TW201326127A - 新穎菸鹼醯胺衍生物或其鹽 - Google Patents

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Tomoyuki Mashiko
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Abstract

本發明之目的在於提供具有優異之Syk抑制活性的化合物及醫藥組成物。依照本發明，提供以下列通式(I)表示之菸鹼醯胺衍生物或其鹽。□上式中，R1代表以下式(II-1)、(III-1)或(IV-1)表示之取代基□(上式中，R3、R4、R5、n、X1與說明書中的定義相同)，R2為也可具有至少1個取代基之吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并異□唑基、嘧啶基或喹啉基。

Description

新穎菸鹼醯胺衍生物或其鹽
本發明係關於具有Syk抑制作用之菸鹼醯胺衍生物或其鹽。
非受體型細胞內酪胺酸磷酸化酵素Spleen Tyrosine Kinase(Syk)，對於B細胞之活化或經由Fc受體之細胞內訊息傳遞系具有不可或缺的作用。例如：Syk於肥胖細胞或嗜鹼性球等，涉及免疫球蛋白E受體FcεRI訊息，調整從該等細胞產生之組織胺、白三烯等發炎性媒介物質或細胞激素。另一方面，於單核球或樹狀細胞等，擔任將由於Fcγ受體刺激所生之活化訊息傳遞到細胞內的作用(非專利文獻1及2)。又，Syk據報告也涉及黏合素(integrin)或IL-13或IL-15等所為之細胞激素訊息傳遞(非專利文獻3及4)。
B細胞中，經由在細胞膜上表現的BCR(B細胞抗原受體)對於細胞內傳遞訊息，而引起細胞活化及分化，與抗體產生相關。Syk據報告在此活化及分化過程為必要(非專利文獻5)。
藉由抑制Syk，可期待抑制各種細胞回應(非專利文獻5及6)。
例如：即時型之過敏反應即I型過敏，係藉由免疫球蛋白E(IgE)與高親和性IgE受體FcεRI結合並且於其結合過敏原，而活化FcεRI，促進釋出發炎性媒介物質，而展現過敏症狀。抑制Syk之活性，藉由抑制FcsRI活化，期待對於治療I型過敏之代表性疾病即支氣管氣喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、異位性皮膚炎等為有用。
又，抑制Syk之活性，據認為藉由抑制免疫B細胞之活化‧成熟化及抗體產生，也可控制I型過敏以外之免疫反應。因此，期待對於自體免疫疾病(風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡等)、自體免疫性溶血性貧血、腎病症候群、接觸性皮膚炎等為有效。又，抑制Syk之活性，據認為也會一併抑制巨噬細胞之活化，故期待對於特發性血小板減少性紫斑病亦為有效。
再者，Syk之活性抑制，不僅是免疫‧發炎性疾病，也期待藉由抑制B細胞等淋巴球之活化、增殖，對於各種淋巴瘤或淋巴球性白血病之增殖性疾病的治療亦為有效。又，藉由控制骨髓細胞之增殖及分化，期待對於急性骨髓性白血病等亦為有效。
另一方面，Syk已知也涉及經由細胞黏接分子黏合素(integrin)的訊息。Syk係於血小板表現，並涉及其活化，因此其抑制劑期待對於當做伴隨血小板活化之疾病之治療藥亦為有效。
具Syk抑制活性之化合物，已有多數報告(專利文獻1~4)，於以風濕性關節炎及特發性血小板減少性紫斑病為對象之臨床試驗，已有人報告有效之化合物(非專利文獻7)，或具Syk及/或JAK抑制活性之化合物(專利文獻5~8)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1　國際公開第00/75113號小冊
專利文獻2　日本特開2008-013499號公報
專利文獻3　國際公開第07/120980號小冊
專利文獻4　國際公開第07/124221號小冊
專利文獻5　國際公開第09/026107號小冊
專利文獻6　國際公開第09/131687號小冊
專利文獻7　國際公開第09/136995號小冊
專利文獻8　國際公開第09/145856號小冊
非專利文獻
非專利文獻1　The Journal of Biological Chemistry、第266巻、15790~15796頁、1991年
非專利文獻2　International Journal of Hematology、第75巻、第4號、357~362頁、2002年
非專利文獻3　The Journal of Biological Chemistry、第270巻、16189~16197頁、1995年
非專利文獻4　The Journal of Immunology、第167巻、第11號、6292~6302、2001年
非專利文獻5　Expert Opinion on Investigational Drugs、第13巻、第7號、743~762頁、2004年
非專利文獻6　Expert Opinion on Therapeutic Targets、第9巻、第5號、901~921頁、2005年
非專利文獻7　IDrugs，第12巻、第3號、174~185頁、2009年
至今為止已有人報告各種Syk抑制劑，但尚未有上市者。正在需求具優異的Syk抑制活性的化合物及醫藥組成物。
本案發明人等對於前述課題努力鑽研，結果發現具特定構造之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，具優異之Syk抑制活性，乃完成本發明。
亦即，本發明之菸鹼醯胺衍生物或其在藥理學上可容許之鹽，其特徵為以下列通式(I)表示。
上式中，R1為以下式(II-1)、(III-1)或(IV-1)代表之取代基：
(上式中，R3為氫原子或也可具有至少1個取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、吡啶基或噻吩基、R4為氫原子、C1-6烷基或C3-8環烷基、R5為羥基、鹵素原子或也可具有至少1個取代基之C1-6烷基或C1-6烷氧基、n為0~2之整數，n為2時，R5可為相同或不同，又，2個R5也可與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8環烷環，X1為氧原子或-N(R6)-(在此，R6為氫原子或醯基)、＊代表鍵結位置)，R2為也可具有至少1個取代基之吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并異唑基、嘧啶基或喹啉基。
本發明並提供含有上述菸鹼醯胺衍生物或其鹽之醫藥組成物，尤其含有上述菸鹼醯胺衍生物或其鹽之用於治療涉及Syk之疾病之醫藥組成物，以及含有上述菸鹼醯胺衍生物或其鹽之用於治療選自於由風濕性關節炎及特發性血小板減少性紫斑病構成之群組之疾病的醫藥組成物。
從本發明之其他觀點，提供上述菸鹼醯胺衍生物或其鹽用於製造上述醫藥組成物之用途；一種治療涉及Syk之疾病之方法，包含以下步驟：將上述菸鹼醯胺衍生物或其鹽之治療有效量對於包含人之哺乳類動物投予；一種治療選自於由風濕性關節炎及特發性血小板減少性紫斑病構成之群組的疾病之方法，包含以下步驟：將上述菸鹼醯胺衍生物或其鹽之治療有效量，對於包含人的哺乳類動物投予。
本發明之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，具有優異的Syk抑制活性，且當做用於治療涉及Syk之疾病的醫藥組成物有用。
 [實施發明之形態]
以下針對本發明之化合物詳述。
又，本說明書中，如無特別指明，各用語定義如以下。
鹵素原子，係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-3烷基係指甲基、乙基、丙基或異丙基。
C1-4烷基係指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
C1-6烷基係指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基等直鏈狀或分支鏈狀之C1-6烷基。
C2-4烷基係指乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
C4-6烷基係指丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基等直鏈狀或分支鏈狀之C4-6烷基。
C3-8環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基等C3-8環烷基。
芳C1-6烷基係指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳C1-6烷基。
C1-3烷氧基係指甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
C1-6烷氧基係指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基等直鏈狀或分支鏈狀之C1-6烷基氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基係指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基。
C1-3烷硫基係指甲硫基、乙硫基及丙硫基等C1-3烷硫基。
C1-6烷硫基係指甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基及戊硫基等C1-6烷硫基。
C1-6烷磺醯基係指甲磺醯基、乙磺醯基及丙磺醯基等C1-6烷磺醯基。
芳磺醯基係指苯磺醯基、對甲苯磺醯基或萘磺醯基。
C1-6烷磺醯氧基係指甲磺醯氧基及乙磺醯氧基等C1-6烷磺醯氧基。
芳磺醯氧基係指苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基。
C2-12烷醯基係指乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基及三甲基乙醯基等直鏈狀或分支鏈狀之C2-12烷醯基。
芳醯基係指苯甲醯基或萘甲醯基。
醯基係指甲醯基、C2-12烷醯基或芳醯基。
C1-6烷氧羰基係指甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、第三丁氧羰基及1,1-二甲基丙氧羰基等直鏈狀或分支鏈狀之C1-6烷氧羰基。
芳C1-6烷基氧羰基係指苄基氧羰基及苯乙基氧羰基等芳C1-6烷基氧羰基。
芳基氧羰基係指苯基氧羰基或萘基氧羰基。
C1-6烷胺基係指甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊胺基及己胺基等直鏈狀或分支鏈狀之C1-6烷胺基。
二C1-6烷胺基係指二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二(第三丁基)胺基、二戊胺基、二己胺基、(乙基)(甲基)胺基及(甲基)(丙基)胺基等直鏈狀或分支鏈狀之二C1-6烷胺基。
(二)C1-6烷胺基係指C1-6烷胺基或二C1-6烷胺基。
矽基係指三甲基矽基、三乙基矽基或三丁基矽基。
C3-8環烷環係指環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷環等C3-8環烷環。
胺基保護基，包含通常可當做胺基之保護基使用的所有基團，例如：W.Greene等於Protective Groups in Organic Synthesis，第4版、第696~926頁、2007年，John Wiley & Sons,INC.記載之基團。具體而言，例如：芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧羰基、芳C1-6烷基氧羰基、芳基氧羰基、C1-6烷磺醯基、芳磺醯基或矽基。
羥基保護基，包含通常可當做羥基之保護基使用之所有基團，例如：W.Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis，第4版、第16~299頁、2007年，John Wiley & Sons,INC.記載之基團。具體而言，例如：C1-6烷基、芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧羰基、芳C1-6烷基氧羰基、C1-6烷磺醯基、芳磺醯基、矽基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。
羧基保護基，包含通常可當做羧基之保護基使用之所有基團，例如：W.Greene等人在Protective Groups in Organic Synthesis，第4版、第533~643頁、2007年，John Wiley & Sons,INC.記載之基團。具體而言，例如：C1-6烷基、芳C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳C1-6烷基氧基C1-6烷基或矽基。
脫離基，例如鹵素原子、C1-6烷磺醯氧基或芳磺醯氧基。
醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。
脂肪族烴類，例如戊烷、己烷或環己烷。
鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
芳香族烴類，例如苯、甲苯或二甲苯。
二醇類，例如乙二醇、丙二醇或二乙二醇。
醚類，例如二乙醚、二異丙醚、二烷、四氫呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。
酮類，例如丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。
酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
腈類，例如乙腈及丙腈。
亞碸類，例如二甲基亞碸。
通式(1)之化合物之鹽，例如於通常已知之胺基等鹼性基或羥基或羧基等酸性基的鹽。
於鹼性基的鹽，例如：與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等無機酸之鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸之鹽；以及，與甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磺酸及萘磺酸等磺酸之鹽。
於酸性基的鹽，例如：與鈉及鉀等鹼金屬之鹽；與鈣及鎂等鹼土類金屬之鹽；銨鹽；以及，與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N、N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基啉、二乙胺、二環己胺、普羅卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺(Ephenamine)及N、N'-二苄基乙二胺等含氮有機鹼之鹽等。
上述鹽之中，較佳之鹽，例如藥理學上可容許之鹽。
本發明之菸鹼醯胺衍生物，其特徵為以下列通式(I)表示：
R1為以下式(II-1)、(III-1)或(IV-1)表示之取代基：
(式中，R3、R4、R5、n及X1與前述為同樣定義)，較佳為以下式(II-2)、(III-2)或(IV-2)表示之取代基：
(式中，R3、R4、R5、n及X1與前述為同樣定義)，更佳為以式(II-2)或式(III-2)表示之取代基：
(式中，R3、R4、R5及n與前述為同樣定義)。
R3為氫原子或也可具有至少1個取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、吡啶基或噻吩基，也可具有至少1個取代基之C1-6烷基或C3-8環烷基為較佳。
R3為也可具有至少1個取代基之C1-6烷基或C3-8環烷基時，能更為減低化合物之毒性。
R3為也可具有至少1個取代基之苯基、吡啶基或噻吩基為較佳。R3為也可具有至少1個取代基之苯基、吡啶基或噻吩基時，化合物之藥理活性會提高。
R3之C1-6烷基，較佳為C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基及異丁基。
R3之C3-8環烷基，較佳為環丙基或環丁基，更佳為環丙基。
R3之C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、吡啶基及噻吩基之取代基，較佳為取代基群α1-1，更佳為取代基群α1-2。具有該等取代基之化合物，毒性可更為減低。
取代基群α1-1，為鹵素原子，及也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基及吡唑基。
取代基群α1-2為鹵素原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
取代基群α1-1及取代基群α1-2之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群α1-1及取代基群α1-2之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
取代基群α1-1之C3-8環烷基，較佳為環丙基或環丁基，更佳為環丙基。
取代基群α1-1及取代基群α1-2之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
取代基群α1-1之C1-6烷硫基，較佳為C1-3烷硫基，更佳為甲硫基或乙硫基，又更佳為甲硫基。
R3為C1-6烷基時，為無取代或有鹵素原子或C1-6烷氧基取代較佳，無取代或有C1-6烷氧基取代更佳。
R3為C3-8環烷基時，為無取代或有.鹵素原子或C1-6烷基取代較佳。
R3為噻吩基時，為無取代或有C1-6烷基取代較佳。
R4為氫原子、C1-6烷基或C3-8環烷基，較佳為氫原子或C1-3烷基，更佳為氫原子、甲基或乙基，又更佳為氫原子或甲基。
R3為C4-6烷基時，R4為氫原子較佳。R3之C4-6烷基，例如異丁基較佳。具有該等取代基之化合物，毒性可更為減低。
R3為C1-3烷基或噻吩基時，R4為甲基較佳。具有該等取代基之化合物，毒性可更為減低。
R5為羥基、鹵素原子或也可具有至少1個取代基之C1-6烷基或C1-6烷氧基。
n為0~2之整數。n為2時，R5可為相同或不同，又，2個R5也可與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8環烷環。C3-8環烷環，較佳為環丙烷或環丁烷環，更佳為環丙烷環。
在此，R5為羥基、鹵素原子或也可具有至少1個苯基之C1-6烷基或C1-6烷氧基較佳，羥基或鹵素原子更佳。
n為0~2之整數、0或1較佳，0更佳。
X1為氧原子或-N(R6)-(式中，R6與前述為同樣定義)，氧原子較佳。X1為氧原子時，化合物之藥理活性會提高。
R6為氫原子或醯基，較佳為氫原子或乙醯基，更佳為乙醯基。
R2為也可具有至少1個取代基之吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并異唑基、嘧啶基或喹啉基，也可具有至少1個取代基之吡啶基或苯基較佳，吡啶基更佳。R2為也可具有至少1個取代基之吡啶基或苯基時，化合物之毒性會更為減低。
又，對於特發性血小板減少性紫斑病(以下也稱為「ITP」)而言，也可具有至少1個取代基之吡啶基、苯基、吲唑基或吡唑并吡啶基較佳，也可具有至少1個取代基之吲唑基或吡唑并吡啶基更佳。
吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并異唑基、嘧啶基或喹啉基所鍵結之取代基，較佳為選自於取代基群α2-1之取代基。
取代基群α2-1，為鹵素原子，以及也可具有至少1個從取代基群β2-1選出之取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷胺基、醯基、吡唑基、三唑基、啉基及吡咯啶基。
取代基群α2-1之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群α2-1之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
取代基群α2-1之C3-8環烷基，較佳為環丙基或環丁基，更佳為環丙基。
取代基群α2-1之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
取代基群α2-1之(二)C1-6烷胺基，意指單C1-6烷胺基或二C1-6烷胺基，較佳為二C1-6烷胺基。在此，鍵結於氮原子之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
取代基群α2-1之醯基，較佳為乙醯基。
取代基群β2-1，係鹵素原子，以及側氧基、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
取代基群β2-1之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群β2-1之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
取代基群β2-1之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
R2為也可具有至少1個取代基之吡啶基時，鍵結於吡啶基之取代基，較佳為從上述取代基群α2-1選出之取代基，更佳為從取代基群α3-1選出之取代基，又更佳為從取代基群α3-2選出之取代基。
取代基群α3-1為鹵素原子，以及也可具有至少1個從下列取代基群β3-1選出之取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷胺基、醯基、吡唑基、三唑基、啉基及吡咯啶基，各取代基之理想範圍，與前述取代基群α2-1記載者相同。
取代基群β3-1，為鹵素原子以及C1-6烷基及C1-6烷氧基，取代基之理想範圍，與前述取代基群β2-1記載者相同。
取代基群α3-2，為鹵素原子，以及也可具有至少1個從下列取代基群β3-2選出之取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷胺基、吡唑基、三唑基及啉基，各取代基之理想範圍，與前述取代基群α2-1記載者相同。
取代基群β3-2，為鹵素原子及C1-6烷基，各取代基之理想範圍與前述取代基群β2-1記載者相同。
R2為也可具有至少1個取代基之吡啶基時，吡啶基較佳為以下式(V-1)或(V-2)表示之取代基：
(式中，R7、R8、R9及R10可為相同或不同，為氫原子或從前述取代基群α3-2選出之取代基)，更佳為以式(V-1)表示之取代基。
R7為氫原子或從取代基群α3-2選出之取代基，較佳為氫原子或從取代基群α3-3選出之取代基。具有該等取代基之化合物，毒性可更為減低。
取代基群α3-3，為鹵素原子及C1-6烷基，以及也可具有至少1個C1-6烷基之C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、吡唑基及三唑基。
取代基群α3-3之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群α3-3之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
取代基群α3-3之C3-8環烷基，較佳為環丙基或環丁基，更佳為環丙基。
取代基群α3-3之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
R8為氫原子或從取代基群α3-2選出之取代基，較佳為氫原子或從取代基群α3-4選出之取代基。具有該等取代基之化合物，毒性可更為減低。
取代基群α3-4為也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基、C1-6烷氧基及啉基。
取代基群α3-4之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群α3-4之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
取代基群α3-4之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
又，R7為吡唑基或三唑基時，較佳為R8為氫原子或甲基。
R9及R10可為相同或不同，為氫原子或從取代基群α3-2選出之取代基，較佳為氫原子或從取代基群α3-5選出之取代基。具有該等取代基之化合物，毒性可更為減低。
取代基群α3-5，為也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基及C1-6烷氧基。
取代基群α3-5之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群α3-5之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
取代基群α3-5之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
R2為也可具有至少1個取代基之吲唑基時，鍵結於吲唑基之取代基，較佳為從取代基群α2-1選出之取代基，更佳為從取代基群α4-1選出之取代基，又更佳為從取代基群α4-2選出之取代基。
取代基群α4-1，為鹵素原子，以及也可具有至少1個從取代基群β4-1選出之取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷胺基及吡咯啶基，各取代基之理想範圍與前述取代基群α2-1記載者相同。
取代基群β4-1，為鹵素原子，以及側氧基及C1-6烷氧基，各取代基之理想範圍與前述取代基群β2-1記載者相同。
取代基群α4-2，為鹵素原子以及也可具有至少1個從取代基群β4-2選出之取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基及(二)C1-6烷胺基，各取代基之理想範圍與前述取代基群α2-1記載者相同。
取代基群β4-2，為鹵素原子及C1-6烷氧基，各取代基之理想範圍與前述取代基群β2-1記載者相同。
R2為也可具有至少1個取代基之吲唑基時，吲唑基較佳為以下式(VI-1)或(VI-2)表示之取代基：
(式中，R11、R12、R13、R14、R15及R16可為相同或不同，為氫原子或從取代基群α4-2選出之取代基)。
R11及R14，為氫原子或從取代基群α4-2選出之取代基，較佳為氫原子或從取代基群α4-3選出之取代基。具有該等取代基之化合物，毒性會更為減低。
取代基群α4-3，為也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基、C1-6烷氧基及(二)C1-6烷胺基。
取代基群α4-3之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群α4-3之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
取代基群α4-3之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
取代基群α4-3之(二)C1-6烷胺基，係指單C1-6烷胺基或二C1-6烷胺基，較佳為二C1-6烷胺基。在此，鍵結於氮原子之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
R12及R15，為氫原子或從取代基群α4-2選出之取代基，較佳為氫原子或從取代基群α4-4選出之取代基。具有該等取代基之化合物，毒性會更為減低。
取代基群α4-4，為也可具有至少1個從取代基群β4-4選出之取代基之C1-6烷基。
取代基群α4-4之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
取代基群β4-4為鹵素原子及C1-6烷氧基。
取代基群β4-4之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群β4-4之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
R13及R16，為氫原子或鹵素原子較佳，鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
R2為也可具有至少1個取代基之苯基時，鍵結於苯基之取代基，較佳為從取代基群α2-1選出之取代基，更佳為從取代基群α5-1選出之取代基，又更佳為從取代基群α5-2選出之取代基。
取代基群α5-1，為鹵素原子，以及也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基、C1-6烷氧基、醯基及三唑基，各取代基之理想範圍與前述取代基群α2-1記載者相同。
取代基群α5-2，為鹵素原子、C1-6烷氧基，以及也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基及三唑基，各取代基之理想範圍，與前述取代基群α2-1記載者相同。
R2為也可具有至少1個取代基之苯基時，苯基較佳為以下式(VII-1)代表之取代基：
(式中，R17、R18及R19可為相同或不同，為氫原子或從取代基群α5-2選出之取代基)。
R17及R18為氫原子或從取代基群α5-2選出之取代基，較佳為氫原子或從取代基群α5-3選出之取代基。具有該等取代基之化合物，毒性會更為減低。
取代基群α5-3為鹵素原子、C1-6烷氧基、三唑基及也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基。
取代基群α5-3之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群α5-3之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
取代基群α5-3之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
R19為氫原子或從取代基群α5-2選出之取代基，較佳為氫原子或從取代基群α5-4選出之取代基。具有該等取代基之化合物，毒性會更為減低。
取代基群α5-4，為鹵素原子、C1-6烷氧基及也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基。
取代基群α5-4之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群α5-4之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
取代基群α5-4之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
R2為也可具有至少1個取代基之吡唑并吡啶基時，鍵結於吡唑并吡啶基之取代基較佳為從取代基群α2-1選出之取代基，更佳為從取代基群α6-1選出之取代基。
取代基群α6-1為鹵素原子以及也可具有至少1個從取代基群β6-1選出之取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基及(二)C1-6烷胺基，各取代基之理想範圍與前述取代基群α2-1記載者相同。
取代基群β6-1為鹵素原子及C1-6烷氧基，取代基之理想範圍與前述取代基群β2-1記載者相同。
R2為也可具有至少1個取代基之吡唑并吡啶基時，吡唑并吡啶基較佳為以下式(VIII-1)或(VIII-2)代表之取代基：
(式中，R20、R21、R22及R23可為相同或不同，為氫原子或從取代基群α6-1選出之取代基)。
R20為氫原子或從取代基群α6-1選出之取代基，具有該等取代基之化合物毒性會更為減低。
R21及R23，為氫原子或從取代基群α6-1選出之取代基，較佳為氫原子或從取代基群α6-2選出之取代基。具有該等取代基之化合物毒性會更為減低。
取代基群α6-2，為鹵素原子及也可具有至少1個從C1-6烷氧基選出之取代基之C1-6烷基。
取代基群α6-2之鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
取代基群α6-2之C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
取代基群α6-2之C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
R22為氫原子或從取代基群α6-1選出之取代基，較佳為氫原子、鹵素原子或C1-6烷基。在此，鹵素原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。又，C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
R2為也可具有至少1個取代基之苯并異唑基時，鍵結於苯并異唑基之取代基，較佳為從取代基群α2-1選出之取代基，更佳為C1-6烷氧基。在此，C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。
R2為也可具有至少1個取代基之嘧啶基時，鍵結於嘧啶基之取代基較佳為從取代基群α2-1選出之取代基，更佳為C1-6烷基、C1-6烷氧基、吡唑基、三唑基及啉基。在此，C1-6烷氧基，較佳為C1-3烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，又更佳為甲氧基。C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，又更佳為甲基。
R2為也可具有至少1個取代基之喹啉基時，鍵結於喹啉基之取代基較佳為從上述取代基群α2-1選出之取代基。
本發明之菸鹼醯胺衍生物，以下式(I-1)表示者較佳，以下式(I-2)表示者更佳。
(式中，R2、R3及R4為與前述相同之取代基、理想範圍亦相同)
本發明之菸鹼醯胺衍生物，以下式(I-3)表示者較佳，以下式(I-4)表示者更佳。
(式中，R2為與前述相同之取代基，理想範圍亦相同)
本發明之菸鹼醯胺衍生物，以下式(I-5)表示者較佳，以下式(I-6)表示者更佳。
(式中，R2為與前述相同之取代基，理想範圍亦相同)
本發明之通式(1)之化合物中，較佳化合物例如以下之化合物：
