TW201736379A - 製備ad-35的方法、中間體化合物及該中間體化合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種式（I）所示的苯並間二氧雜環戊烯衍生物（AD-35）的製備方法及其中間體。本發明方法以胡椒酸為原料，經過溴代、酯化、氰化、環丙烷內醯胺化、醯胺氮烷基化、脫保護、呱啶氮烷基化和成鹽，得到式（I）化合物。該方法起始原料廉價易得，合成路線短，操作簡單，可適合工業化生產。□
Description
本發明涉及式（I
）所示的用於治療阿爾茨海默氏症的臨床試驗藥物，即6-[2-[1-(2-吡啶甲基)-4-呱啶基]乙基]螺環[[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮磷酸鹽（AD-35）的製備方法及其合成中間體。
WO2014005421報導了一類苯並間二氧雜環戊烯化合物，這類化合物具有抑制乙醯膽鹼酯酶的活性，可以用於治療阿爾茨海默氏症。在這類化合物中尤其引人注目的是6-[2-[1-(2-吡啶甲基)-4-呱啶基]乙基]螺環[[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮磷酸鹽，代號AD-35，其化學結構如下式I所示：
AD-35是一個較弱的乙醯膽鹼酯酶抑制劑，在體外抑制乙醯膽鹼酯酶的活性約為多奈呱齊活性的十分之一，但該化合物在Morris水迷宮實驗中卻表現出與多奈呱齊相當的藥效，即改善記憶和學習能力的效果與多奈呱齊相當。這說明AD-35在體內很可能還藉由別的機制產生改善記憶和學習能力的效果。用由Aβ25-35
誘導的阿爾茨海默氏症大鼠模型所作的進一步研究發現，AD-35能顯著抑制促炎性細胞因數TNF-α和IL-1β的產生和釋放，從而極大地減小了Aβ25-35
對神經細胞的毒性，有效地保護了神經細胞。
此外，AD-35在體外更表現出具有一定的螯合過渡金屬離子如Cu2+
的能力，而Cu2+
能加速Aβ纖維的形成，增強Aβ對神經細胞的毒性，從而促進神經細胞的死亡，因此大腦中過多的Cu2+
也被認為是引起阿爾茨海默氏症的風險因素之一（Sarell et al. J. Biol. Chem. 2010, 285(53), 41533）。從化學結構的角度看，AD-35分子中分別處於呱啶環和吡啶環上的兩個氮原子構成了一個類似乙二胺的結構單元，這應該能解釋為什麼這一化合物能在一定程度上螯合過渡金屬離子。就化合物的安全性而言，小鼠急毒實驗表明，AD-35的毒性遠小於多奈呱齊。剛完成的一期臨床單劑量遞增耐受性試驗（SAD）展示，受試者一次服用90毫克的AD-35沒有出現不良反應，這說明該化合物的安全性很好。
綜上所述，AD-35很有希望成為一個副作用很小的治療阿爾茨海默氏症的新藥，它的多重作用機制很可能使得這一化合物不僅能減輕阿爾茨海默氏症患者的症狀，而且能延緩這一疾病的進程。
由於WO2014005421報導的製備AD-35及其類似物的合成路線太長，操作複雜，收率低，有些步驟也不適用於工業化生產，因此有必要研發一條新的製備方法，以克服習知的上述製備方法的問題。
為了解決上述技術問題，本發明的目的之一是提供一種製備式（I
）化合物的關鍵中間體（式V
化合物）及其製備方法：
在本發明的第一方面，提供了一種如式V
所示的可以用於製備式（I
）化合物的中間體：。
在本發明的又一方面中，提供了一種製備式V
所代表的化合物的方法，所述方法包括：式IV
所示的氰基酯在鈦酸（四）異丙酯（Ti(Oi
-Pr)4
）和格氏試劑乙基鹵化鎂的作用下發生環丙烷內醯胺化，得到式V
所示的螺環丙烷內醯胺：
其中，R3
為C1
-C6
烷基；X為氯、溴或碘。
該反應的格氏試劑乙基鹵化鎂較佳為乙基溴化鎂。
該反應的溶劑選自乙醚、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃，較佳為二氯甲烷。
該反應的溫度控制在0～35°C，較佳為0～20°C。
該反應中，式IV所示的化合物與鈦酸（四）異丙酯（Ti(Oi
-Pr)4
）的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1～1.5。
該反應中，式IV所示的化合物與格氏試劑乙基鹵化鎂的莫耳比為1：1～5，較佳為1：2～3。
在本發明的再一方面中，提供了一種製備式VII所代表的化合物的方法，所述方法包括：在鹼的作用下，式V所示的螺環丙烷內醯胺與式VI所示的化合物偶聯，得到式VII所示的化合物：
其中，R1
為氨基的保護基，較佳為叔丁氧羰基（Boc）；R2
為鹵素或對甲苯磺醯氧基。
該反應所用的鹼選自氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸銫，較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
該反應中，式V所示化合物與鹼的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.1～2。
該反應中，式V所示化合物與式VI所示化合物的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.1～1.5。
該反應的溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或乙腈，較佳為二甲基亞碸。
該反應的溫度控制在25～75°C，較佳為55～65°C。
本發明的目的之二是提供一種根據上述中間體製備式（I
）化合物的方法，進而提供一種改進的簡單的、高收率地製備式（I
）的能抑制乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase）的苯並間二氧雜環戊烯衍生物的方法。即，製備化合物6-[2-[1-(2-吡啶甲基)-4-呱啶基]乙基]螺環[[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮磷酸鹽的方法。
