TW201330845A - 胰臟癌及／或膽道癌治療劑 - Google Patents

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Shinobu Nishitani
Kazuhiro Hanazaki
Toshiji Saibara
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Ajinomoto Kk
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Abstract

本發明之課題係提供有效性高之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。以後述之(1)及(2)為必要成份之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。(1)選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸(2)吉西他濱(gemcitabine)或其鹽

Description

胰臟癌及/或膽道癌治療劑
本發明係關於以支鏈胺基酸與吉西他濱(gemcitabine)或其鹽為必要成份之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
因於胃、十二指腸、小腸、大腸、肝臟、膽囊及脾臟等所包圍的胰臟發生的胰臟癌，於日本每年約死亡21,000人，將此與20年前比較時，急速增加2.2倍。因為胰臟癌於早期時並多不顯示具特徵的臨床症狀，所以不容易早期發現。因此，被診斷為胰臟癌之患者通常預後不良，從診斷之平均生存期間為3~5個月，5年存活率僅15%程度。
胰臟癌治療中第一選擇係外科切除，但因為發現時已經惡化、轉移的例子多，所以可適合手術的病例相對地不多。對於不能進行手術的胰臟癌之化學療法的第一個選擇係代謝擷抗劑之鹽酸吉西他濱(Gemcitabine Hydrochloride)，但與其他實體癌比較，治療成效稱不上高。如此狀況下，尋求有效性高之治療方法。
一般而言，癌的化學療法中，作為提高抗癌劑有效性之方法，進行組合作用機制相異的2劑或3劑以上之多劑併用療法。對胰臟癌之化學療法中，進行吉西他濱與各種藥劑之併用療法，例如揭示吉西他濱與NSAIDs之併用(專利文獻1)、吉西他濱與EGFR(表皮生長因子受器) 激酶抑制劑之併用(專利文獻2)、吉西他濱與埃羅替尼(erlotinib)之併用(專利文獻3)、吉西他濱與內皮抑素(endostatin)之併用(非專利文獻1)、吉西他濱與5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)之併用(非專利文獻2)、吉西他濱與抗壞血酸之併用(非專利文獻3)等。然而，任何治療法皆未認為有明顯地改善存活率，並且因併用而副作用增強的例子亦不少。因此，帶來有效性且副作用受限制之藥劑併用治療法係於胰臟癌治療上迫切尋求的。
力維特(Livact)(註冊商標)係異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸(BCAA)而成之製劑，藉由經口補充適當比率的BCAA，可以修正費雪比(Fischer ratio)，提升血清白蛋白濃度，改善低白蛋白血症為目的所開發的藥劑。非專利文獻4係揭示胰臟癌治療之外科手術後1個月以內之血清白蛋白濃度降低，使預後惡化之要因之一。然而，對於BCAA達成吉西他濱對胰臟癌及膽道癌之抗癌作用之增強作用，至今幾乎無報告。
先前技術文獻 專利文獻
[專利文獻1]特表2003-514017號公報
[專利文獻2]特表2008-501652號公報
[專利文獻3]特表2011-506492號公報
非專利文獻
[非專利文獻1]Biomedicine & Pharmacotherapy 64 (2010)309-312
[非專利文獻2]Cancer 117 (2011) 2620-2628
[非專利文獻3]Free Radical Biology & Medicine 50 (2011) 1610-1619
[非專利文獻4]Word J Surg 33 (2009) 104-110
本發明所欲解決之課題係提供有效性高之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
本發明者等對前述課題努力討之結果，令人驚訝的事係藉由併用選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸及吉西他濱或其鹽，發現對該胰臟癌及膽道癌之抗癌作用增強，藉由基於相關發現，再進一步研究而達成完成本發明。
亦即，本發明係如後所述。
[1]以後述(1)及(2)為必要成份之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
(1)選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸
(2)吉西他濱(gemcitabine)或其鹽