實施例2-1：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-2-((3-(二甲胺基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-10：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丁基丙基)胺基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-123：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-125：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-126：6-(((2S,3R)-2-胺基己-3-基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-130：(R)-6-((1-胺基-4-甲基戊-2-基)胺基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-131：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-133：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-137：(R)-6-((1-胺基-4-甲基戊-2-基)胺基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-138：6-(((2S,3R)-2-胺基己-3-基)胺基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-139：6-(((2S,3S)-3-胺基-1-甲氧基丁-2-基)胺基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-142：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟-2-((5-氟-6-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-148：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-2-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-149：6-(((2S,3S)-3-胺基-1-甲氧基丁-2-基)胺基)-2-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-159：6-(((2S,3S)-3-胺基-1-甲氧基丁-2-基)胺基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-17：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-2-((5,6-二甲基吡啶-3-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-173：6-(((2S,3S)-3-胺基-1-甲氧基丁-2-基)胺基)-2-((3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-18：6-(((2S,3R)-2-胺基-5-甲基己-3-基)胺基)-2-((5,6-二甲基吡啶-3-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-182：6-(((2S,3S)-3-胺基-1-乙氧基丁-2-基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-184：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-2-((3-(二甲胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-186：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-2-((3-(二甲胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-187：6-(((2S,3R)-2-胺基己-3-基)胺基)-2-((3-(二甲胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-188：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-2-((3-(二甲胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-196：6-(((2S,3S)-3-胺基-1-甲氧基丁-2-基)胺基)-2-((1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-20：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-207：6-(((2S,3R)-2-胺基己-3-基)胺基)-2-((6-乙氧基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-208：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-209：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-氟-2-((3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-210：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-211：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-氟-2-((7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-213：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((3-(二甲胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-214：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-218：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-23：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-230：6-(((1S,2R)-1-胺基-1-環丙基丙-2-基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-235：6-(((2S,3R)-2-胺基-5-甲基己-3-基)胺基)-5-氟-2-((3-氟-2-啉代吡啶-4-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-249：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-253：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-265：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-266：6-(((3R,4S)-4-胺基己-3-基)胺基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-267：6-(((2S,3S)-3-胺基-1-甲氧基丁-2-基)胺基)-2-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-27：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丁基丙基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基苯基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-270：6-(((2R,3S)-3-胺基戊-2-基)胺基)-5-氟-2-((5-氟-6-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-273：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟-2-((5-氟-6-(甲胺基)吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-28：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丁基丙基)胺基)-2-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-29：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丁基丙基)胺基)-2-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-31：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-5-氟-2-((6-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-316：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-317：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-319：6-(((2S,3R)-2-胺基己-3-基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-320：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-322：6-(((2S,3R)-2-胺基-5-甲基己-3-基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-326：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-328：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-329：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-330：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-332：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-362：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丁基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-37：6-(((2S,3R)-2-胺基-5-甲基己-3-基)胺基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-375：6-(((3R,4R)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-376：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-377：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-378：6-(((2R,3S)-3-胺基戊-2-基)胺基)-5-氟-2-((6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-38：6-(((2S,3R)-2-胺基庚-3-基)胺基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-381：6-(((1S,2S)-2-胺基-1-(吡啶-2-基)丙基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-39：6-(((2R,3S)-3-胺基戊-2-基)胺基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-4：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-2-((3-(二甲胺基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-40：6-(((2R,3S)-3-胺基戊-2-基)胺基)-5-氟-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-404：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟-2-(喹啉-5-胺基)菸鹼醯胺
實施例2-41：6-(((2R,3S)-3-胺基戊-2-基)胺基)-2-((5-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-410：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-(2-氟苯基)丙基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-413：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-(3-氟苯基)丙基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-414：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-(3-氟苯基)丙基)胺基)-2-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-416：6-(((1S,2S)-2-胺基-1-(噻吩-2-基)丙基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-42：6-(((2R,3S)-3-胺基戊-2-基)胺基)-5-氟-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-434：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟-2-(間甲苯胺基)菸鹼醯胺
實施例2-437：2-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)胺基)-6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-438：2-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)胺基)-6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-439：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-2-((3-氯苯基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-44：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟-2-(間甲苯胺基)菸鹼醯胺
實施例2-442：2-((3-乙醯基苯基)胺基)-6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-454：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-(3-氟苯基)丙基)胺基)-5-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-46：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基苯基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-47：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-2-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-472：6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-475：2-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)胺基)-6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-476：2-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)胺基)-6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-478：2-((3-乙醯基苯基)胺基)-6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-479：2-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)胺基)-6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-48：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-2-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-480：2-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)胺基)-6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-481：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-2-((3,4-二甲基苯基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-482：2-((3-乙醯基苯基)胺基)-6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-5：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丁基丙基)胺基)-5-氟-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-508：6-(((1S,2S)-2-胺基-1-(噻吩-2-基)丙基)胺基)-5-氟-2-((5-氟-6-啉代吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-518：2-((5-乙醯基-6-甲基吡啶-3-基)胺基)-6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-521：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-5-氟-2-((5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-57：6-(((2S,3R)-2-胺基戊-3-基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基苯并[d]異唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-7：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丁基丙基)胺基)-5-氟-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-71：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-74：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丙基丙基)胺基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
實施例2-78：(R)-6-((1-胺基-4-甲基戊-2-基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-8：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丁基丙基)胺基)-5-氟-2-(喹啉-6-胺基)菸鹼醯胺
實施例2-80：6-(((2S,3R)-2-胺基己-3-基)胺基)-5-氟-2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)菸鹼醯胺
實施例2-9：6-(((1R,2S)-2-胺基-1-環丁基丙基)胺基)-2-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺
本發明之通式(1)之化合物中，較佳為syk抑制活性之IC50為50nM以下且TNFα產生分析之IC50為130nM以下之化合物。更具體而言，例如顯示以下試驗例1之「Syk酵素分析」記載之試驗方法所分析之結果的表5中，Syk抑制活性之IC50為50nM以下(亦即，評價基準為A及B)且代表以下試驗例3之「TNFα產生分析」記載之試驗方法所分析之結果的表6中，IC50為130nM以下(亦即，評價基準為A及B)之化合物。
本發明之涉及Syk之疾病，例如支氣管氣喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、異位性皮膚炎、風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、腎病症候群、接觸性皮膚炎、特發性血小板減少性紫斑病、淋巴球性白血病或急性骨髓性白血病，較佳為風濕性關節炎或特發性血小板減少性紫斑病，更佳為特發性血小板減少性紫斑病。
其次說明本發明化合物之製造法。
本發明化合物，係依照組合本身為習知之方法製造，例如：可依照以下所示製造法製造。
[製造法1]
「式中，Re為胺基保護基、Ra1及Ra2可為相同或不同，與前述R3為相同定義、Rb1及Rb2可為相同或不同，與前述R4為相同定義、R2與前述為相同定義」
(A1-1)
通式[2]之化合物，可於鹼存在下、過氧化氫存在下，將通式[1]之化合物水解而製造。
該反應使用之溶劑，只要對於反應不產生不利影響即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醇類、二醇類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、亞碸類、芳香族烴類及水等，也可將該等混合使用。
較好溶劑，例如醇類及水。
該反應使用之鹼，例如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀及第三丁醇鈉等金屬醇鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉及氫化鉀等無機鹼，以及三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶等有機鹼。
鹼之使用量，相對於通式[1]之化合物使用1倍莫耳以上即可，較佳為1~10倍莫耳。
過氧化氫之使用量，相對於通式[1]之化合物使用1倍莫耳以上即可，較佳為1~10倍莫耳。
該反應於0℃至溶劑之沸點以下，較佳為於10~40℃實施1分鐘~24小時即可。
(A1-2)
通式[3]之化合物，可於酸存在下，藉由將通式[2]之化合物脫保護而製造。該反應可依照例如：W.Greene等人在Protective Groupsin Organic Synthesis，第4版、第696~926頁、2007年，John Wiley & Sons,INC.記載之方法等實施。
該反應使用之酸，例如：鹽酸、硫酸、磷酸、鹽酸及氫溴酸等無機酸；乙酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸；以及甲烷磺酸及對甲苯磺酸等有機磺酸等。
酸之使用量，相對於通式[2]之化合物使用1倍莫耳以上即可，較佳為1~5倍莫耳。又，也可將酸當做溶劑使用。
該反應視需要也可於溶劑共存下實施。使用之溶劑，只要對於反應不產生不利影響即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醇類、二醇類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水等，也可將該等混合使用。
該反應，可於0℃至溶劑之沸點以下，較佳為於10~40℃實施1分鐘~24小時。
[製造法2]
「式中，La及Lb可為相同或不同，脫離基、Re、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2及R2與前述為相同定義。」
(A2-1)
通式[6]之化合物，可於鹼存在下，藉由使通式[4]之化合物與通式[5]之化合物反應而製造。
通式[4]之化合物，例如：可依照後述製造法3製造。
通式[4]之化合物，已知例如：((1R,2S)-1-胺基-1-環丁基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯等。
通式[5]之化合物，已知例如：2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈等。
該反應使用之溶劑，只要對於反應不造成不利影響即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醇類、二醇類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水等，也可將該等混合使用。
較佳溶劑例如醯胺類及醚類。
該反應使用之鹼，例如：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及磷酸三鉀等無機鹼以及吡啶、4-(二甲胺基)吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼。
鹼之使用量，相對於通式[4]之化合物為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳。
通式[5]之化合物之使用量相對於通式[4]之化合物，為1~50倍莫耳，較佳為1~2倍莫耳。
該反應為0℃至溶劑之沸點以下，較佳為於10~40℃實施1分鐘~24小時。
(A2-2)
通式[1]之化合物，可於鹼存在下或不存在下、鈀觸媒存在下、配體存在下或不存在下，使通式[6]之化合物與通式[7]之化合物反應而製造。
通式[7]之化合物，已知例如5-氟-6-啉代吡啶-3-胺等。
該反應使用之溶劑，只要對於反應不造成不利影響即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醇類、二醇類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水等，也可將該等混合使用。
較佳溶劑例如醚類。
該反應中視所望使用之鹼，例如：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及磷酸三鉀等無機鹼以及吡啶、4-(二甲胺基)吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼。
鹼之使用量，相對於通式[6]之化合物，為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
該反應使用之鈀觸媒，例如：鈀-碳及鈀黑等金屬鈀；氯化鈀等無機鈀鹽；乙酸鈀等有機鈀鹽；四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)氯、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等有機鈀錯合物以及聚合物載持雙(乙酸)三苯基膦鈀(II)及聚合物載持二(乙酸)二環己基苯基膦鈀(II)等聚合物固定化有機鈀錯合物等，也可將該等組合使用。
鈀觸媒之使用量，相對於通式[6]之化合物，為0.00001~1倍莫耳，較佳為0.001~0.1倍莫耳即可。
該反應視所望使用之配體，例如：三甲基膦及三-第三丁基膦等三烷基膦類；三環己基膦等三環烷基膦類；三苯基膦及三甲苯基膦等三芳基膦類；三甲基亞磷酸酯、三乙基亞磷酸酯及三丁基亞磷酸酯等三烷基亞磷酸酯類；三環己基亞磷酸酯等三環烷基亞磷酸酯類；三苯基亞磷酸酯等三芳基亞磷酸酯類；1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑等咪唑鎓鹽；乙醯基丙酮及八氟乙醯基丙酮等二酮類；三甲胺、三乙胺、三丙胺及三異丙胺等胺類；4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、2-(二-第三丁基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯以及2-(二-第三丁基膦基)聯苯等，也可將該等組合使用。
配體之使用量，相對於通式[6]之化合物，為0.00001~1倍莫耳，較佳為0.001~0.5倍莫耳即可。
通式[7]之化合物之使用量，相對於通式[6]之化合物，為1~50倍莫耳，較佳為1~2倍莫耳即可。
該反應，較佳為鈍性氣體(例如：氮氣、氬氣)氣體氛圍下，於40~170℃實施1分鐘~96小時即可。
[製造法3]
「式中，Le為脫離基，Re、Ra1、Ra2、Rb1及Rb2與前述為相同定義」
(A3-1)
通式[9]之化合物，可於鹼存在下使通式[8]之化合物與磺醯氯類反應而製造。
通式[8]之化合物，已知例如：((2S)-1-環丙基-1-羥基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯等。
該反應使用之溶劑，只要對於反應不產生不佳影響即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酯類、腈類、亞碸類及芳香族烴類等，也可將該等混合使用。
較佳溶劑例如醚類。
該反應使用之磺醯氯類，例如：甲基磺醯氯、乙基磺醯氯、丙基磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯及萘磺醯氯等。
較佳磺醯氯類，例如甲基磺醯氯及對甲苯磺醯氯，甲基磺醯氯較佳。
磺醯氯類之使用量，相對於通式[8]之化合物為1倍莫耳以上，較佳為1~3倍莫耳。
該反應使用之鹼，例如：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及磷酸三鉀等無機鹼以及吡啶、4-(二甲胺基)吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼。
鹼之使用量相對於通式[8]之化合物，為1倍莫耳以上，較佳為1~3倍莫耳。
該反應於-78℃至溶劑之沸點以下，較佳為於0~80℃實施1分鐘~24小時。
(A3-2)
通式[10]之化合物，可藉由使通式[9]之化合物與鄰苯二甲醯亞胺類反應而製造。
通式[9]之化合物為非鏡像異構物之混合物時，也可於單離通式[10]之化合物之步驟分離非鏡像異構物之混合物。
該反應使用之溶劑，只要是對於反應不產生不佳影響即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醇類、二醇類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水等，也可將該等混合使用。
較佳溶劑例如醯胺類。
該反應使用之鄰苯二甲醯亞胺類，例如：鄰苯二甲醯亞胺鈉及鄰苯二甲醯亞胺鉀等，鄰苯二甲醯亞胺鉀為較佳。
鄰苯二甲醯亞胺類也可於反應系內製備。
鄰苯二甲醯亞胺類之使用量，相對於通式[9]之化合物，為1倍莫耳以上，較佳為1~3倍莫耳。
該反應於0℃至溶劑之沸點以下，較佳為於0~100℃實施1分鐘~24小時即可。
(A3-3)
通式[4]之化合物，可藉由將通式[10]之化合物脫保護而製造。該反應可依照例如：W.Greene等人於Protective Groups in Organic Synthesis，第4版、第696~926頁、2007年、John Wiley & Sons,INC.記載之方法等實施。
該反應中，使用聯胺進行脫保護較佳。
[製造法4]
「式中，Ra為也可具有至少1個取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、吡啶基或噻吩基，Re、Rb1、Rb2及Le與前述為相同定義」
(A4-1)
通式[12]之化合物可藉由將通式[11]之化合物之羧基活化後，於鹼性條件下使與胺類反應而製造。
該反應使用之溶劑，只要對於反應不產生不佳影響即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醇類、二醇類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水等，也可將該等混合使用。
較佳溶劑例如鹵化烴類及醚類。
該反應使用之羧基之活化劑，例如N,N’-二環己基碳二醯亞胺、N,N’-二異丙基碳二醯亞胺及N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺等碳二醯亞胺類、二苯基磷酸疊氮化物等磷酸疊氮化物類、BOP試藥等鏻鹽類、1,1’-羰基二咪唑等羰基二咪唑類及亞硫醯氯等醯鹵化物等。
該反應使用之鹼，例如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀及第三丁醇鈉第等金屬醇鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉及氫化鉀等無機鹼以及三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶等有機鹼。
較佳之鹼例如有機鹼。
該反應使用之胺類，例如甲氧基甲胺等。
胺類之使用量，相對於通式[11]之化合物為1倍莫耳以上，較佳為1~3倍莫耳。
羧基之活化劑之使用量，相對於通式[11]之化合物為1倍莫耳以上，較佳為1~3倍莫耳。
鹼之使用量，相對於通式[11]之化合物為1倍莫耳以上，較佳為1~3倍莫耳。
該反應，可於0℃至溶劑之沸點以下，較佳為於0~100℃實施1分鐘~24小時。
(A4-2)
通式[13]之化合物，可藉由使通式[12]之化合物與Grignard試藥反應而製造。
該反應使用之溶劑，只要對於反應不造成不佳影響即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、芳香族烴類及水等，也可將該等混合使用。
