甲烧（8 mL)，於室溫添加二氟乙酸（2 mL)，於室溫攪拌2小時。 於反應液之溶劑減壓餾去而得到之殘渣中添加飽和 碳酸氫鈉水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機声 以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得押^ 目的化合物白色固體（462 mg、收率95%)。
*H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.05-1.22(2H 1.30(3H, d, J = 6.7Hz), 1.69-1.83(4H, m), 2.08-2.17(2¾ -61 - 201217342 m)， 2.19-2.32(2H， m)， 2·38(3Η， s), 2.48(1H， m)， 2.82-2.91(2H, m)，3.08(1 H，m)，3 ·20-3.32(2H，m)， 3.23(3H, s), 3.55(2H, s), 4.87(1H3 m), 6.55(1H, dd! J = 3.5, 9.0Hz), 6.96-7.03(2H, 7.23-7.3 3(2H, m), 7.94(1H, d, J = 3.1Hz). MS(ESI)m/z: 455 (M + H) + . (4D)反式-4-[(5 -氟。比啶-2-基）氧基卜N_甲基_N㈠甲 基-4-{[(3S)-3-曱基哌钟-1-基]甲 土 J τ丞丨本基）j衣己烷羧醯胺 鹽酸鹽
將（4C)製造之反式-4-[(5·氟吡啶基）氧基]_ν甲邊 養（3-甲基·4·{[(3δ)小甲基娘听小基]甲基}苯基）環己右 羧醯胺（520 mg、1.14 mmol)溶於二号院（2叫與水^ ，於室溫添加2N鹽酸（570μί' i ·14 _〇1)，使溫度為π 〇( 而予以柬結。冑其以冷床乾燥機予以冷洗乾燥，而獲獨 標題目的化合物白色固體（556 mg、收率1〇〇%)。 MS(ESI)m/z: 455 (M + H) + . 基]-N-甲基 _N_(3_ 苯基）環己烷羧醯 <實施例5>反式_4-[3-(羥基甲基）苯氧 甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌哜_i-基]曱基} 胺
OH
S -62- 201217342 (5A)(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(曱氧基羰基）苯氧基] 環己基}羰基）（曱基）胺基]-2-甲基苄基卜2_甲基哌啡_丨_缓 酸第三丁酯 將（2A)製造之（2S)-4-(4-{[(順式-4-羥基環己基y炭基 ](曱基）胺基}-2 -曱基¥基）-2 -甲基〇底听缓酸第r 丁西旨 (5 25 mg、1.14 mmol)溶於曱苯（20 mL)，於室溫添加3-經基苯曱酸甲醋（313 mg、2.05 mmol)與氰基亞甲基三丁 基磷烷（550 gL、2_05 mmol) ’加熱回流並授拌2 5小時。
將反應液之溶劑減壓館去而獲得之殘逢以石夕膠層析 (己烷：乙酸乙酯= 80: 20-50: 50, v/v)精製，獲得梯題 目的化合物淡黃色油狀物質（1 7 2 m g、收率2 5 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1·〇9-ΐ·25(2Η， m), 1.2 3 (3 Η，d，J = 6 · 7 Η z)，1.4 7 (9 Η，s)，1 · 6 6 -1 · 8 4 (4 Η，111)， 2.04( 1 H, m), 2.08-2.1 6(2Η, m)，2.1 7-2.3 1 (2Η, m)， 2.3 9 (3 Η, s), 2.6 0 (1 Η, d, J= 1 1 · 3 Hz)，2.7 4( 1 Η, m)， 3·09(1Η，m)， 3.24(3Η，s)，3·43(2Η，s)，3.82(1η，d， J=13.3Hz), 3.90(3Η, s), 4.18-4.28(2Η, m), 6.92-6.99(2Η, m), 7.02(1Η, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.27-7.3 5 (2H, ^), 7.49(lH，m)，7.59(lH，d，J = 7.8Hz)· (58)(23)-4-{4-[({反式-4-[3-(羥基甲基）苯氧基]環己 基}羰基）（曱基）胺基]-2-曱基苄基}-2-甲基哌啩—丨-羧酸第 三丁酉旨 將（5A)製造之（28)-4-{4-[({反式-4-[3-(曱氧基羰基） 笨氧基]環己基}羰基）（T基）胺基]-2-甲基苄基}-2-甲基 哌啩-1-羧酸第三丁酯（43 1 mg、0.727 mmol)溶於四氫呋 -63- 201217342 喃（20 mL)，於0 °C 添加氫化鋰鋁（82.8 mg、2.18 mmol) ，於0 °C攪拌30分鐘。 於反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液，將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將 溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己坑··乙 酸乙酯=80 : 20-0 : 1〇〇，v/v)精製，獲得標題目的化合 物無色油狀物質（1 6 5 m g、收率4 0 %)。 'H NMR(CDC13, 400MHz)：51.05-1.23(2H, m), 1.23(3H, d，J = 6.7Hz)，1.46(9H，s)，1.60-1.84(4H, m)， 1.96-2.16(3H，m)，2.16-2.30(2H，m)，2.39(3H s) 2.60(1H, d, J=ll.〇Hz), 2.73(1H, d, J = 9.8Hz), 3.08(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.81(1H, d, J=14.1Hz), 4.10-4.26(2H} m), 4.64(2H, s), 6.75(1HS dd, J=1.8, 8.0Hz), 6.83-7.〇l(4H, m)3 7.22( 1 H, t, J = 7.8Hz), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz). (5C)反式·4-[3-(羥基甲基）苯氧基;|_N_曱基·心（3_曱 基-4-{[(3S)-3-曱基哌听_丨_基]曱基}苯基）環己烷羧醯胺 將（5B)製造之（2S)_4_{4_[({反式_4_[3_(羥基曱基）苯 氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基]_2•曱基苄基卜2曱基哌 啡-1-鼓酸第二丁自旨（718 mg、1.27 mmol)溶於二氣曱院（8 mL)，於室溫添加三氟乙酸（2 mL)，於室溫攪拌i小時。 將反應液之溶劑減壓館去而獲得之残渣以NH石夕膠 層析（乙酸乙酯：甲醇=100 : 〇_9〇 : 1〇, v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色油狀物質（533 mg、收率9〇%)。 ]H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 6.3Hz), 201217342 1.08-1.22(2H, m), 1.63-1.90(5H, m), 2.00-2.1 5(3H, m), 2.26(1H， m), 2.37(3H， s), 2.69-2.79(2H, m), 2.81-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.18(1H, m), 4.64(2H, s), 6.76(1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 6.84-6.99(4H, m), 7.23(1H, t, J = 8.0Hz), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 466 (M + H) + . (5D)反式-4-[3-(羥基甲基）苯氧基]_n-甲基_N-(3·甲
基-4-{[(3S)-3-曱基哌啩-1-基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺 鹽酸鹽 將（5C)製造之反式-4-[3-(羥基甲基）苯氧基]甲基 -N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3_甲基哌听-1-基]甲基}苯基）環己 烷羧醯胺（532 mg、1.14 mmol)溶於二嘮烷（4 mL)與水（2 mL)之混合溶劑，於室溫添加2N鹽酸（570 μί、1.14 mmol) ’使溫度為·78°C而予以凍結。將其使用冷凍乾燥機予以 冷凍乾燥，獲得標題目的化合物白色固體（477 mg、收率 84%) 〇 MS(ESI)m/z: 466(M + H) + . <實施例6>[3-({反式-4-[曱基（3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基娘 啡-1-基]曱基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸曱 西旨
ch3 -65- 201217342 (6A)(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2 -曱氧基_2_ 氧乙基）苯 氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基]-2-甲基苄基}_2_曱基旅 啩-1-羧酸第三丁酯 將（2A)製造之（2S)-4-(4-{[(順式-4·羥基環己基）羰基 ](曱基）胺基}-2 -曱基苄基）-2 -曱基。底呀竣酸第三丁酉t (4 30 mg、0.937 mmol)溶於曱苯（20 mL)，於室溫添加3 經基苯基乙酸甲酉旨（311 mg、1.87 mmol)與氰基亞曱茂_ 丁基磷烷（502 μί、1 _87 mmol)，加熱回流並搜拌2小時。 將反應液之溶劑減壓飽去而獲得之殘渣以^夕膠層析 (己烧：乙酸乙S旨= 80: 20-40: 60，v/v)精製，獲得把題 目的化合物淡黃色油狀物質（2 5 5 m g、收率4 5 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.07-ΐ.23(2Η, 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.66-1.82(4H, m) 2.04 (1H，m)，2.07-2.15(2H, m)，2·18-2·29(2Η，m)’ 2·3 9(3H，s)，2_60 (1 H，d，J= 1 1.0Hz)，2 _ 74 (i jj ^ J=10.6Hz), 3.08 (1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H s) 3.56(2H, s), 3.68(3H, s), 3.82(1H, d, J=1 1.7HZ) 4.1 1-4.27(2H, m), 6 · 7 1 - 6 · 7 8 (2 H， m)， 6.82(1H d J = 7.4Hz)，6·91-7·00(2Η，m)，7.19(1H，t，J = 7.8HZ) 7.32(1H，d, J = 7.8Hz). * (6B)[3-({反式-4-[曱基（3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基娘 畊-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸甲 酯 將（6A)製造之（2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-甲氧基 _2 氧乙基）本氧基]%己基}幾基）（甲基）胺基]·2_曱基节武 201217342 卜）.2 mg、0.0745 mmol)溶 添加三氟乙酸（1 mL)，於室 }-2-曱基哌畊-1-羧酸第三丁酯（45 2 於二氯曱烷（4 mL)，於室溫添力 溫攪拌1小時。 將反應液之溶劑減壓餾去而得到之殘渣以NH矽膠 層析（己烧：乙酸乙酯= 50: 5〇-〇: 1〇〇，v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色油狀物質（30.8 mg、收率82%)。 *H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.05(3Η, d, J = 6.3Hz), 1.08-1.22(2H, m), 1.63-1.9 1 (6H, m), 2.03-2.1 6(3H, m) • 2.26(1H, m), 2_37(3H, s), 2.70-2.80(2H, m)， 2.83-3.02(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.56(2H, s), 3.68(3H, s), 4.17(1H, m), 6.7 1-6.7 8 (2H, m), 6.82(1H, d, J = 7.8Hz), 6.92-6.99(2H, m), 7.19(1H, t, j = 7.6HZ)， 7.33(1H, d, J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 508 (M + H) + . <實施例7>反式-4-[3-(2-羥基乙基）苯氧基]_N•甲基 -N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]甲基}苯基）環己
φ烷羧醯胺
(7A)(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羥基乙基）苯氧基]環 己基}羰基）（甲基）胺基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌啩_1-羧酸 -67- 201217342 第三丁酯 將（6A)製造之（2S)-4-{4-[({反式 _4-[3-(2 -甲氧基 _2· 氧乙基）苯氧基]環己基}羰基甲基）胺基]_2_甲基苄基 }-2-曱基哌啩-1-羧酸第三丁酯（71丨mg、〇 117 mm〇丨）溶 於四氫呋喃（3 mL)，於〇。(：添加氫化鋰鋁（13 4 mg、〇 351 mmol) ’於〇 攪拌20分鐘。 於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將 溶劑減壓館去而獲得粗產物。將其以石夕膠層析（己烧：乙 g 酸乙醋=80 : 20-0 : 1〇〇，Wv)精製’獲得標題目的化合 物無色油狀物質（61.0 mg、收率90%)。 H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.08-1,22(2H m) 1·23(3Η5 d} J = 7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.83(4H, m), 2-03 (1H, m), 2.07-2.15(2H, m), 2.16-2.28(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60 (1H, d, J=ll.〇Hz), 2.74 (1H, d, J-l 1 -7Hz), 2·81 (2H，t，J = 6.5Hz)，3·〇8 (ih，m), 3.24(3H， s)’ 3.43(2H, s), 3.7 8-3.8 9 (3 H, m)， φ 4 · 1 1 - 4.2 8 (2 H， m), 6.68-6.74(2H, m), 6.7 8 (1 H d J 7.4Hz)，6.9 2- 6.99(2H，m)，7.1 9 (1 H，m)，7 3 2( 1 H d J = 7.8Hz). (7B)反式-4-[3-(2-羥基乙基）苯氧基]_n•甲基_n-(3_ 甲基“-{[(Μ)」-曱基哌哜-1-基]曱基}苯基）環己烷羧醯 胺 將（7A)製造之（2S)-4-{4-[({反式-4_[3_(2-羥基乙基） 苯氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基]-2-曱基苄基}_2_甲基
S -68- 201217342 哌畊-1-羧酸第三丁酯（61.〇 mg、0.105 mmol)溶於二氯甲 烷（4 mL)，於室溫添加三氟乙酸（1 mL)，於室溫攪拌1小 時。 將反應液之溶劑減壓餾去而獲得之殘渣以NH矽膠 層析（乙酸乙酯：甲醇=1〇〇: 〇_9〇: 10，v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色油狀物質（45.3 mg、收率90%)。 *Η NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ 1 .〇4(3H, d, J = 6.3Hz), 1.09-1.22(2H, m), 1.63-1.83(7H, m), 2.0 1-2.1 5(3H, m), ® 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.78(2H, m)5 2.81(2H, t, J = 6.5Hz), 2.83-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.83(2H, t, J = 6.5Hz), 4.17(1H, m), 6.6 7 - 6.74 (2H, m), 6.78(1H, d5 J = 7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.18(1H, m), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 480 (M + H) + . 〈實施例8>反式-4-(4-氟苯氧基）_N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-乙基哌啡-1-基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺
N、〇 CH3 (8A)反式-N -(4-溴-3 -甲基苯基）-4-(4-氟苯氧基）-N-甲基環己烷羧醯胺 將習知化合物（2S)-4-[(4-胺基苯基）甲基]_2_甲基哌 钟-1-叛酸第二丁 S旨（744 mg、3.99 mmol)溶於二甲基甲醯 -69- 201217342 胺（20 mL)，於室溫添加（丨A)製造之反式_4_(4氟笨氧美） 環己烷羧酸（1〇5 g、4.41 mmol)與氣化4_(4,6-二甲氧基 -1，3,5-三畊-2-基）-4-曱基咪啉水合物（1 38 g、約4二 mmol)，於室溫授拌整夜。 於反應液中加水，將有機物以二氣曱烷萃取。將有 機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而將獲 得之固體以己烷洗滌。將獲得之固體溶於二曱基甲醯胺 (20 mL)，於 〇°C 添加氫化鈉（6〇%、182 mg、4 55 »於氮氣氛圍下於0°C攪拌1 〇分鐘後，於添加峨甲燒 (355 μΙ、5.72 mmol)，於氮氣氛圍下於室溫授拌3小時 於反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液，將有機 切从二氯 曱烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過滹 ‘ 將溶劑 減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以妙膠層析 己烧：乙酸乙醋=100 : 0·60 : 40，Wv)精製，獲得標題 目的化合物淡黃色固體（1.3 1 g、收率78%)。 'h-NMR (CDC13, 400ΜΗζ):δ 1.23-1.10 (2H m)
1-81-1.62 (4H, m), 2.09 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.29-2 16 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.21 (3H, s), 4.11-4.〇2 nw 、 v1 w, m), 6.81-6.75 (2H, m)，6.95-6.86 (3H，m)，7.06 (1H d τ 一 ’ u，J 一 _2.7
Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz). (8B)反式-4-(4 -氟苯氧基）-N-甲基-N -(3-甲基4乙 烯基苯基）環己烷羧醯胺 將（8A)製造之反式-N -(4-溴-3-甲基苯基）_4_(4_氣笨 氧基）-N-曱基環己烷羧醯胺（709 mg、1_82 mm〇1)、乙酸 把（20.0 mg、0.0891 mmol)、2-環己基膦基-2，，6，_二甲 -70- 201217342 基聯笨基（74.〇!^、〇.180麵〇1)、碳酸钟（745 11^、5^ mmol)溶於二噚烷（4 mL)與水（2 mL)，於室溫添加乙烯美 硼酸頻哪醇醋（416 mg、2.70 mm〇1)，於氮氣氛圍下二 l〇〇°C授拌3小時。於反應液中加水，將有機物以二氣甲 烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減 壓餾去而獲得粗產物。將得到之粗產物以矽膠層析（己烷 •乙酸乙酯=100 : : 1〇〇，v/v)精製，獲得標題目的 化合物淡黃色油狀物質（548 mg、收率82%)。 •H-NMR (CDC13j 400MHz)： δ 1.23-1.10 (2Η, m) 1.84-1.62 (4Η，m)，2.09 (2Η，d, J = 9.4 Hz), 2.32-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.12-4.02 (1H, m) 5.38 (1H，d, J = 11.3 Hz)，5.69 (1H，d, J = 17.2 Hz) 6.81-6.74 (2H, m), 7.01-6.88 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 7 8 Hz). (8C)反式-4-(4 -氟苯氧基）-N -(4 -甲醯基-3-甲基苯基 )-N-曱基環己烷羧醯胺 將（8B)製造之反式-4-(4-氟苯氧基）-N-甲基-N -(3-曱 基-4-乙烯基苯基）環己烷羧醯胺（548 mg、1_49 mmol)與 N-甲基味琳-N-氧化物（228 mg、1.95 mmol)溶於四氫〇夫喃 (1.5 mL)、丙酮（1.5 mL)、水（1_5 mL)，於（TC添加四氧化 锇第二丁醇溶液（0.15 ml、0.0120 mmol)。於室溫授拌3 小時後’於〇〇添加過蛾酸鈉（64〇111§、2_99 111111〇1)，於〇。〇 攪拌3小時。 於反應液中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，將有機物以 二氯甲烧萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將 -71- 201217342 溶劑減壓顧去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以石夕膠層 析（己烧.乙酸乙醋= 100. 0-0. 100，v/v)精製，辦得標 題目的化合物淡黃色油狀物質（394 mg、收率72%)。 'H-NMR (CDC13, 400MHz): 61.25-l.u (2H m)， 1.85-1.64 (4H，m)，2.16-2.07 (2H，m)，2.34-2.22 (1H，m)， 2.7 1 (3 H，s)，3.28 (3 H，s)，4.1 2-4 ·0 3 (1 H，m) 6 8 1-6 75 (2H，m)，7.10 (1H，s)，6.96-6.89 (2H，m)，7.19 (1H，dd，j =8.2，1.6 Hz)，7.88 (1H，d，J = 8.2 Hz)，i〇 29 (ih s) (8D)(2S)-4-{4-[{[反式-4-(4-氟苯氧基）環己基]幾基鲁 }(曱基）胺基]-2 -甲基苄基}-2 -乙基〇底啡-1-竣酸第三丁醋 將（8C)製造之反式-4-(4-氟苯氧基）-N -(4-曱醯基-3-曱基本基）-N-甲基ί衣己院叛g蓝胺（55.0 mg、0.149 mmol) 與（2S)-2-乙基略啩-1-羧酸第三丁酯（39 〇 、〇 182 mmol)溶於二氯甲烷（3 mL)，於室溫添加乙酸（45 〇 mg、 0.749 mmol)後’於〇°C添加三乙醯氧基硼氫化納（48 、0.226 mmol)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌2小時。 於反應液中添加飽和碳酸氫納水溶液，將有機物以 $ 二氣甲烧萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過滤，將 溶劑減壓德去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以石夕膠層 析（己烧：乙酸乙酯=1〇〇 : : 100, v/v)精製，獲得標 題目的化合物無色油狀物質（7〇 0 mg、收率83%)。 H-NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 0.78 (3Η, t J = 7 6 Hz), 1.19-1.05 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.82- 1.58 (6H, m), 2.16-2.02 (4H, m), 2.28-2.18 (1H, m), 2.38 (3H, s)5 2.77-2.64 (2H, m), 3.08-2.96 (1H, m), 3.23 (3H, s), s -72- 201217342 3.48-3.35 (2H, m), 4.13-3.82 (3H ml «η 1 5 6·8〇-6.74 (2H, m), 6.98-6.88 (4H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.4 Hz) (8E)反式-4-(4-氟苯氧基）_N · } T 基-N-(3-甲基 -4-{[(3S)-3-乙基略呼小基]甲基}苯基）環己燒㈣胺 將（8D)製造之叫4_{4_[{[反式邻氣苯氧基）環 己基]羰基}(曱基）胺基]-2-甲基节基丨2 7甘 + τ丞卞丞卜2-乙基哌听_丨_羧酸
第三丁醋（70.0 mg、〇·123 mm〇1)溶於二氣甲烷^)， 於室溫添加二氟乙酸（0.5 mL) ’於室溫攪拌i小時。 —於反應液之溶劑減壓餾去而得到之殘渣中添加以氫 氧化鈉水溶液，將有機物以二氣甲烷萃取。將有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物 。將獲得之粗產物以NH矽膠層析（己烷··乙酸乙醋··曱 醇=100 : 0 : : 1〇〇 : : 8〇 : 20，v/v/v)精製，獲 得標題目的化合物無色油狀物質（50.〇 mg、收率88%)。 ^-NMR (CDCI3, 400MHz): δ 0.92 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.07 (2H, m), 1.45- 1.35 (2H, m), 1.84-1.61 (5H, m), 2.15-2.05 (3H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.71-2.63 (1H, m), 2.83-2.71 (2H, m), 2.90 (ih, td, J =11.5, 2.9 Hz), 3.04-2.97 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.46 (2H5 s)5 4.09-4.02 (1H, m), 6.80-6.74 (2H, m), 6.97-6.89 (4H，m)，7.33 (1H, d，J = 7.82 Hz). <實施例9>反式-4-(4-氟苯氧基）-N-甲基-N-[3-甲基-4-( °底哜-1 -基甲基）苯基]環己烷羧醢胺 -73- 201217342
(9A)4-{4-[{[反式_4_(4氟苯氧基）環己基]羰基}(曱 基）胺基]-2 -曱基节基卜底听小叛酸第三丁酯 將（8C)製造之反式·4_(4氟苯氧基）·Ν _(4_甲醯基_3-甲土本土）Ν-甲基環己烧竣酿胺（55.0 mg、0.149 mmol) 隹 與哌啡-1·羧酸第三丁醋（33 〇 mg、〇 177 mm〇l)溶於二氯 甲[)於至溫添加乙酸（45.0 mg、0.749 mmol)後 於〇C添加二乙酿氧基石朋氫化鈉（48 mg、0.226 mmol) ，於氮氣氛圍下於室溫攪拌2小時。於反應液中添加飽和 碳酸虱鈉水溶液，將有機物以二氣甲烷萃取。將有機層 以無水k酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產 物將獲件之粗產物以石夕膠層析（己烧：乙酸乙§旨=1 〇 〇 〇〇 1 〇〇’ v/v)精製’獲得標題目的化合物無色油狀物 着· 質（47.0 mg、收率 58%)。 'H-NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.21-1.08 (2Η, m), 1.47 (9H, s), 1.83- 1.63 (4H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 2.30-2.19 (1H, m), 2.46-2.35 (7H, m), 3.23 (3H, s), 3.51-3.40 (6H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 6.81-6.74 (2H, m), 7.00-6.87 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz). (9B)反式-4-(4-氟苯氧基）_N_甲基_N_[3 -甲基·4_(哌 啩-1-基甲基）苯基]環己烷羧醢胺
-74- 201217342 將（9A)製造之4-{4-[{[反式_4_(4_氟苯氧基）環己基] 幾基}(曱基）胺基]-2-曱基苄基底听_丨_緩酸第三丁酯 (47.0 mg、0.0870 mmol)溶於二氯曱烷（1 mL)，於室溫添 加三氟乙酸（0.5 mL)，於室溫攪拌1小時。
於反應液之溶劑減壓餾去而獲得之殘渣中添加以氫 氧化鈉水溶液’將有機物以二氯甲烷萃取。將有機層以 無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物 。將獲得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酷：甲 醇=100 : 0 : 0-0 ·· 100 : : 80 : 2〇，v/v/v)精製獲 得標題目的化合物無色油狀物質（3 5 .〇 mg、收率9丨％)。 'H-NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.20-1.08 (2Η, m), 1.82-1.61 (4H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 2.30-2.20 (in, m), 2.38 (3H, s), 2.45 (4H, s), 2.91 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.22 (3H, s), 3.46 (2H, s), 4.09-4.01 (1H, m), 6.80-6.74 (2H, m), 6.97-6.89 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz).
