TW201217823A - A direct solid sample analytical technology for the determination of chelating ligands contain sulfur and their uniformity in cold kit which are utilized to form stable complexes with radiotechnetium (Tc-99m) and radiorhenium (Re-186, Re-188) - Google Patents
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201217823 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種螯合劑含量的固態樣品檢測方法， 尤其是指測定對鉻（Tc-99m)與銖（Re-186、Re-188)具有穩 ，定錯合力之含硫螯合劑在凍晶劑中之含量與均一性的固態 樣品分析技術。 【先前技術】 • 含硫螯合劑是廣泛使用於螯合鉻（Tc-99m)與銖 (Re-186、Re-188)的軟性螯合劑，可以和鍩與銖生成穩定 之錯合物。目前，錯與銖之含硫核醫藥物包含有：錯-99m-雙胱乙酯（癲癇診斷藥物，Tc-99m-ECD)、馬格鉻（腎功能診 斷藥物，Tc-99m-MAG3 raercaptoacetyltriglycine)、錯 -99m-雙硫醇琥珀酸（腎臟皮質與肺功能診斷藥物， Tc-99m-DMSA dimercaptosuccinic acid)、錄-99m-諾特（心 臟診斷藥物’ Tc-99m-N-N0ET)、鉻-99m-雙乙氧基乙基雙硫 ._ 胺曱酸酯（心臟診斷藥物，Tc-99m-N-DBODC)、莨菪烷衍生 • 物（作為多巴胺轉運體造影劑，Tropane derivative)、銖 -188-雙胱乙酯/利比多（肝癌治療藥物，Re-i88 ECD/Lipiodol)、以及乙二半胱氨酸-藥物鍵結物（可與不同 螯合劑及Tc-99m結合作為疾病造影劑， Ethylenedicysteine)等。一般可與鉻及銖錯合的含硫螯合劑 種類請參閱表一。 ^一、常用與鉻及銖形成錯合物的含硫螯合劑種類 _ 」塔與銖之配位核心螯合劑 _螯合結構 201217823
酮基鉻與酮基銖之 五、六配位錯合物 (Penta- and Hexacoordinated complexes of oxo-Tc or oxo-Re )([M=0]3+) 硫醇(Thiolates) S 胺基硫醇(Aminothiolates) S N 雙硫醇(Dithiolates或 dithioxalates) S S 三配位雙硫醇(Tridentate dithiolates) S S S SOS S N S 三配位席夫驗(Tridentate Schiff bases) 0 N S 二氨基二硫基 (Diaminedithiolates) S N N S 硫醇乙醢胺 (Mercaptoacetamides) S N N S-R 馬格衍生物(MAG3 derivatives) S N N N 硫烧基_雙硫-硫 (Thioalkyl-dithiol-thio) S S S S-R 氮基鉻與氮基銖之 五、六配位錯合物 (Penta- and Hexacoordinated complexes of nitrido-Tc or 硫尿素(Thiourea) S 二硫代胺基甲酸鹽 (Dithiocarbamate) s s 偶氮次甲基(Azomethines) 0 N S 二氨基二硫基 S N N S
