TW201340969A - 有效ｈｃｖ抑制劑之穩定醫藥調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明闡述用於使特異性C型肝炎病毒(HCV)抑制劑之醫藥調配物穩定以對抗特定遺傳毒性降解產物形成之多種不同方法。此等方法包括溫度控制、水分控制、賦形劑控制、膠囊殼控制、鹼化及復水等方式。

Description

有效HCV抑制劑之穩定醫藥調配物
本申請案係有關用於使特異性C型肝炎病毒(HCV)抑制劑之醫藥調配物穩定以對抗特定遺傳毒性降解產物形成之多種不同方法。
以下化合物(1)：
具有化學名稱：1-{[4-[8-溴-2-(2-異丙基胺甲醯基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(R)-(2-環戊基氧基羰基胺基-3,3-(S)-二甲基-丁醯基)-吡咯啶-(S)-2-羰基]-胺基}-2-(S)-乙烯基-環丙烷-(R)-羧酸，已 知其為HCV NS3絲胺酸蛋白酶之選擇性且有效之抑制劑，並適用於治療HCV感染。化合物(1)屬於揭示於美國專利案6,323,180、7,514,557及7,585,845中之HCV抑制劑之非環狀肽系列範疇。明確言之，化合物(1)在美國專利案7,585,845中描述為化合物#1055，及在美國專利案7,514,557中描述為化合物#1008。化合物(1)及其醫藥調配物可依據說明於上文所引用參考文獻中之一般程序製得，其等之全部內容均以引用的方式併入本文中。化合物(1)之較佳形式包括其醫藥可接受鹽及其結晶形式，及特定言之是指如美國專利申請公開案第2010/0093792號中所述之結晶鈉鹽形式，該案亦以引用的方式併入本文中。化合物(1)之鈉鹽形式(本文中稱之為「化合物(1)NA」)目前在臨床試驗中用於治療HCV感染。
已開發用於調配化合物(1)NA之醫藥調配物之一種類型為自行乳化藥物傳遞(SEDD)調配物，其呈液體填充軟膠囊形式封裝在感應式封口型HDPE瓶中。此類型調配物之實例可參見美國專利申請公開案US 2011/0160149號中。已發現在儲存此調配物時，母體藥物分子會經過以下示於反應圖I中之醯胺水解反應形成潛在性遺傳毒性降解產物(本文中稱之為「化合物X」)。已開發的另一類型醫藥調配物為設計用於兒童之口服溶液調配物，並已證實此調配物亦容易在儲存期間形成化合物X降解產物。此類型調配物之實例可參見WO 2010/059667。雖然醯胺水解作用為已知之降解機轉，但並沒有直覺或預期該等調配物中將形成此特定降解產物且此特定降解產物亦將是艾莫氏(Ames)陽性反應化合物且具遺傳毒性。事實上，基於標準電腦模擬(in-silico)預測軟體分析並未預測化合物X具有遺傳毒性。此意外發現構成本發明之一態樣。
反應圖I：
化合物X亦可由以下化學結構表示，其中出示此分子中兩個對掌性中心之立體化學：
由於該化合物X之高潛在毒性，從監管的觀點看，認為無法接受此雜質於產品存放期間增加，且因而極需解決此問題。例如，就大多數市售藥品而言，基於終生曝露持續時間之可接受風險(癌風險增加1/100,000)之關聯性，有關遺傳毒性雜質限值之EMEA(歐洲藥物管理局(European Medicines Agency))指導方針(2006年6月28日)指明1.5 μg/日遺傳毒性雜質之最大攝入值。就短期間治療療程而言，基於應用哈伯規則(Haber’s rule)(毒物學基本概念)外推較短治療期間可接受之日劑量限值，可接受較高含量之遺傳毒性雜質(Felter等人，Critical Reviews in Toxicology，2011)，而不會改變癌風險之相關程度。例如，於其隨後在2008年6月26日發表之指導性文件中，EMEA之CHMP安全工作組指出，針對6-12個月、3-6個月、1-3個月及1個月以下之曝露持續時間，臨床試驗期間遺傳毒性雜質之可接受日攝入限值(癌風 險增加1/1,000,000加額外劑量率校正因數2)分別為5、10、20及60 μg/日。由於使用化合物(1)NA之治療療程可以短為12週(~3個月)或24週(~6個月)，在採用癌風險增加1/1,000,000及劑量率校正因數2之情況下，化合物X之最大容許攝入值可以高為20 μg/日(3個月之療程)或10 μg/日(6個月之療程)。將經核准市售產品之效益列入考慮，在採用癌風險程度增加1/100,000之情況下，化合物X之最大容許攝入值可以高為400 μg/日(3個月之療程)或200 μg/日(6個月之療程)之可接受限值計算值。因此，本發明之一目標係開發可確保此降解產物之最大攝入值維持在該等監管限值內之技術。
在發現化合物X為艾莫氏(Ames)陽性降解產物之前，係藉由標準產品包裝(具有感應式封口墊片之HDPE瓶)及室溫儲存來控制化合物(1)NA藥品之穩定性。此等條件被認為足以容許所需的市售產品存放期。如上所示，當前針對控制潛在性遺傳毒性雜質之監管要求將此等雜質限制至遠低於標準雜質之含量程度。基於化合物X為艾莫氏(Ames)陽性且具遺傳毒性之發現，已要求開發進一步之控制法，以確保藥品中化合物X之最低可能含量程度係對患者安全且符合監管授權單位之要求。
本申請案係關於用於在含化合物(1)或其醫藥可接受鹽之液體醫藥組合物中控制降解產物化合物X含量程度之多種不同方法，及關於所得之穩定醫藥組合物。