實施例10>4-[(4-氯苯基）磺醯基]_N_甲基_N_(3-甲 基 -4-{[(3 3)-3-曱基哌啩-1-基]甲基}苯基）環己烷羧 醯胺
(10A)反式-4-[(4-c氣苯基）硫烷基]環己烷鲮酸甲醋 於順式-4-羥基環己烷羧酸曱酯（5〇〇 mg，3 u mm〇1} -75- 201217342 之曱苯（30 mL)溶液中添加4-氣苯硫醇（457 mg、3.16 mmol)、氰基亞曱基三丁基磷烷（9 15 mg、3.16 mmol)， 於1 00°C攪拌2小時。於減壓下將溶劑餾去，將獲得之殘 潰以石夕滕層析（己烷：乙酸乙酯=95 : 5_85 : 15、v/v)精 製’藉此獲得標題化合物油狀物質（2 〇 6 m g、收率：2 6 %) 〇 *H-NMR (CDC13, 400MHz)6ppm:7.33 (2H, dd, J = 6.1, 2.0Hz), 7.26 (2H, dd, J=6.3, 3.2Hz), 3.66 (3H, s), 2.97 (1H, s), 2.29 (1H, s)5 2.05 (4H, m), 1.52 (2H, m), 1.35 (2H, m). (l〇B)反式-4-[(4-氣苯基）磺醯基]環己烷羧酸曱酯 於（10A)合成之反式-4-[(4-c氣苯基）硫烷基]環己烷 羧酸曱酯（206mg，〇.82mmol)之二氣甲烷（8mL)溶液中， 於0C於室溫添加間氣苯曱酸（390mg、1.80mmol)，於同 溫授拌1小時。之後於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液 ，以乙酸乙酯萃取1次’將獲得之有機層以水及丨〇 %食鹽 水洗蘇後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑德去， 將獲得之殘渣以石夕膠層析（己院：乙酸乙酯=9 0 : 1 0 - 8 0 :20、v/v)精製，藉此獲得標題化合物油狀物質（229 mg 、收率：99%)。 'H-NMR (CDC13，400ΜΗζ)δρρπι:7.80 (2Η, d, J=1.2Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.66 (3H, s), 2.89 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.14 (4H, m), 1.46 (4H, m). (IOC)反式-4-[(4-氯苯基）磺醯基]環己烷羧酸 於（10B)合成之反式- 4-[(4-氣苯基）磺醯基μ裒己烷羧 201217342 酸曱酯（209 mg、0.81 mol)之甲醇（l〇ml)溶液中，於室溫 添加2N氫氧化鈉（0 · 5 ml、1 mmol)，於同溫搜拌小時。之 後於反應液中添加2N鹽酸（0.5 ml、1 mmol)，以乙酸乙 萃取1次’將獲得之有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以 無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得之殘逢 以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=10 : 90 -0 : 100、ν/ν)精製 ，藉此獲得標題化合物油狀物質（1 8Omg、收率：73。/〇) ^ !H-NMR (CDC13， 400MHz)8ppm:7.75 (2H, d # J = 9.2Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.lHz), 6.90 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 3.83 (1H, d, J = 13.5Hz), 3.44 (3H, m)，3.20 (3H，s)，3.10 (1H，m), 2.87 (1H，m), 2.76 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.24 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.28 (9H, m). (10〇)(25)-4-{4-[({4-[(4-氯苯基）磺醯基]環己基}羰 基）（甲基）胺基]-2 -曱基苄基卜2 -甲基派听-i-缓酸-第三丁 於習知化合物（2S)-4-[(4-胺基-2-曱基苯基）甲基]-2-曱基略_-1-羧酸第三丁酯（9〇 6 mg、〇.3〇 mm〇l)及（10C) 合成之反式-4-[(4-氯苯基）磺醯基]環己烷羧酸（1〇〇〇1经、 〇_30 mmol)之N，N-二曱基甲醯胺（8 mL)溶液中，於室溫添 加4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三啩_2_基）-4-曱基氣化咮啉水 合物（106 mg、0.3 6 mmol)，於同溫攪拌2〇小時。之後於 反應液中加水’以乙酸乙酯萃取1次’將獲得之有機層以 水及飽和食鹽水洗滌後’以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 •77- 201217342 將溶劑餾去，將獲得之殘渣以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯 =80 : 20 -50 : 50、Wv)精製’藉此獲得標題>匕合物油狀 物質（80.2 mg、收率：45%)。 'H-NMR (CDC13， 400MHz)5ppm:7.75 (2H， d, J = 9.1Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.1Hz), 6.90 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 3.83 (1H, d, J = 13.0Hz), 3.44 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.10 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.24 (2H, m), 2.05 (1H, m)} 1.97 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.55 (9H, s), # 1.28 (9H, m). (10E)4-[(4-氣苯基）磺醯基]-N-曱基_N_(3_甲基 -4-{[(3S)-3-曱基哌啩-1-基]曱基}苯基）環己烷羧醯胺 於（10D)合成之（2S)-4-{4-[({4-[(4-氣笨基）確醯基] 環己基}羰基）（曱基）胺基]-2-曱基苄基卜2_曱基略畊_丨·羧 酸-第三丁酯（80.211^、0.13111111〇1)之二氯甲烷（11111^溶液 中’於室溫添加三氟乙酸（10mL)，於室溫擾拌3〇分鐘。 於減壓下將溶劑德去’將獲得之殘渣以Ν η石夕膠層析（乙 0 酸乙醋：甲醇=100 : 0-90 : 10、ν/ν)精製，藉此獲得標 題化合物油狀物質（5 0 · 1 m g、收率：1 〇 〇 %)。 'H-NMR (CDC13, 400MHz)5ppm：7.75 (2H， d, J = 9.〇Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.91 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.98 (4H, m), 2.76 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.20 (3H, m), 2.07 (1H, m), 1.96 (2H, m), 1.78 (3H, m), 1.54 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.3Hz). s -78- 201217342 <實施例ll>4-[(4-氟笨基）胺基]_N_甲基·ν_(4·{[(33)_3_ 甲基哌啩-1-基]甲基}笨基）環己烷羧醯胺
F 春 （llA)(2S)-2-甲基_4-(4-{曱基-[(4-側氧基環己基）羰 基]胺基}苄基）略听-1-幾酸第三丁醋 將4-側氧基環己烷羧酸（9〇 mg、〇 633 mm〇1)溶於二 氣甲烧（5 mL)，於〇。〇添加草醯氯（265 、3.16 mmol) 、觸媒量之二曱基曱醯胺，於氮氣氛圍下於室溫攪拌3〇 分鐘。將溶劑減壓餾去而獲得之殘渣溶於二氣曱烷（i 5 mL)，於〇 °C添加習知化合物（2s)_2-曱基-4-[2-甲基-4-( 曱胺基）苄基]哌啩-1-羧酸第三丁酯（100 mg、〇 313 mm〇1) ^與二乙胺（130#、0.939 mmol)，於氮氣氛圍下於室溫攪 拌1小時。於反應液中’於室溫加水，將有機物以二氣甲 烧萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾 燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 產物以石夕膠層析（己烧：乙酸乙酯=1〇〇: 〇_〇: iOO v/V) 精製，獲得標題目的化合物白色固體物質（44.5 mg、收 率 3 2%) 〇 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.26(3Η, d，J = 7.3Hz), 1.46(9H, s)5 1.94-2.08(m, 5H), 2.18(2H, d, J=11.2Hz), -79- 201217342 2.44(2H, d, J=12.7Hz), 2.60-2.66(3H, m), 2.77(1H, d, J=10.7Hz), 3.14(1H, d, J=12.7Hz), 3.27(3H, s), 3.47(1H, d，J=13.6Hz), 3.57(1H, d, J=13.6Hz), 3.83(1H, d, J=13.2Hz), 4.22(1H, s), 7.18(2H, d, J = 8.〇Hz), 7.43(2H, d, J = 8.0Hz). (118)(2 5)-4-{4-[({4-[(4-氟苯基）胺基]環己基}羰基 )(曱基）胺基]苄基} - 2 -甲基哌啩_丨-羧酸第三丁醋 將（1 1A)製造之（2S)-2 -甲基-4-(4-{甲基- [(4-側氧基 環己基）獄基]胺基}苄基）哌啩_丨_羧酸第三丁酯（44 mg、 · 0.10 mmol)、4-氟苯胺（0·010 m卜〇 1〇 mm〇1)、乙酸（〇 〇29 ml、0.50 mmol)溶於四氫呋喃（5 〇 mL)，添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（42 mg、0.20 mmol) ’於80。(：攪拌2小時。 於返回室溫之反應液中加水’將有機物以乙酸乙酯 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥 、過濾，並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 產物以石夕膠層析（己院：乙酸乙酯^丨⑽：〇_5〇: 5〇，v/v) 精製’獲得標題目的化合物黃色油狀物質（28.8 mg、收 φ 率 53%)。 JH NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.25(3Η, d, J = 7.3Hz), 1.31-1.37(2H, m), 1.46(9H, s), 1.78-1,85(5H, m), 2.04-2.09(lH, m), 2.18(1H, d, J=11.2Hz), 2.30(1H, m), 2.59(1H， d, J=1 1.2Hz), 2.77(1H, d, J=10.8Hz), 3.10-3.15(2H, m), 3.24(3H, s), 3.45(2H, d, J=13.7Hz), 3.55(1H, d, J=13.7Hz), 3.83(1H, d, J=13.2Hz), 4.22(1H, s), 6.51(2H, dd, J = 4.4, 9.3Hz), 6.86(2H, dd, J = 8.8, -80- s 201217342 8.8Hz), 7.13(2H5 d, J = 8.0Hz), 7.39(2H, d, J = 8.0Hz). (1 lC)4-[(4-氟苯基）胺基]_N_ 甲基 _N_(4_{[(3s)_3 甲 基略听-1·基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺 將（1 1Β)製造之（2s)-4 - {4-[({4-[(4_氟苯基）胺基]環 己基}羰基）（甲基）胺基]苄基}_2_甲基哌啩羧酸第三丁 酯（2 8.8 mg、0.053 mmol)溶於二氯甲烷（2 mL)，於室溫 添加三氟乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌1小時。 於反應液中添加曱苯（10 mL)後，將溶劑減壓餾去而獲得 ®之殘渣中添加1 N氫氧化鈉水溶液，將有機物以二氯曱烷 萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂 乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之 粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：曱醇= 〗〇〇: 〇 • 0 - 0 . 100 : : 80 : 20，v/v/v)精製，獲得標題目的 化合物白色固體（18.0 mg、收率77%)。 'H NMR(CDC13, 400MHz):61.06(3H, d, J = 6.3Hz), 1.32-1.39(2H, m), 1.48(2H, d, J=11.3Hz), 1.74-1.88(6H, • m), 2.31(1H, m), 2.77(2H, d, J=10.9Hz), 2.95-2.99(3H, m), 3.24(3H, s), 3.47(1H, m), 3.53(2H, s), 6.51(2H, dd, J _ 4.3，9.0 H z)，6，8 6 (2 H，d d，J = 8 · 6, 8 · 6 H z)，7 · 1 2 (2 H, d， J = 8.3Hz), 7.37(2H, d, J = 8.3Hz). 〈實施例1 2>反式-N-乙基-4-[(5 -氟。比。定-2-基）氧基]-N-[3-曱基-4-(派啩-1-基甲基）苯基]環己院羧醯胺 -81- 201217342
(12A)4-(4-{[(反式_4·羥基環己基）羰基]胺基卜2_甲 基苄基）°辰啡-1 -竣酸第三丁醋 將4-(4-胺基-2 -甲基苄基）哌哜_丨·羧酸第三丁酯（丨〇〇 φ g、3.27 mmol)、4-羥基環己烷羧酸（1 42 g、9 85 mm〇l) 、氣化4-(4,6-二甲氧基_ι，3,5-三啩-2-基）-4-曱基味啉水合 物（2.74 g、約9.9 mmol)溶於二曱基甲醯胺（35 mL)，於室 溫攪拌1 2小時。
於反應液中於室溫加水，將有機物以乙酸乙|旨萃取 。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過 濾’將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以 矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=100 : 0-0 : 1 00, v/v)精製， 獲得標題目的化合物白色固體（1.04 g、收率74%) » 】H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1·34(2Η，m)，1.45(9H s)
1.67(2H，m), 2.01(2H, d, J=12.2Hz), 2.U(2h J J=12.2Hz), 2.14-2.19(1H, m), 2.34(3H, s), 2.35(4H m)! 3.38(4H，m), 3.40(2H，s), 3.64-3.69(lH，m)，7.〇8(iH s)’ 7 · 1 7 (1 H，d，J = 8.3 H z)，7.2 6 (1 H，d，J = 8.3 H z)，7.3 5 (i h ) (128)4-{4-[({反式-4-[(5 -氟n比。定-2-基）氧基]環己義 }羰基）胺基]-2-甲基苄基}哌啩-1-羧酸第三丁酯 &
S -82- 201217342
將（12A)製造之4-(4-{[(反式-4-經基環己基）羰基]胺 基}_2_甲基节基）痕听小羧酸第三丁酯（95〇叫、2 2〇 mmol)溶於二甲基曱醯胺（30 mL)，添加氫化鈉（63%、1〇〇 mg、2.64mm〇l)。於室溫擾掉30分鐘後，添加2,5二氟吡 啶（320mg、2.78 mmol)，於氮氣氛圍下K1〇(rc攪拌3小 時。於反應溶液十加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以水、飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過 濾’將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以石夕膠層析（ 己烧：乙酸乙醋=100 : 0-0 : 1〇〇, v/v)精製，獲得標題 目的化合物無色油狀物質（514 mg、收率44%)。 !H NMR(CDC13j 400MHz):61.42-1.5 1(2H, m) 1.46(9H， s)5 1.80(2H, m)， 2.〇4_2〇8(2h，’ m)’ 2.24-2.31(3H，m)，2.33(3H，s)，2.35(4H，m)，3 38(4h，⑷ 3.4〇(2H，s)，4.92_4·97(1Η，m)，6 65(1h，化，j = 36 9.〇Hz), 7.17(1H, d, J = 8.3Hz), 7.29-7.34(2H, m), 7.39(1h! s), 7.46(1H, s), 7.97(1H, d, J = 3.6Hz). (12C)4-丨4-[乙基（{反式_4_[(5_氟e比啶·2·基）氧基]環 己基}羰基）胺基]-2-曱基苄基}哌畊·丨_羧酸第三丁酯 將（12Β)製造之4_{4_[({反式-4_[(5_氟吼啶_2_日基）氧 基]環己基}羰基）胺基]-2-甲基节基}哌听·丨_羧酸第三丁 醋（48 mg、0.0911 mmol)溶於二曱基甲醯胺（1〇社），添 加氫化納（63%、1() mg、〇·182 _〇1)。於氮氣氛圍下於 室溫擾拌3G分鐘後，於室溫添加硬乙燒（15#、〇 182 匪〇1)，於氛氣氛圍下於100。(：攪拌3〇分鐘。於反應溶液 中加水’冑有機物以乙酸乙醋萃取。將有機層以水、飽 -83- 201217342 和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓 餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯= 100: 0-75: 25，v/v)精製，獲得標題目的化合物無色油 狀物質（5 0 m g、收率1 〇 〇 %)。 'H NMR(CDC13j 400ΜΗζ):δ1.09(3Η, t, J = 7.1Hz), 1.13(1H, m), 1.28(1H, m), 1.47(9H, s), 1.73-1.77(4H, m), 2.08-2.16(3H, m), 2.38(3H, s), 2.42(4H, m), 3.44(4H, m), 3.48(2H, s), 3.71(2H, q, J = 7.1Hz), 4.8 3-4.9 0 (1 H, m), 6.56(1H, dd, J = 3.5, 9.0Hz), 6.93(1H, d, J = 8.2Hz), φ 6.94(1H, s), 7.24-7.28(lH, m), 7.32(1H, d, J = 7.5Hz)} 7.94(1H, d, J = 3.5Hz). (12D)反式-N-乙基-4-[(5_氟0比咬_2_基）氧基]_N_[3_ 曱基-4-(哌啩-1-基曱基）笨基]環己烷羧醯胺 將（12C)製造之4-{4-[乙基（{反式_4_[(5_氟。比啶_2_基 )氧基]%_己基}lk基）胺基]-2 -曱基苄基}11底啡_1-緩酸第三 丁酯（50 mg、0.0901 mmol)溶於二氣曱烷（2 mL)，於室溫 添加三氟乙酸（1 mL)，氮氣氛圍下於室溫攪拌1小時。 φ 於反應液中添加甲笨（1 〇 mL)後，於溶劑減壓餾去而 獲得之殘渣中’添加1 N氫氧化鈉水溶液，將有機物以二 氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸 鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得 之粗產物以N Η石夕膠層析（己院：乙酸乙酯：甲醇=1 〇 〇 : 〇· 〇-0: 100: 0-0: 90: 1〇, ν/v/v)精製，獲得標題目的 化合物無色非晶質狀物質（40 mg、收率98%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.09(3Η, t, J = 7.0Hz), s -84 - 201217342 1.13(1H，m)，1.72-1·76(5Η，爪），2.09-2.12(3H，m)， 2.37(3H，s)，2.68(4H，m)，3.12(4H，m)，3.54(2H，s)， 3.71(2H, q, J = 7.0Hz), 4.82-4.89( 1H, m), 6.56(1H, dd, J = 3.5，9.0Hz), 6.91-6.95(2H, m)，7 22-7.34(2H，m)， 7.94(1H, d, J = 3.1Hz). 〈實施例1 3>反式-4-[(5 -氟<比啶_2_基）氧基]曱基 -4-(哌啩-1 -基曱基）苯基]丙基環己烷羧醯胺
(13A)4-{4-[({反式_4-[(5-氟。比啶_2_基）氧基]環己基 }羰基）（丙基）胺基]-2 -甲基苄基丨哌啩—丨―羧酸第三丁醋 將（12B)製造之4-{4-[({反式-4 [(5氟n比啶-2_基）氧 基]、環己基}羰基）胺基]-2-甲基苄基丨哌啩_丨-羧酸第三丁 酯（100 mg、0.190 mmol)溶於二甲基甲醯胺（1〇 mL)，添 加氫化鈉（63%、15 mg、0.379 mmol)。於氮氣氛圍下於 室溫攪拌30分鐘後’於室溫添加丨_碘丙烷（37μ[、〇379 mmol) ’於氮氣氛圍下於l〇〇°C攪拌2小時。於反應溶液中 加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和 食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾 去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1 00 -85- 201217342 :0 -70 : 30, v/v)精製，獲得標題目的化合物無色油狀物 質（100 mg、收率 93%)。 MS(ESI)m/z: 569 (M + H) + . (13B)反式-4-[(5_氟。比啶·2·基）氧基]_n_[3_甲基_4 ( 旅听-1-基甲基）笨基]_N_丙基環己烷羧醯胺 將（13A)製造之4_{4_[({反式-4_[(5_氟吼啶_2_基）氧 基]環己基}幾基）（丙基）胺基]_2_甲基节基}哌啩-丨-叛酸 第二丁酯（100mg、0.176 mmol)溶於二氣甲烷（5 mL)，於 室溫添加三氟乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌2小 · 時。於反應液中添加甲苯（10 mL)後，於溶劑減壓餾去而 得到之殘渣中’添加1N氫氧化鈉水溶液，將有機物以二 氯曱烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸 鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得 之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：曱醇=1〇〇 : 0 : 0-0 : 100 : 0 -0 : 90 : 1〇, v/Wv)精製，獲得標題目的 化合物無色非晶質狀物質（58 mg、收率7〇%)。 NMR(CDC13, 400MHz) ：δ0.87(3Η, t, J = 7.4Hz), φ 1.09- 1.16(2H, m), 1.46-1.55(2H, m), 1.73-1.77(4H, m), 2.09- 2.17(3H, m), 2.37(3H, s), 2.45(4H, m), 2.90(4H, m), 3.46(2H, s), 3.61(2H, t, J = 7.4Hz)} 4.82-4.90( 1H, m), 6.55(1H, dd, J-3.5, 9.0), 6.92(1H, d, J = 7.〇Hz), 6.93(1H, s), 7.24-7.28(^, m), 7.33(1H) d, J = 8.6Hz)5 7.94( 1 H, d, J = 3.1Hz). <實施例14>反式-4-[(5-氟吼啶_2·基）氧基]_N_(2_甲氧基 乙基）-N-[3 -曱基- 4-(哌哜-i-基甲基）苯基]環己烷羧醯胺
S -86- 201217342
och3 (14A)4-{4-[({反式-4-[(5|比咬·2_基）氧基]環己美 鲁}幾基）（2·甲氧基乙基）胺基]|甲基节基}略呀小緩酸^ 三丁酯 將（丨2”製造之4-{4_[({反式_4·[(5•氟吼咬_2基）氧 基]環己基}羰基）胺基]-2-曱基苄基}哌啡_:丨_羧酸第三丁 醋（78 mg、0.148 mmol)溶於二甲基曱醯胺（1〇 mL)，添加 氫化鈉（63%、12 mg、0.296 mm〇1)。於氮氣氛圍下於室 溫攪拌30分鐘後，於室溫添加2·溴乙基曱醚（28μί、〇 296 mmol)，於氮氣氛圍下於6(TC攪拌2小時。於反應溶液中 •加水’將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和 食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓麵 去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯二1 〇〇 • 0-50. 50，v/v)精製’獲得標題目的化合物無色油狀物 質（60 mg、收率 69%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.06-1.16(2Η, m), 1.47(9H, s), 1.75-1.77(4H, m), 2.10-2.21 (3H, m)3 2.37(3H5 s), 2.41(4H, m), 3.31(3H, s), 3.44(4H, m)j 3.47(2H, s), 3.51(2H, t, J = 5.9Hz), 3.61(2H, t, J = 5.9Hz), -87- 201217342 9.0Hz), 6.97(1H, I m)，7.30(1H，d， 4.84-4.89(lH，m)，6·56(1Η，dd，J = 3.5, d, J = 7.5Hz), 6.99(1H, s), 7.18-7.25(1H J = 7.5Hz), 7.94(1H, d, J = 3.lHz). (14B)反式-4-[(5_氟吡啶_2_基)氧基]·ν_(2_甲氧基乙 基）_Ν_[3_曱基_4十底啤小基曱基）笨基]環己烧叛酿胺
將（14A)H &之4-{4-[({反式·4_[(5_說〇比咬_2_基）氧 基]環己基}叛基）（2-甲氧基乙基）胺基]_2•曱基节基}派 钟小叛酸第三丁醋（60叫、0.103随〇1)溶於二氣甲烧（5 mL)，於室溫添加三I乙酸（2社），於氮氣氛圍下於室溫 攪拌2小時。 於反應液中添加曱笨（10 mL)後，於溶劑減壓餾去而 獲得之殘渣中添加1N氫氧化鈉水溶液，將有機物以二氣 曱烷萃取《將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂 乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之 粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 : 〇 :0 - 0 : 100 : 0-0 : 90 : 10，v/Wv)精製，獲得標題目的 化合物無色非晶質狀物質（41 mg、收率82%)。 NMR(CDC13， 400ΜΗζ):δ1.07-1.17(2Η, m)， 1.71-1.77(4H, m), 2.08-2.1 2(2H, m), 2.1 6-2.23( 1 H, m), 2.37(3H, s), 2.45(4H, m), 2.90(4H, m), 3.31(3H, s), 3.45(2H, s), 3.50(2H, t, J = 5.9Hz), 3.84(2H, t, J = 5.9Hz), 4.82-4.90(lH, m), 6.56(1H, dd5 J = 3.5, 9.0Hz), 6.97(1H, d, J = 7.4Hz), 6.98(1H, s), 7.24-7.29(lH, m), 7.32(1H, d, J = 7.4Hz), 7.94(1H, d, J = 3.1Hz). 〈實施例15>反式-4-[(5-氟吡啶-2-基）氧基]-N-異丙基 s -88- 201217342 醯胺 -N-[3-甲基-4十底听]基曱基）苯基]環己烧缓
將4-(4_胺基-2-曱基苄基）<»底吩_ι_叛酸第 g、0.491 mmol)、2-曱氧基丙烯（〇.〇7〇 、（ 、乙酸（0.042 mL、0.735 mmol)、三乙醯氧基硼 mg、0.73 5 mmol)溶於 U2_二氣乙烷（35 mL)， 1 2小時。 酯 於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 乙酸乙醋萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌 Φ酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗 得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯= :15, v/v)精製，獲得標題目的化合物無色油 mg、收率 1 〇〇%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.20(6Η, d 1.45(9H, s), 2.28(3H, s), 2.35(4H, m), 3 3.38(4H, m), 3.5 7-3.6 4( 1 H, m), 6.37(1H, 8.2Hz), 6.41(1H, d, J = 2.4Hz), 6.98(1H, d, J = 1 -羧酸第三 三丁酯（1 5 0 ).73 5 mmol) 氫化納（1 5 5 於室溫攪拌 將有機物以 後以無水硫 產物。將獲 =100 ： 0-85 狀物質（1 8 7 ,J = 6.7Hz), • 34(2H，s)， dd, J = 2.4, 8·2Ηζ). -89- 201217342 (15B)反式-4-[(5-氟。比啶-2-基）氧基]環己烷羧酸第 三丁酯
將反式-4-羥基環己烷羧酸（1.51 g、0.0104 mol)、 N，N - —曱基曱酿胺二-第二丁基縮搭（4.99 mL ' 0.0208 mmol)溶於曱苯（50 mL)，於氮氣氛圍下於8(rc攪拌6小時 。於反應液中加水，將有機物以乙酸乙g旨萃取。將有機 層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶 劑減壓餾去而獲得反式-4-環己烷羧酸第三丁酯（0.960 g 、收率46%)無色油狀物質。 將獲得之反式-4 -環己烷羧酸第三丁酯（760mg、3.79 mmol)溶於二曱基曱醯胺（50 mL)，添加氫化鈉（63%、290 mg、7.5 8 mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加 2，5 -二氟 ° 比啶（4 4 0 m g、3.7 9 m m ο 1)，於 1 〇 〇 °c 授拌 2 小時 。於反應液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機 層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過渡，將溶 劑減壓館去，而獲得粗產物。將獲得之粗產物以碎膠管 柱層析（己院.乙酸乙醋=1〇〇: 〇_95: 5，ν/ν)精製，名崔 得標題目的化合物無色油狀物質（5 1 1 mg、收率45%)。 H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 1.44(9H, s), 1.60(2H m) 1-64-1.75(1H, m), 1.87-1.99( 1 H, m), 2.03(2H, dd, J = 2.5, 12.7Hz), 2.16-2.26(3H, m), 4.87-4.93( 1H, m), 6.64(1H, dd, J = 3.9, 9.3Hz), 7.29-7.33(lH, m), 7.96(1H, d, J = 3.9Hz). ’ (15匚）4-{4-[({反式-4-[(5 -敗》比咬-2-基）氧基]環己基 }幾基）（異丙基）胺基]-2-甲基苄基}哌畊·ΐ-羧酸第三丁醋
S -90- 201217342 將（15B)製造之反式_4_[(5_氟吡啶_2基）氧基]環己 烷羧酸第二丁酯（51 i mg、i 73 mm〇1)溶於二氣甲烷（5 L)於〇C添加二氟乙酸（2mL)，於氮氣氛圍下搜拌2小 時。於反應液中添加曱苯（1〇 mL)後，將溶劑減壓餾去、 乾燥，獲得反式-4_[(5_氟吡啶_2_基）氧基]環己烷羧酸無 色油狀物質（3 10 mg、收率74%)。將獲得之反式_4_[(5· 氟吡啶-2-基）氧基]環己烷羧酸（31〇 mg、〇 892 溶於
二氯甲烷（5 mL)，於〇 〇C添加草醯氯（235 #、2 68 、觸媒量之二甲基甲醯胺，於氮氣氛圍下於室溫攪拌 分鐘。將溶劑減壓餾去而將獲得之殘渣溶於二氣曱烷（15 mL)，於〇 °C添加（5A)製造之4-[4·(異丙胺基）_2•甲基苄基 ]哌啩-l-羧酸第三丁酯（113 mg、0.325 mm〇1)與三乙胺 U 25 μί、0.8 92 mmol)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌1小時 於反應液中於室溫加水，將有機物以二氯甲烷萃取 。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過 •渡’將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以 石夕膠層析（己烷：乙酸乙酯=100 : 〇_5〇 : 5〇, v/v)精製， 獲得標題目的化合物無色油狀物質（丨3〇 mg、收率69%) 〇 Ή NMR(CDC13, 400MHz) :δ1.〇3(6Η, d, J = 5.9Hz), 1·〇8(1Η, m), 1.20-1.24(1H, m), 1.47(9H, s)5 1.73(3H, m), 1.92-2.01(3H, m), 2.07-2.10( 1H, m), 2.37(3H, s)5 2.43(4H5 m), 3.45(4H, m), 3.5〇(2H, d, J=l〇.6Hz), 4.82-4.89(lH, m), 4.94-5.01 (1H, m), 6.55(1H, dd, J = 3.5 -91 - 201217342 9.0Hz), 6.88(2H, m)5 7.23-7.28( 1H, m), 7.32(1H, d, J = 8.6Hz)5 7.94( 1 Hj d, J = 3.2Hz). (15D)反式_4-[(5-氟°比啶-2-基）氧基]-N-(異丙基 )-N-[3-甲基-4十底听小基？基）苯基]環己烧缓醯胺 將（15C)製造之4·{4_[({反式-4-[(5-氟吼咬-2-基）氧 基]環己基}幾基）（異丙基）胺基]_2_曱基节基}哌哜_丨_羧 酸第三丁酯（130 mg、〇 229 mm〇1)溶於二氣曱烷（5 ，於o°c添加三氟乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下攪拌2小時 。於反應液中添加曱苯（1〇 mL)後，於將溶劑減壓餾去而 φ 獲得之殘渣中，添加1N氫氧化鈉水溶液，將有機物以二 氣甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸 錄乾燥、過；慮，將；谷劑減壓德去而獲得粗產物。將獲得 之粗產物以N Η石夕膠層析（己院：乙酸乙醋：曱醇=1 〇 〇 : 〇: 0-0: 100: 0-0: 90: 1〇, v/Wv)精製，獲得標題目的 化合物無色油狀狀物質（1 〇 1 mg、收率93°/〇)。 *H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.03(6Η, d, J = 4.7Hz), 1.09(1H, m), 1.20-1.22(1H, m), 1.45(1H, d, J=10.2Hz), φ 1.73(3H, m), 1.93-2.02(2H, m), 2.07-2.1 0( 1 H, m), 2.38(3H, s), 2.45(4H, m), 2.91(4H, m), 3.48(2H, d, J = 8.6Hz), 4.82-4.89(lH, m), 4.94-5 . 〇 1 (1 H, m), 6.55(1H, dd, J = 3.9, 9.4Hz), 6.88(2H, m)5 7.23 -7.3 1 ( 1 H, m), 7.33(1H, d, J = 8.6Hz), 7.94(1H, d, J = 3.2Hz). 〈實施例16>[3-({反式-4-[曱基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基 哌阱-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸 乙酯及其鹽酸鹽 -92-
S 201217342
(16A)(2S)-4-{4-[({& 式-4-[3-(2-乙氧基-2_氧乙基） 苯氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基]―2-甲基苄基}-2-曱基 哌啩-1-羧酸第三丁酯 ® 將（2A)製造之（2S)-4-(4-{[(順式-4-羥基環己基）叛基 ](曱基）胺基}-2-曱基苄基）-2-曱基哌听-1·羧酸第三丁酉旨 (4.48 g、9.76 mmol)溶於曱苯（50 mL)，於室溫添加3經 基苯基乙酸乙酯（1.76 g、9.76 mmol)與氰基亞曱基三丁 基峨烧（3.92 mL、1 4 · 6 mmo 1)，加熱回流並授拌丨個半小 時。 將反應液之溶劑減壓顧去而獲得之殘逢以石夕膠層析 (己貌：乙酸乙酯= 80: 20-50: 50，v/v)精製，獲得標題 目的化合物無色油狀物質（2.13 g、收率35 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.〇6-1.23(2Η, m)， !·23(3Η, d, J = 7.0Hz), 1.25(3H, 7, J = 7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.63-1.84(4H, m), 2.04 (1H, m), 2.07-2.15(2H, m), 2.17-2.29(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60 (1H, d, J=11.0Hz), 2.74 (1H，d，J=11.7Hz), 3.09 (1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.54(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.14(2H, q’ J = 7.0Hz), 4.1 1-4.27(2H, m), 6·70-6 ·79(2H，m)， 6.82(1H, d, J = 7.8Hz), 6.92-6.99(2H, m), 7.18(1H, t, -93- 201217342 J = 7.8Hz), 7.32(1H, d, J = 8.2Hz). (16B)[3-({反式-4-[甲基（3_ 甲基 _4-{[(3S)-3-甲基哌 啩-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸乙 酯
將（16A)製造之（2S)-4-{4-[({ & 式-4-[3-(2-乙氧基 _2_ 氧乙基）苯氧基]環己基}羰基甲基）胺基]_2_曱基节基 }-2-曱基哌哜-1-羧酸第三丁酯（1·〇6 g、1_71 mmol)溶於二 氣曱烷（8 mL)，於室溫添加三氟乙酸（2 mL)，於室溫授 拌1小時。 將反應液之溶劑減壓餾去而獲得之殘渣，以NH石夕膠 層析（己烷：乙酸乙酯= 80: 20-0: 100, v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色油狀物質（6 9 6 m g、收率7 8 %)。 *H NMR(CDC13，400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 6.3Hz) 1·08-1·21(2Η, m), 1.25(3H, t，J = 7.2Hz)，1.54-1.84(6H， m), 2.01-2.17(3H, m), 2.26(1H, m), 2.38(3H, s) 2.70- 2.81(2H, m), 2.82-3,02(3H, m), 3.23(3H, s) 3.45(2H, s), 3.54(2H, s), 4.09-4.22(3H, m),
6.70- 6.79(2H，m), 6.82(1H, d, J = 7.8Hz)，6.92-6.99(2H m), 7.18(1H, t, J = 8.0Hz), 7.33(1H} d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 522 (M + H) + . (16C)[3-({反式-4-[甲基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基旅 啩-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸乙 酯鹽酸鹽 將（16B)製造之[3·({反式-4-[甲基（3-曱基 -4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基
S -94- 201217342 }氧基）苯基]乙酸乙醋（631 mg、1.21 mm〇i)溶於二喝燒（4
’於-7 8 C使凍結。將其以冷凍乾燥機冷凍乾燥，而獲得 標題目的化合物白色固體（623 mg、收率92%)。 MS(ESI)m/z: 522 (M + H) + . 〈實施例17>[3-({反式-4-[甲基（3 -甲基_4_{[(3s) 3甲基 哌啡_丨_基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苯基]乙^ 及其鹽酸鹽