較佳溶劑例如醚類。
Grignard試藥之使用量，相對於通式[12]之化合物為1倍莫耳以上，較佳為1~5倍莫耳。
該反應，於0℃至溶劑之沸點以下，較佳為於0~100℃實施1分鐘~24小時。
(A4-3)
通式[14]之化合物，可藉由於有路易士酸作用與脫水作用之添加劑存在下，使通式[13]之化合物與(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺反應，之後將生成之亞胺類還原而製造。
(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺也可改成使用(S)-(-)-第三丁基亞磺醯胺。
一連串反應使用之溶劑，只要對於反應不造成不佳影響即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類等，也可將該等混合使用。
較佳溶劑例如鹵化烴類、芳香族烴類及醚類。
該反應使用之有路易士酸作用與脫水作用之添加劑，例如乙酸、檸檬酸及甲酸等羧酸類以及原鈦酸四乙酯等金屬醇鹽類。
較佳添加劑，例如乙酸及原鈦酸四乙酯。
酸之使用量，相對於通式[13]之化合物為1倍莫耳以上，較佳為1~10倍莫耳。
(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺之使用量，相對於通式[13]之化合物為1倍莫耳以上，較佳為1~10倍莫耳。
亞胺類之生成反應，於0℃至溶劑之沸點以下，較佳為於0~100℃實施1分鐘~24小時。
亞胺類之還原反應使用之還原劑，例如氰基硼氫化鈉及硼氫化鈉等氫化硼類。
氫化硼類之使用量，相對於通式[13]之化合物為1倍莫耳以上，較佳為1~10倍莫耳。
亞胺類之還原反應，為-50℃至溶劑之沸點以下，較佳為於-50~100℃實施1分鐘~24小時。
(A4-4)
通式[4]-1之化合物，可於酸性條件下藉由將通式[14]之化合物進行脫亞磺醯基化而製造。
該反應使用之溶劑，只要對於反應不造成不佳即不特別限定，例如：脂肪族烴類、鹵化烴類、醇類、二醇類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水等，也可將該等混合使用。
較佳溶劑例如醇類及醚類。
該反應使用之酸，例如：鹽酸、氫溴酸及硫酸等無機酸類、甲烷磺酸及對甲苯磺酸等磺酸類以及乙酸、檸檬酸及甲酸等羧酸類。
較佳之酸例如鹵化氫及硫酸等無機酸類。
無機酸類之使用量，相對於通式[14]之化合物為1倍莫耳以上，較佳為1~5倍莫耳。
該反應，於-50℃至溶劑之沸點以下，較佳為於0~100℃實施1分鐘~24小時即可。
[製造法5]
「式中，Re1及Re2可為相同或不同，胺基保護基、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、La及Lb與前述為相同定義」
(A5-1)
通式[16]之化合物可藉由將通式[15]之化合物脫保護而製造。
(A5-2)
通式[17]之化合物，可依據製造法2使通式[16]之化合物與通式[5]反應而製造。
(A5-3)
通式[6]-1之化合物，可藉由將通式[17]之化合物使用聯胺等脫保護後，將胺基進行保護而製造。
上述製造法獲得之化合物，可藉由例如：縮合、加成、氧化、還原、轉位、取代、鹵化、脫水或水解等本身習知之反應，或將該等反應適當組合而衍生為其他化合物。
上述製造法獲得之化合物及此等之中間體存在胺基、羥基及/或羧基時，可以將該等保護基適當替換而進行反應。又，保護基有2個以上時，可以藉由本身為習知的反應選擇性脫保護。
上述製造法使用之化合物中，能採取鹽的形態的化合物也可以鹽的形式使用。此等之鹽，例如：與前述本發明之化合物即以通式(I)表示之化合物之鹽為相同之鹽。
上述製造法使用之化合物中，存在異構物(例如：光學異構物、幾何異構物及互變異構物等)時，也可使用該等異構物。又，當存在溶劑合物、水合物及各種形狀之結晶時，也可使用該等溶劑合物、水合物及各種形狀之結晶。
本發明之通式[1]之化合物當做醫藥使用時，也可適當混合通常製劑化使用之賦形劑、擔體及稀釋劑等製劑輔助劑。該等可以依照常法，以錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體製劑、栓劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼附劑、軟膏劑或注射劑等形態，以經口或非經口投予。又，投予方法、投予量及投予次數，可因應患者的年齡、體重及症狀適當選擇。通常對於成人，利用經口或非經口(例如：注射、點滴及對於直腸部位投予等)投予，1日投予1次至分成數次投予0.01~1000mg/kg即可。
[實施例]
以下舉參考例及實施例說明本發明，但本發明不限於該等。
LC/MS分析依以下條件實施。
測定設備：Waters公司SQD
管柱：Waters公司製BEHC 18 1.7μm，2.1x30 mm
溶劑：A液：0.1%甲酸-水
B液：0.1%甲酸-乙腈
梯度循環：0.00min(A液/B液=95/5)、2.00min(A液/B液=5/95)、3.00min(A液/B液=5/95)、3.01min(A液/B液=100/0)、3.80min(A液/B液=100/0)
流速：0.5mL/min、管柱溫度為室溫、不實施溫度控制。
離子化法：電子噴霧離子化法(Electron Spray Ionization：ESI檢測正及負離子峰部)
UV檢測：UV254nm
NMR頻譜代表質子NMR，係以BRUKER AVANCE300(300MHz型分光光度計)測定，δ值以ppm表示。
無特別記載時，二氧化矽凝膠管柱層析中的擔體為富士Silysia化學股份有限公司、PSQ100B(球狀)、PLC玻璃板為默克股份有限公司、PLC玻璃板二氧化矽凝膠60 F254。
以通式[1a]表示之化合物為通式[1b]之化合物及通式[1c]之化合物之混合物。
各參考例與實施例中的各簡稱具有以下含意。
Boc：第三丁氧羰基
Bn：苄基
CDI：羰基二咪唑
Cbz：苄基氧羰基
CHCl3：氯仿
CH2Cl2：二氯甲烷
dba：1,3-二亞苄基丙酮
DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMAc：N,N-二甲基乙醯胺
DMAP：N,N-二甲胺基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
DMSO-d6：重二甲基亞碸
DPPA：二苯基磷酸疊氮化物
Et：乙基
IPE：二異丙基醚
mCPBA：間氯過苯甲酸
Me：甲基
Ms：甲烷磺醯基
Ph：苯基
RT,rt：滯留時間
TBAI：四丁基碘化銨
Tf：三氟甲烷磺醯基
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
Py：吡啶
Xantphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
參考例1
第一步驟
於2-氯-5-硝基苯甲腈(1.83g)之EtOH(19ml)溶液中，加入聯胺‧1水合物(4.87ml)，於冰冷下攪拌0.5小時。於反應液中加水，濾取析出的固體，以IPE與乙酸乙酯洗滌後，獲得紅色固體的5-硝基-1H-吲唑-3-胺(1.45g)。
MS(ESI m/z)：179(M+H)
RT(min)：0.77
第二步驟
於氫化鈉(60%，於油中)(171mg)之DMF(3ml)懸浮液中，於冰冷下添加第一步驟獲得之5-硝基-1H-吲唑-3-胺(254mg)及碘甲烷(1ml)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。之後於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：1)精製，獲得黃色固體之N,N,1-三甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺(132mg)與黃色固體之N,N,2-三甲基-5-硝基-2H-吲唑-3-胺(72mg)。
N,N,1-三甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESI m/z)：221(M+H)
RT(min)：1.24
N,N,2-三甲基-5-硝基-2H-吲唑-3-胺
MS(ESI m/z)：221(M+H)
RT(min)：1.14
第三步驟
將第二步驟獲得之N,N,1-三甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺(132mg)製成MeOH(10ml)溶液，於H-cubeTM進行氫化反應(70℃、50bar、流速2ml/min、10%Pd/C)。於減壓下餾去溶劑，獲得紅色固體之N3,N3,1-三甲基-1H-吲唑-3,5-二胺(100mg)。
MS(ESI m/z)：191(M+H)
RT(min)：0.52
參考例2
第一步驟
於氫化鈉(60%，於油中)(60mg)之DMF(2ml)懸浮液，添加5-硝基-1H-吲唑-3-醇(112mg)及碘甲烷(0.5ml)，於室溫攪拌10分鐘。於反應液中加水，以氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：1)精製，獲得黃色固體之3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(31mg)。
3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESI m/z)：208(M+H)
RT(min)：1.33
第二步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行，獲得下示化合物。
3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESI m/z)：178(M+H)
RT(min)：0.44
參考例3
第一步驟
於氫化鈉(60%，於油中)(24mg)之DMF(1ml)懸浮液中，於冰冷下添加3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(97mg)、1-溴-2-甲氧基乙烷(70μl)，然後添加TBAI(2mg)，於100℃攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。之後，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：1)精製，獲得3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑(50mg)。
MS(ESI m/z)：252(M+H)
RT(min)：1.40
第二步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行，獲得以下所示之化合物。
3-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-胺
參考例4
與參考例3同樣進行，獲得以下所示之化合物。
1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESI m/z)：206(M+H)
RT(min)：0.79
參考例5
第一步驟
於氮氣氛圍下，於三氟甲烷磺酸酐(10.2ml)之CH2Cl2(10ml)溶液中，於-78℃緩慢添加2,2-二氟乙醇(5.0g)及三乙胺(8.44ml)之CH2Cl2(10ml)溶液，攪拌45分鐘。於減壓下餾去溶劑，獲得無色油狀物之三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(9.04g)。
第二步驟
於氫化鈉(60%，於油中)(44mg)之DMF(2ml)懸浮液中，於冰冷下添加第一步驟獲得之三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(2ml)及5-硝基吲唑(163mg)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：1)精製，獲得1-(2,2-二氟乙基)-5-硝基-1H-吲唑(113mg)。
MS(ESI m/z)：228(M+H)
RT(min)：1.25
第三步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行，獲得以下所示之化合物。
1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-胺
MS(ESI m/z)：228(M+H)
RT(min)：1.18
參考例6
與參考例5同樣進行，獲得以下所示之化合物。
第一步驟
1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吲唑
第二步驟
1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-4-胺
MS(ESI m/z)：198(M+H)
RT(min)：0.88
參考例7
與參考例5同樣進行而獲得以下所示之化合物。
第一步驟
1-(2,2-二氟乙基)-3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESI m/z)：258(M+H)
RT(min)：1.40
第二步驟
1-(2,2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吲唑-5-胺
參考例8
與參考例5同樣進行而獲得以下所示之化合物。
第一步驟
1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-5-硝基-1H-吲唑
第二步驟
1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESI m/z)：212(M+H)
RT(min)：0.49
參考例9
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
N3,N3,1-三甲基-2H-吲唑-3,5-二胺
MS(ESI m/z)：191(M+H)
RT(min)：0.47
參考例10
參考WO2007/126841 A2，獲得以下之化合物。
1-乙基-4-硝基-1H-吲唑
參考例11
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
1-乙基-1H-吲唑-4-胺
MS(ESI m/z)：162(M+H)
RT(min)：0.92
參考例12
參考US2009/76275 A1，獲得以下之化合物。
1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑
參考例13
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-胺
MS(ESI m/z)：192(M+H)
RT(min)：0.39
參考例14
第一步驟
於2-氯5-硝基苯甲酸甲酯(10g)之EtOH(15ml)溶液中，添加聯胺‧1水合物(19ml)，於90℃攪拌1小時。反應液回溫至室溫後，滴加水及濃鹽酸(32ml)。濾取析出的固體，以水洗滌後，獲得褐色固體之5-硝基-1H-吲唑-3-醇(5.42g)。
MS(ESI m/z)：180(M+H)
RT(min)：0.73
第二步驟
於第一步驟獲得之5-硝基-1H-吲唑-3-醇(5.42g)之吡啶(30ml)溶液中，添加氯甲酸乙酯(5ml)，於室溫攪拌1.5小時。於反應液中滴加水及濃鹽酸(32ml)，濾取析出的固體。將獲得之殘留物以水洗滌，獲得褐色固體之3-羥基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(7.5g)。
MS(ESI m/z)：252(M+H)
RT(min)：1.17
第三步驟
於第二步驟獲得之3-羥基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(2.51g)之丙酮(20ml)溶液中，於氮氣氛圍下於冰冷下添加碘甲烷(10ml)及碳酸銫(4.89g)，於80℃攪拌0.5小時。分濾析出之不溶物，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~4：1)精製，獲得白色固體之3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.24g)。
MS(ESI m/z)：266(M+H)
RT(min)：1.45
第四步驟
於第三步驟獲得之3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.24g)之EtOH(20ml)溶液中，添加氫氧化鉀(0.6g)，於室溫攪拌0.5小時。於反應液中滴加水及濃鹽酸(1ml)，濾取析出的固體後，以水洗滌，獲得淡黃色固體之3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(636mg)。
MS(ESI m/z)：194(M+H)
RT(min)：1.15
第五步驟
於氫化鈉(60%，於油中)(23mg)之DMF(1ml)懸浮液中，添加3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(100mg)及碘乙烷(0.1ml)，於室溫攪拌0.5小時。於反應液中加水，濾取析出的固體，以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：1)精製，獲得1-乙基-3-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(80mg)。
MS(ESI m/z)：222(M+H)
RT(min)：1.45
第六步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
1-乙基-3-甲氧基-1H-吲唑-5-胺
參考例15
參考　Journal of Heterocyclic Chemistry,1979,vol.16,p.1599,1600,1601，獲得以下之化合物。
7-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
參考例16
於7-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(30mg)之乙醇(2ml)溶液中，添加氯化錫(II)(50mg)，於100℃攪拌0.5小時。於減壓下餾去溶劑後，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~0：1)精製，獲得7-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-胺(10mg)。
MS(ESI m/z)：182(M+H)
RT(min)：0.64
參考例17
參考EP1150962 B1,2004，獲得以下之化合物。
3-甲氧基苯并[d]異唑-5-胺
參考例18
第一步驟
於2,3-二氟苯甲酸(1.58g)之濃硫酸(7ml)溶液中添加硝酸鈉(1.7g)，於室溫攪拌0.5小時。將反應液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取，並將有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~4：1)精製，獲得淡黃色固體之2,3-二氟-5-硝基苯甲酸(1.61g)。
MS(ESI m/z)：202(M+H)
RT(min)：0.97
第二步驟
於第一步驟獲得之2,3-二氟-5-硝基苯甲酸(1.61g)之CH2Cl2(1.6ml)溶液中，添加草醯氯(1ml)及DMF(5μl)，於室溫攪拌15分鐘。將反應液注入到MeOH/Py(100ml/1.28ml)混合液後，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~4：1)精製，獲得淡黃色固體之2,3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.71g)。
第三步驟
於第二步驟獲得之2,3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.71g)之EtOH(40ml)溶液中，添加聯胺‧1水合物(1.91ml)，於室溫攪拌10分鐘。濾取析出之不溶物，以EtOH洗滌，獲得7-氟-5-硝基-1H-吲唑-3-醇(956mg)。
MS(ESI m/z)：198(M+H)
RT(min)：0.90
第四步驟
與參考例2之第一步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
7-氟-3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESI m/z)：226(M+H)
RT(min)：0.92
第五步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
7-氟-3-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESI m/z)：196(M+H)
RT(min)：0.61
參考例19
第一步驟
於3-羥基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.56g)之DMF(3ml)溶液中，添加氯二氟乙酸鈉(4.75g)及碳酸鉀(8.58g)，於80℃攪拌1小時。反應液回溫至室溫後，添加乙酸乙酯，並除去析出的不溶物。將有機層以飽和氯化銨水溶液、水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。之後，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~4：1)精製，獲得黃色固體之3-(二氟甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.14g)。
MS(ESI m/z)：302(M+H)
RT(min)：1.53
第二步驟
於第一步驟獲得之3-(二氟甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(1.14g)之THF(19ml)溶液中，添加水(6ml)及氫氧化鋰‧1水合物(640mg)，於80℃回流3小時。於減壓下餾去THF，添加飽和氯化銨水溶液，濾取析出之不溶物。將獲得之殘留物以水洗滌，溶於乙酸乙酯，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得黃色固體之3-(二氟甲氧基)-5-硝基-1H-吲唑(921mg)。
MS(ESI m/z)：230(M+H)
RT(min)：1.04
第三步驟
與參考例1之第二步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
3-(二氟甲氧基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESI m/z)：244(M+H)
RT(min)：1.51
第四步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESI m/z)：214(M+H)
RT(min)：0.59
參考例20
與參考例3同樣進行而獲得以下所示之化合物。
第一步驟
3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESI m/z)：288(M+H)
RT(min)：1.55
第二步驟
3-(二氟甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-胺
MS(ESI m/z)：258(M+H)
RT(min)：0.68
參考例21
參考WO2010/114971 A1，獲得以下之化合物。
2,3-二氟-5-硝基苯甲腈
參考例22
與參考例1同樣進行而獲得以下所示之化合物。
第一步驟
7-氟-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESI m/z)：197(M+H)
RT(min)：0.93
第二步驟
7-氟-N,N,1-三甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESI m/z)：239(M+H)
RT(min)：1.66
第三步驟
7-氟-N3,N3,1-三甲基-1H-吲唑-3,5-二胺
MS(ESI m/z)：209(M+H)
RT(min)：0.70
參考例23
第一步驟
於5-硝基吲唑(615mg)之乙腈(2.5ml)溶液中，添加Select flour(173mg)及乙酸(2.5ml)，照射微波(InitiatorTM、150℃、0.5小時、2.45GHz、0-240W)。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：1)精製，獲得3-氟-5-硝基-1H-吲唑(404mg)。
第二步驟
於3-氟-5-硝基-1H-吲唑(100mg)之1,4-二烷(2.5ml)溶液中，添加碘甲烷(41μl)及碳酸鉀(114mg)，於100℃攪拌2小時。於反應液中添加乙酸乙酯，濾取析出之不溶物，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：1)精製，獲得3-氟-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑。
第三步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
MS(ESI m/z)：166(M+H)
RT(min)：1.32
參考例24
第一步驟
於4-硝基-1H-吲唑(80mg)之DMF(1.5ml)溶液中，添加碳酸鉀(200mg)及2-氯乙基甲醚(0.1ml)，於60℃攪拌4小時。濾取析出之不溶物，以乙酸乙酯洗滌，獲得1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吲唑與2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吲唑之混合物。
1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吲唑
MS(ESI m/z)：222(M+H)
RT(min)：1.19
2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吲唑
MS(ESI m/z)：222(M+H)
RT(min)：1.12
第二步驟
於第一步驟獲得之1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吲唑與2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吲唑之混合物之EtOH(10ml)溶液中，添加鐵粉(170mg)、氯化銨(160mg)、及水(3ml)，於80℃攪拌2小時。於反應液中添加乙酸乙酯，分濾不溶物，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以氧化鋁二氧化矽凝膠管柱層析精製，獲得1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-胺(49mg)與2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-4-胺(40mg)。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-胺
MS(ESI m/z)：192(M+H)
RT(min)：0.72
2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-4-胺
MS(ESI m/z)：192(M+H)
RT(min)：0.53
參考例25
第一步驟
於硝酸鈉(13.1g)之水(12.5ml)溶液中，於50℃滴加黏溴酸(mucobromic acid)(12.9g)之EtOH(12.5ml)溶液，攪拌0.5小時。將反應液回溫至室溫後，濾取析出的固體。將獲得之殘留物以EtOH洗滌，獲得黃色固體之(1,3-二側氧基亞丙-2-基)azinic acid鈉(3.82g)。
MS(ESI m/z)：116(M-H)
RT(min)：0.31
第二步驟
於3-胺基-5-羥基吡唑(495mg)之乙酸(5.5ml)溶液中，添加於第一步驟獲得之(1,3-二側氧基亞丙-2-基)azinic acid鈉(864mg)，於密封管中於90℃攪拌6小時。反應液回到室溫後，注入到水中，濾取析出的固體，獲得5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇(691mg)。
MS(ESI m/z)：181(M+H)
RT(min)：0.58
第三步驟
與參考例2同樣進行而得到以下之化合物。
3-甲氧基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
MS(ESI m/z)：209(M+H)
RT(min)：1.15
第四步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
MS(ESI m/z)：179(M+H)
RT(min)：0.49
參考例26
第一步驟
於吡唑3,5-二胺(2.41g)之乙酸(14ml)溶液中，添加(1,3-二側氧基亞丙-2-基)azinic acid鈉‧1水合物(1.37g)，於密封管中，於90℃攪拌6小時。反應液回到室溫，注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，濾取析出的固體。於獲得之固體添加乙酸乙酯/MeOH/THF(2/1/0.1)之混合溶液，除去不溶物，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。之後於減壓下餾去溶劑，獲得橙色固體之5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(0.91g)。
MS(ESI m/z)：180(M+H)
RT(min)：0.55
第二步驟
與參考例1之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
N,N,1-三甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：222(M+H)
RT(min)：1.17
第三步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
N3,N3,1-三甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,5-二胺
MS(ESI m/z)：192(M+H)
RT(min)：0.49
參考例27
第一步驟
於5-氟-6-甲氧基菸鹼酸(275mg)之甲苯(5ml)溶液中，添加三乙胺(267μl)、第三丁醇(230μl)、及DPPA(413μl)，回流3小時。反應液回到室溫後加水，以乙酸乙酯萃取。接著，將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。其次，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=10：1~3：1)精製，獲得無色油狀物之(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(279mg)。
MS(ESI m/z)：243(M+H)
RT(min)：1.46
第二步驟
於第一步驟獲得之(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(279mg)中添加TFA(2ml)，於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，於0℃，於殘留物中添加5M氫氧化鈉水溶液使成鹼性，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑，獲得淡褐色固體之5-氟-6-甲氧基吡啶-3-胺(19mg)。
MS(ESI m/z)：143(M+H)
RT(min)：0.56
參考例28
參考EP1932845 A1,2008、EP2070929 A1,2009，獲得以下之化合物。
4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
參考例29
第一步驟
與參考例14之第五步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
4-溴-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
MS(ESI m/z)：226(M+H)
RT(min)：1.12
第二步驟
於第一步驟獲得之4-溴-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(115mg)之二烷溶液(2ml)中，添加胺甲酸第三丁酯(90mg)、碳酸銫(500mg)、Pd2(dba)3(46mg)、及Xantphos(58mg)，照射微波(InitiatorTM、130℃、1小時、2.45GHz、0-240W)。於反應液中添加乙酸乙酯，分濾不溶物，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~3：1)精製，獲得白色固體之(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(113mg)。
MS(ESI m/z)：263(M+H)
RT(min)：0.84
第三步驟
與參考例27之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
1-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-胺
MS(ESI m/z)：163(M+H)
RT(min)：0.42
參考例30
第一步驟
與參考例3之第一步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
MS(ESI m/z)：256(M+H)
RT(min)：1.03
第二步驟
與參考例29之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：293(M+H)
RT(min)：0.87
第三步驟
與參考例27之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-胺
參考例31
