TW202045155A - 用於治療癌症之組合療法 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為尤其適用於治療諸如NSCLC之缺乏MTAP之肺癌、或諸如PDAC之缺乏MTAP之胰臟癌、或缺乏MTAP之食道癌，且與用單獨投與時之各藥劑進行之治療相比，如本文所描述在與其他藥劑組合使用時提供治療性優勢。

Description

用於治療癌症之組合療法
[ 相關申請案之交叉引用 ]
本申請案主張2019年2月13日申請之美國臨時專利申請案第62/805,179號之權益，該案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽尤其適用於治療缺乏MTAP之肺癌，諸如非小細胞肺癌或NSCLC；或缺乏MTAP之胰臟癌，諸如胰管腺癌或PDAC；或缺乏MTAP之食道癌；且與用單獨投與時之各藥劑進行之治療相比，如本文所描述在與其他藥劑組合使用時提供治療性優勢。
甲硫胺酸腺苷轉移酶(MAT)亦稱為S-腺苷甲硫胺酸合成酶，為催化由甲硫胺酸及ATP進行之S-腺苷甲硫胺酸(SAM或AdoMet)合成之細胞酶；催化視為甲硫胺酸週期之限速步驟。SAM為多元胺生物合成中之丙胺基供體、DNA甲基化之主要甲基供體，且參與基因轉錄及細胞增殖以及次級代謝物生產。
命名為MAT1A及MAT2A之兩種基因分別編碼兩種不同催化性MAT同功異型物。第三基因MAT2B編碼MAT2A調節性次單元。MAT1A特異性地於成人肝臟中表現，然而MAT2A廣泛地分佈。因為MAT同功異型物不同之處在於催化動力學及調節特性，故表現MAT1A之細胞具有比表現MAT2A之細胞顯著地更高之SAM含量。已發現MAT2A啟動子低甲基化及組織蛋白乙醯化引起MAT2A表現上調。
在肝細胞癌(HCC)中，出現MAT1A下調及MAT2A上調，此稱為MAT1A:MAT2A切換。伴隨著MAT2B上調之切換產生較低SAM含量，此為肝癌細胞提供生長優勢。因為MAT2A在促進肝癌細胞生長中發揮關鍵作用，故其為抗腫瘤療法之目標。近期研究已顯示，藉由使用小干擾RNA進行之沉默實質上遏制肝癌細胞之生長且誘導肝癌細胞之細胞凋亡。參見例如T. Li等人, J. Cancer 7(10) (2016) 1317-1327。
一些缺乏MTAP之癌細胞株對MAT2A抑制特別地敏感。Marjon等人 (Cell Reports 15(3) (2016) 574-587)。MTAP (甲硫基腺苷磷酸化酶)為催化甲硫基腺苷(MTA)轉化成腺嘌呤及5-甲硫基核糖-1-磷酸酯之於正常組織中廣泛表現之酶。腺嘌呤經補救以生成單磷酸腺苷，且將5-甲硫基核糖-1-磷酸酯轉化成甲硫胺酸及甲酸酯。由於此補救路徑，故MTA在例如用諸如L-丙胺菌素之抗代謝物阻斷重新嘌呤合成時可充當替代嘌呤源。
MAT2A在缺乏MTAP刪除之額外癌症中調節異常，該等額外癌症包括肝細胞癌及白血病。J. Cai等人, Cancer Res. 58 (1998) 1444-1450；T. S. Jani等人, Cell. Res. 19 (2009) 358-369。經由RNA干擾使MAT2A表現沉默對若干癌症模型產生抗增殖效果。H. Chen等人, Gastroenterology 133 (2007) 207-218；Q. Liu等人 Hepatol. Res. 37 (2007) 376-388。
許多人類及鼠類惡性細胞缺乏MTAP活性。MTAP缺乏症不僅在組織培養細胞中發現，且缺乏症亦在以下中存在：原發性白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形細胞瘤、骨肉瘤、頭頸癌、黏液軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、軟組織肉瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)及間皮瘤。編碼人類MTAP之基因映射至人類染色體9p上之9p21區。此區域亦含有腫瘤抑制基因p16INK4A (亦稱為CDKN2A)及pl5INK4B。此等基因編碼分別作為細胞週期素D依賴型激酶cdk4及cdk6之抑制因子之p16及p15。
p16INK4A轉錄物可替代地為剪接至編碼pl4ARF之轉錄物中之替代閱讀框架(ARF)。pl4ARF結合至MDM2且防止p53降解(Pomerantz等人(1998) Cell 92:713-723)。9p21染色體區受到關注，此係因為其在各種癌症中受到頻繁同型結合地刪除，該等癌症包括白血病、NSLC、胰臟癌、神經膠質瘤、黑色素瘤及間皮瘤。刪除通常使超過一種基因失活。舉例而言，Cairns等人 ((1995) Nat. Gen. 11:210-212)報導，在研究超過500種原發性腫瘤之後，於該等腫瘤中經識別之幾乎所有刪除均涉及含有MTAP、pl4ARF及P16INK4A之170 kb區。Carson等人 (WO 99/67634)報導，腫瘤發展階段與編碼MTAP之基因及編碼p16之基因之純合性損失之間存在相關性。舉例而言，據報導，MTAP基因而非p16INK4A之刪除指示發展早期時之癌症，然而，據報導，編碼p16及MTAP之基因之刪除指示腫瘤發展較晚期時之癌症。在一些骨肉瘤患者中，MTAP基因在診斷時存在，但在稍後時間點受到刪除(Garcia-Castellano等人，Clin. Cancer Res. 8(3) 2002 782-787)。
國際申請案第PCT/US2017/049439號，已公開為WO 2018/045071，描述如藉由生物化學及細胞分析所表明之新穎MAT2A抑制劑，包括3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
化合物3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮可在本文中稱為式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I)。 基於容易參考，化合物亦可稱為化合物1。本發明亦包括式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽尤其適用於治療缺乏MTAP之肺癌(諸如NSCLC)或胰臟癌(諸如PDAC)或食道癌。在一個具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在與至少一種抗有絲分裂劑組合用於治療缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌(包括缺乏MTAP之NSCLC或缺乏MTAP之PDAC)或缺乏MTAP之食道癌時提供治療性優勢。相關抗有絲分裂劑包括微管穩定劑及紡錘體裝配檢查點破壞劑。抗有絲分裂劑之一個實施例為紫杉烷。紫杉烷之實施例包括太平洋紫杉醇、nab-太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇或其替代調配物。在另一具體例中，抗有絲分裂劑為極光激酶抑制劑，包括極光激酶A或極光激酶B抑制劑。在本申請案之另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在與DNA合成抑制劑組合用於治療缺乏MTAP之肺癌(諸如NSCLC)或缺乏MTAP之胰臟癌(諸如PDAC)時提供治療性優勢。DNA合成抑制劑之一個實施例為吉西他濱(gemcitabine)。在另一具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及DNA合成抑制劑進一步與紫杉烷組合以治療包括PDAC之缺乏MTAP之胰臟癌。紫杉烷之實施例為多烯紫杉醇及包括奈米粒子-白蛋白結合型太平洋紫杉醇之太平洋紫杉醇。在再另外具體例中，咸信式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷當組合用於治療缺乏MTAP之食道癌時提供治療性優勢。在再另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在與至少一種抗代謝物藥劑組合用於治療缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌(包括缺乏MTAP之NSCLC或缺乏MTAP之PDAC)或缺乏MTAP之食道癌時提供治療性優勢。在另一具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在與至少一種抗代謝物藥劑組合用於治療缺乏MTAP之間皮瘤時提供治療性優勢。抗代謝物藥劑之一個實施例為培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium) (「培美曲塞」)。在又另外具體例中，前述治療方法中之任一種可結合如本文所詳述之一或多種額外治療劑。