(17Α)[3-({反式-4-[曱基（3_ 甲基 _4_{[(3S)_3_ 甲基哌 啩-1-基]曱基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸 將（16A)製造之（2S)_4_{4_[({反式 _4_[3_(2·乙氧基 | 氧乙基）苯氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基]_2_曱基苄基 }-2-曱基哌啩羧酸第三丁酯（1 〇6 g q 71 mm〇i)溶於乙 醇（20 mL)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液（4 3 8 6 mmol) ’於60 C攪拌1個半小時。將反應溶液之4/5減壓餾 去於獲得之溶液中添加飽和氣化銨水溶液，將有機物 以乙S久乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾， 將〉谷劑減壓館去而獲得粗產物。將獲得之粗產物溶於4N 鹽酸二崎院溶液（40 mL)，於室溫攪拌整夜。 將反應液之溶劑減壓餾去而獲得之殘渣以ODS矽膠 -95- 201217342 層析（水：曱醇=100 : : 100, v/v)精製，獲得標題目 的化合物白色非晶質狀物質（790 mg、收率94%)。 'H NMR(CD3OD, 400MHz):80.99-1.12(2H, m), 1.31(3H，d，J = 6.7Hz)，1.59-1.73(2H, m)，1 73- 1.83(2H， m), 2.04-2.1 5(2H, m), 2.22-2.3 5 (2H, m), 2.44(3H, s), 2·49(1Η， m), 3.02(2H, d, J=12.3Hz), 3.17(1H, m), 3.21(3H，s)，3.32-3.44(2H, m), 3.53(2H，s)，3.69(2H，s), 4·19(1Η， m)， 6.71 -6.86(3H, m), 7.08-7.22(3H, m)， 7.42(1H, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 494 (M + H) + . (17B)[3-({反式-4-[甲基（3 -甲基-4_{[(3S)_3_ 曱基哌 啩-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸鹽 酸鹽 將（17A)製造之[3-({反式·4·[甲基（3_曱基 -4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基 }氧基）苯基]乙酸（68 0 mg、1.38 mmol)溶於二嘮烷（3 mL) 與水（3 mL)，於室溫添加2N鹽酸（689 、138 mm〇1)， 於-7 8 °C使凍結。將其以冷凍乾燥機冷凍乾燥，獲得標題 目的化合物白色固體（728 mg、收率1〇〇%)。 MS(ESI)m/z: 494 (M + H) + . <實施例18>[3-({反式-4-[甲基（3_甲基_4_{[(3S) 3甲基 哌畊-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸 異丙酯 -96- 201217342
(18A)[3_({反式-4·[甲基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌 啩-1-基]曱基}苯基）胺甲醯基]環己基）氧基）苯基]乙酸異 丙酯 Φ 將（16A)製造之（23)-4-{4-[({反式-4-[3-(2 -乙氧基 _2_ 氧乙基）苯氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基]_2_甲基苄基 }-2-曱基哌啡-1-羧酸第三丁酯（15〇 mg、〇 242爪爪〇1)溶於 乙醇（5mL)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液（ι 、 2.4mm〇l)，於60 °C攪拌1個半小時。 於反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液，將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將 溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物溶於異丙 φ醇（4mL)，於室溫添加2N鹽酸（lmL),加熱回流並攪拌3 小時。 將反應液之溶劑減壓餾去而獲得之殘渣以NH碎膠 層析（甲醇：二氣甲燒=〇: 1〇〇·5: 95, v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色油狀物質（57.0mg、收率44%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 6 7Hz) 1.08-1.21(2H, m), 1.22(6H, d, J = 6.3Hz), 1.56-1.83(6η! m), 2.02-2.15(3H, m)j 2.26(1H, m), 2.37(3H, s)^ 2.71-2.79(2H, m), 2.82-3.01 (3H, m), 3.23(3H, s)[ -97- 201217342 3·45(2Η, s), 3·51(2Η，s), 4·17(1Η, m)，5.00 (1H，m)， 6.69-6.79(2H, m), 6.82(1H, d, J = 7.8Hz), 6.9 2 - 6.9 8 (2H, m), 7.18(1H, t, J = 7.8Hz), 7.33(1H, d, J = 8.6Hz). MS(ESI)m/z: 536 (M + H) + . <實施例19>反式-4-(4-氣苯氧基）-N-曱基-N-[3 -曱基-4-( 哌汫-1 -基曱基）苯基]環己烷羧醯胺 *H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.10-1.20(2Η, m), 1.64-1.77(3H, m),2.08(2H, d, J = 9.4Hz), 2.2 3-2.2 9 (2H, m), 2.38(3H, s), 2.45(4H, m), 2.91(4H, m), 3.23(3H, s), Φ 3.46(2H, s), 4.10-4.14(1H, m), 6.76(2H, d, J = 9.0Hz), 6.94(1H, d, J = 7.9Hz), 6.95(1H, s), 7.18(2H, d, J = 9.0Hz), 7.33(1H, d, J = 7.9Hz). <實施例20>反式-4-(4 -氰基苯氧基）-N-曱基-N-[3 -甲基 _4-(哌畊-1-基甲基）苯基]環己烷羧醯胺 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.16-1.24(2Η, m), 1.68-1.90(4H, m), 2.10(2H, d, J=10.2Hz), 2.25-2.33(1 H, s), 2.38(3H, s), 2.45(4H, m), 2.90(4H, m), 3.23(3H, s), · 3.46(2H, s), 4.22-4.27(lH, m), 6.86(2H, d, J = 8.7Hz), 6.94(1H, d, J = 8.3Hz), 6.95(1H, s), 7.34(1H, d, J = 7.3Hz), 7.53(1H, d, J = 8.7Hz). <實施例21>2-曱基-2-[3-({反式-4-[曱基（3-曱基 -4-{[(3S)-3 -甲基哌畊-1-基]曱基}苯基）胺甲醯基]環己基 }氧基）苯基]丙酸 *H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ7.28-7.25 (2Η, m), 7.21 (1H, s), 7.07-7.04 (1 H, m), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 6.77 -98- s 201217342 (1H，s)，6.74-6.72 (1H，m)，4.20-4.13 (1H，m)，3·79-3 75 (2H, m), 3.67-3.61 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.25 y s), 2.45-2.42 (4H, m), 2.16-2.04 (4H, m), 1.61-1.58 (7H 1.54 (6H, s), 1.25 (3H, s). ’ ’ 〈實施例22>反式-4-[(2 -氰基。比咬-4-基）氧基-甲其 -N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3-甲基0底听-1-基]曱基}苯基）p己 烷羧醯胺
CH3 (22八）（28)-4-{4-[({反式-4-[(2 -氰基 η比咬 基）氧 基]環己基}羰基）（曱基）胺基]-2-甲基苄基}_2·甲基。辰 畊-1 -羧酸第三丁酯 將（4Α)製造之（2S)-4-(4-{[(反式-4-羥基環己基）幾 基](曱基）胺基}-2-甲基苄基）_2 -曱基哌畊_丨_緩酸第二丁 酯（1〇〇 mg、0.21 mmol)溶於 N，N_二曱基曱醯胺（15 ，於 〇°C添加氫化鈉（63%、16 mg、〇·42 _〇1)，攪拌2〇 分鐘後添加2·氰基-4-硝基吡咬（97 mg、〇65 mm〇i)& 拌1.5小時。 冷卻至Ot：後，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液 ，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以丨〇 %食鹽水洗 滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲 -99- 201217342 得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=8 0 : 2 0 - 5 0 :5 0, ν/ν)精製，獲得標題目的化合物淡黃色油狀物質（100 mg、收率 82%)。 'H NMR(CDC13， 400ΜΗζ):δ1.28-1.20(5H, m)， 1·47(9Η， s), 1.86-1.72(4H, m)， 2.14-2.00(3H， m)， 2.30-2.20(2H， m), 2.40(3H， s), 2.63-2.58(lH, m), 2.76-2.71(lH, m), 3.1 3 - 3.04 (1 H, m), 3.25(3H, s), 3.44(2H, s), 3.86-3.79(lH, m), 4.34-4.19(2H, m), 6.91(1H， dd, J = 5.8Hz, 2.5Hz), 6.99-6.95(2H, m), Φ 7.12(1H, d, J = 2.5Hz), 7.33(1H, d, J = 7.9Hz), 8.46(1H, d, J = 5.8 Hz). (22B)反式-4-[(2-氰基。比啶_4-基）氧基]-N-曱基 -N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基哌吩-l-基]甲基}苯基）環己 烷羧醯胺 將（22A)製造之（2S)-4- {4-[({反式- 4-[(2 -氰基。比啶 -4-基）氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基卜2_甲基苄基卜2_ 甲基哌哜-1 ·羧酸第三丁酯（1〇〇 mg、〇178 mm〇l)溶於二 · 氯甲烷（1 mL) ’於室溫添加三氟乙酸（0.5 mL)，於室溫攪 拌1小時。 於反應溶液之溶劑減壓餾去而獲得之殘渣中添加乙 酸乙酯後’將有機層以2N氫氧化鈉水溶液 '及飽和食鹽 水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去 而獲得粗產物。將其以NH矽膠層析（乙酸乙酯：曱醇= 1 00 : 0 - 9 0 : 1 〇，ν/ν)精製，獲得標題目的化合物固體（7 5 mg、收率 9 1 %)。
S -100- 201217342 】H NMR(CD3OD，400ΜΗζ):δ1.03(3Η，d，J = 6.3Hz)， 1.09-1.19(2H，m)，1.65- 1.86(5H，m)，2.05-2.15(3H，m)， 2.26-2.34( 1H， m)， 2.42(3H, s), 2.7 3-2.8 5 (4H, m), 2.90-2.94(lH, m), 3.22(3H, s), 3.52(2H, s), 4.44-4.52(lH, m), 7.08(1H, d, J = 8.0Hz), 7.13(1H5 s), 7.17(1H, dd, J = 6.1Hz, 2.8Hz), 7.39(1H, d, J = 8.0Hz), 7.43(1H, d, J = 2.8Hz), 8.42(1H, d, J = 6.1Hz). MS(FAB)m/z: 462(M + H) + .
(22C)反式-4-[(2-氰基•比n定-4_基）氧基卜n·曱基 -N-(3-甲基-4-{[(3S)-3 -甲基n底听基]甲基）苯基）環己 烷羧醢胺鹽酸鹽 將（22B)製造之反式-4-[(2-氰基吼啶_4_基）氧基]_N_ 甲基-N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3 -曱基哌啡·i•基]曱基}苯基） 環己烷羧醯胺（390 mg、〇·85 mmol)溶於二噚烷（5 mL)與 水（20 mL)，於室溫添加 in 鹽酸（85〇μ[、〇85 mm〇1)，' -7 8°C使凍結。將其以冷凍乾燥機冷凍乾燥，獲得標題目; 的化合物白色固體（414mg、收率99%)。 ’ MS(ESI)m/z: 462(M + H) + , -甲基 )環己
<實施例23〉反式-4-[4_說_3·(羥基甲基）苯氧基]N • N_(3_甲基-4_{[(3S)_3•甲基哌畔]基]甲基）苯基
烷羧醯胺 A -101- 201217342
(23八）（28)-4-{4-[({反式-4-[4 -氟-3-(甲氧基幾基）苯 氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基]-2-甲基苄基}·2·甲基。辰 啩-1-羧酸第三丁酯 將（2Α)製造之（2S)-4-(4-{[(順式-4-羥基環己基）幾基 ](甲基）胺基}-2-曱基节基）-2-甲基0底听-1-緩酸第三丁酉旨 (1.60 g、3.49 mmol)溶於甲苯（50 mL)，於室溫添加2_氟 -5 -經基苯曱酸甲S旨（592 mg' 3.49 mmol)與氰基亞甲基二 丁基碗烧（1.68 mL、6.28 mmol)，加熱回流並授拌5小時
將反應溶液之溶劑減壓餾去而獲得之殘渣以石夕膠I 析（己院·乙酸乙醋= 80. 20-50. 50，v/v)精製，獲得寺严 題目的化合物褐色油狀物質（8 2 9 m g、收率3 9 %。 'H NMR(CDC13, 400MHz):51.06-1.26(2H, m) 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.49-1.84(4H, m)j 1.98-2.31(5H, m), 2.39(3H, s)5 2.60( 1 HS m), 2.73(1H, m)} 3.08(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.7 8 - 3.8 6 ( 1 H, m)5 3.90(3H, s), 4.13(1H, m), 4.22(1H, m)5 6.92-7.06(4H, m)5 7.29-7.38(2H, m). (23B)(2S)-4-{4-[({反式-4-[4-氟-3-(羥基曱基）笨氧 s -102- 201217342 基]環己基}羰基）（曱基）胺基]_2_曱基苄基}_2_曱基哌 听-1 ·羧酸第三丁酿 將（23A)製造之（2S)_4_{4_[({反式_4_[4氟_3·(甲氧 基羰基）苯氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基]_2_曱基苄基 }-2-甲基哌哜-1_綾酸第三丁酯（414 、〇 678爪爪〇1)溶於 四氫呋喃（20 mL)，於0〇c添加氫化鋰鋁（77·2 mg、2 〇3 mmol)，於〇°C攪拌15分鐘。 於反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液，將有機物以 •乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將 溶劑減壓德去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙 酸乙酯=80 : 20-0 : 1〇〇，v/v)精製，獲得標題目的化合 物淡黃色油狀物質（3 1 〇 mg、收率78%)。 H NMR(CDC13, 400MHz):61.05-1.20(2H, m), 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.60-1.82(4H, m), 1.97-2.17(3H, m), 2.17-2.27(2H5 m), 2.39(3H, s), 2.59(1H, d, J=ll.〇Hz), 2.73(1H, d, J=ll.〇Hz), 3.08(1H, φ m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.7Hz), 4.08(1H, m), 4.22(1H, m), 4.70(2H, d, J = 5.9Hz), 6.71(1H, m), 6.86-6.99(4H, m), 7.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.31(1H, d, J = 8.2Hz). (23 C)反式-4-[4-氟-3-(羥基曱基）苯氧基]_N_曱基 -N-(3-曱基-4-{[(3S)-3-曱基哌啩-1-基]甲基}苯基）環己 烷羧醯胺 將（23B)製造之（23)-4-{4-[({反式-4-[4-氟- 3-(羥基甲 基）苯氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基]-2-曱基苄基}-2 -曱 •103- 201217342 基哌啩-1-羧酸第三丁酯（3丨〇 mg、0.532 mmol)溶於二氯 曱烷（4 mL)，於室溫添加三氟乙酸（1 mL)，於室溫攪拌j 小時。 將反應溶液之溶劑減壓餾去而獲得之殘渣以NH石夕 膠層析（乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 : 〇·90 : 10, v/v)精製，辦 得標題目的化合物無色油狀物質（252 mg、收率98%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d3 J = 6.7Hz) 1.07-1.20(2H，m)，1.51-1.82(5H，m)，2.01-2.13(3H，m)，
2.25(1H, m), 2.37(3H, s), 2.69-2.79(2H, m)5 2.80-3.01(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.09(1H, m), 4.69(2H, s), 6.71(1H, m), 6.8 7-6.9 8 (4 H, m), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 484 (M + H) + . 〈實施例之^反式-心^气羥基曱基卜之-曱基苯氧基卜…甲 基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3 -曱基哌畊-1-基]甲基}苯基）環 己烷羧醯胺
ch3 (24A)5-({[第三丁基（二曱基）矽基]氧基}曱基）-2-曱 基苯酴
S -104- 201217342 將習知化合物5-(羥基曱基）-2_甲基苯酚（3〇〇 mg、 2_ 17 mmol)、咪唑（295 mg、4.3 4 mmol)、第三丁 基二甲 基矽基氯（490 mg、3.25 mmol)溶於n，N-二曱基甲醯胺（5 m L)，於0 °C授拌1小時。 於反應洛液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過遽， 將溶劑減壓顧去而獲得粗產物》將獲得之粗產物以石夕膠 層析（己烧.乙酸乙醋= 100: 〇_95: 5, v/v)精製，獲得 ®標題目的化合物白色固體（110 mg、收率2〇%)。 H NMR(CDC13, 40ΟΜΗζ):50.09(6H, s), 0.94(9H, s), 2.23(3H，s), 4.66(2H, s)，6.77(1H, s), 6.78(1H, d, J = 7.8Hz), 7.06(1H5 d, J = 7.8Hz). (24B)(2S)-4-{4-[({反式 _4-[5-({[第三 丁基（二甲基） 石夕基]氧基}曱基）-2-甲基苯氧基]環己基丨}羰基）（甲基）胺 基]-2-曱基苄基}-2-曱基旅啡-1-羧酸第三丁酯 將（24A)製造之5-({[第三丁基（二甲基）矽基]氧基}曱 _ 基）-2_ 曱基笨酚（1 10 mg、0_44 mmol)、（2A)製造之 (2S)_4-(4-{[(順式-4-羥基環己基）羰基](曱基）胺基}-2-甲 基苄基）-2-曱基旅吩-1-羧酸第三丁酯（211 mg、0.46 mmol)溶於甲苯（5 mL)，於100°C攪拌15分鐘。於反應溶 液中滴加氰基亞甲基三丁基磷烷（181 pL、0.69 mmol)， 加熱回流4小時。返回室溫後，將溶劑減壓餾去，並將獲 得之殘渣以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1〇〇 : 〇_ 80 : 20, v/v)精製’獲得標題目的化合物無色油狀物質（72 mg、收 率 22%) 〇 -105- 201217342 MS(ESI)m/z: 695 (M + H) + . (24〇反式-4-[5-(羥基曱基）_2_甲基笨氧基]_1^甲基 -Ν-(3·甲基-4-{[(3S)-3 -曱基哌畊_i_基]甲基}苯基）環己 烷羧醯胺 將（24B)製造之（23)-4-{4-[({反式-4-[5-({[第三 丁基（ 二甲基）矽基]氧基}曱基）-2_'甲基苯氧基]環己基丨}羰基）( 曱基）胺基]-2-甲基苄基卜2_甲基哌畊“-羧酸第三丁酿 (72 mg、0.104 mmol)溶於二氣甲烷（2 mL)，於室溫添加 三氟乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌1小時。 於反應溶液中添加甲笨（1 0 m L)後’於將溶劑減壓顧 去而獲得之殘渣中，添加丨^氫氧化鈉水溶液，將有機物 以二氯甲烷萃取。將有機層以水' 飽和食鹽水洗滌後， 以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產 物。將獲得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯： 甲醇=100 : 0 : 0-0 : 1〇〇 : : 9〇 : 1〇，v/v/v)精製， 獲得標題目的化合物無色油狀物質（30.1 mg、收率60%) 〇 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1 ,〇5(3H, d, J = 6.3Hz), 1.14-1.23(2H, m)5 1.65-1 ；80(6H, m), 2.11(3H, s), 2.19-2.31(4H, m), 2.38(3H, s), 2.76(2H, d, J=llHz), 2.88-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.11-4.19(1H, m), 4.62(2H, s), 6.82(1H, d, J = 7.5Hz), 6.85(1H, s), 6.94-6.96(2H, m)5 7.07( 1 H, d, J = 7.4Hz), 7.33(1H, d, J = 7.9Hz). MS(ESI)m/z: 480 (M + H) + . 201217342 〈實施例25>反式-4-[4-氯-3-(羥基甲基）苯氧基]_Ν-甲基 -Ν-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基派听小基]甲基}苯基）環2 烷羧醯胺
Ή NMR(400MHz5 CDCl3):8l.〇5(3H, d, J = 6.3Hz), 1.26(2H，m), 1·54(2Η, m), 1.78(3H，m), 1·96(2Η, m.)， 2.07(1H, m)，2.20(3H, m)，2.37(3H，s)，2.76(2H, m)， 2.98(4H，m)，3.19(3H，s)，3.46(3H，s)，6.91(2H: m): 7.34(1H, d, J = 9.0Hz), 7.52(2H, d, J = 9.〇Hz), 7.75(2H d, J = 9.0Hz).
MS(ESI)m/z: 500(M + H)+. <實施例26>反式-4-[3-(2-羥基-2-甲基丙基）苯氧基]_：^_ 曱基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-曱基哌哜]-基]甲基}苯基） 環己烷羧醯胺 -107- 201217342
ch3 (26A)反式-4-[3-(2-側氧基丙基）苯氧基]環己烷羧酸 將習知化合物1-(3-經苯基）丙酮（1 3〇 g、8 66 _叫 與習知化合物順式-4-羥基環己烷羧酸乙酯（2.24 g、13 〇 mmol)溶於四氫吱喃（50 mL)，於〇t添加偶氮二缓酸二第 三丁酯（3.39 g、14.7 mm0l)與三苯基膦（3 86 g、147 mmol)，於室溫揽拌整夜。 將反應溶液之溶劑減壓館去並加水，將有機物以乙 酸乙酯萃取。將有機層以.無水硫酸鈉乾燥、過據，將溶 劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙酸 乙酯= 95: 5-75: 25, Wv)精製，獲得粗產物（2 63 g)。 將獲得之粗產物（2.63 g)溶於乙醇（5〇 mL)，於室溫 添加2N虱氧化鈉水溶液（8.7 mL)，於60°C授拌1小時。 於反應液中添加2N鹽酸使成酸性（ph = 2)，以乙酸乙 酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減 壓館去而獲得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯 =75 : 25 -0 : 1 00，v/v)精製，獲得標題目的化合物白色 固體（0.3 8 g、收率1 6 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.46-1.67(4Η, m), 201217342 2.11-2.21(4H，m)，2.16(3H，s) 2 49M w 、， 2.42(1H, m), 3.65(2H, s), 4·21(1Η， m)6.74(lH， t， J = 2 rm、 〔 nn v 5 5 J 2.0Hz), 6.77-6.82(2H, m), 7.23(1H, t, J = 7.8Hz). (26B)(2S)-2_ 曱基 _4-{2_ 甲其 4「田甘， 1 T基-4-[曱基（{反式 -4-[3-(2-側氧基丙基）苯氧基1環 己基}釦基）胺基]苄基} 哌畊-1 -羧酸第三丁酯 將（26A)製造之反式_4·[3·(2-側氧基丙基）笨氧基]環 己烷羧酸（380 mg、138 mm〇1)溶於二氣甲烷（8 ^)，於 至溫添加二甲基甲醯胺（2 、〇 〇3 〇1111〇1)與草醯氯（24〇 μί、2.75 mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應溶液之溶劑 減壓館去而獲得醯氯粗產物。 將習知化合物（2S)-2 -曱基·‘[2 -曱基-4-(甲胺基）苄 基]哌哜-1-羧酸-第三丁酯（459 mg、1 38 mm〇i)溶於二氣 甲烷（8 mL)，於（TC添加三乙胺（383 μ]1、275 mm〇1)及先 則製備的酿氣的二氣曱烷溶液（2 mL)，於〇。〇攪拌i . 5小時 於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲 得粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=8〇: 2〇_ 50 • 50, v/v)精製’獲得標題目的化合物無色油狀物質（567 mg、收率 70%)。 H NMR(CDC13, 400MHz):61.08-1.22(2H, m), ^23(311, d，J = 7.0Hz)，147(9ίί，s)，1·65_1.80(4Η, m), 2·03 (1H， m)， 2.08.2 15(2H) m)， 2.13(3H, s), 2.20-2.26(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60 (1H, d, J=11.4Hz), -109- 201217342 2.74 (1H，d，J=ll.〇Hz)，3.09 (1H，m)，3·23(3Η，s)， 3.43(2H, s), 3.62(2H, s), 3.83(1H, d, J=12.9Hz), 4.17(1H, m), 4.22(1H, m), 6.67(1H, m), 6.73-6.76(2H, m), 6.93-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J = 7.8Hz), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz). (26(：)(28)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羥基-2-曱基丙基） 苯氧基]環己基}幾基）（曱基）胺基]_2 -曱基苄基卜2 -曱基 哌畊-1-羧酸第三丁酯 將（26B)製造之（2S)-2-曱基-4-{2 -曱基-4-[曱基（{反春 式-4-[3-(2-側氧基丙基）苯氧基]環己基丨羰基）胺基]苄基 }〇底钟-1-缓酸第二丁醋（11〇 mg、〇.19 mm〇丨）溶於四氫〇夫 0南（3 mL) ’於0 C添加溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液（丨丨〇 μ 、3 40 μι、0.37 mmol)，於室溫攪拌2小時。 於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲 得粗產物》將其以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=6 7 : 3 3 _ 〇 :100, v/v)精製，獲得標題目的化合物無色油狀物質（1〇〇 φ mg、收率 86%)。 'H NMR(CDC13j 400ΜΗζ):δ1.08-1.22(2Η, m), 1.21 (6H, s), 1.23(3H, d, J = 7.〇Hz), 1.47(9H, s), 1.67-1.80(4H, m), 2.03 (1H, m), 2.08-2.1 3(2H, m)5 2.20-2.25(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60 (1H, d, J=11.4Hz), 2.70(2H, s), 2.74 (1H, d, J=ll.〇Hz), 3.08 (1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H，d, J=12.9Hz), 4.17(1H, m), 4.22(1H, m), 6.69( 1H, m), 6.72-6.77(2H, m), 6.93-6.96(2H, m), s -110- 201217342 7.18(1H, t, J = 7.8Hz), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz). (26D)反式_4_[3_(2_羥基_2_甲基丙基）苯氡基]_ N甲 基-N-(3-甲基·4_{[(35)-3ι基哌呼_卜基]曱基}苯基）環 己烷羧醯胺 將（26C)製造之（23)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羥基 _2_ 曱基丙基）苯氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基卜2_曱基节基 }-2-甲基娘哜· b羧酸第三丁酯（1〇〇 mg、〇 16 mm〇1)溶於 二氯甲烧（2 mL)，於室溫添加三氟乙酸（19〇 ，於室溫 _攪拌整夜。 於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機物 以二氣曱烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾， 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以NH矽膠層析（二 氯曱烧：甲醇=100 : 0-90 ·· 1〇，v/v)精製，獲得標題目 的化合物無色油狀物質（78.2 mg、收率94%)。 NMR(CDC13, 400MHz):51.04(3H, d, J = 7.〇) 1.1 0-1.24(2H, m), 1.21 (6H, s)5 1 · 67-1.80(5H, m) 鲁 2.03-2.13(3H，m)，2.26(1H, m)，2_37(3H，s)，2.7〇(2H，s) 2.7 3 - 2 · 7 8 (2 H，m)，2 · 8 5 - 2.9 9 (3 H，m), 3.2 3 (3 H，s) 3_45(2H，s)，4·17(1Η，m)，6.69(1H，m)，6.72·6.77(2Η，m) 6.9 4 - 6 · 9 6 (2 H，m)，7.1 8 (1H，t，J = 7.8 H z)，7.3 3 (1H，d J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 508 (M + H) + . <實施例27>反式-4-{[3-(乙氧基甲基）苯基]胺基}_：^_甲基 -N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -曱基哌哜_丨基]曱基}苯基）環己 烷羧醯胺 -111 - 201217342
ch3 (27A)l-(乙氧基曱基）·3_硝基苯 將3-硝基苄醇（1.40 g、9.14 mmol)溶於二氣曱烷（3〇 mL)，於0°C添加三乙胺（1.9 mL、13.7 mm〇1)、甲烷磺醯 氯（806 μί、1〇_1 mmol) ’於氮氣氛圍下於〇<t攪拌5〇分鐘 〇 於反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液，將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫 酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。 將獲得之粗產物溶於乙醇（3〇 mL)，添加2〇%乙醇鈉 的乙醇溶液（3.8 mL、9_60 mmol)，於氮氣氛圍下加熱回 流1 7小時。 ’' 於回到室溫的反應液中添加飽和氣化銨水溶液，將 有機物以·乙酸乙酯萃取》將有機層以水、飽和食鹽水洗 滌後以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得 粗產物。將獲得之粗產物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯= 100 : 〇·75 : 25, V/V)精製，獲得標題目的化合物褐色油 狀物質（1.80 g、收率1 〇〇%)。 'H NMR(CDC13s 400ΜΗζ):δ1.29(3Η, t, J = 7.0Hz), 3.60(2H, q, J = 7.0Hz), 4.60(2H, s), 7.52(1H, t, J = 7.8Hz)s 201217342 7.68(1H, d, J = 7.8Hz), 8.15(1H, d, J = 8.2Hz), 8.23(1H, s). (27B)3-(乙氧基甲基）苯胺 將（27A)製造之1-(乙氧基曱基）_3_硝基苯（1 8〇 g、 9.14 mmol)溶於甲醇（70 mL)，添加氯化銨（1 53 g、45 7 mmol)之水溶液（25mL)、鐵粉（1 53g、27 42 mm〇i)，於 氮氣氛圍下、90°C攪拌3.5小時。 將回溫到室溫之反應溶液以矽藻土過濾，將溶劑減 壓餾去，加水並將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以 飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減 壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以矽膠層析（己烷 ••乙酸乙酯= 95: 5 -75: 25，v/v)精製，獲得標題目的化 合物黃色油狀物質（1 _ 4 0 g、收率9 2 %)。 H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.24(3H, t, J = 7.〇Hz), 3.53(2H, q, J = 7.0Hz), 3.60-3.70(2H, brs), 4.43(2H, s), 6·51(1Η, dd, J-2.4, 7.8Hz), 6.69-6.74(2H, m), 7.12(1H, t, j = 7.6Hz). (27C)反式-4-{[3·(乙氧基甲基）苯基]胺基}環己烷羧 酸乙δ旨 將（27Β)製造之3-(乙氧基曱基）苯胺（1 39 g、8 31 mmol)、4-環己酮羧酸乙酯（1.41 g、8 31 mm〇i)、乙酸（4 8 mL、83.1 mmol)溶於四氫呋喃（4〇 mL)，添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（3.52g、16.62 mmol)，並於室溫攪拌5小時。 於反應.溶液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過濾， 並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以矽 -113- 201217342 膠層析（己烷：乙酸乙酯=95 : 5 - 80 : 2_〇，v/v)精製，獲 得標題目的化合物黃色油狀物質（807 mg、收率32%)。 NMR(CDC13， 400ΜΗζ):δ1.09-1.20(2Η, m), 1.24(3H, t, J = 7.0Hz), 1.26(3H， t, J = 7.〇Hz), 1.51-1.65(2H, m)，2.01-2.09(2H，m)，2,16-2.24(2H, m)， 2.29(1H, tt, J = 3.6, 12.1Hz), 3.27(1H, tt, J = 3.8, 11.2Hz), 3.53(2H, q, J = 7.0Hz), 4.13(2H, q, J = 7.0Hz), 4.42(2H, s), 6.50(1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.0Hz),
6.64(1H, d, J = 7.4Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6Hz). (27D)反式-4-{[3-(乙氧基曱基）苯基]胺基}環己烷羧 酸 將（27C)製造之反式_4-{[3-(乙氧基甲基）笨基]胺基} 環己烧缓酸乙酯（800 mg、2.62 mmol)溶於乙醇（15 mL) ’於室溫添加5 N氳氧化納水溶液（5 m L )，於室溫搜拌4 5 分鐘。 於反應液中添加2 N鹽酸中和後，加水並將有機物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫 · 酸鎖乾燥、過濾，並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將 獲得之粗產物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 _ 1 : 2， v/v)精製’獲得標題目的化合物淡黃色油狀物質（727 mg 、收率 100%)。 H NMR(CD3OD, 400MHz):61.14-1.26(2H, m), 1·2〇(3Η, t, J = 7.0Hz), 1.48-1.61(2H, m), 1.99-2.08(2H, m)> 2.〇8-2.17(2H, m), 2.27(1H, tt, J = 3.6, 12.1Hz), 3.23(1H， tt， J = 3.8， 11.2Hz), 3.53(2H, q, J = 7.0Hz), -114- s 201217342 m)， 4.40(2H, s)3 6.55-6.6 1 (2H, m), 6.63-6.66(1 H, 7_07(1H，t，J = 7.6Hz). 反式·4_{[3_(乙氧基曱基）苯基]胺 基}環己基）羰基](曱基）胺基卜2_曱基苄基）_2_曱基哌 畊-1 -羧酸第三丁酯 將（27D)製造之反式_4_{[3_(乙氧基甲基）苯基]胺基} 環己烷羧酸（400 1^、1_44 111111〇1)、習知化合物（25)_2_甲 基-4-[2-曱基-4-(甲胺基）苄基]哌啩_丨_羧酸·第三丁酯 (481 mg、1.44 mmol)溶於乙醇（5社），添加氯化4_(4,6曰_ 二甲氧基-1，3,5-三钟-2-基）_4_甲基味琳水合物（796 約2.9 mmol)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌％小時。 於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以水、飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過 濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以 矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=90 : 1〇 - 50 : 50，v/v)精製， 獲得標題目的化合物無色固體（482 mg、收率56%)。 *Η NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ0.78-0.91(2Η, m), 1.22 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.23(3H, t, J = 7.0Hz), 1.46(9H, s), I. 69-1.79(4H, m), 1.98-2.1 3(3H, m), 2.21(1H5 dd, J = 3.3, II. 2Hz), 2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=10.6Hz), 2.73(1H, d, J=11.7Hz), 3.03-3.12(lH, m), 3.1 9-3.29( 1 H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.51(2H, q, J = 7.0Hz), 3.70-3.75(1 H, m), 3.78-3.88(2H, m), 4.17-4.26( 1H, brs), 4.40(2H, s), 6.45(1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 6.52(1H, s), 6.62(1H, d, J = 7.4Hz)， 6.92-6.98(2H, m), 7.10(1H, t, J = 7.8Hz)， -115- 201217342 7.30(1H, d, J = 7.8Hz). (27F)反式-4_U3_(乙氧基甲基）苯基]胺基卜N甲基 -N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌啩_ι_基]甲基}苯基）環己 烷羧醯胺