參考WO2008/110863A1,2008、WO2010/127855A1,2010，獲得以下之化合物。
6-氟-4-硝基-1H-吲唑
參考例32
第一步驟
與參考例14之第五步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
1-乙基-6-氟-4-硝基-1H-吲唑
MS(ESI m/z)：210(M+H)
RT(min)：1.35
第二步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
1-乙基-6-氟-1H-吲唑-4-胺
參考例33
第一步驟
與參考例3之第一步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吲唑
MS(ESI m/z)：240(M+H)
RT(min)：1.31
第二步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-胺
參考例34
第一步驟
與參考例5之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
4-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
MS(ESI m/z)：264(M+H)
RT(min)：1.12
與參考例29之第二、三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
第二步驟
(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：299(M+H)
RT(min)：0.96
第三步驟
1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-胺
參考例35
第一步驟
於4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(197mg)之CHCl3(5ml)懸浮液中添加mCPBA(270mg)，於室溫攪拌10分鐘。於反應液中添加IPE(10ml)，濾取析出的固體，獲得白色固體之4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物(148mg)。
MS(ESI m/z)：214(M+H)
RT(min)：0.56
第二步驟
於第一步驟獲得之4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物(148mg)中添加羥基氯化磷(2ml)，於室溫攪拌3小時。將反應液注入到水後，以乙酸乙酯萃取。去除析出之不溶物後，於減壓下餾去溶劑，獲得黃色固體之4-溴-7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(126mg)。
MS(ESI m/z)：232(M+H)
RT(min)：1.09
第三步驟
於第二步驟獲得之4-溴-7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(126mg)中添加甲醇鈉(28%，於MeOH中)(3ml)，於90℃攪拌5小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，濾取析出之不溶物。將獲得之殘留物以水洗滌，獲得黃色固體之4-溴-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(133mg)。
MS(ESI m/z)：228(M+H)
RT(min)：1.12
與參考例29同樣進行而獲得以下之化合物。
第四步驟
4-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
MS(ESI m/z)：242(M+H)
RT(min)：1.41
與參考例29之第二、三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
第五步驟
(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：279(M+H)
RT(min)：1.30
第六步驟
7-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-胺
MS(ESI m/z)：179(M+H)
RT(min)：0.58
參考例36
第一步驟
於5-硝基吲唑(5g)之DMF(60ml)溶液中添加氫氧化鉀(6.45g)及碘(15.6g)，於65℃攪拌1小時。將反應液注入到飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取析出的固體，獲得3-碘-5-硝基-1H-吲唑(8g)。
第二步驟
與參考例2之第一步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
MS(ESI m/z)：304(M+H)
RT(min)：1.57
第三步驟
於第一步驟獲得之3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(303mg)之二烷溶液(4ml)中，添加吡咯啶(90mg)、碳酸銫(500mg)、Pd2(dba)3(46mg)、及Xantphos(58mg)，照射微波(InitiatorTM、160℃、15分鐘、2.45GHz、0-240W)。之後，於獲得之殘留物中添加乙酸乙酯，分濾不溶物，於減壓下餾去溶劑，獲得1-甲基-5-硝基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑(50mg)。
MS(ESI m/z)：247(M+H)
RT(min)：1.37
第四步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
1-甲基-3-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-胺
參考例37
與參考例36之第三、四步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
第一步驟
1-(1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-基)吡咯啶-2-酮
MS(ESI m/z)：261(M+H)
RT(min)：1.13
第二步驟
1-(5-胺基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡咯啶-2-酮
MS(ESI m/z)：231(M+H)
RT(min)：0.52
參考例38
第一步驟
於5-硝基-1H-吲唑-3-胺(1.45g)之THF(8.2ml)溶液中，於冰冷下添加碳酸二-第三丁酯(1.76g)、三乙胺(1.13ml)、及DMAP(10mg)，攪拌20分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水萃取後，以硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(己烷：乙酸乙酯=1：0~3：2)精製，獲得黃色固體之(5-硝基-1H-吲唑-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.8g)。
第二步驟
於第一步驟獲得之(5-硝基-1H-吲唑-3-基)胺甲酸第三丁酯(680mg)之DMF(5ml)溶液中，於冰冷下添加氫化鈉(60%，於油中)(250mg)及碘甲烷(458ml)，攪拌5小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。之後，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~5：1)精製，直接用在次一反應。
第三步驟
與參考例27之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
N,1-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
第四步驟
與參考例3之第一步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESI m/z)：251(M+H)
RT(min)：1.11
N-(2-甲氧基乙基)-N,1-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
MS(ESI m/z)：265(M+H)
RT(min)：1.29
參考例39
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
N3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-3,5-二胺
N3-(2-甲氧基乙基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-3,5-二胺
參考例40
第一步驟
於5-硝基-1H-吲唑-3-胺(1.45g)之THF(8.2ml)溶液中添加碳酸二-第三丁酯(1.76g)、三乙胺(1.13ml)、及DMAP(10mg)，於冰冷下攪拌20分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥並於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(己烷：乙酸乙酯=1：0~3：2)精製，獲得黃色固體之3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯、(5-硝基-1H-吲唑-3-基)胺甲酸第三丁酯、及3-胺基-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯之混合物(1.8g)。
第二步驟
與參考例1之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：393(M+H)
RT(min)：1.96
甲基(1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：307(M+H)
RT(min)：1.59
3-(二甲胺基)-5-硝基-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：307(M+H)
RT(min)：1.68
第三步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
5-胺基-3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：363(M+H)
RT(min)：1.40
(5-胺基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：278(M+H)
RT(min)：0.81
5-胺基-3-(二甲胺基)-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：278(M+H)
RT(min)：0.94
參考例41
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
第一步驟
與參考例3之第一步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
(1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-基)胺甲酸第三丁酯
第二步驟
與參考例27之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
與參考例1之第二、三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
第三步驟
1-(2-甲氧基乙基)-N,N-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-胺
第四步驟
1-(2-甲氧基乙基)-N3,N3-二甲基-1H-吲唑-3,5-二胺
MS(ESI m/z)：235(M+H)
RT(min)：0.55
參考例42
5-溴吡啶-3-胺(90mg)之DMAc(2ml)溶液中，於氮氣氛圍下添加吡唑(42mg)、碳酸銫(340mg)反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(74mg)、及碘化銅(50mg)，於密封管中，於150℃攪拌15小時。反應液回溫到室溫後加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(氯仿：MeOH=1：0~10：1)精製，獲得褐色固體之5-(吡唑-1-基)吡啶-3-胺(56.7mg)。
MS(ESI m/z)：161(M+H)
RT(min)：0.38
參考例43
參考US6133253 A1而獲得以下之化合物。
5-溴-6-甲基吡啶-3-胺
參考例44
於5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(100mg)之DMAc(2ml)溶液中，於氮氣氛圍下添加1,2,3-三唑(45mg)、碳酸銫(260mg)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(76mg)、及碘化銅(50mg)，於密封管中，於110℃攪拌8小時。回溫到室溫後，於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。接著，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(氯仿：MeOH=1：0~20：1)精製，獲得白色固體之6-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(12.8mg)與褐色油狀物之6-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺(6.7mg)。
6-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：176(M+H)
RT(min)：0.44
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)：8.11(s,2H),7.96(d,1H,J=2.7Hz),7.25(d,1H,J=2.7Hz),5.52(br,2H),2.32(s,3H)
6-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：176(M+H)
RT(min)：0.20,0.27
參考例45
於5-溴吡啶-3-胺(500mg)之1,4-二烷/水(4.5ml/0.5ml)溶液中，於氮氣氛圍下添加環丙基硼酸(360mg)、碳酸銫(1.4g)、及Pd(PPh3)4(166mg)，於密封管中，於100℃攪拌5小時。反應液回溫到室溫後加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(氯仿：MeOH=1：0~30：1)精製，獲得褐色固體之5-環丙基吡啶-3-胺(314mg)。
MS(ESI m/z)：135(M+H)
RT(min)：0.39
參考例46
第一步驟
於2,6-二氯-5-氟菸鹼酸甲酯(1g)之DMAc(10ml)溶液中，添加1,2,3-三唑(340mg)及碳酸銫(1.74g)，於70-80℃攪拌1.5小時。反應液回到室溫後加水，以乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。接著，於減壓下餾去溶劑，獲得2-氯-5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸甲酯與2-氯-5-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸甲酯之混合物。
MS(ESI m/z)：257,259(M+H)
RT(min)：1.07,1.13
第二步驟
將於第一步驟獲得之2-氯-5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸甲酯與2-氯-5-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸甲酯之混合物溶於MeOH(5ml)，添加甲酸銨(300mg)及10%Pd/C(200mg)，回流4.5小時。反應液回到室溫，以矽藻土過濾，收集濾液，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~4：1)精製，獲得白色固體之5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸甲酯(250mg)與白色固體之5-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸甲酯(160mg)。
5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸甲酯
MS(ESI m/z)：223(M+H)
RT(min)：0.90
5-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸甲酯
MS(ESI m/z)：223(M+H)
RT(min)：0.95
參考例47
第一步驟
於5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸甲酯(250mg)之THF/MeOH(2ml/2ml)溶液中，添加5M氫氧化鉀水溶液(2ml)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加6M鹽酸使成酸性，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得白色固體之5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸(198mg)。
MS(ESI m/z)：209(M+H)
RT(min)：0.70
第二步驟
於第一步驟獲得之5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸(198mg)之甲苯(5ml)溶液中，添加三乙胺(158μl)、第三丁醇、及DPPA(246μl)，於100℃攪拌1小時。將反應液回溫到室溫後，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=4：1~1：1)精製，獲得白色固體之(5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(94mg)。
MS(ESI m/z)：180(M+H)
RT(min)：0.64
第三步驟
於第二步驟獲得之(5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(30mg)中添加TFA(1ml)，於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，於0℃在殘留物中添加5M氫氧化鈉水溶液使成鹼性，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得淡褐色固體之5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(19mg)。
MS(ESI m/z)：180(M+H)
RT(min)：0.64
參考例48
與參考例47同樣進行而獲得以下所示之化合物。
第一步驟
5-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸
MS(ESI m/z)：209(M+H)
RT(min)：0.64
第二步驟
(5-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：280(M+H)
RT(min)：1.20
第三步驟
5-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：180(M+H)
RT(min)：0.59
參考例49
參考Helvetica Chimica Acta,1964,vol. 47,p. 363,376，獲得以下之化合物。
2,6-二甲氧基吡啶-4-胺
參考例50
於5-溴-6-甲氧基吡啶-3-胺(25g)之DMSO(25ml)溶液中，添加N,N-二甲基甘胺酸(1.27g)、碘化銅(1.88g)、第三丁醇鉀(4.1g)、及1H-1,2,3,-三唑(1.7g)，於130℃攪拌2小時。反應液回到室溫並添加水後，添加4M鹽酸使pH=4，並以乙酸乙酯萃取。接著，將獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶劑後，將殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，獲得黃色油狀物之6-甲氧基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1g)與淡黃色固體之6-甲氧基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺(525mg)。
6-甲氧基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：192(M+H)
RT(min)：0.58
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：7.87(s,2H),7.77(d,1H,J=2.4Hz),7.39(d,1H,J=2.4Hz),3.98(s,3H),3.53(br,2H)
6-甲氧基-5-(1H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：192(M+H)
RT(min)：0.56
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：8.36-8.33(m,1H),7.82(s,1H),7.77-7.72(m,2H),3.98(s,3H),3.60(br,2H)
參考例51
第一步驟
於氮氣氛圍下，於2,6-二氯-5-氟菸鹼酸甲酯(1g)之THF(10ml)溶液中，於冰冷下添加2-甲氧基乙醇(423μl)及氫化鈉(60%，於油中)(196mg)，攪拌1.5小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得黃色油狀物之2-氯-5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)菸鹼酸甲酯(1.07g)。
MS(ESI m/z)：264(M+H)
RT(min)：1.41
第二步驟
於第一步驟獲得之2-氯-5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)菸鹼酸甲酯(1.07g)之MeOH(10ml)溶液中，添加10%Pd/C(200mg)及甲酸銨(200mg)，回流1小時。接著，使用矽藻土去除不溶物，於減壓下餾去溶劑後，將殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：5)精製，獲得白色固體之5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)菸鹼酸甲酯(264mg)。
MS(ESI m/z)：230(M+H)
RT(min)：1.25
第三步驟
於第二步驟獲得之5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)菸鹼酸甲酯(264mg)之THF/MeOH(2ml/2ml)溶液中，添加5M氫氧化鈉水溶液(2ml)，於室溫攪拌1小時。接著，於5℃以下，於反應液中添加6M鹽酸(2ml)使成酸性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得白色固體之5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)菸鹼酸(197mg)。
MS(ESI m/z)：216(M+H)
RT(min)：0.95
第四步驟
與參考例47之第二步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
(5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：287(M+H)
RT(min)：1.47
第五步驟
與參考例47之第三步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：187(M+H)
RT(min)：0.67
參考例52
第一步驟
與參考例51之第一步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
MS(ESI m/z)：266(M+H)
RT(min)：1.18
第二步驟
於第一步驟獲得之2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(286mg)之MeOH/乙酸乙酯(5ml/5ml)溶液中，添加10%Pd/C(200mg)及甲酸銨(200mg)，回流1小時。將不溶物以矽藻土除去，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：5)精製，獲得白色固體之6-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(240mg)。
MS(ESI m/z)：236(M+H)
RT(min)：0.69
參考例53
第一步驟
於3-碘-5-硝基吡啶-2-醇(10g)之DMSO(100ml)溶液中，於氮氣氛圍下添加碳酸銫(24.4g)、1,2,3-三唑(4.35ml)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(3.89ml)、及碘化銅(7.1g)，於155℃攪拌1小時。反應液回到室溫後加水，將析出之不溶物過濾去除。於濾液中添加1M鹽酸(110ml)使成酸性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾去溶劑。於獲得之殘留物中添加乙酸乙酯，濾去不溶物，獲得黃色固體之5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-醇與5-硝基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-醇之混合物(4.86g)。
5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-醇
MS(ESI m/z)：208(M+H)
RT(min)：0.69
5-硝基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-醇
MS(ESI m/z)：208(M+H)
RT(min)：0.63
第二步驟
於5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-醇與5-硝基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-醇之混合物(5.32g)中添加亞硫醯氯(19ml)及DMF(4ml)，回流1小時。將反應液倒入到冰水中，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~10：1)精製，獲得淡黃色固體之2-氯-5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(0.72g)與黃色固體之2-氯-5-硝基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(0.63g)。
2-氯-5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
MS(ESI m/z)：226(M+H)
RT(min)：1.18
2-氯-5-硝基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶
MS(ESI m/z)：226(M+H)
RT(min)：0.92
參考例54
與參考例52同樣進行而獲得以下所示之化合物。
第一步驟
2-乙氧基-5-硝基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶
MS(ESI m/z)：236(M+H)
RT(min)：1.21
第二步驟
6-乙氧基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：206(M+H)
RT(min)：0.78
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：8.39(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.77(d,1H,J=2.7Hz),7.72(d,1H,J=2.7Hz),4.43(q,2H,J=7.2Hz),3.60(br,2H),1.40(t,3H,J=7.2Hz)
參考例55
與參考例47之第二、三步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
第一步驟
(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：227(M+H)
RT(min)：1.32
第二步驟
5-氟-6-甲基吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：127(M+H)
RT(min)：0.23,0.29
參考例56
於5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸(920mg)之甲苯(10ml)溶液中，添加三乙胺(0.99ml)、苯甲醇、及DPPA(1.53ml)，於100℃攪拌1小時。反應液回溫到室溫後，於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=4：1~1：1)精製，獲得白色固體之(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酸苄酯(94mg)。
MS(ESI m/z)：261(M+H)
RT(min)：1.35
與參考例46之第二步驟同樣進行而獲得以下所示之化合物。
5-氟-6-甲基吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：127(M+H)
RT(min)：0.23,0.29
參考例57
與參考例53同樣進行而獲得以下所示之化合物。
第一步驟
5-硝基-3-(吡唑-1-基)吡啶-2-醇
MS(ESI m/z)：207(M+H)
RT(min)：0.88
第二步驟
2-氯-5-硝基-3-(吡唑1-基)吡啶
MS(ESI m/z)：225,227(M+H)
RT(min)：1.17
與參考例52同樣進行而獲得以下所示之化合物。
第三步驟
2-乙氧基-5-硝基-3-(吡唑-1-基)吡啶
MS(ESI m/z)：235(M+H)
RT(min)：1.52
第四步驟
6-乙氧基-5-(吡唑1-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：205(M+H)
RT(min)：0.93
參考例58
第一步驟
於2,6-二氯-5-氟菸鹼酸甲酯(0.5g)之MeOH(5ml)溶液中，於冰冷下添加甲胺(9.8M，於MeOH中，450μl)，於70℃攪拌3.5小時。於減壓下餾去溶劑及甲胺，獲得2-氯-5-氟-6-(甲胺基)菸鹼酸甲酯。
MS(ESI m/z)：219,221(M+H)
RT(min)：1.20
第二步驟
與參考例46之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
5-氟-6-(甲胺基)菸鹼酸甲酯
MS(ESI m/z)：185(M+H)
RT(min)：0.88
與參考例47之第一步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
第三步驟
5-氟-6-(甲胺基)菸鹼酸
MS(ESI m/z)：171(M+H)
RT(min)：0.50
與參考例56同樣進行而獲得以下之化合物。
第四步驟
苄基(5-氟-6-(甲胺基)吡啶-3-基)胺甲酸酯
MS(ESI m/z)：276(M+H)
RT(min)：1.04
第五步驟
3-氟-N2-甲基吡啶-2,5-二胺
MS(ESI m/z)：142(M+H)
RT(min)：0.22
參考例59
第一步驟
於2-氯-3-氟-4-碘吡啶(450mg)之甲苯溶液(9ml)中，添加胺甲酸第三丁酯(215mg)、碳酸銫(1.14g)、Pd2(dba)3(240mg)、及Xantphos(303mg)，於100℃攪拌3小時。反應液回到室溫並加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。接著，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=9：1~3：1)精製，獲得黃色油狀物之(2-氯-3-氟吡啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(533mg)。
MS(ESI m/z)：247,249(M+H)
RT(min)：1.46
第二步驟
與參考例27之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
2-氯-3-氟吡啶-4-胺
MS(ESI m/z)：147,149(M+H)
RT(min)：0.72
第三步驟
於第二步驟獲得之2-氯-3-氟吡啶-4-胺(133mg)中添加啉(3ml)，照射微波(InitiatorTM、180℃、20分鐘、2.45GHz、0-240W)。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得淡褐色固體之3-氟-2-啉代吡啶-4-胺(153mg)。
3-氟-2-啉代吡啶-4-胺
MS(ESI m/z)：198(M+H)
RT(min)：0.43
參考例60
第一步驟