該方法包括以下步驟：
（1）在溶劑中，胡椒酸在鹼的作用下成鹽，再在N-溴代丁二醯亞胺（NBS）的作用下溴代，得到式II
所示的化合物：；
（2）將式II所示的化合物在酸的催化作用下與醇（R3
OH）發生酯化反應，得到式III所示的酯：，
其中，R3
為C1
-C6
烷基。
（3）式III所示的化合物在氰離子供體的作用下氰化，得到式IV所示的氰基酯：，
其中，R3
為C1
-C6
烷基。
（4）式IV所示的氰基酯在鈦酸（四）異丙酯（Ti(Oi
-Pr)4
）和格氏試劑乙基鹵化鎂的作用下發生環丙烷內醯胺化，得到式V所示的螺環丙烷內醯胺：
其中，R3
為C1
-C6
烷基；X為氯、溴或碘。
（5）在鹼的作用下，式V所示的螺環丙烷內醯胺與式VI所示的化合物偶聯，得到式VII所示的化合物：
其中，R1
為氨基的保護基，較佳為叔丁氧羰基（Boc）；R2
為鹵素或對甲苯磺醯氧基。
（6）脫除式VII
所示的化合物的氨基保護基，得到式VIII
所示的化合物或其鹽：
其中，R1
為氨基的保護基，較佳為叔丁氧羰基（Boc）。
（7）在鹼的作用下，式VIII
所示的化合物或其鹽與式IX
所示的化合物或其鹽反應，得到式XI
所示的化合物：
其中，Y為鹵素或磺醯氧基。
（8）式XI
所示的化合物與磷酸反應成鹽，得到式I
化合物：
上述反應步驟，其中，
在步驟（1）中，反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、水、二氯甲烷或氯仿，較佳為水；所述的鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀；所述的胡椒酸、鹼與N-溴代丁二醯亞胺（NBS）的莫耳比為1：1.2～2：1.4～2.4，；反應溫度控制在0～70°C，較佳為30～45°C。
在步驟（2）中，R3
為C1
-C6
烷基，較佳為甲基、乙基或異丙基，更佳為乙基；該反應是本領域已知的，即，在酸的催化作用下，式II所示的化合物與醇（R3
OH）發生酯化反應，其中催化所用的酸較佳為濃硫酸。
在步驟（3）中，所述的氰離子供體為金屬氰化物，較佳為氰化亞銅（CuCN）或亞鐵氰化鉀/碘化亞銅（K4
Fe(CN)6
/ CuI），更佳為亞鐵氰化鉀/碘化亞銅（K4
Fe(CN)6
/ CuI）。
更佳地，式III所示的化合物與碘化亞銅（CuI）的莫耳比為1：1～2，較佳為1：1.1～1.5；式III所示的化合物與亞鐵氰化鉀（K4
Fe(CN)6
）的莫耳比為1：0.15～0.35，較佳為1：0.18～0.25；反應溫度控制在100～160°C，較佳為120～140°C；反應溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
在步驟（4）中，格氏試劑乙基鹵化鎂較佳為乙基溴化鎂，溶劑選自乙醚、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃，較佳為二氯甲烷；反應溫度控制在0～35°C，較佳為0～20°C；式IV所示的化合物與鈦酸（四）異丙酯（Ti(Oi
-Pr)4
）的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1～1.5；式IV所示的化合物與格氏試劑乙基鹵化鎂的莫耳比為1：1～5，較佳為1：2～3。
在步驟（5）中，R1
為氨基的保護基，較佳為叔丁氧羰基（Boc）；R2
為鹵素或對甲苯磺醯氧基；反應所用的鹼選自氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸銫，較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀；式V所示的化合物與鹼的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.1～2；式V所示化合物與式VI所示化合物的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.1～1.5；反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或乙腈，較佳為二甲基亞碸；反應溫度控制在25～75°C，較佳為55～65°C。
在步驟（6）中，R1
為叔丁氧羰基時，在酸性條件下脫除氨基的保護基時，所用的酸選自硫酸、三氟乙酸、氫氟酸或鹽酸，較佳為鹽酸（用於該反應的鹽酸並不特別受限，可以使用濃鹽酸、氯化氫氣體、吸收氯化氫氣體的溶劑、用溶劑稀釋的濃鹽酸的混合液中的任一種）；所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶劑，較佳為乙醇與乙酸乙酯的混合溶劑，更佳為乙醇與乙酸乙酯體積比為2：3；反應溫度控制在20～70°C，較佳為50～60°C。
在步驟（7）中，式IX所示的化合物中Y為鹵素或磺醯氧基，其中鹵素選自氯、溴或碘；磺醯氧基選自苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基；所用的鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳為碳酸鉀；式VIII所示的化合物與式IX所示的化合物的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.4～2；式VIII所示的化合物與鹼的莫耳比為1：1.5～4，較佳為1：2～3.5；所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、水或其混合溶劑，較佳為乙醇與水的混合溶劑；於55～65°C溫度反應。