將（27E)製造之（2S)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(乙氧基甲 基）苯基]胺基}環己基）羰基](甲基）胺基卜2_曱基苄基 甲基派听-1-缓酸第三丁酯（17〇 mg、0287 mmol)溶於_ 氣曱院（1 mL)，於室溫添加三說乙酸（1 mL)，於氮氣氛 圍下於室溫攪拌30分鐘。 將反應液之溶劑減壓餾去而得到之殘渣以NH妙膠 層析（乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 : 〇_9〇 : 10, v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色油狀物質（72.9 mg、收率52%)。 'H NMR(CDC13, 400MHz):60.78-0.91(2H, m) 1.04(3H， d, J = 6.3Hz)， 1.22(3H, t, J = 7.〇hZ) 1.68-1.80(5H, m), 2.0 1-2.1 4(3H, m), 2.1 7-2.28(1 H, m) 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H, m), 2.82-3.03 (3HS m)
3.23(3H, s), 3.19-3.29(1H, m), 3.45(2H, s), 3.51(2¾ 5 H 5 J = 6.8Hz), 4.40(2H, s), 6.45(1H, dd, J = 2.0, 7.8HZ) 6.52(1H, s), 6.61(1H, d, J = 7.8Hz), 6.92-6.98(2H, 7.10(1H, t, J = 7.6Hz), 7.32(1H, d, J = 7.8Hz). <實施例28>反式-4-{[3-(2-羥基乙基）苯基]胺基}-N-甲基 -N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基哌畊-1-基]曱基}苯基）環已 烷羧醯胺 -116- 201217342
ch3 (28A)2-(3-胺基苯基）乙酵
將3 -硝基苯乙醇（5 8〇 g、34.7 mmol)溶於乙醇（8〇 mL) ’添加10%鈀碳（0·9〇 g)，於氫氣氛圍下於室溫搜掉 1.5小時。 將反應溶液進行矽藻土過濾，將溶劑減壓餾去而得 到之殘渣以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=80 : 20 -40 : 60, v/v)精製，獲得標題目的化合物淡黃色固體（4.65 g、收 率 98%)。 *H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ2.77(2Η, t, J = 6.5Hz), 3.45-3.78(2H, brs), 3.82(2H, t, J = 6.5Hz), 6.5 3-6.5 8 (2H, m), 6.62(1H, d, J = 7.4Hz), 7.06-7.1 3(1 H, m). (2 8B)反式-4-{[3-(2-羥基乙基）苯基]胺基}環己烷羧 酸甲醋 將（28A)製造之2-(3-胺基苯基）乙醇（4.45 g、32.4 mmol)、4-環己酮叛酸乙酯（5.52 g、32.4 mmol)、乙酸（18.5 mL、324mmol)溶於四氫吱喃（100mL)，添加三乙酿氧基 棚氫化納（13.8 g、64.9 mmol)，於室溫授拌4小時。 於反應液中加水、將有機物以乙酸乙酯萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過遽，並 -117- 201217342 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以石夕膠 層析（己烧：乙酸乙醋= 70: 30-45: 55，v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色油狀物質（1.9 3 g、收率1 9 %)。 ]H NMR(CDC13, 400MHz):61.09-1.21(2H, m)， 1·26(3Η，t，J = 7.2Hz)，1.51-1.65(2H，m)，2.01-2.1〇(2Η， m), 2.16-2.24(2H, m), 2.29(1H, tt, J = 3.6, 12.1Hz)， 2.78(2H, t, J = 6.5Hz), 3.25(1H, tt, J = 3.6, 11.2Hz)， 3.40-3.59( 1 H，brs)，3·84(2Η, q，J = 6.0Hz)，4.14(2H，q， J = 7.2Hz)，6.41-6.49(2H, m), 6.55(1H，d，J = 7.4Hz), # 7.1 1(1H, t, J = 7.6Hz). (28C)反式-4-{[3-(2-羥基乙基）苯基]胺基}環己烷羧 酸 將（2 8B)製造之反式-4-{[3-(2-羥基乙基）苯基]胺基} 環己烧敌酸曱§旨（1.91 g' 6.25 mmol)溶於乙醇（1〇 mL)、 四氛咬喃（10 mL) ’於室溫添加5N氫氧化鈉水溶液（10 mL) ’於80°C攪拌1小時。 於反應溶液中添加2N鹽酸使中和後，加水並將有機 物以乙酸乙醋萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無 水硫酸鎂乾燥、過濾，並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物 。將獲得之粗產物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=50 : 50 - 〇 1 0 0 ’ v / v)精製’獲得標題目的化合物淡黃色油狀物質 (1.4 8 g、收率 9 〇 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.1 1-1.23(2H, m)> 1.55-1.67(2H, m), 2.〇6-2.1 5(2H, m), 2.1 7-2.27(2H, m)s 2.35(1H, tt5 J = 3.5, 12.1Hz), 2.78(2H, t, J = 6.5Hz), s -118- 201217342 3.26(1H，tt, 6.43-6.49(2H, J = 7.6Hz). J = 3.9, 11.0Hz), m), 6.55(1H, d, 3-84(2H, t, J = 6.5Hz), J^7.8Hz), 7.11(1H, t, (2叩）（2卟4_(4_{[(反式 _4.{[m ^ i im. =7 « N 4* I基乙基）本基]胺 基}裱己基）羰基](甲基）胺基}_2 〒基苄基）-2-甲基哌 听-1 -羧酸第三丁酯
將⑽）製造之反式·4-{[3·(2，基乙基）苯基]胺基} %己烧竣酸（1.47 g，5.58 mmol) '習知化合物（2s)_2_甲基 曱胺基基冰^，酸第三丁醋（i w § 、5.58 mm〇1)溶於乙醇（20 mL)，添加氯化4(4,6二甲氧 基-1，3,5-三听-2-基M曱基味琳水合物（3 〇9 g、約η mmol) ’於氮氣氛圍下於室溫攪拌I?小時。 於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以水、飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過 濾、’將溶劑減壓館去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以 矽膠層析（己烷：乙酸乙酯= 75: 25 -25: 75-0: 1〇〇, v/v) 精製’獲得標題目的化合物無色固體（2.09 g、收率65%) 'H NMR(CDC13， 400ΜΗζ):δ0.78-0.91(2Η， m)’ 1.22(3H, d, J = 6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.6 1 -1.80(4H, m), 1.98-2.12(3H, m), 2.16-2.26(2H, m), 2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J-ll.OHz), 2.69-2.77 (1 H, m), 2.76(2H, t, J = 6.5Hz), 3.02-3.1 3(1 H, m), 3.1 7-3.28(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, m), 3.7 6 - 3.8 8 ( 1 H, m), 3.82(2H, t, J = 6.3Hz), 4 · 1 6-4.2 8 (1 H, brs), 6.36-6.44(2H, m), 6.5 2( 1 H, d, 201217342 J = 7.8Hz)， 6.92-6·98(2Η，m), 7·08(1Η t J = 7 7.30(lH,d, J = 7.8Hz). ’ ’ ~7.6Hz) (28E)反式-4-{[3-(2-羥基乙基）苯基]胺基}_N-甲基 -N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基哌畊·基]甲基}苯基）環2 烷羧醯胺 < 將（28D)製造之（2S)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(2-羥基乙 基）本基]胺基}%_己基）幾基](曱基）胺基卜2 -甲基节某）2 曱基派畊-1-羧酸第三丁酯（140 mg，〇 242 mmoi)溶於二 氯甲烷（1 mL) ’於室溫添加三氟乙酸（1 mL)，於氮氣氛 圍下於室溫攪拌1 0分鐘。 將反應溶液之溶劑減壓餾去而得到之殘渣以NH石夕 膠層析（乙酸乙酯：曱醇=100: 〇_85: 15, v/v)精製，獲 得標題目的化合物無色油狀物質（1 〇 9 m g、收率9 4 %)。 lji NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ0.79-0.9ΐ(2Η,
1.06(3H，d，J = 6.3Hz), 1.62-1.84(5H, m)，2.〇3-2·15(3Η m)，2.17-2.28(1H，m)，2·37(3Η，s)，2·71·2·8〇(2Η，m) 2.76(2H，t，J = 6.5Hz)，2.86-3.04(3H，m)，3.17-3·28(1Η m)，3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 3.82(2H, t, J==6 5Hz)
6.36-6·43(2Η，m)，6.52(1H，d，J = 7.0Hz)，6.92-6.97(2H m), 7.08(1H, t, J = 7.6Hz), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz). <實施例29>反式-4-[4-氟-3-(2-羥基乙基）笨氧基]_N_甲 基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3-曱基哌啩-1-基]曱基}苯基）環 己烷羧醯胺
S -120- 201217342
ch3 *H NMR(CDC13j 400MHz):61,04(3H, d, J = 6.7Hz), 1.06-1.20(2H, m), 1.46-1.82(7H, m), 2.0 1-2.1 3(3H, m), φ 2.25(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H, m), 2.80-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.84(2H, t, J = 6.5Hz), 4.06(1H, m), 6.62-6.72(2H, m), 6.87-6.98(3H, m), 7.33(1H, m). MS(ESI)m/z: 498 (M + H) + . <實施例30>反式-4-{3-[2-(異丙胺基）-2-側氧基乙基]苯 氧基}-N-甲基-N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3-甲基哌啡-1-基]甲 基}苯基）環己烷羧醯胺
(30A)[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(第三丁氧基羰基 )-3 -曱基哌畊-1-基]甲基}-3 -曱基苯基）（甲基）胺甲醯基] 環己基}氧基）苯基]乙酸 將（6A)製造之（28)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-曱氧基-2- • 121 - 201217342 側氧基乙基）苯氧基]環己基丨羰基甲基）胺基]_2_曱基苄 基}-2 -曱基派啡-1-羧酸第三丁酯（21 i mg、0.348 mmol) 溶於曱醇（5 mL)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液（870 pL 、1.74 mmol)，並於6〇°C攪拌1小時。 於反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液，將有機物以 乙酸乙醋萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將 /谷劑減磨趨去而獲得標題目的化合物無色油狀物質（2 〇 1 mg、收率 97%)。 MS(ESI)m/z: 594 (Μ + Η) + · (30Β)反式-4-{3-[2-(異丙胺基）-2-側氧基乙基]苯氧 基}-N-曱基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3-曱基哌啡·ι_基]甲基} 苯基）環己烧缓醯胺 將（3 0Α)製造之[3-({反式 _4-[(4-{[(3S)-4-(第三丁氧 基羰基）-3-曱基哌啡基]甲基卜3_甲基笨基）（甲基）胺甲 酿基]環己基}氧基）苯基]乙酸（118 mg、0199 mm〇i)、異 丙胺（85.5 μΐ、0.995 mmol)、氣化 4-(4,6-二甲氧基 二啩-2-基）-4-甲基咪啉水合物（i 13 mg、約〇 36 ^^❹^溶 於乙醇（3 mL)，於室溫攪拌整夜。 於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機物 以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾， 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。 將獲得之粗產物溶於二氯甲烷（4 mL)，於室溫添加 三氟乙酸（1 mL)，於室溫攪拌i小時。將溶劑減壓餾去而 獲得之殘渣以NH矽膠層析（二氣甲烷：曱醇=1〇〇 : 〇9〇 .10，v/v)精製，獲得標題目的化合物白色固體爪经 201217342 、收率96%)。 'Η NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.05(6Η, d, J = 6.3Hz), 1·〇6(3Η, d, J = 6.3Hz), 1.07-1.23(2H, m), 1.63-1.85(5H, m), 2.03-2.16(4H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s)， 2- 71-2.81(2H, m), 2.8 5 - 3.04(3 H, m), 3.23(3H, s), 3- 46(2H, s), 3.47(2H, s), 4.05(1H, m), 4.18(1H, m), 5·17(1Η, m), 6.71(1H, s), 6.74-6.81 (2H, m)， 6.93-6.98(2H，m)，7.22(1H，t，J = 7.8Hz)，7.33(1H，d， Φ j = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 535 (M + H) + . (30C)反式-4-{3-[2-(異丙胺基）-2-側氧基乙基]苯氧 基卜N-曱基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3-甲基哌啡基]曱基} 苯基）環己烷羧醯胺鹽酸鹽 將（30B)製造之反式-4-{3-[2-(異丙胺基）_2·側氧基 乙基]苯氧基}-N-曱基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3 -甲基π底 听-1-基]曱基}苯基）環己烷羧醯胺（375 mg、〇.7〇2 mm〇1) _溶於二嘮烷（4 mL)與水（1 mL)，於室溫添加1N鹽酸（351 、0.7 1 0 mmol) ’於-7 8°C使凍結。將其以冷康乾燥機使 冷凍乾燥，獲得標題目的化合物白色固體（3 8 3 mg、收率 95%) 〇 MS(ESI)m/z: 535(M + H) + . <實施例31>反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3s)_3_甲基。底 听-1-基]曱基}苯基）-4-{3-[2-側氧基-2-(丙胺基）乙基]笨 氧基}環己烷羧醯胺 -123- 201217342
將（3〇八）製造之[3_({反式-4_[(4_{[(33)_4_(第三丁氧 基羰基）-3-甲基哌哜·丨_基]曱基}_3_甲基笨基）（甲基）胺曱 酿基]環己基}氧基）苯基]乙酸（118 mg、0.199 mmol)、丙 胺（81_8 μΐ、0.995 mmol)、氯化4-(4,6-二甲氧基_ι，3,5-二哜_2·基）-4-曱基味啉水合物（113 mg、約0.36 mmol)溶 於乙醇（3 mL)，於室溫攪拌整夜。 於反應溶液中添加飽和碳酸氩鈉水溶液，將有機物 以乙酸乙醋萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾， 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。
將獲得之粗產物溶於二氣曱烷（4 mL)，於室溫添加 二敗乙酸（1 mL) ’於室溫攪拌1小時。將溶劑減壓餾去而 得到之殘潰以NH矽膠層析（二氣甲烷：曱醇=1〇〇 : 〇 9〇 • 1〇，V/v)精製，獲得標題目的化合物白色固體（95.6 mg 、收率 9〇。/0)。 H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ0.83(3Η, t, J = 7.4HZ) 1〇6(3H, d, J = 6.3Hz), 1.09-1.23(2H, m), 1.3 7- 1.48(2H, m) ^63-1.87(6H, m), 2.0 3-2.1 6(3 H, m), 2.26(1H, 2-3，7(3H, s), 2.71-2.80(2Hs m), 2.8 5 - 3.0 3 (3 H, m), 3.15(ih m)> 3.23(3H, s), 3.46(2H, s), 3.50(2H, s), 4.17(1H, s -124- 201217342 5.36(1H, m), 6.72(1H, s), 6.74-6.82(2H, m), 6.92-6.99(2H, m), 7.23(1H, t, J = 8.0Hz), 7.33(1H, d, J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 535 (M + H) + . <實施例32>反式-4-{3-[2-(二乙胺基）-2-側氧基乙基]苯 氧基}-N-曱基-N-(3 -曱基-4_{[(3S)-3 -甲基哌啩-1-基]曱
基}苯基）環己烷羧醯胺
CH3
3 將（30 A)製造之[3-({反式-4-[(4-{[(3 S )-4-(第三丁氧 基羰基）-3 -甲基哌哜-1-基]甲基卜3_曱基苯基曱基）胺曱 醢基]環己基}氧基）苯基]乙酸（300 mg、〇·51 mm〇1)、二 乙胺鹽酸鹽（111 mg、1.01 mmol)、氣化4-(4,6_
-1，3,5 -三啡·2 -基）-4-甲基味啉水合物（2 82叫、約1.0 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（266 pL、1.53 mmol)溶於 Ν，Ν· 二曱基甲醯胺（3 mL)，於室溫攪拌6小時。於反應液中加 水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水 洗it•'後，以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去。 將獲得之殘渣以矽膠層析進行粗精製，獲得粗產物。 一將獲得之粗產物溶於二氣甲.院（2 mL),於室溫添加 一氟乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌丄小時。於 應液中添加曱苯(i 〇 mL)後，於將溶劑減壓餾去而得到之 •125- 201217342 殘潰令添加IN氫氧化鈉水溶液 财有機物以二氣f炫萃 取。將有機層以水、飽和食鹽水洗㈣以無水硫酸鎮乾 燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 產物以NH石夕膠層析（己烧：乙酸乙酯：甲醇 〇_〇 . 100 : 〇·〇 : 90 : 10，v/v/v)精製，獲得標題目的化 合物無色固體（210 mg、收率75 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.05(3Η, d, J = 6.3Hz), 1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 1.1 1(3H, t, J = 7.2Hz), 1.13-1.16(1H, m), 1.64- 1.85(7H, m), 2.0 7-2.1 0 (2H, m), 2.21-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J = 9.2Hz), 2.84-3.〇〇(3H, m), 3.23(3H, s), 3.27(2H, q, J = 7.2Hz), 3.38(2H， q， J = 7.2Hz), 3.45(2H, s)， 3.63(2H, s), 4·12-4.19(1Η, m), 6.7 0 - 6.7 3 (2H 5 m), 6.79(1H, d, J = 7.4Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.17(1H, t, J = 7.9Hz), 7·33(1Η, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 549 (M + H) + . <實施例33>反式-4-{3-[2-(第三丁胺基）-2-側氧基乙基] 苯氧基}-N-曱基-N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基哌啩-1-基] 曱基}苯基）環己烷羧醯胺
-126- 201217342 將（31八）製造之[3_({反式-4_[(4_{[(38)_4_(第三丁氧 基羰基）-3-甲基哌啩-丨_基]甲基} 3_甲基苯基）（甲基）胺甲 酿基]環己基}乳基）苯基]乙酸（3〇〇 mg、〇51 mmol)、第 三丁胺（64 μί、0.61 mmol)、2 -氯 _4,6-二曱氧基_13,5_ 三畊（107 mg、0.61 mmol)' N-甲基咮啉（84μ[、〇·77 mm〇1} 溶於乙腈（3 mL) ’於室溫攪拌6小時。 於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥、過濾 Φ ，將溶劑減壓餾去。將獲得之殘渣以矽膠層析進行粗精 製’獲得粗產物。 將獲得之粗產物溶於二氣甲烷（2 mL)，於室溫添加 三氟乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌丨小時。於反 應液中添加曱苯（10 mL)後，於溶劑減壓餾去而得到之殘 渣中添加1N氫氧化鈉水溶液，將有機物以二氣曱烷萃取 。將有機層以水、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾 燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之^ •產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 : . . 100 : : 90 : 10, WWv)精製，獲得標題目的化 合物白色固體（152 mg、收率54%)。 NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.05(3Η, d, 1 = 6.3¾ 111 122(211, m)，1.27(9H.，s)，1.69-1.8〇(7H，m) 2.07 2.ii(3H，m)，2 23·2 27(1H，m)，2 38(3H，q 2.76(2H, t, J = 9.0Hz), 2.85-2.99(3H, m), 3 23(3H 3-42(2H, s), 3.45(2H, s), 4.1 5-4.2 1 (l H, m), 5.22〇^ b r ) ’ 6.7 1 (1 h，s)，6.7 4 - 6.7 9 (2 H, m)，6.9 4 - 6 9 6 (2 H，如、 1 J i -127- 201217342 7.21(1H, t5 J = 8.0Hz), 7.33(1H, d, J = 8.6Hz). MS(ESI)m/z: 549 (M + H) + . <實施例34>反式-4-(3-{2-[異丙基（甲基）胺基]_2_側氧基 乙基}苯氧基）-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-曱基派 钟-1-基]曱基}苯基）環己烧緩醯胺
將（30A)製造之[3-({反式·4_[(4_{[(3S)_4 (第三丁氧 基幾基）-3-曱基派听小基]甲基}_3_甲基苯基）（甲基）胺甲 酿基]環己基}氡基）苯基]乙酸（2〇〇 mg、〇34 mm〇i)、N_ 異丙基甲胺(75 mg、U2 mm〇1)、氣化4(4,6•二甲氧基 “，3,5-三啡_2_基)心甲基味啉水合物⑵2 w、約η 溶於N’N-二卞基甲醯胺（3叫，於室溫撥摔6小時 〇 於反應液中加水，將有機物 和 機層以飽和食鹽水洗蘇後以益 ：料取。將有 溶劑減壓館去1殘渣以… 乾燥、過渡’將 0 >層析粗精製，獲得粗產物 將獲得之粗產物溶於二氯 三孰乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下二），⑨至’皿添加 應液中添加甲苯(1〇 mL)後，於溶劑至:，拌1小時。於反 潰中添加1N氫氧化納水溶液，將抱W去而得到之殘 將有機物以二氣甲烷萃取 -128- 201217342 。將有機層以水、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾 燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 產物以NH石夕膠層析（己烧：乙酸乙酯：甲醇二丨⑼：^)·· 0-0: 100: 0-0: 90: 10，v/v/v)精製，獲得標題目的化 合物無色固體（50.0 mg、收率27%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.03(3Η, d, J = 6.5Hz), 1.05(3H, d, J = 6.5Hz), 1.07(3H, d, J = 7.0Hz), 1.10-1.19(2H, m), 1.64-1.78(5H, m), 2.04-2.1 0(3H, m), # 2.21-2.29(1H, m), 2.37(3H, s), 2.73-2.78(5H, m), 2.84-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.64(1H, s), 3.69(1H, s), 4.03-4.10(0.5H, m), 4.1 3-4.9 3 (1 H, m), 4.87-4.93(0.5H, m), 6.7 0 - 6.7 2 (2H, m), 6.78(2H, d, J = 7.4Hz)， 6.94-6.96(2H, m), 7.17(1H, t, J = 7.7Hz), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 549 (M + H) + . <實施例35>反式-4-(3-{2-[(2-乙氧基乙基）胺基]-2-側氧 φ基乙基}苯氧基）_N-曱基-N-(3_甲基-4-{[(3S)_3 -甲基哌 畊-1-基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺
N CH, 將（3 0A)製造之[3··({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(第三丁氧 基叛基）-3 -甲基D底啡_ι_基]曱基}-3-甲基笨基）（甲基）胺曱 -129- 201217342 醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸（100 乙氧基乙胺…‘〇.34mmoI)、氣化4二6:〇1)、1 議ου溶於N，N-二甲基甲酿胺（3mL)，於室溫授拌6小= 於反應液中加水，將有機物以乙酸乙醋萃 機層以飽和食鹽水洗錢，以無水硫酸鎂乾燥、有 將溶劑減壓館去。將獲得之殘渣以石夕膠層析 锖製 ，獲得粗產物。 W 1 將獲得之粗產物溶於二氣甲烷（2 mL)，於室溫添力 三氟乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌i小時:★加 於反應液中添加甲苯（10mL)後，於溶劑減壓館去而 得到=殘渣中添加以氫氧化鈉水溶液，將有機物以二氣 甲烷萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗滌後，以無水 硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將 獲得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：甲醇= 100 〇· 0_0· 10〇· 〇-〇: 80: 20，v/v/v)精製，獲得標 題目的化合物無色油狀物質（25 〇 mg、收率26%)。 ]H NMR(CDC13j 400ΜΗζ):δ1.05(3Η, ds J = 6.2Hz), 1.10(3H, t, J = 7.1Hz), 1.14-1.21(2H, m), 1.65-1.79(4H, m), 2.02-2.1 1(4H, m), 2.2 3 - 2.29 (1 H, m), 2.38(3H, s), 2.76(2H, t5 J = 9.0Hz), 2.84-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.36-3.43(6H, m), 3.45(2H, s), 3.51(2H, s), 4.13-4.21(1H, m), 5.86(2H, brs), 6.73-6.81 (3H, m), 6.94(1H, d, J = 7.0Hz), 6.96(1H, s), 7.21(1H, t, J = 7.9Hz)5 201217342 7·33(1Η, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 565 (M + H) + . <實施例36>反式-N-曱基-N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基派 听-1-基]甲基}苯基）-4-[3-(2-側氧基-2-。比咯啶-1-基乙基） 笨氧基]環己烷羧醯胺
將（30A)製造之[3-({反式 _4-[(4-{[(3S)-4-(第三丁氧 基羰基）-3-甲基哌哜基]曱基}_3_曱基苯基）（曱基）胺曱 醯基]裱己基}氧基）苯基]乙酸（1〇〇 mg、〇17 mm〇1)、吡 各啶（28 μί、0.34 mmol)、氯化4-(4,6-二曱氧基·1，3,5_ 啩-2-基）-4 -曱基味啉水合物（95 mg、約〇34 mm〇i)溶於 N，N-二曱基甲醯胺（3 mL)，於室溫攪拌6小時。 於反應液中加水’將有機物以乙酸乙酯萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗蘇後，以無水硫酸鎂乾燥、過濾， 將’谷劑減壓餾去。將獲得之殘渣以矽膠層析進行粗精製 ’獲得粗產物。 一將獲得之粗產物溶於二氯曱烷（2 mL),於室溫添加 —氟乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌}小時。 〜於反應液中添加曱苯（丨〇 mL)後，於溶劑減壓餾去而 义得之殘渣中添加1N氫氧化鈉水溶液，將有機物以二氣 甲烷萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗滌後，以無水 -131 - 201217342 硫酸鎮乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將 獲得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：甲醇= 100: 0: 〇-〇: 1〇〇: 〇_〇: 80: 20，v/v/v)精製，獲得標 題目的化合物無色油狀物質（3 1.0 mg、收率33%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.05(3Η, d, J = 6.6Hz), 1.09-1.19(2H, m), 1.64-2.00(1 1H, m), 2.04-2.1 1 (3H, m), 2·11-2·28(1Η，m)，2.37(3H, s)，2.76(2H，t，J = 9_5Hz), 2.86-3.00(3H5 m), 3.23(3H, s), 3.40(2H, t, J = 6.7Hz), 3.45-3.49(4H, m), 3.59(2H, s), 4.13-4.19( 1H, m), # 6.71(1H, d, J = 8.2Hz), 6.76(1H, s), 6.82(1H, d, J = 7.8Hz), 6.94-6.95(2H， m)， 7.17(1H， t, J = 7.8Hz)， 7.33(1H， d， J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 547 (M + H) + . <實施例37>反式-4-(3-{2-[(2,2-二氟乙基）胺基]_2-側氧 基乙基}苯氧基）-N-曱基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3·甲基哌 啩-1·基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺
將（3 0A)製造之[3-({反式-4-[(4-{[(3S)-4-(第三丁氧 基羰基）-3-曱基哌哜-1-基]甲基}-3-曱基苯基）（曱基）胺甲 醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸（265 mg、0,45 mmol)、2,2-
-132- 201217342 二氟乙胺（7 3 mg、0.90 mmol)、1 Η-笨并三唑基4 _基氧基 三吡咯烷酮鱗六氟磷酸酯（468 mg、〇.9〇 工. 羥基苯并三唑基（122 mg、0.90 mmol)、N，N_二異丙基乙 胺（157叫、0.90 mm〇l)溶於N，N_二曱基甲醯胺（3 mL)， 於室溫攪拌6小時。 於反應液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將 ’令劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以矽膠層 析粗精製’獲得粗產物。 將獲得之粗產物溶於二氯甲烷（2 mL)，於室溫添加 三I乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下於室溫授摔i小時。於反 應液中添加曱苯（10 mL)後，於溶劑減壓餾去而獲得之殘 添加1N氫氧化納水溶液，將有機物以二氣曱烧萃 取。將有機層以水、飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾 燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：甲醇=1 〇〇 : 〇 100 · 0-0 : 90 : 1〇，v/v/v)精製，獲得標題目的化 。物無色固體（1 1 〇 mg、收率44%)。 NMR(CDC13, 4〇〇ΜΗζ):δ1.〇5(3Η, d, J = 6.7Hz), 1·19(2Η, m), 1.65- 1.86(5H, m), 2.08-2.29(5H, m), 2.38(3H} s), 2.76(2H, t, J=9.4Hz), 2.86-2.99(3H, m), s), 3.45(2H, s), 3.51-3.60(4H, m), m), 5.82(1H, tt, J = 56.3, 4.3Hz), 6.70(1H, brs)’ 6.5.6.76(2H，m), 681(1H，d，Η·)， 6.96(2H，m)，7.32(1H，t，·Γ = 6·9Ηζ)，7.34(1H，d， -133- 201217342 J = 7.9Hz). MS(ESI)m/z: 557 (M + H) + . <實施例38>反式-4-{3-[(丁醯基胺基）曱基]苯氧基，甲 基-N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3-f基°底畊-1-基]甲基}苯基）辱 己烷羧醯胺
CH3
(3 8八）（25)-4-{4-[({反式-4-[3-(溴甲基）苯氧基]環己 基}1^基）（甲基）胺基]·2-Τ基苄基}-2 -甲基派钟_ι_叛酸第 三丁酯
將（5Β)製造之（2S)-4-{4-[({反式_4·[3_(羥基甲基）苯 氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基]_2_甲基苄基卜2·曱基η底 啩-1-羧酸第三丁酿（1.13 g、2.0 mm〇1)溶於二氣甲院%1〇 mL)，於室溫添加三苯基膦（578 mg、2 2 mm〇i)與四溴化 碳（7 2 8 mg、2.2 mmol) ’於室溫攪拌3小時。 將反應液之溶劑減壓餾去而獲得之殘渣以矽膠層析 〔己烧：乙酸乙醋=100: 〇_〇: 1〇〇，v/v)精製，獲得標題 目的化合物淡黃色固體（767 mg、收率61%)。 H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.2(Μ·1() (2H, m)，1 23 (3H, d, J = 4.1Hz), 1.47 (9H, s), 1.83- 1.68 (4H, m), 2.15-2.00 (3H，m)，2·28_2·19 (2H，m)，2.39 (3h，s)，2·6〇 (1H, d, J=n.3Hz), 2.73 (1H, d, Ι=11.7Ηζ), 3.14-3.02 s -134- 201217342 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.43 (2H, s)j 3.82 (lH d = 13.7Hz), 4.27-4.13 (2H, m), 4.43 (2H, s)5 6.78-6.74 ( m), 6.87-6.84 (1Η, m), 6.98-6.91 (3Hj m), 7.2〇 〇H 5 J = 8.0Hz), 7.31 (in, d, J = 7.8 Hz). tj (38B)反式-4_{3_[( 丁醯基胺基）甲基]苯氧基 基·Ν-(3-曱基-M[(3S)-3_甲基派啡小基]甲基}苯基J 己烷羧醯胺 ；* 將（38A)製造之（2δ)·4_{4_[({反式_4_[3_(漠甲基 氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基μ2_甲基节基卜2甲式η 朴羧酸第三丁醋(140 mg、0·22 _〇ι)、丁醯胺心二 、0.66 mm〇1)溶於N，N_二曱基甲醯胺（3爪匕），冷卻至 並攪拌30分鐘。於反應溶液中添加氫化鈉（63%、u爪 、0.33 mmol)，於室溫攪拌4小時。 於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙醋萃取。將 有機層以水、飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥、過 濾，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠層析粗精製， 粗產物。 Λ传 —將獲得之粗產物溶於二氯甲烧（2叫，於室溫添加 三氟乙酸（2 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌丄小時。 於反應液中添加曱苯（10 mL)後，於溶劑減壓餾去而 獲得之殘渣中添加1N氫氧化鈉水溶液’將有機物以二氣 甲烷萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗滌後以無水硫 酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲 得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：曱醇=1〇〇 H0 : 100 : : 90 : 10, v/v/v)精製，獲得標題目 -135- 201217342 的化合物無色固體（6 2 m g、收率5 3 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ0.96(3Η, t，J = 7.4Hz)， 1.04(3H，d，J = 6.7Hz)，1.10-1·20(2Η，m)，1.64-1.81(7H， m)， 2.06-2.10(4H, m), 2.19(2H, t, J = 7.4Hz), 2.23-2.28(lH, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J = 9.4Hz), 2.85-3.00(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.1 1-4.18(1H, m), 4.38(2H, d, J = 5.9Hz), 5.75(1H, brs), 6.73(2H, m), 6.82(1H, d, J = 7.5Hz), 6.93-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J = 8.2Hz), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 535 (M + H) + .