6 201217823 nitrido-Re )([ΜΞΝ] (Diamineclithiols) 2+) 異硫氰酸酯 RN=C=S (Isothiocyanate) 臨床使用時，通常會將凍晶劑（cold kit，含有螯合 劑與還原劑）溶解在缓衝溶液中，再與鉻或鍊混合進行螯合 反應（又稱為錯合反應或放射性標德反應），生成錯合物 後，才進行病人之靜脈注射（intravenouse injection)。 傳統上，量測凍晶劑中含硫螯合劑含量的大部分方 • 法，是先將樣品溶解後，再進行滴定或儀器分析。第一種 習知用於液態樣品中測量硫之方式為艾氏卡測定方法 (Eschka method)。該法為ISO與ASTM採用之總硫（有機 硫、無機硫、元素硫）含量的標準方法，但其化學前處理程 序複雜’而且主要是應用於煤、石油焦、焦碳中的總硫含 量測定’不適用於有機含硫螯合劑分析。第二種習知用於 液態樣品中測量硫之方式，為使用感應耦合電漿原子發射 光譜法（inductively coupled plasma atomic emission .φ spectrometry，ICP-AES)與電位法來分析硫含量。其缺點 是僅能分析液態樣品，因此分析前必須經過繁複的化學前 處理程序，包含分解、溶解、純化等步驟。處理時可能造 成樣品流失與污染等問題’由於部分含硫螯合劑束晶劑（如 ECDVail A)溶解後，可能迅速降解。因此，將樣品溶解後 再利用儀盗’如南效能液相層析法（HPLC)或質譜儀分析並 不適合於此類樣品之分析。另外，硫含量之分析方式亦與 硫的化學形態有關’例如第三種習知用於液態樣品中測量 硫之方式，是Canfield et al.研究利用chromium還原法 201217823 來分析沈積物與頁岩、泥板岩中的無機硫，包括黃鐵礦、 元素硫與揮發態單硫化物，但該還原法不會還原有機硫與 硫酸鹽，而只能對還原無機硫具有較高的專一性，故無法 完全測定有機化合物中的真實硫含量。 由上述可知分析液體樣品之缺點，故若能直接分析固 態樣品，可以避免樣品溶解時分析物流失的狀況。此外， 由於樣品未被稀釋，可以提高分析的靈敏度，並只需要較 少的樣品數量，也不需要使用腐蝕性與危險性試劑，可以 節省經費及保護環境，分析的速度也較快。但直接分析固 態樣品亦有其缺點，包括樣品不易操作，特別是將樣品導 入儀器的過程；不易進行標準品校正，因為分析物氣:與 原子化之過程，與分析物在固態樣品中的形態及基質有 關；精密度較不理想，如石墨式原子吸收光譜法（ss—gfaas) 與電熱式揮發感應偶合電漿質譜儀（SS_ETV_ICp_Ms)分析 固態樣品的相對標準偏差範圍是5〜25% ;直接分析固態樣 品時也會將其它基質一起導入儀器，可能會引發其它問 題；此外，直接分析固態樣品之相對標準偏差在1〇〜2〇%a 拫常見的。 〇疋 第一種習知用於固態樣品中測量硫之方式為N e e e m e r et al.利用「X-ray螢光光譜分析法」直接分析飼料固態 粉末的硫含量；但是因為X-ray螢光光譜分析法無法得到 基線分離的圖譜解析度，因此Neeemer et al.有自行發展 的定量分析軟體。此外綜合標準不確定度及準確度分別是 12%與2〜10%，而主要誤差來源為固態樣品的取樣均句性。 第二種習知用於固態樣品中測量硫之方式為Neeemer 201217823 et al.利用「中子活化分析（instrumental neutron activation analysis，INAA)」分析固態飼料粉末的硫含 量。但是利用INAA技術，必須具備相.關中子照射與輻射防 護設施’而且偵測下限為3000-5000毫克/公斤，並不理 想。 第三種習知用於固態樣品中測量硫之方式為使用元素 分析儀來分析固態樣品。例如，Sieper et a 1.發展利用「元 素分析儀結合同位素比值質譜儀（elementai analyzer
coupled to an isotope ratio mass spectrometer)」，在 20分鐘内完成同步分析一個樣品中氫、碳、硫與氮元素 之同位素比值的技術；以及Duz et al·利用Carlo Erba 元素刀析儀分析煤樣品的氫、碳、疏與氮元素。雖然使用 ^素$析儀來分析固態樣品已廣為製藥界所熟知及使用於 單獨=物之元素含量分析，但目前尚未有人使用本技術來 ^接分析對鍀（Tc-99m)與鍊（Re-186、Re-188)具有穩定錯 合力之含硫螯合劑在固態凍晶劑樣品中之含量與均一性。 