[2]更含有後述(3)之成份之前述[1]記載之胰臟癌 及/或膽道癌治療劑。
(3)選自5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)系化合物、鉑系化合物、紫杉烷(taxane)系化合物、長春花生物鹼(vinca alkaloid)系化合物、抗癌性酪胺酸激酶抑制化合物、及抗癌性單株抗體(Monoclonal Antibodies)所成群之至少1種化合物
[3]組合含有成份(1)之製劑與含有成份(2)之製劑而成之前述[1]記載之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
[4]更組合含有成份(3)之製劑而成之前述[3]記載之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
[5]成份(3)係5-氟尿嘧啶系化合物之前述[2]或[4]記載之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
[6]5-氟尿嘧啶系化合物係選自5-氟尿嘧啶、替加氟(Tegafur)、替加氟．吉美嘧啶．奧替拉西鉀(tegafur．gimeracil．oteracil potassium)、及卡培他濱(Capecitabine)所成群之至少1種化合物之前述[5]記載之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
[7]成份(1)係由異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸而成之前述[1]~[6]中任一項記載之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
[8]異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之重量比為1：1~3：0.5~2.0之前述[7]記載之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
[9]異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之重量比為1：1.5~ 2.5：0.8~1.7之前述[7]或[8]記載之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
[10]異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之重量比為1：1.9~2.2：1.1~1.3之前述[7]~[9]中任一項記載之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
[11]成份(2)係鹽酸吉西他濱之前述[1]~[10]中任一項記載之胰臟癌及/或膽道癌治療劑。
[12]胰臟癌及/或膽道癌為轉移性胰臟癌之前述[1]~[11]中任一項記載之治療劑。
[13]含選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸之吉西他濱或其鹽之對胰臟癌及/或膽道癌之抗癌作用增強劑。
[14]含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸之前述[13]記載之用劑。
[15]包含投與有效量之後述(1)及(2)之成份於患者之胰臟癌及/或膽道癌之治療方法。
(1)選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸
(2)吉西他濱或其鹽
[16]更包含投與有效量之後述(3)之成份之前述[15]記載之治療方法。
(3)選自5-氟尿嘧啶系化合物、鉑系化合物、紫杉烷系化合物、長春花生物鹼系化合物、抗癌性酪胺酸激酶抑制化合物、及抗癌性單株抗體所成群之至少1種化 合物
[17]後述之(1)及(2)之成份之用以治療胰臟癌及/或膽道癌之使用。
(1)選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸
(2)吉西他濱或其鹽
[18]更併用後述(3)之成份之前述[17]記載之使用。
(3)選自5-氟尿嘧啶系化合物、鉑系化合物、紫杉烷系化合物、長春花生物鹼系化合物、抗癌性酪胺酸激酶抑制化合物、及抗癌性單株抗體所成群之至少1種化合物
依據本發明，可提供有效性高之胰臟癌及/或膽道癌(含膽管癌、膽囊癌、乳頭部癌)治療劑。
另外，依據本發明，可提供吉西他濱或其鹽對胰臟癌及/或膽道癌(含膽管癌、膽囊癌、乳頭部癌)之抗癌作用增強劑。
用以實施發明之最佳型態
本發明之胰臟癌及/或膽道癌(含膽管癌、膽囊癌、乳頭部癌)治療劑係必須含有
(1)選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少 1種支鏈胺基酸(成份(1))
(2)吉西他濱或其鹽(成份(2))。
[成份(1)]
本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑之成份(1)係異白胺酸、白胺酸及纈胺酸中任1種以上之支鏈胺基酸，由異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸而成為宜。