<實施例39>反式-4-{3-[(異丁醯基胺基）曱基]苯氧基卜；^ 甲基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -曱基哌畊-l-基]曱基}苯基） 環己烷羧醯胺 Η
(3 9 A)順式-4-羥基環己烷羧酸苄酯 將順式-4-經基環己烧叛酸（2〇〇g、〇 i4m〇i)、碳酸 鉀（2i.lg、0.15m〇1)、漠曱苯（16 lmL、〇 μ·)溶於 N，N-二甲基曱醯胺（100 mL)，於室溫攪拌12小時。 於反應液中加水，將有機物以乙酸乙S旨萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗滌後’以無水硫酸鎂乾燥、過濾， 201217342 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以石夕膠 層析（己烷：乙酸乙酯=100 : : 100, v/v)精製，獲得 標題目的化合物白色固體（26.1 g、收率80 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.62-1.74(6Η, m)， 1.96-2.04(2H, m), 2.42-2.47( 1 H, m)5 3.90-3.92( 1 H, m), 5.13(2H, s), 7.31-7.39(5H, m). (39B)反式-4-[3-({[第三丁基（二甲基）石夕基]氧基）甲 基）苯氧基]環己烷羧酸苄酯 將（39A)製造之順式-4-羥基環己烷羧酸苄酯（146 g 、6.23 mmol)、習知化合物3-({[第三丁基（二甲基）矽基] 氧基}甲基）苯朌（1.49 g、6.25 mmol)溶於甲苯（5〇 mL)， 於1 0 0 °C攪拌1 5分鐘。於反應溶液中滴加氰基亞甲基三 丁基填烧（1.97 mL、7.48 mmol) ’進行3小時加熱回流。 使反應溶液回到室溫，並將溶劑減壓餾去而得到之殘逢 以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1〇〇 : 〇_9〇 : 1〇, v/v)精製 ，獲得標題目的化合物無色油狀物質（2.17 g、收率76%) 〇 ln NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ0.10(6Η, s), 0.94(9H, s), 1.4 3 -1.5 4 (3 H，m)，1 · 5 9 -1 _ 6 3 (1 H，m)，2 · 〇 7 - 2 · 1 3 (3 H m) 2.17-2.22(1H, m), 2.38-2.45(1 H, m), 4.1 6-4.23(1 H, m), 4.71(2H, s), 5.13(2H, s), 6.77(1H, dd, J = 2.0Hz, 7 8Hz) 6.8 6 (1 H，d，J=7.4 H z)，6 · 9 0 (1H，s), 7 · 2 1 (i h，t J = 7 8 H z) 7.32-7.38(5H, m). (39C)反式-4-[3-(羥基甲基）苯氧基]環己烷羧酸节酉旨 將（39B)製造之反式-4-[3-({[第三丁基（二甲基）矽基 -137- 201217342 g、4.78 mm〇i) 四氫呋。南溶 ]氧基}曱基）苯氧基]環己烷羧酸苄酯（2.17 溶於四氫呋喃（1 0 mL)，滴加四丁基氟化銨 液（1.0 Μ、14.3 mL、14.3 mmol)，於室溫搜拌 2小時。 於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙_萃取 有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂敕，脸、 、子你、過遽 ’將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以^ 膠層析（己烷：乙酸乙酯=100 : 0-80 : 20, v/v)精製，^ 獲 得知；題目的化合物無色油狀物質（1. 〇 g、收率6 1 %)。 NMR(CDC13j 400ΜΗζ):δ1.43-1.53(2Η 1.58-1.67(2H, m), 2.09-2.2 1 (4Η, m), 2.39-2.45(1¾ 4.20-4·25(1 H，m)，4·66(2H，d, J = 5.9Hz)，5 · i 3 (2h s) 6.8〇-6.83(lH，m)，6.91-6.93(2H，m)，7.24-7.28(lH m)， 7.33-7_40(5H，m). ’ (39D)反式-4-[3-(溴甲基）苯氧基]環己烧羧酸节酷 將（39C)製造之反式-4-[3-(經基曱基）苯氧基]環已燒 羧酸苄酯（1.0 g、2.94 mmol)溶於二氣甲烷（2〇 mL)，添加 四漠·化碳（1.46 g、4.41 mmol)、三苯基膦（154 g、5 88 mm〇l) ’於室溫攪拌5小時。將反應液之溶劑減壓铜去而 到之殘渣以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=1〇〇: 〇_95: 5, 精製’獲得標題目的化合物無色油狀物質（727 mg、收率 61%) 0 ，H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.43-1.68(4Η5 m)， 2.09-2.20(4H，m)，2.38-2.46(1H，m)，4.19-4.25(1H，m)， 4.54(2H, s), 5.13(2H, s), 6.83(1H, td, J = 2.3Hz, 9.0Hz), 6.9〇-6.92(lH, m), 6.95(1H, d, J = 8.6Hz), 7.2 1-7.27( 1 Hs 201217342 m), 7.33-7.40(5H, m). (39E)反式-4-{3-[(異丁醯基胺基）甲基]笨氧基}環己 烷羧酸 將（39D)製造之反式_4-[3-(溴甲基）苯氧基]環己烧缓 酸苄酯（200 mg、0.50 mm〇l)、2-甲基丙烷醯胺（52 mg、 0.60 mmol)溶於N，N-二甲基曱醯胺（3 mL)，添加氫化鈉 (6 3 %、24 mg、1 · 0〇 mmo 1),於室溫攪拌 2 小時。 於反應溶液中添加水與乙酸乙酯，進行分液操作。 •於獲得之水層添加1N鹽酸，調整成pH = 3。於水層中添加 乙酸乙酯，萃取有機物。將溶劑減壓餾去，獲得標題目 的化合物無色油狀物質（146 mg、收率91%)。 MS(ESI)m/z: 320 (M + H) + . (39F)反式_4_{3_[(異丁醯基胺基）曱基]笨氧基卜N_ 甲基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌啩·卜基]甲基）苯基） 環己烷羧醯胺 1
將（39E)製造之4- {3-[(異丁醯基胺基）甲基]苯氧基} 環己烷羧酸（146 mg、〇_46 mmol)、習知化合物（2S)_2甲 基-4_[2-甲基-4·(甲胺基）苄基]哌啡-1-羧酸第三丁酯（152 mg、0.46 mmol)、氯化 4-(4,6-二甲氧基_13,5•三啡日_2 基 )-4-曱基咮啉水合物（191 mg、約〇69 mm〇1)溶於N，N_二 甲基甲醯胺（5 mL)，於室溫攪拌16小時。 於反應液令加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥、過渡， 將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠層析精製，獲得粗=物 -139- 201217342 一將獲付之粗產物溶於二氯曱烷（2 mL)，於室溫添 -氟乙酸(2 mL) ’ &氮氣氛圍下於室溫攪拌1小時。 川於反應液中添加甲苯（1G mL)後，於將溶劑減壓餘去 而得到之殘渣中添加1N氫氧化鈉水溶液，將有機物以二 氣甲烧萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗蘇後，以無 水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物了 將獲得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：甲醇 =100 : 0 : 0-0 : 100 : : 9〇 : 1〇，v/v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色固體（i 8 0 mg、收率7%)。
'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.06(3Η, d, J = 6.7Hz)
1.1 1-1.17(1H, m), 1.18(6H, d, J = 6.7Hz), 1.65-1.84(5H m), 2.08-2.15(3H, m), 2.22-2.30(1 H, m), 2.32-2.43(5H m)， 2.76(2H, t, J = 8.6Hz), 2.89-2.95(2H, m) 3.00-3.03(lH, m), 3.23(3H, s), 3.46(2H, s) 4.1 1-4.19(1H, m), 4.38(2H, d, J = 5.5Hz), 5.76(1H, brs) 6.74(2H, m), 6.81(1H, d, J = 7.4Hz), 6.94-6.96(2H, m 7.20(1H, t, J = 7.7Hz), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz).
MS(ESI)m/z: 535 (M + H) + . <實施例40>反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基派 畊-1-基]甲基}苯基）-4-{3-[(2-側氧基吼咯啶-i_基）甲基] 苯氧基}環己烷羧醯胺
-140- S 201217342 (扣八”-^气苄基氧基彡苄基卜比咯啶^-酮 將習知化合物1 -(苄基氧基）-3-(溴甲基）苯（380 mg、 1.3 7 mmol)、2-吡咯烷酮（210 pL、2.74 mmol)溶於 N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)，於〇°C添加氫化鈉（63%、1〇5 mg、 2.74 mmol)，於室溫攪拌1小時。 於反應液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥、過遽， 將溶劑減壓顧去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以石夕膠 _層析（己烷：乙酸乙酯= 100: 0-50: 50, v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色油狀物質（3 1 8 mg、收率82%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.93-2.00(2Η, m)， 2.43(2H, t, J = 8.2Hz), 3.23(2H, t, J = 7.1Hz), 4.42(2H, s), 5.06(2H, s), 6.83-6.84(2H, m), 6.86-6.9 1 (1 H, m), 7.23(1H, d, J = 8.2Hz), 7.3 1-7.44(5H, m). MS(ESI)m/z: 282 (M + H) + .
(40B) 1-(3-羥基苄基）吡咯啶-2-酮 於（40A)製造之1-[3-(苄基氧基）苄基]D比咯啶-2-酮 (3 18 mg、1.13 mmol)之乙醇溶液（1〇 mL)中，於氮氣氛圍 下添加把碳（1 0% wet、300 mg) ’於氫氣氛圍下於室溫授 拌3小時。將反應溶液進行矽藻土過濾，將溶劑減壓餾去 而獲得標題目的化合物無色油狀物質（230 mg、收率 100%) ° NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.96-2.04(2Η, m), 2.47(2H, t, J = 8.0Hz), 3.31(2H, t, J = 7.4Hz), 4.40(2H, s), 6.75(1H, d, J = 7.4Hz), 6.80(1H, dd, J = 2.4Hz, 7.8Hz), -141- 201217342 6.83(1H, s), 7.18(1Η, t, J = 7.8Hz)s 7.52(1H, brs). (40C)(2S)-2-曱基-4-(2-曱基-4-{.曱基[(反式 -4- {3-[(2-側氧基》比咯啶-1-基）曱基]苯氧基}環己基）羰基 ]胺基}苄基）哌啡-1-羧酸第三丁酯 將（40B)製造之1-(3-羥基苄基）吡咯啶-2 -酮（230 mg 、1_20 mmol)、（2A)製造之（2S)-4-(4-{[(順式·4·經基環己 基）羰基](曱基）胺基}-2-甲基苄基）-2-曱基哌哜-丨·叛酸第 二丁醋（552 mg、1.20 mmol)溶於甲苯（5 mL)，於 1〇〇。〇揽 拌1 5分鐘。於反應溶液中滴加氰基亞甲基三丁基填烧 φ (472 mg ' 1 ·80 mmο 1 )，進行6小時加熱回流。 回到室溫後’將溶劑減壓德去而得到的殘清以石夕膠 層析（己烷：乙酸乙酯=1 00 : 0-0 : 100, v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色油狀物質（1 7 9 m g、收率2 4 %)。 MS(ESI)m/z: 633 (M + H) + . (40D)反式·Ν_甲基·Ν_(3-甲基_4_{[(3S)_3曱基派 啩-1_基]曱基}苯基）-4·{3-[(2-側氧基。比咯啶基）甲基] 苯氧基}環己烷羧醯胺 將（40C)製造之（2S)_2_甲基_4_(2_甲基_4 {甲基以反 式_4-{3-[(2-側氧基。比咯啶_丨_基）甲基]苯氧基}環己基）羰 基]胺基}苄基）哌畊-1_羧酸第三丁酯（17〇 mg、〇 27爪爪❶】） 溶於二氣甲烷（2 mL)，於室溫添加三氟乙酸（2爪“，於 氮氣氛圍下於室溫攪拌1小時。 、 於反應液中添加甲笨（10mL)後，於將溶劑減壓館去 而得到之殘渣中添加以氫氧化鈉水溶液，將有機物以二 氣甲烧萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗條後，以：
S -142- 201217342 水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。 將獲得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙g旨：曱醇 =100. 0· 0-0. 100· 0-0· 90. 10，v/v/v)精製，辦得 標題目的化合物無色油狀物質（1 1 0 mg、收率77%)。 NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 6.3Hz)’ 1.10-1.20(2H，m), 1.65-1.78(6H, m), 1.95-2.〇2(2H，m)， 2.06-2.11(3H, m), 2.22-2.29 (1 H, m ), 2.38(3H, s)5 2.43 (2H, t, J = 8.0Hz), 2.76(2H, t, J = 9.4Hz) • 2.85-2.99(3H, m), 3.23-3.27(5H, m), 3.45(2H, s), 4.1 1 -4.20( 1 H, m), 4.3 8(2H, s), 6.69( 1 H, s)， 6.74-6.79(2H, m), 6.94-6 9 6 (2H， m)， 7.2 0 (1 H, t J = 7.8Hz), 7.33(1H, d, J = 8.6Hz). MS(ESI)m/z: 533 (M + H) + . 〈實施例41>反式·Ν-甲基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3-曱基哌 啩-1-基]曱基}苯基）-4-[3-(2-側氧基丙基）苯氧基]_環己 烷羧醢胺 ·
將（26B)製造之（2S)_2_曱基_4_{2曱基_4_[甲基u反 式-4-[3-(2·側氧基两基）苯氧基]環己基}羰基）胺基]节基 }哌哜_1_羧酸第三丁酯（100 mg、0.17 mmol)溶於二氯曱 烷（2 mL)，於室溫添加三氟乙酸（i95 ，於室溫攪拌整 -143- 201217342 於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機物 以二氣甲烧萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過據， 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以NH矽膠層析（二 氣甲烷：甲醇=100: 〇_90: 10，v/v)精製，獲得標題目 的化合物無色油狀物質（32·2 mg、收率39%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.05(3Η, d, J = 6.7Hz), 110-1.20(211, m)，1·65-1·80(5Η，m)，2.06-2.13 (3H，m)， 2.13(3H，s)，2.26(1H，m)，2.37(3H，s)，2.73-2.78(2H，m)， # 2-87-2.3 1(3H, m), 3.23 (3H, s), 3.45(2H, s), 3.62(2H, s), 4.17(1H， m)， 6.67(1H, m), 6.73-6.76(2H, m), 6*94-6.96(2H, m), 7.20(1H, t, J = 7.8Hz), 7.34(1H, d, j = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 492 (M + H) + . <實施例42>反式-N-曱基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3-甲基哌 啩-1-基]曱基}苯基）-4-[3-(曱基磺醯基）苯氧基]-環己烷 鲮醯胺 0 N^CH3
(42A)反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌 啩-1-基]甲基}苯基）-4-[3-(甲基磺醞基）笨氧基]-環己烷 級酿胺 -144- 201217342 將（38A)製造之（2S)-4-{4-[({反式_4·[3_(溴曱基）笨 氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基]·2_甲基苄基卜2_曱基哌 咐-1-幾酸第二丁 S旨（126 mg、0.2 mmol)溶於二甲基甲酿 胺（2 mL)，於室溫添加甲烷亞磺酸鈉（24 mg、〇 24 ，於室溫攪拌2小時。 於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾’將溶劑減壓餾去而獲 得粗產物。 將獲得之粗產物溶於二氣甲烷（1 mL)，於室溫添加 三氟乙酸（1 mL) ’於室溫攪拌2小時。 於將反應液之溶劑減壓餾去而得到之殘渣中添加1N 氮氧化鈉水溶液，將有機物以二氣甲烷萃取。將有機層 以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產 物。將獲得之粗產物以NH矽膠層析（乙酸乙酯：曱醇= 100 : 0 - 80 : 20，v/v)精製，獲得標題目的化合物無色油 狀物質（70 mg、收率 66%)。 ]H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.〇4 (3Η, d, J = 6.3Hz), 1.23-1.09 (2H, m), 1.84-1.65 (5H, m), 2.16-2.06 (3H, m), 2.33-2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s)i 2.79-2.71 (5H, m), 3.03-2.81 (3H, m), 3.23 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.24-4.14 (3H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 6.97-6.91 (3H, m), 7.35-7.24 (2H, m). MS(ESI)m/z: 528 (M+H) + . (42B)反式-N-曱基-N-(3-甲基曱基哌 啩-1-基]曱基}苯基）-4-[3-(曱基磺醯基）苯氧基]_環己烷 -145- 201217342 羧醯胺鹽酸鹽 將（42A)製造之反式_N-甲基-N-(3-甲基-4_{[(3S)_3_ 甲基略听-1-基]甲基}苯基）-4-[3-(甲基項醯基）苯氧基]_ 環己烷羧醯胺（390 mg' 0.62 mmol)溶於二号烧（i爪匕）與 水（1 mL)，於室溫添加 iN鹽酸（620pL、〇.62 mm〇1)，於 _78 °C使凍結。將其以冷凍乾燥機使冷凍乾燥，獲得標題目 的化合物白色固體（340 mg、收率97%)。 MS(ESI)m/z: 528 (M + H) + . <實施例43>3-({反式-4-[曱基（3-曱基-4-{[(3s)_3_曱基派 听-1-基]曱基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苄基胺曱酸
(43A)(2S)-2-甲基-4-[2-甲基-4-(甲基反式 -4-(3-{[(曱胺曱醯基）氧基]甲基}苯氧基）環己基]幾基} 胺基）苄基]旅听-1 -羧酸第三丁酯 將三光氣（41 mg、0.138 mmol)溶於二氣甲燒（3 mL) ，於〇°C添加（5B)製造之（28)-4-{4-[({反式-4-[3-(羥基甲 基）苯氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基]_2_甲基苄基卜2 _甲 基°底听-1-幾酸第三丁醋（13〇 nig、0.230 mmol)、。比σ定（28 pL、0.345 mmol)之二氯ρ烷mL)溶液，於氮氣氛圍下 於〇°C攪拌1 5分鐘。將該溶液於〇°C滴加於將甲胺之四氫 201217342 0夫喃溶液（2M、173 pL、0_345 mmol)、三乙胺（96 pL、0.690 mmol)溶於二氯曱烷（2 mL)而成之溶液，於氮氣氛圍下於 室溫攪拌1 6小時。 於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙西旨 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗務後，以無水硫酸鎂乾 燥、過濾’將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 產物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=90 : 10-30 : 70, v/v) 精製，獲得標題目的化合物無色固體（39.6 mg、收率28%) !H NMR(CDC13， 400ΜΗζ):δ1·07-1·21(2Η， m), 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.8 2(4H, m), 1.98-2.15(3H， m)， 2.18-2.29(2H, m)， 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=12.1Hz), 2.81(3H, d, J = 4.7Hz), 3.03-3.13(1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.79-3.86( 1 H, m), 4.1 3-4.26(2H, m), 4.65-4.74( 1H, brs), 5.04(2H, s)5 6.78( 1 H, d, J = 7.8Hz), 6.82(1H, s), 6.89(1H, φ d, J = 7.4Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.22(1H, t, J = 8.0Hz), 7.32(1H, d, J = 7.8Hz). (43B)3-({反式-4-[甲基（3-曱基-4-{[(3S)-3 -曱基哌 畊-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苄基胺甲酸 曱酯 將（43A)製造之（2S)-2_甲基-4-[2-曱基_4·(曱基{[反 式-4-(3-{[(甲胺甲醯基）氧基]甲基}苯氧基）環己基]羰基 }胺基）苄基]哌哜-1-羧酸第三丁酯（37.0 mg、0.0594 mmol)溶於二氯曱烷（1 mL)，於室溫添加三氟乙酸（1 mL) -147- 201217342 ，於氮氣氛圍下於室溫攪拌l 〇分鐘。 將反應液之溶劑減壓镏去而得到之殘渣以ΝΗ矽膠 層析（己烷：乙酸乙酯：曱醇=1: 2: 0-0: 1: 0-0: 15 :1，ν/ν/ν)精製，獲得標題目的化合物無色油狀物質（28.8 mg、收率 94%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1 ·04(3Η, d, J = 6.3Hz), 1.09-1.22(2H, m), 1.67- 1. 83(5H, m), 2.03-2.1 6(3H, m), 2.21-2.31(1H, m), 2.37(3H, s), 2.7 1-2.8Ο(2H, m), 2.81(3H, d, J = 4.7Hz), 2.8 5 - 3.02(3 H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.12-4.24(1H, m), 4.63-4.76( 1H, brs), 5.04(2H, s), 6.78(1H, d, J=7.8Hz), 6.82(1H, s), 6.89(1H, d, J = 7.0Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.33(1H, d, J = 7.4Hz). MS(ESI)m/z: 523 (M + H) + . 〈實施例44>2-[3-({反式-4-[甲基（3 -曱基-4-{[(3S)-3 -曱基 哌啩-1-基]曱基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]胺甲 酸乙酯
(44A)(2S)-4-(4-{[(反式-4-{3-[2-(胺甲醯基氧基）乙 基]苯氧基}環己基）羰基](甲基）胺基}-2-甲基苄基）-2-甲 基哌啩-1 -羧酸第三丁酯 201217342 將一光氣（80 mg、〇·269 mmol)溶於二氣曱院（4 mL) ，於〇7添加（7八）製造之（28)-4-{4-[({反式-4-[3-(2-羥基 乙基）苯孰基]環己基}羰基）（曱基）胺基]_2_甲基苄基卜2_ 曱基哌哜-1-羧酸第三丁酯（26〇mg、〇448 mmol)、吡啶（5 4 A、〇.672 mm〇1)之二氣曱烷（3 mL)溶液，於氮氣氛圍下 於0C授掉20分鐘。將該溶液於〇乞滴加於28%氨水（2〇〇 μ!〇、二乙胺（186 μΕ、1.34 mmol)之四氫呋喃（2 mL)溶液 ’於氮氣氣圍下於〇°C授掉2小時。
於反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液，以乙酸乙酯 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾 燥、過濾’將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 產物以石夕膠層析（己烷：乙酸乙酯=8〇 : 2〇 _ 4〇 : 6〇, Wv) 精製’獲付彳示通目的化合物無色油狀物質（2 5 0 m g、收率 90%) 0 >H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.06-1.20(2Η, m), 1.22(3Η, d, J = 6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.63 -1.82(4H, m), 1.97-2.15(3H, m), 2.17-2.29(2H, m), 2.38(3H, s), 2.59(1H, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.0Hz), 2.87(2H, t, J = 6.7Hz), 3.08(1H, t, J=12.5Hz), 3.23(3H, s), 3.42(2H, s), 3.82(1H, d} J=ll.〇Hz), 4.07-4.28(4H, m), 4.60-4.77(2H, brs), 6.66-6.73(2H, m), 6.76(1H, d, J = 7.0Hz), 6.91-6.99(2H, m), 7.1 2-7.2 1 (1 H, m), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz). (44B)2-[3-({反式-4-[甲基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -曱基 哌畊-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]胺曱 酸乙酯 -149- 201217342 將（44A)製造之（2s)-4-(4-{[(反式·4_{3_[2_(胺甲醯 基氧基）乙基]苯氧基丨環己基）羰基](曱基）胺基卜2_曱基 节基）_2-甲基〇底听小竣酸第三丁酿（25〇叫、〇 4〇2匪〇1) 溶於二氯曱烷（1 mL)，於室溫添加三氟乙酸，於 氮氣氛圍下於室溫攪拌5分鐘。 將反應液之溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之 粗產物以NH矽膠層析（乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 : 〇-9〇 : 1〇,
v/v)精製，獲得標題目的化合物無色油狀物質（1〇1 mg、 收率48%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.05(3Η, d, J = 6.3Hz), 1-08-1.21(2H, m), 1.64-1.8 1 (5H, m), 2.06-2.1 5(3H, m), 2.21-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H, m), 2.87(2H,t ,J = 6.9Hz), 2.84-3.01 (3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.1 1-4.21(1H, m), 4.25(2H, t, J = 6.9Hz), 4.55-4.75(2H, brs), 6.67-6.74(2H, m), 6.77(1H, d, J = 7.4Hz), 6.92-6.97(2H， m)， 7.17(1H, t， J = 8.2Hz),
7.33(1H，d，J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 523 (M + H) + . <實施例45>2-[3-({反式-4-[甲基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -曱基 哌听-1-基]曱基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]乙基 胺甲酸曱酯
CH3
-150- 201217342 (45A)(2S)_2_甲基_4_[2_甲基_4_(甲基{[反式 -心（3-{2-[(甲胺？酿基）氧基]乙基}苯氧基）環己基]魏幻 胺基）苄基]哌啩-1-羧酸第三丁酯 將二光氣（75 mg、0.251 mmol)溶於二氯甲烷（4 mL) ，於〇°C添加（7A)製造之（2S)_4_{4-[({反式_4_[3(2_羥基 乙基）苯氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基]_2_曱基苄基} 2_ 曱基哌啡-1-羧酸第三丁酯（243 mg、0 419 mm〇1)、吡啶（51 pL、0.629 mmol)之二氯曱烷（3 mL)溶液，於氮氣氛圍下 β於〇 C攪拌2 5分鐘。將該溶液於〇它滴加於甲胺水溶液（約 40%、200 μί)、三乙胺（174 、K26 mm〇1)之四氫呋喃 (2 mL)溶液，於氮氣氛圍下於〇它攪拌1 5小時。 於反應浴液中添加飽和氣化敍水溶液，以乙酸乙酉旨 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾 燥、過濾’將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 產物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=90 : 10-40 : 60, v/v) 精製’獲得標題目的化合物無色油狀物質（2 5 6 m g、收率 φ 96%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.08-1.20(2Η, m), 1.23(3H, d, J = 7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.63 -1.82(4H, m), 1.98-2.15(3H, m), 2.19-2.26(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.73(1H, d, J=ll.〇Hz), 2.78(3H, d, J = 4.7Hz), 2.85(2H, t, J = 7.0Hz), 3.04-3.1 3(1H, m), 3.23(3H，s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.1 1-4.30(2H, m), 4.25(2H, t, J = 6.9Hz), 4.53-4.6 1 (1 H, brs), 6.66-6.72(2H, m), 6.77(1H, d, J = 7.4Hz), -151- 201217342 6.92-6.98(2H, m), 7.16(1H, t, J = 8.〇Hz), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz). (45B)2-[3-({反式-4-[曱基（3 -甲基 _4_{[(3S)_3_ 曱基 哌哜-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]乙基 胺甲酸曱酯 將（45A)製造之（2S)_2-甲基-4-[2-甲基_4-(甲基{[反 式-4-(3-{2-[(甲胺曱醯基）氣基]乙基}苯氧基）環己基]叛 基}胺基）苄基]旅钟羧酸第三丁酯（250 mg、0.393 mmol)〉谷於·一氣甲烧（1 mL) ’於至溫添加三敦乙酸（1 mL) ，於氮氣氛圍下於室溫攪拌15分鐘。 將反應液之溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之 粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：甲醇=5〇 : 5〇 :0-0: 100: 0-0: 90: 10，Wv/v)精製，獲得標題目的 化合物無色油狀物質（1 5 8 m g、收率7 5 %)。 ^ NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 6.3Hz)， 1.08-1.21(2H, m), 1.64- 1,82(5H, m), 2.02-2.1 4(3H, m), 2.20-2.30(lH, m), 2.37(3H, s), 2.7 0-2.8 2( 5 H, m), 2.82-2.92(4H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.23(3H, s)， 3.45(2H, s), 4.1 1-4.20(1H, m), 4.24(2H, t, J = 7.0Hz), 4.52-4.62(lH, brs), 6.66-6.72(2H, m), 6.76(1H, d, J = 7.4Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.16(1H, t, J = 8.0Hz), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 537 (M + H) + . <實施例46>2-[3-({反式-4-[曱基（3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基 哌啩-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}胺基）苯基]乙基 -152- 201217342
