TW201422255A - 用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑 - Google Patents

Abstract

本揭露特徵在於一種調整釋放的醫藥製劑(例如，延長釋放的醫藥製劑；例如固體劑型；例如錠劑)，其係有效地用於人類或動物個體之蛋白酶抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類之口服，以及製造及使用該製劑之方法。

Description

用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑 相關申請案之交互參照

本申請案主張於2013年3月15日提出之美國臨時申請案號61/793,087、於2012年11月1日提出之美國臨時申請案號61/721,244、以及於2012年10月24日提出之美國臨時申請案號61/717,975之優先權效益，其全部內容併入於此作為參照。

本揭露特徵在於一種調整釋放的醫藥製劑(例如，延長釋放的醫藥製劑；例如固體劑型；例如錠劑)，其係有效地用於人類或動物個體之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類之口服，以及製造及使用該製劑之方法。

蛋白酶體已被證實作為一種治療標靶，像是通過美國食品藥物管理局核准的硼替佐米(bortezomib)，是一種硼酸蛋白酶體(boronic acid proteasome)抑制劑，用於治療各種癌症適應症，包含多發性骨髓瘤；以及最近的卡非佐米(carfilzomib)，是一種含有四肽環氧酮(tetra-peptide epoxy ketone)之蛋白酶體抑制劑，用於治療難治癒的多發性骨髓瘤。

Oprozomib(化學結構如下所示，亦習知為ONX 912)為一種口服可利用(含有環氧酮)三胜肽不可逆蛋白酶體抑制劑，其已證實具臨床前抗腫瘤活性及在臨床前模式有廣泛的治療窗口，且近期已進入第I期臨床試驗研究。

本揭露特徵在於一種調整釋放的醫藥製劑(例如，延長釋放的醫藥製劑；例如固體劑型；例如錠劑)，其係有效地用於人類或動物個體之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類之口服，以及製造及使用該製劑之方法。

[I]

噁心及嘔吐(NV)係為已被觀察到口服蛋白酶體抑制劑oprozomib之副作用，例如，當蛋白酶體抑制劑oprozomib之劑型為溶液、懸浮液、以及膠囊與速釋錠劑劑型。活體動物試驗已證實噁心及嘔吐反應為局部蛋白酶體抑制的結果，且此局部蛋白酶體抑制並不具位置(胃或小腸)特異性。相反的，蛋白酶體抑制劑oprozomib之噁心及嘔吐反應係根據蛋白酶體抑制劑oprozomib能被腸胃(GI)道(例如，胃、十二指腸及/或空腸區域，一旦蛋白酶體抑制劑oprozomib進入下腸胃道之腸道菌群，其往往易於降解且因而不易被該些區域吸收)吸收的環境濃度而發生。這表示著腸胃道之胃、十二指腸及/或空腸區域中的蛋白酶體抑制劑oprozomib具有高局部濃度，將導致病人產生某些程度的噁心及嘔吐反應，且潛在的影響劑量的遞增。

表1中所述之製劑展現傳統立即釋放的曲線，於顯示在表2之溶解條件下，在小於60分鐘內釋放超過80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib(見圖1)。

溶解程度接下來藉由使用表3所界定之試驗條件的高效液相層析法測定。

[II]

於此所述之蛋白酶體抑制劑oprozomib的延長釋放醫藥製劑提供在下列溶解條件下蛋白酶體抑制劑oprozomib的延長釋放曲線，例如，等於或少於80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於2小時後，例如4小時後、6小時後、8小時後、或10小時後釋放。

於此所述之蛋白酶體抑制劑oprozomib的延長釋放醫藥製劑提供一或多種以下優點。

於此所述之蛋白酶體抑制劑oprozomib的延長釋放醫藥製劑可減少或有效地消除蛋白酶體抑制劑oprozomib之所謂「藥物突釋(dose dumping)」進入，例如胃、十二指腸及腸胃道之空腸區域。據此，於此所述之製劑可使一或多種副作用(例如噁心及嘔吐)之發生率及嚴重程度降低。

於此所述之蛋白酶體抑制劑oprozomib的延長釋放醫藥製劑可提供具有治療效果之蛋白酶體抑制劑oprozomib的血漿濃度以達到標靶組織之強力的蛋白酶體抑制效果，例如，有效於治療一或多種於此所述之疾病(例如，癌症、自體免疫疾病、嫁接或移植相關症狀、神經退化疾病、纖維化相關症狀、貧血相關症狀、感染(病毒、寄生蟲或原核生物)、及與骨質流失相關之疾病所組成之群組的疾病或症狀)。在一些實施例中，於此所述之製劑可提供蛋白酶體抑制劑oprozomib到達血漿濃度之時間從55分鐘至124分鐘(例如，從30分鐘至180分鐘)，其係於狗身上偵測。因此，於此所述之製劑可有效地傳輸蛋白酶體抑制劑oprozomib，例如至胃及小腸的近端部，如此一來係超過延長時間，且在一些例子中，具有增加的生物可利用性、藥物動力學(pharmacokinetic,PK)及/或藥效學(pharmacodynamics,PD)參數，因而增加蛋白酶體抑制劑oprozomib在被排泄及/或降解之前被該些組織吸收的可能性。綜上，反過來說，可降低蛋白酶體抑制劑oprozomib被服用的頻率，其可增加病人配合給藥方案的可能性。

於此所述之蛋白酶體抑制劑oprozomib的延長釋放醫藥製劑可以適合口服之形式而被製備，由於口服對於病人是方便的且可接受的，因此口服係為給藥的首選方式。在一些實施例中，於此所描述之製劑可以固體劑型被口服(例如，錠劑；例如，基質錠劑；例如，基質顆粒；例如，微粒填充膠囊)。

[III]

[A]據此，在一態樣中，本揭露特徵在於一種延長釋放的醫藥製劑，其包含有效劑量之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；其中等於或小於80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於4小時後(例如，4至8小時後；例如，8小時後；例如，4至10小時後；例如，10小時後)釋放，其係於下列溶解條件下以高效液相層析法所測定：

在一些實施例中，製劑係為適合口服之形式，例如，固體口服劑型，例如，錠劑，例如基質錠劑。

[B]在另一態樣中，本揭露特徵在於一種延長釋放的醫藥製劑，其包含有效劑量之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；其中該製劑使一或多種副作用(例如，噁心及嘔吐)之發生率及嚴重程度降低。

在一些實施例中，製劑係為適合口服之形式，例如，固體口服劑型，例如，錠劑，例如基質錠劑。

[C]在又一態樣中，本揭露特徵在於一種延長釋放的醫藥製劑，其包含有效劑量之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；其中該製劑提供具有治療效果之蛋白酶體抑制劑oprozomib的血漿濃度以達到接近完全的標靶組織之蛋白酶體抑制效果，例如，有效於治療一或多種於此所述之疾病(例如，癌症、自體免疫疾病、嫁接或移植相關症狀、神經退化疾病、纖維化相關症狀、貧血相關症狀、感染(病毒、寄生蟲或原核生物)、及與骨質流失相關之疾病所組成之群組的疾病或症狀)。在一些實施例中，於此所述之製劑可提供蛋白酶體抑制劑oprozomib到達血漿濃度之時間從55分鐘至124分鐘(例如，從30分鐘至180分鐘)，其係於狗身上偵測。因此，於此所述之製劑可有效地傳輸蛋白酶體抑制劑oprozomib，例如至胃及小腸的近端部，如此一來係超過延長時間，且在一些例子中，具有增加的生物可利用性、藥物動力學(pharmacokinetic,PK)及/或藥效學(pharmacodynamics,PD)參數，因而增加蛋白酶體抑制劑oprozomib在被排泄及/或降解之前被該些組織吸收的可能性。綜上，反過來說，可降低蛋白酶體抑制劑oprozomib被服用的頻率，其可增加病人配合給藥方案的可能性。

[D]在一態樣中，本揭露特徵在於一種延長釋放的醫藥製劑，其包含有效劑量之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；其中：(i)等於或小於80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於4小時後(例如，4至8小時後；例如，8小時後；例如，4至10小時後；例如，10小時後)釋放，其係於下列溶解條件下以高效液相層析法所測定：

以及(ii)該製劑使一或多種副作用(例如，噁心及嘔吐)之發生率及嚴重程度降低。

在一些實施例中，製劑係為適合口服之形式，例如，固體口服劑型，例如，錠劑，例如基質錠劑。

[E]在一態樣中，本揭露特徵在於一種延長釋放的醫藥製劑，其包含有效劑量之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；其中：(i)等於或小於80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於4小時後(例如，4至8小時後；例如，8小時後；例如，4至10小時後；例如，10小時後)釋放，其係於下列溶解條件下以高效液相層析法所測定：

(ii)該製劑使一或多種副作用(例如，噁心及嘔吐)之發生率及嚴重程度降低；以及(iii)該製劑提供具有治療效果之蛋白酶體抑制劑oprozomib的血漿濃度以達到接近完全的標靶組織之蛋白酶體抑制效果，例如，有效於治療一或多種於此所述之疾病(例如，癌症、自體免疫疾病、嫁接或移植相關症狀、神經退化疾病、纖維化相關症狀、貧血相關症狀、感染(病毒、寄生蟲或原核生物)、及與骨質流失相關之疾病所組成之群組的疾病或症狀)；在一些實施例中，於此所述之製劑可提供蛋白酶體抑制劑oprozomib到達血漿濃度之時間從55分鐘至124分鐘(例如，從30分鐘至180分鐘)，其係於狗身上偵測；因此，於此所述之製劑可有效地傳輸蛋白酶體抑制劑oprozomib，例如至胃及小腸的近端部，如此一來係超過延長時間，且在一些例子中，具有增加的生物可利用性、藥物動力學(pharmacokinetic,PK)及/或藥效學(pharmacodynamics,PD)參數，因而增加蛋白酶體抑制劑oprozomib在被排泄及/或降解之前被該些組織吸收的可能性；綜上，反過來說，可降低蛋白酶體抑制劑oprozomib被服用的頻率，其可增加病人配合給藥方案的可能性。

在一些實施例中，製劑係為適合口服之形式，例如，固體口服劑型，例如，錠劑，例如基質錠劑。

蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類的「有效劑量(effective amount)」在不同的各體之間會不同，根據個體的種族、年齡及一般條件、疾病或副作用的嚴重程度、特定化合物之辨識度、服用方式等。於此所使用的，「有效劑量(effective amount)」表示達到治療效果(例如，控制、緩解、改善、緩和或延緩進展)；防止(例如，延遲發作或降低發展風險)治療個體之疾病、毛病或其症狀或症候群的蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類的含量。治療效果可為客觀的(意即，藉由測試或指標可量測的)或主觀的(意即，個體給予的指示或感覺)。

[F]

在一態樣中，特徵在於一種用於治療病人之癌症(例如，多發性骨髓瘤，例如復發的及/或難治癒的多發性骨髓瘤；例如華氏巨球白血病；例如骨髓增生異常症候群；例如慢性淋巴細胞性白血病；例如漿細胞白血病；例如肝癌；例如套膜細胞白血病)之方法，其包含給予病人於此所述之製劑。

在另一態樣中，特徵在於一種用於治療病人之自體免疫疾病之方法，其包含給予病人於此所述之製劑。

在另一態樣中，特徵在於一種用於治療病人之嫁接或移植相關症狀之方法，其包含給予病人於此所述之製劑。

在另一態樣中，特徵在於一種用於治療病人之神經退化疾病之方法，其包含給予病人於此所述之製劑。

在另一態樣中，特徵在於一種用於治療病人之纖維化相關症狀之方法，其包含給予病人於此所述之製劑。

在另一態樣中，特徵在於一種用於治療病人之貧血相關症狀之方法，其包含給予病人於此所述之製劑。

在另一態樣中，特徵在於一種用於治療病人之感染的方法，其包含給予病人於此所述之製劑。

在另一態樣中，特徵在於一種用於治療病人之骨質流失相關疾病之方法，其包含給予病人於此所述之製劑。

[G]

在一態樣中，特徵在於一種用於製備所述製劑之方法，其包含在含水液體存在下，粒化(i)蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；(ii)聚合物；以及選擇性地(iii)選自一或多種結合劑或一或多種界面活性劑的一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

在另一態樣中，特徵在於一種藉由所述方法所製備之製劑，例如藉由粒化(granulation)，例如濕式造粒法(wet granulation)(例如，泡沫造粒(foam granulation)、噴霧乾燥(spray drying)、冷凍乾燥(lyophilization))、直接壓片、乾式造粒法(例如，擊碎(slugging)、輾壓(roller compaction))、流化床造粒法(fluid bed granulation)、擠出滾圓法(extrusion spheronization)、熱熔擠出法(hot melt extrusion)、造粒法(pelletization)、藥物分層法(drug layering)、塗層法(coating)。

[IV]實施例可包或多種以下特徵。

該製劑可使一或多種副作用(例如噁心/嘔吐)之發生率及嚴重程度降低。

該製劑可提供蛋白酶體抑制劑oprozomib到達血漿濃度之時間從55分鐘至124分鐘(例如，從30分鐘至180分鐘)，其係於狗身上偵測。

該製劑可為適合口服之劑型。

該製劑可更包含一或多種醫藥上可接受之聚合物。

在一些實施例中，一或多種醫藥上可接受之聚合物之至少其中之一為基質形成聚合物(matrix-forming polymer)(例如，親水性基質形成聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(hydroxy propyl methylcellulose))。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素可具有大於120 cP(2%水於20℃)之表觀黏度(apparent viscosity)。舉例而言，羥丙基甲基纖維素可具有從2500 cP(2%水於20℃)至6000 cP(2%水於20℃)之表觀黏度。該製劑可包含3.00重量百分比至60.00重量百分比之聚合物(例如，從3.00重量百分比至11.00重量百分比之聚合物；或從13.00重量百分比至22.00重量百分比之聚合物)。

該製劑可包含15.00重量百分比至70.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類(例如，15.00重量百分比至60.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類、20.00重量百分比至30.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；例如，35.00重量百分比至45.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類，例如40.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類)。

該製劑可包含50.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；100.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；或200.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

該製劑可包含20.00重量百分比至30.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；以及50.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類或100.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

該製劑可包含35.00重量百分比至45.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；以及200.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類可為結晶固體。

蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類可為非晶固體。

該製劑可更包含一或多種添加劑。一或多種添加劑可選自微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、乳糖單水合物(lactose monohydrate)、磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate,DCP)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、及山梨糖醇(例如微晶纖維素及乳糖單水合物)。

該製劑可更包含一或多種濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉(sodium laurel sulfate))。濕潤劑可更包含界面活性劑或其他表面活性劑。

該製劑可更包含一或多種潤滑劑(例如，硬脂酸鎂(magnesium stearate))。

該製劑可包含：

舉例而言，該製劑可包含：

該製劑可為固體劑型(例如，錠劑)。

錠劑可具有4.80毫米至5.10毫米之厚度。

錠劑可具有10.00至35.00 Kp之硬度，例如10.00至20.00 Kp。

少於80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於8小時後釋放。

少於80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於10小時後釋放。

少於20%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於1小時後釋放。

少於30%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於1小時後釋放。

給予狗含有100毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib之單一劑量之製劑係產生15.2+3.3(ng/mL)/(mg/kg)(表示平均誤差值)之蛋白酶體抑制劑oprozomib的劑量標準化最高血漿濃度(dose-normalized peak plasma concentration,C_max/D)。