異白胺酸、白胺酸及纈胺酸係分別可使用L-體、D-體、DL-體中任一種，但以L-體、DL-體為宜，以L-體尤佳。
異白胺酸、白胺酸及纈胺酸，不僅係各個游離體，亦可使用鹽的形態。鹽的形態係只要作為異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之醫藥所容許的鹽，並無特別的限制，可舉例如酸加成鹽或與鹼之鹽等。
作為形成作為異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之醫藥所容許的鹽的酸，可舉例如氯化氫、溴化氫、硫酸、磷酸等之無機酸；醋酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、硫酸單甲酯等之有機酸等。
作為形成作為異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之醫藥所容許的鹽的鹼，可舉例如鈉、鉀、鈣、氨等之無機鹼；乙二胺、丙二胺、乙醇胺、單烷基乙醇胺、二烷基乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等之有機鹼等。
異白胺酸、白胺酸及纈胺酸的鹽，可為水合物(含水 鹽)，作為相關的水合物，可舉例如1~6水合物等。
成份(1)係由異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸而成時，異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之重量比，通常為1：1~3：0.5~2.0，以1：1.5~2.5：0.8~1.7為宜，以1：1.9~2.2：1.1~1.3尤佳。
本發明中，所謂「重量比」係表示製劑中各成份之重量比。例如含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸於1個製劑中時，為各個含量之比，或將各個單獨或任意組合，包含於多數個製劑中時，各製劑中所含各成份之合計量之比。
[成份(2)]
作為本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑中成份(2)所使用之吉西他濱係指(+)-2’-脫氧-2’,2’-二氟胞苷吉西他濱(+)-2’-Deoxy-2’,2’-difluro cytidine gemcitabine(CAS95058-81-4)。
吉西他濱的鹽係只要作為醫藥所容許的鹽，雖無特別限制，但可舉例如與酸之鹽、與鹼之鹽等。
作為形成作為吉西他濱之醫藥所容許的鹽的酸，可舉例如鹽酸、溴化氫、硫酸、磷酸等之無機酸；甲酸、醋酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、硬脂酸、苯甲酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、硫酸單甲酯等之有機酸等。
作為形成作為吉西他濱之醫藥所容許的鹽的鹼，可舉例如鈉、鉀、鈣、鎂、氨等之無機鹼；三甲胺、三乙胺、 吡啶、甲基吡啶、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、精胺酸、賴胺酸等之有機鹼等。
吉西他濱或其鹽係可為結晶，亦可為無結晶，另外，結晶多形存在時，可為此等中任一種結晶形之單一物，亦可為混合物。
成份(2)係以鹽酸吉西他濱為宜。
吉西他濱或其鹽係可以周知之方法製造。另外，鹽酸吉西他濱亦可藉由購入Eli Lilly社之健澤(Gemzar)(註冊商標)等而可取得。
本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑係除了前述成份(1)及(2)以外，亦可含其他抗癌劑(成份(3))。藉由含其他抗癌劑，可得到較高的抗作用。
[成份(3)]
作為本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑中成份(3)所使用之其他抗癌劑係只要可與吉西他濱或其鹽併用者即可，並無特別限制，可舉例如5-氟尿嘧啶系化合物、鉑系化合物、紫杉烷系化合物、長春花生物鹼系化合物、抗癌性酪胺酸激酶抑制化合物、及抗癌性單株抗體等，以5-氟尿嘧啶系化合物為宜。
作為5-氟尿嘧啶系化合物，可舉例如5-氟尿嘧啶、替加氟(Tegafur)、替加氟．吉美嘧啶．奧替拉西鉀(tegafur．gimeracil．oteracil potassium)、及卡培他濱(Capecitabine)等。
作為鉑系化合物，可舉例如順鉑(cisplatin)、克本瘤(carboplatin)等。
作為紫杉烷系化合物，可舉例如剋癌易(Docetaxel)、汰癌勝(Paclitaxel)等。
作為長春花生物鹼系化合物，可舉例如敏畢瘤(vinblastine)、敏克瘤(Vincristine)等。
作為抗癌性酪胺酸激酶抑制化合物，可舉例如艾瑞莎(gefitinib)、得舒緩(Erlotinib)、蕾莎瓦(Sorafenib)等。