(46八）（23)-4-{4_[({反式-4-[(3-{2-[(二甲胺曱醯基: 氧基]乙基}苯基）胺基]環己基}羰基）（曱基）胺基]_2_甲基 苄基} -2-曱基哌啡-1 -鲮酸第三丁酯 將（28D)製造之（2S)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(2-羥基乙 基）苯基]胺基}環己基）羰基](甲基）胺基卜2 -甲基苄基）_2. 曱基0底钟-1-叛酸第二丁醋（260mg，0.449mmol)、碳酸二 琥珀醯亞胺酯（11 5 mg，0.449 mmol)、二曱胺基。比。定（le mg，0.135 mmol)溶於乙腈（5.0 mL)，於氮氣氛圍下、室 溫攪拌3小時後，於反應液中添加二甲胺之四氫呋喃溶液 (2M、270 μΐ^，0.539 mmol)，於室溫擾拌30分鐘。 於反應液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有 機層以水、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥、過 濾’將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以 矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=60 : 40 -30 : 70, WV)精製， 獲得標題目的化合物無色固體（126 mg、收率43 %)。 'H NMR(CDC13, 400MHz):50.77-0.9 1 (2H, m) 1·23(3Η, d，J = 6.7Hz)，1.46(9H，s), 1.68-1.8〇(4H，m) 1.97-2.12(3H, m), 2.22(2H, dd, J=ll.〇? 3.9Hz), 2 38(3H s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.73(1H, d, J=i〇.6Hz) -153- 201217342 2·83(2Η， t, J = 7.0Hz), 2.87(3H, s), 2.90(3H, s), 3.0 1-3.03 (1 H, m), 3.1 7-3.27( l h, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d5 J=13.3Hz), 4.17-4.27( 1H, m), 4.22(2H, t, J = 7.〇Hz), 6.36-6.43(2H, m), 6.53(1H, d, J-7.4Hz), 6.92-6.98(2H，m), 7.〇2-7·〇9(ιη，m)，7.31(1H, d, J = 7.8Hz). (46B)2-[3-({反式-4-[曱基（3_ 甲基 _4_{[(3S) 3 甲基 哌畊-1-基]曱基}苯基）胺甲醯基]環己基}胺基）苯基]乙基 胺曱酸二曱酯 將（46A)製造之（2S)-4-{4-[({反式 _4-[(3_{2 [(二甲胺 甲醢基）氧基]乙基}苯基）胺基]環己基丨幾基）（甲基）胺基 ]-2-曱基节基}-2-甲基。底啡-1·羧酸第三丁酯（323 0.497 mmol)溶於二氣甲烧（1 mL)，於室溫添加三氟乙酸 (1 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌7分鐘。 將反應液之溶劑減壓餾去而得到之殘潰以NH石夕膠 層析（乙駿乙酯：曱醇= 100: 0- 85: 1 5, v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色固體（204 mg、收率75%)。 !H NMR(CDC13, 400MHz):50.78-0.9 1(2H, m), 1.03(3H, d, J = 6.7Hz), 1.67- 1.80(5H, m)j 2.02-2.1 2(3H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.37(3H, s), 2.72-2.92(12H, m), 2.92-3.00(lH, m), 3.17-3.26( 1H, m)， 3.23(3H， s), 3.4 4 (2 H，s)，4.2 3 (2 H，t，J = 7.0 H z)，6 · 3 7 - 6.4 3 (2 H，m), 6.52(1H, d, J = 7.0Hz), 6.92-6.97(2H, m)} 7.03-7.09(lH, m), 7.32(1H, d, J = 7.4H). MS(ESI)m/z: 550 (M + H) + . 201217342 〈實施例47>2-[3-({反式_4-[甲基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -曱基 旅钟-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}胺基）苯基]乙基 胺甲酸曱酯
(47A)(2S)-2-甲基_4_{2·曱基·4_[曱基（{反式 -4-[(3-{2-[(曱胺甲醯基）氧基]乙基丨苯基）胺基]環己基} 羰基）胺基]苄基}哌啡_ 1 _羧酸第三丁酯 將（280)製造之（28)-4-(4-{[(反式-4-{[3-(2-羥基乙 基）苯基]胺基}環己基）羰基](甲基）胺基}_2_曱基苄基）_2_ 甲基哌啩-1-羧酸第三丁酯（2〇〇 mg，〇 346 mm〇1)、碳酸二 琥珀醯亞胺酯（89 mg，0.346 mm〇1)、二曱胺基吡啶（13 mg，0_1〇4 mmol)溶於乙腈（3 〇 mL)，於氮氣氛圍下於室 溫攪拌1 7小時。 將溶劑減壓餾去而得到之殘渣以矽膠層析（己烷：乙 S夂乙0Θ — 70 · 30-30 : 70，v/v)粗精製。將獲得之粗產物 溶於乙腈（3.0 mL)’添加甲胺之四氫吱嚼溶液（2m、2〇8 KL，0.415 mmol)，於室溫攪拌1小時。 於反應液中加水，腺亡^ 寻有機物以乙酸乙醋萃取。將有 機層以水、飽和食鹽；^、、生1 > •^水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥、過 濾’將溶劑減壓餾去而掸锃如* u , 太'向獲仔袓產物。將獲得之粗產物以 石夕膠層析（己烷：乙酸乙酯 ’U . 30-30 . 70， v/v)精製， •155- 201217342 獲得標題目的化合物無色固體（70.1 mg、收率32%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ0.75-0.90(2Η, m), 1.22(3H, d, J = 7.0Hz), 1.46(9H, s), 1.68-1.80(4H, m), 1.98-2.12(3H, m), 2.17-2.26(2H, m), 2.38(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.0Hz), 2.70-2.85(3H, m), 2.78(3H, d, J = 4.7Hz), 3.01-3.13(1H, m), 3.1 7-3.25 (1 H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.81(1H, d, J=13.3Hz), 4.16-4.28 (1H, m), 4.24(2H, t, J = 7.0Hz), 4.5 5-4.64( 1 H, brs), 6.36-6.43(2H, m), 6.51(1H, d, J = 7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m)，7.06(1H，t，J = 7.8Hz)，7.30(1H，d，J = 7.8Hz). (47B)2-[3-({反式-4-[曱基（3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基 娘听-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}胺基）苯基]乙基 胺甲酸甲酯 將（47A)氛造之（2S)-2 -甲基-4-{2 -曱基-4-[曱基（{反 式-4-[(3-{2-[(甲胺曱醯基）氧基]乙基}笨基）胺基]環己基 }羰基）胺基]苄基}哌啩-1-羧酸第三丁酯（65 ^ mg，〇 1〇2 mmol)溶於二氣甲烷（丨mL)，於室溫添加三氟乙酸（丨爪“ ，於氮氣氛圍下於室溫攪拌1 〇分鐘。 到之殘渣以NH石夕膠 1 5, v/v)精製，獲得 收率93%)。 將反應液之溶劑減壓餾去而得 層析（乙酸乙酯：曱醇= 100: 0_85: 標題目的化合物無色固體（50.9 mg、 !H NMR(CDC13, 400MHz)：0.79-0.91(2H m) 1.05(3H, d, J = 6.3Hz), 1.69-1.8 1 (5H> m)j 2.03-2.1 3(3H^ m), 2.18-2.29(1H, m), 2.38(3H5 s), 2.7 1.3 .〇 ! (} 〇Η, m)' 3.17-3.27(1H, m)} 3.23(3H, s)5 3.45 (2H, s)5 4.24(2H, t' 201217342 J = 7.0Hz), 4.55-4.65(lH, brs), 6.3 6 - 6.4 3 (2H, m), 6.52(1H, d, J = 7.4Hz), 6.93-6.97(2H, m), 7.06(1H, t, J = 7.6Hz), 7.33(1H, d, J = 8.6Hz). MS(ESI)m/z: 536 (M + H) + . <實施例48>[3-({反式-4-[曱基（3 -曱基-4-{[(3S)-3 -曱基 哌哜-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苄基]胺曱 酸曱酯
(4 8A)反式-4-(3-氰基苯氧基）環己烷羧酸曱酯 將3-氰基苯酚（3.00 g、25·2 mmol)、順式-4-羥基環 己烷羧酸甲酯（2.66 g, 16.8 mmol)溶於曱苯（80 mL)，添 加氰基亞甲基三丁基磷烷（6.6 mL、25.2 mmol)，於氮氣 φ 氛圍下進行2.5小時加熱回流。 將回到室溫之反應溶液中之溶劑減壓餾去而得到之 殘渣以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=95 : 5 -90 : 10, v/v) 精製，獲得標題目的化合物褐色油狀物質（2.1 9 g、收率 5 0%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.44-1.68(4Η, m), 2.06-2.21(4H, m), 2.38(1H, tt, J = 3.7, 11.2Hz), 3.70(3H, s), 4.22(1H, tt, J = 3.9, 9.8Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.22(1H, d, J = 7.4Hz), 7.36(1H, t, J = 7.8Hz). -157- 201217342 (48B)反式-4-(3 -氰基苯氧基）環己烧羧酸 將（48A)製造之反式-4-(3-氰基苯氧基）環己燒竣酸 甲酯（1_10 g、4.24 mmol)溶於甲醇（5 mL)、四氣咳。南（1 mL)，添加5N氫氧化鈉水溶液（5 mL)，於室溫搜摔i ，W % U日日平取。於水 層中添加5Ν鹽酸中和並將有機物以乙酸乙酷萃取。將 機層以飽和食鹽水洗滌後’以無水硫酸鎂乾燥、過虎 將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得 ^ ’ 又付孓祖產物以矽膠 層析（己烷：乙酸乙酯=10 : 1_丨：i ν/ν、梏制 " ，v/v)精製，獲得標 題目的化合物淡紅色固體（770 mg、收率74%)。 Ή NMR(CD3OD, 400ΜΗζ)：δ1.42- 1.54(2Η 1,57-1.69(2H, m), 2.03-2.1 0(2Η, m) 2 ίο λ ’ 吨 ’，ζ]2-2·2〇(2Η， 2·35(1Η， tt， J = 3.8, 11.4Hz)， 4 …， ’， 2_4.4〇(lH， 7.21-7·27(3Η，m)，7.42(1H，t，J = 8.2HZ). (4 8C)(2S)-4-{4-[{[反式-4-(3 -氰基笨氧 I乳基）環P其Ί 羰基}(甲基）胺基]-2-甲基苄基}-2·曱基 己基] 丁酯 欣听-1-羧酸第三 將（48B)製造之反式_4_(3_氰基苯氧基 _ . (762 mg、3_11 mmol)、習知化合物（2S)二環己燒竣酸 基-4-(甲胺基）苄基]哌啡_丨·羧酸第三丁酯（1 4 [2-曱 mmol}溶於乙醇（2〇，添加氯化4:(4广g、3.U -1,3,5-二畔-2-基）-4 -甲基咮琳水合物（1<7 甲氧基 ，於氮氣氛圍下於室溫攪拌21小時。 .mmol) 於反應溶液中加水，將有機物以乙 %己酯萃取。將
-158- 201217342 有機層以水、飽和食鹽水洗蘇後，以無水硫酸鎂乾燥、 過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物 以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=95 : 5 -70 : 30-30 : 7〇 v/vj 精製，獲得標題目的化合物無色固體（1.24 g、收率7丨％) lH NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.1 1-1.25(2H, m) 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.68-1.84(4H, m) 1.99-2.14(3H, m), 2.1 9-2.3 0(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H， d, J=11.4Hz), 2.73(1H, d， J = ll’〇Hz)， 3.02-3.13(1H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, d, J=12.5Hz), 4.15-4.26(2H, m), 6.9 3-6.9 8 (2H, m)， 7·03-7·09(2Η，m)，7.19(1H，d，J = 7.4Hz)，7.30-7.35(2H， m) · (480)(23)-4-{4-[({反式-4-[3-(胺基曱基）苯氧基]環 己基}羰基）（曱基）胺基]-2曱基苄基}-2-甲基哌听-i-竣酸 第三丁酯 將（48C)製造之（2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-氰基笨氧基） 環己基]羰基}(甲基）胺基]-2-甲基苄基}-2-曱基哌啩-1_缓 酸第三丁酯（4.00 g、7.13 mmol)、氯化钻2水合物（3.39 g， 14.3 mmol)溶於曱醇（100 mL)，於-10°C少量逐次添加硼 氫化納（1.89 g、49.9 mmol)，於-10 °C 授拌 45分鐘。 於反應溶液中加水進行矽藻土過濾，將溶劑減壓餾 去後，加水以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗 滌後，以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲 得粗產物。將獲得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸 •159- 201217342 乙醋=70 : 30 - 1 00 : 0，v/v)精製，獲得標題目的化合物 無色固體（1.67 g、收率43 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.09-1.20(2Η, m), 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.8 2 (4H, m)s 1.98-2.07(1H, m), 2.07-2.1 5(2H, m), 2.1 9-2.28(2H, m), 2.39(3H， s), 2.60(1H， d, J = 11.3Hz), 2.73(1H, d, J=11.3Hz), 3.02-3.13(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s)5 3.77-3.85(lH, m), 3.81(2H, s), 4.14-4.27(2H, m), 6.72(1H, dd, J = 2.0, 7.8Hz), 6.80(1H, s), 6.85(1H, d, φ J = 7.8Hz)，6.93-6.99(2H，m), 7.20(1H, t, J = 7.8Hz)， 7.31(1H, d, J = 7.8Hz). (48£)(23)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(曱氧基羰基）胺基] 曱基}苯氧基）環己基]羰基}(曱基）胺基]-2-甲基苄基}-2-甲基哌啩-1·羧酸第三丁酯 將（4 8D)製造之（2S)-4-{4-[({&式-4-[3-(胺基甲基） 苯氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基]-2甲基苄基}-2-曱基哌 啩-1-羧酸第三丁酯（110 mg、0.195 mmol)溶於二氣曱烷（2 φ mL)’於0C添加三乙胺（54 pL、0.390 mmol)、氣甲酸曱 酯（1 8 pL、0.23 4 mmol) ’於室溫授拌1 5分鐘。 於反應溶液添加飽和氣化敍水溶液，以乙酸乙酯萃 取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥 、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產 物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=90 : 1〇_40 : 60, v/v)精 製’獲得標題目的化合物無色固體（99.5 mg、收率82%)
-160- 201217342 'H NMR(CDC13， 400ΜΗζ):δ1.08-1.21(2Η, m), 1.23(3Η, d, J = 6.7Hz), 1.46(9H, s), 1.61 -1.82(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.1 9-2.29(2H, m), 2.39(3H} s), 2.60(1H, d, J=1 1.0Hz), 2.73(1H, d, J=1 1.3Hz), 3.02-3.13(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.70(3H, s), 3.82(1H, d, J = 13.3Hz), 4.12-4.26(2H, m), 4.31(2H, d, J = 5.5Hz), 4.92-5.01(lH, brs), 6.7 1-6.78(2H, m), 6.83(1H, d, J = 7.4Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.20(1H, t, J = 7.8Hz), Φ 7.32(1H, d, J = 7.8Hz). (48F)[3-({反式-4-[曱基（3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌 畊-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苄基]胺甲酸 甲醋 將（48E)製造之（2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(曱氧基羰 基）胺基]曱基}苯氧基）環己基]羰基}(甲基）胺基]_2_曱基 苄基曱基哌哜-1-羧酸第三丁酯（93.0 mg、〇 149 mmol)溶於二氯曱烷（1 mL)，於室溫添加三氟乙酸（J mL) φ ，於氮氣氛圍下於室溫攪拌1 5分鐘。 將反應液之溶劑減壓館去而得到之殘逢以發膠 層析（己烧.乙酸乙S旨=50 : 50-0 . 100，v/v)精势 v 標題目的化合物無色固體（6〇_41118、收率78%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.03(3Η d ，u，J〜6.7Hz) 1.08-1·21(2Η，m)，1.64-1·82(5Η，m)，2.02-2.13(3h’ 2.20-2.30(lH, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J = 9 2.8 2-3.0 0 (3 H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.7〇(3jj 4 · 1 1 - 4 · 2 1 (1 H，m)，4 3 1 (2 H，d，J = 6 _ 3 H z)，4 9 〇 · 5 〇 〇 ( 201217342 brs), 6.71-6.77(2H, m), 6.82(1H, d5 J = 7.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.20(1H, t5 J = 8.0Hz), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). 〈實施例49>[3-({反式-4-[曱基（3_曱基_4_{[(3s)_3_曱基 哌啩-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}胺基）苄基]胺曱 酸甲醋
(49A)反式-4-[(3-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}苯 基）胺基]環己烷羧酸乙酯 將習知化合物（3 -胺基苄基）胺曱酸第三丁酯（丨7 〇 g
、7.65 mmol)、4 -側氧基環己烷羧酸乙酯（1.69 g、9.94 mmol)溶於四氫呋喃（1〇〇 mL) ’少量逐次添加三乙醯氧基 棚氫化鈉（2.55 g、1 1 _5 mmol)。滴加乙酸（3 mL)後，於室 溫撥摔1 6小時。 於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥、過渡 ’將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以石夕 膠層析（己烷：乙酸乙酯= 100: 0-60: 40, v/v)精製，獲 得標題目的化合物無色油狀物質（860 mg、收率30%)。 'H NMR(CDC13， 400ΜΗζ):δ1.08-1.18(2Η, m)， 1·26(3Η, t, J = 7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.5 3 -1.6 3 (2H, m),
-162- 201217342 2.05(2H, dd, J = 3.1HZ} 14 9Hz)j 2.18(2H, dd, J = 3.5Hz, 13.3Hz), 2.28(1H, tt5 J = 3.5Hz, 12.1Hz), 3.20-3.28( 1H, m), 4.13(2H, q, J = 7.2Hz), 4.21(2H, d5 J = 5.4Hz), 4.85(1H, brs), 6.46-6.49(2H, m)5 6.5 7(1 H, d, J = 7.4Hz), 7.10(1H, t, J = 7.8Hz). (49B)反式-4·[(3_{[(曱氧基羰基）胺基]曱基}苯基）胺 基]環己烧叛酸乙酉旨 將（49A)獲得之反式_4_[(3_{[(第三丁氧基羰基）胺基 ]曱基}苯基）胺基]環己烷羧酸乙酯（86〇 mg、2.28 mmol) 溶於二氣曱烷（3〇 mL)，於室溫添加三氟乙酸（8 mL)，於 氣氧氣圍下於室溫搜拌1小時。 於反應液中添加甲苯（丨0 mL)後，於將溶劑減壓餾去 而知到之殘 >查中，添加1N氫氧化納水溶液，將有機物以 二氯曱烧萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗滌後，以 無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物 〇 將獲得之粗產物溶於二氣曱烷（5 mL)，於〇°c添加氣 曱酸甲酯（1 1 2 pL、1.44 mmol)、吼〇定（50 μι)。使反廯溶 液回到室溫，攪拌1小時。 於反應溶液中加水，將有機物以二氯甲烷萃取。將 有機層以飽和食鹽水洗滌後’以無水硫酸鎂乾燥、過演 ，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以石夕 膠層析（己烧.乙酸乙醋= 1〇〇· 〇·80: 20，ν/ν)精製，^ 得標題目的化合物無色油狀物質（2 4 0 m g、收率9 9 %)。 】H NMR(CDC13， 400ΜΗζ):δ1.09-1.19(2Η -163- 201217342 1·26(3Η，t，J = 7.0Hz)，1.53- 1.64(2H，m)，2.05(2H，dd， J = 3.2Hz, 11.7Hz), 2.19(2H, dd, J = 3.1Hz, 13.7Hz), 2.28(1H, tt, J = 3.5Hz, 12.1Hz), 3.21-3.28( 1H, m), 3.52(1H, s), 3.70(3H, s), 4.13(2H, q, J = 7.0Hz), 4.27(2H, d, J = 5.9Hz), 4.95(1H, brs), 6.4 8 - 6.5 0 (2H, m), 6.59(1H, d, J = 7.4Hz), 7.1〇(lH, t, J = 8.0Hz). (49C)反式-4-[(3-{[(曱氧基羰基）胺基]甲基}苯基）胺 基]環己烷羧酸 於（49B)得到之反式_4_ [(3-{[(甲氧基羰基）胺基]甲鲁 基}苯基）胺基]環己烷羧酸乙酯（240 mg、072 mmol)之四 氫呋喃溶液（3 mL)中，添加IN氫氧化鈉水溶液（2 2 、 2·20 mmol)、甲醇（3 mL)，於室溫攪拌i小時。 於反應溶液中添加IN鹽酸水溶液（5 mL、5.00 mmol) ’將有機物以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗 滌後，以無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲 得標題目的化合物無色固體（18〇 mg、收率82%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.11-1.21(2Η, m), φ 1.55- 1.66(2Η, m)，2.08-2.13(2Η，m), 2.20(2Η，dd， J = 3.1Hz， 13·7Ηζ)， 2.28(1Η， tt, J = 3.5Hz， 12.1Hz)， 3.22-3.30(lH, m), 3.70(3H, s), 4.28(2H, d, J = 5.9Hz), 4.93(1H, brs), 6.49-6.5 1 (2H, m), 6.59(1H, d, J = 7.4Hz), 7.1.2(1H, t, J = 8.2Hz). (49D)(2S)-4-{4-[({反式-4-[(3-{[(甲氧基羰基）胺基] 甲基}苯基）胺基]環己基}羰基）（曱基）胺基]_2_曱基苄基 }-2-曱基哌畊-1-羧酸第三丁酯
S -164- 201217342 將（49C)得到之反式-4-[(3-{[(曱氧基羰基）胺基]曱 基}本基）fe基]環己炫《叛酸（150 mg、0.49 mmol)、習知化 合物（2S)-2-甲基-4-[2-曱基-4-(甲胺基）苄基]哌啩羧酸 第三丁酯（163 mg、0.49 mmol)、氣化 4-(4,6-二曱氧基 _1，3,5-三啩-2-基）-4-甲基咮啉水合物（271 mg、約ο.” mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)，於室溫攪拌16小時 〇 於反應液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有 ®機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥、過濾， 將溶劑減麼館去而獲得粗產物。將獲得之粗產物以石夕膠 層析（己烧：乙酸乙酯=100 : 0-0 : 100, v/v)精製，獲得 標題目的化合物（162 mg、收率53%)無色油狀物質。 MS(ESI)m/z: 622 (M + H) + . (49E)[3-({反式-4-[曱基（3_ 曱基-4-{[(3S)-3 -曱基哌 啩-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}胺基）苄基]胺曱酸 曱酯 • 將（49D)得到之（2外4-(4-[({反式-4-[(3_U(曱氧基 羰基）胺基]曱基}苯基）胺基]環己基丨羰基曱基）胺基 ]-2-曱基苄基}-2-甲基哌啩-1-羧酸第三丁酯（162mg、〇26 mmol)溶於二氣甲烷（2 mL)，於室溫添加三氟乙酸 ，於氮氣氛圍下於室溫攪拌丨小時。 於反應液中添加曱苯（10 mL)後，於將溶劑減壓餾去 而得到之殘漬中，添加川氫氧化納水溶液，冑有機物以 二氣甲烷萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗滌後，以 無水硫酸鎂乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物 -165- 201217342 。將獲得之粗產物以NH矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：曱 醇=100 : 0 : 0-0 : 100 : 0-0 : 90 : 10，Wv/v)精製，獲 得標題目的化合物無色油狀物質（7 2 m g、收率5 3 %)。 lU NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ0.80-0.90(2Η, m)， 1.05(3H, d, J = 6.3Hz), 1.70-1.78(5H, m), 2.07-2.1 〇(3H, m), 2.19-2.23(2H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J = 9.2Hz), 2.65-2.99(3H, m), 3 .1 9-3.23(1 H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.68(3H, s), 4.24(2H, d, J = 5.5Hz), 5.07(1H, brs)， 6.43-6.44(2H, m)， 6.54(1H， d, J = 7.4Hz),鲁 6.94-6.96(2H, m), 7.09(1H, t5 J = 8.0Hz), 7.32(1H, d, J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 522 (M + H) + . <實施例50>反式-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌 畔-1-基]曱基}苯基）-4-{3-[(2-側氧基- l，3-嘮唑啶-3-基） 曱基]苯氧基}環己烷羧醯胺
(50A)(2S)-4-{4-[({反式-4-[3-({[(2-氣乙氧基）羰基] 胺基}甲基）苯氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基]_2_甲基苄 基}-2-甲基哌啩羧酸第三丁酯 將（48D)製造之（2S)_4_{4_[({反式_4 [3_(胺基甲基） 苯氧基]環己基丨羰基）（甲基）胺基]-2甲基苄基}-2-甲基哌 -166 -
S 201217342 明"-1-緩酸第二丁 g旨（180 mg、0.319 mmol)溶於二氣甲烧（2 mL)，於0C添加三乙胺（88 μ[、0.638 mmol)、氯甲酸2_ 氯乙酯（40 μί、0.382 mmol)，於室溫搜拌50分鐘。
於反應溶液中添加飽和氣化敍水溶液，以乙酸乙醋 萃取《將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾 燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 產物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯= 90: 10-50: 50, v/v) 精製’獲得標題目的化合物無色固體（2〇6 mg、收率96%) NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.07-ΐ.ΐ9(2Η, m), 1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.67-1.82(4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.29(2H, m)} 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, Ι=11.〇ηζ)) 2.73(1Η, d5 JMl.OHz), 3.02-3.13(1H, s), 3.24(3H, s)5 3.43(2H, s), 3.65-3.7 1 (2H, m), 3.78-3.86(lH, m), 4.12-4.26(2H, m), 4.28-4.38(4H, m), 5.04-5.12(1H, brs), 6.7 2-6.77 (2H, m), 6.83(1H, d, • J = 7.4Hz)5 6.92-6.98(2H, m), 7.1 8 - 7.24 (1 H, m)j 7.32(1Η, d, J = 7.8Hz). (50B)(2S)-2_甲基_4_(2-曱基_4 {曱基[(反式 -4-{3-[(2-側氧基-1L坐咬基）甲基]苯氧基}環己基） 幾基]胺基}苄基）°底畔-1-缓酸第三丁 g旨 將（50A)製造之（2S)_4令[({反式_4_[3_({[(2_氣乙氧 基）羰基]胺基}甲基）苯氧基]環己基}羰基）（甲基）胺基 ]·2-甲基节基}-2-甲基派啡小敌酸第三丁醋（2〇2 、 0.3CH mmol)溶於四氮吱喃（5mL)，添加氫化鈉（63%、i2 -167- 201217342 mg、0.316mm〇l)’於氮氣氛園下進行以、時加熱回流。. 於回到室溫之反應溶液中添加飽和氣錢水溶液， 將有機物以乙酸乙醋萃取。將有機層以水、飽和食鹽水 洗蘇後，以無水硫酸鎖乾燥、過據，將溶劑減壓館去而 獲彳于粗產物。將其以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=7〇 : 30 - 30 . 70, v/v)精製，獲得標題目的化合物無色固體（168 mg、收率 88%)。 H NMR(CDC13, 400ΜΗζ)：δ1.07-1.31(2Η, m),
1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.47(9H, s), 1.6 1 -1.83 (4H, m), 1.99-2.14(3H, m), 2.19-2.29(2H, m), 2.39(3H, s)5 2.60(1H, d, J=ll.〇Hz), 2.73(1H, d, J=10.6Hz), 3-02-3.12(1H, m), 3.23(3H, s), 3.3 8-3.45(4H, m), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.1 3-4.25(2H, m), 4.26-4.33(2H, m), 4.36(2H, s), 6.73-6.8 1 (2H, m), 6.83(1H, d, J = 7.8Hz)} 6.93-6.98(2H, m), 7.23(1H, t, J = 7.8Hz), 7.32(1H, d, J = 7.8Hz). 5