每日給予狗製劑係於最後時點產生0.670+0.110(min*μg/mL)/(mg/kg)之蛋白酶體抑制劑oprozomib的劑量標準化曲線下面積(dose-normalized area under the concentration time curve,AUC/D)。

當實質上或模擬儲存於40℃/75%相對溼度下至少3個月時，製劑係穩定的。舉例而言，該製劑可於實質上或模擬儲存於40℃/75%相對溼度下至少6個月時為穩定的。

該製劑係藉由濕式造粒法而製備。

本發明之一或多個實施例之細節係闡述於附圖及以下之描述中。該製劑及製造與使用期之方法的其他特徵與優點將藉由該些描述與附圖及申請專利範圍而更加顯而易見。

本揭露特徵在於一種調整釋放的醫藥製劑(例如，延長釋放的醫藥製劑；例如固體劑型；例如錠劑)，其係有效地用於人類或動物個體之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類之口服，以及製造及使用該製劑之方法。

[V]製劑成分

[A]通常情況下，於此所述之製劑包含一或多種成分，其調整蛋白酶體抑制劑oprozomib由製劑釋放至身體之速率。一或多種成分可存在於製劑的核心及/或包覆於製劑之周圍。

[1]

在一些實施例中，調整蛋白酶體抑制劑oprozomib由製劑釋放至身體之速率的一或多種成分可為一或多種醫藥上可接受之聚合物。

在一些實施例中，一或多種醫藥上可接受之聚合物可為任何親水性或親脂性基控制釋放的聚合物及源自天然、合成及/或半合成來源的賦形劑。

在一些實施例中，一或多種醫藥上可接受之聚合物可為一或多種基質形成聚合物(matrix-forming polymer)，例如一或多種親水性基質形成聚合物。

由親水性基質基延長釋放製劑(例如固體劑型，例如錠劑)釋放出之藥物係為動態控制系統(dynamic controlled-release system)，其被認為是涉及聚合物潤濕、聚合物水化、凝膠形成、腫脹、及聚合物溶解。同時，其他可溶性賦形物亦將在基質外濕潤、溶解及擴散，而不可溶材料將被保持於原地直到周圍的聚合物/賦形劑/藥物組合物侵蝕或溶解。儘管不希望被理論所束縛，據信水溶性聚合物，存在於整個劑型(例如錠劑)，水合於錠劑之外表面上以形成膠狀層。由於蛋白酶體抑制劑oprozomib係可容於水性溶劑中，藥物釋放的速率係透過膠體之溶解率以及劑型(例如，錠劑)之侵蝕速率而決定。

在一些實施例中，一或多種親水性基質形成聚合物係為羥丙基甲基纖維素(hydroxy propyl methylcellulose,HPMC)。

在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素係以其表觀黏度(apparent viscosity)為基礎而選擇。

在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素之表觀黏度係等於或大於100厘泊(centipoise,cP)(2%水於20℃)，例如，等於或大於120 cP(2%水於20℃)。此羥丙基甲基纖維素之非限制性範例為美多秀K100^TM(Methocel K100^TM)(Colorcon公司，美國)。

在另一實施例中，羥丙基甲基纖維素之表觀黏度係為2500 cP(2%水於20℃)至6000 cP(2%水於20℃)。此羥丙基甲基纖維素之非限制性範例為美多秀K4M^TM(Methocel K4M^TM)(Colorcon公司，美國)。

羥丙基甲基纖維素之表觀黏度係與分子重或鏈長以及濃度成正比。該些產品的市售名稱可選擇性地由20℃下2%水溶液之年度值而界定，其係使用根據美國材料及試驗協會(American Society for Testing Materials,A.S.T.M,費城)標準1347-72及D2363-72之黏度計而測定。此方法涉及黏度管支架(Ubbelohde tube)之使用，其僅需要小量的測試樣品，一種用於低黏度且另一種用於高黏度。黏度計係至於20℃+.0.1℃之水浴下，且量測將索引標記之間的給定體積透過特定尺寸毛細管傳送的時間長度。以秒為單位的時間接著轉換為厘泊。

在部分實施例中，一或多種醫藥上可接受之聚合物可為例如一或多種親水性基質形成聚合物之一或多種基質形成聚合物、以及例如一或多種甲基丙烯酸胺共聚物(ammoniomethacrylate copolymer)之一或多種非可溶性聚合物的混合物。

藥物釋放亦可基於製劑在胃中的停留時間而調整。該些製劑可被稱為胃內滯留藥物釋放系統(gastro-retentive drug delivery systems,GRS)。此些製劑可適用於具有窄的吸收窗口及主要於例如胃、十二指腸、上空腸之上腸胃道吸收之藥物，亦適用於在結腸區被降解或主動地代謝之藥物。胃內滯留藥物釋放系統製劑可被製作為浮動系統(floating system)(發泡錠或非發泡錠系統(effervescent and non-effervescent system))、高密度下沉系統(high density sinking)、可擴展系統(expandable system)、黏膜黏附系統(mucoadhesive system)、或該些系統之結合。

在一些實施例中，藥物可被製作為發泡浮動系統(effervescent floating system,EFS)。各種發泡錠成分可被包含，例如，碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、檸檬酸(citric acid)、硬脂酸(stearic acid)、及其組合。在一些實施例中，發泡成分為碳酸氫鈉。不被理論所拘束，錠劑的模板係被製作以使二氧化碳被胃酸中的酸性成分所釋放，且係被包埋在產生劑型之上升運動的水性膠體基質中。包埋的氣體接著作用以維持劑型浮力且保持錠劑浮動。在一些實施例中，製劑可被發展為將浮動於胃液的頂部且被保留於胃中一足夠的時間以使用控制的方法釋放藥物。舉例而言，製劑可進入胃中浮動1至60秒且在被胃移除之前被保留浮動8至16小時(例如，約12小時)。

由基於胃內滯留藥物釋放系統-發泡浮動系統(GRS-EFS)製劑(例如，錠劑、膠囊或多顆粒劑型)所釋放的藥物係為動態控制釋放系統(dynamic controlled-release system)，其包含冒泡(effervescence)(釋放二氧化碳)、濕潤聚合物、水合聚合物、膠體形成、浮動、腫脹、以及溶解聚合物。同時，其他可溶性的賦形物或藥物亦可被濕潤、溶解、從基質中擴散出來，而非水溶性材料將被保持在原位直到周圍的聚合物/賦形劑/藥物組合物腐蝕或被溶解。控制於基質錠劑之藥物釋放機制係根據許多變數。不被理論所拘束，據信水溶性聚合物，存在於整個錠劑中，於錠劑外表面被水解已形成膠體層。由於蛋白酶體抑制劑oprozomib係可溶於液體溶劑中，藥物釋放的速率係藉由透過膠體的溶解以及錠劑腐蝕的速率而決定。

在一些實施例中，一或多種親水性基質形成聚合物為羥丙基甲基纖維素(hydroxy propyl methylcellulose,HPMC)。在一些實施例中，一或多種甲基丙烯酸胺共聚物為丙烯酸樹脂(Eudragit)。

在一些實施例中，描述於此之製劑可包含以下一或多種物質：

．非離子型水溶性纖維素醚(Non-ionic soluble cellulose ethers)，例如具有不同替換及黏著程度之羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如美多秀()K100LV、K4M、K15M、K100M； MP843、MP 814、MP844； 100、4000、15000及100000 SR)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)(HPC，例如， GXF、MXF、HXF)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)(HEC，例如 HHX、HX、M、G)

．環氧乙烷(ethylene oxide)之非離子均聚物，例如聚氧化乙烯(polyethylene oxide)(例如，Polyox WSR N-12K、WSR N-60K、WSR-301、WSR-凝結劑、WSR-303、WSR-308)

．天然來源多醣之水溶性天然樹膠，例如，黃原膠(xanthan gum)、藻酸鹽(alginate)、和刺槐豆膠(locust bean gum)

．水容脹性，但非可溶性，以改變的交聯程度以及顆粒大小與聚烷基醇(polyalkenyl alcohols)化學交聯之丙烯酸高分子量均聚物及共聚物( 71G NF、971P、974P、934P)

．聚醋酸乙烯酯(Polyvinyl acetate)和聚維酮(povidone)的混合物(Kollidon SR)

．交聯高直鏈澱粉(amylose starch)

．離子丙烯酸甲酯共聚物(Ionic methacrylate copolymer)(Eudragit L30D,FS30D)

．脂肪酸；脂肪酸酯；脂肪酸之單-、雙-、以及三-酸甘油酯；脂肪醇、具有不同熔點之天然或合成之蠟，例如硬脂酸、月桂基、鯨蠟醇或鯨蠟硬脂醇、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、蜂蠟(beeswax)、堪地里拉蠟(candelilla wax)、微晶蠟、及低分子量聚乙烯

．非可溶性聚合物，包含甲基丙烯酸胺共聚物(Eudragit RL100,PO、RS100,PO、NE-30D、RL-30D、RS-30D、RL PO)、乙基纖維素(、、 ECD)、醋酸纖維素(CA-398-10)、乙酸丁酸纖維素(CAB-381-20)、乙酸丙酸纖維素( CPD)、聚醋酸乙烯酯(polyvinylacetate)()

．發泡成分，包含碳酸氫鈉、檸檬酸、硬脂酸及其組合物

[2]

在一些實施例中，製劑可包含3.00至60.00重量百分比(例如，3.00至50.00重量百分比、3.00至45.00重量百分比、3.00至40.00重量百分比、3.00至30.00重量百分比、3.00至20.00重量百分比、4.00至12.00重量百分比、6.00至10.00重量百分比)之一或多種成分，該些成分為經調整從製劑釋放至身體之速率之蛋白酶體抑制劑oprozomib(例如，一或多種聚合物，例如親水性基質形成聚合物，例如羥丙基甲基纖維素)。

在一些實施例中，製劑可包含3.00重量百分比至11.00重量百分比(例如，7.00重量百分比至8.55重量百分比)之一或多種成分，該些成分為經調整從製劑釋放至身體之速率之蛋白酶體抑制劑oprozomib(例如，一或多種聚合物，例如親水性基質形成聚合物，例如羥丙基甲基纖維素)。

在一些實施例中，製劑可包含13.00重量百分比至22.00重量百分比(例如17.50重量百分比)之一或多種成分，該些成分為經調整從製劑釋放至身體之速率之蛋白酶體抑制劑oprozomib(例如，一或多種聚合物，例如親水性基質形成聚合物，例如羥丙基甲基纖維素)。

[3]在一些實施例中，在所述整個章節[V][A][1]中之任何一或多種所述特徵可結合所述整個章節[V][A][2]中之任何一或多種所述特徵。

[B]蛋白酶體抑制劑oprozomib

[1]

蛋白酶體抑制劑oprozomib可被製備，例如，根據範例1中所說明之合成方法及步驟。如此處所使用的，不包含例如「醫藥上可接受之鹽類(pharmaceutically acceptable salt)」之改質劑的蛋白酶體抑制劑oprozomib係被稱為游離鹼形式(free-base form)的蛋白酶體抑制劑oprozomib。

[2]

在一些實施例中，該製劑包含蛋白酶體抑制劑oprozomib。

在一些實施例中，製劑包含以醫藥上可接受之鹽類的形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib。

用語「醫藥上可接受之鹽類(pharmaceutically acceptable salt)」指相對地無毒性、無機及有機酸添加鹽類抑制劑。此些鹽類可於抑制劑之最終分離及純化時原位(in situ)被製備、或在純化的抑制劑為游離鹼形式時與適合的有機或無機酸單獨地反應，並分離該些鹽類而形成。代表性的鹽類包含氫溴酸鹽(hydrobromide)、鹽酸鹽(hydrochloride)、硫酸鹽(sulfate)、硫酸氫鹽(bisulfate)、磷酸鹽(phosphate)、硝酸鹽(nitrate)、乙酸鹽(acetate)、戊酸鹽(valerate)、油酸鹽(oleate)、棕櫚酸鹽(palmitate)、硬脂酸鹽(stearate)、月桂酸鹽(laurate)、苯甲酸鹽(benzoate)、乳酸鹽(lactate)、磷酸鹽(phosphate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、檸檬酸鹽(citrate)、馬來酸鹽(maleate)、富馬酸鹽(fumarate)、琥珀酸鹽(succinate)、酒石酸鹽(tartrate)、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽(mesylate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂基磺酸鹽(laurylsulphonate salts)、及氨基酸鹽(amino acid salts)及其類似物。(見，例如，貝格(Berge)等人(1977)「醫藥用鹽(Pharmaceutical Salts)」藥物科學雜誌(J.Pharm.Sci)66：1-19)

在一些實施例中，製劑包含蛋白酶體抑制劑oprozomib及醫藥上可接受之鹽類形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib。

在一些實施例中，製劑包含蛋白酶體抑制劑oprozomib。

在部分實施例中，製劑包含非晶形之蛋白酶體抑制劑oprozomib。

在部分實施例中，製劑包含一或多種晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib。晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib之範例係描述於，例如，US-2012-0077855，其全部內容將併入於此作為參照。所述的晶體形式包含任何一或多種以下特徵。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射(X-ray powder diffraction)圖樣，其包含下列表現為度2θ：9.4(或約9.4)；24.3(或約24.3)；11.1(或約11.1)；或15.3(或約15.3)的特徵波峰。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射圖樣，其包含任何兩種、三種或四種下列特徵波峰：9.4(或約9.4)；11.1(或約11.1)；或15.3(或約15.3)及24.3(或約24.3)(各表現於度2θ。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射圖樣，其包含表現於度2θ9.4(或約9.4)之特徵波峰，及下列特徵波峰之其中之一：(i)表現於度2θ24.3(或約24.3)之特徵波峰；或(ii)表現於度2θ11.1(或約11.1)之特徵波峰；或(iii)表現於度2θ15.3(或約15.3)之特徵波峰。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射圖樣，其包含表現為度2θ9.4(或約9.4)、11.1(或約11.1)及24.3(或約24.3)的特徵波峰。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射圖樣，其包含表現於度2θ9.4(或約9.4)、11.1(或約11.1)、15.3(或約15.3)及24.3(或約24.3)的特徵波峰。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib之X光粉末繞射圖樣可亦包含一(或多種)較低強度特徵波峰。此些附加的波峰的相對強度可，一般來說，低於上述四種特徵波峰的相對強度。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射圖樣，其包含表現於度2θ9.4(或約9.4)、11.1(或約11.1)、15.3(或約15.3)、22.3(或約22.3)及24.3(或約24.3)的特徵波峰。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射圖樣，其包含表現於度2θ9.4(或約9.4)、11.1(或約11.1)、15.3(或約15.3)、22.3(或約22.3)、24.3(或約24.3)及28.3(或約28.3)的特徵波峰。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射圖樣，其包含表現於度2θ9.4(或約9.4)、11.1(或約11.1)、12.7(或約12.7)、15.3(或約15.3)、20.9(或約20.9)、21.8(或約21.8)、22.3(或約22.3)、24.3(或約24.3)、28.3(或約28.3)、29.0(或約29.0)、29.7(或約29.7)及30.5(或約30.5)的特徵波峰。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射圖樣，其包含表現於度2θ8.9(或約8.9)、9.4(或約9.4)、9.8(或約9.8)、10.6(或約10.6)、11.1(或約11.1)、12.7(或約12.7)、15.3(或約15.3)、17.7(或約17.7)、19.0(或約19.0)、20.6(或約20.6)、20.9(或約20.9)、21.6(或約21.6)、21.8(或約21.8)、22.3(或約22.3)、22.8(或約22.8)、24.3(或約24.3)、24.7(或約24.7)、26.0(或約26.0)、26.4(或約26.4)、28.3(或約28.3)、29.0(或約29.0)、29.7(或約29.7)、30.2(或約30.2)、30.5(或約30.5)、30.8(或約30.8)、32.1(或約32.1)、33.7(或約33.7)、34.5(或約34.5)、35.1(或約35.1)、35.3(或約35.3)、37.9(或約37.9)、及38.5(或約38.5)的特徵波峰。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有X光粉末繞射圖樣，其係實質上與顯示(實質上地顯示)於第2圖之圖樣相同。