如本申請案在上文及其他地方所指出，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽尤其適用於治療缺乏MTAP之肺癌(諸如NSCLC)或缺乏MTAP之胰臟癌(諸如PDAC)或適用於治療缺乏MTAP之食道癌。
在一個具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在與至少一種抗有絲分裂劑組合用於治療缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌(更特定言之，缺乏MTAP之NSCLC或缺乏MTAP之PDAC)或用於治療缺乏MTAP之食道癌時提供治療性優勢。相關抗有絲分裂劑包括微管穩定劑及紡錘體裝配檢查點破壞劑。在一些具體例中，抗有絲分裂劑為紫杉烷。在一些具體例中，紫杉烷之實施例包括多烯紫杉醇及包括奈米粒子-白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇)之太平洋紫杉醇。在其他具體例中，抗有絲分裂劑為極光激酶抑制劑，包括極光激酶A或極光激酶B抑制劑。
在本申請案之另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在與DNA合成抑制劑組合用於治療缺乏MTAP之肺癌(諸如NSCLC)或缺乏MTAP之胰臟癌(諸如PDAC)時提供治療性優勢。在一些具體例中，DNA合成抑制劑為吉西他濱。在另一具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及DNA合成抑制劑進一步與紫杉烷組合以治療諸如PDAC之缺乏MTAP之胰臟癌。在一些具體例中，紫杉烷之實施例包括多烯紫杉醇及包括奈米粒子-白蛋白結合型太平洋紫杉醇之太平洋紫杉醇。
在另一具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在與抗有絲分裂物組合用於治療缺乏MTAP之食道癌時提供治療性優勢。在一些具體例中，抗有絲分裂物為紫杉烷。在一些具體例中，紫杉烷包括多烯紫杉醇及包括奈米粒子-白蛋白結合型太平洋紫杉醇之太平洋紫杉醇。在又另一具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷進一步與基於鉑之化學治療劑組合用於治療缺乏MTAP之食道癌。在一些具體例中，基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑及/或奧沙利鉑(oxaliplatin)。在其他具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及紫杉烷進一步與基於鉑之化學治療劑及抗代謝物藥劑組合使用。在一些具體例中，抗代謝物藥劑為5-氟尿嘧啶及/或卡培他濱(capecitabine)。
在其他具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在與抗代謝物藥劑組合用於治療缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌或缺乏MTAP之食道癌時提供治療性優勢。在一些具體例中，缺乏MTAP之肺癌為NSCLC。在再其他具體例中，NSCLC為晚期非鱗狀NSCLC。在一些具體例中，抗代謝物藥劑為培美曲塞。在其他具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及培美曲塞進一步與基於鉑之化學治療劑組合使用。在一些具體例中，基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑及/或奧沙利鉑。在再其他具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及培美曲塞進一步與基於鉑之化學治療劑及諸如派姆單抗(pembrolizumab)之PD-L1檢查點抑制劑組合使用。
在其他具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在與抗代謝物藥劑組合用於治療缺乏MTAP之間皮瘤時提供治療性優勢。在一些具體例中，抗代謝物為培美曲塞。在其他具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及培美曲塞進一步與基於鉑之化學治療劑組合使用。在一些具體例中，基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑及/或奧沙利鉑。
在前述治療方法中之任一種之再額外具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外治療劑可同時投與。在前述治療方法中之任一種之又額外具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外治療劑可依序投與。在前述治療方法中之任一種之再其他具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口投與。在前述治療方法中之任一種之另外具體例中，式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽每天投與一次或兩次。定義
片語『缺乏MTAP』之肺癌或『缺乏MTAP』之胰臟癌或『缺乏MTAP』之食道癌係指缺乏代謝酶甲硫基腺苷磷酸化酶(MTAP)活性之肺癌或胰臟癌或食道癌。因此，在MTAP基因表現失敗之情況下，出現缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌或缺乏MTAP之食道癌，該MTAP基因表現失敗可藉由MTAP基因不存在、MTAP蛋白表現缺乏或藉由MTAP受質MTA積聚來評估。在一些具體例中，術語『缺乏MTAP』稱為『MTAP經刪除』及/或『無MTAP』，且因此該等術語可互換使用。舉例而言，在一些具體例中，『MTAP經刪除』或『無MTAP』之肺癌或『MTAP經刪除』或『無MTAP』之胰臟癌或『MTAP經刪除』或『無MTAP』之食道癌係指MTAP基因之染色體損失，導致MTAP DNA完全或部分損失，防止功能性全長MTAP蛋白表現。在一些具體例中，缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌為其中MTAP基因已經刪除、損失或以其他方式去活化之諸如NSCLC或PDAC之肺癌或胰臟癌。類似地，缺乏MTAP之食道癌為其中MTAP基因已經刪除、損失或以其他方式去活化之食道癌。在一些具體例中，缺乏MTAP之肺癌(諸如NSCLC)或缺乏MTAP之胰臟癌(諸如PDAC)為其中與野生型MTAP基因相比，MTAP蛋白具有經減弱功能或功能上受損之肺癌或胰臟癌。類似地，在一些具體例中，缺乏MTAP之食道癌為其中與野生型MTAP基因相比，MTAP蛋白具有經減弱功能或功能上受損之食道癌。因此，在本發明之一具體例中，提供用於治療個體之缺乏MTAP之肺癌(諸如NSCLC)或缺乏MTAP之胰臟癌(諸如PDAC)或缺乏MTAP之食道癌的方法，其中肺癌或胰臟癌或食道癌之特徵在於以下中之至少一者：與其中MTAP基因及/或蛋白存在且完全起作用之肺癌或胰臟癌相比，或與具有野生型MTAP基因之肺癌或胰臟癌相比，(i) MTAP表現減少或不存在；(ii) MTAP基因不存在；及(iii) MTAP蛋白功能減弱。