於一般實施例中，本發明係關於一種用於在含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及至少一種醫藥可接受賦形劑之液體醫藥組合物中控制降解產物化合物X含量程度之方法，該方法包括下述中之一或多者：(a)將該組合物乾燥，以使其具有小於約3.0% w/w之水含量，及將該組合物儲存於足以維持水含量小於約3.0% w/w之條 件下；(b)將該組合物儲存在介於約2至8℃之溫度；(c)將鹼化劑添加至該組合物，以達到高於約7之內部表觀pH；或(d)若該液體醫藥組合物含有水作為賦形劑材料時，則製備僅含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及非水性基質賦形劑之第一調配物預混物，及含有水作為賦形劑之第二調配物預混物，然後於患者臨用前才混合該等第一及第二調配物預混物，製成最終調配物。
其他實施例係有關於一種含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及至少一種醫藥可接受賦形劑之液體醫藥組合物，其中，當該組合物之單或多劑量單位包含全日劑量之化合物(1)或其醫藥可接受鹽時，該組合物中降解產物化合物X含量低於約400 μg之含量程度，或低於約200 μg之含量程度，或低於約60 μg之含量程度，或低於約20 μg之含量程度。於一較具體之實施例中，該組合物具有以下一或多種性質：(a)水含量小於約3.0% w/w；(b)內部溫度介於約2至8℃之間；或(c)內部表觀pH高於約7。
其他實施例係有關上述方法及組合物，其中，當該組合物之單或多劑量單位含有全日劑量之化合物(1)或其醫藥可接受鹽時，組合物中降解產物之總形成量低於約1.5 μg之含量程度。
圖1描繪120 mg化合物(1)NA膠囊批料在24個月期間於不同溫度條件下之化合物X之形成及穩定性。
圖2描繪具有不同填充水含量程度之120 mg化合物(1)NA膠囊在24個月期間於室溫下之化合物X之形成及穩定性。
圖3顯示儲存溫度及填充水含量之組合對120 mg化合物(1)NA膠 囊在12個月期間之化合物X之形成及穩定性之影響。
圖4A為產品包裝中併入乾燥劑之泡殼包裝系統之圖形表示，及對水穿透性之效應。
圖4B顯示例示性聚合物泡殼包裝系統中之膠囊的更詳細描述及此系統中之水穿透性。
圖5描繪袋內及聚合物泡殼腔內相對濕度隨時間之變化，及包括含條件乾燥劑與封裝在聚合物泡殼內之膠囊之鋁袋之包裝系統中之膠囊填充調配物內之水含量變化。
圖6顯示具有不同填充水含量程度之120 mg化合物(1)NA膠囊在24個月期間於冷藏條件(4-5℃)下之化合物X穩定性。
圖7顯示設計用於本發明三種不同降解產物控制方法之化合物(1)NA之三種不同口服溶液調配物。
定義
本文中沒有明確定義之術語應由熟習此項相關技藝者根據揭示及內容對該等術語指定其含義。然而，如本申請案全文中所用，除非有相反指明，否則以下術語具有以下所指明含義：術語「約」意指於指定數值或範圍之5%中，及更佳於指定數值或範圍之1%中。例如，「約3.7%」意指3.5至3.9%，較佳指3.66至3.74%。當術語「約」與數值範圍(例如，「約X%至Y%」)相關聯時，術語「約」意欲調整所舉例範圍之下限(X)及上限(Y)值二者。例如，「約20%至40%」等同於「約20%至約40%」。
術語「醫藥可接受鹽」意指如式(1)化合物之鹽，在合理範圍的醫療判斷下，該鹽適用於與人及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏性反應及類似者，符合合理之效益/風險比率，一般係水-或油-可溶性或可分散性，且可有效用於其所計劃的用途。
該術語包括醫藥可接受酸加成鹽及醫藥可接受鹼加成鹽。適宜鹽之清單參見例如S. M. Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977,66，第1-19頁。
術語「醫藥可接受酸加成鹽」意指彼等保留游離鹼之生物有效性及性質且並非生物或其他方式所不期望之鹽，該等鹽係與以下酸類形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、磷酸及類似者，及有機酸，諸如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙-磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、羥馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸(pectinic acid)、苯乙酸、3-苯基丙酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、十一烷酸及類似者。
術語「醫藥可接受鹼加成鹽」意指彼等保留游離酸之生物有效性及性質且並非生物或其他方式所不期望之鹽，該等鹽係與以下鹼類形成：無機鹼，諸如氨，或銨或金屬陽離子(諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等等)之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。尤佳者為銨、鉀、鈉、鈣及鎂等鹽類。源自醫藥可接受有機無毒鹼之鹽包括一級、二級及三級胺、四級胺化合物、包括天然生成之經取代胺、環狀胺之經取代之胺類、及鹼性離子交換樹脂，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲銨化合物、四乙銨化合物、吡 啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己基胺、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺(ephenamine)、N,N'-二苄基乙二胺、聚胺樹脂等等之鹽類。尤佳之有機無毒鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。