用語「約(about)」當用於連同定義X光粉末繞射圖樣中的特徵波峰位置時，係意欲表示所述度2θ值±0.2度2θ。

在一些實施例中，特徵波峰的位置可表現於度2θ最接近的十分之一(0.1)。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib亦可具有一或多種下列特徵。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有示差掃描熱量圖樣(differential scanning calorimetry pattern)，其包含於約140℃融化。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有示差掃描熱量圖樣，其包含最大約147℃之尖銳吸熱反應(sharp endothermic)。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有示差掃描熱量圖樣，其包含於約140℃融化、及最大約147℃之尖銳吸熱反應。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有示差掃描熱量圖樣，其係實質上與顯示於(實質上顯示)第3圖之圖樣相同。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有約140至155℃之熔點(例如，約145至150℃)。

具有化學式(II)之結晶化合物可在25至125℃之溫度範圍下具有0.0至0.3%之重量流失。

晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib可具有熱重(thermogravimetric,TG)分析熱譜圖樣，其係實質上與顯示於(實質上顯示)第4圖中之圖樣相同。

在部分實施例中，製劑包含如本文任何地方所描述之非晶形蛋白酶體抑制劑oprozomib及一或多種晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib。

在一些實施例中，製劑包含醫藥上可接受之鹽類形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib。

在部分實施例中，製劑包含醫藥上可接受之鹽類形式之非晶形蛋白酶體抑制劑oprozomib。

在部分實施例中，製劑包含醫藥上可接受之鹽類形式之一或多種晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib。

在一些實施例中，製劑包含蛋白酶體抑制劑oprozomib及醫藥上可接受之鹽類形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib兩者。此些實施例可包含如本文任何地方所描述之非晶形蛋白酶體抑制劑oprozomib、一或多種晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib、醫藥上可接受之鹽類形式之非晶形蛋白酶體抑制劑oprozomib、以及醫藥上可接受之鹽類形式之一或多種晶體形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib的任意組合。

[3]

在一些實施例中，製劑包含15.00重量百分比至60.00重量百分比(例如，15.00重量百分比至40.00重量百分比、20.00重量百分比至50.00重量百分比、20.00重量百分比至40.00重量百分比、20.00重量百分比至30.00重量百分比、35.00重量百分比至45.00重量百分比)之蛋白酶體抑制劑oprozomib及其醫藥上可接受之鹽類。

在部分實施例中，製劑包含20.00重量百分比至30.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。舉例而言，製劑可包含25.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在部分實施例中，製劑包含35.00重量百分比至45.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。舉例而言，製劑可包含40.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在一些實施例中，製劑包含5.0毫克至500.0毫克(例如，5.0毫克至300.0毫克、5.0毫克至250.0毫克、25.0毫克至150.0毫克、25.0毫克至130.0毫克、25.0毫克至125.0毫克、30.0毫克至70.0毫克、55.0毫克至125.0毫克、55.0毫克至65.0毫克、80.0毫克至130.0毫克、80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克、175.0毫克至225.0毫克)之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在部分實施例中，製劑可包含5.0毫克至250.0毫克(例如，25.0毫克至150.0毫克、25.0毫克至130.0毫克、25.0毫克至125.0毫克、30.0毫克至70.0毫克、55.0毫克至125.0毫克、5.05毫克至65.0毫克、80.0毫克至130.0毫克、80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至130.0毫克、175.0毫克至225.0毫克)之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。舉例而言，製劑可包含50.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；60.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；90.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；100.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；120.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；或200.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在部分實施例中，製劑包含25.0毫克至125.0毫克(例如，30.0毫克至70.0毫克、55.0毫克至125.0毫克、55.0毫克至65.0毫克、80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、55.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克)之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。舉例而言，製劑可包含50.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；60.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；90.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；100.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；或120.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在部分實施例中，製劑包含55.0毫克至125.0毫克(例如，55.0毫克至65.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克)之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。舉例而言，製劑可包含60.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；90.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；或120.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在部分實施例中，製劑包含30.0毫克至70.0毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。舉例而言，製劑可包含50.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；或60.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在部分實施例中，製劑包含80.0毫克至130.0毫克(例如，80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。舉例而言，製劑可包含90.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；100.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；或120.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在部分實施例中，製劑包含175.0毫克至225.0毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。舉例而言，製劑可包含200.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在一些實施例中，製劑包含20.0重量百分比至30.0重量百分比(例如，25.00重量百分比)之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；以及25.0毫克至150.0毫克(例如25.0毫克至130.0毫克、25.0毫克至125.0毫克、30.0毫克至70.0毫克、55.0毫克至125.0毫克、55.0毫克至65.0毫克、80.0毫克至130.0毫克、80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克、175.0毫克至225.0毫克)，例如50.00毫克、60.00毫克、90.00毫克、100.00毫克、或120.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

在某些實施例中，製劑包含35.00重量百分比至45.00重量百分比(例如，40.0重量百分比)之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；以及175.0毫克制225.0毫克(例如，200.00毫克)之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。

[4]在一些實施例中，在所述整個章節[V][B][2]中之任何一或多種所述特徵可結合所述整個章節[V][B][3]中之任何一或多種所述特徵。

[C]

[1]在一些實施例中，製劑更包含醫或多種醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑包含任何及所有填充劑、結合劑、界面活性劑(濕潤劑)、崩解劑、糖類、抗氧化劑、助溶或懸浮劑、螯合劑、防腐劑、緩衝劑、及/或潤滑劑或其組合，作為適合特定預期的劑型及根據配方師的判斷。雷明頓藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第16版，E.W.馬丁(馬克出版公司，伊斯頓，Pa,1980)揭露各種使用於製備醫藥上可接受之製劑的醫藥上可接受之賦形劑及用於製備其之習知技術。一般來說，一或多種醫藥上可接受之賦形劑(例如，一或多種填充劑)之一或多種重量百分比依蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類的強度或純度而改變；以及，在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類的量、以及一或多種其他製劑成分，例如，聚合物成分，例如羥丙基甲基纖維素，的量。

[2]在一些實施例中，製劑包含一或多種填充劑。如此處所使用的，用語「填充劑(filler)」指的是醫藥上可接受之物質，其係當蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類的量(以及，於某些例子中，蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類、以及一或多種製劑成分的量，例如聚合物成分，例如羥丙基甲基纖維素)無法提供為整個體積時，形成錠劑之體積(見工業藥劑學之理論與實踐(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，第三版，萊昂拉克曼(Leon Lachman)，赫伯特．利伯曼(Herbert Lieberman)和約瑟夫凱，編輯，Lea & Febiger，費城，1986，第325頁)。

填充劑之非限制性範例包含微晶纖維素、乳糖單水合物、磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate,DCP)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、及山梨糖醇(例如，微晶纖維素及乳糖單水合物)。

在一些實施例中，製劑包含兩種或多種填充劑。舉例而言，填充劑可包含微晶纖維素(例如，艾維素(Avicel)PH101或艾維素PH102)及乳糖單水合物(例如，乳糖312或乳醣316)。

在一些實施例中，製劑可包含35.00重量百分比至75.00重量百分比(例如，40.00重量百分比至70.00重量百分比、40.00重量百分比至60.00重量百分比、40.00重量百分比至50.00重量百分比、60.00重量百分比至70.00重量百分比)之一或多種填充劑。舉例而言，製劑可包含約48.5重量百分比之一或多種填充劑或66.50重量百分比之一或多種填充劑或64.95重量百分比之一或多種填充劑。

在一些實施例中，一或多種填充劑與蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類之重量百分比例可為0.9至3.0。舉例而言，一或多種填充劑與蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類之重量百分比例可為1.2、1.9或2.7。

[3]在一些實施例中，製劑包含一或多種濕潤劑。如此處所使用的，用語「濕潤劑(wetting agent)」表示具有親水性及輸水性鏈段之醫藥上可接受之表面活性劑(surface active agent或surfactant)，其係當添加水或溶劑時，當其溶解時會降低介質的表面張力。

非限制性之濕潤劑的範例包含烷基硫酸鹽類(alkyl sulfate salt)(例如，月桂基硫酸鈉(Sodium Lauryl Sulfate)，有時稱為十二烷基硫酸鹽(sodium dodecyl sulfate))；烷基醚硫酸酯鹽(alkyl ether sulfate salt)(例如，月桂基醚硫酸鈉(sodium lauryl ether sulfate))；磺基琥珀酸鈉(sodium sulphosuccinates)(例如，多庫酯鈉(docusate sodium)，有時也被稱為二辛基磺基琥珀(sodium dioctyl sulphosuccinate))；烷基苯磺酸鹽(alkylbenzene sulphonic acid salt))(例如，直鏈烷基苯磺酸鹽(linear alkylbenzene sulphonic acid salts))；α烯烴磺酸鹽(alpha olefin sulphonates)；或磷酸鹽酯(phosphate esters)。例示性濕潤劑為月桂基硫酸鈉。

在一些實施例中，製劑包含約0.50重量百分比至約5.00重量百分比(約0.50重量百分比至約3.00重量百分比；約0.50重量百分比至約1.50重量百分比，例如1.00重量百分比)之一或多種濕潤劑。

[4]在一些實施例中，製劑包含一或多種潤滑劑(Lubricant)。如此處所使用的，用語「潤滑劑(Lubricant)」表示降低與錠劑排出於錠劑壁及用於形成錠劑之空腔壁之間的錠劑排出相關之摩擦力的醫藥上可接受之物質(見工業藥劑學之理論與實踐(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，第三版，萊昂拉克曼(Leon Lachman)，赫伯特．利伯曼(Herbert Lieberman)和約瑟夫凱，編輯，Lea & Febiger，費城，1986，第328頁)。

合適的潤滑劑包含硬脂酸鎂(magnesium stearate)、金屬硬脂酸鹽(metal stearates)、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)、硬脂酰富馬酸鈉(odium stearyl fumarate)、氫化植物油(hydrogenated vegetable oils)、或脂肪酸(fatty acids)。例示性潤滑劑為硬脂酸鎂。

在一些實施例中，製劑可包含約0.1重量百分比至約3.00重量百分比(例如，0.10重量百分比至約2.00重量百分比、0.10重量百分比至約1.00重量百分比、例如0.5重量百分比)之潤滑劑。

在一些實施例中，製劑包含同時可潤滑(可作用為潤滑劑)即可作用為填充劑(例如，矽化冶(siliconized MCC)之材料。此些材料可以如上所述及/或於[V][C][2]章節中所述之量。

[5]在一些實施例中，在所述整個章節[V][C][1]中之任何一或多種所述特徵可結合所述整個章節[V][C][2]、或[V][C][3]或[V][C][4]中之任何一或多種所述特徵。

在一些實施例中，在所述整個章節[V][C][1]中之任何一或多種所述特徵可結合所述整個章節[V][C][2]及[V][C][3]或[V][C][4]中之任何一或多種所述特徵。

在一些實施例中，在所述整個章節[V][C][1]中之任何一或多種所述特徵可結合所述整個章節[V][C][2]及[V][C][3]及[V][C][4]中之任何一或多種所述特徵。

[D]製劑成分之非限制性組合

[1]

在一些實施例中，製劑包含：(i)蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；以及(ii)一或多種成分，其調整蛋白酶體抑制劑oprozomib由製劑釋放至身體之速率(例如，一或多種聚合物，例如，親水性基質形成聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素)。

在一些實施例中，上述製劑可包含所述整個章節[V][A][1]及/或[V][A][2]及/或[V][A][3]中之任何一或多種所述特徵。

在一些實施例中，上述製劑可包含所述整個章節[V][B][2]及/或[V][B][3]及/或[V][B][4]中之任何一或多種所述特徵。

在部分實施例中，上述製劑可包含：(i)所述整個章節[V][A][1]及/或[V][A][2]及/或[V][A][3]中之任何一或多種特徵；以及(ii)所述整個章節[V][B][2]及/或[V][B][3]及/或[V][B][4]中之任何一或多種特徵。

[2]

在一些實施例中，上述製劑可包含：(i)蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；以及(ii)一或多種成分，其調整蛋白酶體抑制劑oprozomib由製劑釋放至身體之速率(例如，一或多種聚合物，例如，親水性基質形成聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物(ammoniomethacrylate copolymers)及其組合)；以及(iii)一或多種醫藥上可接受之賦形劑(例如，一或多種填充劑及/或一或多種濕潤劑及/或一或多種潤滑劑)。

舉例而言，上述製劑可包含：

在部分實施例中，上述製劑可包含所述整個章節[V][A][1]及/或[V][A][2]及/或[V][A][3]中之任何一或多種所述特徵。

在部分實施例中，上述製劑可包含所述整個章節[V][B][2]及/或[V][B][3]及/或[V][B][4]中之任何一或多種所述特徵。

在部分實施例中，上述製劑可包含所述整個章節[V][C][1]及/或[V][C][2]及/或[V][C][3]及/或[V][C][4]及/或[V][C][5]中之任何一或多種所述特徵。

在部分實施例中，上述製劑包含：(i)所述整個章節[V][A][1]及/或[V][A][2]及/或[V][A][3]中之任何一或多種特徵；(ii)所述整個章節[V][B][2]及/或[V][B][3]及/或[V][B][4]中之任何一或多種特徵；以及(iii)所述整個章節[V][C][1]及/或[V][C][2]及/或[V][C][3]及/或[V][C][4]及/或[V][C][5]中之任何一或多種特徵。