在步驟（8）中，所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，較佳為乙醇；式XI所示的化合物與磷酸的莫耳比為1：0.95～1.05；反應溫度控制在20～80°C，較佳為60～70°C。
本發明所使用的部分術語定義如下：
“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“烷基” 當作一基團或一基團的一部分時是指直鏈或者帶有支鏈的脂肪烴基團。最優先選擇為C1
-C6
的烷基，除非另有指明。直鏈或帶有支鏈的C1
-C6
烷基的實例包括，但不限於：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、己基等。
本發明較佳的反應條件列於下列方案中：步驟（ 1 ）
： 步驟（ 2 ）
： 步驟（ 3 ）
： 步驟（ 4 ）
： 步驟（ 5 ）
： 步驟（ 6 ）
： 步驟（ 7 ）
： 步驟（ 8 ）
：
本發明的詳細描述
下文將結合以上反應步驟（1）－（8）進一步詳述本發明的製備方法。
在步驟（1）中，胡椒酸在N-溴代丁二醯亞胺（NBS）的作用下發生鄰位溴代生成式II
所示的化合物。本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知，溴代反應通常是在有機溶劑（如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺）中發生反應。然而，在本發明中較佳為選擇無機溶劑（較佳為水）作為反應溶劑，同時為了增加原料胡椒酸在水中的溶解度，加快反應進程，向反應體系中加入合適的鹼，使胡椒酸的羧酸成鹽，水溶性增強。將胡椒酸（1當量）和1.2～2當量鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀）溶于水中，加入1.4～2.4當量N-溴代丁二醯亞胺（NBS），然後在0～70°C溫度下，較佳為30～45°C溫度反應，直至反應完畢，然後用酸（例如鹽酸）來酸化，使成鹽的羧基游離出來，析出固體，過濾得到式II
所示的化合物；或者反應完畢用酸（例如鹽酸）酸化後，用有機溶劑（例如乙酸乙酯）萃取，濃縮，打漿純化，得到式II
所示的化合物。
在步驟（2）中，式II
所示的化合物在酸的催化作用下與醇（R3
OH）發生酯化反應，得到式III
所示的酯，催化所用的酸較佳為濃硫酸，該方法是本領域已知的，參見文獻J. Am. Chem. Soc.，1997
，119（18），4097–4102。
在步驟（3）中，式III
所示的化合物在氰離子供體的作用下氰化，得到式IV
所示的氰基酯。將式III
所示的化合物（1當量）溶於一種合適的無水溶劑（例如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺），加入氰離子供體（較佳為亞鐵氰化鉀/碘化亞銅（K4
Fe(CN)6
/ CuI），其中碘化亞銅（CuI）投料量為1～2當量（較佳為1.1～1.5當量），亞鐵氰化鉀（K4
Fe(CN)6
）預先在80°C溫度下烘乾，投料量為0.15～0.35當量（較佳為0.18～0.25當量）），然後在100～160°C溫度下，較佳為120～140°C溫度反應。反應完畢後，析出固體，藉由過濾、溶解脫色、結晶的方法分離純化，得到式IV
所示的化合物。
在步驟（4）中，式IV
所示的氰基酯在鈦酸（四）異丙酯（Ti(Oi
-Pr)4
）和乙基鹵化鎂格氏試劑的作用下得到式V
所示的螺環丙烷內醯胺。式IV
所示的氰基酯（1當量）溶于一種無水溶劑（較佳為二氯甲烷）中，在乾燥的惰性氣流（如氮氣）保護下，加入1～3當量（較佳為1～1.5當量）鈦酸（四）異丙酯（Ti(Oi
-Pr)4
），在0～35°C溫度下，較佳為0～20°C的溫度緩慢滴加1～5當量（較佳為2～3當量）格氏試劑（較佳為乙基溴化鎂），依次發生環丙烷化和內醯胺化反應，然後藉由脫色、結晶的方法分離純化，得到式V
所示的螺環丙烷內醯胺。
在步驟（5）中，式V
所示的螺環丙烷內醯胺與式VI
所示的化合物在鹼的作用下偶聯，得到式VII
所示的化合物。式V
所示的螺環丙烷內醯胺（1當量）溶於一種有機溶劑（較佳為二甲基亞碸）中，加入1～3當量（較佳為1.1～2當量）鹼（較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀），1～3當量（較佳為1.1～1.5當量）式VI
所示的化合物，在25～75°C溫度下，較佳為55～65°C溫度反應3～4 h。然後藉由萃取分離並脫色，得到式VII
所示的化合物，不用進一步分離純化直接用於下一步。
在步驟（6）中，脫除式VII
所示的化合物的氨基保護基。氨基保護基R1
為叔丁氧羰基（Boc），式VII
所示的化合物溶於一種合適的溶劑（例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶劑，較佳為乙醇與乙酸乙酯的混合溶劑，更佳為乙醇與乙酸乙酯體積比為2：3），在酸性（例如硫酸、三氟乙酸、氫氟酸或鹽酸，較佳為鹽酸）條件下脫保護，在20～70°C溫度下，較佳為50～60°C溫度反應。反應完畢後，冷卻，析出固體，過濾得到式VIII
所示的化合物或其鹽。
用於該反應的鹽酸並不特別受限，可以使用濃鹽酸、氯化氫氣體、吸收氯化氫氣體的溶劑、用溶劑稀釋的濃鹽酸的混合液中的任一種。
在步驟（7）中，式VIII
所示的化合物或其鹽與式IX
化合物或其鹽在鹼性條件下反應得到式XI
所示的化合物。將1當量式VIII
所示的化合物或其鹽和1～3當量（較佳為1.4～2當量）式IX
所示的化合物或其鹽（較佳為2-氯甲基吡啶鹽酸鹽）溶於一種合適的溶劑（例如甲醇、乙醇、乙腈、水或其混合溶劑，較佳為乙醇與水的混合溶劑），然後加入1.5～4當量（較佳為2～3.5當量）鹼（例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳為碳酸鉀），於55～65°C溫度反應。反應完畢後，冷卻，析出固體，過濾，藉由溶解脫色、結晶的方法分離純化，得到式XI