化合物X降解產物之形成
如先前所述，本發明之基礎係基於發現含化合物(1)NA之液體調配物在儲存時會形成特定降解產物化合物X且此特定降解產物係艾莫氏(Ames)陽性並具遺傳毒性。此點在本發明之前尚未為人所熟知。基於此發現之直接結果，顯著需要其他控制方法來控制藥品中化合物X之形成程度，以符合監管要求。
已知許多化學反應之速率會隨溫度及水分增加。基於此原因，將若干種市售SEDD膠囊調配物(例如：替拉那韋(tipranavir)軟明膠囊)儲存於冷藏條件下或使用感應式密封包裝保護免遭水分影響，以增加穩定性及/或存放期。就化合物(1)NA SEDD藥品而言，自從發現有化合物X形成且具遺傳毒性後，即研究此降解產物形成之動力學，並發現其係溫度之函數。對形成機轉之研究顯示，化合物X係經由酸催化之醯胺水解反應(參見以上反應圖I)形成，並亦預期因此而增加之水分含量程度會驅動形成化合物X。此點已於以多種不同填充調配物之水含量程度所製得化合物(1)NA膠囊之研究中證實。迄今所進行的所有產物穩定性及實驗研究均已證實化合物X含量程度隨著溫度增加而增加，且隨水分進入而明顯增加。因此，溫度及水分控制方法構成本發明之態樣。已揭示之其他控制方法如下文之詳細論述。
化合物X降解產物控制方法
已開發解決化合物X降解產物問題之多種不同控制方法包括以下方法，其分別更詳細論述如下：
1.溫度控制
2.水分控制
3.賦形劑控制
4.膠囊殼控制
5.鹼化法
6.復水方法
1.溫度控制
已證實自化合物(1)NA產生化合物X之初始水解形成反應與溫度有關。因此，可採用冷藏法，藉由直接減慢水解反應之速率以降低液體調配物中化合物X形成之速率。冷藏此液體調配物之較佳適宜溫度範圍在約2至8℃之間，因此構成本發明之較佳實施例。於冷藏條件下，調配物中化合物X形成之速率與化合物X降解之速率(經由與脂肪酸基質賦形劑反應或經由其他降解機轉反應，如下文之詳細論述)達成平衡，從而確保藥品中之低度且控制之化合物X含量程度。然而，即使沒有會以犧牲方式與化合物X反應之調配物賦形劑之調配物仍可因冷藏而獲得減低化合物X含量程度之效益。
在溫度控制方面，建議在產品存放期間採用冷藏供應鏈，且至少直到該產品到達患者手中為止。該產品應儲存在可監測溫度條件之冷藏庫設備中，以確保產品維持於適當溫度。運送期間，產品應在冷藏條件下運送。最佳操作法應在運送時包括溫度監控裝置(例如，來自Sensitech Inc.之TempTale®)，以確保運送期間溫度條件不偏離已知之安全產品溫度偏移範圍。因此，本發明另一項實施例係有關一種液體醫藥組合物，其中組合物之包裝劑量單位係連同溫度監測裝置一起儲存，以量測並記錄儲存或運送期間之環境溫度。溫度監測裝置典型地附接至或以其他方式合併於大運送量(例如輸送臺)之包裝劑量單位。本發明包括相關產業中習用於醫藥品之所有此等可行溫度監測裝置及其附件。
溫度控制可獨立用於控制降解產物之形成，或更佳地，可與如本文所述之一或多種其他控制方法聯合進行。
例如，冷藏、水分控制(在製造及防潮包裝期間控制乾燥)及含有犧牲性脂肪酸基質賦形劑(賦形劑控制)之組合可以極有效控制化合物X。於此等條件下，已證實藥品膠囊中之化合物X含量維持在約0.5-1 ppm之「穩態」含量，遠低於監管授權單位之要求。因為化合物X含量處於穩態，因此可以延長產品存放期遠超出室溫下之存放期，同時確保患者安全。迄今，已在若干代表性批料相關產品中證實具有兩年之穩定性(存放期)。該等穩定性研究過程中，化合物X之結果沒有出現增加之趨勢，表示可能進一步相當大幅延長產品存放期。參見圖1，其繪示120 mg膠囊批料(其中「冷藏」=4-5℃)在不同環境條件下，於24個月期間之化合物X之形成及穩定性。將冷藏環境之溫度設定至4-5℃。其結果清楚證實，相較於非冷藏環境，冷藏條件可有效控制降解產物。事實上，該等結果證實降解產物含量於冷藏儲存條件下減低，且維持此較低含量。
藉由本發明，讓化合物(1)NA膠囊中之化合物X於整個存放期間達成低含量之穩態，可以在患者使用該產品期間，讓患者更有機會在室溫下使用及儲存產品一段有限時間期。這種讓患者在處置產品上有較大自由度之適應性提供患者更大的使用方便性及潛在更大的患者投藥順服性。因此其提供顯著優於要求患者於冷藏室中儲存產品之優點。模擬患者使用條件之初期研究已顯示，即使在25℃/70% RH或30℃/75% RH下儲存60天後，化合物X亦不會超出市售商品監管限值。參見下表1：表1.模擬患者使用期間含於化合物(1)NA膠囊(120 mg)中之化合物X：
溫度控制方法之實施不會負面影響產品之其他品質態樣。因降低溫度時調配物中之藥物溶解度會增加，因此此產品可以儲存於冷藏條件下，對分析沒有影響。另外，該等膠囊維持其物理性能(諸如硬度)及顯示改良之總體產品降解形態。
2.水分控制
化合物X係經由水解作用形成，且因此含於溶液/填充調配物中之水之濃度會直接影響化合物X形成速率。由於化合物(1)NA水解形成化合物X之速率取決於因水存在所驅動之反應，因此超乾調配物可使化合物X之形成降至最低。此點已例如藉由開發化合物(1)NA口服溶液藥品調配物得到證實，其係由設計成在患者使用時才混合之兩種溶液所組成：溶解於無水溶劑(例如，PEG400及丙二醇)中之化合物(1)NA及含水之賦形劑載劑。此為述於下文中之所謂的「復水方法」，可作為使調配物中水之效應降至最低之另一種替代技術。