代表性的製劑係提供於表5~表8、表29及表30(見第18圖及第22圖)。

在一些實施例中，所述整個章節[V]中之任何一或多種所述特徵可與上述章節[III]及/或[IV]中之任何一或多種所述特徵結合。

[VI]劑型

一般來說，較佳為口服劑型，且至既可為任何適用於口服之形式(例如，任何常規的口服形式，包含，但不限於，固體劑型，例如，錠劑、丸劑、硬或軟膠囊、糖衣錠(dragee)、含片(lozenge)、藥包(cachet)、藥袋(sachet)、粉末(例如，可分配的粉末)、顆粒；以及液體製劑，例如糖漿劑、膏劑、凝膠劑、丸劑、丸劑、顆粒劑、酏劑(elixirs)、乳劑及懸浮水溶劑、分散體、溶液及濃度滴液(concentrated drops)、或任何其他合理地適用於口服之形式)。

在一些實施例中，製劑可為包含預訂量之於此描述成分，例如描述於整個章節[V]中，的離散的形式、固體口服劑量單元(例如膠囊、錠劑或含片)。

在一些實施例中，製劑可為錠劑之形式。該形式可為預期的形狀及尺寸。在部分實施例中，製劑可為膠囊形狀之錠劑的形式。在部分實施例中，錠劑可為形狀為核心錠劑之經調整的膠囊形式。在部分實施例中，製劑可為具有厚度為2.0至12.0毫米(mm)之錠劑的形式(例如，2.0至6.0毫米、4.0至6.0毫米、4.80至5.10毫米)。

在部分實施例中，製劑可為「壓縮的錠劑(compressed tablet)」，其用於此處表示用於口服之未披覆之用於口服的錠劑。壓縮的錠劑係通常地藉由單一壓縮或預壓實分接(pre-compaction tapping)接續著最終壓縮(例如，使用雕刻機(Carver press)、輪轉印刷機(rotary press)、單沖壓片機(single station tablet press))而製備。錠劑可被儲存、印刷、及/或以預期的標誌符號凹刻或浮雕。在一些實施例中，錠劑可具有10.0kp至35.0kp之硬度(例如10.0kp至25.0kp、11.0kp至18.0kp、12.0kp至15.0kp)。

在部分實施例中，錠劑可為膜衣錠。做為更進一步的範例，錠劑亦可披覆常規的披覆材料，例如Opadry^TM白色85F18422(或其他顏色)。在一些實施例中，披覆係以核心錠劑之1.00至5.00重量百分比之量而存在。舉例而言，披覆可存在為3.00重量百分比。

在部分實施例中，錠劑之重量可為5毫克至1500毫克(例如，5毫克至1000毫克；5毫克至600毫克；例如50毫克至100毫克、200毫克、400毫克、或500毫克)。

一般來說，製劑可藉由藥學上習知之任何合適及常規的方法所製備，其包含使於此所述之任何一或多種成分例如，整個章節[V]所述，混和在一起。製備方法可包含一種或方法之組合，包含：(1)乾燥混和、(2)直接壓縮、(3)研磨、(4)乾燥或非水性造粒(non-aqueous granulation)、(5)濕性造粒、(6)或融合。見，例如利伯曼等，工業藥劑學之理論與實踐(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)(1986)。

在一些實施例中，製劑可被獲得，例如，藉由執行一或多種以下步驟：(i)結合(例如均勻地及緊密地混和以均勻地分散活性成分於整個組成物中，例如，便於將製劑分散為單位劑型)活性物質、界面活性劑、及任何其他描述於此之成分以提供一混和物；(ii)篩分(screening)、過篩(sieving)、研磨(grinding)、及/或銑削(milling)所獲得之混和物；(iii)若需要的話，在加入適合的助劑之後，加工顆粒混和物；(iv)將產品成型及選擇性地披覆以獲得錠劑或錠劑核心；或(v)添加以處理之製劑至適合於口服的容器中，例如膠囊。

在部分實施例中，至劑可使用習知濕性造粒技術而製備，其可包含研磨、篩分各成分、乾燥粉末混和、濕集結、造粒、以及最終研磨之步驟。在一些實施粒中，濕性造粒技術，例如高剪切造粒法(high shear granulation)、流化床造粒法(fluid bed granulation)、擠出滾圓法(extrusion spheronization)等可較佳容納微粉化的活性成分，且可使製劑具有增強的粉末流動性(用於封裝)以及溶解特性。

在部分實施例中，壓縮的錠劑可藉由以合適的機器壓縮而製備，自由流動形式之製劑，例如粉末或顆粒。成型的錠劑可藉由以合適的機器成型，粉末製劑沾有惰性液體稀釋劑。

範例章節提供用於製備於此所述之製劑的多種特定方法。

[VII]製劑之非限制性特性

於此所述之製劑可具有一或多種下列特性。

[A]

在一些實施例中，少於80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於2小時後，例如，4小時後、6小時後、8小時後、或10小時後釋放。

在一些實施例中，小於20%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於1小時後釋放。

在一些實施例中，小於30%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於1小時後釋放。

在一些實施例中，製劑可存在任何一種、兩種、三種、四種、五種及/或六種於以下表9中所說明之釋放曲線特性。

[B]在一些實施例中，製劑使一或多種副作用(例如，噁心與嘔吐)的發生率及嚴重程度降低。

[C]在一些實施例中，製劑提供具有治療效果之蛋白酶體抑制劑oprozomib的血漿濃度以達到接近完全的標靶組織的蛋白酶體抑制效果，例如，有效於治療一或多種於此所述之疾病(例如，癌症、自體免疫疾病、嫁接或移植相關症狀、神經退化疾病、纖維化相關症狀、貧血相關症狀、感染(病毒、寄生蟲或原核生物)、及與骨質流失相關之疾病所組成之群組的疾病或症狀)。在一些實施例中，於此所述之製劑可提供蛋白酶體抑制劑oprozomib到達血漿濃度之時間從55分鐘至124分鐘(例如，從30分鐘至180分鐘)，當於狗身上偵測。因此，於此所述之製劑可有效地傳輸蛋白酶體抑制劑oprozomib，例如至胃及小腸的近端部，如此一來係超過延長時間，且在一些例子中，具有增加的生物可利用性、藥物動力學(pharmacokinetic,PK)及/或藥效學(pharmacodynamics,PD)參數，因而增加蛋白酶體抑制劑oprozomib在被排泄及/或降解之前被該些組織吸收的可能性。綜上，反過來說，可降低蛋白酶體抑制劑oprozomib被服用的頻率，其可增加病人配合給藥方案的可能性。

在部分實施例中，給予狗含有100毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib之單一劑量之製劑係產生15.2+3.3(ng/mL)/(mg/kg)(表示平均誤差值)之蛋白酶體抑制劑oprozomib的劑量標準化最高血漿濃度(dose-normalized peak plasma concentration,C_max/D)；及/或每日給予狗製劑係於最後時點產生0.670+0.110(min*μg/mL)/(mg/kg)之蛋白酶體抑制劑oprozomib的劑量標準化曲線下面積(dose-normalized area under the concentration time curve,AUC/D)。

[D]在某些實施例中，當實質上或模擬儲存於40℃/75%相對溼度下至少1個月時，製劑係穩定的(舉例而言，至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月)。

穩定性研究係使用以下程序之其中之一而進行：

(A)錠劑係包裝於25 cc之具有用手擰緊螺絲瓶蓋(聚丙烯瓶蓋、發泡聚乙烯內襯)之玻璃閃爍瓶中，以及儲存於25℃±2℃/60%相對濕度±5%RH及40℃±2℃/75%相對濕度±5% RH。錠劑係測試外觀、硬度、試驗及純度、及再一預定時間點之溶解度。

(B)錠劑係包裝於75cc之具有封閉及乾燥劑罐及醫藥線圈(pharmaceutical coil)的寬嘴圓形白色HDPE瓶中，且儲存於25℃±2℃/60%相對濕度±5%RH及40℃±2℃/75%相對濕度±5%RH。錠劑係測試外觀、硬度、試驗及純度、及再一預定時間點之溶解度。

特別地，偵測及量測雜質PR-059176(PR-176)及PR-487。

[VIII]製劑的用途

有序的蛋白質降解係維持細胞正常功能的關鍵，且蛋白酶體在蛋白質降解過程中係不可或缺的。蛋白酶體控制蛋白質的水平，其對於細胞週期的進行與正常及惡性細胞的細胞凋亡係重要的；舉例來說，細胞週期素(cyclins)、硫胱氨酸蛋白酶(caspases)、BCL2及NF-κB(熊取(Kumatori)等人，美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，美國，(1990)87：7071-7075；阿莫(Almond)等人，白血病期刊(Leukemia)(2002)16：433-443))。因此，不意外抑制蛋白酶體活性可依據細胞參與的程度而轉為療法以治療各種疾病症狀，例如，惡性、非惡性及自體免疫疾病。

一般來說，體外及體內模式皆顯示惡性細胞易於受到蛋白酶體抑制的影響。事實上，蛋白酶體抑制已被證實係作為多發性骨髓瘤的治療策略。此係由於，部分地，高度增生的惡性細胞對於蛋白酶體系統的依賴性以快速的移除蛋白質(羅菲(Rolfe)等人，分子醫學雜誌J.Mol.Med.(1997)75：5-17；亞當(Adams)，自然(2004)4：349-360)。因此，本發明之部分實施例係有關於治療癌症之方法，包含給予有需求的個體具有療效劑量的於此所揭露之蛋白酶體抑制劑化合物。於此處所使用的，用語「癌症(cancer)」包含，但不限於，血源性及實體癌。癌症指的是血液、骨頭、器官、皮膚組織及血管系統之疾病，包含，但不限於，膀胱、血液、骨頭、腦、乳房、子宮頸、胸部、結腸、子宮內膜、食道、眼睛、頭、腎、肝、肺、淋巴結、嘴、頸、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、腎、皮膚、胃、睪丸、咽喉及子宮之癌症。特定的癌症包含，但不限於，白血病(急性淋巴細胞性白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia,AML)、慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)、多毛細胞白血病(hairy cell leukemia))、成熟B細胞腫瘤(mature B cell neoplasms)(小淋巴性細胞白血病、B細胞幼淋巴細胞(prolymphocytic)白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤(例如，華氏具球蛋白白血病(Waldenstrm’s macroglobulinemia)或惰性淋巴瘤(indolent lymphoma))、脾邊緣區淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma)、漿細胞骨髓瘤、漿細胞白血病、漿細胞瘤、單克隆免疫球蛋白沉積病(monoclonal immunoglobulin deposition diseases)、重鏈疾病(heavy chain diseases)、結外邊緣區B細胞淋巴瘤(extranodal marginal zone B cell lymphoma)(MALT淋巴瘤)、巴結邊緣區B細胞淋巴瘤(nodal marginal zone B cell lymphoma,NMZL)、腸胃道腫瘤(例如，腸胃道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST))、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)、套細胞淋巴瘤/白血病(mantle cell lymphoma/leukemia)、瀰漫性B細胞淋巴瘤(diffuse B cell lymphoma)、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤(mediastinal(thymic)large B cell lymphoma)、血管內大B細胞淋巴瘤(intravascular large B cell lymphoma)、原發性滲出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma)、及伯基特淋巴瘤/白血病(Burkitt lymphoma/leukemia))、成熟T細胞及自然殺手細胞腫瘤(T細胞幼淋巴細胞白血病(T cell prolymphocytic leukemia)、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病(T cell large granular lymphocytic leukemia)、攻擊性NK細胞白血病(aggressive NK cell leukemia)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(adult T cell leukemia/lymphoma)、結外NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma)、腸病型T細胞淋巴瘤(enteropathy-type T cell lymphoma)、肝脾T細胞淋巴瘤(hepatosplenic T cell lymphoma)、急NK細胞淋巴瘤(blastic NK cell lymphoma)、蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides)(塞扎症候群(Sezary syndrome))、原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤(primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma)、淋巴瘤樣丘疹病(lymphomatoid papulosis)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma)、非特指外週T細胞淋巴瘤(unspecified peripheral T cell lymphoma)、及間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma))、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)(結節硬化型(nodular sclerosis)、混合細胞結構(mixed celluarity)、淋巴細胞豐富(lymphocyte-rich)、淋巴細胞耗竭或沒有用完，結節性淋巴細胞為主型(nodular lymphocyte-predominant))、骨髓瘤(多發性骨髓瘤、無痛性骨髓瘤(indolent myeloma)、燜燃型骨髓瘤(smoldering myeloma)、慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative disease)、骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病(myelodysplastic/myeloproliferative disease)、骨髓增生異常症候群(myelodysplastic syndromes)、免疫缺陷相關的淋巴增殖性疾病(immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders)、組織細胞和樹突狀細胞腫瘤(histiocytic and dendritic cell neoplasms)、肥大細胞增多症(mastocytosis)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、纖維肉瘤、惡性巨細胞瘤(malignant giant cell tumor)、骨髓瘤骨病、骨肉瘤、乳腺癌(賀爾蒙依賴性、非賀爾蒙依賴性)、婦科癌(子宮頸癌、子宮內膜、輸卵管、妊娠滋養細胞疾病、卵巢癌、腹膜、子宮、陰道和外陰癌)、基底細胞癌(basal cell carcinoma,BCC)，鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)、惡性黑色素瘤(malignant melanoma)、隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans)、Merkel細胞癌、卡波西氏肉瘤、星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤(pilocytic astrocytoma)、胚胎發育不良性神經上皮瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumo)、少突神經膠質瘤(oligodendrogliomas)、室管膜瘤(ependymoma)、膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、混合型膠質瘤(mixed gliomas)、寡樹突膠質細胞瘤(oligoastrocytomas)、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、生殖細胞瘤(germinoma)、畸胎瘤(germinoma)、惡性間皮瘤(malignant mesothelioma)(腹膜間皮瘤(peritoneal mesothelioma)、心包間皮瘤(pericardial mesothelioma)、胸膜間皮瘤(pleural mesothelioma))胃-腸-胰或胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌腫瘤(carcinoid)、胰腺內分泌腫瘤(PET)、結直腸腺癌、大腸癌、侵略性神經內分泌腫瘤、平滑肌肉瘤、粘液腺癌、印戒細胞癌(Signet Ring cell adenocarcinoma)、肝癌、膽管癌、肝母細胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、局灶性結節性增生(focal nodular hyperplasia)(結節性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia)、錯構瘤(hamartoma))、非小細胞肺癌(NSCLC)(鱗狀細胞肺癌(squamous cell lung carcinoma)、肺腺癌、大細胞肺癌)、小細胞肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌(荷爾蒙難治癒型、非雄性激素依賴性、雄性激素依賴的，荷爾蒙不敏感型)、腎細胞癌、以及軟組織肉瘤(纖維肉瘤、惡性纖維球瘤、皮膚纖維肉瘤、脂肪肉瘤，平滑肌肉瘤橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、惡性外週鞘瘤神經/神經纖維肉瘤、外骨肉瘤骨)。