如本文所使用之「醫藥上可接受之鹽」為本發明之化合物之醫藥上可接受之有機或無機酸或鹼鹽。代表性醫藥上可接受之鹽包括例如鹼金屬鹽；鹼土鹽；銨鹽；水溶性鹽及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2, 2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、3‑羥基‑2‑萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘及戊酸鹽。醫藥上可接受之鹽可在其結構中具有超過一個帶電原子。在該情況下，醫藥上可接受之鹽可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
術語「治療(treat/treating/treatment)」係指疾病或與疾病相聯結之症狀之改善或根除。在某些具體例中，該等術語係指將疾病擴散或惡化減至最少，此係由向患有此類疾病之患者投與一或多種預防劑或治療劑引起。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指患者疾病之發作、復發或擴散之預防或延遲，此係由投與預防劑或治療劑引起。
術語「有效量」係指式(I)化合物或其他活性成分足以在疾病治療或預防中提供治療或預防效益或足以延遲與疾病相聯結之症狀或將與疾病相聯結之症狀減至最少的量。此外，就式(I)化合物而言之治療有效量意謂在疾病治療或預防中提供治療效益之單獨或與其他療法組合之治療劑的量。該等術語可涵蓋改良總體療法、減少或避免疾病症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效或與另一治療劑之協同作用的量。
「患者」或「個體」包括諸如人類、牛、馬、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠之動物。根據一些具體例，動物為諸如非靈長類動物及靈長類動物(例如猴及人類)之哺乳動物。在一個具體例中，患者為諸如人類新生兒、嬰兒、兒童、青少年或成人之人類。在一個具體例中，患者為包括自出生至十八歲之患者之小兒患者。在一個具體例中，患者為青少年患者，其中青少年為年齡介於12歲至17歲之間之患者。在一個具體例中，患者為成人患者。在又另一具體例中，指示患者年齡之術語係根據可適用法規導引使用，該可適用法規導引諸如US FDA所記載之導引，其中新生兒年齡為出生至一個月，嬰兒年齡為一個月至兩歲；兒童年齡為兩歲至十二歲；且青少年年齡為十二歲至十六歲。
「抑制劑」意謂防止SAM合成或減少SAM合成之量之化合物。在一具體例中，抑制劑結合至MAT2A。
所投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之「治療有效量」可根據諸如發揮細胞毒性作用或抑制MAT2A活性或兩者所必需之最少量之考慮因素來加以調節。該量可低於對正常細胞或整體患者具有毒性之量。一般而言，待投與之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之初始治療有效量介於約0.01至約200 mg/kg患者體重/天或約0.1至約20 mg/kg患者體重/天範圍內，其中典型初始範圍為約0.3至約15mg/kg/天。諸如錠劑及膠囊之口服單位劑型可含有約1 mg至約1000 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一具體例中，該等劑型可含有約20 mg至約800 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在又另一具體例中，該等劑型可含有約20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg或800 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，劑量係作為對應於式(I)化合物之游離形式當量之量的量來量測。如本文所使用之「自由形式當量」係指對應於游離形式式(I)化合物之既定量之以游離形式(或游離鹼形式)或以鹽形式存在之式(I)化合物的量。在另一態樣中，投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽包括其中組合，亦即式(I)化合物或其醫藥鹽與一或多種額外治療劑係在特定時段內且達一定持續時間投與的情況。在一些具體例中，包含式(I)化合物或其醫藥鹽之劑型每天給與一次。在其他具體例中，劑型一天給與兩次。如本文所使用之術語「每天給藥」意謂在二十四時段內發生之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之特定給藥時程。
如本文所使用之術語「培美曲塞」係指具有以下結構之(2S)-2-[[4-[2-(2-胺基-4-氧離子基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]胺基]戊二酸。「培美曲塞」亦包括諸如可以Alimta®獲得之培美曲塞二鈉之其醫藥上可接受之鹽。
Figure 02_image003
積極癌症治療效果可以多種方式量測。治療有效量之本文所描述之組合之投與優於單獨成分化合物。如本文所使用之「有利組合」為當與單獨投與治療有效量之成分化合物相比時提供以下經改善特性中之至少一者的彼等組合：i)比單獨之最具活性之單一藥劑更高之抗癌作用；ii)協同抗癌作用；或iii)可加活性。
在一些具體例中，協同作用係使用本文所描述之模型中之至少一者來測定。組合作用之特徵可在於將各資料點與自單一藥劑曲線推導出之組合參考模型之資料點進行比較。一般使用以下三個模型：(1)最高單一藥劑，其為其中預期組合作用為在對應濃度下之單一藥劑反應之最大組合作用的單一參考模型；(2)布利斯獨立性模型(Bliss Independence model)，其代表獨立性競爭抑制劑之統計期望值；(3)洛伊可加性模型(Loewe Additivity model)，其代表兩種藥劑為實際上相同化合物之情況下之預期反應；(4)周特氏模型(Chou-Talalay model)，其自單一治療及組合治療之劑量-作用資料進行估計且表示為組合指數(CI)分值；或一或多個模型之組合。
洛伊可加性模型為一般最公認之協同作用參考模型，且因此使用洛伊可加性模型，且自其推導出度量，該度量在本文中表徵為「洛伊協同作用分值」。洛伊可加性模型
洛伊可加性模型係基於劑量且僅應用至藉由單一藥劑達成之活性水準。洛伊容量(Loewe Volume)用於評估超過洛伊可加性模型之組合相互作用之總體程度。當區分表現型活性中之協同性增加(正洛伊容量)與協同性拮抗作用(負洛伊容量)時，洛伊容量特別適用。當觀測到拮抗作用時，應對洛伊容量進行評估以檢驗拮抗作用與特定藥物目標-活性或細胞基因型之間是否存在任何相關性。此模型將可加性定義為非協同性組合相互作用，其中組合劑量矩陣表面與與自身雜交之藥物不可區分。洛伊可加性計算為： 滿足(X /X I ) + (Y /Y I ) = 1之I 洛伊 其中X I 及Y I 為針對所觀測到之組合作用 I 之單一藥劑有效濃度。舉例而言，若單獨1 µM藥物A或1 µM藥物B達成50%抑制，則0.5 µM A與0.5 µM B之組合亦抑制50%。
所觀測到之超過洛伊可加性之活性標識潛在協同性相互作用。對於本發明分析，將憑經驗推導出之組合矩陣與自以實驗方式彙集之單一藥劑劑量反應曲線構築之其各別洛伊可加性模型進行比較。劑量反應矩陣上之此過量可加性之總和稱為洛伊容量。正洛伊容量表明潛在協同作用，而負洛伊容量表明潛在拮抗作用。洛伊協同作用分值