對所製得具有不同水含量程度之化合物(1)NA膠囊之研究已證實於極低水含量程度下，即使於室溫儲存下，亦可有效控制化合物X之生長。參見圖2，其繪示在填充調配物中具有不同水含量程度之120 mg膠囊於室溫儲存24個月期間之化合物X形成及穩定性。當亦考慮溫度來評估此等數據時，結果顯示具有最低水含量之膠囊中化合物X之生長顯示相當低的溫度相關性(參見圖3)，因此即使於室溫儲存時亦可維持在監管限值以下。因此，低水含量調配物可適當地穩定化合物X之形成且不需要冷藏或其他溫度控制。
可惜，於此等低水含量下，目前軟明膠囊殼材料變得非常脆， 且缺乏足夠的堅固性來防止包裝在瓶子中運送時破裂。可能開發即使填充低水含量調配物亦具足夠彈性及穩固性之替代膠囊調配物，以製造具有可供瓶裝及配送之商業可接受物理堅固性之化合物(1)NA膠囊。
於一較佳實施例中，SEDDS膠囊於製造期間乾燥至約3.0%水含量以下，然後儲存於適於維持此水含量程度之條件下。於此水含量下，冷藏法可有效控制調配物中化合物X之形成，同時確保膠囊殼具有足以穩固耐受產品包裝及配送的彈性。其他實施例包括將該等膠囊乾燥至約2.5%水含量以下，或約2.0%水含量以下，然後將該等膠囊儲存於適於維持此水含量程度之條件下。可採用之乾燥法包括相關技藝熟知之任何習知乾燥法，包括(但不限於)吸附乾燥法或冷凝熱乾燥法。膠囊之典型乾燥法為20-25℃/10-15%RH下之乾燥隧道。
亦最好使用具有高度抗水分進入之藥品包裝，以使冷藏儲存期間化合物(1)NA膠囊之水含量基本上維持恆定。此使得化合物X之形成速率基本上維持恆定，且與化合物X降解速率達成平衡，因而維持此雜質之低含量穩態。此包裝之一實例為併有乾燥劑材料以在儲存期間進一步乾燥膠囊之泡殼系統。這種由封裝於鋁箔中之透水性聚合物泡殼與乾燥劑一起使用之方式可以提供解決泡殼包裝產品中水分控制及保護之經濟方法。圖4A繪示在產品包裝中併入乾燥劑之此泡殼系統之圖示及對水穿透之影響，及圖4B顯示例示性聚合物泡殼包裝系統中之膠囊及此系統中之水穿透之更具體描繪。於一實例中，與乾燥劑一起使用之聚合物泡殼系統可快速減低膠囊填充調配物中之水含量至約1.5%，並可在儲存期間維持此低水含量。參見圖5，其繪示袋內及膠囊泡殼腔內相對濕度隨時間之變化，及於該相同儲存期間膠囊填充調配物中之水含量變化。於此實例中，所使用的包裝包括含有條件性乾燥劑及包裝於低水分屏障之熱可成型聚合物膜(例如，聚氯乙烯 膜)泡殼系統)中之化合物(1)NA膠囊之鋁袋。
因此，一項一般實施例中，組合物係儲存於視情況包括乾燥劑材料之防潮包裝中。除了封裝於上述鋁箔中之聚合物泡殼外，亦可使用其他市售防潮包裝材料，視情況與習知乾燥劑材料一起，以達維持減低水含量程度之目的。可使用之包裝材料之其他實例包括熱可成型聚氯三氟乙烯(PCTFE)聚合物膜及顯示水蒸氣穿透率低於0.1 g/m2 d之替代材料，包括(例如)ACLAR® 300泡殼及HPDE瓶。
本發明之一較佳實施例係聯合水分控制及溫度控制方法以控制降解產物。就SEDD膠囊而言，產物應在製造期間乾燥至約3.0%水含量以下，且一旦製得即最好將散裝膠囊冷藏儲存(如上所述)且在製得後儘量在經濟上可行下儘早包裝於防潮包裝中。如此作法係確保藥品中化合物X之最低可能含量程度。
甚至已發現水含量高於3%之調配物中，化合物X之含量程度仍可藉由呈防潮包裝之冷藏來維持低於監管授權單位之限值。參見圖6，其顯示具有不同填充水含量程度之化合物(1)NA之120 mg膠囊於冷藏條件(4-5℃)下24個月期間之化合物X穩定性，清楚地證實即使於較高水含量程度下，仍可在冷藏條件下有效控制。
3.賦形劑控制
已進一步發現化合物X不穩定且於調配中進一步降解，並與脂肪酸基質賦形劑材料(諸如卡姆(capmul)及聚氧乙烯蓖麻油(cremophor))發生反應，產生非遺傳毒性之產物，如下所示：
該等接續之降解反應使得化合物X被移除，並與化合物X形成速率達成反向平衡。於冷藏溫度及控制水分條件下，已證實化合物X之形成及消除速率達成平衡，得到藥品膠囊中化合物X約0.5-1 ppm之穩態程度。亦研究發現上述與脂肪酸賦形劑之二次反應與溫度有直接相關。此可藉由維持化合物X含量遠低於容許安全性臨限值而提供患者在使用時於室溫儲存下之優點。
基於脂肪酸造成化合物X降解之能力，將脂肪酸基質賦形劑材料用於調配物中之作法即構成本發明另一較佳實施例及用於控制化合物X降解產物程度之另一方法。可使用之脂肪酸之具體實例包括癸酸、辛酸及蓖麻油酸，然其他脂肪酸亦可能適宜。
亦從外加實驗法獲得化合物X會與脂肪酸基質賦形劑材料反應形成上述其他降解產物之實驗證據。
4.膠囊殼控制
已進一步發現裝納於軟明膠囊中之液體調配物(例如SEDDS)中，含在明膠囊殼材料中之檸檬酸賦形劑含量會影響儲存時填充調配物中之化合物X形成程度。此影響可利用外加實驗法證實，其係比較外加檸檬酸之調配物相對於未外加檸檬酸之調配物在明膠囊殼材料存在下 儲存時液體填充調配物中化合物X之形成。參見下表中之結果(所使用的膠囊填充調配物相當於美國專利申請公開案2011/0160149之實例1中所述者)：
如上所示，沒有檸檬酸時，調配物可穩定儲存1個月，然而當僅含1%檸檬酸時，於該相同儲存期間，化合物X含量從低於1 ppm增加至3 ppm。
雖然尚未充分闡明檸檬酸造成化合物X形成之特定機轉，但較佳實施例仍因此使用實質上不含檸檬酸之膠囊殼，以儘量減低此降解產物之形成。本文中，術語「實質上不含」意指存在於膠囊殼材料中之檸檬酸低於約1%。