、十、上述，亟需一種容易操作、精密度高且可應用 測^錯（Tc’in)與鍊（Re_186、Re_188)具有穩定錯合 11H >劑在;東晶劑中含量之固態樣品直接分析技術 >解決駕用技術所產生之問題。 【發明内容】 β 又螯S刻/舌性成分在珠晶劑中的含量與其均一性， =藥物里產1程中維持化學、製造與管制品質的重要試驗 、目本發明之主要目的’在於提供—種固態樣品直接分 9 201217823 析技術，以測定對鉻（Tc-99m)與銖（Re-186、Re-188)具有 穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶劑中的含量與其均—性， 以確保凍晶劑在量產製程中的藥品品質。 在一實施例中，本發明提供一種容易操作並且精密产 高’可以測定含硫螯合劑活性成分在;東晶劑中之含量^ 均-性的固態樣品分析技術，其係包括下列步驟：樣^ 備程序:其係包括對照物質製備程序，以及束晶劑‘ 質製:二其中，該對照物質製備程序包含製備對昭t 質製備程序包含製細_二： 素分析汉備分析程序，其係 =，疋 測試，元素分析設備凉素刀析5又備糸統適用性 品分"及元素分品=分=備查核樣 分析設備系統適用性測人，刀析/、中戎元素 試;對照物質與查核樣品剛 照物質之線性迴歸公式及相關係計算對 確度與回收率，其中， 及4异查核樣品之準 及計算線性迴歸公式關卜里、製作校正曲線以 度與回收率，係包含計算細卜該計，查核樣品之準確 查核樣品硫含量之實驗二二:硫含量之理論值、計算 含量計算與含硫螯合；昇：收率；待測樣品之硫 中硫含量以及計算試7，其係包括計算試驗物質 |开戎驗物質中螯合劑含量。 只 10 201217823 【貫施方式】 為使貴審查委員能對本發明之特徵、目的及功能有 -更進一步的認知與瞭解，下文特將本發明之系統的相關細 ，部結構以及設計的理念原由進行說明，以使得審查委員 可以了解本發明之特點，詳細說明陳述如下： 本發明提供一種測定對錯（Tc-99m)與銖（Re-186、 Re-188)具有穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶劑中含量與 φ 其均一性的固態樣品分析技術，由於螯合劑是凍晶劑配方 中唯一含有硫的成分’因此本發明希望直接分析凍晶劑配 方固態樣品中的硫含量後’換算為螯合劑含量，以此方式 可不需要將樣品溶解成溶液後分析，避免凍晶劑固態樣品 溶解後可能導致的不穩定及降解問題。 本發明中所說的含硫螯合劑係包含對鉻與鍊具有穩定 錯合力’可以與鍀（Tc-99m)或銖（Re-186、Re-188)螯合後 應用於疾病診斷或治療的放射性核醫藥物的含硫螯合劑前 ’⑩驅物（即，舌性成分 ’ active pharmaceutical ingredient， ; 簡稱API) °而含硫螯合劑之凍晶劑，則是指將含硫螯合劑 預先與還原劑（如SnCl2)等試劑混合冷凍乾燥而成，便於量 產、運送及臨床應用的試藥。 本發明中測定對鍀（Tc-99m)與鍊（Re-186、Re-188)具 有穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶劑中含量與其均一性的 固態樣品分析技術為利用元素分析儀之技術。雖元素分析 儀之技術已經十分成熟而且普遍應用於純化合物之化學組 成分析’但此一技術未曾應用於凍晶劑配方中之含硫螯合 201217823 劑含量與均一性的一般性固態樣品分析上，特別是對於錯 與銖等具有軟性穩定錯合能力之含硫螯合劑分析。本發曰月 可使用元素分析儀（EA)結合紅外線偵檢器 (non-dispersive infrared (NDIR) detector)、元素分析 儀（EA)結合熱感偵檢器（thermal conductivity detector) 或是元素分析儀（EA)結合同位素比值質譜儀（isotope ratio mass spectrometer)來作為分析工具。 由於不易取得含硫螯合劑凍晶劑來製作校正曲線，因 此本發明改以對照物質製作校正曲線，其中對照物質為含 硫之化合物或含硫之混合物，該含硫之化合物包含磺胺酸 (Sulfani1ic acid, 4-aminobenzene sulfonic acid)，但 不以此為限，該含硫之混合物包含煤，但不以此為限，本 實施例使用煤來當作對照物質，本實施例之煤對照物質型 號為 ELTRA coal standard #92510-50，其組成包含 76.6% 的碳與3. 