作為抗癌性單株抗體，可舉例如莫須瘤(rituximab)、賀癌平(Trastuzumab)等。
此等中任一種皆可商業上取得。
[製劑]
本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑係將成份(1)及(2)，以及因應需要之成份(3)，依據本身周知之方法，混合藥理學上所容許的載體，可調製成製劑。所得之製劑係可以經口或非經口(例如局部、直腸、靜脈投與等)而投與。
本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑之製劑之適合的具體例，可列舉含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸而成之支鏈胺基酸、及鹽酸吉西他濱之製劑；含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸而成之支鏈胺基酸、鹽 酸吉西他濱、及5-氟尿嘧啶之製劑；含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸而成之支鏈胺基酸、鹽酸吉西他濱、及替加氟．吉美嘧啶．奧替拉西鉀(tegafur．gimeracil．oteracil potassium)之製劑；作為本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑之製劑，可為經口投與用或非經口投與用中任一種，可舉例如注射劑(肌肉注射用、靜脈注射用)、經管液劑等之液劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、乳霜劑、坐劑等。
作為藥理學上所容許之載體，可舉例如乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、澱粉、結晶纖維素、碳酸鈣、陶土、澱粉、明膠、羥丙基纖維素、羧丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣鹽、硬脂酸鎂、滑石、乙醯纖維素、氧化鈦、苯甲酸、對羥基苯甲酸酯、去氫醋酸鈉、阿拉伯膠、黃蓍膠、甲基纖維素、蛋黃、界面活性劑、白糖、單糖漿、檸檬酸、蒸餾水、甘油、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、氯化鈉、苯酚、硫柳汞(Thimerosal)、亞硫酸氫鈉等。
[投與量、投與方法]
本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑中，成份(1)之投與量係依患者的病態、年齡、投與方法等而異，但成人1日量，通常異白胺酸為0.5~30.0g，白胺酸為1.0~60.0g，纈胺酸為0.5~30.0g，以異白胺酸為2.0~10.0g ，白胺酸為3.0~20.0g，纈胺酸為2.0~10.0g為宜，以異白胺酸為2.5~3.5g，白胺酸為5.0~7.0g，纈胺酸為3.0~4.0g尤佳。成份(1)係由異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸而成時，3種支鏈胺基酸之成人1日量，通常為2.0~50.0g，以3.0~30.0為宜。將此因應需要，通常分為1日1~6次，以1日1~3次投與為宜。
成份(2)之投與量係依患者的病態、年齡、投與方法等而異，成人1週量，通常為500~2000mg/m2，以750~1350mg/m2為宜。
成份(3)之投與量及投與次數係依每種藥劑基於患者的病態、年齡、投與方法等而可分別設定。例如5-氟尿嘧啶時，成人係每1個療程係以200~500mg/m2為宜。另外，替加氟(Tegafur)或替加氟．吉美嘧啶．奧替拉西鉀(tegafur．gimeracil．oteracil potassium)時，成人係以替加氟相當量，以40~60mg/次為宜。
本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑中，成份(1)及(2)係可以分別為不同的製劑，以相同或相異的投與形態投與，亦可於1種製劑中含有成份(1)及(2)。
另外，本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑係更含有成份(3)時，成份(1)~(3)係可以分別為不同的製劑，或含任意2種之製劑及含剩餘1種之製劑之組合，以相同或相異的投與形態投與，亦可於1種製劑中含有成份(1)~(3)全部。
成份(1)及(2)係分別為不同的製劑時，各個投與 時間可為同時，亦可為分開。
另外，本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑更含成份(3)，(1)~(3)係分別為不同的製劑，或含任意2種之製劑及含剩餘1種之製劑之組合時，各個投與時間可為同時，亦可為分開。
本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑中，對於作為成份(1)使用之支鏈胺基酸之投與量，進行計算時，於與本發明不同之目的，例如因為通常飲食生活中需要，或其他疾病之治療目的，即使攝取或投與支鏈胺基酸，無須將此包含於投與量之計算。例如，無須將由通常飲食生活所攝取之每1日之支鏈胺基酸的量，自前述本發明中之成份(1)之每1日之投與量扣除而計算。