5.鹼化法
機轉之研究已證實化合物X係經酸催化之水解反應形成。於鹼性條件下未觀察到化合物X之形成。調配物pH之調整因此係一種可減低或消除液體藥品調配物中形成化合物X之可行方法。該概念在已併有三羥基胺基甲烷(Tris)作為鹼化劑之口服液體調配物中證實。
因此，本發明之另一實施例為一種在包含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及至少一種醫藥可接受賦形劑之液體醫藥組合物中控制降解產物化合物X含量之方法，該方法包括添加鹼化劑至該組合物，以達成高於約7之內部表觀pH。於另一實施例中，將鹼化劑添加至該組合物，以達成高於約8之內部表觀pH。
可使用之鹼化劑包括(例如)Tris(緩血酸胺(Tromethamine))、葡甲胺(Meglumine)、碳酸鹽緩衝劑及精胺酸。可將溶解於水或諸如聚乙二醇400或丙二醇之一些共溶劑之鹼化劑添加至調配物中。
術語「表觀pH」係指使用標準pH電極/測定儀量測非水性溶液之pH時所獲得的pH測量值，且係相關技藝所充分明瞭。參見，例如USP章節<791>pH。當pH測定儀使用水性緩衝劑校正後用於量測非水性溶液或懸浮液之「pH」時，酸或鹼之電離常數、媒劑之介電常數、液體接界電位(此可能產生約1 pH單位之誤差)及玻璃電極之氫離子反應均會改變。基於該等原因，由特徵在於僅部分水性之溶液所得的數值僅可視為表觀pH值。因此本文在提及非水性或僅部分水性溶液之pH值時係採用術語「表觀pH」。此類型調配物之一實例為WO 2010/059667中所揭示設計供兒童使用之口服溶液調配物。因此，於一具體實施例中，將鹼化劑添加至設計供口服之含水溶液中，以達到高於約7之內部表觀pH。藉由利用此技術，可控制口服溶液中之降解產物含量。
為了證實此效果，下表提供兩種口服溶液調配物(其中一種不添加鹼化劑(F248)及另一種已添加鹼化劑(F383；含有Tris(三羥甲基胺基甲烷))在不同儲存條件下之儲存穩定性結果(化合物X含量程度)。該等結果證實鹼化劑之添加致使儲存12個月時所形成之降解產物含量減低。
以下為兩種測試口服溶液調配物之配方： 配方248：
配方383：
6.復水方法
若化合物(1)NA之液體醫藥調配物包含水作為賦形劑或共溶劑，則復水法為另一種已成功用以控制降解產物形成之方法。由於化合物(1)NA水解形成化合物X之速率取決於因水存在所驅動之反應，超乾 調配物可減低化合物X形成至最低。此點已例如藉由開發化合物(1)NA口服溶液藥品調配物來證實，其係由設計成在患者臨用前才混合之兩種溶液所組成：溶解於無水溶劑(例如PEG400及丙二醇)中之化合物(1)NA及含水之賦形劑載劑，即所謂的「復水方法」。藉由限制或消除化合物(1)NA與大量水在儲存期間締合，即可在儲存期間大幅減低化合物X之形成速率。
於此方法中，製備僅含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及非水性基質賦形劑之第一非水性濃縮調配物(「第一調配物預混物」)，以及含有水作為賦形劑之第二水性調配物預混物(「第二調配物預混物」)。然後於患者臨用前才混合該等第一及第二調配物預混物，製成最終調配物。
於一項一般實施例中，若液體醫藥組合物包含水作為賦形劑材料時，則降解產物X含量之控制法係藉由先製備僅含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及非水性基質賦形劑之第一調配物預混物及含有水作為賦形劑之第二調配物預混物，然後於患者臨用前才混合該等第一及第二調配物預混物，製成最終調配物。
為了證實此效果，下表提供兩種口服溶液調配物(其中一種不採用化合物x控制方法(F248)及另一種為待復水之濃縮物(F412)，其中化合物(1)NA溶解於非水性基質系統(=上述「第一調配物預混物」)中)於不同儲存條件下之儲存穩定性結果(化合物X含量)。該等結果證實，該濃縮物中之降解產物形成程度遠低於不採用控制方法之現成可用調配物。
ND：不可檢出
F248溶液之配方如上文所述，且下文說明濃縮液F412之配方：配方412：
本發明之其他實施例 1.其他方法實施例
本發明之其他實施例包括適用於目前特定組合物之上述一或多種控制方法之任何組合之控制方法。
例如，於一較佳實施例中，當液體醫藥組合物裝納於膠囊中時，以下方法中之一或兩者均可應用於該膠囊，以控制降解產物X含量程度：(a)將其乾燥，以使其具有低於約3.0% w/w之水含量，並儲存於足以維持低於約3.0% w/w之水含量之條件下；及/或(b)將其儲存於約2至8℃之間之溫度下。於子實施例中，水含量小於約2.5%，或小於約2.0%，並儲存於足以維持此水含量程度之條件下。於其他較佳子實施例中，組合物包含脂肪酸賦形劑及/或膠囊殼材料實質上不含檸檬酸。
於另一較佳實施例中，當液體醫藥組合物為設計用於口服之含水溶液時，可應用以下方法之一：(1)將鹼化劑添加至該組合物以達到高於約7，較佳高於約8之內部表觀pH；(2)先製備僅含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及非水性基質賦形劑之第一調配物預混物及含有水作為賦形劑之第二調配物預混物，然後於患者臨用前才混合該等第一及第二調配物預混物，製成最終調配 物。
2.其他醫藥組合物實施例