所示的化合物。
在步驟（8）中，式XI
所示的化合物與磷酸反應成鹽，得到式I
化合物。將式XI
所示的化合物（1當量）溶於一種合適的溶劑（例如甲醇、乙醇或異丙醇，較佳為乙醇），加入0.95～1.05當量磷酸，在20～80°C溫度下，較佳為60～70°C溫度反應。反應完畢後，析出固體，過濾得到式I
化合物。
本發明以胡椒酸為原料，經過溴代、酯化、氰化、環丙烷內醯胺化、醯胺氮烷基化、脫保護、呱啶氮烷基化和成鹽，得到式（I
）化合物。與WO2014005421報導的製備方法相比，本發明的優點概括如下：
a）合成步驟減少；原製備方法以肉桂酸為原料，經過10步反應製備得到式（I
）化合物，本製備方法以胡椒酸為原料，經過8步反應製備得到式（I
）化合物；且多步反應採用結晶的方法分離純化，代替原來的柱層析分離，簡化了純化操作，降低了成本。
b）本製備方法環境友好，生產過程中不會產生原製備方法的有毒氣體（氮氧化物），且未用到原製備方法中的重金屬、劇毒品及危險性試劑，如：五氧化二釩、四氯化錫、二乙基鋅、五氯化磷等，提高了生產安全性及可操作性。
c）原製備方法使用的起始原料（肉桂酸）價格昂貴，採購困難；本製備方法使用的起始原料（胡椒酸）廉價易得。
d）本發明的方法適合工業化大生產，且收率高。
總之，本發明藉由提供一種苯並間二氧雜環戊烯衍生物的製備方法及其中間體，能夠以廉價易得的起始原料得到用於治療阿爾茨海默氏症的臨床試驗藥物AD-35，且合成路線短，操作簡單，收率高，成本低，適合工業化生產。
下述實施例只是為了進一步說明本發明，但是這並不意味著對本發明的任何限制。
參考實施例1：原料4-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基]呱啶-1-羧酸叔丁酯（式VIa
）的製備：
向10 L反應瓶中加入800 g（3.49 mol）4-(2-羥基乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯、5 L二氯甲烷、974 ml（6.75 mol）三乙胺和16 g 4-二甲氨基吡啶，開啟攪拌器，加入738 g（3.87 mol）對甲苯磺醯氯，25～38°C下反應1.5 h，TLC檢測反應完畢，加水洗滌（3 L×3），收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹得1360.3 g化合物VIa
（HPLC純度：85%）。1
H NMR (DMSO-d 6
)：δ 0.85-0.93 (m，2 H)，1.38 (s，9 H)，1.42-1.52 (m，5 H)，2.43 (s，3 H)，2.59 (br s，2 H)，3.84 (d，2 H，J
= 11.3 Hz)，4.05 (t，2 H，J
= 6.1 Hz)，7.50 (d，2 H，J
= 8.1 Hz)，7.79 (d，2 H，J
= 8.3 Hz)；MS (ESI)：m/z 383 [M+Na]+
。
參考實施例2：原料4-（2-碘乙基）呱啶-1-羧酸叔丁酯（式VIb
）的製備：
向50 mL反應瓶中加入5 g（13.0 mmol）4-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基]呱啶-1-羧酸叔丁酯（式VIa
）、35 mL丙酮和2.9 g（19.3 mmol）碘化鈉，加熱回流1 h，TLC檢測反應完畢，濃縮除去丙酮，加入50 mL水、50 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，收集有機相，水相再用50 mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至幹得3.5 g化合物VIb
，收率79.5%。1
H NMR (DMSO-d 6
)：δ 0.97-1.07 (m，2 H)，1.41 (s，9 H)，1.51-1.58 (m，1 H)，1.63-1.66 (m，2 H)，1.73-1.78 (m，2 H)，2.69 (br s，2 H)，3.31 (t，2 H，J
= 7.3 Hz)，3.96 (d，2 H，J
= 10.3 Hz)；MS (ESI)：m/z 240 [M-Boc+H]+
。
實施例1：6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸（化合物II
）的製備
向2 L反應瓶中依次加入100 g（0.60 mol）胡椒酸、29 g（0.725 mol）氫氧化鈉和1 L水，攪拌溶解，加入150 g（0.84 mol）N-溴代丁二醯亞胺，30～45°C反應45 min，TLC監測反應完畢，滴加濃鹽酸調節反應液pH至2～3，析出固體，冰水冷卻，過濾，水洗滌濾餅，烘乾得117.4 g化合物II
（HPLC純度：82%），收率79.5%。1
H NMR (DMSO-d 6
)：δ 6.15 (s，2 H)，7.30 (s，1 H)，7.32 (s，1 H)，13.17 (s，1 H)。
實施例2：6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸（化合物II
）的製備
向2 L反應瓶中依次加入100 g（0.60 mol）胡椒酸、29 g（0.725 mol）氫氧化鈉和1 L水，攪拌溶解，加入150 g（0.84 mol）N-溴代丁二醯亞胺，30～45°C反應45 min，TLC監測反應完畢，加入1 L乙酸乙酯和40 mL濃鹽酸，攪拌20 min，分層，收集有機相，濃縮至幹，再加200 mL水和600 mL石油醚，攪拌1 h，過濾，水洗滌濾餅，烘乾得116 g化合物II