07%的硫，該煤對照物質之製造商與產地為 ELTRA，Neuss，Germany。使用煤作為對照物質的優點是： 容易取得、具有硫含量的標準值、價格便宜、以及穩定性 好，易於保存，並且經實驗後可得知煤無基質干擾的問題， 請參閱表二，其係為煤之基質效應測試，本實施例中直接 測量煤中的硫含量與將煤放入無螯合劑之凍晶劑中測量其 硫含量，根據表二之測試結果，煤不受基質干擾。 表二煤之基質效應測試 煤對照物質之標準曲線 波峰面 積 樣品 硫含量 (毫克） 線性回歸公式 相關係數（r) 12 201217823 煤 0.033-0. 142 Y = 1. 565 X ΐ〇'6χ + 3. 174 X 1〇·3 1·0000 248 ± 11 煤放入無 螯合劑之 凍晶劑中 0.036-0. 132 Υ = 1. 547 X. ι〇-6χ + 8. 932 X ι〇-3 0.9998 2438 士 642 而煤對照物質之樣品前處理程序，係依據ASTM方法 D-3173,2002修改而來；另外，元素分析儀分析部份含硫 螯合劑之儀器參數，係依據Sieper et al.發展利用元素 φ 分析儀結合同位素比值質譜儀同步分析氩、碳、硫與氮元 素的方法修改而來。 本實施例以雙胱乙酯腦造影劑A瓶凍晶注射劑主成分 ECD · 2HC1含量分析為例，但不以此為限。本實施例之儀 器為紅外線元素分析儀（Elemental Analyzer Coupled with a Non-Dispersive Infrared [NDIR] Detector ，簡 稱IR-EA)(型號為vario EL cube,製造商與產地為 Elementar Analysensysteme GmbH, Hanau, Germany)，但 .φ 不以此儀器為限’該儀器之參數請參閱表三所示，表三其 , 係為使用紅外線元素分析儀分析ECD · 2HC1之硫含量之最 佳化參數’若使用不同儀器時，則需視該儀器來調整其參 數0 表三使用紅外線元素分析儀分析ECD · 2HC1之硫含量之 最佳化參數 分析模式 CHNS 燃燒管溫度（°C) 1150 還原管溫度（°C) 900 13 201217823
氧化硫之等待溫度（°c)
_氧氣流率（毫升/分鐘） 15 赛燒過程中氧氣之流率（毫升@絡、 30-35 其係為本發明測定對鉻 請參閱圖一 A與圖一 (Tc-99m)與銖（Re-186、Re-i88)具有穩定錯合力之含硫螯 合劑在來晶劑中之含量與均—性的固態樣品分析技術示意 圖。該含硫螯合劑凍晶劑中螯合劑含量與其均一性的固態 樣品分析技術0,其係包含：樣品製備程序丨；元素分析設 備分析程序2;對照物質與查核樣品之硫含量計算3;待測 樣品之硫含罝計异與含硫螯合劑含量換算4。 首先樣品製備程序1，其係包含對照物質製備程序1〇 與凍晶劑試驗物質製備程序丨丨。步驟1〇可早於或是晚於 步驟11。 ' 對照物質製備程序1 〇中包含步驟1 〇 〇係為製備對照物 質（Coal Standards)。本實施例中，取大約0. 5克的煤對 照物質，以瑪竭研蛛研磨約卜2分鐘後，放入烘箱在〖ο?。 201217823 C溫度下供乾約9G~12G分鐘。然後將對照物質取出 =燥箱中冷卻至室溫備用。步驟1Q1係為製備試車樣品 ^lnS卿=〔精#2 土 〇.2毫克上述煤對照物質為 4車樣。以兀素》析儀專用錫盒（以下簡稱：ea錫各 析’以測試及確認系統適用性‘em Sintabmty)。步驟102係為製備校正曲線樣口口 (Calibration Curve Standards)。精秤 5 個在卜3 範圍内的上述煤對照物質樣品’以㈣盒包覆。步兄 係為製備查核樣品（QC Samples)。精秤2 ± 〇. 2毫克 煤對照物質為查核樣品，以EA錫盒包覆。查核樣品數目^ 少為每批次待測樣品總數之2〇%，最少3個且為3之倍 步驟100〜步驟103的順序可視操作者而變。 凍晶劑試驗物質製備程序i!