其他實施例係有關於一種包含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及至少一種醫藥可接受賦形劑之液體醫藥組合物，其中，當組合物包含呈單或多劑量單位之全日劑量化合物(1)或其醫藥可接受鹽時，該組合物中之降解產物化合物X含量低於約400 μg之程度，或低於約200 μg之程度，或低於約60 μg之程度，或低於約20 μg之程度。於更具體實施例中，當組合物包含呈單或多劑量單位之全日劑量化合物(1)或其醫藥可接受鹽時，組合物中之降解產物化合物X含量低於約10 μg之程度或低於約1.5 μg之程度。
本發明之其他實施例係有關於可利用上述控制方法製備或處理之上述液體醫藥組合物，亦即其具有低水含量、低溫、賦形劑控制及/或提高之pH。
因此，本發明之其他實施例包括如上所述之液體醫藥組合物，其包含化合物(1)或其醫藥可接受鹽，且具有所述低含量程度之化合物X，其中該組合物具有以下一或多種性質：(a)水含量小於約3.0% w/w，或小於約2.5% w/w，或小於約2.0% w/w，視情況儲存於防潮包裝中及視情況進一步包括乾燥劑材料；(b)內部溫度在約2至8℃之間(c)內部表觀pH高於約7，或高於約8；(d)含有脂肪酸賦形劑；(e)裝納於膠囊殼中，其中該膠囊殼材料實質上不含檸檬酸。
於其他更具體實施例中，如上所述包含化合物(1)或其醫藥可接受鹽且具有所述的低程度化合物X之液體醫藥組合物已在足以維持以下一或多種性質之條件下儲存至少6個月，或至少1年，或至少2年，或至少3年的時間： (a)水含量小於約3.0% w/w；(b)內部溫度在約2至8℃之間；(c)內部表觀pH高於約7。
於另一較佳實施例中，醫藥組合物具有(a)小於約3.0% w/w，或小於約2.5% w/w，或小於約2.0% w/w之水含量且係儲存於視情況進一步包括乾燥劑材料之防潮包裝中；及/或具有(b)在約2至8℃之間之內部溫度。於一特定子實施例中，此組合物裝納於膠囊中。其另一項特定子實施例中，該組合物進一步包含脂肪酸賦形劑且/或膠囊殼材料實質上不含檸檬酸。
於另一較佳實施例中，醫藥組合物具有高於約7，或高於約8之內部表觀pH。於一具體子實施例中，液體醫藥組合物為設計用於口服之含水溶液。
本文所述降解產物控制方法可用於化合物(1)之不同類型液體調配物，包括(但不限於)述於美國公開案2011/0160149中之基於脂質之SEDDS調配物，及述於WO 2010/059667中之口服溶液調配物。
其他實施例係有關於含有任何前述醫藥組合物之包裝劑型。此等實施例包括(例如)呈一或多種離散劑量單位形式裝納於包裝中之液體醫藥組合物，其中該包裝進一步包括指示該組合物應儲存於2至8℃範圍內溫度下之書面使用說明。其較佳子實施例中，該等包裝劑量單位係連同溫度監測裝置一起儲存，以供量測及記錄儲存或運送期間之環境溫度。
3. SEDDS調配物實施例
述於例如美國公開案2011/0160149中之SEDDS基於脂質之調配物之實施例包括：含有化合物(1)或其醫藥可接受鹽，以及一或多種醫藥可接受脂質及親水性表面活性劑之醫藥組合物。該等組合物可視情況包含一或 多種其他成分，例如，醫藥可接受親水性溶劑、凝固劑、抗氧化劑等等，如下文之更詳細論述。該醫藥組合物為液態或半固態，且較佳係囊封於供口服之膠囊中。
該組合物之特徵在於以下一或多種特色：(1)實質上不含任何胺化合物，或不含任何胺化合物；(2)實質上不含任何醇化合物，或不含任何醇化合物；(3)實質上不含任何三酸甘油酯化合物，或不含任何三酸甘油酯；(4)實質上不含任何長鏈脂肪酸之甘油酯，或不含任何此類甘油酯；(5)實質上不含任何其他表面活性劑化合物，或不含任何其他表面活性劑化合物；此組合物之一特定實施例係有關於一種醫藥組合物，其包含(或基本上由)以下(組成)：(a)約5重量%至30重量%之如式(1)化合物或其醫藥可接受鹽；(b)約30重量%至60重量%之醫藥可接受脂質；(c)約20重量%至50重量%之醫藥可接受親水性表面活性劑；(d)視需要高達約30重量%之醫藥可接受親水性溶劑；該化合物之另一特定實施例係有關於一種醫藥組合物，其包含(或基本上由)以下(組成)：(a)約10重量%至20重量%之如式(1)化合物或其醫藥可接受鹽；(b)約40重量%至50重量%之醫藥可接受脂質；(c)約25重量%至35重量%之醫藥可接受親水性表面活性劑；(d)約5重量%至15重量%之醫藥可接受親水性溶劑；該組合物之另一特定實施例係有關於一種醫藥組合物，其包含(或基本上由)以下(組成)： (a)約5重量%至30重量%之如式(1)化合物或其醫藥可接受鹽；(b)約30重量%至60重量%之醫藥可接受脂質，其選自脂肪酸、中等或長鏈單-、二-或三酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、水不可溶維生素及其混合物；(c)約20重量%至50重量%之醫藥可接受親水性表面活性劑，其選自聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化生育酚、聚乙氧基化山梨糖醇脂肪酸酯、膽汁鹽、卵磷脂及其混合物；(d)視需要高達約30重量%之醫藥可接受親水性溶劑，其選自丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、二甲基異山梨醇、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、碳酸伸丙酯、二甲基乙醯胺、水或其混合物；該組合物之另一特定實施例係有關一種醫藥組合物，其包含(或基本上由)以下(組成)：(a)約10重量%至20重量%之如式(1)化合物之鈉鹽；(b)約40重量%至50重量%之醫藥可接受脂質，其選自辛酸及癸酸等脂肪酸之單酸甘油酯；辛酸及癸酸等脂肪酸之二酸甘油酯，及其混合物；(c)約25重量%至35重量%之醫藥可接受親水性表面活性劑，其選自生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯(polyoxyl)40氫化蓖麻油、及聚氧乙烯35蓖麻油及其混合物；(d)約5重量%至10重量%之醫藥可接受親水性溶劑，其選自丙二醇、聚乙二醇、乙醇、水及其混合物。