（HPLC純度：92.0 %），收率78.9%。1
H NMR資料同實施例1。
實施例3：6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸乙酯（化合物IIIa
）的製備
向2 L反應瓶中加入117.3 g（0.39 mol）6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸（II
）、585 mL無水乙醇，開啟攪拌器，緩慢加入77 mL（1.4 mol）濃硫酸，加熱回流反應6 h，TLC監測反應完畢。冰水冷卻，滴加1.2 L水，析出固體，過濾，水洗滌濾餅，35～45°C烘乾得124.0 g化合物IIIa
（HPLC純度：85%），收率：93.9%。1
H NMR (CDCl3
)：δ 1.39 (t，3 H，J
= 7.1 Hz)，4.34 (q，2 H，J
= 7.1 Hz)，6.04 (s，2 H)，7.07 (s，1 H)，7.31 (s，1 H)。
實施例4：6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯（化合物IIIb
）的製備
向1 L反應瓶中加入50 g（0.30 mol）6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸（II
）、500 mL無水甲醇，開啟攪拌器，冰水冷卻下滴加33.3 mL（0.60 mol）濃硫酸，加熱回流6 h。TLC檢測反應完畢，冰水冷卻，析出固體，滴加500 mL水，過濾，水洗滌濾餅，45～55°C烘乾得44.4 g化合物IIIb
，收率：84.0%。1
H NMR (DMSO-d 6
)：δ 3.83 (s，3 H)，6.19 (s，2 H)，7.35 (s，1 H)，7.36 (s，1 H)。
實施例5：6-氰基-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸乙酯（化合物IVa
）的製備
向2 L反應瓶中加入124 g（0.38 mol）6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸乙酯（IIIa
），990 mL N,N-二甲基甲醯胺，開啟攪拌器，加入33.1 g（0.09 mol）亞鐵氰化鉀和103.3 g（0.54 mol）碘化亞銅，加熱至120～140°C，反應5 h，TLC檢測反應完畢。冷卻，滴加水析出固體，過濾，水洗滌濾餅。濾餅於1.9 L二氯甲烷中攪拌30 min，過濾，濾液加入9 g活性炭，脫色30 min，過濾，濾液濃縮至少量，析出固體，滴加正己烷，冰水冷卻，過濾，烘乾得82.8 g化合物IVa
（HPLC純度：99.5%），收率：83.2%。1
H NMR (DMSO-d 6
)：δ 1.34 (t，3 H，J
= 7.1 Hz)，4.33 (q，2 H，J
= 7.1 Hz)，6.29 (s，2 H)，7.51 (s，1 H)，7.57 (s，1 H)。
實施例6：6-氰基-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸乙酯（化合物IVa
）的製備
向50 mL反應瓶中加入3.5 g（12.8 mmol）6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸乙酯（IIIa
），35 mL N,N-二甲基甲醯胺，2.3 g（25.7 mmol）氰化亞銅，開啟攪拌，120～140°C反應30～60 min，TLC檢測反應完畢，冷卻，滴加30 mL飽和氯化銨水溶液，析出固體，過濾，水洗滌濾餅。將濾餅溶於200 mL乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液洗滌（30 ml×2次），收集有機相，水相再用100 ml乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，結晶得2.0 g化合物IVa
，收率：62.5%。1
H NMR資料同實施例5。
實施例7：6-氰基-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯（化合物IVb
）的製備
向1 L反應瓶中加入40 g（0.15 mol）6-溴-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯（IIIb
），11.4 g（31.0 mmol）亞鐵氰化鉀，35.2 g（0.18 mol）碘化亞銅，240 mL N,N-二甲基乙醯胺，120～140°C油浴加熱反應2～3 h，TLC檢測反應完畢，冷卻，滴加480 mL水，析出固體，冰水冷卻，過濾，水洗滌濾餅。濾餅溶於500 mL乙酸乙酯和200 mL四氫呋喃的混合液，加熱至80°C，加入2 g活性炭，過濾，濾液濃縮至少量，析出固體，滴加200 mL石油醚，冰水冷卻，過濾，石油醚洗滌濾餅，烘乾得27.7 g化合物IVb
，收率：87.6%。1
H NMR (DMSO-d 6
)：δ 3.87 (s，3 H)，6.28 (s，2 H)，7.49 (s，1 H)，7.55 (s，1 H)。
實施例8：螺環[6H-[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮（化合物V
）的製備
向2 L反應瓶中加入16 g（0.072 mol）式IVa
化合物、160 mL二氯甲烷，攪拌溶解，氮氣保護，加入24 mL（0.080 mol）鈦酸（四）異丙酯，冷卻至0～20°C，緩慢滴加73 mL（0.22 mol）乙基溴化鎂的乙醚溶液（3 M），滴完後，TLC檢測反應完畢。緩慢滴加水/四氫呋喃溶液（64 mL水/240 mL四氫呋喃），加熱至50°C，加入2 g活性炭脫色，攪拌20 min。過濾，乙酸乙酯洗滌濾渣，濾液40～50°C減壓濃縮幹，加入96 mL乙酸乙酯和96 mL水，攪拌析出固體，滴加290 mL正己烷，冰水冷卻，過濾，正己烷洗滌濾餅，烘乾，得11.9 g化合物V