係包含步驟i i 〇係 床晶劑試驗物質空白樣品（Kit Blanks)。取適量不含藝入 劑之來晶劑試驗物質空白樣品（Kit Blanks)，以瑪竭研ς 研磨約40秒。精秤2個空白樣品約7. 5毫克，以ΕΑ锡盒 包覆。步驟111係、為製備待測樣品且該待測樣品係為含二 螯合劑，本實施例之待測樣品為ECD Vail Α，取待測樣^ 於瑪竭研蛛研磨約4G秒。精㈣7.5毫克樣品，以ΕΑ: 盒包覆。 ’ 接著進行步驟2元素分析設備分析程序，其係包含步 驟20係為元素分析^備系統適用性測試；步驟μ係為元 素分析设備凍晶劑試驗物質空白樣品基質背景值分析γ'步 ，22係為元素分析設備對照物質分析；步驟23係為元^ 分析設備查核樣品分析；步驟2 4係為元素分析設備待測樣 15 201217823 品分析。 步驟20係為元素分析設備系統適用性測試’每次進行 刀析5式驗’須先完成系統適用性（system Suitability)測 试&乎叮接文標準後才能進行對照物質及試驗物質分 析。系統適用性測試係包含步驟2〇1係為系統背景測試與 步驟202係為5式車樣品（Run_in Samples)測試。步驟2〇1 係為系統背景測試，本實施例中，至少分析6個不含任何 樣品的空白錫盒，直到背景值穩定後，最後取複數個空白 锡盒分析背景值’計算硫元素平均背景積分面積，系統背 景可接受標準為複數個空白錫盒之硫分析背景值（積分面 積）小於5000計數（coun1:s)，本實施例中最後是取3個空 白錫盒樣品來計算硫元素平均背景積分面積。步驟2〇2 = 為試車樣品測試，本實施例中，分析8~12個煤試車樣品之 硫含量，確認儀器再現性。最後取複數個煤試車樣品來分 析結果，計算硫含量百分比之相職準偏差（咖）’。:刀包 例中，最後取複數個煤試車樣品的個數為4個，本實施例 之試車樣品之再現性可接受標準為4個煤試車樣二斤 結果之 RSD S 5%。 〇〇 η 步驟21係為元素分析設備凍晶劑試驗物質空白樣品 基質背景值分析，取上述處理過之不含^，之 驗物質空白樣品，隨機放在分析批次中不同 量測定。計算硫含量平均積分面積。 置進订ι各 步驟22係為元素分析設備對照物質分析，取上述處理 過之5個在卜3. 5毫克範圍内的煤對照物質，重量由低至 向排列，依序進行硫含量測定。將硫含量分析面積扣除系 16 201217823
統背景值（平均背景積分面積）後， 含量分析面積，製作線性迴歸校正 過之待測樣品，隨機放在分析批次中不同位置進行硫含量 •測定。將硫含量分析面積扣除空白樣品基質之硫平均積分 面積後，以内差法計其對應於校正曲線之硫含量。 接著進行步驟3對照物質與查核樣品之硫含量計算， 其係包含步驟30計算對照物質之線性迴歸公式及相關係 數（r);步驟31計算查核樣品之準確度（Accuracy)與回收 率（Recovery Yield)，步驟3〇可進行在步驟31之前或之 後。步驟30係為計算對照物質之線性迴歸公式及相關係數 含量（毫克）= (r) ’其係包含步驟3〇〇計算對照物質硫含量，對照物質琉 含量（毫克）=樣品重量（毫克）χ樣品硫含量百分比 * (%);步驟301係為製作校正曲線，以對照物質硫含量（毫 克)對應於硫積^面積(扣除系統背景平均積分面積)，製作 权正曲線，本實施例中，對照物質係為煤對照物質；步驟 302係為計算線性迴歸公式及相關係數⑴，線性迴歸公式 為硫含1 -斜率X硫積分面積+截距，其中，線性可 接受標準為線性相關係數平方（Γ2) ^ 995。 ；/驟31係為。十异查核樣品之準確度與回 收率（Recovery Yleid)。準確度是以回收率表示實驗結果 17 201217823 與理論值的接近程度。利用查核（QC)樣品硫含量百分比計 算硫含量實驗值，再計算硫含量實驗值與硫含量理論值之 比值。一般來說，’查核樣品之回收率須大於66. 7%，此批 測試才算準確，本實驗之查核樣品之回收率範圍則在 95〜105%内。步驟310為計算查核樣品硫含量理論值，查核 樣品硫含量理論值=查核樣品重量（毫克）X查核樣品 之硫含量百分比理論值（％);步驟311為計算查核樣品硫含 量實驗值，查核樣品硫含量實驗值=查核樣品重量（毫克） X查核樣品之硫含量百分比實驗值（％)，步驟310可進行在 步驟311之前或之後；步驟312為計算回收率，回收率（°/〇) =查核樣品硫含量實驗值（毫克）/查核樣品之硫含量理 論值（毫克）X 100% 。