許多造血及淋巴組織的腫瘤特性為細胞增生的增加或特定類型的細胞。慢性骨髓增殖型疾病(CMPDs)係克隆性造血幹細胞疾病，其特徵在於一或多個骨髓系統(myeloid lineage)之骨髓增生，導致粒細胞、紅血細胞及/或在周邊血液中的血小板數目的增加。因此，用於治療該些疾病之蛋白酶體的應用係引人注目的且被檢驗的。(席隆尼(Cilloni)等人，血液學，(2007)92：1124-1229)慢性骨髓增殖型疾病可包含慢性骨髓性白血病、慢性中性粒細胞白血病、慢性嗜酸性粒細胞白血病、真性紅細胞增多症(polycythaemia vera)、慢性特發性骨髓纖維化、原發性血小板增多症和無分類的慢性骨髓增殖性疾病。本發明之一態樣為治療慢性骨髓增殖型疾病之方法，包含給予需要的個體有效劑量的於此所揭露之蛋白酶體抑制劑之治療。

骨髓增生異常/骨髓增生性疾病，如慢性粒單核細胞白血病、非典型慢性髓細胞性白血病、幼年型粒單核細胞白血病和無分類的骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病的特徵在於因一或多種骨髓系統(myeloid lineages)的增生所導致之骨髓細胞暴增。以於此所述之化合物或組合物抑制蛋白酶體可用於治療該些骨髓增生異常/骨髓增生性疾病，藉由提供需要的個體有效劑量的化合物或組合物。

骨髓增生異常症候群(Myelodysplastic syndromes,MDS)係為造血幹細胞異常的一種，其特徵在於一或多種主要骨髓細胞株的造血作用異常及無作用。在這些惡性血液疾病中以蛋白酶體抑制劑標靶NF-B引發細胞凋亡，因而殺死惡性細胞(布勞恩(Braun)等，細胞死亡及分化(Cell Death and Differentiation)(2006)13：748-758)。本發明之更一實施例係為一種治療骨髓增生異常症候群之方法，包含給予需要的個體有效劑量的於此所揭露之化合物的治療。骨髓增生異常症候群包含難治癒性貧血、伴隨高鐵紅素細胞(sideroblast)過多之難治癒性貧血、無法分類之骨髓增生異常症候群、及與del(5q)染色體異常相關之骨髓增生異常症候群。

肥大細胞增生症(Mastocytosis)係為肥大細胞增生，且其後續堆積在一或多種器官系統。肥大細胞增生症包含，但不限於，皮膚肥大細胞增多症(cutaneous mastocytosis)、惰性系統性肥大細胞增多症(indolent systemic mastocytosis,ISM)、與克隆血液學非肥大細胞譜系疾病(SM-AHNMD)相關之系統性肥大細胞增多症、攻擊性全身性肥大細胞增多症(aggressive systemic mastocytosis,ASM)、肥大細胞白血病(mast cell leukemia,MCL)、肥大細胞肉瘤(mast cell sarcoma,MCS)和皮膚外肥大細胞瘤(extracutaneous mastocytoma)。本發明之其他實施例係為治療肥大細胞增生症的方法，包含給予被診斷為肥大細胞增生之個體有效劑量的於此所揭露之化合物或組合物。

蛋白酶體調節NF-κB，其係調節涉及免疫及發炎反應之基因。舉例而言，NF-κB係為表面免疫球蛋白輕鏈κ基因、IL-2接收器α-鏈基因、第一級主要組織相容性複合體(class I major histocompatibility complex)基因、以及細胞激素基因編碼數目，例如IL-2、IL-6、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)、以及IFN-β所需要的(保羅貝拉等(Palombella et al).,細胞(1994)78：773-785)。因此，在部分實施例中，本發明有關於影響IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β或任何其他先前提及之蛋白質之表現程度的方法，各方法包含給予個體有效劑量的於此所揭露之蛋白酶體抑制劑化合物或組合物。在部分實施例中，本發明包含治療哺乳類之免疫疾病之方法，包含給予有效劑量的於此所揭露之化合物或組合物。「免疫疾病(autoimmune disease)」於此係為直接針對個體自己的組織或殷琪而引起的疾病或症狀。免疫疾病或症狀之範例包含，但不限於，發炎反應，例如包含乾癬(psoriasis)及皮膚炎(例如異位性皮膚炎)的皮膚發炎疾病；系統性硬皮病和硬化；與腸發炎疾病相關的反應(例如克隆氏症及潰瘍性結腸炎)；呼吸窘迫症候群(包含成人呼吸窘迫症候群；ARDS)；皮膚炎；腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；結腸炎；；腎小球腎炎；過敏性疾病，例如濕疹及哮喘與涉及T細胞浸潤和慢性發炎反應之其他症狀；動脈粥樣硬化；白細胞黏附缺陷；類風溼性關節炎；系統性紅斑狼瘡(SLE)；糖尿病(例如第I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病)；多發性硬化症；雷諾氏症候群(Reynaud's syndrome)；自體免疫甲狀腺炎；過敏性腦脊隨炎；休格蘭式症候群(Sjogren's syndrome)；以及與因細胞激素與T淋巴球一般於結核病、結節病、多肌炎、肉芽腫病和血管炎中被發現的急性及遲發型過敏反應相關的免疫反應；惡性貧血(阿迪森氏症)；與白血球滲出相關之疾病；中樞神經系統發炎疾病；多重器官損傷症候群；溶血性貧血(包含，但不限於，冷凝蛋白血症(cryoglobinemia)或庫姆陽性貧血(Coombs positive anemia)；重症肌無力；抗原-抗體複合體引發之疾病；抗腎小球基底膜疾病；抗磷脂質症候群；過敏性神經炎；葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)；藍伯-伊頓肌無力症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)；天皰瘡(pemphigus)；自體免疫內分泌疾病(polyendocrinopathies)；萊特氏症候群(Reiter's syndrome)；僵體症候群(stiff-man syndrome)；Beheet疾病(Beheet disease)；巨細胞動脈炎；免疫複合物性腎炎；IgA腎病；IgM多發性神經病變(Polyneuropathy)；免疫性血小板缺乏紫斑症(Immune thrombocytopenic purpura)或自體免疫性血小板缺乏症(autoimmune thrombocytopenia)。

免疫系統屏蔽被病毒感染、發生惡性轉移、或表現不熟悉的胜肽於其表面上的自體細胞。細胞內的蛋白質水解產生用於使T淋巴球誘發第I級主要組織相容性複合物(MHC-I)調節之免疫反應表現的小胜肽。因此，在部分實施例中，本發明係有關於一種使用化合物作為用於抑制或改變抗原表現於細胞的免疫調節劑之方法，包含使細胞暴露於(或給予個體)於此所述之化合物。特定實施例包含嫁接或移植相關疾病之治療方法，例如，哺乳類之移植物排斥宿主疾病或宿主排至移植物之疾病，包含給予有效劑量的於此所述之化合物。使用於此之用語「移植物(graft)」表示由供給體移植至受體之生物性材料。移植物包含多種材料，例如，分離的細胞，例如胰島細胞(islet cell)；組織，例如新生兒的羊膜、骨髓、造血前驅細胞及眼部組織，如角膜；以及器官，例如皮膚、心臟、肝臟、脾臟、胰臟、甲狀腺、肺臟、腎臟、管狀組織(例如，腸道、血管或食道)。管狀器官可用於置換食道、血管或膽管之受損部分。皮膚移植物可不只用於燒傷，亦作為受損傷之腸道的修飾或橫膈疝氣(diaphragmatic hernia)之關閉。移植物係源自哺乳類來源，包含人類，不論是屍體或活體。在某些情況中，供給體與受體為同一哺乳類。移植物較佳為骨髓或例如心臟之器官，且移植物之供給體及受體係符合第II級HLA抗原。

組織及樹突細胞腫瘤係源自於巨噬細胞及輔助細胞，其在淋巴細胞之抗原表現及進行中扮演重要的角色。消耗樹突細胞中之蛋白酶體含量已顯示改變抗原誘發反應(恰帕特(Chapatte)等，癌症研究(2006)66：5461-5468)。因此，本發明之令一實施例包含將有效劑量之揭露於此之化合物或組合物給予具有組織或數突細胞腫瘤之個體。組織或數突細胞腫瘤包含組織細胞肉瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、朗格漢斯細胞肉瘤(Langerhans cell sarcoma)、指狀樹突細胞肉瘤/腫瘤(interdigitating dendritic cell sarcoma/tumor)、濾泡樹突細胞肉瘤/腫瘤(follicular dendritic cell sarcoma/tumor)、及非指定的樹突狀細胞肉瘤。

蛋白酶體的抑制以顯示有效於治療細胞增生類型的疾病及免疫疾病；因此，本發明之實施例包含治療與原發性免疫疾病(primary immune disorders,PID)相關之淋巴增生性疾病(lymphoproliferative diseases,LPD)，包含將有效劑量之揭露於此之化合物給予需要的個體。臨床上最常見的免疫缺陷係與淋巴噌生性疾病之發生率增加有關，包含B細胞及T細胞腫瘤及淋巴瘤，係為原發性免疫缺陷症候群及其他原發性免疫疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)、接收實體器官或骨髓移植之病人的醫源性免疫抑制(iatrogenic immunosuppression)以及與胺基甲基葉酸(methotrexate)治療相關的免疫抑制。通常與淋巴增生性疾病相關之其他原發性免疫疾病，但不限於，為共濟失調微血管擴張症候群(Ataxia telangiectasia,AT)、Wiskott-Aldrich氏症候群、常見變異性免疫缺陷(common variable immunodeficiency,CVID)、嚴重複合型免疫缺乏症(severe combined immunodeficiency)、X-性聯性淋巴組織增生症(X-Linked Lymphoproliferative Disorder,XLP)、奈梅亨斷裂症候群(Nijmegen breakage syndrome,NBS)、高IgM症候群、以及自體免疫淋巴增生性症候群(autoimmune lymphoproliferative syndrome,ALPS)。

本發明之另外的實施例係有關於一種用以影響癌蛋白之蛋白酶體依賴性調節以及治療或抑制癌症增生的方法，各方法包含將細胞(體內，例如於個體內，或體外)暴露於於此所揭露之蛋白酶體抑制劑組合物。p53之HPV-16及HPV-18源E6蛋白質刺激ATP及泛素(ubiquitin)依賴性鍵結與降解於粗網狀紅血球裂解液(reticulocyte lysate)。隱性致癌基因p53已被顯示在具有突變的耐熱E1的細胞株中之非允許的溫度下聚集。p53的量提升可能導致細胞凋亡。原癌細胞之範例藉由包含c-Mos、c-Fos、及c-Jun之泛素系統而降解。在部分實施例中，本發明係有關於一種治療p53相關之細胞凋亡，包含將有效劑量之於此所述的蛋白酶體抑制劑組合物給予至個體。

本發明之另一態樣係有關一種於此所揭露之蛋白酶體抑制劑用於治療神經退化疾病與症狀的用途，包含但不限於，中風、缺血性腦損傷至神經系統、神經創傷(例如，衝擊腦損傷、脊髓損傷、及對神經系統外傷性損傷)、多發性硬化症和其它免疫介導的神經病性腦缺血損傷(例如，格林-巴利(Guillain-Barre)症候群、急性運動性軸突神經病(acute motor axonal neuropathy)、急性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy)、以及Fisher症候群)、HIV/AIDS癡呆複合、axonomy、糖尿病性神經病、帕金森氏病、亨丁頓症、多發性硬化症、細菌性、寄生蟲性、真菌性和病毒性腦膜炎、腦炎、血管性癡呆、多發梗塞性癡呆、路易氏體癡呆、額葉癡呆(frontal lobe dementia)例如皮克氏病、皮層下癡呆(如亨丁頓或進階性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy))，局灶性皮質萎縮症候群(focal cortical atrophy syndromes)(如原發性失語)、代謝毒性癡呆(如慢性甲狀腺功能減退或B12缺乏)、以及感染引發的癡呆(如梅毒或慢性腦膜炎)。

阿茲海默症之特徵在於β-澱粉樣蛋白(β-AP)在老年瘀塊及腦血管之細胞外沉積。β-澱粉樣蛋白係為一種源自澱粉樣蛋白前驅蛋白(amyloid protein precursor,APP)之39~42個胺基酸之胜肽片段。至少三種澱粉樣蛋白前驅蛋白之異構物係已知的(695、751及770胺基酸)。mRNA選擇性地剪切這些異構物：正常的處理影響一部分β-澱粉樣蛋白之序列，因而防止β-澱粉樣蛋白之產生。據信，在罹患阿茲海默症的患者腦部，因蛋白酶體異常的蛋白質處理導致異常的β-澱粉樣蛋白。大鼠之澱粉樣蛋白前驅蛋白處理酵素具有約10種不同的次單元(22 kDa~32kDa)。25 kDa之次單元具有X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser之N端序列，其係與人類macropain之β次單元相同(寇吉馬(Kojima,S.)等，二月，歐洲生物化學學會(Fed.Eur.Biochem.Soc)(1992)304：57-60)。澱粉樣蛋白前驅蛋白處理酵素切割Gln¹⁵--Lys¹⁶鍵結；在鈣離子存在的情況下，澱粉樣蛋白前驅蛋白處理酵素亦切割Met^-1--Asp¹鍵結與Asp¹--Ala²鍵結以釋放β-澱粉樣蛋白之細胞外區段。

因此，本發明之另一態樣係有關於一種治療阿茲海默症之方法，包含將有效劑量之於此所述的蛋白酶體抑制劑化合物或組合物給予至個體。此治療包含降低β-澱粉樣蛋白處理速率、降低β-澱粉樣蛋白斑塊的生成、降低β-澱粉樣蛋白產生的速率、以及降低阿茲海默症之臨床症狀。

在一些實施例中，於此所揭露之蛋白酶體抑制劑化合物或組合物可有用於治療澱粉樣變(amyloidosis)。因此，提供於此係為一種用於治療澱粉樣變之方法，包含將有效劑量之於此所述的蛋白酶體抑制劑化合物或組合物給予至個體。

纖維化係因纖維母細胞過度增生所造成之纖維結締組織的過度與持續形成，且係與TGF-β訊號傳遞路徑的活化相關。纖維化係有關於細胞外基質的廣泛沉積，且幾乎可發生於任何一種組織或跨不同組織。一般來說，活化標的基因TGF-β的轉錄之細胞內訊號蛋白質(Smad)的量係藉由蛋白酶體的活性而調節。(許等人(Xu et al.),2000)。然而，TGF-β訊號傳遞組成物的加速降解已在纖維化症狀中被發現，例如囊性纖維化(cystic fibrosis)、注射性纖維化(njection fibrosis)、心內膜心肌纖維化(endomyocardial fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、骨髓纖維化(myelofibrosis)、腹膜後纖維化(retroperitoneal fibrosis)、進階大區域纖維化(progressive massive fibrosis)、腎源性系統性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis)。常與纖維化相關的其他症狀，包含肝硬化、瀰漫性實質性肺疾病(diffuse parenchymal lung disease)、輸精管切除術後疼痛症候群(post-vasectomy pain syndrome)、肺結核、鐮狀細胞貧血症、及類風溼性關節炎。本發明之實施例係有關於一種治療纖維化或纖維化相關症狀之方法，包含將有效劑量之於此所述的組合物給予至需要此些治療的個體。