(5〇C)反式-N_甲基_N_(3_曱基_4_{[(3S)_3_甲基哌 哜-1-基]甲基}苯基側氧基_13_嘮唑啶_3_基） 曱基]苯氧基}環己烷羧醯胺 將（5〇B)製造之（2S)-2-甲基-4-(2-曱基-4-{曱基[(反 式-4-{3-[(2·側氧基u噚唑啶_3基）甲基]苯氧基丨環己 基）羰基]胺基}节基）哌畊羧酸第三丁酯（162 mg、〇 255 )、谷於一氯甲烧（1 mL)，於室溫添加三敦乙酸（1 mL) ’於氛氣氛圍下於室溫攪拌丨5分鐘。 將反應液之溶劑減壓潑去而得到之殘渣以NH矽膠 -168-
S 201217342 層析（乙酸乙酯：甲醇=100 ·· 0-90 : 10, v/v)精製， θ 後得 標題目的化合物無色固體（76.4 mg、收率56〇/〇)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d r = 5 ° ^ Hz) 1.09-1.22(2H，m)，1.67-1.83(5H, m)，2·〇3-2·14(3Η m)’ 2.20-2.32(lH, m), 2.38(3H, s), 2 · 7 1-2 · 7 9 (2H，m)’ 2.83-3.01(3H， m), 3.23(3H, s), 3.3 8-3,44(2H, m) 3.45(2H, s), 4.1 1-4.21(1H， m)， 4.27-4.3 3 (2H, m) 4.36(2H, s)5 6.74( 1 H, s), 6.78(1H, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 6.83(1H, d, J = 7.4Hz), 6.93-6.97(2H, m), 7.23(1H, t, J = 7.8Hz), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 53 5 (M + H) + . <實施例51>反式-4-(3-{[(二曱胺甲醯基）（甲基）胺基]曱 基}本氧基）-N-曱基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基旅研'-1- 基]曱基}苯基）環己烷羧醯胺 ch3 ch3 ΝγΝΌΗ3 CHr / ' ° ,R、iCH3
0XX：
(5 1A)(2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(二曱胺曱醯基）胺 基]曱基}苯氧基）環己基]羰基}(甲基）胺基]-2-曱基苄基 }-2-曱基哌畊-1-羧酸第三丁酯 將三光氣（110 mg、0.372 mmol)溶於二氯曱烧（4 mL) ’於〇°C添加（48D)製造之（2S)-4-{4-[({ &式-4-[3-(胺基曱 基）笨氧基]環己基}羰基）（曱基）胺基卜2曱基苄基}-2-曱 -169- 201217342 基哌啩-1-羧酸第三丁酯（350 mg、0.620 mmol)、吡。定（75 μι、0.930 mmol)之二氣曱烷（4 mL)溶液，於氮氣氛圍下 於〇°C攪拌30分鐘。將該溶液於〇°c滴加於二曱胺之四氣 呋喃溶液（2M、620 μί、1.24 mmol)、三乙胺（258 pL、l.86 mmol)之二氣曱烷（2 mL)溶液，於氮氣氛圍下於（TC檀拌 45分鐘。 於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酿 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗務後’以無水硫酸鎂乾 燥、過濾，將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將獲得之粗 φ 產物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯：曱醇=4 〇 : 6 0 : 〇 _ 〇 :100: 0-0 : 80: 20，v/v/v)精製，獲得標題目的化合物 淡黃色固體（283 mg、收率72%)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.07-1.20(2Η, m), 1.23(3H, d, J = 7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.64-1.82(4H, m), 1.98-2.15(3H, m), 2.18-2.30(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=11.4Hz), 2.73(1H, d, J=10.2Hz), 2.92(6H, s), 3.03-3.14(1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H, s), 3.82(1H, # d, J=12.1Hz), 4.12-4.27(2H, m), 4.37(2H, d, J = 5.5Hz), 4.56-4.63(lH, m), 6.73(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 6.78(1H, s), 6.86(lH,d, J = 7.4Hz), 6.92-6.9 8 (2H, m), 7.20(1H, t, J = 7.8Hz), 7.32(1H, d, J = 7,8Hz). (51B)(2S)-4_{4-[{[反式-4-(3-{[(二甲胺甲醯基）（甲 基）胺基]曱基}苯氧基）環己基]羰基K曱基）胺基]-2_甲基 苄基} - 2 -甲基0底呼-1 -緩酸第三丁酯 將（51Α)製造之（2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(二曱胺甲
S -170- 201217342 醯基）胺基]曱基}苯氧基）環己基]羰基曱基）胺基]_2曱 基苄基}·2·甲基哌畔I羧酸第三丁酯（177 mg、〇 278 mmol)溶於四氫呋喃（3mL)，添加氫化鈉（63%、l2mg、 0_306 mmol)。於室溫攪拌15分鐘後’添加碘甲烷（i9吣 、0.306 mmol)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌45分鐘，進行 7小時加熱回流。
於回到室溫之反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液， 將有機物以乙酸乙酯萃取。 洗條後，以無水硫酸鎮乾燥、過淚 獲得粗產物。將其以矽膠層析（己院 50 : 50 : 〇-〇 ： 1〇〇 : 〇-0 : 85 : 15 將有機層以水、飽和食鹽水 通目的化合物無色固體（125 mg、收率69%)。 ，將溶劑減壓餾去而 :乙酸乙酯：甲醇= ν/ν/ν)精製，獲得標 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.08-1.20(2Η, m)
1.23(3H, d, J = 6.7Hz), 1.46(9H5 s), 1.67-1.82(4H, m), 1.99-2.06(1H, m), 2.07-2.1 5(2H, m), 2.1 8-2.27(2H, m) 2.39(3H, s), 2.60(1H, d, J=ll.〇Hz)5 2.69-2.76(1h! m)! 2.71(3H, s), 2.83(6H, s), 3.04-3 .1 3 (1 H, m), 3 23(3H s/ 3.43(2H, s)5 3,2(1H, d, J=1,5Hz), 4,,,26(；HHj；；； 4.30(2H, s), 6.71-6.76(2H, m), 6.81(1H, d, =7.4Hz), 6.92-6.98(2H，m)，7.20(ih，t，J = 8.2Hz)，7.3i(1H，d J = 7.4Hz). ，， (51C)反式- 4-(3-{[(二甲胺甲醯基）（曱基）胺基]曱基} 苯氧基）-N_甲基-N_(3-甲基·4_{[(3δ)_3_曱基哌啩]基]曱 基}苯基）環己烷羧醯胺 將（51Β)製造之（2S)-4-{4-[{[反式 _4·(3-{[(二甲胺曱 -171- 201217342 醯基）（甲基）胺基]甲基}苯氧基）環己基]羰基κ甲基）胺基 ]-2-曱基苄基}-2-甲基哌啩-1-羧酸第三丁酯（12〇 ^、 0.185 mmol)溶於二氣曱烷（1 mL)，於室溫添加三氟乙酸 (1 mL)，於氮氣氛圍下於室溫攪拌15分鐘。 將反應液之溶劑減壓餾去而得到之殘渣以NH石夕膠 層析（乙酸乙S旨.甲醇=100: 0-75: 25，v/v)精製，獲得 標題目的化合物無色固體（5 7 · 1 m g、收率5 6 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 6.3Hz), 1.09-1.21(2H, m), 1.69-1.8 1 (5H, m), 2.02-2.1 4(3H, m), 2.20-2.30(lH, m), 2.37(3H, s), 2.68-2.79(2H， m)， 2.71(3H, s), 2.80-3.03 (3H, m), 2.83(6H, s), 3.23(3H, s), 3.45(2H， s), 4.10-4.21(1H, m), 4.30(2H, s), 6.70-6.75(2H, m), 6.81(1H, d, J = 7.8Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.19(1H, t, J = 8.2Hz), 7.33(1H, d, J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 550 (M + H) + . <實施例52>反式-4-(3-{[(二甲胺甲醯基）胺基]甲基}苯氧 基）-N-曱基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌啩-1-基]曱基} 笨基）環己烷羧醯胺
使用（51A)製造之（2S)-4-{4-[{[反式-4-(3-{[(二曱胺 甲醯基）胺基]曱基}苯氧基）環己基]羰基}(甲基）胺基]-2- -172- 201217342 曱基苄基}-2-甲基哌啩-1-羧酸第三丁酯（100 mg，0.157 mmol)，進行與（5 1C)同樣反應，獲得標題目的化合物無 色固體（75.8 mg、收率90%)。 lU NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 6.3Hz), 1.08-1.22(2H, m), 1.63 - 1.82(5H, m), 2.02-2.1 5(3H, m), 2-20-2.31(1H， m), 2.37(3H, s), 2.70-2.80(2H, m),
2.82-3.00(3H, m), 2.92(6H, s), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 4.12-4.22(1H, m), 4.37(2H, d, J = 5.5Hz), 4.5 5-4.6 3 (1 H, m), 6.70-6.80(2H， m)， 6.86(1H, d, J = 7.4Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.19(1H, t, J = 8.0Hz), 7.33(1H, d, J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 536 (M + H) + . <實施例53>反式-4-{3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]苯氧基 }-N-曱基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3-曱基哌畊-1-基]曱基}苯 基）環己烷羧醯胺
(5 3 A)反式-4-{3-[(2-曱氧基乙氧基）甲基]苯氧基 }-N-曱基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌啩-1-基]甲基}苯 基）環己烷羧醯胺 'H NMR(CDC13j 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 6.3Hz), 1.14-1.16(1H, m), 1.68-1.76(5H, m)，2.07-2.10(4H, m)， 201217342 2.24-2.27(lH, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J = 9.5Hz), 2.89-2.96(3H, m), 3.23(3H, s), 3.39(3H, s), 3.45(2H, s), 3.56-3.60(4H, m), 4.1 7-4.1 9( 1 H, m), 4.5 1 (2H, s), 6.73-6.75(lH, m), 6.84(1H, s), 6.8 7 - 6.8 8 (1 H, m), 6.94-6.95(2H, m), 7.20(1H, t, J = 7.8Hz), 7.33(1H, d, J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 524 (M + H) + . (53B)反式-4-{3-[(2-甲氧基乙氧基）曱基]苯氧基 }-N -甲基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -曱基。辰啡-1-基]曱基}苯 鲁 基）環己烷羧醯胺鹽酸鹽 將（53 A)製造之反式-4-{3-[(2-曱氧基乙氧基）曱基] 笨氧基}-N-曱基-N-(3 -曱基_4-{[(3S)-3-甲基哌听-1-基] 曱基}笨基）環己烷羧醯胺（329 mg、0.63 mmol)溶於二今 烷（2 mL)，於室溫添加2N鹽酸（3 15 μι、0.6 3 mmol)，於-78 °c使凍結。將其以冷凍乾燥機冷凍乾燥，獲得標題目的 化合物白色固體（3 5 2 m g、收率1 0 0 %)。 MS(ESI)m/z: 524 (Μ + Η) + . φ <實施例54>反式-4-{3-[(2-羥基乙氧基）甲基]苯氧基卜Ν-甲基-Ν-(3 -曱基-4-{[(3S)-3-甲基旅听-1-基]曱基}苯基） 環己烷羧醯胺 'H NMR(CDC13， 400MHz): δ1.03(3Η， d, J = 6.3Hz)l. 1 5(2H, dd, J=11.9, 5.9Hz), 1.70-1.75(6H, m), 2.09-2.12(2H, m), 2.24-2.26( 1 H, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J=11.0Hz), 2.89-2.96(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.58(2H, dd, J = 6.3, 2.9Hz), 3.75(2H, t, -174- s 201217342 J = 3.9Hz), 4.17-4.19(1H, m), 4.50(2H, s), 6.76(1H, d, J = 8.3Hz), 6.82(1H, s), 6.87(1H, d, J = 7.3Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.22(1H, t, J = 7.6Hz), 7.33(1H} d, J = 7.3Hz). <實施例55>反式·4-(3-{[(1ΙΙ)-2-羥基-1-曱基乙氧基]甲 基}苯氧基）-Ν-甲基-Ν-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌啩-1-基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺
'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 5.9Hz), 1.15-1.16(4H, m), 1.64-1.83 (6H, m), 2.09-2.1 2(2H, m), 2.24-2.27(lH, m), 2.36(3H, d, J = 7.3Hz), 2.74-2.76(2H, m), 2.89-2.96(4H, m), 3.23(3H, s), 3.44(3H, s), 3.49(1H, dd， J=11.7, 6.8Hz), 3.60(1H, dd, J=11.2, 3.4Hz), 3.65-3.66(lH, m), 4.17-4.19(1H, m), 4.42(1H, d, J=11.7Hz), 4.59(1H, d, J=11.7Hz), 6.76(1H, d, J = 8.8Hz), 6.83(1H, s)5 6.8 8( 1 H, d, J = 7.8Hz), 6.94-6.95(2H, m), 7.21(1H, t, J = 7.8Hz), 7.33(1H, d, J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 524 (M + H) + . <實施例56>反式-4-[3-({[(2R)-2-羥基丙基]氧基}曱基） 哜-1 -基]甲 笨氧基]-N-曱基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌 基}苯基）環己烷羧醯胺
175- 201217342 (5 6八）反式-4-[3-({[(211)-2-羥基丙基]氧基}曱基）苯 氧基]-N-曱基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]曱基 }苯基）環己烷羧醯胺 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ)δ:1.04(3Η, d, J = 6.3Hz), 1.13-1.15(3H， m), 1.73(6H, m), 2.08-2.1 1(3H, m), 2.24-2.27(lH, m), 2.37(3H, s), 2.74-2.77(2H, m), 2.89-2.95(3H, m), 3.24-3.28(4H, m), 3.44-3.46(3H, m), 3.98(1H, t, J = 4.7Hz), 4.18(1H, t, J=13.9Hz), 4.49(2H, s), 6.77(1H, d, J = 8.2Hz), 6.81(1H, s), 6.87(1H, d, J = 7.8Hz), # 6.95(2H, d, J = 6.6 Hz), 7.22(1H} t, J = 7.8Hz), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 524 (M + H) + . (56B)反式-4-[3-({[(2R)-2-經基丙基]氧基}曱基）苯 氧基]-N-曱基- N- (3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基ί底σ井_ι_基]甲基 }苯基）環己烷羧醯胺鹽酸鹽 將（56Α)製造之反式-4-[3-({[(2R)-2-羥基丙基]氧基} 甲基）苯氧基]-N-曱基- N-(3_甲基-4-{[(3s)_3_甲基哌听小 基]曱基}苯基）環己烧缓醯胺（236 mg、0.45 mmol)溶於二 烧（2 mL) ’於室溫添加2N鹽酸（22 5μί、0.45 mmol)，於 -78 °C使凍結。將其使用冷凍乾燥機使冷凍乾燥，獲得標 遺目的化合物白色固體（251 mg、收率1〇〇%)。 MS(ESI)m/z: 524 (M + H) + . <實施例57>反式-4·{3-[(2_羥基·2_甲基丙氧基）甲基]苯 氧基}-Ν-曱基-Ν-(3-甲基-4-{[(3S)-3 -曱基哌听小基]甲 基}苯基）環己烷羧醯胺
-176- 201217342
ch3
(5 7八）反式-4-{3-[(2-乙氧基-2-侧氧基乙氧基）甲基] 苯氧基}環己烷羧酸第三丁醋 於[3-(苄基氧基）苯基]曱醇（2 27 g，1〇 6 mmol)之二 •氯甲院（100 mL)溶液中添加三乙胺（22 mL、15.9 mmol) 、甲烧磺醯氯（0_93mL、11.7 mmol)，於0°C攪拌1小時。 於反應液中添加1 N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，將獲得 之有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥 。於減壓下將溶劑餾去，獲得粗產物。 將獲得之粗產物溶於N，N-二甲基甲醯胺（70 mL)，於 室溫添加氫化鈉（63%、812 mg、21.2 mmol)，於室溫攪 拌3 0分鐘。之後於反應液中添加甘醇酸乙酯（丨7 g，丨5.9 • mmol) ’於50°C攪拌2小時。 於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃 取’將得到之有機層以水及飽和食鹽水洗蘇後，以無水 硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得之殘渣以矽 膠層析粗精製，獲得粗產物。 於獲得之粗產物之曱醇（30 mL)溶液中，添加鈀碳 (1 0%、1 00 mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌1小時。 將反應溶液進行矽藻土過濾’將母液於減壓下濃縮 ，獲得粗產物。 -177- 201217342 於獲得之粗產物之甲苯溶液（40 mL)中添加順式_4-羥基環己烷羧酸第三丁酯（722 mg，3.6 mmol)、氰基亞甲 基三丁基磷烷（1.0 g、4.3 mmol) ’於100。〇攪拌90分鐘。 於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠層析（己烧 •乙酸乙酯= 95: 5-85: 15、v/v)精製，獲得標題目的 化合物無色油狀物質（8 5 6 m g、收率6 0 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.29(3Η, t, J = 7.2Hz)5 1.45-1.60(13H, m), 2.03-2.06(2H, m), 2.1 6-2.20(2H, m) 2.21-2.27(1H， m), 4.09(2H, s), 4.18-4.27(3H, m)， 4.60(2H， s), 6.83-6.84(lH, m), 6.91-6.93(2H, m) 7.24(1H, d, J = 8.2Hz). (57B)反式-4-{3-[(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基）甲基] 苯氧基}環己烷羧酸 於（57A)製造之反式-4-{3-[(2-乙氧基-2·側氧基乙氧 基）曱基]苯氧基}環己烷羧酸第三丁酯（856 mg，218 mmol)之一氣甲炫<(20 mL)>谷液中’於室溫添加三氟乙酸 (10 mL)，於室溫攪拌1小時。 於減壓下將溶劑餾去，將獲得之殘渣以石夕膠層析（ 己院♦乙酸乙酿= 50: 50-0: 100、v/v)精製，辦得根題 目的化合物無色油狀物質（6 0 1 m g、收率8 2 %)。 *H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.29(3Η, t, J = 7.0Hz) 1.46-1.68(4H, m), 2.1 1-2.22(4H, m), 2.45(1H, tt, J=10.9 3.6Hz), 4.1 0(2H，s)，4·20-4_28(4H，m)，4·6 1 (2H s) 6.84(1H, dd, J = 8.2, 2.3Hz), 6.93(2H, m), 7.24-7.27(lH m). -178- 201217342 (57C)(2S)-4-(4-{[(反式-4-{3-[(2-乙氧基 _2_側氧基 乙氧基）曱基]苯氧基}環己基）羰基](甲基）胺基}2 •甲基 苄基）-2 -曱基旅听-1-缓酸第三丁酯 於（57B)製造之反式_4-{3-[(2-乙氧基-2-側氧基乙氧 基）甲基]苯氧基}環己烧緩酸（601 mg、1_79 mmol)與習知 化合物（2S)-2-曱基-4-[2-曱基-4-(甲胺基）苄基]哌哜·丨_羧 酸-第三丁酯（595 mg、1.79 mmol)之N，N-二甲基曱醜胺 (20mL)溶液中，於室溫添加氯化4_(4,6_二甲氧基m 三啩-2-基）-4 -曱基咪啉水合物u」g、約3 6 mmol)，於室 溫授摔1 7小時。 於反應溶液中加水’以乙酸乙酯萃取，將得到之有 機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下將溶劑餾去，將獲得之殘渣以矽膠層析（己烷：乙 酸乙酯= 80: 20-50: 50、v/v)精製，獲得標題目的化合 物無色油狀物質（529 mg、收率45%)。 NMR(CDC13，400ΜΗζ): δ 1.1 5 -1.1 7 (2H 5 m), ® 1.23(3H, d, J = 4.1Hz), 1.27-1.29(4H, m), 1.47(9H, s), 1.71-1.74(5H, m), 2.03-2.04(1 H, m), 2.1 0-2.1 2(2H, m), 2.22-2.23(2H, m), 2.39(3H, s), 2.60(1H} d, J=10.9Hz), 2.74(1H, d, J=11.3Hz), 3.07-3.10( 1H, m), 3.23(3H, s), 3.43(2H5 s), 3.96(2H, s), 4.22-4.24(3H, m), 4.58(2H, s), 6.78(1H, d, J = 8.2 Hz), 6.86(1H, s), 6.90-6.95(3H, m), 7.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.32(1H, d, J = 7.8Hz). (5 70)(2 3)-4-(4-{[(反式-4-{3-[(2-羥基-2-曱基丙氧 基）曱基]苯氧基}環己基）羰基](甲基）胺基卜2-甲基苄基 -179- 201217342 )-2 -甲基哌畔-1 -羧酸第三丁酯 於（5 7C)製造之（2S)-4-(4-{[(反式-4-{3-[(2-乙氧基 -2-側氧基乙氧基）甲基]苯氧基}環己基）羰基](甲基）胺基 }-2-曱基苄基）-2-曱基哌畊-1-羧酸第三丁酯（1.19 g，1.83 mmol)之四氫呋喃（20 mL)溶液中，於〇。〇添加曱基鎂溴之 四氫°夫喃溶液（1.0M、7.3 mL，7.3 mmol)，於〇。(3授拌2小 時。 於反應溶液中添加飽和氣化敍水溶液，以乙酸乙酯 萃取’將獲得之有機層以水及飽和食鹽水洗務後，以無 0 水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得之殘渣以 矽膠層析進行粗精製，獲得粗產物。 於獲得之粗產物之二氣曱烷（1 mL)溶液中，於室溫 添加三氟乙酸（10 mL)’於室溫攪拌3〇分鐘。 於減壓下將溶劑餾去’將獲得之殘渣以NH矽膠層析 (乙酸乙醋：甲醇=100: 0-90: 10、v/v)精製，獲得標題 目的化合物無色油狀物質（329 mg、收率89%)。 *H NMR(CDC13, 400ΜΗζ): δ1.〇4(3Η, d, J = 6.3Hz), φ 1.09-1.23(2H, m), 1.21(6H, s), 1.63. 1.84(5H, m), 2.01-2.17(3H, m)， 2.23-2.26(lH，m)， 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H, m)， 2.81-3.00(3H, m)， 3.23(3H, s), 3.29(2H, s),： 3.4 5 (2 H，s)，4.1 9 (1 H，m)， 4.51(2H, S)， 6.76(1H, m), 6·81(1Η， s)， 6.87(1H， d, J = 7.8Hz), 6.91-6.97C2H, m)， 7.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.33(1H, d， J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z: 5 3 8 (M + H) + . -180- s 201217342 (57E)反式_4-{3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基）甲基]笨氧 基}-N-曱基_N_(3_甲基_4-{[(3S)-3 -曱基哌哜-1-基]甲基} 苯基）環己烷羧醯胺鹽酸鹽
將（57D)製造之反式-4-{3-[(2-羥基-2-曱基丙氧基） 甲基]笨氧基}-N-曱基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3-甲基0底 啩-1-基]曱基}笨基）環己烷羧醯胺（329 mg、0.61 mm〇1) 溶於二噚烷（2 mL)，於室溫添加2N鹽酸（306μ1：、〇.6l mmol) ’於-7 8 °C使凍結。將其以冷凍乾燥機冷凍乾燥， 獲得標題目的化合物白色固體（350 mg、收率1〇〇%)。 MS(ESI)m/z: 53 8 (M + H) + . 施例58>反式-4-({3-[(2 -經基-2-曱基丙氧基）甲基]苯 基}胺基）-Ν -甲基-Ν-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基d底听_ι_基] 曱基}苯基）環己烷羧醯胺
(58A)[(3 -胺基苄基）氧基]乙酸乙酯 於3-石肖基节醇（3.〇 g，19.6 mmol)之二氣曱烷（1〇〇 mL)溶液中添加三乙胺（3·4 mL' 23.5 mmol)、曱烷磺醯 氣（1.9 mL、23.5 mmol),於 οχ：攪拌 i 小時。 於反應溶液中添加1N鹽酸’以乙酸乙醋萃取’將獲 得之有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾 -181 - 201217342 燥。於減壓下將溶劑餾去獲得粗產物。 於付到之粗產物之N，N-二甲基曱醯胺（100 mL)溶液 中於至/風添加氫化鈉（i.5g、21.2mmol)，於室溫授拌 10分鐘。之後於室溫添加甘醇酸乙酯（3」g，29 4 ，攪拌3小時。 於反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液，以乙酸乙酿 萃取’將獲得之有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以i 水硫酸納乾燥。於減壓下將溶劑餾去，獲得粗產物。 於得到之粗產物之甲醇（100 mL)溶液中 ’於至溫添加鐵粉（3 · 3 g、5 8.8 m m ο 1)、氣化鍵（5.2 g、 98_0 mmol) ’ 於 8〇。(：攪拌 5小時。 將反應溶液進行矽藻土過濾，將母液於減壓下餾去 溶劑’將獲得之殘渣以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯二 80:20-50 : 50、ν/ν)精製，獲得標題目的化合物無色油狀 物質（1.8 g、收率4 4 %)。 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δ1.31(4Η, dd, J = 7.8 6.6Hz), 4.18(2H, s), 4.23-4.28(3H, m), 4.73(2H, s) 7.55(1H, t, J = 7.8Hz), 7.74(1H, d, J = 7.8Hz), 8.17(1H, dt J = 8.2, 1.2Hz), 8.26 (1H, s). (58B)(2S)-4-{4-[{[反式-4_({3-[(2-乙氧基-2-側氧基 乙氧基）甲基]苯基}胺基）環己基]羰基}(甲基）胺基]_2_甲 基苄基} - 2 -甲基旅钟-1 -缓酸第三丁酯 於（5 8A)製造之[(3-胺基苄基）氧基]乙酸乙酯（2.61 δ 、12.6 mmol)之四氫呋喃（80 mL)溶液中，於室溫添加 側氧基環己烷羧酸第三丁酯（3.2 g、13.9 mmol)、氫化= 201217342 乙醯氧基硼鈉（4.0g、18.9 mmol)、乙酸（2· 〇 g、3 3.3 mmol) ，於室溫攪拌2小時。 於反應溶液中加水，以乙酸乙酯萃取2次，將獲得之 有機層以水及飽和食鹽水洗務後，益硫。 於減壓下將溶劑淘去，將獲得之殘渣…層析=粗 精製，獲得粗產物。 於獲得之粗產物之甲醇（2〇mL)溶液中，於室溫添加 鈀奴（10%、92 mg)，於氫氣氛圍下於室溫攪拌丨小時。 將反應液進行矽藻土過濾，將母液於減壓下餾去溶 劑，將獲彳寸之殘渣以矽膠層析進行粗精製，獲得粗產物 於得到之粗產物與習知化合物（2S)_2甲基_4 [2甲 基-4-(曱胺基）苄基]哌哜_;ι_羧酸_第三丁酯（634 mg、1 % mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（2〇 mL)溶液中，於室溫添加 氯化4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三啩-2-基）-4-甲基咪啉水合 物（1.1 g、3.80 mmol)，於室溫攪拌15小時。 於反應溶液中加水’以乙酸乙酯萃取，將獲得之有 機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下將溶劑餾去’將獲得之殘渣以矽膠層析（己烷：乙 酸乙酯=80 : 20-50 : 50、v/v)精製，獲得標題目的化合 物無色油狀物質（5 2 3 m g、收率4 2 %)。 NMR(CDC13, 40〇ΜΗζ):δ0.84-0.86(2Η, m) 1.24- 1.28(7H， m)， 1.46(9H， s)， 1.72-1.74(3H, m) 2.02-2.07(3H, m), 2.20-2.23(2H, m), 2.38(3H, s) 2·60(1Η, d, J=11.3Hz), 2.73(1H, d, J=1 -183- 201217342 3.06-3.09(1H， m)， 3.22-3.2 5 (4H, m), 3.43(2H, s), 3.80-3.83(lH, m), 4.05(2H, s), 4.21 -4.23(3H, m), 4.53(2H, s), 6.48(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.54(1H, s), 6.63(1H, d, J = 7.4Hz), 6.94-6.96 (2H, m), 7.11(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz). (5 8C)反式-4-({3-[(2-羥基-2·曱基丙氧基）甲基]苯基 }胺基）-N-曱基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -曱基哌哞-1-基]曱 基}苯基）環己烷羧醯胺 於（58B)製造之（2S)-4-{4-[{[反式-4-({3-[(2-乙氧基 -2-侧氧基乙氧基）甲基]苯基}胺基）環己基]羰基丨（甲基） 胺基]-2-曱基苄基}-2-甲基哌啩-1-羧酸第三丁酯（523 mg 、〇·81 mmol)之四氫呋喃（10 mL)溶液中，於〇°C添加甲基 鎖溴-四氫呋喃溶液（0.98M、2_5 mL、2.42 mmol)，於室 溫搜拌2小時。 於反應溶液中添加飽和氣化敍水溶液，以乙酸乙醋 萃取’將得到之有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無 水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將獲得之殘潰以 石夕膠層析進行粗精製，獲得粗產物。 於得到之粗產物之二氣甲烷（1 mL)溶液中，於室溫 添加三氟乙酸（10mL)，於室溫攪拌30分鐘。 於減壓下將溶劑餾去，將獲得之殘渣以NH矽膠層折 (乙酸乙酯：曱醇=100 : 〇_9〇 : 1〇、v/v)精製，獲得標題 目的化合物無色油狀物質（2 5 9 m g、收率1 〇 0 %)。 lR NMR(CDC135 400ΜΗζ):δ0.83-0.90(2Η, m) 1·03(3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.22(6H, s), 1.66- 1.80(5H, m) -184- 201217342 2.04-2.13(3H, m), 2.1 7-2.3 0 (1 H, m)， 2.37(3H， s)， 2.71-2.78(2H，m)，2.81-3.00(3H，m)，3.22-3.24(4H, m)， 3.28(2H, s), 3.44(2H, s), 4.47(2H, s), 6.43-6.53(2H, m), ' 6.61(1H, d, J = 7.4 Hz), 6.9 1-6.98(2H, m), 7.11(lH, t, J = 7.8 Hz), 7.32(1H, d, J = 8.2 Hz). MS(ESI)m/z: 537 (M + H)+.