將N,N-二異丙基醯胺鋰(2M THF/乙苯/庚烷溶液)(2.9ml)與THF(20ml)混合，於氮氣氛圍下於-75℃添加2-氯-5-氟吡啶(500mg)之THF(5ml)溶液，並攪拌3小時。其次，添加碘(1.16g)之THF(5ml)溶液，於-75℃攪拌1小時。其次，於-75℃於反應液加入水/THF(2ml/8ml)、於-50℃加入水(10ml)、於-35℃加入3M硫代硫酸鈉水溶液後，使反應液回到室溫，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=20：1~10：1)精製，獲得白色固體之2-氯-5-氟-4-碘吡啶(457mg)。
2-氯-5-氟-4-碘吡啶
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：8.14(s,1H),7.77(d,1H,J=4.3Hz)
第二步驟
於2-氯-5-氟-4-碘吡啶(2g)之甲苯溶液(40ml)中，添加胺甲酸第三丁酯(960mg)、碳酸銫(5.06g)、Pd2(dba)3(1.07g)、及Xantphos(1.35g)，於100℃攪拌3小時。使反應液回到室溫，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=9：1~4：1)精製，獲得黃色油狀物之(2-氯-5-氟吡啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(1.53g)。
(2-氯-5-氟吡啶-4-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：247,249(M+H)
RT(min)：1.64
第三步驟
與參考例27之第二步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
2-氯-5-氟吡啶-4-胺
MS(ESI m/z)：147，149(M+H)
RT(min)：0.68
第四步驟
於第二步驟獲得之2-氯-5-氟吡啶-4-胺(262mg)中添加啉(3ml)，照射微波(InitiatorTM、235℃、2小時、2.45GHz、0-240W)。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。接著，於減壓下餾去溶劑，獲得淡褐色固體之5-氟-2-啉代吡啶-4-胺(311mg)。
5-氟-2-啉代吡啶-4-胺
MS(ESI m/z)：198(M+H)
RT(min)：0.40
參考例61
第一步驟
於3-碘-5-硝基吡啶-2-醇(10g)之DMSO(100ml)溶液中，於氮氣氛圍下添加碳酸銫(24.4g)及1,2,3-三唑(4.35ml)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(3.89ml)、及碘化銅(7.1g)，於155℃攪拌1小時。反應液回到室溫後加水，過濾析出之不溶物並去除。於濾液中添加1M鹽酸(110ml)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，於獲得之殘留物中添加少量乙酸乙酯，濾取不溶物，獲得黃色固體之5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-醇與5-硝基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-醇之混合物(4.86g)。
5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-醇
MS(ESI m/z)：208(M+H)
RT(min)：0.69
5-硝基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-醇
MS(ESI m/z)：208(M+H)
RT(min)：0.63
第二步驟
於第一步驟獲得之5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-醇與5-硝基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-醇之混合物(105mg)之乙腈(2ml)溶液中，添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(189μl)，於室溫攪拌21小時。之後追加硫酸鈉(100mg)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(126μl)，於70℃攪拌7小時。反應液回到室溫並添加飽和碳酸氫鈉溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，並將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~4：1)精製，獲得淡黃色固體之2-(二氟甲氧基)-5-硝基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(15mg)。
MS(ESI m/z)：258(M+H)
RT(min)：1.29
參考例62
第一步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
6-(二氟甲氧基)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：228(M+H)
RT(min)：0.93
參考例63
參考WO2009/90548 A2,2009而獲得以下之化合物。
3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
參考例64
參考Tetrahedron,2011,vol. 67,# 2 p.289-292、WO2009/90548 A2,2009而獲得以下之化合物。
3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺
參考例65
於5-溴吡啶-3-胺(200mg)之DMAc(5ml)溶液中，於氮氣氛圍下添加4-甲基-1H-吡唑(114mg)、碳酸銫(753mg)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(164mg)、及碘化銅(110mg)，照射微波(InitiatorTM、170℃、0.5小時、2.45GHz、0-240W)。於反應液中加水，以矽藻土過濾，並將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥並於減壓下餾去溶劑。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=4：1~0：1)精製，獲得5-(4-甲基吡唑1-基)吡啶-3-胺(173mg)。
MS(ESI m/z)：175(M+H)
RT(min)：0.54
參考例66
與參考例65同樣進行而獲得以下之化合物。
5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：189(M+H)
RT(min)：0.60
參考例67
與參考例65同樣進行而獲得以下之化合物。
5-(4-氯吡唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：195,197(M+H)
RT(min)：0.66
參考例68
第一步驟
於3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(100mg)之MeOH(3ml)溶液中，添加乙醇鈉溶液(28%，於MeOH)(1ml)，於室溫攪拌0.5小時。於反應液添加飽和氯化銨水溶液，於減壓下餾去MeOH。將析出之不溶物以水洗滌，獲得白色固體之3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶(69mg)。
MS(ESI m/z)：233,235(M+H)
RT(min)：1.40
第二步驟
於第一步驟獲得之3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶(69mg)之DMAc(3ml)溶液中，添加Pd(PPh3)4(60mg)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，照射微波(InitiatorTM、180℃、10分鐘、2.45GHz、0-240W)。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉，以乙酸乙酯萃取，並將有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=9：1~3：7)精製，獲得淡黃色固體之1-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酮(72mg)。
MS(ESI m/z)：197(M+H)
RT(min)：1.14
第三步驟
與參考例1之第三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
1-(5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESI m/z)：167(M+H)
RT(min)：0.60
參考例69
參考US2006/79522 A1而獲得以下之化合物。
3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶
參考例70
與參考例68之第二、三步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
第一步驟
1-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESI m/z)：181(M+H)
RT(min)：0.90
第二步驟
1-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESI m/z)：151(M+H)
RT(min)：0.28
參考例71
與參考例68同樣進行而獲得以下之化合物。
2-甲胺基-3-溴-5-硝基吡啶
MS(ESI m/z)：288,290(M+H)
RT(min)：1.36
1-(2-甲胺基-5-硝基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESI m/z)：196(M+H)
RT(min)：1.09
1-(5-胺基-2-甲胺基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESI m/z)：166(M+H)
RT(min)：0.32
參考例72
與參考例68同樣進行而獲得以下之化合物
4-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)啉
MS(ESI m/z)：288,290(M+H)
RT(min)：1.36
1-(2-啉代-5-硝基吡啶-3-基)乙酮
MS(ESI m/z)：252(M+H)
RT(min)：1.04
1-(5-胺基-2-啉代吡啶-3-基)乙酮
MS(ESI m/z)：222(M+H)
RT(min)：0.53
參考例73
第一步驟
於5-溴-2-氯嘧啶(300mg)之DMAc(10ml)溶液中添加吡唑(130mg)及碳酸銫(610mg)，於120℃攪拌0.5小時。使反應混合物成為室溫後加水。接著，分取有機層，以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶劑，獲得黃色固體之5-溴-2-(吡唑-1-基)嘧啶(440mg)。
MS(ESI m/z)：226(M+H)
RT(min)：0.93
參考例74
與參考例73同樣進行而獲得以下之化合物。
5-溴-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶
1H-NMR：1H-NMR(CDCl3)δ：8.93(2H,s),8.01(2H,s).
MS(ESI m/z)：227(M+H)
RT(min)：0.68
參考例75
參考Chemische Berichte,1967,vol. 100,#11p.3485-3494，獲得以下之化合物。
4-甲基-2H-1,2,3-三唑
參考例76
與參考例50同樣進行而獲得以下之化合物。
5-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：176(M+H)
RT(min)：0.56
5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：176(M+H)
RT(min)：0.53
參考例77
參考Chemische Berichte,1967,vol. 100,#11 p.3485-3494而獲得以下之化合物。
4,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑
參考例78
與參考例50同樣進行而獲得以下之化合物。
5-(4,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：190(M+H)
RT(min)：0.62
5-(4,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺
MS(ESI m/z)：190(M+H)
RT(min)：0.56
參考例79
第一步驟
於N-(第三丁氧羰基)-L-丙胺酸(200g)之二氯甲烷(2000ml)溶液中，於5℃以下添加CDI(185.6g)，攪拌1小時。接著，添加三乙胺(115.8g)及N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽(111.7g)，於15℃以下攪拌1.5小時。於反應液添加二氯甲烷(230ml)，將有機層以20%氫氧化鈉水溶液洗滌，於減壓下餾去溶劑。於獲得之殘渣中添加庚烷使懸浮，濾取固體，獲得白色固體之(S)-(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(237.8g)。
第二步驟
於氮氣氛圍下，將屑狀鎂(7g)與THF(30ml)裝入反應容器，並添加二溴乙烷(10μl)。確認起泡後，於70℃以下花費0.5小時滴加溴環丁烷(40g)之THF(150ml)溶液。接著，添加於第一步驟獲得之(S)-(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(27.9g)，於50℃以下攪拌2小時。使反應液成為室溫後，注入到10%檸檬酸水溶液(300ml)，分離有機層。將獲得之有機層以無水硫酸氫鈉乾燥，於減壓下餾去溶劑，獲得白色固體之(S)-(1-環丁基-3-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(36g)。
第三、四步驟
於氮氣氛圍下於甲苯(90ml)中添加原鈦酸四乙酯(90.3g)、於第二步驟獲得之(S)-(3-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(36g)、及(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺(23g)，於80℃以下攪拌7小時。於-30℃以下添加硼氫化鈉(11.95g)，攪拌4小時。之後回到室溫，添加MeOH，分離有機層。接著，將有機層以飽和食鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得褐色油狀物之((2S)-1-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-1-環丁基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(38g)。
第五步驟
於第四步驟獲得之((2S)-1-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-1-環丁基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(38g)之MeOH(900ml)溶液中，於冰冷下添加4M氯化氫/1,4-二烷(100ml)，攪拌30分鐘。使反應液回溫到室溫，倒入到1M氫氧化鈉水溶液(600ml)中，以乙酸乙酯萃取。於減壓下餾去溶劑，用於次一步驟。
第六步驟
於第五步驟獲得之((1R,2S)-1-胺基-1-環丁基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯及2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈(16.2g)之DMF(30ml)溶液中，於70℃添加DIPEA(17ml)，並攪拌3小時。使反應液回溫到室溫，加水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=10：1~1：1)精製，獲得白色固體之((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環丁基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(16.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29(1H,d,J=9.9 Hz),5.59(1H,Br),4.84(1H,Br),4.36-4.24(1H,m),3.90-3.76(1H,m),2.54-2.43(1H,m),2.05-1.81(6H,m),1.45(9H,s),1.14(3H,d,J=6.9 Hz).
MS(ESI m/z)：384(M+H)
RT(min)：1.83
參考例80
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
((2S)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1-(2-氟苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：273(M+H-Boc)
RT(min)：1.54
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(2-氟苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：8.09(1H,s),7.36-7.22(1H,m),7.07-6.92(3H,m),5.00(1H,d,J=5.9 Hz),4.32-4.24(2H,m),1.50(9H,s),1.14(3H,d,J=6.6 Hz)
MS(ESI m/z)：323(M+H-Boc)
RT(min)：1.83
參考例81
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(1-(3-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：168(M+H-Boc)
RT(min)：1.52
((1R,2S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)-1-(3-氟苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：273(M+H-Boc)
RT(min)：1.51
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.92(1H,s),7.24-7.17(2H,m),7.13-7.06(2H,m),5.38(1H,d,J=4.6 Hz),4.39-4.25(2H,m),1.47(9H,s),1.16(3H,d,J=6.6 Hz)
MS(ESI m/z)：323(M+H-Boc)
RT(min)：1.83
參考例82
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(1-側氧基-1-(吡啶-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：151(M+H-Boc)
RT(min)：1.31
((2S)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：354(M+H)
RT(min)：1.49
((1S,2S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)-1-(吡啶-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：356(M+H)
RT(min)：1.13
((1S,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：8.60(1H,d,J=4.6 Hz),7.73(1H,dd,J=7.3,7.3 Hz),7.41(1H,d,J=7.9 Hz),7.33-7.28(2H,m),5.49(1H,s),5.41-5.35(1H,m),4.29-4.19(1H,m),1.45(9H,s),1.05(3H,d,J=6.6 Hz).
MS(ESI m/z)：406(M+H)
RT(min)：1.53
參考例83
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(1-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：180(M+H-Boc)
RT(min)：1.48
((2S)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：283(M+H-Boc)
RT(min)：1.65
((1R,2S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：385(M+H)
RT(min)：1.50
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：7.89(1H,s),7.17(2H,t,J=8.4 Hz),6.88(2H,t,J=8.4 Hz),4.98(1H,d,J=5.3 Hz),4.34-4.20(2H,m),3.80(3H,s),1.48(9H,s),1.10(3H,d,J=6.6 Hz).
MS(ESI m/z)：433(M+H)
RT(min)：1.81
參考例84
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
((1R,2S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：323(M+H-Boc)
RT(min)：1.71
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：8.21(1H,s),7.60(2H,d,J=8.4 Hz),7.38(2H,d,J=8.4 Hz),5.04(1H,d,J=5.3 Hz),4.38-4.26(2H,m),1.49(9H,s),1.13(3H,d,J=6.6 Hz).
MS(ESI m/z)：373(M+H)
RT(min)：1.91
參考例85
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(3-側氧基-4-苯基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：164(M+H-Boc)
RT(min)：1.48
((2S,3R)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)-4-苯基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：269(M+H-Boc)
RT(min)：1.63
((2S,3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-4-苯基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.25-7.15(5H,m),6.13(1H,s),4.69(1H,s),4.56-4.50(1H,m),4.00-3.90(1H,m),2.99(1H,dd,J=13.9,5.4 Hz),2.76(1H,dd,J=13.9,5.4 Hz),1.45(9H,s),1.18(3H,d,J=6.6 Hz).
MS(ESI m/z)：319(M+H-Boc)
RT(min)：1.79
參考例86
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(1-側氧基-1-(噻吩-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：156(M+H-Boc)
RT(min)：1.36
((2S)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1-(噻吩-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：381(M+Na)
RT(min)：1.69
((1S,2S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)-1-(噻吩-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：261(M+H-Boc)
RT(min)：1.52
((1S,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(噻吩-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：7.87(1H,s),7.28-7.24(1H,m),7.06(1H,d,J=3.0 Hz),7.00(1H,dd,J=5.3,3.0 Hz),5.37(1H,d,J=4.6 Hz),4.52(1H,s),4.33-4.24(1H,m),1.47(9H,s),1.18(3H,d,J=6.6 Hz).
MS(ESI m/z)：409(M-H)
RT(min)：1.78
參考例87
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(1-(3-氯噻吩-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：190(M+H-Boc)
RT(min)：1.59
((2S)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1-(3-氯噻吩-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：293(M+H-Boc)
RT(min)：1.94
((1S,2S)-1-(3-氯噻吩-2-基)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：295(M+H-Boc)
RT(min)：1.59
((1S,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(3-氯噻吩-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：433(M-H)
RT(min)：1.92
參考例88
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
((1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：291(M+H-Boc)
RT(min)：1.58
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(3,4-二氟苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：8.18(1H,s),6.80-6.72(3H,m),4.93(1H,d,J=5.4Hz),4.32-4.21(2H,m),1.50(9H,s),1.16(3H,d,J=6.6 Hz).
MS(ESI m/z)：341(M+H-Boc)
RT(min)：1.83
參考例89
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
((1R,2S)-1-(3,5-二氟苯基)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：291(M+H-Boc)
RT(min)：1.59
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(3,5-二氟苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：8.20(1H,s),6.82-6.71(3H,m),4.95(1H,d,J=5.4 Hz),4.32-4.18(2H,m),1.50(9H,s),1.13(3H,d,J=6.6 Hz).
MS(ESI m/z)：341(M+H-Boc)
RT(min)：1.83
參考例90
與參考例79同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(1-環己基-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸苄酯
MS(ESI m/z)：290(M+H)
RT(min)：1.82
((1R,2S)-1-胺基-1-環己基丙-2-基)胺甲酸苄酯
MS(ESI m/z)：291(M+H-Boc)
RT(min)：1.00
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環己基丙-2-基)胺甲酸苄酯
MS(ESI m/z)：445(M-H)
RT(min)：1.91
參考例91
第一步驟
與參考例79之第一步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(4-甲基-3-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯
第二步驟
於第一步驟獲得之(S)-(4-甲基-3-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(16g)之MeOH/異丙醇(20ml/20ml)溶液中添加硼氫化鈉(3.4g)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得黃色油狀物之((2S)-3-羥基-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(11.5g)。
MS(ESI m/z)：218(M+H)
RT(min)：1.22
第三步驟
於第二步驟獲得之((2S)-3-羥基-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(11.5g)之THF(50ml)溶液中，添加對硝基苯甲酸(10.6g)、三苯基膦(20.8g)、及DIAD(42ml)，於室溫攪拌15小時。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(己烷：乙酸乙酯=1：0~5：1)精製，獲得黃色油狀物之(2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基戊-3-基4-硝基苯甲酸酯(10g)。
MS(ESI m/z)：367(M+H)
RT(min)：1.87
第四步驟
於第三步驟獲得之(2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基戊-3-基4-硝基苯甲酸酯(10g)之MeOH(10ml)溶液中添加1M氫氧化鋰水溶液(30ml)，於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得黃色油狀物之((2S)-3-羥基-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.3g)。
MS(ESI m/z)：218(M+H)
RT(min)：1.22
第五步驟
於第四步驟獲得之((2S)-3-羥基-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.3g)之THF(40ml)溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺(4.3g)、三苯基膦(9.6g)、及DIAD(19.2ml)，於室溫攪拌16小時。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(己烷：乙酸乙酯=1：0~5：1)精製，獲得黃色油狀物之((2S,3R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(3g)。
1H-NMR(CDCl3) δ：7.89-7.81(2H,m),7.75-7.71(2H,m),4.44-4.24(2H,m),2.77-2.58(1H,m),1.46(9H,s),1.12(6H,dd,J=24.1,6.6 Hz),0.86(3H,d,J=6.6 Hz).
MS(ESI m/z)：347(M+H)
RT(min)：1.73
第六步驟
將於第五步驟獲得之((2S,3R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(3g)及聯胺‧1水合物(12.9ml)之乙醇(10ml)溶液，於80~90℃攪拌48小時。於減壓下餾去溶劑，去除析出之不溶物，將獲得之油狀物用於次一步驟。
((2S,3R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：217(M+H)
RT(min)：0.75
第七步驟
與參考例79之第六步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
((2S,3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：7.32(1H,d,J=9.9 Hz),5.24(1H,d,J=8.3 Hz),4.74(1H,d,J=7.6 Hz),4.27-3.91(2H,m),1.95-1.77(1H,m),1.44(9H,s),1.19-0.88(9H,m,).