4.口服溶液調配物實施例
例如，如WO 2010/059667中所述，SEDDS基於脂質之調配物之實施例包括：包含以下之液體組合物： (a)化合物(1)，或其醫藥可接受鹽；(b)至少一種表面活性劑；及(c)至少一種醫藥可接受溶劑；且其中該組合物實質上不含脂質。
該組合物之其他實施例可包括：(a)表面活性劑對原料藥之重量比大於或等於1.4之組合物；(b)表面活性劑對原料藥之重量比大於或等於2.7之組合物；及(c)表面活性劑對原料藥之重量比大於或等於4.3之組合物。
依據以上實施例(a)至(c)之其他較佳實施例包括：(d)其中依據上述實施例(b)，該組合物包含其含量小於或等於4.6%之原料藥且表面活性劑對原料藥之重量比大於或等於2.7；及(e)其中依據上述實施例(c)，該組合物包含其含量小於或等於6.3%之原料藥且表面活性劑對原料藥之重量比大於或等於4.3。
於一較佳實施例中，該醫藥組合物包含：(a)1重量%至40重量%之化合物(1)或其醫藥可接受鹽；(b)2重量%至50重量%之表面活性劑；及(c)10重量%至90重量%之溶劑或溶劑混合物；及其中該組合物實質上不含脂質，或更佳為不含任何脂質。
於另一較佳實施例中，該醫藥組合物包含：(a)2重量%至10重量%之化合物(1)或其醫藥可接受鹽；(b)10重量%至30重量%之表面活性劑；及(c)60重量%至90重量%之溶劑或溶劑混合物；及其中該組合物實質上不含脂質，或更佳為不含任何脂質。
於另一較佳實施例中，該醫藥組合物包含：(a)2重量%至10重量%之化合物(1)或其醫藥可接受鹽；(b)10重量%至30重量%之維生素E TPGS；及 (c)60重量%至90重量%之水、丙二醇及聚乙二醇400之混合物；及其中該組合物實質上不含脂質，或更佳為不含任何脂質。
於另一較佳實施例中，該醫藥組合物包含：(a)2重量%至10重量%之化合物(1)或其醫藥可接受鹽；(b)10重量%至30重量%之維生素E TPGS；及(c)60重量%至90重量%之水與聚乙二醇400之混合物；及其中該組合物實質上不含脂質，或更佳為不含任何脂質。
其他實施例包括以上四個實施例中之任一者，其中該組合物為(1)實質上不含丙二醇或不含丙二醇，及/或(2)實質上不含胺或不含胺。
4.套組實施例
本發明亦包括一種套組，其包含配合採用上述復水方法之兩種調配物預混物。該等調配物預混物係一起包裝及出售，且患者在臨用前才將此兩種預混物混合在一起，復水再組成最終調配物。因此，於一項一般實施例中，該套組包括：(a)包含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及一或多種非水性基質賦形劑之第一調配物預混物；及(b)含有水作為賦形劑及視情況一或多種其他賦形劑之第二調配物預混物。
可利用復水法製備之最終調配物之實例包括描述於上文及彼等述於WO 2010/059667中之口服溶液調配物。
圖7描述利用本文所述三種不同降解控制方法所設計之三種不同口服溶液調配物之實例：其中「藉由冷藏儲存控制」=溫度控制法；「藉由pH控制」=鹼化控制法；「藉由復水控制」=復水控制法。
5.降解產物含量程度實施例
本文所述各種不同技術可分開採用或共同採用其中一或多種技術，以控制組合物中之化合物X含量程度。於本發明之一實施例中， 當組合物含有全日劑量活性成分時，降解產物X之含量係控制在低於約400 μg之程度，或低於約200 μg之程度，或低於約60 μg之程度，或低於約20 μg之程度，及於另一實施例中係低於約10 μg之程度。因此，本發明之具體實施例係有關利用本文所述一或多種方法，其中當該組合物包含呈單或多劑量單位之全日劑量之化合物(1)或其醫藥可接受鹽時，該組合物中之所得降解產物X含量低於約400 μg之程度，或低於約200 μg之程度，或低於約60 μg之程度，或低於約20 μg之程度，或低於約10 μg之程度。
如上所述，有關遺傳毒性雜質限值之EMEA(歐洲藥品局(European Medicines Agency))指導原則(2006年6月28日)指明與大多數藥品可接受風險相關聯之遺傳毒性雜質之最大攝入值為1.5 μg/日。因此，本發明之另一較佳實施例係有關利用本文所述一或多種方法，其中當組合物包含呈單或多劑量單位之全日劑量化合物(1)或其醫藥可接受鹽時，該組合物中之所得降解產物X含量低於約1.5 μg之程度。
例如，當全日劑量為240 mg化合物(1)時，計算得到此攝入值(1.5 μg/日)達到6 ppm(每百萬分之一)之程度。因此，另一實施例中，針對各240 mg化合物(1)或其醫藥可接受鹽，組合物中所產生降解產物X含量低於約6 ppm含量程度。此劑量下之較佳子實施例包括3 ppm、或2 ppm或1 ppm之上限。
另一項實例中，當全日劑量為120 mg化合物(1)時，計算得到此攝入值(1.5 μg/日)達到12 ppm(每百萬分之一)之程度。因此，另一項實施例中，針對各120 mg化合物(1)或其醫藥可接受鹽，組合物中所產生降解產物X含量低於約12 ppm含量程度。於此劑量下之較佳子實施例包括8 ppm、或4 ppm或2 ppm之上限。