表四為煤對照物質之標準曲線與查 核樣品之精密度與準確度測試結果，由表四可知待測樣品 之測試結果的相關係數為0.9989〜0.9994,查核樣品之相 對標準偏差為0.6%〜2. 25%，上述實驗結果表示該技術檢測 有良好之精密度與準確度。 表四煤對照物質之標準曲線與查核樣品之精密度與準確 度測試結果 煤對照物質之標準曲線 查核樣品之硫重量 (°/〇) (相對標準偏差％) 查核樣品之回 收率(％) 硫重罝 (毫克） 線性迴歸公式 相關係數 0.033-0. 104 Y = 1.615 X 10"6X + 4. 747 X 10'3 0.9993 3_ 13 ± 0. 07 (2.25%) 102.08 土 2. 29 0.031- Y = 1.623 X 0.9989 3. 10 ± 0. 02 100.89 土 18 201217823 0. 105 10'6X + 1.741 > ΙΟ·3 0.034- | Y = 1. 634 χ 0.107 10'6X + 1.034 χ ΙΟ'3
待測樣品之硫含量計算與含硫螯合劑含量換，其 係匕含步驟40計算試驗物質巾硫含量 ' 驗 =;=量:步驟4〇為計算試_ 物質之二克）=試驗物質總重量（亳克）x試驗 中實驗值(%);步驟41為計算試驗物質 2、 螯劑含量之計算公式如下：螯合劑含量 (毫克）=(試驗物質中硫含量（臺吞 箪耳u/f敦人(克）χ螯合劑分子量（克/ 土耳))/(螯5劑中硫的個數χ硫原 實施例之螯合劑為ECD.2HC ^克/莫耳））本 ECD.2HC1含量之計曾方述么式，本實施例之 驗物質中炉人下，ECD*2HC1 (毫克）=(試 驗物質中硫含！（宅克）χ ecd.2hci (2x硫原子量（克/簟耳d 里（克/莫耳））/ 測量Ε(：Ι)·2Η(：Λί 為使用紅外線元素分析儀 質顺，由表五可知，煤對照物 係數皆在°，94〜〇._之間，杳 與綠-ι叫⑽)之=^ 與其均-性的固態樣品分;晶劑中歸^ 之重量。 技術了準確的測量ECD · 2HC1 表五使用紅外線元素分析 結果 ECD· 2HCL含量之分析 19 201217823 實 驗 煤對照物質之標準曲線 查核樣品之回 收率（％) ECD-2HC1 重量（毫. 克） 硫重量 (毫克） 線性迴歸公式 相關係數 1 1.025-3. 327 Y = 1.624 X 10'6X + 0. 9995 101.26 0. 934 土 1.600 X 10'3 0.021 2 1.058〜3. 403 Υ = 1.582 X 10'6Χ + 0. 9994 100. 81 〜 0. 952 土 1. 791 X 10'3 101.94 0.013 3 1.033-3. 376 Υ = 1.629 X 10·6Χ + 0. 9998 99. 52〜 0. 984 土 7.410 X ΙΟ'4 106.62 0.007 另外，在測定鉻（Tc-99m)與銖（Re-186、Re-188)之含 硫螯合劑凍晶劑中螯合劑含量與其均一性的固態樣品分析 技術中，可調動實驗參數來找出實驗參數之範圍區間，表 六為改變參數之耐受性（Robustness)測試，由表六可知當 氧氣注入時間在90〜150秒；燃燒管溫度在1120〜1180度； 還原管溫度在850〜950度之間時煤對照物質之標準曲線之 相關係數皆高於0.9990,查核樣品之回收率在97~104.94〇/〇 之間。 $六改變參數之耐受性（Robustness)測試 貫驗參數 煤對照物質之標準曲線 查核樣品 線性迴歸公式 相關係數 硫重量(％) 回收率(％) 氣氣注入 時間（秒） 90 Υ = 1.544 xl〇-6X + 3.394 X 10'3 0. 9992 3.14 + 0. 06 102.36 土 2. 58 120 Y = 1.615x10'gX + 4.747 X 10*3 0. 9993 3.13 ±0.07 101.91 土 2. 30 20 201217823 燃燒管溫 度（。〇 還原管溫 度（。〇 1150 850 900 950 Y = 1. 604 X 1〇'6χ + 7.508 X 1 Ο·4 I' I - :1.605 χ 1〇·6χ + 8. 215 x 10 0.9999 3.05 + 0.10