（HPLC純度：70%），收率：80.2%。1
H NMR (DMSO-d 6
)：δ 1.33-1.41 (m，4 H)，6.11 (s，2 H)，6.86 (s，1 H)，7.09 (s，1 H)，8.53 (s，1 H)。
實施例9：螺環[6H-[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮（化合物V
）的製備
向500 mL反應瓶中加入10 g（48.8 mmol）6-氰基-1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯（IVb
），200 mL甲基叔丁基醚，加入15 mL（50.7 mmol）鈦酸（四）異丙酯，冷卻至0～20°C，緩慢滴加49 mL（0.15 mol）乙基溴化鎂的乙醚溶液（3 M），滴完後，TLC檢測反應完畢。滴加20 mL鹽酸，然後用250 mL乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌（100 mL×2次），收集有機相，水相再用100 mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，活性炭脫色，過濾，濾液濃縮至少量，滴加石油醚，冰水冷卻，過濾，石油醚洗滌濾餅，烘乾得2.3 g化合物V
，收率：23.2%。1
H NMR資料同實施例8。
實施例10：4-[2-(5-氧代螺環[[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-6-基)乙基]呱啶-1-羧酸叔丁酯（化合物VIIa
）的製備
向250 mL反應瓶中加入11.9 g（0.041 mol）式V
化合物，84 mL二甲基亞碸，4 g（0.071 mol）氫氧化鉀，27.3 g（0.06 mol）4-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基]呱啶-1-羧酸叔丁酯（式VIa
），加熱至55～65°C反應3～4 h，TLC檢測反應完畢。冷卻，加150 mL水，300 mL乙酸乙酯萃取，收集有機相並用水洗滌（150 mL×2次），水相再用200 mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，加入3 g活性炭脫色，攪拌30 min，過濾，濾液減壓濃縮至幹，得化合物VIIa
。1
H NMR (CDCl3
)：δ 1.08-1.19 (m，2 H)，1.28 (dd，2 H，J
= 6.2，7.4 Hz)，1.45 (s，9 H)，1.48-1.57 (m，5 H)，1.72 (d，2 H，J
= 12.7 Hz)，2.69 (t，2 H，J
= 11.6 Hz)，3.20 (t，2 H，J
= 7.6 Hz)，4.07 (d，2 H，J
= 13.1 Hz)，6.03 (s，2 H)，6.43 (s，1 H)，7.23 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 437 [M+Na]+
。
實施例11：4-[2-(5-氧代螺環[[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-6-基)乙基]呱啶-1-羧酸叔丁酯（化合物VIIa
）的製備
向250 mL反應瓶中加入6.7 g（33.0 mmol）式V
化合物、100 mL N,N-二甲基甲醯胺、2.6 g（65.0 mmol）氫氧化鈉、14 g（41.3mmol）4-（2-碘乙基）呱啶-1-羧酸叔丁酯（VIb
），25～30°C反應1.5 h，TLC檢測反應完畢，加入100 mL水和100 mL乙酸乙酯，萃取，有機相用水洗滌（50 mL×2次），收集有機相，水相再用100 mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至幹，得化合物VIIa
。1
H NMR資料同實施例10。
實施例12：6-[2-(4-呱啶)乙基]螺環[[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮鹽酸鹽（化合物VIIIa
）的製備
向100 mL反應瓶中加入實施例10所得到的式VIIa
化合物、30 mL乙醇、45 mL乙酸乙酯、10.5 mL濃鹽酸。開啟攪拌器，50～60°C反應3 h，TLC檢測反應完畢，停止加熱，冰水冷卻，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，烘乾，得8.5 g灰白色固體（化合物VIIIa
，HPLC純度：97%）。收率：41.4%（根據實施例10中化合物V
的投料量計算得到）。1
H NMR (D2
O)：δ 1.06 (t，2 H，J
= 6.7 Hz)，1.32-1.46 (m，6 H)，1.60 (m，1 H)，1.91 (d，2 H，J
= 13.5 Hz)，2.91-3.03 (m，4 H)，3.39 (d，2 H，J
= 12.8 Hz)，5.90 (s，2 H)，6.18 (s，1 H)，6.68 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 315 [M-Cl]+
。
實施例13：6-[2-[1-(2-吡啶甲基)-4-呱啶基]乙基]螺環[[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮（化合物XI