MS(ESI m/z)：371(M+H)
RT(min)：1.71
參考例92
第一步驟
於(R)-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(46.2g)之THF溶液(200ml)中，於冰浴下添加三乙胺(59ml)及甲烷磺醯氯(25ml)，攪拌0.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑，獲得白色固體之(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基戊基甲烷磺酸酯(60g)。
第二步驟
於第一步驟獲得之(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基戊基甲烷磺酸酯(60g)之DMF(100ml)溶液中，添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(47g)，於70℃攪拌2小時。反應液回到室溫後，滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液(1500ml)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑減壓餾去，獲得(R)-(1-(1,3-二側氧基吲哚啉-2-基)-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯。
MS(ESI m/z)：347(M+H)
RT(min)：1.65
第三步驟
於第二步驟獲得之(R)-(1-(1,3-二側氧基吲哚啉-2-基)-4-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯之CHCl3/MeOH(80ml/40ml)溶液中，添加4M氯化氫/1,4-二烷(100ml)，於室溫攪拌6小時。於減壓下將溶劑減壓餾去，獲得黃色固體之(R)-2-(2-胺基-4-甲基戊基)異吲哚啉-1,3-二酮.鹽酸鹽(21g)。
MS(ESI m/z)：247(M+H)
RT(min)：0.75
第四步驟
與參考例91之第七步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
(R)-2-氯-6-((1-(1,3-二側氧基吲哚啉-2-基)-4-甲基戊-2-基)胺基)-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：401(M+H)
RT(min)：1.73
第五步驟
與參考例91之第六步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
(R)-6-((1-胺基-4-甲基戊-2-基)胺基)-2-氯-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：271(M+H)
RT(min)：0.96
第六步驟
與參考例38之第一步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
(R)-(2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-4-甲基戊基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.27(d,1H,J=9.3Hz),5.74(d,1H,J=5.9Hz),4.79(br,1H),4.42-4.24(m,1H),3.42-3.22(m,2H),1.72-1.30(m,12H),1.00-0.92(m,6H)
MS(ESI m/z)：371(M+H)
RT(min)：1.81
參考例93
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
(R)-(1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-3-苯基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：281(M+H-Boc)
RT(min)：1.64
(R)-2-(2-胺基-3-苯基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮
MS(ESI m/z)：281(M+H)
RT(min)：0.85
(R)-2-氯-6-((1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-3-苯基丙-2-基)胺基)-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：435(M+H)
RT(min)：1.70
(R)-6-((1-胺基-3-苯基丙-2-基)胺基)-2-氯-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：305(M+H)
RT(min)：0.99
(R)-(2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-3-苯基丙基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.18(6H,m),6.55(1H,d,J=5.3 Hz),4.83-4.70(1H,m),4.41-4.26(1H,m),3.43-3.21(2H,m),3.10(1H,dd,J=13.5,5.0 Hz),2.73(1H,dd,J=13.7,8.8 Hz),1.42(9H,s).
MS(ESI m/z)：405(M+H)
RT(min)：1.78
參考例94
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-3-(吡唑-1-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：371(M+H)
RT(min)：1.34
(S)-2-(2-胺基-3-(吡唑-1-基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮
MS(ESI m/z)：271(M+H)
RT(min)：0.57
(S)-2-氯-6-((1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-3-(吡唑-1-基)丙-2-基)胺基)-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：425(M+H)
RT(min)：1.38
(S)-6-((1-胺基-3-(吡唑-1-基)丙-2-基)胺基)-2-氯-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：295(M+H)
RT(min)：0.75
(S)-(2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-3-(吡唑-1-基)丙基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：395(M+H)
RT(min)：1.42
參考例95
參考WO2010/097248，合成以下之化合物。
((3R,4R)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-基)胺甲酸第三丁酯
參考例96
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
(2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-1-環丙基丁基4-硝基苯甲酸酯
MS(ESI m/z)：379(M+H)
RT(min)：1.80
((1R,2S)-1-環丙基-1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：359(M+H)
RT(min)：1.69
((1R,2S)-1-胺基-1-環丙基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：229(M+H)
RT(min)：0.79
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：7.32(1H,d,J=9.9 Hz),6.22(1H,Br),4.60(1H,Br),3.84-3.62(2H,m),1.79-1.57(2H,m),1.48(9H,t,J=9.2 Hz),1.01(3H,t,J=7.3 Hz),0.95-0.83(1H,m),0.70-0.35(4H,m)
MS(ESI m/z)：383(M+H).
RT(min)：1.79
參考例97
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(3-側氧基己-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：216(M+H)
RT(min)：1.37
((2S)-3-羥基己-2-基)胺甲酸酯
MS(ESI m/z)：218(M+H)
RT(min)：1.27
(2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)己-3-基4-硝基苯甲酸酯
MS(ESI m/z)：367(M+H)
RT(min)：1.86
((2S)-3-羥基己-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：218(M+H)
RT(min)：1.27
((2S,3R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.88-7.79(m,2H),7.76-7.65(m,2H),4.62-4.42(m,1H),4.33-4.00(m,2H),2.40-2.20(m,1H),1.81-1.62(m,1H),1.44(s,9H),1.35-1.20(m,2H),1.11(d,3H,J=6.6Hz),0.89(t,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z)：347(M+H)
RT(min)：1.70
((2S,3R)-3-胺基己-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：217(M+H)
RT(min)：0.79
第七步驟
((2S,3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)己-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.29(d,1H,J=9.3Hz),5.76(d,1H,J=7.3Hz),4.67(d,1H,J=6.6Hz),4.36-4.20(m,1H),3.96-3.80(m,1H),1.70-1.29(m,13H),1.17(d,3H,J=6.6Hz),0.94(t,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z)：371(M+H)
RT(min)：1.78
參考例98
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
((2S)-3-羥基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：204(M+H)
RT(min)：1.12
(2S)4-硝基苯甲酸2-((第三丁氧羰基)胺基)-戊-3-酯
MS(ESI m/z)：353(M+H)
RT(min)：1.75
((2S)-3-羥基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：204(M+H)
RT(min)：1.13
((2S,3R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.84(dd,2H,J=3.3,5.4Hz),7.72(dd,2H,J=3.3,5.4Hz),4.60-4.50(m,1H),4.35-4.20(m,1H),4.10-3.95(m,1H),2.38-2.17(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.43(s,9H),1.11(d,3H,J=6.6Hz),0.86(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z)：333(M+H)
RT(min)：1.56
((2S,3R)-3-胺基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：203(M+H)
RT(min)：0.69
((2S,3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)戊-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.29(d,1H,J=9.9Hz),5.76(d,1H,J=6.6 Hz),4.68(d,1H,J=6.6Hz),4.26-4.14(m,1H),3.98-3.84(m,1H),1.80-1.62(m,1H),1.49-1.36(m,10H),1.17(d,3H,J=7.2Hz),0.97(t,3H,J=7.7Hz)
MS(ESI m/z)：357(M+H)
RT(min)：1.67
參考例99
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
((2S)-1-環丙基-1-羥基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：216(M+H)
RT(min)：1.14
(2S)-4-硝基苯甲酸2-((第三丁氧羰基)胺基)-1-環丙基丙酯
MS(ESI m/z)：365(M+H)
RT(min)：1.76
((2S)-1-環丙基-1-羥基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：216(M+H)
RT(min)：1.14
((1R,2S)-1-環丙基-1-(1,3-二側氧基吲哚啉-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.87-7.68(m,4H),4.62(br,1H),4.45-4.28(m,1H),3.31(dd,1H,J=10.7,6.8Hz),2.25-1.75(m,1H),1.40(s,9H),1.18(t,3H,J=6.9Hz),0.85-0.72(m,1H),0.52-0.38(m,2H),0.16-0.04(m,1H)
MS(ESI m/z)：345(M+H)
RT(min)：1.60
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.32-7.28(m,1H),6.20(br,1H),4.90-4.74(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.68-3.50(m,1H),1.44(s,9H),1.27(t,3H,J=3.3Hz),0.98-0.85(m,1H),0.73-0.40(m,4H)
MS(ESI m/z)：369(M+H)
RT(min)：1.72
參考例100
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
(2S)-4-硝基苯甲酸2-((第三丁氧羰基)胺基)-1-環丁基丙酯
MS(ESI m/z)：379(M+H)
RT(min)：1.91
((1R,2S)-1-環丁基-1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：359(M+H)
RT(min)：1.71
((1R,2S)-1-胺基-1-環丁基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：229(M+H)
RT(min.：0.85
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環丁基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：384(M+H)
RT(min)：1.83
參考例101
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
((2S)-4-環丙基-3-羥基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：230(M+H)
RT(min)：1.32
(3S)-4-硝基苯甲酸3-((第三丁氧羰基)胺基)-1-環丙基丁-2-酯
MS(ESI m/z)：379(M+H)
RT(min)：1.89
((2S)-4-環丙基-3-羥基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：230(M+H)
RT(min)：1.32
((2S,3R)-4-環丙基-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.87-7.69(m,4H),5.81-5.66(m,1H),5.00-4.82(m,2H),4.58-4.46(br,1H),4.33-4.06(m,2H),2.55-1.80(m,2H),1.44(s,9H),1.34-1.26(m,2H),1.11(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z)：359(M+H)
RT(min)：1.70
((2S,3R)-3-胺基-4-環丙基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：229(M+H)
RT(min)：0.89
((2S,3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-4-環丙基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.29(d,1H,J=9.9Hz),5.94-5.74(m,1H),5.06-4.95(m,2H),4.62(br,1H),4.34-4.25(m,1H),3.96-3.87(m,1H),2.17-2.08(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.55-1.46(m,2H),1.44(s,9H),1.18(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z)：383(M+H)
RT(min)：1.77
參考例102
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(3-側氧基庚-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：230(M+H)
RT(min)：1.53
((2S)-3-羥基庚-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：232(M+H)
RT(min)：1.40
(2S)-苯甲酸2-((第三丁氧羰基)胺基)庚-3-基4-硝酯
MS(ESI m/z)：381(M+H)
RT(min)：1.96
((2S)-3-羥基庚-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：232(M+H)
RT(min)：1.43
((2S,3R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)庚-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.87-7.79(m,2H),7.76-7.68(m,2H),4.53(br,1H),4.32-3.99(m,2H),2.40-2.17(m,1H),1.86-1.69(m,1H),1.44(s,9H),1.36-1.04(m,7H),0.83(t,3H,J=7.2Hz)
MS(ESI m/z)：361(M+H)
RT(min)：1.81
((2S,3R)-3-胺基庚-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：231(M+H)
RT(min)：0.89
((2S,3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)庚-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.29(d,1H,J=9.9Hz),5.74(d,1H,J=7.3Hz),　4.68(d,1H,J=6.6Hz),4.34-4.18(m,1H),3.97-3.80(m,1H),1.71-1.22(m,15H),1.17(t,3H,J=6.6 Hz),0.89(t,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z)：385(M+H)
RT(min)：1.87
參考例103
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(5-甲基-3-側氧基己-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：230(M+H)
RT(min)：1.53
((2S)-3-羥基-5-甲基己-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：232(M+H)
RT(min)：1.42
(2S)-4-硝基苯甲酸2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-甲基己-3-酯
MS(ESI m/z)：381(M+H)
RT(min)：1.95
((2S)-3-羥基-5-甲基己-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：232(M+H)
RT(min)：1.42
((2S,3R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-5-甲基己-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.86-7.77(m,2H),7.75-7.66(m,2H),4.55(br,1H),4.32-4.12(m,2H),2.48-2.30(m,1H),1.51-1.36(s,10H),1.32-1.22(m,1H),1.11(d,3H,J=6.6Hz),0.92-0.84(m,6H)
MS(ESI m/z)：361(M+H)
RT(min)：1.80
((2S,3R)-3-胺基-5-甲基己-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：231(M+H)
RT(min)：0.89
((2S,3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-5-甲基己-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300 MHz)δ：7.29(d,1H,J=9.9Hz),5.69(d,1H,J=7.9Hz),4.67(d,1H,J=6.6Hz),4.46-4.28(m,1H),3.96-3.80(m,1H),1.70-1.32(m,12H),1.16(d,3H,J=6.6Hz),0.94(dd,6H,J=6.6,2.0Hz)
MS(ESI m/z)：385(M+H)
RT(min)：1.86
參考例104
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
((2S)-1-羥基-1-苯基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：252(M+H)
RT(min)：1.34
((1R,2S)-1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-苯基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：381(M+H)
RT(min)：1.67
((1R,2S)-1-胺基-1-苯基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：251
RT(min)：0.86
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-苯基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.95(br,1H),7.42-7.19(m,6H),5.04(d,1H,J=6.3Hz),4.37-4.20(m,2H),1.49(s,9H),1.13(d,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z)：405(M+H)
RT(min)：1.96
參考例105
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
((2S)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：270(M+H)
RT(min)：1.57
(2S)-4-硝基苯甲酸-2-((第三丁氧羰基)胺基)-1-(4-氟苯基)丙酯
MS(ESI m/z)：419(M+H)
RT(min)：1.85
((2S)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：270(M+H)
RT(min)：1.57
((1R,2S)-1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(4-氟苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：399(M+H)
RT(min)：1.74
((1R,2S)-1-胺基-1-(4-氟苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：269(M+H)
RT(min)：0.89
((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-(4-氟苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：8.07(br,1H),7.25-7.16(m,3H),7.09-6.98(m,2H),4.99(d,1H,J=5.9Hz),4.36-4.16(m,2H),1.50(s,9H),1.12(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z)：423(M+H)
RT(min)：1.81
參考例106
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(2-側氧基戊-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：202(M+H)
RT(min)：1.19
((3S)-2-羥基戊-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：204(M+H)
RT(min)：1.09
(3S)4-硝基苯甲酸-3-((第三丁氧羰基)胺基)戊-2-酯
MS(ESI m/z)：353(M+H)
RT(min)：1.75
((3S)-2-羥基戊-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：204(M+H)
RT(min)：1.09
((2R,3S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊-3-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.89-7.75(m,2H),7.76-7.66(m,2H),4.46(d,1H,J=8.6Hz),4.36-4.02(m,2H),1.41(s,9H),1.37-1.22(m,5H),0.92(t,3H,J=7.2)
MS(ESI m/z)：333(M+H)
RT(min)：1.58
((2R,3S)-2-胺基戊-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：203(M+H)
RT(min)：0.69
((2R,3S)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)戊-3-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.25(d,1H,J=9.9Hz),6.79(d,1H,J=5.4Hz),4.46(d,1H,J=7.9Hz),4.30-4.15(m,1H),3.80-3.68(m,1H),1.71-1.30(m,11H),1.17(d,3H,J=6.6Hz),1.02(t,3H,J=7.6Hz)
MS(ESI m/z)：357(M+H)
RT(min)：1.72
參考例107
與參考例91同樣進行而獲得以下之化合物。
(S)-(4-側氧基己-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：216(M+H)
RT(min)：1.36
((3S)-4-羥基己-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：218(M+H)
RT(min)：1.26
(4S)4-硝基苯甲酸-4-((第三丁氧羰基)胺基)己-3-酯
MS(ESI m/z)：367(M+H)
RT(min)：1.85
((3S)-4-羥基己-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：218(M+H)
RT(min)：1.26
((3S,4R)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己-3-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.89-7.78(m,2H),7.76-7.66(m,2H),4.46(d,1H,J=8.6Hz),4.36-3.90(m,2H),2.39-2.15(m,1H),1.96-1.76(m,1H),1.67-1.40(m,10H),1.34-1.16(m,1H),0.96-0.80(m,6H)
MS(ESI m/z)：347(M+H)
RT(min)：1.68
((3S,4R)-4-胺基己-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：217(M+H)
RT(min)：0.75
((3S,4R)-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)己-3-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.28(d,1H,J=9.9Hz),5.80(d,1H,J=7.9Hz),4.43(d,1H,J=8.6Hz),4.29-4.05(m,1H),3.74-3.60(m,1H),1.78-1.27(m,13H),1.00(t,3H,J=7.7Hz),0.96(t,3H,J=7.5Hz)
MS(ESI m/z)：371(M+H)
RT(min.)：1.77
參考例108
第一步驟
與參考例79之第一步驟同樣進行，獲得以下之化合物。
(R)-(3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：263(M+H)
RT(min)：1.03
與參考例91之第一~五步驟同樣進行，獲得以下之化合物。
第二步驟
(R)-(1-甲氧基-3-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：218(M+H)
RT(min)：1.07
第三步驟
((2R)-3-羥基-1-甲氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI,m/z)：220(M+H)
RT(min)：0.92
第四步驟
(3R)-4-硝基苯甲酸-3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲氧基丁-2-酯
MS(ESI m/z)：369(M+H)
RT(min)：1.67
第五步驟
((2R)-3-羥基-1-甲氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：220(M+H)
RT(min)：0.92
第六步驟
((2S,3S)-3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-甲氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.85-7.78(m,2H),7.74-7.66(m,2H),5.08-4.92(m,1H),4.54-4.34(m,2H),3.44-3.26(m,2H),3.22(s,3H),1.52(d,3H,J=6.6Hz),1.45(s,9H)
MS(ESI m/z)：349(M+H)
RT(min)：1.50
第七步驟
與參考例47之第三步驟同樣進行，獲得以下之化合物。
2-((2S,3S)-3-胺基-4-甲氧基丁-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮
MS(ESI m/z)：249(M+H),
RT(min)：0.64
參考例109
第一步驟
與參考例79之第六步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
2-氯-6-(((2S,3S)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-甲氧基丁-2-基)胺基)-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：403(M+H),
RT(min)：1.59
第二步驟
與參考例91之第六步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
6-(((2S,3S)-3-胺基-1-甲氧基丁-2-基)胺基)-2-氯-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：273(M+H),
RT(min)：0.72
第三步驟
與參考例38之第一步驟同樣進行，獲得以下之化合物。
((2S,3S)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-4-甲氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.31(d,1H,J=9.6Hz),6.10(d,1H,J=7.6Hz),5.17(d 1H,J=8.9Hz),4.36-4.19(m,1H),4.12-3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.84-3.75(m,1H),3.58-3.48(m,1H),1.44(s,9H),1.24(d,3H,J=7.2Hz)
MS(ESI m/z)：373(M+H)
RT(min)：1.60
參考例110
與參考例108同樣進行而獲得以下之化合物。
第一步驟
(R)-(3-乙氧基-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：5.38(1H,d,J=8.6 Hz),4.90-4.78(1H,m),3.78(3H,s),3.72-3.43(4H,m),3.23(3H,s),1.46(9H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz).
MS(ESI m/z)：117(M+H-Boc)
RT(min)：1.17
第二步驟
(R)-(1-乙氧基-3-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：5.55-5.45(1H,br),4.37-4.28(1H,m),3.92-3.41(4H,m),2.21(3H,s),1.47(9H,d,J=7.3 Hz),1.17(3H,q,J=7.3 Hz).
MS(ESI m/z)：132(M+H-Boc)
RT(min)：1.22
第三步驟
((2R)-3-羥基-1-乙氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI,m/z)：234(M+H)
RT(min)：1.07
第四步驟
(3R)-4-硝基苯甲酸-3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-乙氧基丁-2-酯
MS(ESI m/z)：383(M+H)
RT(min)：1.71
第五步驟
((2R)-3-羥基-1-乙氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：234(M+H)
RT(min)：1.06
第六步驟
((2S,3S)-3-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-乙氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：7.86-7.81(2H,m),7.73-7.67(2H,m),5.10-4.95(1H,m),4.54-4.35(2H,m),3.47-3.25(4H,m),1.46(9H,s),1.32(3H,d,J=6.3 Hz),1.02(3H,t,J=6.9 Hz).