(58D)反式-4-({3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基）曱基]苯基 }胺基）-N-甲基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -曱基哌啡基]曱 基}苯基）環己烷羧醯胺鹽酸鹽 將（5 8C)製造之反式-4-({3-[(2-羥基-2-曱基丙氧基） 曱基]苯基}胺基）-N-曱基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -曱基。底 啡-1-基]曱基}苯基）環己烧叛酿胺（259 mg、0.48 mmol) 溶於二嘮烷（2 mL)，於室溫添加2N鹽酸（241 μΕ、0.48 mmol)，於-7 8 °C使凍結。將其以冷凍乾燥機使冷凍乾燥 ’獲得標題目的化合物白色固體（275 mg、收率100%)。 MS(ESI)m/z: 537 (M + H) + . <實施例59>反式-4-(3-{[2-(異丙胺基）-2-側氧基乙氧基] 曱基}苯氧基）-N-曱基_N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌 听-1-基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ)δ: 1.04(3H, d, J = 6.3Hz)a 1.15-1.17(8H, m)5 1.65- 1.77(5H, m), 2.06-2.1 0(3H, m)5 2.25-2.28(lH, m), 2.37(3H, s), 2.75(2H, t, J = 9.〇Hz)5 2.87-2.99(3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.92(2H, s), 4.09-4.12(1H, m), 4.17-4.20( 1H, m), 4.49(2H, s), 6.36(1H，brs)，6.79-6.80(2H, m)，6.86(1H, d，J = 7.4HZ)， -185- 201217342 6.94-6.95(2H, m), 7.22-7.26(1H， m), 7.33(1H， d J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 565 (M + H) + . <實施例60>反式-4-[3-氟-5-(羥基甲基）苯氧基]_]^_曱基 -N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基〇底啡-1-基]曱基}苯基）環己 烷羧醯胺 Ή NMR(CDC13, 400MHz):61.04(3H5 d, J = 6.3Hz), 1.08-1.22(2H, m), 1.49-1.83(5H, m), 2.02-2.1 4(3H, m) 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.70-2.79(2H5 m)， 2.83-3.01(3H，m)，3.23(3H，s)，3.45(2H，s)，4.15(1H, m)， 4.62(2H, s), 6.46(1H, m), 6.60-6.67(2H, m)， 6.91-6.98(2H, m), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). <實施例61>反式-4-{[4-氯-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜；^_ 曱基-(3-甲基-4-{[(3 S)-3-甲基哌啩-1-基]甲基}苯基）環己 烷羧醯胺 'H NMR(CDC13, 400ΜΗζ):δΟ_83-0.86(2Η, m), 1.05(3H, d, J = 6.3Hz), 1.73-1.76(5H, m), 2.05-2.08(3H, m), 2.21-2.23(1H, m), 2.34(3H, s), 2.75(2HS t, J = 9.6Hz), 2.88-3.00(3H, m), 3.22-3.24(4H, m), 3.45(2H, s), 4.66(2H, s), 6.39(1H, dd, J = 8.6, 3.1Hz), 6.63(1H, d, J = 2.7Hz), 6.93-6.95(2H, m), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 7.32(1H, d, J = 7.8 Hz). MS(ESI)m/z: 499(M + H) + . 〈實施例62>[3-({反式-4-[甲基（3 -甲基l-4-{[(3S)-3 -甲基 哌畊-1-基]甲基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸 • 186- 201217342 第三丁酯 !H NMR(CDC13j 400ΜΗζ):δ1.04(3Η, d, J = 6.3Hz)} 1.08-1.22(2H, m), 1.43(9H, s), 1.63 - 1.85(5H, m)， 2.02-2.16(3H, m), 2.26(1H, m), 2.37(3H, s), 2.71-2.80(2H, m), 2.82-3.03 (3H, m), 3.23(3H, s), 3.45(2H, s), 3.46(2H, s), 4.17(1H, m), 6.69-6.78(2H, m), 6.81(1H, d, J = 7.8Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.17(1H, t, J = 7.8Hz), 7.33(1H, d, J = 8.2Hz). Φ <試驗例1>[生理活性試驗（腸道收縮活性之測定）] (1) 使用動物 雄性NZW兔（體重2.5-3_0kg、北山Labes(股）、長野）
Q (2) 試藥 購買碳醯膽驗（carbachol)(氣化胺曱感基膽驗、 81§1113-&1(11^〇11了3卩&11)並使用。將待驗化合物以二甲基亞 石風（DMSO, sigma-aldrich Japan)溶解，並以生理食鹽水懸 φ 浮。將碳醯膽鹼以生理食鹽水溶解。 (3) 實驗方法•結果 從耳緣靜脈對於兔投予戊巴比妥鈉（共立製藥（股）， 大阪）並於麻醉下放血並安樂死後，摘除十二指腸部位並 迅速以 Krebs溶液（NaCl 120.0mM，KC1 4·7 mM，CaCl2 2 4 mM，KH2P〇4 1.0 mM，MgS04 1.2 mM，NaHC03 24.5 葡萄糖5_6 mM，pH 7.4)洗滌。將已剝除黏膜層之十二指 腸平滑肌層製作成縱走肌方向的長條片（長1 〇mm、寬 3mm) ’將該長條片安裝於MAGNUS裝置，為了抑制過度 -187- 201217342
自發活動，浸於31°C之含95°/。02,5%(302之1(：代58液2〇111[ 中，施以1 g張力。每15分鐘更換Krebs溶液直到長條片 安定為止，於此狀態靜置1小時以上。於實驗開始前，反 複刺激直到以碳醯膽鹼1〇μΜ刺激獲得有再現性的收縮 為止。收縮活性以F D收波器 （Τ Β - 6 1 1Τ、日本光電（股） 、東京）測定，以筆式記錄器 （RECTI HORIZ-8K，Sanei 、東京）記錄。添加Krebs溶液直到待驗化合物成為〇 〇 1 ηΜ-ΙΟμΜ，並藉由累積投予使長條片收縮。將碳醯膽驗 ΙΟμΜ刺激時之收縮活性定為1〇〇%，求出於各濃度之收縮 活性’並求出各待驗化合物之EC50値。以下顯示eC5〇値 [表1] 實施例編號 EC50 値(nM) 1 28.0 4(鹽酸鹽） 2.5 5(鹽酸鹽） 7.3 16(鹽酸鹽） 2.4 22(鹽酸鹽） _ 4.8 30(鹽酸鹽） 3.0 33 1.5 34 2.1 42(鹽酸鹽） 4.8 53(鹽酸鹽） 6.8 ~~ 56(鹽酸鹽） 1.2 57(鹽酸鹽） 11.3 58(鹽酸鹽） ___09 <製劑例1>散劑
895 g及玉米澱粉1〇〇 將本發明之化合物5 g、乳糖 g以混合機混合，獲得散劑。
-188- 201217342 <製劑例2>顆粒劑 將本發明之化合物5 g、乳糖 865 g及低取代度羥基 丙基纖維素 100 g混合後，添加10%羥基丙基纖維素水 溶液 300 g並捏合。將其使用擠壓造粒機進行造粒，並 乾燥，獲得顆粒劑。 〈製劑例3>錠劑 將本發明之化合物 5 g、乳糖 90 g、玉米澱粉34 g 、結晶纖維素 20 g及硬脂酸鎂 1 g以混合機混合後，以 β錠劑機進行打錠，獲得錠劑。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無0
-189-

Claims (1)

  1. 201217342 七、申請專利範圍： 1. 一種以下列通式（〗）表示之化合物或其藥理上可容許之 trie 幽*
    [式中，A代表伸苯基（也可經1_3個C1-3烷基、C1-3 烷氧基、鹵素原子取代）’ B代表包含選自於氮、氧及 硫中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基（該 雜環基也可經1至5個選自於取代基群α之基取代）、 C6-10芳基（該芳基也可經1至5個選自於取代基群α之 基取代）或C3-10環烷基（該環烷基也可經1至5個選自於
    取代基群α之基取代），R1代表氫原子或C1-3烷基，R2 代表氫原子或C1-3烷基，R3代表C1-6烷基、C3-10環烷 基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3羥基烷基，R4代表氫 原子、C1-6烷基或鹵素原子，η代表1至4之整數，X代 表伸甲基、-Ο-、-ΝΗ-、-N(Cl-3 烷基）-、-C( = 0)-、-S-、-S(O)-、-S(02)-或單鍵； (取代基群〇〇 鹵素原子、C1-C6烷基{該烷基也可經1至3個下列 基團取代：C1-C6脂肪族醯基、羧基、C1-C6烷氧基羰基 、胺基羰基（該胺基羰基也可經1或2個下列基團取代 -190- 201217342 :C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基） 、也可經1至3個C1 - C 6烷基取代之胺曱醯胺基、也可經 C1-C6烷氧基取代之C1-C6脂肪族醯胺基、C1-C6脂肪 族醯基C1-C6烷胺基、也可經1或2個C1-C6烷基取代之 醯胺氧基、C1-C6炫基續Si基、包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基、或包 含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之 4 -1 0員雜環叛基}、C 3 - C 1 0環烧基（該環烧基也可經1 至3個下列基團取代：叛基、C1-C6烷氧基羰基或包含選 φ 自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10 員雜環基）、 Cl-C6ii院基（該齒烧基也可經1至3個下列基團取 代：緩基、C1-C6烧氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-1〇員雜環基）、 C1-C6經基院基（該經基烧基也可經1至3個下列基團取 代：缓基、C1-C6烧氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-1〇員雜環基）、 春 C1-C6烷氧基C1-C6烷基（該烷氧基烷基也可經1至3個 下列基團取代：經基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、 也可經C1-C6院基取代之胺基幾基、叛基、C1-C6烧氧 基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1_4 個雜原子之4-10員雜環基）、包含選自於氮、氧及硫中 之相同或不同之1-4個雜原子之員雜環基、C1-C6 胺基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6經 基烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1_c6 S -191 - 201217342 院氧基幾基、經基、C1-C6脂肪族醯基、胺基、ci_c6 烷胺基、C3-C10環烷胺基、C1_C6二烷胺基、C1_C6^ 氣胺基、C 1 - C 6爿曰肪族酿胺基、氰基、確基' c 1 _ ◦ 6烧 基％酿基、C1-C6二烧胺基績醯基、C6-C10芳基]。 2. 如申凊專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許之 鹽’其中A為也可經1至3個C1-3烷基取代之伸苯基。 3. 如申s青專利辄圍第1或2項之化合物或其藥理上可容許 之鹽，其中B為包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同 ® 之1-4個雜原子之4-10員雜環基（該雜環基也可經1至$ 個選自於取代基群α之基取代）或C6-10芳基（該芳基也 可經1至5個選自於取代基群α之基取代）。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理上可容許 之鹽’其中Β為也可經1至5個選自於取代基群α之基取 代之°比。定基或也可經1至5個選自於取代基群α之基取 代之苯基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理 籲上可容許之鹽，其中Ri為C1_3烧基。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 上可容許之鹽，其中R2為氫原子。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理 上可容許之鹽，其中尺3為€1_3烷基。 8 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理 上可容許之鹽，其中R4為氫原子。 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理 上可容許之鹽，其中X為-〇_或_NH_。 -192- 201217342 ίο -種以下㈣式⑽表$之化合㈣其藥理上可容許 之鹽：
    〜1=1々虱、氧及硫中之相同或 不同之丨-4個雜原子之4-10員雜環基（該雜環基也可經i 至5個選自於取代基群基取代）、C6-1〇芳基（該芳基 也可經1至5個選自於取代基群基取代）或c3_1〇環 烷基（該環烷基也可經1至5個選自於取代基群α之基取 代）， R代表氫原子或C1-3烷基，R2代表氫原子或C1_3 烧基’R3代表C1-6烷基、C3-10環烷基、C1_3烷氧基C1_3 烷基或C1-3羥基烷基，R4代表氫原子、C1_6烷基或鹵 素原子，η代表1至4之整數，X代表伸曱基' 、-NH- 、-N(Cl-3 烷基）-、-C( = 0)-、-S-、-S(O)-、-S(02)-或單 鍵； (取代基群〇〇 鹵素原子、C1-C6烷基{該烷基也可經1至3個下列 基團取代：C1-C6脂肪族醯基、叛基、C1-C6烧氧基艘基 、胺基羰基（該胺基羰基也可經1或2個下列基團取代 :C 1 - C 6炫基、C 1 - C 6鹵炫基或C 1 - C 6烧氧基C 1 - C 6烧基） -193- S 201217342
    、也可經1或3個C卜C6烧基取代之胺曱醢胺基、也可經 C1-C6烧氧基取代之C1-C6脂肪族醯胺基、cn_C6脂肪 族醯基C1-C6烷胺基、也可經1或2個C1-C6烷基取代之 醯胺氧基、C1-C6烷基磺醯基、包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-1〇員雜環基、或包 含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1_4個雜原子之 4-10員雜環羰基}、C3-C10環烷基（該環烷基也可經i 至3個下列基團取代：羧基、C1_C6烷氧基幾基或包含選 自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10 員雜環基）、 C1-C6鹵烧基（該鹵烧基也可經1至3個下列基團取 代：羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、 C 1-C6羥基烷基（該羥基烷基也可經1至3個下列基團取 代：羧基、CM-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、 C1-C6烧氧基C1-C6烧基（該烧氧基烧基也可經1至3個 下列基團取代：經基、C1-C6烷氧基、C1-C6經基院基、 也可經C1-C6烷基取代之胺基羰基、羧基、C1_C6烧氧 基趟基或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1_4 個雜原子之4-10員雜環基）、包含選自於氮、氧及硫中 之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基、C1_C6 胺基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、cl_c6m 基烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、竣基、era 烷氧基羰基、羥基、C1-C6脂肪族醯基、胺基、C1_C6 -194- 201217342 烷胺基、C3-C10環烷胺基、C1-C.6二烷胺基、C1-C6烷 氧胺基、C1-C6脂肪族酿胺基、氰基、硝基、C1-C6炫· 基磺醯基、C1-C6二烷胺基磺醯基、C6-C10芳基]。 1 1. 一種以下列通式（IB)表示之化合物或其藥理上可容許 之鹽：
    [式中’ R1代表氫原子或C1-3烷基，R5代表選自於 取代基群α之基； (取代基群〇〇 鹵素原子、C1-C6烷基{該烷基也可經1至3個下列 基團取代：C1-C6脂肪族醯基、羧基、C1-C6烷氧基羰基 、胺基羰基（該胺基羰基也可經1或2個下列基團取代 :Cn-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基） 、也可經1或3個C1-C6烷基取代之胺甲醯胺基、也可經 Cn-C6烷氧基取代之CM-C6脂肪族醯胺基、C1-C6脂肪 族醯基C1-C6烷胺基、也可經1或2個C1-C6烷基取代之 醯胺氧基、C1-C6烷基磺醯基、包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基、或包 含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之 4-10員雜環羰基} 、C3-C10環烷基（該環烷基也可經1 201217342 至3個下列基團取代：叛基、C1-C6烧氧基幾基或包含選 自於氮、氧及硫中之相同或不同之1 -4個雜原子之4_ 1 0 員雜環基）、
    C1-C6鹵烷基（該鹵烷基也可經1至3個下列基團取 代：羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-1〇員雜環基）、 C1-C6羥基烷基（該羥基烷基也可經1至3個下列基團取 代：羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-1〇員雜環基）、 C1-C6烷氧基C1-C6烷基（該烷氧基烷基也可經1至3個 下列基團取代：羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、 也可經C1-C6烷基取代胺基羰基、羧基、C1-C6烷氧基 羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個 雜原子之4-10員雜環基）、包含選自於氮、氧及硫中之 相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基、CM-C6胺 基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥基 烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6 烷氧基羰基、羥基、C1-C6脂肪族醯基、胺基、C1-C6 烧胺基、C3-C10環烷胺基、C卜C6二烷胺基、C1-C6燒 氧胺基、C1-C6脂肪族醯胺基、氰基、硝基、C1-C6燒 基磺醯基、C1-C6二烷胺基磺醯基、C6-C10芳基]。 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇或丨丨項之化合物或其藥理上可容 許之鹽’其中R1為曱基。 13.如申請專利範圍第11或12項之化合物或其藥理上可容 許之鹽’其中R5為C1-C6烷基{該烷基也可經1至3個下 -196- 201217342 列基團取代：Cl-C6脂肪族醯基、羧基、ci-C6烷氧基羰 基、胺基羰基（該胺基羰基也可經1或2個下列基團取代 :C1-C6烷基、C卜C6鹵烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基） 、也可經1或3個CM-C6烷基取代之胺曱醯胺基、也可經 C1-C6烧氧基取代之C1-C6脂肪族醯胺基、C1-C6脂肪 族醯基C1-C6烷胺基、也可經1或2個C1-C6烷基取代之 醯胺氧基、C1-C6烧基績醯基、包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基、或包 含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之 4-10員雜環羰基} 、C1-C6羥基烷基（該羥基烷基也可 經1至3個下列基團取代：羧基、C1-C6烷氧基羰基或包 含選自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之 4-10員雜環基）、C1-C6烷氧基C1-C6烷基（該烷氧基烷 基也可經1至3個下列基團取代：羥基、C NC6烷氧基、 C1-C6羥基烧基、也可經C1-C6烧基取代之胺基羰基、 羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之 相同或不同之1 -4個雜原子之4-10員雜環基）。 14. 一種以下列通式（I)表示之化合物或其藥理上可容許之 鹽 R
    -197 S 201217342
    [式中，A代表伸苯基（也可經i_hgjC1_3炫基、C1_3 烧氧基、函素原子取代）’ B代表包含選自於氮、氧及 硫中之相同或不同之1-4個雜原子之4_1〇員雜環基（該 雜環基也可經1至5個選自於取代基群α之基取代）、 C6-10芳基（該芳基也可經1至5個選自於取代基群α之 基取代）或C 3 -1 0環烧基（該環烧基也可經1至5個選自於 取代基群α之基取代），R1代表氫原子或cl_3烷基，R2 代表氫原子或Cl-3烷基’ R3代表Cl-6烷基、C3-1〇環烷 基、C1-3貌氧基C1-3烧基或C1-3經基燒基，R4代表氫 原子、C1-6烧基或鹵素原子，η代表1至4之整數，X代 表伸甲基、-Ο-、-ΝΗ-、-N(Cl-3 烧基）-、-C( = 0)-、-S-、-S(O)-、-S(02)-或單鍵； (取代基群α) 鹵素原子、C卜C 6烷基（該烷基也可經1至3個下列 基團取代：缓基、C1-C6炫!氧基裁基或包含選自於氮、 氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基 )、C3 -C 1 0環烷基（該環烷基也可經1至3個下列基團取 代：羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫 中之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、 C 1-C6鹵烷基（該鹵烷基也可經1至3個下列基團取代： 羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之 相同或不同之1-4個雜原子之4-1〇員雜環基）、C1-C6羥 基烷基（該羥基烷基也可經1至3個下列基團取代：羧基 、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及硫中之相同 或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、C1-C6烷氧基 -198- 201217342 C1-C6烧基（該烧氧基烧基也可經1至3個下列基團取代 :羧基、C1-C6烷氧基羰基或包含選自於氮、氧及碳巾 之相同或不同之1-4個雜原子之4-10員雜環基）、包含選 自於氮、氧及硫中之相同或不同之1-4個雜原子之 員雜環基、C1-C6胺基烧基、C1-C6烧氧基、ci-C6j^ 烧氧基、C1-C6經基炫氧基、C6-C10芳氧基、ci-C6；^ 硫基、缓基、C1-C6烧氧基幾基、經基、C1-C6脂肪族 酉篮基、胺基、C1-C6炫胺基、C3-C10環院胺基、C1-C6 二炫·胺基、C1-C6烧氧胺基、C1-C6脂肪族醯胺基、敦 基、確基、C1-C6烧基續酿基、C1-C6二烧胺基項醯基 、C6-C10芳基]。 15.反式-4-(4-氟苯氧基）-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3 -甲基略 听-1-基]曱基}苯基）環己烧叛酿胺、反式-4-(4 -氟笨氧 基）-N-曱基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基β底吩_ι_基]甲基 }笨基）環己烧羧醯胺、反式-4-[(5 -氟'>比啶-2 -基）氧基 ]-Ν-甲基-Ν-(3 -甲基-4-{[(3S)-3-甲基派听-1-基]曱基） 笨基）環己烷羧醯胺、反式-4-[3-(羥基甲基）苯氧基]_N_ 甲基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3-曱基哌听-1-基]曱基}苯基） 環己烷羧醯胺、反式-4-[3-(2-羥基乙基）苯氧基]曱 基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3-甲基派吩-1-基]曱基}苯基）環 己烷羧醯胺、[3-({反式-4-[曱基（3-曱基-4-{[(3S)-3·曱 基哌啩-1-基]曱基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苯基] 乙酸乙酯、[3-({反式-4-[曱基（3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基 娘哜-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苯基]乙 酸、[3-({反式-4-[曱基（3-曱基-4-{[(3S)-3-曱基哌畊-1- 201217342 基]曱基丨苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苯基]乙酸異丙 酯或其藥理上可容許之鹽。 16. 反式-4-{3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基）曱基]苯氧基}-N-甲 基-N-(3 -甲基-4-{[(3S)-3 -甲基哌啩-1-基]曱基}苯基）環 己烷羧醯胺、反式-4-( {3-[(2-羥基-2-曱基丙氧基）曱基] 苯基}胺基）-N-曱基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌啩-1-基]曱基}苯基）環己烷羧醯胺、3-({反式-4-[曱基（3 -曱 基-4-{[(3 S)-3-曱基哌汫-1-基]甲基}苯基）胺甲醯基]環 • 己基}氧基）苄基胺甲酸甲酯、2-[3-({反式-4-[曱基（3-曱基-4-{[(3S)-3-甲基哌哜-1-基]曱基}苯基）胺甲醯基] 環己基}氧基）苯基]胺甲酸乙酯、2-[3-({反式-4-[甲基 (3-曱基-4-{[(3S)-3-曱基。底啡-1-基]曱基}苯基）胺曱酿 基]環己基}胺基）苯基]乙基胺甲酸曱酯、2-[3-({反式 -4-[曱基（3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌啡_ι_基]甲基}苯基 )胺甲醯基]環己基}胺基）苯基]乙基胺曱酸二甲醋、反 式-4-{3-[2-(異丙胺基）-2-側氧基乙基]苯氧基卜N甲基 φ _N_(3_甲基_4_{[(3S)·3-甲基哌听-1-基]曱基}苯基）環己 烧羧醢胺、反式-4-[(2 -氰基。比啶-4_基）氡基]_N•曱基 -N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-曱基哌啩_卜基]甲基}苯基）環己 烷羧醯胺或其藥理上可容許之鹽。 17. 反式-4-[3-(經基曱基）苯氧基]_N甲基_n_(3_甲基 -4-{[(3S)-3-曱基派听小基]甲基}苯基）環己烷羧醯胺 或其藥理上可容許之鹽。 18·反式-4-[(2-氰基。比啶_4-基）氧基]·Ν_曱基_n_(3_甲基 4-{[(3S)-3-甲基派听-1-基]甲基）苯基）環己烷羧醯胺 或其藥理上可容許之鹽。 -200- 201217342 19. 反式-4-{3-[2-(異丙胺基）-2-側氧基乙基]苯氧基}-N-甲 基-N-(3-曱基-4-{[(3S)-3-甲基派钟-1-基]曱基}苯基）環 己烷羧醯胺或其藥理上可容許之鹽。 20. 反式-4-{3-[(2-羥基-2 -甲基丙氧基）曱基]苯氧基}-N-甲 基-N-(3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基派呼-1-基]曱基}苯基）環 己烧羧醯胺或其藥理上可容許之鹽。 21. 反式-4-({3-[(2 -羥基-2-甲基丙氧基）甲基]苯基}胺基 )-N -甲基-N-(3-甲基-4_{[(3S)-3·曱基旅啩-1·基]曱基} 笨基）環己烷羧醯胺或其藥理上可容許之鹽。 22_3-({反式-4-[曱基（3 -曱基-4-U(3S)-3-甲基哌啩-1-基]甲 基}苯基）胺曱醯基]環己基}氧基）苄基胺曱酸曱酯或其 藥理上可容許之鹽。 23.2-[3-({反式-4-[甲基（3 -曱基-4-{[(3S)-3 -甲基哌啩·ι·基 ]甲基}苯基）胺甲醯基]環己基}氧基）苯基]胺甲酸乙酯 或其藥理上可容許之鹽。 24.2-[3-({反式-4-[甲基（3_甲基-‘{[(Μ).%甲基哌啩·i基 ]曱基}苯基）胺甲醯基]環己基丨胺基）苯基]乙基胺曱酸 甲酯或其藥理上可容許之幽。 25.2-[3-({反式-4·[甲基（3_甲基_4_{[(3s)3_f基〇底听小基 ]甲基}苯基）胺甲醢基]環己基丨胺基）苯基]乙基胺甲 酸二曱酯或其藥理上可容許之鹽。 26·一種醫藥，其係包含如申請專利範圍第U25項中任一 項之化合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分。 療
    27.如申請專利範圍第26項之醫藥，其係用於預防或治 與GPR3 8相關之疾病。 -201 - S 201217342 28·-種伴隨運動性低落之胃 其係包含如申請專利範心調之治療丨 物或其藥理上可容許之 J·25項中名 29.-種便秘型過敏性腸症候群為：：成分。 痒或便秘之治療藥或預防举，：：：性， 圍第1至25項中任一 jg /、係包含女 項f任項之化合物或M 鹽作為有效成分。 物次其樂理 3〇·-種胃食道逆流症、機能性消化不良” 群、糖尿病性胃功能不全麻痺、便秘、= 腸機能失調、麻痺性腸阻塞、術後消化 藥或預防藥’其係包含如申請專利範圍第、 一項之化合物或其藥理上可容許之鹽作為 31·一種如申請專利範圍第1至25項中任—項 其藥f上可容許之鹽之用途，其係用於製 性低落之胃腸失調之預防藥或治療藥。 3 2,種伴隨運動性低落之胃腸失調之預防方 法其特徵為：投予有效量之如申請專利範 醫藥。 1或預防藥， ^ ~項之化合 功能不全麻 申請專利範 上可容許之 敏性腸症候 鴉片誘發性 麻痺之治療 至25項中饪 有致成分。 之化合物或 造伴隨運動 法或治療方 圍第26項之 -202- 201217342 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 無0 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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