）的製備
向2 L反應瓶中投入128.6 g（0.35 mol）式VIIIa
的化合物、90 g（0.54 mol）2-氯甲基吡啶鹽酸鹽（式IXa
）、965 mL水、26 g活性炭，60～65°C脫色30 min，過濾，用643 ml水和215 mL乙醇洗滌濾渣，濾液中緩慢加入161 g（1.16 mol）碳酸鉀，55～65°C反應4～5 h，TLC檢測反應完畢，冰水冷卻，過濾，烘乾，得137 g粗品；將粗品溶於1.37 L乙醇，60～65°C加熱溶解後，使用活性炭脫色（27.4 g/次×2次），濾液攪拌下滴加4.11 L水，析出固體，冰水冷卻，過濾，水洗滌濾餅，烘乾得118.9 g 化合物XI ，
收率：80.0%。1
H NMR (CDCl3
)：δ 1.26 (dd，2 H，J
= 6.1，7.6 Hz)，1.35 (br s，3 H)，1.49-1.57 (m，4 H)，1.72 (d，2 H，J
= 8.6 Hz)，2.08 (t，2 H，J
= 10.4 Hz)，2.89 (d，2 H，J
= 10.7 Hz)，3.19 (t，2 H，J
= 7.9 Hz)，3.64 (s，2 H)，6.03 (s，2 H)，6.42 (s，1 H)，7.15 (dd，1 H，J
= 5.2，6.7 Hz)，7.24 (s，1 H)，7.41 (d，1 H，J =
7.7 Hz)，7.64 (td，1 H，J
= 7.6，1.8 Hz)，8.55 (d，1 H，J
= 4.2 Hz)；MS (ESI)：m/z 406 [M+H]+
。
實施例14：6-[2-[1-(2-吡啶甲基)-4-呱啶基]乙基]螺環[[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮磷酸鹽（化合物I
）的製備
向50 mL反應瓶中加入2 g（4.9 mmol）式XI
化合物、40 mL乙醇，60～70°C加熱溶解，攪拌下加入0.57 g 85%（4.9 mmol）磷酸，析出固體，滴加40 mL乙酸乙酯，冷卻至室溫，攪拌1小時，過濾，少量乙酸乙酯洗滌濾餅，烘乾得2.3 g類白色固體（化合物I
，HPLC純度：99.8%）。收率：92.7%。1
H NMR (D2
O)：δ 1.10 (t，2 H，J
= 7.2 Hz)，1.33-1.64 (m，7 H)，1.92 (d，2 H，J
= 13.4 Hz)，2.95-3.09 (m，4 H)，3.46 (d，2 H，J
= 10.7 Hz)，4.34 (s，2 H)，5.89 (s，2 H)，6.20 (s，1 H)，6.69 (s，1 H)，7.45 (dd，1 H，J
= 5.2，7.4 Hz)，7.53 (d，1 H，J
= 7.8 Hz)，7.88 (td，1 H，J
= 7.7，1.2 Hz)，8.54 (d，1 H，J
= 4.6 Hz)。
無
無
無
Claims (19)
- 一種式V化合物：。
- 一種製備式V所代表的化合物的方法，所述方法包括：式IV所示的氰基酯在鈦酸（四）異丙酯（Ti(Oi -Pr)4 ）和格氏試劑乙基鹵化鎂的作用下發生環丙烷內醯胺化，得到式V所示的螺環丙烷內醯胺：其中，R3 為C1 -C6 烷基；X為氯、溴或碘。
- 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中所述的格氏試劑乙基鹵化鎂為乙基溴化鎂。
- 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中反應溶劑選自乙醚、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃，較佳為二氯甲烷。
- 如申請專利範圍第2項至第4項中任一項所述之方法，其中反應溫度控制在0～35°C，較佳為0～20°C。
- 如申請專利範圍第2項至第4項中任一項所述之方法，其中式IV所示的化合物與鈦酸（四）異丙酯（Ti(Oi -Pr)4 ）的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1～1.5。
- 如申請專利範圍第2項至第4項中任一項所述之方法，其中式IV所示的化合物與格氏試劑乙基鹵化鎂的莫耳比為1：1～5，較佳為1：2～3。
- 如申請專利範圍第2項至第4項中任一項所述之方法，其中式IV所示的化合物的製備方法包括： 步驟1：在溶劑中，胡椒酸在鹼的作用下成鹽，再在N-溴代丁二醯亞胺（NBS）的作用下溴代，得到式II所示的化合物：； 步驟2：將式II所示的化合物在酸的催化作用下與醇（R3 OH）發生酯化反應，得到式III所示的酯：； 步驟3：式III所示的化合物在氰離子供體的作用下氰化，得到式IV所示的氰基酯：； 其中，R3 為C1 -C6 烷基。
- 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，在步驟1中，反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、水、二氯甲烷或氯仿，較佳為水；所述的鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀；所述的胡椒酸、鹼與N-溴代丁二醯亞胺（NBS）的莫耳比為1：1.2～2：1.4～2.4；反應溫度控制在0～70°C，較佳為30～45°C； 在步驟2中，R3 為甲基、乙基或異丙基，較佳為乙基；所述的酸為濃硫酸； 在步驟3中，所述的氰離子供體選自金屬氰化物，較佳為氰化亞銅（CuCN）或亞鐵氰化鉀/碘化亞銅（K4 Fe(CN)6 / CuI），更佳為亞鐵氰化鉀/碘化亞銅（K4 Fe(CN)6 / CuI）； 更佳地，式III所示的化合物與碘化亞銅（CuI）的莫耳比為1：1～2，較佳為1：1.1～1.5；式III所示的化合物與亞鐵氰化鉀（K4 Fe(CN)6 ）的莫耳比為1：0.15～0.35，較佳為1：0.18～0.25，反應溫度控制在100～160°C，較佳為120～140°C；反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