MS(ESI m/z)：363(M+H)
RT(min)：1.63
第七步驟
2-((2S,3S)-3-胺基-4-乙氧基丁-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮
MS(ESI m/z)：263(M+H),
RT(min)：0.77
參考例111
與參考例109同樣進行而獲得以下之化合物。
第一步驟
2-氯-6-(((2S,3S)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-乙氧基丁-2-基)胺基)-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：417(M+H)
RT(min)：1.41
第二步驟
6-(((2S,3S)-3-胺基-1-乙氧基丁-2-基)胺基)-2-氯-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：287(M+H)
RT(min)：0.82
第三步驟
((2S,3S)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-4-乙氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ：7.31(1H,d,J=9.6 Hz),6.14(1H,d,J=6.9 Hz),5.25(1H,d,J=8.9 Hz),4.33-4.19(1H,dd,J=7.9,3.6 Hz),4.11-3.93(1H,m),3.79(1H,dd,J=9.9,2.6 Hz),3.62-3.43(4H,m),1.44(9H,s),1.31-1.19(6H,m)
MS(ESI m/z)：387(M+H)
RT(min)：1.71
參考例112
與參考例108同樣進行而獲得以下之化合物。
(R)-(1-(甲氧基(甲基)胺基)-4-(甲硫基)-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：293(M+H),
RT(min)：1.24
(3R) 4-硝基苯甲酸-3-((第三丁氧羰基)胺基)-5-(甲硫基)戊-2-酯
MS(ESI m/z)：399(M+H),
RT(min)：1.78
((3R,4S)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(甲硫基)戊-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：379(M+H),
RT(min)：1.60
2-((2S,3R)-3-胺基-5-(甲硫基)戊-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮
MS(ESI m/z)：279(M+H),
RT(min)：0.75
參考例113
與參考例109同樣進行而獲得以下之化合物。
第一步驟
2-氯-6-(((3R,4S)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(甲硫基)戊-3-基)胺基)-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：433(M+H)
RT(min)：1.67
第二步驟
6-(((3R,4S)-4-胺基-1-(甲硫基)戊-3-基)胺基)-2-氯-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：303(M+H)
RT(min)：0.85
第三步驟
((2S,3R)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-5-(甲硫基)戊-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：403(M+H)
RT(min)：1.70
參考例114
與參考例108同樣進行而獲得以下之化合物。
(2R)4-硝基苯甲酸-2-((第三丁氧羰基)胺基)-1-環丙基丙酯
MS(ESI m/z)：365(M+H)
RT(min)：1.78
((1S,2R)-1-環丙基-1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：399(M+H)
RT(min)：1.73
2-((1S,2R)-2-胺基-1-環丙基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮
MS(ESI m/z)：299(M+H)
RT(min)：0.73
參考例115
與參考例109同樣進行而獲得以下之化合物。
2-氯-6-(((1S,2R)-1-環丙基-1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙-2-基)胺基)-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：400(M+H)
RT(min)：1.74
6-(((1S,2R)-1-胺基-1-環丙基丙-2-基)胺基)-2-氯-5-氟菸鹼甲腈
MS(ESI m/z)：270(M+H)
RT(min)：0.84
((1S,2R)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基丙基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：370(M+H)
RT(min)：1.75
參考例116
參考Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),2004,vol. 337,#12 p.654-667，獲得以下之化合物。
(S,Z)-N-(2-((第三丁氧羰基)胺基)亞丁基)-1-苯基甲烷胺氧化物
參考例117
第一步驟
於(S,Z)-N-(2-((第三丁氧羰基)胺基)亞丁基)-1-苯基甲烷胺氧化物(250mg)之THF(5ml)溶液中，於-50℃滴加甲基溴化鎂(3M二乙醚溶液、0.86ml)，於-50~-35℃攪拌2小時。並於反應液中滴加甲基溴化鎂(3M二乙醚溶液、0.86ml)，於-45~-40℃攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=19：1~4：1)精製，獲得((3S,4R)-4-(苄基(羥基)胺基)戊-3-基)胺甲酸第三丁酯(39mg)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.39-7.18(m,5H),6.70(s,1H),4.43(d,1H,J=10.2Hz),4.11(d,1H,J=13.9Hz),4.10-3.97(m,1H),3.64(d,1H,J=13.9Hz),2.78-2.68(m,1H),1.47(s,9H),1.44-1.26(m,2H),1.03-0.94(m,9H)
第二步驟
將((3S,4R)-4-(苄基(羥基)胺基)戊-3-基)胺甲酸第三丁酯(39mg)之MeOH(20ml)溶液，於H-cubeTM進行氫化反應(45℃、100bar、流速1ml/min、20%Pd(OH)2/C)。之後，於減壓下餾去溶劑，獲得無色油狀物之((3S,4R)-4-胺基戊-3-基)胺甲酸第三丁酯(27mg)。
第三步驟
與參考例417之第七步驟同樣進行而獲得以下之化合物。
((2R,3S)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)戊-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：357(M+H),355(M-H)
參考例118
與參考例117同樣進行而獲得以下之化合物。
((3S,4R)-4-(苄基 (羥基)胺基)己-3-基)胺甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.40-7.20(m,5H),5.88(s,1H),4.62(d,1H,J=9.6Hz),4.07(d,1H,J=13.9Hz),4.01-3.88(m,1H),3.73(d,1H,J=13.9Hz),2.59-2.50(m,1H),1.69-1.32(m,4H),1.45(s,9H),1.05(t,3H,J=7.6Hz),0.98(t,3H,J=7.3Hz)
((3S,4R)-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)己-3-基)胺甲酸第三丁酯
MS(ESI m/z)：371(M+H),369(M-H)
參考例119
第一、二、三步驟
於(2-甲基-1-丙烯-1-基)溴化鎂(0.5M，於THF)(258.3ml)中，添加(S)-(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(10g)，於50℃攪拌40分鐘。使反應液成為室溫後，倒到10%檸檬酸水溶液中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，並於獲得之殘留物中添加TFA(20ml)，於室溫攪拌30分鐘。接著，於減壓下餾去溶劑後，於獲得之殘留物中添加DMF(30ml)、碳酸鉀(13.8g)、及溴甲苯(10.7ml)，於70℃攪拌50分鐘。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得黃色液體之(S)-2-(二苄胺基)-5-甲基-4-己烯-3-酮(4.46 g)。
MS(ESI m/z)：308(M+H)
RT(min)：1.56
第四步驟
於氯化鈰(10g)之MeOH(30ml)溶液中，添加硼氫化鈉(1.5g)及於第三步驟獲得之(S)-2-(二苄胺基)-5-甲基-4-己烯-3-酮(4.2g)之甲醇溶液(10ml)，攪拌7小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。之後，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得黃色液體之(2S)-2-(二苄胺基)-5-甲基-4-己烯-3-醇(3.5g)。
MS(ESI m/z)：310(M+H)
RT(min)：1.06
第五步驟
於二乙基鋅(43.6ml)之二氯亞烷(40ml)溶液中，添加二碘甲烷(3.5ml)之CH2Cl2(5ml)溶液及第四步驟獲得之(2S)-2-胺基-5-甲基-4-己烯-3-醇(2.7g)之二氯甲烷(5ml)溶液，於室溫攪拌15小時。於反應液中添加甲醇、碳酸氫鈉，進行矽藻土過濾。將濾液以乙酸乙酯萃取，並將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。之後，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得(2S)-2-(二苄胺基)-1-(2,2-二甲基環丙基)丙烷-1-醇(2.4g)。
MS(ESI m/z)：324(M+H)
RT(min)：1.13
第六、七步驟
於第五步驟獲得之(1S,2S)-2-(二苄胺基)-1-(2,2-二甲基環丙基)丙烷-1-醇(2.4g)之乙醇溶液(60ml)中，添加甲酸(2.4ml)及10%Pd/C(0.4g)，於90℃攪拌5小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液於減壓下餾去。於獲得之殘留物之THF(5ml)溶液中添加二異丙基乙胺(1.5ml)及碳酸二第三丁酯(1.75g)，於室溫攪拌40分鐘。於反應液添加水及10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取，並將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。之後於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得黃色液體之((2S)-1-(2,2-二甲基環丙基)-1-羥基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.45g)。
MS(ESI m/z)：244(M+H)
RT(min)：1.36
第八步驟
於((2S)-1-(2,2-二甲基環丙基)-1-羥基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.20g)之THF(5ml)溶液中，添加鄰苯二甲醯亞胺(0.147g)、三苯基膦(0.34g)、及偶氮二羧酸二異丙酯(0.684 ml)，於室溫攪拌1.5小時。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得黃色液體之((2S)-1-(2,2-二甲基環丙基)-1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(22.4 mg)。
MS(ESI m/z)：373(M+H)
RT(min)：1.80
第九、十步驟
於((2S)-1-(2,2-二甲基環丙基)-1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(22.4mg)之乙醇溶液(5ml)中，添加聯胺‧1水合物(0.4ml)，於90℃攪拌3小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。之後，於減壓下餾去溶劑，於獲得之殘留物中添加2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈(15.3mg)、二異丙基乙胺(0.1ml)，於70℃攪拌50分鐘。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取並將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。之後，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得黃色液體之((1R,2S)-1-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-1-((S)-2,2-二甲基環丙基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(6mg)。
MS(ESI m/z)：397(M+H)
RT(min)：1.89
參考例120
第一、二步驟
於碳酸氫鈉(12.6g)與水(75ml)之溶液中，於室溫添加1,4-己二烯(8.0g)之CH2Cl2(125ml)溶液後，於冰冷下添加mCPBA(16.4g)，攪拌1小時後於室溫攪拌10小時。於反應液中添加5%硫代硫酸鈉水溶液，並以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，並於獲得之殘留物中添加正丁醇(20ml)。接著添加(R)-(-)-1-苯基乙胺，於90℃攪拌5小時。於減壓下餾去溶劑後，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得黃色油狀物之(1S,6S)-6-(((R)-1-苯基乙基)胺基)環己基-3-烯醇(2.6g)。
第三步驟
於第二步驟獲得之(1S,6S)-6-(((R)-1-苯基乙基)胺基)環己基-3-烯醇(2.5g)之DMF(5ml)溶液中，添加碳酸鉀(1.9g)及溴甲苯(1.53ml)，於90℃攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得黃色油狀物之(1S,6S)-6-(苄基((R)-1-苯基乙基)胺基)環己-3-醇(1.6g)。
MS(ESI m/z)：308(M+H)
RT(min)：0.98
參考例121
第一步驟
於(1S,6S)-6-(苄基((R)-1-苯基乙基)胺基)環己-3-醇(1.2g)之THF(50ml)溶液中，添加鄰苯二甲醯亞胺(0.63g)、三苯基膦(1.3g)、及DIAD(1.9M，於甲苯溶液)(2.6ml)，於室溫攪拌15小時。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(己烷：乙酸乙酯=1：0~5：1)精製，獲得黃色油狀物之2-((1R,6S)-6-(苄基((R)-1-苯基乙基)胺基)環己-3-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.5g)。
MS(ESI m/z)：438(M+H)
RT(min)：2.21
第二步驟
於二乙基鋅(1M，於己烷)(2.47ml)之二氯甲烷溶液(10ml)中，添加二碘甲烷(0.2ml)之二氯甲烷(3ml)溶液、及於第一步驟獲得之2-((1R,6S)-6-(苄基((R)-1-苯基乙基)胺基)-3-環己烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.36g)之二氯甲烷溶液(3ml)，攪拌15小時。於反應液中添加甲醇及碳酸氫鈉，進行矽藻土過濾。將濾液以乙酸乙酯萃取並將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得2-((3R,4S)-4-(苄基((R)-1-苯基乙基)胺基)雙環[4.1.0]庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.20g)。
MS(ESI m/z)：451(M+H)
RT(min)：2.27
第三、四步驟
於第二步驟獲得之2-((3R,4S)-4-(苄基((R)-1-苯基乙基)胺基)雙環[4.1.0]庚-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.1g)之乙醇溶液(3ml)中，添加甲酸銨(0.084g)與10%Pd/C(0.1g)，於90℃攪拌8小時。將反應液進行矽藻土過濾，並將濾液減壓餾去。於獲得之殘留物之二甲基甲醯胺溶液(1ml)中添加二異丙基乙胺(0.2ml)、碳酸二第三丁酯(0.1g)，於室溫攪拌45分鐘。於反應液中添加水與10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取並將有機層以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。之後，於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=1：0~1：0.2)精製，獲得黃色油狀物之(3S,4R)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)雙環[4.1.0]庚-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.028g)。
MS(ESI m/z)：357(M+H)
RT(min)：1.81
第五、六步驟
將第四步驟獲得之(3S,4R)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)雙環[4.1.0]庚-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.028g)、及聯胺‧1水合物(0.2ml)之乙醇(5ml)溶液，於90℃攪拌48小時。於減壓下餾去溶劑，去除析出之不溶物後，於獲得之油狀物中添加2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈(0.02g)之DMF(1ml)、DIPEA(0.1ml)，攪拌4小時。使反應液回到室溫，加水並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=10：1~1：1)精製，獲得白色固體之(3S,4R)-4-(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)雙環[4.1.0]庚-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.008g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.23(1H,d,J=9.9 Hz),6.39(1H,br),4.48(1H,d,J=7.9 Hz),3.86-3.72(1H,m),3.47-3.33(1H,m),2.75-2.65(1H,m),2.33(1H,dd,J=12.6,4.6 Hz),1.80(1H,td,J=12.6,4.6 Hz),1.38(9H,s),1.29-0.69(4H,m),0.20-0.11(1H,m).
MS(ESI m/z)：381(M+H)
RT(min)：1.8
參考例122
第一步驟
於3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-羥基哌啶-1-羧酸苄酯(500mg)之THF(5ml)溶液中，添加PPh3(412mg)、鄰苯二甲醯亞胺(252mg)及偶氮二羧酸二乙酯(40%，於甲苯溶液)(0.712ml)，於室溫攪拌4小時。於反應溶液中加水，以乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1~15：7)精製，獲得無色油狀物之3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-(1，3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(205mg)。
第二步驟
於第一步驟獲得之3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(419mg)之乙酸乙酯/MeOH(4ml/4ml)溶液中添加甲酸銨(419mg)及10% Pd/C(84mg)，於60℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，以矽藻土濾去不溶物，將濾渣以乙酸乙酯及水洗滌。之後合併濾液與洗液並添加氯化鈉，將有機層分離後以飽和食鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，藉由於減壓下餾去溶劑，獲得白色固體之(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(280mg)。
MS(ESI m/z)：346(M+H)
RT(min)：0.89
第三步驟
於第二步驟獲得之(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(280mg)之THF/水(2ml/2ml)溶液中，於冰冷下添加碳酸氫鈉(341mg)及乙醯氯(0.086ml)，於室溫攪拌0.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯，將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。接著，於減壓下餾去溶劑，獲得白色固體之(1-乙醯基-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(301mg)。
MS(ESI m/z)：388(M+H)
RT(min)：1.17
第四步驟
於第三步驟獲得之(1-乙醯基-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(301mg)之乙醇(5ml)溶液中添加聯胺‧1水合物(1ml)，於50℃進行0.5小時加熱攪拌。於反應液中添加乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。接著，於減壓下餾去溶劑，獲得無色油狀物之(1-乙醯基-4-胺基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(147mg)。
MS(ESI m/z)：258(M+H)
RT(min)：0.50
第五步驟
於第四步驟獲得之(1-乙醯基-4-胺基哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(147mg)之DMSO(2ml)溶液中，添加三乙胺(0.096ml)及2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈(109mg)，於室溫攪拌1小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。接著，於減壓下將溶劑減壓餾去，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1~2：3)精製，獲得淡黃色固體之(1-乙醯基-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(91mg)。
MS(ESI m/z)：412,414(M+H)
RT(min)：1.28
參考例123
參考Journal of Medicinal Chemistry,2010,53,7107，獲得以下之化合物。
3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-羥基哌啶-1-羧酸苄酯
參考例124
第一步驟
於3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-羥基哌啶-1-羧酸苄酯(930mg)之THF(9.3ml)溶液中，於冰冷下添加三苯基膦(840mg)、偶氮二羧酸二異丙酯(40%，於甲苯)(1.68ml)、及DPPA(0.86ml)，於50℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫後加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1~17：3)精製，獲得淡黃色油狀物之4-疊氮-3-((第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯(780mg)。
第二步驟
於第一步驟獲得之4-疊氮-3-((第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯(780mg)之THF/水(7.8ml/0.78ml)溶液中添加三苯基膦(820mg)，於80℃進行3小時加熱攪拌。將反應溶液冷卻至室溫後，添加水及2M鹽酸水溶液使反應溶液成酸性，以乙酸乙酯洗滌。其次收集水層，添加5M氫氧化鈉水溶液使成鹼性，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去，獲得黃色油狀物之4-胺基-3-((第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯(470mg)。
第三步驟
於第二步驟獲得之4-胺基-3-((第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯(470mg)之DMSO(2.4ml)溶液中添加三乙胺(0.22ml)及2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈(470mg)，於室溫攪拌0.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水並萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=19：1~15：3)精製，獲得白色固體之3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯(500mg)。
MS(ESI m/z)：504,506(M+H)
RT(min)：1.88
第四步驟
將於第三步驟獲得之3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸苄酯(50mg)與TFA(1ml)混合，於室溫攪拌15分。於減壓下餾去TFA，於獲得之殘留物中添加水(5ml)、5M氫氧化鈉水溶液(1ml)、及氯仿，分取有機層。接著，將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去。
其次於獲得之殘留物中添加DMF(1ml)及鄰苯二甲酸酐(29mg)，於150℃進行1小時加熱攪拌。將反應液冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶劑，獲得白色固體之4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(37mg)。
MS(ESI m/z)：534,536(M+H)
RT(min)：1.75
參考例125
第一步驟
於4-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(37mg)之二烷(3ml)溶液中，添加3-胺基-3-甲基吡啶(9mg)、碳酸銫(45mg)、Pd2(dba)3(10mg)、及Xantphos(12mg)，照射微波(InitiatorTM、160℃、10分鐘、2.45GHz、0-240W)。將獲得之殘留物以矽藻土過濾，將濾渣以乙酸乙酯洗滌。接著，將濾液於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1~1：1)精製，獲得黃色油狀物之4-((5-氰基-3-氟-6-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(28mg)。
MS(ESI m/z)：606(M+H)
RT(min)：1.30
第二步驟
於第一步驟獲得之4-((5-氰基-3-氟-6-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)胺基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(37mg)之乙酸乙酯/MeOH(1ml/1ml)溶液中，於氮氣氛圍下添加甲酸銨(6mg)及10% Pd/C(6mg)，於70℃進行1小時加熱攪拌。接著，追加甲酸銨(30mg)10% Pd/C(30mg)後，於70℃進行1小時加熱攪拌。將反應液冷卻至室溫後，以矽藻土濾去不溶物，將濾渣以乙酸乙酯洗滌。合併濾液與洗液，將有機層以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。藉由於減壓下餾去溶劑，獲得白色固體之6-((3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-4-基)胺基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈(15mg)。
第三步驟
於第二步驟獲得之6-((3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-4-基)胺基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈15mg)之THF/水(0.5ml/0.5ml)溶液中，於冰冷下添加碳酸氫鈉(13mg)及乙醯氯(0.005ml)，於室溫攪拌0.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯，將有機層以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去，獲得黃色油狀物之6-((1-乙醯基-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-4-基)胺基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈(12mg)。
MS(ESI m/z)：514(M+H)
RT(min)：0.86
第四步驟
於第三步驟獲得之6-((1-乙醯基-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-4-基)胺基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈(12mg)之EtOH(1ml)溶液中，於室溫添加聯胺‧1水合物(0.1ml)，於50℃進行0.5小時加熱攪拌。於反應液添加乙酸乙酯，將有機層以飽和食鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓餾去溶劑。其次於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯(1ml)及4M鹽酸/1,4-二烷(0.008ml)，於室溫攪拌0.5小時。於減壓下去除溶劑，將獲得之固體以乙酸乙酯洗滌，獲得黃色固體之6-((1-乙醯基-3-胺基哌啶-4-基)胺基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈‧鹽酸鹽(6mg)。
MS(ESI m/z)：384(M+H)
RT(min)：0.54
參考例126
參考J. Org. Chem.,1985,50,4154-4155.及Synth. Commun.,1992,22,3003-3012.，獲得以下之化合物。
((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲酸第三丁酯
參考例127
參考US 2003/0119855 A1，獲得以下之化合物。
((1S,2R)-2-胺基環己基)胺甲酸第三丁酯
1H NMR(CDCl3,300Mz)：1.3-1.7(17H,m),2.9-3.0(1H,m),3.6-3.7(1H,m),4.9-5.0(1H,m).