本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，尤其亦適用於轉移性胰臟癌治療劑。本說明書中，所謂轉移性胰臟癌係病態轉移之胰臟癌，更具體而言係表示局部轉移程度及已發展淋巴節轉移之胰臟癌。例如日本胰臟學會之胰臟癌處理規約中，3期、4a期、4b期，國際TNM分類中之2A期、2B期、3期、4期。此等中尤其適用於遠處轉移至遠處淋巴節等之轉移性胰臟癌、或4b期(胰臟癌處理規約)、4期(TNM分類)之胰臟癌。
本發明亦提供吉西他濱或其鹽對胰臟癌及/或膽道癌(含膽管癌、膽囊癌、乳頭部癌)之抗癌作用增強劑(後述亦簡稱為「本發明之抗癌作用增強劑」)。
本發明之抗癌作用增強劑係含選自異白胺酸、白胺酸 及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸，以含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸為宜。
本發明之抗癌作用增強劑所含之異白胺酸、白胺酸及纈胺酸係可使用與前述之本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑之成份(1)相同物。
本發明之抗癌作用增強劑含有異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸時，異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之重量比係設定與前述成份(1)的重量比相同。
本發明之抗癌作用增強劑係將選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸，依據本身周知之方法，與藥理學上所容許之載體混合，可調製成製劑。所得之製劑係可以經口或非經口(例如局部、直腸、靜脈投與等)而投與。作為「藥理學上所容許之載體」，可列舉與可使用於製造本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑者相同物。另外，具體的劑型亦可列舉與本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑相同的劑型。
本發明之抗癌作用增強劑之投與量及投與方法係可與本發明之胰臟癌及/或膽道癌治療劑之成份(1)同樣地設定。
實施例
後述係對於本發明，列舉試驗例，更具體地說明，但本發明並非受此等任何限定者。
試驗例1 [調製培養基] (培養基1-1)
使HEPATOLOGY,vol.50,No.6,2009,1936-1945記載之healthy control培養基(HCM)，含有5重量%之牛胎兒血清(fetal bovin serum,FBS)，調製培養基1-1。HCM之具體的調製方法係如後所述。
亦即，HCM係如表1之組成，秤量各胺基酸，混合後，以零胺基酸培養基溶解，過濾器滅菌而調製。
調製HCM所使用之零胺基酸培養基係依據後述(1)~(6)的步驟而調製。
(1)將極東製藥股份有限公司製之無胺基酸之D-MEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)培養基(Neutrition free DMEM：Zero培養基(5.81g)，09077-05，500ml用2支)，溶解於800ml之二次蒸餾水。
(2)再添加3.7g之碳酸氫鈉及1g之葡萄糖，進行溶解。
(3)使用HCl，調整成pH7.4。
(4)以二次蒸餾水，增量至1000ml。
(5)使用0.22μm過濾器，進行滅菌過濾。
(6)於4℃保存，直至使用。
(培養基1-2)
除了再添加0.2μg/ml之鹽酸吉西他濱之外，藉由與培養基1-1相同的操作，調製培養基1-2。
(培養基1-3)
除了再添加0.2μg/ml之鹽酸吉西他濱、及0.5μg/ml之5-氟尿嘧啶之外，藉由與培養基1-1相同的操作，調製培養基1-3。
(培養基2-1)
使HEPATOLOGY,vol.50,No.6,2009,1936-1945記載之advanced cirrhotic培養基(ACM)，含有10重量%之FBS，調製培養基2-1。ACM之具體的調製方法係如後所述。
亦即，ACM係如表2之組成，秤量各胺基酸，混合後，以不具胺基酸之培養基溶解，過濾器滅菌而調製。
調製ACM所使用之不具胺基酸之培養基係依據前述(1)~(6)的步驟而調製。
(培養基2-2)
除了再添加0.2μg/ml之鹽酸吉西他濱之外，藉由與培養基2-1相同的操作，調製培養基2-2。
(培養基2-3)
除了再添加0.2μg/ml之鹽酸吉西他濱、及0.5μg/ml之5-氟尿嘧啶之外，藉由與培養基2-1相同的操作，調製培養基2-3。
[確認支鏈胺基酸(BCAA)之添加效果]