- 一種由式V所代表的化合物製備式VII所代表的化合物之方法，所述方法包括： 在鹼的作用下，式V所示的螺環丙烷內醯胺與式VI所示的化合物偶聯，得到式VII所示的化合物：其中，R1 為氨基的保護基，較佳為叔丁氧羰基（Boc）；R2 為鹵素或對甲苯磺醯氧基。
- 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中所述的鹼選自氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸銫，較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
- 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中式V所示化合物與鹼的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.1～2。
- 如申請專利範圍第10項至第12項中任一項所述之方法，其中式V所示化合物與式VI所示化合物的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.1～1.5。
- 如申請專利範圍第10項至第12項中任一項所述之方法，其中反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或乙腈，較佳為二甲基亞碸。
- 如申請專利範圍第10項至第12項中任一項所述之方法，其中反應溫度為25～75°C，較佳為55～65°C。
- 一種製備式（I）所代表的化合物的方法，包括以下步驟： （a）在鹼的作用下，式V所示的螺環丙烷內醯胺與式VI所示的化合物偶聯，得到式VII所示的化合物：其中，R1 為氨基的保護基，較佳為叔丁氧羰基（Boc）；R2 為鹵素或對甲苯磺醯氧基； （b）脫除式VII 所示的化合物的氨基保護基，得到式VIII 所示的化合物或其鹽：其中，R1 為氨基的保護基，較佳為叔丁氧羰基（Boc）； （c）在鹼的作用下，式VIII 所示的化合物或其鹽與式IX 所示的化合物或其鹽反應，得到式XI 所示的化合物：其中，Y為鹵素或磺醯氧基； （d）式XI 所示的化合物與磷酸反應，得到式I 化合物：。
- 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中，在步驟（a）中，所述的鹼選自氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸銫，較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀；式V所示化合物與鹼的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.1～2；式V所示化合物與式VI所示化合物的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.1～1.5；反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或乙腈，較佳為二甲基亞碸，反應溫度為25～75°C，較佳為55～65°C； 在步驟（b）中，R1 為叔丁氧羰基時，在酸性條件下脫除氨基的保護基時，所述的酸選自硫酸、三氟乙酸、氫氟酸或鹽酸，較佳為鹽酸；所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶劑，較佳為乙醇與乙酸乙酯的混合溶劑，更佳為乙醇與乙酸乙酯體積比為2：3；反應溫度控制在20～70°C，較佳為50～60°C； 在步驟（c）中，式IX所示的化合物中Y為鹵素時，較佳為為氯、溴或碘；Y為磺醯氧基時，較佳為為磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基；所述的鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳為碳酸鉀；式VIII所示的化合物與式IX所示的化合物的莫耳比為1：1～3，較佳為1：1.4～2；式VIII所示的化合物與鹼的莫耳比為1：1.5～4，較佳為1：2～3.5；所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、水或其混合溶劑，較佳為乙醇與水的混合溶劑； 在步驟（d）中，所用的反應溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，較佳為乙醇；式XI所示的化合物與磷酸的莫耳比為1：0.95～1.05；反應溫度控制在20～80°C，較佳為60～70°C。
- 如申請專利範圍第16項或第17項所述之方法，其中式V所示的化合物藉由如下方法製備： 步驟1：在溶劑中，胡椒酸在鹼的作用下成鹽，再在N-溴代丁二醯亞胺（NBS）的作用下溴代，得到式II所示的化合物：； 步驟2：將式II所示的化合物在酸的催化作用下與醇（R3 OH）發生酯化反應，得到式III所示的酯：； 步驟3：式III所示的化合物在氰離子供體的作用下氰化，得到式IV所示的氰基酯：； 步驟4,：式IV所示的氰基酯在鈦酸（四）異丙酯（Ti(Oi -Pr)4 ）和格氏試劑乙基鹵化鎂的作用下發生環丙烷內醯胺化，得到式V所示的螺環丙烷內醯胺：； 其中，R3 選自C1 -C6 烷基；X為氯、溴或碘。
- 一種如申請專利範圍第1項所述之式V化合物在製備式I化合物中的用途。
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