為量測超過洛伊可加性之組合作用，設計表徵協同性相互作用之強度之純量量度，其在本文中稱為「洛伊協同作用分值」。洛伊協同作用分值經計算為： 洛伊協同作用分值= logf X logf Y Σ max(0,I資料 )(I資料 - I洛伊 )
各成分藥劑及矩陣中之組合點之抑制分數係相對於所有未經治療之孔/經媒劑治療之對照孔之中值來計算。洛伊協同作用分值等式積分超過使用洛伊可加性模型之自成分藥劑活性數值上推導出之模型表面的矩陣中各點處之以實驗方式觀測到之活性容量。洛伊協同作用分值等式(上文)中之額外術語用於標準化用於單獨藥劑之各種稀釋倍數且用於允許比較總體實驗中之協同作用分值。正抑制閘控或I資料 倍增器之包括移除零作用水準附近之噪音，且零作用水準處之協同相互作用之偏壓結果出現在高活性水準處。具有更高最大生長抑制(GI)作用之組合或在低濃度下具有協同性之組合具有更高洛伊協同作用分值。
如下文實施例中所示，執行另一經修改之組合統計分析以確定式(I)化合物在與抗有絲分裂劑或DNA合成抑制劑組合時是否產生抗腫瘤組合效益。協同作用分值可稱為「活體內協同作用分值」。
更詳細地，用於此組合分析之活體內 方法如下：輸入資料由連續時間點之各動物之腫瘤體積組成。對於各腫瘤體積，加1且取log基數10。對於各動物，由log各時間點之(腫瘤體積+1)減去log最早時間點之(腫瘤體積+1)。使用相對於時間資料之所得差以使用梯形規則計算各動物之曲線下面積(AUC)值。計算各組之平均AUC。活體內協同作用分值= 100 × (平均AUCAB -平均AUCA -平均AUCB +平均AUCV) /平均AUCV，其中平均AUCAB、平均AUCA、平均AUCB及平均AUCV分別為組合組、A單一藥劑組、B單一藥劑組及媒劑/對照組之平均AUC值。使用單獨動物之AUC值進行ANOVA統計測試以測試活體內協同作用分值是否不為零，獲得p值。對於視為具協同性之組合，活體內協同作用分值必須為＜0；0活體內協同作用分值為準確可加性。當活體內協同作用分值增加高於0時，分值遠離可加性、朝向拮抗作用移動。若p值高於0.05，則組合視為具可加性。若p值低於0.05且活體內協同作用分值小於零，則組合視為具協同性。若p值低於0.05，活體內協同作用分值大於零且組合之平均AUC低於單一藥劑之最低平均AUC，則組合視為具次可加性。若p值低於0.05，活體內協同作用分值大於零且組合之平均AUC大於單一藥劑中之至少一者之平均AUC，則組合視為具拮抗性。周特氏模型
替代協同作用模型為使用周特氏模型進行之藥物相互作用評估，該周特氏模型係在1983年引入，且允許估計組合研究中兩種藥物之間之相互作用，在本文中稱為「組合指數(CI)分值」。根據此模型，相互作用由單一治療及組合治療之劑量-作用資料進行估計且表示為組合指數(CI)分值。CI定義為(D1/ED×1) + (D2/ED×2)，其中ED×1 (或ED×2)為產生經選擇之作用x (諸如50%生長抑制)之單一藥劑藥物1 (或藥物2)之劑量，且D1及D2為在以組合形式給與時亦產生作用x之藥物1及2的劑量。對於給定化合物對，探索(在矩陣設計中)多次劑量組合以識別產生最低CI之D1/D2對。
Figure 02_image005
若CI ＜ 1，則兩種藥物具有協同作用，且若CI ＞ 1，則藥物具有拮抗作用。最後，CI = 1表明藥物具有可加作用。參見Chou, T. C.及Talalay, P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv. Enzyme Regul. 22 , 27-55 (1984)。醫藥組成物
本發明亦提供包含與醫藥上可接受之載劑混合之治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。在一些具體例中，根據公認醫藥混配規範，組成物進一步含有一或多種額外治療劑、醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑、佐劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、著色劑、緩衝劑、賦味劑。
具有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物係以與良好醫學規範一致之方式調配、給藥及投與。在此情形下之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定患者、患者臨床病況、病症病因、藥劑遞送部位、投與方法、投與時程及醫療醫師已知之其他因素。
醫藥組成物可在劑量單位調配物中經口、局部、非經腸、藉由吸入劑或噴霧或經直腸投與。如本文所使用之術語非經腸包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射或胸骨內注射或輸注技術。
本發明之合適口服組成物包括但不限於錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿或酏劑。
醫藥組成物可適用於包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之單一單位劑量。
適用於口服使用之醫藥組成物可根據本領域已知之用於製造醫藥組成物之任何方法來製備。舉例而言，液體調配物可含有選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之一或多種藥劑以便提供醫藥上合適及/或適口之製劑。
對於錠劑組成物，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與無毒醫藥上可接受之賦形劑混合調配以用於製造錠劑。該等賦形劑之實施例包括但不限於惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；結合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆包衣或其可藉由已知包覆包衣技術經包覆包衣以延遲於胃腸道中之崩解及吸收且因此經所需時間段提供持續治療性作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時延物質。
口服用調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合；或呈現為軟明膠膠囊，其中活性成分與例如花生油、液體石蠟或橄欖油之水或油介質混合。
對於水性懸浮液，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與適用於維持穩定懸浮液之賦形劑混合。該等賦形劑之實施例包括但不限於羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠。
口服懸浮液亦可含有分散劑或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂；或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧鯨蠟醇；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由使本發明之化合物懸浮於例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或懸浮於諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液可含有例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇之增稠劑。
可添加諸如上文所記載之甜味劑之甜味劑及調味劑以提供適口之口服製劑。此等組成物可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保存。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及顆粒劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合之本發明之化合物。合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑係藉由上文已提及之分散劑或潤濕劑及懸浮劑示例。亦可存在例如甜味劑、調味劑及著色劑之額外賦形劑。