Claims (25)

  1. 一種液體醫藥組合物，其包含如式(1)之化合物： 或其醫藥可接受鹽，及至少一種醫藥可接受賦形劑，其中當該組合物含有呈單或多劑量單位之全日劑量化合物(1)或其醫藥可接受鹽時，該組合物中降解產物化合物X： 之含量低於約400 μg之含量程度。
  2. 如請求項1之液體醫藥組合物，其中該組合物具有下述一或多種性質：(a)水含量小於約3.0% w/w；(b)內部溫度介於約2至8℃之間； (c)內部表觀pH高於約7。
  3. 如請求項2之液體醫藥組合物，其中該組合物在足以維持下述一或多種性質之條件下已儲存至少6個月的時間：(a)水含量小於約3.0% w/w；(b)內部溫度介於約2至8℃之間；(c)內部表觀pH高於約7。
  4. 如請求項1至3中任一項之液體醫藥組合物，其中該組合物具有小於約3.0% w/w之水含量。
  5. 如請求項4之液體醫藥組合物，其中該組合物係儲存在視情況進一步包含乾燥劑材料之防潮包裝中。
  6. 如請求項1至3中任一項之液體醫藥組合物，其中該組合物具有介於約2至8℃之間之內部溫度。
  7. 如請求項1至3中任一項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物係裝納於膠囊中且具有以下一或兩種性質：(a)水含量小於約3.0% w/w；及(b)內部溫度介於約2至8℃之間。
  8. 如請求項7之液體醫藥組合物，其中該膠囊殼材料實質上不含檸檬酸。
  9. 如請求項1至3中任一項之液體醫藥組合物，其中該組合物包含脂肪酸賦形劑。
  10. 如請求項2之液體醫藥組合物，其中該組合物具有高於約7之內部表觀pH。
  11. 如請求項10之液體醫藥組合物，其中該組合物為設計用於口服之含水溶液且其中該組合物視情況儲存於介於約2至8℃之間之溫度下。
  12. 如請求項1至3中任一項之液體醫藥組合物，其中該組合物呈一或多個離散劑量單位形式裝納於包裝中，其中該包裝進一步包 括指示該組合物應儲存於2至8℃溫度範圍內之書面使用說明。
  13. 如請求項12之液體醫藥組合物，其中該等包裝劑量單位係連同溫度監測裝置一起儲存，以量測及記錄儲存或運送期間之環境溫度。
  14. 一種於包含如式(1)之化合物： 或其醫藥可接受鹽及至少一種醫藥可接受賦形劑之液體醫藥組合物中控制降解產物化合物X含量程度之方法： 該方法包括下述一或多者：(a)將該組合物乾燥，使其具有小於約3.0% w/w之水含量及將該組合物儲存在足以維持水含量小於約3.0% w/w之條件下；(b)將該組合物儲存於介於約2至8℃之溫度下； (c)將鹼化劑添加至該組合物，以達到高於約7之內部表觀pH；或(d)若該液體醫藥組合物包含水作為賦形劑材料，則先製備僅含化合物(1)或其醫藥可接受鹽及非水性基質賦形劑之第一調配物預混物及包含水作為賦形劑之第二調配物預混物，並於患者臨用前才混合該等第一及第二調配物預混物，製成最終組合物。
  15. 如請求項14之方法，其中當該組合物包含呈單或多劑量單位之全日劑量化合物(1)或其醫藥可接受鹽時，組合物中所產生之降解產物化合物X含量低於約400 μg之含量程度。
  16. 如請求項15之方法，其中該組合物(或在(d)該第一調配物預混物情況下)已在足以維持下述一或多種性質之條件下儲存至少6個月的時間：(a)水含量小於約3.0% w/w；(b)內部溫度介於約2至8℃之間；(c)內部表觀pH高於約7。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中將該組合物乾燥，以使其具有小於約3.0% w/w之水含量並儲存於足以維持其水含量小於約3.0% w/w之條件下。
  18. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該組合物係儲存在視情況進一步包括乾燥劑材料之防潮包裝中。
  19. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該組合物係儲存於介於約2至8℃之溫度下。
  20. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該液體醫藥組合物係裝納於膠囊中，且該膠囊係採用以下一或兩種方法：(a)將其乾燥，使其具有小於約3.0% w/w之水含量並儲存於足以維持水含 量小於約3.0% w/w之條件下；及/或(b)將其儲存於介於約2至8℃之溫度下。
  21. 如請求項20之方法，其中該膠囊殼材料實質上不含檸檬酸。
  22. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該組合物包含脂肪酸賦形劑。
  23. 如請求項14之方法，其包括將鹼化劑添加至該組合物，以達到高於約7之內部表觀pH。
  24. 如請求項23之方法，其中該組合物係設計用於口服之含水溶液，且其中該組合物視情況儲存於約2至8℃之溫度下。
  25. 一種套組，其包括：(a)第一調配物預混物，其包含如式(1)之化合物： 或其醫藥可接受鹽及一或多種非水性基質賦形劑；及(b)第二調配物預混物，其包含水作為賦形劑，及可視需要包含一或多種額外賦形劑。
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