燙傷的治療往往受到纖維化的阻礙。因此，在部分實施例中，本發明係有關於將目標抑制劑局部地或系統性的給予以治療燙傷。手術後的傷口癒合往往與難看的疤痕有關，其可藉由纖維化的抑制而避免。因此，在部分實施例中，本發明係有關於一種用於防止或減少疤痕產生之方法。

脂多醣(lipopolysaccharide,LPS)的過度生產誘導之細胞激素，例如TNFα被認為係與感染性休克相關處理的核心。再者，一般認為脂多醣活化細胞的第一步係將脂多醣與特定膜接受器鍵結。20S蛋白酶體複合體之α及β次單元已被認為係脂多醣鍵結蛋白，指稱脂多醣誘導訊號傳導可為治療或預防敗血症之重要的治療目標。(庫雷希,N等人((Qureshi,N et al.)免疫學期刊(J.Immun.)(2003)171：1515-1525)因此，在部分實施例中，蛋白酶體抑制劑可被用於抑制TNFα以避免或治療感染性休克。

缺血及再灌注損傷(ischemia and reperfusion injury)導致缺氧，其係為缺乏氧氣抵達身體組織的症狀。此症狀導致Iκ-Bα的降解增加，因而造成NF-κB的活化(焜等人)(Koong et al.,1994)。已被證實嚴重的損傷導致的缺氧可因給予蛋白酶體抑制劑而減緩(高等人,2000(Gao et al.,2000)；寶等人,2001(Bao et al.,2001)；派等人,2003(Pye et al.,2003))。因此，本發明之部分實施例係有關於一種治療缺血症狀或再灌注損傷的方法，包含將有效劑量之於此所述的蛋白酶體抑制劑給予至需要此些治療的個體。此些症狀或損傷的範例包含，但不限於，急性冠狀動脈症狀(易損斑塊(vulnerable plaques))、動脈閉塞性疾病(心臟、腦部、外週動脈及血管閉塞)、動脈粥狀硬化疾病(冠狀動脈硬化、冠狀動脈疾病)、梗塞、心臟衰竭、胰腺炎、心肌肥厚、狹窄及再狹窄(restenosis)。

NF-κB亦特別地與HIV-加強子/啟動子鍵結。當與愛滋病抗體(Nef of mac239)比較時，pbj14之HIV調節蛋白Nef在控制蛋白質激酶鍵結的區域有兩個胺基酸的差異。據信蛋白質激酶啟動IκB的磷酸化，驅使IκB透過泛素蛋白酶體路徑而降解。在降解之後，NF-κB釋放至細胞核中，因此增強了HIV的轉錄(柯恩.J.,科學雜誌,(1995)267：960)(Cohen,J.,Science,(1995)267：960)。在部分實施例中，本發明係有關於一種抑制或降低HIV感染個體之方法，或用於降低病毒基因表現程度的方法，該方法包含將有效劑量之於此所述的蛋白酶體抑制劑化合物或組合物給予至個體。

病毒感染為構成許多疾病的病理。心臟的症狀，例如正在進行的心肌炎及擴張型的心肌疾病已被與克沙奇病毒B3連結。在已被感染的小鼠心臟之全基因體微陣列分析的比較中，特定的蛋白酶體次單元係在發展慢性心肌炎的小鼠心臟中被均勻地上調(up-regulated)(紹洛伊等人,美國病理學期刊168：1542-52,2006)(Szalay et al,Am J Pathol 168：1542-52,2006)。某些病毒在病毒由內質體(endosome)進入細胞質之病毒進入階段利用泛素蛋白酶體系統。小鼠肝炎病毒(MHV)屬於冠狀病毒科(Coronaviridae)，其亦包含嚴重急性呼吸道症候群(SARS)冠狀病毒。余與賴(病毒學雜誌79：644-648,2005)(Yu and Lai(J Virol 79：644-648,2005))確認將感染小鼠肝炎病毒之細胞給與蛋白酶體抑制劑之處理導致病毒複製的下降，與未處理的細胞相比具有相對降低的病毒含量(viral titer)。人類B型肝炎病毒，肝病毒科(Hepadnaviridae virus)的一種，同樣地需要病毒編碼的鞘膜蛋白(envelope protein)以繁殖。蛋白酶體降解路徑的抑制導致鞘膜蛋白分泌量明顯的降低(辛薩克等人，病毒學79：12914-12920,2005)(Simsek et al,J Virol 79：12914-12920,2005)。除了HBV之外，其他肝炎病毒(A、C、D以及E型)亦可利用泛素蛋白酶體降解路徑以分泌、型態生成(morphogenesis)以及發病。因此，在部分實施例中，本發明係有關一種治療病毒感染之方法，例如SARS或A、B、C、D以及E型肝炎，包含將有效劑量之於此所述之化合物或組合物接觸細胞(或給予至個體)。

在部分實施例中，所揭露之組合物可有用於治療寄生蟲感染，例如由原生動物寄生蟲所導致之感染。此些寄生蟲之蛋白酶體係被認為主要與細胞分化及複製活性相關。(派昆等人，寄生蟲趨勢2003,19(2)：55-59)(Paugam et al.,Trends Parasitol.2003,19(2)：55-59)。再者，阿米巴物種已被證實在暴露於蛋白酶體抑制的情況下會失去形成囊胞(encystation)的能力(岡薩雷斯等人，醫學研究檔案，1997,28，頁數139-140)(Gonzales,et al.,Arch.Med.Res.1997,28,Spec No：139-140)。在此部分實施例中，蛋白美體抑制劑組合物的給藥方案係有用於治療人類因原生動物寄生蟲所導致之寄生蟲感染，該些原生動物寄生蟲係選自瘧原蟲屬(Plasmodium sps.)(包含導致瘧疾的惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、蛋形瘧原蟲(Plasmodium ovale))、錐蟲屬(Trypanosoma sps.)(包含導致查加斯病(Chagas’ disease)之錐蟲(T.cruzi)、導致南美洲睡眠病之布魯氏錐蟲(T.brucei))、利什曼原蟲屬(Leishmania sps.)(包含利什曼原蟲(L.amazonesis)、杜氏利什曼原蟲(L.donovani)、嬰兒利什曼原蟲(L.infantum)、墨西哥利什曼原蟲(L.mexicana)等)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)(習知導致愛滋病及其他免疫缺乏病患之肺炎的原生動物)、弓形蟲(Toxoplasma gondii)、致病性阿米巴(Entamoeba histolytica)、阿米巴原蟲(Entamoeba invadens)、及賈第鞭毛蟲(Giardia lamblia)。在部分實施例中，所揭露之蛋白酶體抑制劑組合物係有效於治療由原生動物寄生蟲所導致之動物及家畜之寄生蟲感染，原生動物寄生蟲係選自瘧原蟲(Plasmodium hermani)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sps.)、細粒棘球絛蟲(Echinococcus granulosus)、盲腸型球蟲(Eimeria tenella)、神經肉孢子蟲(Sarcocystis neurona)、及粉色麵包黴菌(Neurospora crassa)。用於治療寄生蟲疾病之作為蛋白酶體抑制劑之其他化合物係描述於專利文件WO 98/10779中，其全部內容併入於此。

在部分實施例中，蛋白酶體抑制劑組合物在不需回復紅血球細胞及白血球細胞的情況下抑制寄生蟲之活性。在部分實施例中，可提供較長的白血球的半衰期以延長經常性地暴露於寄生蟲之治療的保護。在部分實施例中，蛋白酶抑制劑組合物可提供化學治療較長的保護以抵抗未來的感染。

原核生物具有等同於真核生物20S的蛋白酶體粒子。雖然原核生物之20S的蛋白酶體粒子的刺單元組成係較真和生物簡單，其具有以相同方法水解胜肽鍵的能力。舉例而言，胜肽鍵的親核攻擊透過β次單元之N端上的蘇胺酸殘基而發生。因此，本發明之實施例係有關一種治療原核生物感染之方法，包含將有效劑量之於此所述之蛋白酶體抑制劑化合物或組合物給予個體。原核生物感染可包含由分枝桿菌(mycobacteria)或古細菌導致之疾病(如結核病、痲瘋病、或布魯里潰瘍)。

其亦被證實結合20S蛋白酶體之抑制劑刺激骨器官培養之骨生成。再者，當該抑制劑已被系統性地給予至小鼠，部分蛋白酶體抑制劑增加超過70%之骨體積與骨形成率(加勒特,I.R.等人，臨床醫學研究期刊(2003)111：1771-1782)(Garrett,I.R.et al.,J.Clin.Invest.(2003)111：1771-1782)，因而提出泛素-蛋白酶體機制調節骨母細胞分化及骨頭生成。因此，所揭露之蛋白酶體抑制劑化合物或組合物可有用於治療及/或預防與骨質流失相關之疾病，例如骨質疏鬆症。

因此，在部分實施例中，本發明係有關於一種治療選自癌症、自體免疫疾病、嫁接或移植相關症狀、神經退化疾病、纖維化相關症狀、貧血相關症狀、感染(病毒、寄生蟲或原核生物)、及與骨質流失相關之疾病或症狀的方法，包含給予所述之化合物或組合物。

本發明將於下列範例中進一步描述。應被理解的是，該些範例僅係用於說明之目的而非被認定以任何方法限定本發明。

實例

實例1.蛋白酶體抑制劑oprozomib(於下列範例中的化合物1)之製備

化合物1之合成

(A)之合成

將N-Boc絲胺酸(甲醚)之0℃溶液(43.8 g,200 mmol)、三乙胺(triethylamine)(26.5 g,260 mmol)以及於二氯甲烷中之4-(二甲基胺基)吡啶(4-(dimethylamino)pyridine)(1.2 L)加入於二氯甲烷(250 mL)中之氯甲酸芐酯(41 g,240 mmol)超過30分鐘。所獲得之混和物於相同的溫度下另外攪拌3小時。添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(200 mL)並將有機層分離，將殘餘的混和物以二氯甲烷(2 x 400 mL)萃取。結合的有機層係以飽和的碳酸氫鈉水溶液(200 mL)及鹽水(brine)(200 mL)清洗，以硫酸鈉乾燥並透過Celite-545過濾。溶劑係於降低的壓力下移除且殘餘物係藉由快速色層分析法(矽膠、乙烷及乙酸乙酯)而純化。化合物(A)(54 g)係藉由液相層析質譜儀(LC/MS)而分離並定性(LRMS(MH)m/z：310.16)。

(B)之合成

將溶於二氯甲烷(200 mL)之化合物(A)(54 g)之0℃溶液加入三氟乙酸(trifluoroacetic acid)(200 mL)超過10分鐘，將獲得之混和物於於相同的溫度下另外攪拌3小時。溶劑係於降低的壓力下移除且殘餘物係置於高真空下過夜以獲得化合物(B)之TFA鹽，其係藉由液相層析質譜儀(LC/MS)而定性(LRMS(MH)m/z：210.11)。

(C)之合成

將溶於四氫呋喃(tetrahydrofuran)(1.2 L)之化合物(B)之0℃溶液(43.8 g,200 mmol)、N-Boc絲胺酸(甲醚)(36.7 g,167 mmol)、HOBT(27 g,200 mmol)、及HBTU(71.4 g,200 mmol)加入溶於四氫呋喃(250 mL)之N,N-二乙基異丙胺(N,N-diethylisopropylamine)(75 g,600 mmol)中超過10分鐘，且所獲得之混和物的pH值為~8。混和物於室溫下另外攪拌5小時。大部分的溶劑係在降低的壓力下於室溫中移除，且以飽和的碳酸氫鈉水溶液(400 mL)稀釋。接著以乙酸乙酯(3 x 400 mL)萃取，以碳酸氫鈉(100 mL)及鹽水(100 mL)清洗。結合的有機層係於硫酸鈉中乾燥並透過Celite-545過濾。溶劑係於降低的壓力下移除，且殘餘物係藉由快速色層分析法(矽膠、乙烷及乙酸乙酯)而純化。化合物(C)(65 g)係藉由液相層析質譜儀(LC/MS)而分離並定性(LRMS(MH)m/z：411.21)。

(D)之合成

將溶於二氯甲烷(100mL)之化合物(C)(18g)之0℃溶液加入三氟乙酸(80 mL)超過5分鐘，所獲得之混和物係於相同的溫度下攪拌另外3小時。溶劑係於降低的壓力下移除且殘餘物係至於高真空下過夜以獲得中間產物(D)之TFA鹽，其係藉由液相層析質譜儀(LC/MS)定性(LRMS(MH)m/z：311.15)。

(E)之合成

將溶於四氫呋喃(50 mL)之乙基-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(ethyl 2-methyl-thiazole-5-carboxylate)(15 g,88 mmol)加入氫氧化鈉水溶液(5 N,50 mL)超過10分鐘，且所獲得之溶液係於室溫下攪拌另外2小時。接著以鹽酸(2N)酸化至pH=1且以四氫呋喃(3 x 100 mL)萃取。結合的有機層係以鹽水(30 mL)清洗並於硫酸鈉下乾燥。大部分的溶劑係於降低的壓力下移除且殘餘物係冷凍乾燥以獲得化合物(E)(14g)。

(F)之合成

將溶於四氫呋喃(800 mL)之化合物(D)之0℃溶液(41 mmol)及2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(E)(6.0 g,42 mmol)、HOBT(7.9 g,50 mmol)及HBTU(18.0 g,50 mmol)加入溶於四氫呋喃(200 mL)之N,N-二乙基異丙胺溶液中(~50g)超過5分鐘直到pH大約為8.5。所獲得之混和物係於相同的溫度下攪拌過夜。接著以飽和的碳酸氫鈉水溶液(200 mL)淬火，大部分的溶劑係於降低的壓力下移除。殘餘的混合物係以乙酸乙酯(3 x 400 mL)萃取。結合的有機層係以飽和的碳酸氫鈉水溶液(200 mL)及鹽水(100 mL)清洗，於硫酸鈉下乾燥並透過Celite-545過濾。溶劑係於降低的壓力下移除，且殘餘物係藉由快速色層分析法(矽膠、乙烷及乙酸乙酯)而純化。化合物(F)(17.1 g)係藉由液相層析質譜儀(LC/MS)而分離並定性(LRMS(MH)m/z：436.15)。

(G)之合成

溶於甲醇(300 mL)中之化合物(F)之溶液(17.1g,95 mmol)係加入10% Pd/C(3g)中。所獲得之混和物係於1大氣壓之氫下攪拌48小時。混和物係透過Celite-545過濾，且濾紙係由甲醇(~200 mL)清洗。有機層係於降低的壓力下集中且置於高真空下以獲得化合物(G)，其係藉由液相層析質譜儀(LC/MS)而分離並定性(LRMS(MH)m/z：346.1)。