本發明之醫藥組成物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為例如橄欖油或花生油之植物油或例如液體石蠟之礦物油或此等油之混合物。合適乳化劑可為天然存在之膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及酯或衍生自脂肪酸及己糖醇、酐之偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合反應產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
糖漿及酏劑可與例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑一起調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或調味劑及著色劑。醫藥組成物可呈無菌可注射劑、水性懸浮液或油性懸浮液之形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在諸多可接受之媒劑及溶劑之間，可採用水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油可用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和非揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形式投與。此等組成物可藉由混合藥物與合適之非刺激賦形劑來製備，該非刺激賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中融化以釋放藥物。該等物質為可可脂及聚乙二醇。
非經腸投與用組成物係在無菌介質中投與。視所用媒劑及調配物中之藥物濃度濃度而定，非經腸調配物可為含有經溶解藥物之懸浮液或溶液。亦可將諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之佐劑添加至非經腸組成物中。使用方法
如上文所指出，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於例如治療諸如NSCLC之肺癌或諸如PDAC之胰臟癌或缺乏MTAP之食道癌。在一個具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在與至少一種抗有絲分裂劑組合用於治療缺乏MTAP之肺癌(諸如NSCLC)或缺乏MTAP之胰臟癌(諸如PDAC)或缺乏MTAP之食道癌時提供治療性優勢。相關抗有絲分裂劑包括微管穩定劑及紡錘體裝配檢查點破壞劑。抗有絲分裂劑之一個實施例為紫杉烷。抗有絲分裂劑之一個實施例為極光激酶抑制劑，包括極光激酶A或極光激酶B抑制劑。
本發明亦提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療間皮瘤中之用途。在一些具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在用於治療缺乏MTAP之間皮瘤時，在與抗代謝物組合使用時提供治療性優勢。相關抗代謝物包括培美曲塞或其醫藥上可接受之鹽。在其他具體例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及培美曲塞進一步與基於鉑之化學治療劑組合使用。在一些具體例中，基於鉑之化學治療劑為卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑(nedaplatin)、特瑞鉑四硝酸鹽(triplatin tetra nitrate)、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)或賽特鉑(satraplatin)。在其他具體例中，基於鉑之化學治療劑為卡鉑或順鉑。
在臨床實踐中，諸如多烯紫杉醇及太平洋紫杉醇之紫杉烷通常與其他化學治療劑結合使用。舉例而言，奈米粒子-白蛋白結合型太平洋紫杉醇(稱為nab-太平洋紫杉醇或Abraxane®)與核苷類似物DNA合成抑制劑吉西他濱(Gemzar®)組合廣泛地用於胰管腺癌(PDAC)中。因此，在另一態樣中，式(I)化合物與DNA合成抑制劑及紫杉烷之組合之使用在治療諸如PDAC之缺乏MTAP之胰臟癌中提供治療性優勢。DNA合成抑制劑之一個實施例為吉西他濱。紫杉烷之一個實施例為太平洋紫杉醇，包括奈米粒子-白蛋白結合型太平洋紫杉醇。紫杉烷之另一實施例為多烯紫杉醇。
在一個具體例中，方法或用途包括治療有需要之患者之諸如非小細胞肺癌(NSCLC)之缺乏MTAP之肺癌，其包含投與：(a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，及(b)治療有效量之紫杉烷。
在一個態樣中，紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇或其替代調配物。在一個態樣中，紫杉烷為多烯紫杉醇。在一個態樣中，方法或用途進一步包括一或多種額外治療劑。在一個態樣中，額外治療劑為基於鉑之化學治療劑。在一個態樣中，基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaplatin)、奈達鉑、特瑞鉑四硝酸鹽、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。在一個態樣中，基於鉑之化學治療劑為卡鉑或順鉑。在一個態樣中，使用方法進一步包括治療有效量之DNA合成抑制劑。在一個態樣中，DNA合成抑制劑為吉西他濱。在一個態樣中，肺癌之MTAP經刪除或無MTAP。在一個態樣中，在一或多種前線療法之後，患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為用於治療缺乏MTAP之肺癌之第二線療法。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為用於治療缺乏MTAP之肺癌之第三線療法。在一個態樣中，患者為新診斷患者。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。在一個態樣中，劑量為約20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg或800 mg。在一個態樣中，劑量係選自每天一次或兩次給藥。在一個態樣中，投與為口服。在另一態樣中，劑量係作為對應於式(I)化合物之游離形式當量之量的量來量測。
在一個具體例中，方法或用途包括治療有需要之患者之缺乏MTAP之胰臟癌，其包含投與：(a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，及(b)治療有效量之紫杉烷。