將來自人類胰臟癌細胞株之Panc-1細胞，播種於96孔微量滴定板，使每1孔為4000個細胞密度，於37℃，5% CO2之條件下，培養一晚，使黏著。對於該細胞，將培養基以前述培養基1-1~1-3及2-1~2-3分別取代後，將各個分為添加4mM之BCAA(味之素社製，商品名「力維特(Livact)(註冊商標)摻混顆粒」，異白胺酸：白胺酸：纈胺酸=1：2：1.2(重量比))時及未添加時，比較兩者培養72小時後之Panc-1細胞之存活細胞數。存活細胞數之測量係以hoechst試劑將細胞核染色後，使用ArrayScan：螢光顯微鏡定量裝置(Thermo Fisher Scientific社製)進行。結果如圖1及圖2所示。
另外，圖1之存活細胞數(縱軸)係表示以不添加BCAA於培養基1-1，培養72小時時之存活細胞數為100，相對此之各個存活細胞數之比率(%)。另外，圖2之存活細胞數(縱軸)亦表示同樣地以不添加BCAA於培養基2-1，培養72小時時之存活細胞數為100，相對此之各個存活細胞數之比率(%)。
由圖1及2之結果顯示，未添加鹽酸吉西他濱之培養基(培養基1-1、2-1)係即使添加BCAA，Panc-1細胞之存活細胞數，未見有變化，但添加鹽酸吉西他濱之培養基(培養基1-2、2-2)係因添加BCAA而存活細胞數有意義地減少，因此，確認BCAA係可增強鹽酸吉西他濱對胰臟癌之抗癌作用。
另外，亦於添加鹽酸吉西他濱及5-氟尿嘧啶之培養基(培養基1-3、2-3)，因添加BCAA而存活細胞數有意義地減少。
試驗例2
將2×106個/100μl之人類胰臟癌細胞(panc-1)，皮下移植於BALB/c裸鼠(雌性，6週齡)。移植1週後，依腫瘤徑分成5組，分別以後述時間表，進行化學療法投與。
1及2組：2次/週之腹腔投與60mg/kg之鹽酸吉西他濱(3週)→停藥(3週)→2次/週之腹腔投與100mg/kg之鹽酸吉西他濱(3週)
3及4組：2次/週之腹腔投與60mg/kg之鹽酸吉西他濱及20mg/kg之5-氟尿嘧啶(3週)→停藥(3週)→2次/週之腹腔投與100mg/kg之鹽酸吉西他濱及20mg/kg之5-氟尿嘧啶(3週)
對照組(control)：2次/週之腹腔投與生理食鹽水(3週)→停藥(3週)→2次/週之腹腔投與生理食鹽水 (3週)
另外，相對於1、3組及對照組於全期間給與通常的餌(CRF-1，Oriental酵母工業社製)，2、4組係於化學療法劑(鹽酸吉西他濱、5-氟尿嘧啶)投與期間中，供與3% BCAA(味之素社製，商品名「力維特(Livact)(註冊商標)摻混顆粒」，異白胺酸：白胺酸：纈胺酸=1：2：1.2(重量比))混合餌，於停藥期間改換成通常的餌(CRF-1)。
移植後第76天，進行剖檢，取出腫瘤，測定體積及重量。腫瘤的體積測定結果如圖3，腫瘤重量之測定結果如圖4所示。
如圖3及4之結果顯示，藉由併用BCAA於鹽酸吉西他濱，減少腫瘤重量。另外，藉由併用BCAA於鹽酸吉西他濱及5-氟尿嘧啶，減少腫瘤體積及重量。
試驗例3
對於經處方「健澤(Gemzar)(註冊商標)」(投與量：以吉西他濱，1000mg/body/週，連續投予2週後，停藥1週作為1個療程，將此重覆3個月)及含有替加氟(Tegafur)之摻混製劑「TS-1(愛斯萬)(註冊商標)」(投與量：以替加氟(Tegafur)相當量，100mg/body/週，連續投予2週後，停藥1週作為1個療程，將此重覆3個月)之有遠隔轉移至遠隔淋巴節之4b期胰臟癌患者1例(70多歲男性)，投與4.15g/包之「力維特(Livact)( 註冊商標)摻混顆粒」(1包中之BCAA含量：952mg之異白胺酸，1904mg之白胺酸，1144mg之纈胺酸)，每1日3包，3個月之結果，以CT影像測定之最大腫瘤徑，相對於投與力維特摻混顆粒前之47mm，投與力維特摻混顆粒後，縮小成35mm。
另一方面，同樣的4b期且腫瘤徑為35mm~54mm之範圍(39.9mm，35.1mm，40.5mm，37.1mm)，經處方「健澤(Gemzar)」(投與量：以吉西他濱，1000mg/body/週，連續投予2週後，停藥1週作為1個療程，將此重覆3個月)及「TS-1(愛斯萬)」(投與量：以替加氟相當量，100mg/body/週，連續投予2週後，停藥1週作為1個療程，將此重覆3個月)，未處方「力維特(Livact)(註冊商標)摻混顆粒」之胰臟癌患者之4例，以CT影像測定最大腫瘤徑，算出其平均。其結果係投與健澤(Gemzar)及TS-1前之最大腫瘤徑為38.2±1.26mm，但投與3個月後為47.9±6.91mm。
產業上利用性
依據本發明，可提供有效的胰臟癌及/或膽道癌治療劑。另外，依據本發明，可提供吉西他濱(gemcitabine)或其鹽之對胰臟癌及/或膽道癌之抗癌作用增強劑。
本發明係以日本申請之特願2011-229116為基礎，其內容全部包含於本說明書者。
[圖1]表示於培養基1-1~1-3培養72小時後之Panc-1細胞之存活細胞數圖。
[圖2]表示於培養基2-1~2-3培養72小時後之Panc-1細胞之存活細胞數圖。
[圖3]表示腫瘤體積圖。
[圖4]表示腫瘤重量圖。

Claims (18)