0. 9997 3.13 + 0. 06 102.01 土 1.85 1. 615 χ 1〇·6χ 4.747 χ 1〇~3 Υ = 1. 586 χ 1(Γ6Χ + .126 χ 10 Υ = 1.621 χ 1〇'6χ + 9.226 χ 10 Υ = 1. 615 χ 10-6χ + 4. 747 χ ΙΟ'3 0. 9993 3.13 + 0. 07 101.91 土 2.30 0. 9985 3. 03 ±0.03
0. 9997 3.12 ±0.06 102. 01 土 0. 9993 3.13 + 0.07 101.91 土 2.30 Υ = 1.649 χ 10-6χ 1.288 χ 1〇·3 0. 9996 3. 00 + 0.02 97. 97 + 〇. 87 本發明所提供之一種測定凍晶劑中含硫螯合劑之含 量與其均—性的固態樣品分析技術，係使用元素分析儀搭 配紅外線_||、熱導偵測器或是f譜儀，可準確有效分 東晶劑樣品中含硫螯合劑之硫含量，並進一步利用 重里百分比公式換算螯合劑含量。 唯以上所述者，僅為本發明之較佳實施例，當不能以 之限制本發明範圍。即大 田+月匕以 y ,依本毛明申請專利範圍所做之 均專變化及修飾，仍將不失本 為本發明的進-步實施狀況。X I義所在’故都應視 21 201217823 【圖式簡單說明】 圖一八〜3係為本發明測定對鉻（1'(：-9911〇與銖（1^-186、
Re-188)具有穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶劑中之含量 與均一性的固態樣品分析技術示意圖。 【主要元件符號說明】 0- 含硫螯合劑在凍晶劑中的含量與均一性固態樣品分析技 術 1- 樣品製備程序 10-對照物質製備程序 100- 製備對照物質 101- 製備試車樣品 102- 製備校正曲線樣品 103- 製備查核樣品 11 -凍晶劑試驗物質製備程序 110-製備凍晶劑試驗物質空白樣品 111 -製備待測樣品且該待測樣品係為含硫螯合劑 2- 元素分析設備分析程序 20-元素分析設備系統適用性測試 201- 系統背景測試 202- 試車樣品測試 21 -元素分析設備;東晶劑試驗物質空白樣品基質背景 值分析 22-元素分析設備對照物質分析 2 3 -元素分析設備查核樣品分析 22 201217823 24-元素分析設備待測樣品分析 3- 對照物質與查核樣品之硫含量計算 30- 計算對照物質之線性迴歸公式及相關係數 300-計算對照物質硫含量 ， 30卜製作.校正曲線 302-計算線性迴歸公式及相關係數 31- 計算查核樣品之準確度與回收率 310-計算查核樣品硫含量之理論值 φ 31卜計算查核樣品硫含量之實驗值 312-計算回收率 4- 待測樣品之硫含量計算與含硫螯合劑含量換算 40- 計算試驗物質中硫含量 41- 計算試驗物質中螯合劑含量 23
Claims (1)
- 201217823 七、申請專利範圍： 1. 一種測定對鉻（Tc-99n〇與銖（Re-186、Re-188)具有穩定 錯合力之含硫螯合劑在陳晶劑中之含量與均一性的固態樣 品分析技術，其係包括有下列步驟： 樣品製備程序，其係包括對照物質製備程序，以及凍 晶劑試驗物質製備程序，其中，該對照物質製備程序包含 製備對照物質、製備試車樣品、製備校正曲線樣品以及製 備查核樣品，該凍晶劑試驗物質製備程序包含製備凍晶劑 試驗物質空白樣品以及製備待測樣品且該待測樣品係為含 硫螯合劑； 元素分析設備分析程序，其係包括元素分析設備系統 適用性測試，元素分析設備凍晶劑試驗物質空白樣品基質 背景值分析，元素分析設備對照物質分析，元素分析設備 查核樣品分析，以及元素分析設備待測樣品分析’其中， 該元素分析設備系統適用性測試包含系統背景測試與試車 樣品測試， 對照物質與查核樣品之硫含量計算，其係包括計算對 照物質之線性迴歸公式及相關係數以及計算查核樣品之準 確度與回收率，其中，該計算對照物質之線性迴歸公式及 相關係數，係包含計算對照物質硫含量、製作校正曲線以 及計算線性迴歸公式及相關係數，該計算查核樣品之準確 度與回收率，係包含計算查核樣品硫含量之理論值、計算 查核樣品硫含量之實驗值以及計算回收率； 待測樣品之硫含量計算與含硫螯合劑含量換算，其係 包括計算試驗物質中硫含量以及計算試驗物質中螯合劑含 24 201217823 量。 