在一個態樣中，紫杉烷為太平洋紫杉醇、nab-太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇或其替代調配物。在一個態樣中，紫杉烷為nab-太平洋紫杉醇。在一個態樣中，紫杉烷為多烯紫杉醇。在一個態樣中，使用方法進一步包括治療有效量之DNA合成抑制劑。在一個態樣中，DNA合成抑制劑為吉西他濱。在一個態樣中，胰臟癌之MTAP經刪除或無MTAP。在一個態樣中，在一或多種前線療法之後，患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為用於治療缺乏MTAP之胰臟癌之第二線療法。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為用於治療缺乏MTAP之胰臟癌之第三線療法。在一個態樣中，患者為新診斷患者。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。在一個態樣中，劑量為約20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg或800 mg。在另一態樣中，劑量係作為對應於式(I)化合物之游離形式當量之量的量來量測。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量係選自每天一次或兩次給藥。在一個態樣中，投與為口服。在一個態樣中，缺乏MTAP之胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。在一個態樣中，缺乏MTAP之胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
在一個具體例中，方法或用途包括治療診斷患有缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌之患者，其包含投與：(a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及(b)至少一種抗有絲分裂劑。
在一個態樣中，抗有絲分裂劑為紫杉烷。在一個態樣中，紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇或其替代調配物。在一個態樣中，抗有絲分裂劑為極光激酶抑制劑。在一個態樣中，極光激酶抑制劑對極光激酶A或極光激酶B具選擇性。在一個態樣中，抗有絲分裂靶向劑為ABT-348或AZD1152。在一個態樣中，缺乏MTAP之胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。在一個態樣中，缺乏MTAP之胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。在一個態樣中，缺乏MTAP之肺癌為非小細胞肺癌。在一個態樣中，缺乏MTAP之肺癌為鱗狀細胞癌或腺癌。
在一個具體例中，方法或用途包括治療診斷患有缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌之患者，其包含投與：(a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及(b)至少一種DNA合成抑制劑。
在一個態樣中，DNA合成抑制劑為吉西他濱。在一個態樣中，方法或用途進一步包括至少一種紫杉烷。在一個態樣中，紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇或其替代調配物。在一個態樣中，缺乏MTAP之胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。在一個態樣中，缺乏MTAP之胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。在一個態樣中，缺乏MTAP之肺癌為非小細胞肺癌。在一個態樣中，缺乏MTAP之肺癌為鱗狀細胞癌或腺癌。
在一個具體例中，方法或用途包括治療診斷患有缺乏MTAP之食道癌之患者，其包含投與：(a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及(b)至少一種至少一種抗有絲分裂劑。
在一個態樣中，抗有絲分裂劑為紫杉烷。在一個態樣中，紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇或其替代調配物。在另一態樣中，紫杉烷為多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇。在另一態樣中，方法或用途進一步包括投與一或多種額外治療劑。在一個態樣中，在一或多種前線療法之後，患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為用於治療缺乏MTAP之食道癌之第二線療法。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為用於治療缺乏MTAP之食道癌之第三線療法。在一個態樣中，患者為新診斷患者。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。在一個態樣中，劑量為約20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg或800 mg。在一個態樣中，劑量係選自每天一次或兩次給藥。在一個態樣中，投與為口服。在另一態樣中，劑量係作為對應於式(I)化合物之游離形式當量之量的量來量測。
在另外具體例中，方法或用途包括治療診斷患有缺乏MTAP之間皮瘤之患者，其包含投與：(a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及(b)培美曲塞二鈉。在一個態樣中，方法或用途進一步包含投與一或多種額外治療劑。在另一態樣中，額外治療劑為基於鉑之化學治療劑。在另一態樣中，基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、特瑞鉑四硝酸鹽、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。在其他態樣中，基於鉑之化學治療劑為卡鉑或順鉑。在一個態樣中，在一或多種前線療法之後，患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為用於治療缺乏MTAP之間皮瘤之第二線療法。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為用於治療缺乏MTAP之間皮瘤之第三線療法。在一個態樣中，患者為新診斷患者。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。在一個態樣中，劑量為約20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg或800 mg。在一個態樣中，劑量係選自每天一次或兩次給藥。在一個態樣中，投與為口服。在另一態樣中，劑量係作為對應於式(I)化合物之游離形式當量之量的量來量測。
對於具體例及態樣中之各者，另一態樣包括其中式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外治療劑係同時投與。對於具體例及態樣中之各者，另一態樣包括其中式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外治療劑係依序投與。對於具體例及態樣中之各者，使用方法可進一步包含放射線療法。
一或多個態樣及具體例可結合在不同具體例中，但未特定地描述。亦即，本文所描述之所有態樣及具體例可以任何方式或組合形式組合。態樣 I
態樣1：一種用於治療有需要之患者之缺乏MTAP之非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，其包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，及 (b)治療有效量之紫杉烷。
態樣2：如態樣1之方法，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇或其替代調配物。
態樣3：如態樣2之方法，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇。
態樣4：如態樣1至3中任一態樣之方法，其進一步包含一或多種額外治療劑。
態樣5：如態樣4之方法，其中,該額外治療劑為一基於鉑之化學治療劑。