參考例128
於((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲酸第三丁酯(10.0g)之THF(190ml)溶液中，添加三苯基膦(14.3g)並冰冷。於反應液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(40%，於甲苯)(24.3g)及DPPA(15.3g)，於室溫攪拌1小時後，放置整夜。於減壓下餾去溶劑，添加水，並添加20%氫氧化鈉水溶液後，分取有機層。於獲得之有機層中添加水(30ml)，加熱至60℃，滴加三苯基膦(14.3g)之THF(40ml)溶液，並回流2.5小時。於常壓餾去溶劑，添加甲苯，以3M鹽酸調整為pH=1以下後，分取水層並添加乙酸乙酯，以20%氫氧化鈉水溶液調整為pH 12。分取有機層，以無水硫酸鈉乾燥，獲得淡黃色油狀物之((1S,2R)-2-胺基環己基)胺甲酸第三丁酯(5.24g)。
參考例129
參考ChemCatChem,2010,2,1215-1218.(利用脂解酶之光學分割法)，獲得以下之化合物。
參考例130
於((1S,2R)-2-胺基環己基)胺甲酸第三丁酯(5.61g)之THF(50ml)溶液中，添加碳酸鉀(3.62g)、2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈(5.00g)，於60℃回流8小時後，於70℃餾去溶劑，添加1,4-二烷(100ml)，於100℃攪拌10小時。回溫至室溫，於反應液中添加乙酸乙酯及2M鹽酸，分取有機層。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=9：1~2：1)精製。於獲得之油狀物中添加二異丙基醚，濾取析出之固體物，獲得白色固體之((1S,2R)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(5.77g)。
參考例131
於(1R,2R)-2-胺基環己烷-1-醇(47.8g)中添加水(100ml)，滴加二碳酸二第三丁酯(95.1g)之THF(200ml)溶液，於室溫攪拌3小時。於36℃分取有機層，濾取冷卻後析出之固體，以己烷及乙酸乙酯洗滌，獲得白色固體之((1R,2R)-2-羥基環己基)胺甲酸第三丁酯(73.7g)。
參考例132
第一步驟
於((1R,2R)-2-羥基環己基)胺甲酸第三丁酯(15.0g)、三苯基膦(21.9g)之THF(190ml)溶液中，於冰冷下滴加偶氮二羧酸二乙酯(40%，於甲苯)(36.4g)及DPPA(23.0g)，於室溫攪拌7小時。於減壓下餾去反應液之溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠層析(正己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，獲得淡黃色油狀物之((1R,2S)-2-疊氮環己基)胺甲酸第三丁酯(21.1g)。
第二步驟
於((1R,2S)-2-疊氮環己基)胺甲酸第三丁酯(21.1g)之2-丙醇(100ml)中，添加對甲苯磺酸.1水合物(13.3g)，回流40分鐘。冷卻後添加甲苯及水，分取水層。於獲得之水層中添加乙酸異丙酯，添加20%氫氧化鈉水溶液使成為pH 12-13後，分取有機層。將獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶劑，獲得(1R,2S)-2-疊氮環己烷-1-胺(8.7g)。
第三步驟
(A液)於2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈(1.00g)之DMSO(5ml)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(0.87g)，升溫至50℃，添加(1R,2S)-2-疊氮環己烷-1-胺(0.73g)之DMSO(0.5ml)溶液。接著，添加(1R,2S)-2-疊氮環己烷-1-胺(0.22g)DMSO(0.5ml)溶液，並攪拌20分鐘，再添加(1R,2S)-2-疊氮環己烷-1-胺(0.22g)DMSO(0.5ml)溶液，攪拌20分鐘。
(B液)於2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈((7.3g)之DMSO(15ml)溶液中，滴加碳酸鈉(4.9g)與(1R,2S)-2-疊氮環己烷-1-胺(7.5g)之甲苯(25ml)溶液，於45℃攪拌2.5小時。
第四步驟
於A液與B液之混合物中，添加水、6M鹽酸及甲苯，分取有機層。於減壓下餾去溶劑，於獲得之殘留物中添加THF(25ml)及水(30ml)，加熱至60℃，滴加三苯基膦(11.4g)之THF(25ml)溶液，回流3小時。冷卻後添加甲苯、水及6M鹽酸，分取水層。於獲得之水層中添加乙酸異丙酯及20%氫氧化鈉水溶液，分取有機層，於減壓下餾去溶劑，獲得殘留物。
第五步驟
於第四步驟獲得之殘留物之乙酸乙酯(50ml)溶液中，滴加二碳酸二第三丁酯(8.1g)之乙酸乙酯(15ml)溶液，於室溫攪拌40分鐘。接著，滴加二碳酸二第三丁酯(0.81g)之乙酸乙酯(5ml)溶液，於室溫攪拌9小時。於反應液添加水、乙酸乙酯，分取有機層，並於減壓下餾去溶劑。於獲得之殘留物中添加2-丙醇，於減壓下餾去溶劑，添加水、種晶並攪拌。再添加2-丙醇及水，濾取析出之固體，獲得白色固體之((1S,2R)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(7.5g)。
將於參考例132之第五步驟獲得之((1S,2R)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸第三酯以下列條件分析，確認已合成光學活性體。
＜旋光HPLC條件＞
裝置名　SHIMAZU 10A系列
管柱　Daicel CHIRALPAK IC-3
移動相　n-Hex/IPA/i-PrNH2=95/5/0.1
流量　1.0mL/min
溫度　40℃
波長　210nm
滯留時間(分)：(R,S)7.6，(S,R)8.7
參考例133
第一步驟
於順式-2-(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-胺基)環己基胺甲酸第三丁酯(354mg)之甲苯(11ml)溶液中，添加7-氟-N3,N3,1-三甲基-1H-吲唑-3,5-二胺(200mg)、碳酸銫(625mg)、Pd2(dba)3(132mg)及Xantphos(167mg)，於氮氣氛圍下於100℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫後，濾取不溶物，將殘渣以乙酸乙酯洗滌。之後於減壓下餾去溶劑，將獲得之殘留物以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1~2：3)精製，獲得褐色油狀物之((1S,2R)-2-((5-氰基-6-((3-二甲胺基-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)胺基)環己基胺甲酸第三丁酯(277mg)。
MS(ESI m/z)：541(M+H)
RT(min)：1.88
參考例134
與參考例133同樣進行而獲得表1之化合物。
參考例135
於((1S,2R)-2-((5-氰基-6-((3-二甲胺基-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)胺基)環己基胺甲酸第三丁酯(277mg)之DMSO/EtOH(3ml/3ml)混合溶液中，添加5N氫氧化鈉水溶液(0.512ml)及30%過氧化氫水(0.29ml)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加水，濾取固體，獲得黃色固體之((1S,2R)-2-((5-胺甲醯基-6-((3-(二甲胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(283mg)。
MS(ESI m/z)：559(M+H)
RT(min)：1.72
參考例136
參考例135同樣進行而獲得表2之化合物。
實施例1(實施例2-184)
將((1S,2R)-2-((5-胺甲醯基-6-((3-(二甲胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(283mg)及TFA(3ml)之混合物於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，於獲得之殘留物之乙酸乙酯(10ml)懸浮液中添加4N氯化氫/1,4-二烷(0.253ml)，於室溫攪拌30分鐘。濾取固體，以乙酸乙酯洗滌，獲得淡黃色固體之6-(((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基)-2-((3-(二甲胺基)-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟菸鹼醯胺‧鹽酸鹽(241mg)。
(1H-NMR數據、MS數據如表3(實施例2-184)記載)
實施例2
與實施例1同樣進行而獲得表3之化合物。
實施例3(實施例4-1)
於6-((1-乙醯基-3-胺基哌啶-4-基)胺基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈‧鹽酸鹽(6mg)之DMSO/EtOH(0.1ml/0.1ml)溶液中添加5M氫氧化鈉水溶液(0.038ml)及30%過氧化氫水(0.008ml)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，於獲得之殘留物中添加乙酸乙酯(0.5ml)及4M鹽酸/1,4-二烷(0.004ml)，於室溫攪拌0.5小時。於減壓下去除溶劑，將獲得之殘留物以乙酸乙酯洗滌，獲得黃色固體之6-((1-乙醯基-3-胺基哌啶-4-基)胺基)-5-氟-2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺‧鹽酸鹽(3.2mg)。
(MS數據如表4(實施例4-1)記載)
實施例4
與實施例3同樣進行而獲得表4之化合物。
其次以下列試驗例說明本發明之代表性的化合物之有用性。
試驗例1 Syk酵素分析
Syk酵素分析利用使用桿狀病毒表現系統產生之谷胱甘肽S-轉移酶(GST)融合人類全長Syk蛋白質(Carna Biosciences公司)。
將含有Syk蛋白質及既定濃度之試驗化合物之7.5μL反應液(0.83 nM Syk、20 mM HEPES、10 mM MgCl2、50 mM NaCl、2 mM DTT、0.05% BSA、pH7.0)振盪2分鐘後，於室溫靜置13分鐘。添加含有0.5 μM基質胜肽(Biotin-EDPDYEWPSA-NH2)與67.5 μM ATP之溶液5 μL，振盪2分鐘後，再於室溫靜置40分鐘，進行酵素反應。
之後，添加含有Allophycocyanin-Streptavidin(APC-SA;PerkinElmer公司)與Eu-W1024標記抗磷酸化酪胺酸抗體PT66(Eu-PT66;PerkinElmer公司)之反應停止液[60 nM APC-SA、0.45 μg/mL Eu-PT66、30 mM HEPES(pH7.0)、150 mM KF、30 mM EDTA、0.15% BSA、0.075% Tween20]50 μL，使酵素反應停止，同時於室溫靜置1小時，藉此實施抗原抗體反應。之後，使用EnVision(PerkinElmer公司)測定於615 nm、665 nm之時間分解螢光，並測定基質胜肽之磷酸化。
結果如下表5。又，表中，Syk抑制活性之IC50之評價基準如下。
A：~10 nM
B：10~50 nM
C：50~100 nM
表中，實施例之編號欄記載之數值(XYZ-xyz)，意指實施例之編號(實施例XYZ-xyz)。
試驗例2　激酶抑制之選擇性
將試驗化合物之濃度定為100 nM，使用Profiler Pro kit(Caliper公司)測定對於不含Syk之191種激酶之活性。其結果，獲得Syk以外僅對於0-1種激酶顯示75%以上之抑制率之高選擇性化合物(實施例2-1、實施例2-28、實施例2-77)、及對於8種激酶顯示75%以上之抑制率之化合物(實施例2-76)。
試驗例3 TNFα產生分析
將人類單核球狀細胞株THP-1細胞(2X105細胞/mL)於10ng/mL IFN-γ(Roche公司)存在下培養2日，誘導分化為巨噬體狀細胞。回收經過分化誘導的THP-1細胞，將1X106細胞/mL與既定濃度之試驗化合物於室溫反應30分鐘。另一方面，將經過PBS稀釋的100μL人類IgG(10μg/mL、SIGMA-ALDRICH公司)添加到96井平板，於室溫溫育一晚，以PBS洗滌2次，藉此製作人類IgG塗覆平板。於獲得之人類IgG塗覆平板接種含化合物之細胞液(5X104細胞/井)，培養7小時。之後回收培養液，以AlphaLISA法(PerkinElmer公司)測定分泌到培養液中的TNFα的量。
結果如下表6。又，表中，TNFα產生抑制活性之IC50之評價基準如下。
A：~65 nM
B：65~130 nM
C：130~200 nM
試驗例4　抗體依存性吞噬分析
將人類單核球狀細胞株THP-1細胞(2X105細胞/mL)於10 ng/mL IFN-γ存在下培養2日，誘導分化為巨噬體狀細胞。將經過分化誘導的THP-1細胞回收，將5X104細胞/井與既定濃度之試驗化合物於室溫反應30分鐘。之後，將經過pH感受性色素pHrodo標記的大腸菌(Life Technologies公司)利用抗大腸菌抗體(Life Technologies公司)調理化(opsonization)後，添加到上述獲得之THP-1細胞，於37℃溫育3小時。與經過調理化的大腸菌同時添加細胞穿透性螢光色素Calcein AM，使用IN Cell Analyzer定量活細胞中的經調理化的大腸菌的吞噬。
結果如下表7。又，表中，吞噬抑制之IC50之評價基準如下。
A：~1 μM
B：1~3 μM
C：3~6 μM
試驗例5 Ames試驗
Ames試驗使用鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)4菌株(TA100、TA1535、TA98、TA1537)及大腸菌(Escherichia coli)1菌株(WP2uvrA)。
將含有試驗化合物之0.1mL溶液添加到試管，於無代謝活化(S9(-))時，添加0.1M Na-磷酸緩衝液，於有代謝活化(S9(+))時，添加S-9混合物(龜甲萬)0.5mL，再添加經過前培養之菌懸浮液0.1mL，於37℃振盪20分鐘。之後，添加2mL之上層瓊脂(BactoTM Agar水溶液中，混合有就鼠傷寒沙門氏菌用，以5mM L-組胺酸及5mM D-生物素調製液以容量比99：1混合者，又，就大腸菌用，為將5mM L-色胺酸水溶液及5mM D-生物素調製液以容量比99：1混合成之溶液)，充分攪拌後，倒到最少葡萄糖瓊脂平板培養基上，於37℃培養48小時。
以自動菌落計數機測定菌落數，並將各2片板上的菌落數的平均值當做測定值。
每片板的回歸變異菌落數的平均值增加為陰性對照(僅有DMSO溶劑)之回歸變異菌落數之平均值之2倍以上，且認為有用量依存性時，判斷為陽性。
其結果，如下之化合物為陰性。
實施例2-1、實施例2-28、實施例2-48、實施例2-76、實施例2-77、實施例2-184、實施例2-188、實施例2-213、實施例2-220、實施例2-221、實施例2-235、實施例2-192、實施例2-302、實施例2-358
試驗例6　使用培養細胞之小核試驗
將CHL細胞(中國倉鼠肺來源)接種於96井平板(5000個/井)，於37℃、5%CO2培養24小時。之後，分成CHL細胞無代謝活化(S9(-))及有代謝活化(S9(+))，各添加磷酸緩衝液(以下簡稱為PBS(-))、或S-9混合物(龜甲萬)，同時，添加試驗化合物，於37℃、5%CO2培養6小時。之後以PBS(-)洗滌，再度添加100 μL之培養液，再於37℃、5%CO2培養18小時。將細胞以乙醇固定後，去除上清，各添加含2μg/mLHoechst33342(Invitrogen)及2μg/mL CellMask(Invitrogen)之PBS(-)100μL，於室溫染色30分鐘。之後，以PBS(-)洗滌，添加100μL之PBS(-)，以IN Cell Analyzer(GE)檢測帶有小核的細胞。就1個條件解析1000個以上的細胞並計算小核出現率。又，實施小核試驗的同時，實施使用CellTiter-Glo(Promega)之細胞毒性試驗。
以下列基準判定變異原性試驗化合物，顯著差異檢定實施Dunnett之統計解析。
陽性：統計上有顯著增加且有用量相關性
陰性：沒有顯著增加
疑陽性：有顯著增，無用量相關性或有顯著增加，細胞毒性強(生存率50%以下)
針對表8所示化合物以上述基準判定之結果，顯示陰性。
試驗例7　大鼠II型膠原蛋白誘發關節炎
測試對於大鼠II型膠原蛋白關節炎之效果。於溶於0.05 mol/L乙酸之3 mg/mL牛II型膠原蛋白(膠原蛋白技術研修會)溶液添加等量的佛洛依德不完全佐劑(和光純藥)，製作乳劑，將0.5 mL對於6至8週大的雌性Lewis大鼠(日本Charles River)尾根部進行皮內注射(day 0)。自初次接種時起第7日(day 7)進行同樣的處置，誘發關節炎。化合物係從第7日至第20日1日經口投予1次。於第7日至第21日的任意時點，以足容積測定裝置(UGO BASILE)測定大鼠後肢容積，當做關節炎的指標。以下所示化合物群，於10mg/kg/day經口投予，於第20日的後肢腫脹比起對照群顯示顯著抑制(Student之t檢定)。
實施例2-1、實施例2-76、實施例2-184
試驗例8　小鼠血小板減少模型
測試試驗化合物對於小鼠的血小板減少的效果。對於5-7週大的雌性BALB/c小鼠(日本Charles River)投予試驗化合物50mg/kg，於其1小時後以靜脈內投予1μg(200μL)之抗小鼠CD41(Integrin αIIb)抗體(SCB)，引起血小板減少。抗CD41抗體投予4小時後從後大靜脈採血，使用自動血球分析裝置測定血小板數。
其結果，以下所示化合物之投予群，比起對照群，血小板數回復50%以上。
實施例2-1、實施例2-2、實施例2-18、實施例2-28、實施例2-48、實施例2-76、實施例2-77、實施例2-87、實施例2-89、實施例2-91、實施例2-100、實施例2-123、實施例2-142、實施例2-174、實施例2-184、實施例2-188、實施例2-192、實施例2-193、實施例2-213、實施例2-251、實施例2-252、實施例2-265、實施例2-267、實施例2-302、實施例2-326、實施例2-328、實施例2-330、實施例2-331、實施例2-348、實施例2-352、實施例2-358、實施例2-415、實施例2-456、實施例2-473、實施例2-483。

Claims (22)

  1. 一種菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其係以下列通式(I)表示： 該式中，R1為下式(II-1)、(III-1)或(IV-1)表示之取代基： (該式中，R3為氫原子或也可具有至少1個取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、吡啶基或噻吩基、R4為氫原子、C1-6烷基或C3-8環烷基、R5為羥基、鹵素原子或也可具有至少1個取代基之C1-6烷基或C1-6烷氧基、n為0~2之整數、n為2時，R5可為相同或不同，又，2個R5也可與此等所鍵結之碳原子成為一體而形成C3-8環烷環，X1為氧原子或-N(R6)-(在此，R6為氫原子或醯基)、＊代表鍵結位置)，R2為也可具有至少1個取代基之吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并異唑基、嘧啶基或喹啉基。
  2. 如申請專利範圍第1項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R1係以下式(II-2)、(III-2)或(IV-2)表示之取代基： (該式中，R3、R4、R5、n及X1各與申請專利範圍第1項之R3、R4、R5、n及X1代表相同定義)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R3為氫原子或也可具有至少1個從取代基群α1-1選出之取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、苯基、吡啶基或噻吩基；取代基群α1-1：鹵素原子以及也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基及吡唑基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R4為氫原子或C1-3烷基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R5為羥基、鹵素原子或也可具有至少1個苯基之C1-6烷基或C1-6烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該n為0。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該X1為氧原子。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R2為也可具有至少1個從取代基群α2-1選出之取代基之吡啶基、吲唑基、苯基、吡唑并吡啶基、苯并異唑基、嘧啶基或喹啉基；取代基群α2-1：鹵素原子以及也可具有至少1個從取代基群β2-1選出之取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷胺基、醯基、吡唑基、三唑基、啉基及吡咯啶基；取代基群β2-1：鹵素原子以及側氧基、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R2為也可具有至少1個從取代基群α3-1選出之取代基之吡啶基；取代基群α3-1：鹵素原子以及也可具有至少1個從取代基群β3-1選出之取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷胺基、醯基、吡唑基、三唑基、啉基及吡咯啶基；取代基群β3-1：鹵素原子以及C1-6烷基及C1-6烷氧基。
  10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R2係以下式(V-1)或(V-2)表示之取代基： (式中，R7、R8、R9及R10可為相同或不同，為氫原子或從取代基群α3-2選出之取代基)；取代基群α3-2：鹵素原子以及也可具有至少1個從取代基群β3-2選出之取代基之C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷胺基、吡唑基、三唑基及啉基；取代基群β3-2：鹵素原子及C1-6烷基。
  11. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R2係也可具有至少1個從取代基群α4-1選出之取代基之吲唑基；取代基群α4-1：鹵素原子以及也可具有至少1個從取代基群β4-1選出之取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基、(二)C1-6烷胺基及吡咯啶基；取代基群β4-1：鹵素原子以及側氧基及C1-6烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R2係以下式(VI-1)或(VI-2)表示之取代基： (式中，R11、R12、R13、R14、R15及R16可為相同或不同，為氫原子或從取代基群α4-2選出之取代基)；取代基群α4-2：鹵素原子以及也可具有至少1個從取代基群β4-2選出之取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基及(二)C1-6烷胺基；取代基群β4-2：鹵素原子及C1-6烷氧基。
  13. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R2係也可具有至少1個從取代基群α5-1選出之取代基之苯基；取代基群α5-1：鹵素原子以及也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基、C1-6烷氧基、醯基及三唑基。
  14. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中R2係以下式(VII-1)表示之取代基： (式中，R17、R18及R19可為相同或不同，為氫原子或從取代基群α5-2選出之取代基)；取代基群α5-2：鹵素原子、C1-6烷氧基以及也可具有至少1個鹵素原子之C1-6烷基及三唑基。
  15. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R2係也可具有至少1個從取代基群α6-1選出之取代基之吡唑并吡啶基；取代基群α6-1：鹵素原子以及也可具有至少1個從取代基群β6-1選出之取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基及(二)C1-6烷胺基；取代基群β6-1：鹵素原子及C1-6烷氧基。
  16. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該R2係以下式(VIII-1)或(VIII-2)表示之取代基： (式中，R20、R21、R22及R23可為相同或不同，為氫原子或從如申請專利範圍第15項之取代基群α6-1選出之取代基)。
  17. 如申請專利範圍第1項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該菸鹼醯胺衍生物係以下式(I-1)表示： (式中，R2、R3及R4各與如申請專利範圍第1項之R2、R3及R4為相同定義)。
  18. 如申請專利範圍第1項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該菸鹼醯胺衍生物係以下式(I-3)表示： (式中，R2係與如申請專利範圍第1項之R2為相同定義)。
  19. 如申請專利範圍第1項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽，其中該菸鹼醯胺衍生物係以下式(I-5)表示： (式中，R2係與如申請專利範圍第1項之R2為相同定義)。
  20. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至19項中任一項之菸鹼醯胺衍生物或其鹽。
  21. 如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其係用於治療Syk相關的疾病。
  22. 如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其係用於治療從風濕性關節炎及特發性血小板減少性紫斑病構成的群組選出之疾病。
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