2.根據申請專利範圍第1項所述之測定對鉻（Tc-99m)與鍊 —(Re-186、Re-188)具有穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶劑 中之含量與均一性的固態樣品分析技術，其中該元素分析 設備為元素分析儀連接熱傳導偵檢器、元素分析儀連接红 外線偵檢器或元素分析儀連接質譜儀。 3·根據申請專利範圍第2項所述之測定對鉻（Tc-99m)與鍊 (Re-186、Re-i88)具有穩定錯合力之含硫螯合劑在康晶劑 φ 中之含量與均一性的固態樣品分析技術，其中該元素分析 儀連接質譜儀之質譜儀係可為同位素比值質譜儀、感應輕 合電漿質譜儀、氣相層析質譜儀、液相層析質譜儀或串聯 質譜儀。 9 4·根據申請專利範圍第1項所述之測定對鉻（Tc-99m)與鍊 (Re-186、Re-188)具有穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶劑 中之含量與均一性的固態樣品分析技術，其中該含硫養合 劑係為對鉻（Tc-99m)與銖（Re-186、Re-188)具有穩定錯合 φ 力且與錄或銖螯合後應用於疾病診斷或治療的放射性核醫 藥物的含硫螯合劑前驅物。 5.根據申請專利範圍第4項所述之測定對鉻（Tc-99m)與 銖（Re-186、Re-188)具有穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶 劑中之含量與均一性的固態樣品分析技術，該含硫螯合劑 更包含硫醇（Thiolates)、胺基硫醇（Aminothiolates)、 雙硫醇（Dithiolates或dithioxalates)、三配位雙硫醇 (Tridentate dithiolates) ' 三配位席夫驗（Tridentate Schiff bases)、二氨基二硫基（Diaminedithiolates)、硫 25 201217823 醇乙醯胺（Mercaptoacetamides)、馬格衍生物（MAG3 derivatives)、硫烧基-雙硫-硫 (Thioalkyl-dithiol-thio)、硫尿素（Thiourea)、二硫代 胺基甲酸鹽（Dithiocarbamate)、偶氮次曱基 (Azomethines)、二氨基二硫基（Diaminedithiols)、異硫 氰酸酯（Isothiocyanate) 〇 6. 根據申請專利範圍第1項所述之測定對鉻（Tc-99m)與銖 (Re-186、Re-188)具有穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶劑 中之含重與均一性的固癌樣品分析技術’其中該對照物質 為含硫之化合物或含硫之混合物。 7. 根據申請專利範圍第6項所述之測定對鉻（Tc-99m)與 銖（Re-186、Re-188)具有穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶 劑中之含量與均一性的固態樣品分析技術，其中該含硫之 化合物包含磺胺酸（Sulfanilic acid, 4-aminobenzene sulfonic acid) ° 8. 根據申請專利範圍第6項所述之測定對鍈（Tc-99m)與銖 (Re-186、Re-188)具有穩定錯合力之含硫螯合劑在凍晶劑 中之含篁與均一性的固態樣品分析技術，其中該含硫之混 合物包含煤。 26
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