態樣6：如態樣5之方法，其中，該基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、特瑞鉑四硝酸鹽、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。
態樣7：如態樣6之方法，其中，該基於鉑之化學治療劑為卡鉑或順鉑。
態樣8：如態樣1至7中任一態樣之方法，其中，該NSCLC之MTAP經刪除或無MTAP。
態樣9：如態樣1至8中任一態樣之方法，其中，在一或多種前線療法之後，該患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。
態樣10：如態樣9之方法，其中，該投與為一第二線療法。
態樣11：如態樣9之方法，其中，該投與為一第三線療法。
態樣12：如態樣1至11中任一態樣之方法，其中，該患者為新診斷患者。
態樣13：如態樣1至12中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之日劑量介於約20 mg至約800 mg之間。
態樣14：如態樣1至13中任一態樣之方法，其中，該日劑量係選自每天一次或兩次給藥。
態樣15：如態樣1至14中任一態樣之方法，其中，該投與為口服。
態樣16：一種用於治療有需要之患者之缺乏MTAP之胰臟癌的方法，其包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，及 (b)治療有效量之紫杉烷。
態樣17：如態樣16之方法，其中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇、nab-太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇或其替代調配物。
態樣18：如態樣17之方法，其中，該紫杉烷為nab-太平洋紫杉醇。
態樣19：如態樣16至18中任一態樣之方法，其進一步包含治療有效量之一DNA合成抑制劑。
態樣20：如態樣19之方法，其中，該DNA合成抑制劑為吉西他濱。
態樣21：如態樣16至20中任一態樣之方法，其中，該胰臟癌之MTAP經刪除或無MTAP。
態樣22：如態樣16至21中任一態樣之方法，其中，在一或多種前線療法之後，該患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。
態樣23：如態樣22之方法，其中，該投與為一第二線療法。
態樣24：如態樣23之方法，其中，該投與為一第三線療法。
態樣25：如態樣16至24中任一態樣之方法，其中，該患者為新診斷患者。
態樣26：如態樣16至25中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之日劑量介於約20 mg至約800 mg之間。
態樣27：如態樣16至26中任一態樣之方法，其中，該日劑量係選自每天一次或兩次給藥。
態樣28：如態樣16至27中任一態樣之方法，其中，該投與為口服。
態樣29：如態樣16至28中任一態樣之方法，其中，該胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。
態樣30：如態樣16至29中任一態樣之方法，其中，該胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
態樣31：一種治療診斷患有缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌之一患者的方法，其包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及 (b)至少一種抗有絲分裂劑。
態樣32：如態樣31之方法，其中，該抗有絲分裂劑為一極光激酶抑制劑或兩者。
態樣33：如態樣32之方法，其中，該極光激酶抑制劑對極光激酶A或極光激酶B具選擇性。
態樣34：如態樣32或33之方法，其中，抗有絲分裂靶向劑為ABT-348或AZD1152。
態樣35：如態樣31至34中任一態樣之方法，其中，該胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。
態樣36：如態樣31至35中任一態樣之方法，其中，該胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
態樣37：如態樣31之方法，其中，該肺癌為非小細胞肺癌。
態樣38：如態樣37之方法，其中，該肺癌為鱗狀細胞癌或腺癌。
態樣39：一種治療診斷患有缺乏MTAP之肺癌或缺乏MTAP之胰臟癌之一患者的方法，其包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及 (b)至少一種DNA合成抑制劑。
態樣40：如態樣39之方法，其中，該DNA合成抑制劑為吉西他濱。
態樣41：如態樣39或40之方法，其進一步包含至少一種紫杉烷。
態樣42：如態樣41之方法，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇或其替代調配物。
態樣43：如態樣39至42中任一態樣之方法，其中，該胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。
態樣44：如態樣39至43中任一態樣之方法，其中，該胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
態樣45：如態樣39之方法，其中，該肺癌為非小細胞肺癌。
態樣46：如態樣45之方法，其中，該肺癌為鱗狀細胞癌或腺癌。
態樣47：如態樣1至46中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物及該一或多種額外治療劑係同時投與。
態樣48：如態樣1至46中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物及該一或多種額外治療劑係依序投與。
態樣49：如態樣1至48中任一態樣之方法，其進一步包含放射線療法。
態樣50：一種用於治療有需要之患者之缺乏MTAP之食道癌的方法，其包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，及 (b)治療有效量之紫杉烷。
態樣51：如態樣50之方法，其中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇、nab-太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇或其替代調配物。
態樣52：如態樣51之方法，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇。
態樣53：如態樣50之方法，其中，該食道癌之MTAP經刪除或無MTAP。
態樣54：如態樣50之方法，其中，在一或多種前線療法之後，該患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。
態樣55：如態樣54之方法，其中，該投與為一第二線療法。
態樣56：如態樣54之方法，其中，該投與為一第三線療法。
態樣57：如態樣50之方法，其中，該患者為新診斷患者。
態樣58：如態樣50之方法，其中，日劑量係選自每天一次或兩次給藥。
態樣59：如態樣50之方法，其中，該投與為口服。態樣 II
態樣1. 一種用於治療有需要之患者之缺乏MTAP之非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，其包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，及 (b)治療有效量之紫杉烷。
態樣2. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與治療有效量之紫杉烷組合用於治療缺乏MTAP之非小細胞肺癌(NSCLC)：