(H)之合成

N-Boc苯丙氨酸-酮環氧(N-Boc phenylalanine-ketoepoxide)(140 mg,0.46 mmol)係以DCM(2 mL)稀釋並於0℃下冷卻。此容易係添加至三氟乙酸(6 mL)。冷水浴被移除且反應係攪拌1小時，其係顯示起始材料完全被消耗之時間TLC。所獲得之溶液係於降低的壓力下集中並置於高真空下以獲得化合物(H)之TLA鹽。

化合物1之合成

將溶於四氫呋喃(20 mL)之先前提及之化合物(H)之0℃溶液(131 mg,0.38 mmol)及化合物(J)(0.48 mmol)、HOBT(75 mg,0.48 mmol)及HBTU(171 mg,0.48 mmol)、以及N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)係滴入N,N-二乙烯異丙胺(N,N-diethylisopropylamine)(1 mL)中。混和物係於相同的溫度下攪拌另外5小時。接著以以飽和的碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬火，且大部分的溶劑係於降低的壓力下移除。殘餘混合物係接著以乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。結合的有機曾係以飽和的碳酸氫鈉水溶液(20 mL)及鹽水(10 mL)清洗，及於硫酸鈉下乾燥並透過Celite-545過濾。溶劑係於降低的壓力下移除且殘餘物係藉由高效液相層析法而純化(0.02 M之乙酸胺水溶液(aqueous ammonium acetate)及乙腈(acetonitrile)(66/34)以獲得化合物1(92 mg)，其被乾燥並藉由液相層析質譜儀(LC/MS)定性(LRMS(MH)m/z：533.2)。

範例2

非晶化合物1(50 mg)係溶解於乙腈(1 mL)中，接著加入去離子水(2 mL)，且溶液係藉由緩慢地蒸發1 mL超過1~2週而過飽和(supersaturation)。所獲得之結晶體係被過濾，且以1 mL之1：2的乙腈-水清洗，並於真空下乾燥12小時以提供具有熔點為148℃之結晶多形體(crystalline polymorph)之化合物1(25 mg)。樣品之DSC曲線特性係顯示於第3圖，其係以TA示差掃描熱量分析儀2920(TA Instruments Differential Scanning Calorimeter 2920)於10℃/分鐘之升溫速度下所記錄。

範例3

非晶化合物1(611 mg)係溶解於四氫呋喃(5 mL)中，接著額外的乙烷(hexanes)(5 mL)及溶液係與如範例2中所製備之結晶多形體化合物1整合，將溶液緩慢地蒸發5 mL超過17小時而過飽和。所獲得之結晶體係被過濾，並以1 mL之1：1之四氫呋喃-乙烷清洗，並於真空下乾燥12小時以提供具有熔點為147℃之結晶多形體化合物1(150 mg)。

範例4

非晶化合物1(176 mg)係溶解於四氫呋喃(5 mL)中，接著加入甲苯(toluene)(25 mL)。溶液係與如範例2中所製備之結晶多形體化合物1整合，並將溶液緩慢地蒸發20 mL超過約2天而過飽和。所獲得之結晶體係被過濾，並以15 mL之甲苯清洗，並於真空下乾燥12小時以提供具有熔點為149℃之結晶多形體化合物1(88 mg)。

範例5

非晶化合物1(176 mg)係溶解於甲苯(50 mL)中，以約100℃加熱以完全的溶解，接著加入乙烷(50 mL)且溶液係與如範例2中所製備之結晶多形體化合物1整合，並將溶液緩慢地蒸發60 mL超過約2天而過飽和。所獲得之結晶體係被過濾，並以10 mL之甲苯清洗，並於真空下乾燥12小時以提供具有熔點為149℃之結晶多形體化合物1(156 mg)。

範例6

非晶化合物1(1.4 g)係溶解於甲苯(25 mL)中，以約50℃加熱以完全的溶解，接著藉由冷卻至22℃而過飽和，並使化合物結晶12小時。所獲得之結晶體係被過濾，並以5 mL之乙烷清洗，並於真空下乾燥12小時以提供具有熔點為149℃之結晶多形體化合物1(0.94 g)。

範例7

化合物1之合成

(H)之合成

N-Boc苯丙氨酸-酮環氧(N-Boc phenylalanine-ketoepoxide)(當量1.0)係溶解於惰性環境下之三頸圓底燒瓶中的DCM(3 L/kg之N-Boc苯丙氨酸-酮環氧)，且溶液係以冷水浴冷卻。接著，TFA(當量5.0)係以一速率加入以維持內部環境低於10℃。反應的混合物係接著以約20℃加溫，並攪拌1至3小時。MTBE(3.6 L/kg之N-Boc苯丙氨酸-酮環氧)係接著當維持混和溫度低於25℃時加入反應混合物中。庚烷(26.4 L/kg之N-Boc苯丙氨酸-酮環氧)係接著加入反應中並冷卻至-5及0℃之間2~3小時以使化合物(H)結晶化。白色的固體被過濾並以庚烷(3 L/kg之N-Boc苯丙氨酸-酮環氧)潤濕。白色的固體係接著置於22℃真空下12小時。或得之產量為86%，以高效液相層析法純化率為99.4%。

化合物1之合成

化合物(H)(當量1.2)、化合物(G)(當量1.0)、HBTU(當量1.2)、HOBT(當量1.2)、及N-甲基吡咯烷酮(N-methyl pyrrolidinone)(8 L/kg之化合物(G))係加入惰性環境下之乾燥的燒瓶中，且混和物係於23℃下攪拌以完成溶解。反應係接著冷卻至-5及0℃之間，且二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)(當量2.1)係加入超過15分鐘，同時維持內部反應溫度為低於0℃。反應混和物係於0℃下攪拌12小時。

粗化合物1係透過將反應化合物倒入8%之碳酸氫鈉(40 L/kg之化合物(G))中而沉澱，且懸浮的粗化合物1係於20至25℃下攪拌12小時，接著於0至5℃下攪拌1小時。白色固體係被過濾並以水(5 L/kg之化合物(G))潤濕。白色固體係接著在水(15 L/kg)中於20至25℃下重新打成漿狀3小時，再以過濾並以水(5 L/kg之化合物(G))及乙酸異丙酯(isopropyl acetate)(2x2 L/kg之化合物(G))潤濕。白色固體係於真空下於45℃乾燥以維持重量。粗化合物1之產量為65%，以高效液相層析法純化率為97.2%。

粗化合物1係藉由攪拌及於85℃下加熱以完全地溶解於乙酸異丙酯(20 L/kg之粗化合物1)中。溶液係接著趁熱過濾以移除任何顆粒物質且溶液係再加熱至85℃以提供清澈的溶液。清澈的溶液再加入結晶種之前係以每小時10℃被冷卻到65℃。溶液係以每10℃被冷卻到20℃，當獲得實質上之結晶化的化合物1。懸浮物係於20℃下攪拌6小時接著於0至5℃下攪拌最少2小時並過濾及以乙酸異丙酯(1 L/kg之粗化合物1)潤濕。純化的化合物1係於真空下於45℃乾燥至少24小時以維持重量。化合物1之產量為87%，以高效液相層析法純化率為97.2%。

範例8

化合物1之合成

化合物(H)(當量1.1)、化合物(G)(當量1.0)、HBTU(當量1.5)、HOBT(當量1.5)、及DMF(8 L/kg之化合物(G))係加入惰性環境下之乾燥的燒瓶中，且混和物係於23℃下攪拌以完成溶解。反應係接著冷卻至-5及0℃之間，且二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)(當量2.1)係加入超過15分鐘，同時維持內部反應溫度為低於0℃。反應混和物係於0℃下攪拌3小時。

反應混和物係藉由額外的預先冷卻的飽和碳酸氫鈉(94 L/kg之化合物(G))而焠火，同時維持內部反應溫度為低於10℃。內容物係接著轉移到分液漏斗。混和物係以乙酸乙酯(24 L/kg之化合物(G))萃取，且有機層係以飽和的碳酸氫鈉(12 L/kg之化合物(G))以及飽和的氯化鈉(12 L/kg之化合物(G))清洗。

有機層係於降低的壓力下於低於30℃之水域溫度下濃縮至5 L/kg之化合物(G)，接著與乙酸異丙酯(2 x 24 L/kg之PR-022)共同蒸餾。最終的體積在加熱至60℃之前係調整為具有乙酸異丙酯之82 L/kg之化合物(G)以獲得清澈的溶液。清澈的溶液混和物在加入晶種之前係冷卻至50℃。溶液係冷卻至20℃，當實質上結晶化的化合物1以獲得。懸浮物在過濾及以乙酸異丙酯(2 L/kg之化合物(G))潤濕之前係於0℃下攪拌12小時。化合物1係於真空下於20℃乾燥12小時以維持重量。化合物1之產量為48%，以高效液相層析法純化率為97.4%。

實例2. 蛋白酶體抑制劑oprozomib錠劑的製備及分析

接下來為接續製備錠劑造粒(tablet granulation)及壓縮錠劑(compress tablets)之一般程序。

濕式造粒

．活性藥物成分(API)及所有賦形劑除了硬脂酸鎂之外係被秤重且以預定順序添加至高剪切造粒盆中，並預攪拌直到獲得均勻的混和物。

．造粒液體(用於注射之無菌水或純化水)係於高剪切造粒盆中使用切碎器及葉輪之混和造粒時噴灑。

．在完成造粒液體的添加之後，接著濕性堆積(wet mass)至少30秒或更多。

．所獲得之濕性造粒係使用盤式乾燥機於設定的65℃溫度下乾燥過夜或使用流化床乾燥機乾燥。

．乾燥的顆粒係通過共同研磨(co-mil)或適當的研磨設備。

．計算過篩的顆粒製劑之總產量並計算並秤重硬脂酸鎂的比例量。

．最終乾燥及研磨的顆粒係混合於v型混和機或適當的混和機5分鐘。潤滑劑(硬脂酸鎂)係添加至混和的顆粒中且連續地混和另外2分鐘。

．最終混和的顆粒係傳送至壓片機壓縮。

錠劑壓縮及披覆

．具有100mg及200mg之藥物劑量的200 mg、240 mg、360 mg、400 mg或500 mg、200 mg、200 mg、200 mg重之錠劑係以分別使用卡弗壓片機(Carver Press)或單工位壓片機(single station press)或旋轉壓片機(rotary tablet press)之工具而壓縮為圓形標準凹面9/32”、13/32”或15/32”。

．錠劑係以預定壓力而壓縮並評估其厚度及硬度。

．紀錄錠劑特性及製程參數。

．錠劑係於室溫下製備及儲存直到另外的製程或使用。

．錠劑係使用具有Opadry II 85F18422之穿孔鍋包衣機(perforated pan coater)而披覆，其係為速釋包衣聚合物配方，由卡樂康()所販賣。

錠劑特性

．錠劑係被製備以定性其厚度、硬度、脆度及溶解度等性質。顆粒錠劑係被定性其可壓縮性指數及粒子大小分佈。

．厚度係使用VWR電子卡尺(VWR Electronic Digital Caliper)所量測。

．硬度係使用Caleva THT-15硬度計(Caleva THT-15 hardness tester)所量測。

．溶解度係使用USP第二型漿式設備(USP Type II Paddle apparatus)中於75rpm下在pH5.5之緩衝劑中使用Agilent VK 700溶解儀(Agilent VK 700 dissolution apparatus)及VK800溶解度取樣站(VK8000 Dissolution Sampling Station)所量測。

．溶解度樣品係使用具有Agilent 1200字動進樣器(Agilent 1200 auto sampler)及DAD偵測器之Agilent 1200系列高效液相色譜系統(Agilent 1260 Infinity HPLC system)而分析。

範例3. 統計分析

當需要時，執行student t-tests或ANOVA兩者之一以用於資料的統計分析，並使用 Prism軟體。相似因子(Similarity factor)(f2)亦被計算以比較溶解曲線。

範例4. 製劑釋放曲線

[1]表5至表8劃定具有50mg、100mg及200mg強度之各種緩釋錠劑。由於所有錠劑係藉由使用卡弗壓片機而以手工製造，所製備支錠劑的均勻性係藉由量測所有錠劑之厚度及重量及部分之硬度而監控(表10)。所預期的錠劑厚度係定義為在4.80至5.10 mm之範圍中，如電子卡尺所量測。在預期的厚度範圍以外的錠劑係被排除。錠劑硬度係與厚度成反比(以目前的工作範圍)，而錠劑之厚度及硬度係具有良好的關聯性。預期的平均錠劑硬度強度係介於12.00至15.00 Kp之間。

[2]使用美多秀()K 100LV製備之ER錠劑係較以美多秀()K4M製備之製劑在相同的藥物對聚合物比利時具有較快的釋放速率(第5圖及第6圖)。此結果係與製造商(卡樂康)之指導一致，由於美多秀()K4M相較於美多秀()K 100LV具有較大的表觀黏度(2%於20℃之水中)。相似地，對於HDER製劑來說，具有較高黏度之美多秀()具有較慢的釋放速率)(第7圖)。第8圖列出各種美多秀()分級及其相對的黏度。

ER5製劑係以50 mg及100 mg之強度製備且釋放速率(第9圖)係相似且以student t-test及相似因子⁽²⁾測定其差異在統計上並不顯著。ER8及HDER2製劑之相似的釋放曲線(第10圖)也被比較，因兩者具有相同的聚合物層級及百分比，除了藥不對聚合物的比例以外，但是其釋放曲線係非常的相似而不具顯著差異。活性藥物成分(API)的效果(第11圖)及批次變異(第12圖)亦被分析且不具顯著差異。以三種不同壓縮應力壓縮的錠劑的藥物釋放速率相似相似(第13圖)。溶解時以75rpm及100rpm之漿旋轉速度並部會明顯地影響釋放速率(第14圖)。此些研究表示所製備之製劑的可靠性及釋放曲線的可再現性。

為了進一步分析釋放數據，各種動力學模組，例如zero order、first order、Higuchi’s、Korsmeyer-Peppas及Hixson-Crowell模組係使用以描述釋放動力學。表11列出用於所有ER製劑之釋放參數。製劑ER5(100mg)及ER8(100mg)係具有預期的釋放曲線及第一順序釋放曲線。ER5及ER8製劑於Higuchi’s、Korsmeyer-Peppas及Hixson-Crowell模組亦具有良好的相關性，表示隨著製劑之表面積與直徑及基質的逐漸溶解作為時間函數的變化而釋放的機制。此些結果係與美多秀()聚合物^(3-6)之有效成分溶解度特性(~0.5 mg/mL於水中)及親水性基質特性相關。

範例5. 穩定度研究

製備及儲存於室溫下超過2個月的蛋白酶體抑制劑oprozomib ER5之穩定度係進行評估，且發現當儲存於室溫下時為可接受的且不具有任何反常的尖峰。穩定度數據係提供於表12至15(見第19圖)。