  1. 一種胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其特徵係以後述之(1)及(2)為必要成份，(1)選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸(2)吉西他濱(gemcitabine)或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其更含有後述(3)之成份，(3)選自5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)系化合物、鉑系化合物、紫杉烷(taxane)系化合物、長春花生物鹼(vinca alkaloid)系化合物、抗癌性酪胺酸激酶抑制化合物、及抗癌性單株抗體(Monoclonal Antibodies)所成群之至少1種化合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其係組合含有成份(1)之製劑與含有成份(2)之製劑而成。
  4. 如申請專利範圍第3項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其更組合含有成份(3)之製劑而成。
  5. 如申請專利範圍第2項或第4項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其中成份(3)係5-氟尿嘧啶系化合物。
  6. 如申請專利範圍第5項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其中5-氟尿嘧啶系化合物係選自5-氟尿嘧啶、替加氟(Tegafur)、替加氟．吉美嘧啶．奧替拉西鉀(tegafur．gimeracil．oteracil potassium)、及卡培他濱( Capecitabine)所成群之至少1種化合物。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其中成份(1)係由異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸而成。
  8. 如申請專利範圍第7項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其中異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之重量比為1：1~3：0.5~2.0。
  9. 如申請專利範圍第7項或第8項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其中異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之重量比為1：1.5~2.5：0.8~1.7。
  10. 如申請專利範圍第7項至第9項中任一項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其中異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之重量比為1：1.9~2.2：1.1~1.3。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之胰臟癌及/或膽道癌治療劑，其中成份(2)係鹽酸吉西他濱(Gemcitabine Hydrochloride)。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之治療劑，其中胰臟癌及/或膽道癌為轉移性胰臟癌。
  13. 一種吉西他濱(gemcitabine)或其鹽之對胰臟癌及/或膽道癌之抗癌作用增強劑，其係含選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸。
  14. 如申請專利範圍第13項之用劑，其含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之3種支鏈胺基酸。
  15. 一種胰臟癌及/或膽道癌之治療方法，其特徵係 包含投與有效量之後述之(1)及(2)之成份於患者，(1)選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸(2)吉西他濱或其鹽。
  16. 如申請專利範圍第15項之治療方法，其中更包含投與有效量之後述(3)之成份，(3)選自5-氟尿嘧啶系化合物、鉑系化合物、紫杉烷系化合物、長春花生物鹼系化合物、抗癌性酪胺酸激酶抑制化合物、及抗癌性單株抗體所成群之至少1種化合物。
  17. 一種使用，其特徵係後述之(1)及(2)之成份之用以治療胰臟癌及/或膽道癌，(1)選自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸所成群之至少1種支鏈胺基酸(2)吉西他濱或其鹽。
  18. 如申請專利範圍第17項之使用，其更併用後述(3)之成份，(3)選自5-氟尿嘧啶系化合物、鉑系化合物、紫杉烷系化合物、長春花生物鹼系化合物、抗癌性酪胺酸激酶抑制化合物、及抗癌性單株抗體所成群之至少1種化合物。
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