範例6. PK研究

於狗之活體內數據顯示使用ER製劑給予蛋白酶體抑制劑oprozomib降低與PIC製劑相關之噁心與嘔吐，同時維持PK/PD活性(第15圖及第16圖)。母狗係給予10或20mg/kg之單一劑量的於PIC中之蛋白酶體抑制劑oprozomib、立即釋放、或緩釋(ER)製劑。給藥前24小時及給藥後採集血液樣本以用於小將PK參數偵測及蛋白酶體抑制之血液PD分析。給藥後48小時記錄嘔吐事件。於最後時點之血漿濃度曲線的曲線下面積(The area under the plasma concentration curve to the last time point(AUC_last))及所暴露之最高血漿濃度(maximum concentration,C_max)相同地與PIC相關，除了ER3(第15圖)。ER3之最高血漿濃度降低63%，但不具統計上之差異(P>0.05)。ER製劑到達血漿濃度之時間為55至124分鐘。ER製劑被觀察具有蛋白酶體活性之快速的強效抑制(每劑量之20%)(第16圖)。ER製劑以單一10mg/kg劑量在與PIC相關之嘔吐事件中具有統計上顯著的降低(P<0.05)(第17圖)。ER製劑相較於立即釋放製劑(第17圖)引發較少的嘔吐事件。在10mg/kg劑量下，立即釋放製劑F1及F2、以及延長釋放製劑ER5及ER8導致相同次數的嘔吐事件。但在20 mg/kg劑量下，延長釋放製劑ER5及ER8相較於立即釋放製劑F1及F2具有較少的嘔吐事件。

範例7. 蛋白酶體抑制劑oprozomib給藥方案

病患係根據QDx5治療方案或QDx2每週治療方案之其一而給予錠劑形式之蛋白酶體抑制劑oprozomib。於此所使用的，QDx5表示在14天的治療方案之第1至5天每天給予病人蛋白酶體抑制劑oprozomib錠劑。於此所使用的，QDx2表示在14天的治療方案之第1、2、8、及9天每天給予病人蛋白酶體抑制劑oprozomib錠劑。病患可在7天治療方案中於第1天至第5天被給予錠劑之蛋白酶體抑制劑oprozomib。

範例8. 穩定度研究

錠劑之蛋白酶體抑制劑oprozomib係包裝於高密度聚乙烯(high-density polyethylene,HDPE)瓶中，其被長時間放置並於國際醫藥法規協合會(International Conference on Harmonisation,ICH)制定之狀況下加速其穩定性。總結批次之問定性及平均穩定性數據係提供於表33。詳細地穩定度數據係提供於表16至21(見第20圖)。顯示於表格中之驗收標準係適用於數據產生之時間的結果。

表33：穩定放置批次之可用的穩定度數據

範例9. GRS-EFS製劑

顯示於以下表28之蛋白酶體抑制劑oprozomib GRS-EFS製劑係使用直接壓縮技術而製備，且其溶解度曲線係顯示於第21圖。

範例10蛋白酶體抑制劑oprozomib錠劑之製備(ER9製劑)

製程發展

高剪切濕性造粒(High Shear Wet Granulation,HSWG)、錠劑壓縮、以及錠劑薄膜包衣係主要地應用以發展ER9錠劑。製成涉及將與高剪切造粒之有效成分混和之賦形劑預先混和，接著於預訂的噴射幅度下濕性造粒，且濕性集結製劑以獲得顆粒化的材料。濕性顆粒化的材料系接著透過共同研磨而研磨，於流化床乾燥器中乾燥至少於2%之濕度成分，並再次研磨以獲得預期的顆粒大小分佈之最終顆粒。顆粒係進一步混和、潤滑、並壓縮至調整過之膠囊形狀的核心錠劑中。該核心係被薄膜包衣以獲得最終產物。

範例11. 製劑篩選研究

90 mg之ER5 CTM錠劑的溶解曲線方法係被選擇為用於ER9最佳化的溶解曲線目標。最佳化賦形劑的量之實驗設計係進行以鑑定具有預期溶解曲線之製劑。最佳化的實驗設計係執行於1 kg規模之蛋白酶體抑制劑oprozomib、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate,SLS)、以及硬脂酸鎂之量為恆定，而變化進行造粒之羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、以汲水的量。為了最小化實驗的數目，微晶纖維素與乳糖的比例係在研究中使用作為單一變數，而非將微晶纖維素與乳糖作為兩個不同的變數。基於先前技術，羥丙基甲基纖維素係量測微5%至15% w/w之間，微晶纖維素與乳糖的比例係於0.33及3.00之間改變，而達成造粒所需的水係量測於30%至40%之間。270 mg之蛋白酶體抑制劑oprozomib錠劑(1080mg總重量)係使用相同的包衣製程而披覆(OpadryII 85F18422)。所有的錠劑係使用2階段溶解方法而測試。於此研究中所評估的每種製劑的細節係於第23圖中所呈現。270 mg之ER9錠劑的溶解曲線係呈現於第24圖。

等效說明

所屬領域具有通常知識者將理解，或使用常規實驗、許多等效於於此所述之化合物及使用其之方法而能查明。該些等效物係被認為包含於後附申請專利範圍所涵蓋之本發明的範疇中。因此，其他實施例係包含於後附申請專利範圍之範疇中。

所有上述所載之參考文獻及出版物係併入於此作為參照。

第1圖為顯示製劑(見表1)在小於60分鐘時釋放超過80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib的釋放曲線示意圖。該製劑具有傳統立即釋放的曲線。

第2圖顯示描述於，例如，US-20120077855中之蛋白酶體抑制劑oprozomib結晶形態之X光粉末繞射(X-ray powder diffraction,XRPD)圖樣。

第3圖顯示描述於，例如，US-20120077855中之蛋白酶體抑制劑oprozomib結晶形態之示差掃描熱量分析儀(differential scanning calorimetry,DSC)熱譜圖。

第4圖顯示例如，US-20120077855中之蛋白酶體抑制劑oprozomib結晶形態之熱重(thermogravimetric,TG)熱譜圖。

第5圖為顯示以羥丙基甲基纖維素之美多秀()K100LV Premium-CR grade製備之蛋白酶體抑制劑oprozomib延長釋放(ER)錠劑(100mg強度)之溶解曲線示意圖。

第6圖為顯示以羥丙基甲基纖維素之美多秀()K4M Premium-CR grade製備之蛋白酶體抑制劑oprozomib延長釋放錠劑(100mg強度)之溶解曲線示意圖。

第7圖為顯示200mg強度之蛋白酶體抑制劑oprozomib延長釋放錠劑之溶解曲線示意圖。

第8圖為顯示美多秀()特性之表格。

第9圖為比較50 mg及100mg強度製備之6004-22-延長釋放5錠劑溶解度之溶解曲線示意圖。

第10圖為比較以6008-15-延長釋放8-100mg及6004-34-HDER2-200mg強度製備之錠劑溶解度之溶解曲線示意圖。

第11圖為顯示活性藥物成分批次對於HDER錠劑之溶解曲線之影響的溶解曲線示意圖。

第12圖為使用不同活性藥物成分批次製備之延長釋放8製劑的批次變異性(batch to batch variability)的溶解曲線示意圖。

第13圖為顯示壓縮例(compression force)對於延長釋放2製劑之蛋白酶體抑制劑oprozomib溶解度的影響之溶解曲線示意圖。

第14圖為顯示漿轉速(paddle rpm)對於延長釋放5錠劑之蛋白酶體抑制劑oprozomib溶解度的影響之溶解曲線示意圖。

第15圖顯示當給予狗膠囊產品及延長釋放蛋白酶體抑制劑oprozomib製劑所獲得之藥物動力學數據。

第16圖顯示給予狗延長釋放蛋白酶體抑制劑oprozomib製劑所獲得之藥效學數據。

第17圖顯示口服給予不同蛋白酶體抑制劑oprozomib製劑伴隨之嘔吐事件。

第18圖包含表5至表8，其提供個別的製劑。

第19圖提供表12至表15，其提供製劑之穩定性數據。

第20圖包含表16至表21，其提供製劑之穩定性數據。

第21圖繪示兩種GRS-EFS製劑之溶解曲線。

第22圖包含表29及表30，其提供個別的製劑。

第23圖包含表32，其提供各種評估製劑的組成分。

第24圖繪示270mg延長釋放錠劑的平均溶解曲線。

Claims (52)

1. 一種延長釋放製劑，包含有效劑量的蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；其中小於80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類在下列溶解條件下10小時後釋放，其係以高效液相層析法所測定：
2. 如申請專利範圍第1項所述之製劑，其中該製劑使一或多種副作用的發生率及嚴重程度下降。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製劑，其中該製劑提供蛋白酶體抑制劑oprozomib到達血漿濃度之時間從55分鐘至124分鐘(例如，從30分鐘至180分鐘)。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項任一項所述之製劑，其中該製劑係適用於口服之劑型。
5. 如申請專利範圍第1項至第4項任一項所述之製劑，其中該試劑包含一或多種醫藥上可接受之聚合物。
6. 如申請專利範圍第5項所述之製劑，其中該一或多種醫藥上可接受之聚合物之至少其中之一為一基質形成聚合物。
7. 如申請專利範圍第6項所述之製劑，其中該基質聚合物係為一親水性基質聚合物。
8. 如申請專利範圍第7項所述之製劑，其中該親水性基質形成聚合物係為羥丙基甲基纖維素。
9. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中羥丙基甲基纖維素具有大於120 cP(2%水於20℃)之表觀黏度。
10. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中羥丙基甲基纖維素具有從2500 cP(2%水於20℃)至6000 cP(2%水於20℃)之表觀黏度。
11. 如申請專利範圍第5項至第10項任一項所述之製劑，其中該製劑更包含3.00重量百分比至60.00重量百分比之該聚合物。
12. 如申請專利範圍第11項所述之製劑，其中該製劑包含從3.00重量百分比至11.00重量百分比之該聚合物。
13. 如申請專利範圍第11項所述之製劑，其中該製劑包含從13.00重量百分比至22.00重量百分比之該聚合物。
14. 如申請專利範圍第1項至第13項任一項所述之製劑，其中該製劑包含15.00重量百分比至70.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。
15. 如申請專利範圍第1項至第14項任一項所述之製劑，其中該製劑包含20.00重量百分比至30.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。
16. 如申請專利範圍第15項所述之製劑，其中該製劑包含25.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。
17. 如申請專利範圍第1項至第14項任一項所述之製劑，其中該製劑包含35.00重量百分比至45.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。
18. 如申請專利範圍第15項所述之製劑，其中該製劑包含40.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。
19. 如申請專利範圍第1項至第18項任一項所述之製劑，其中該製劑包含50.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；100.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；或200.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。
20. 如申請專利範圍第1項至第16項任一項所述之製劑，其中該製劑包含20.00重量百分比至30.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；以及50.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類或100.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。
21. 如申請專利範圍第1項至第14項任一項所述之製劑，其中該製劑包含35.00重量百分比至45.00重量百分比之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；或200.00毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類。
22. 如申請專利範圍第1項至第21項任一項所述之製劑，其中蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係為結晶固體。
23. 如申請專利範圍第1項至第21項任一項所述之製劑，其中蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係為非晶固體。
24. 如申請專利範圍第1項至第23任一項所述之製劑，其中該製劑更包含一或多種添加劑。
25. 如申請專利範圍第27項所述之製劑，其中該一或多種添加劑係選自微晶纖維素、乳糖單水合物、磷酸氫鈣(DCP)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、及山梨糖醇。
26. 如申請專利範圍第1項至第25任一項所述之製劑，其中該製劑更包含一或多種濕潤劑。
27. 如申請專利範圍第26項所述之製劑，其中該一或多種潤濕劑為月桂基硫酸鈉。
28. 如申請專利範圍第1項至第27項任一項所述之製劑，其中該製劑更包含一或多種潤滑劑。
29. 如申請專利範圍第28項所述之製劑，其中該一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
30. 如申請專利範圍第1項至第29項任一項所述之製劑，其中該製劑包含：
31. 如申請專利範圍第1項至第30項任一項所述之製劑，其中該製劑包含：
32. 如申請專利範圍第31項所述之製劑，其中該製劑包含：
33. 如申請專利範圍第32項所述之製劑，其中該製劑包含：
34. 如申請專利範圍第33項所述之製劑，其中該製劑包含：
35. 如申請專利範圍第33項所述之製劑，其中該製劑包含：
36. 如申請專利範圍第1項至第35項任一項所述之製劑，其中該製劑係為一固體劑型。
37. 如申請專利範圍第36項所述之製劑，其中該固體劑型係為一錠劑。
38. 如申請專利範圍第37項所述之製劑，其中該錠劑係為膜衣錠。
39. 如申請專利範圍第37項所述之製劑，其中該錠劑之厚度係為4.80毫米至5.10毫米。
40. 如申請專利範圍第37項所述之製劑，其中該錠劑之硬度係為10.00至20.00 Kp。
41. 如申請專利範圍第1項至第40項任一項所述之製劑，其中小於80%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於服用10小時後釋放。
42. 如申請專利範圍第1項至第40項任一項所述之製劑，其中小於20%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於服用1小時後釋放。
43. 如申請專利範圍第1項至第40項任一項所述之製劑，其中小於30%之蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類係於服用1小時後釋放。
44. 如申請專利範圍第1項至第43項任一項所述之製劑，給予狗含有單一劑量之100毫克之蛋白酶體抑制劑oprozomib之該製劑係產生15.2+3.3(ng/mL)/(mg/kg)(表示平均誤差值)之蛋白酶體抑制劑oprozomib的劑量標準化最高血漿濃度(C_max/D)。
45. 如申請專利範圍第1項至第44項任一項所述之製劑，其中每日給予狗該製劑產生0.670+0.110(min* g/mL)/(mg/kg)之蛋白酶體抑制劑oprozomib至最後時點之濃度時間曲線下劑量標準化曲線之面積(AUC/D)。
46. 如申請專利範圍第1項至第45項任一項所述之製劑，其中當實質上或模擬儲存於40℃/75%相對溼度下至少3個月時，該製劑係穩定的。
47. 如申請專利範圍第1項至第46項任一項所述之製劑，其中該製劑使噁心/嘔吐之發生率及嚴重程度降低。
48. 如申請專利範圍第1項至第47項任一項所述之製劑，其中該製劑係藉由濕式造粒法而製備。
49. 一種用於製備如申請專利範圍第1項至第47項任一項所述之製劑的方法，其包含在含水液體存在下，粒化(i)蛋白酶體抑制劑oprozomib或其醫藥上可接受之鹽類；(ii)一或多種延長釋放賦形劑；以及選擇性地(iii)選自一或多種結合劑或一或多種界面活性劑的一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
50. 一種用於治療選自由癌症、自體免疫疾病、嫁接或移植相關症狀、神經退化疾病、纖維化相關症狀、貧血相關症狀、感染(病毒、寄生蟲或原核生物)、及與骨質流失相關之疾病所組成之群組的疾病或症狀之方法，該方法包含給予如申請專利範圍第1項至第47項任一項所述之製劑。
51. 如申請專利範圍第50項所述之方法，其中疾病或症狀係為癌症。
52. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中癌症係選自多發性骨髓瘤、華氏巨球性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、以及骨髓增生異常症候群。