Figure 02_image001
式(I)。
態樣3. 如態樣1之方法或如態樣2之化合物，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇。
態樣4. 如態樣2之方法或化合物，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇。
態樣5. 如態樣1、3或4之方法，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。
態樣6. 如態樣2至4中任一態樣之化合物，其中，該組合進一步包含一或多種額外治療劑。
態樣7. 如態樣5之方法或如態樣6之化合物，其中，該額外治療劑為一基於鉑之化學治療劑。
態樣8. 如態樣7之方法或化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、特瑞鉑四硝酸鹽、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。
態樣9. 如態樣7或8之方法或化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為卡鉑或順鉑。
態樣10. 如態樣1、3至5或7至9中任一態樣之方法，其中，在一或多種用於治療缺乏MTAP之NSCLC之前線療法之後，該患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。
態樣11. 如態樣10之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為一用於治療缺乏MTAP之NSCLC之第二線療法。
態樣12. 如態樣10之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為一用於治療缺乏MTAP之NSCLC之第三線療法。
態樣13. 如態樣1至12中任一態樣之方法或化合物，其中，該缺乏MTAP之NSCLC為新診斷之缺乏MTAP之NSCLC。
態樣14. 如態樣1至13中任一態樣之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。
態樣15. 如態樣1至14中任一態樣之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為每天一次或兩次給藥。
態樣16. 如態樣1至15中任一態樣之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口投與或經調配以用於經口投與。
態樣17. 一種用於治療有需要之患者之缺乏MTAP之胰臟癌的方法，其包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，及 (b)治療有效量之紫杉烷。
態樣18. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與治療有效量之紫杉烷組合用於治療缺乏MTAP之胰臟癌：
Figure 02_image001
式(I)。
態樣19. 如態樣17之方法或如態樣18之化合物，其中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇、nab-太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。
態樣20. 如態樣19之方法或化合物，其中，該紫杉烷為nab-太平洋紫杉醇。
態樣21. 如態樣17、19或20中任一態樣之方法，其進一步包含投與治療有效量之一DNA合成抑制劑。
態樣22. 如態樣18至20中任一態樣之化合物，其中，該組合進一步包含治療有效量之一DNA合成抑制劑。
態樣23. 如態樣21或22之方法或化合物，其中，該DNA合成抑制劑為吉西他濱。
態樣24. 如態樣17、19至21或23中任一態樣之方法，其中，在一或多種用於治療缺乏MTAP之胰臟癌之前線療法之後，該患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。
態樣25. 如態樣24之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為一用於治療缺乏MTAP之胰臟癌之第二線療法。
態樣26. 如態樣25之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為一用於治療缺乏MTAP之胰臟癌之第三線療法。
態樣27. 如態樣17至26中任一態樣之方法或化合物，其中，該缺乏MTAP之胰臟癌為新診斷之缺乏MTAP之胰臟癌。
態樣28. 如態樣17至27中任一態樣之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。
態樣29. 如態樣17至28中任一態樣之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量係選自每天一次或兩次給藥。
態樣30. 如態樣17至29中任一態樣之方法或化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為口服，或該化合物經調配以用於經口投與。
態樣31. 如態樣17至27中任一態樣之方法或化合物，其中，該胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。
態樣32. 如態樣17至31中任一態樣之方法或化合物，其中，該胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
態樣33. 如態樣1、3至5、7至17、19至21或23至32中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該紫杉烷係同時投與。
態樣34. 如態樣1、3至5、7至17、19至21或23至32中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該紫杉烷係依序投與。
態樣35. 一種治療診斷患有癌症之患者之方法，該癌症為缺乏MTAP之肺癌、缺乏MTAP之胰臟癌或缺乏MTAP之食道癌，該方法包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及 (b)至少一種抗有絲分裂劑。
態樣36. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與至少一種抗有絲分裂劑組合用於治療癌症，該癌症為缺乏MTAP之肺癌、缺乏MTAP之胰臟癌或缺乏MTAP之食道癌：
Figure 02_image001
式(I)。
態樣37. 如態樣35之方法或如態樣36之化合物，其中，該抗有絲分裂劑為一極光激酶抑制劑。
態樣38. 如態樣37之方法或化合物，其中，該極光激酶抑制劑對極光激酶A或極光激酶B具選擇性。
態樣39. 如態樣37或38之方法或化合物，其中，抗有絲分裂靶向劑為ABT-348或AZD1152。
態樣40. 如態樣35至39中任一態樣之方法或化合物，其中，該癌症為缺乏MTAP之胰臟癌。
態樣41. 如態樣40之方法或化合物，其中，該缺乏MTAP之胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。
態樣42. 如態樣40或41之方法或化合物，其中，該胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
態樣43. 如態樣35至39中任一態樣之方法或化合物，其中，該癌症為缺乏MTAP之肺癌。
態樣44. 如態樣43之方法或化合物，其中，該缺乏MTAP之肺癌為非小細胞肺癌。
態樣45. 如態樣43或44之方法或化合物，其中，該缺乏MTAP之肺癌為鱗狀細胞癌或腺癌。
態樣46. 如態樣35至39中任一態樣之方法或化合物，其中，該癌症為缺乏MTAP之食道癌。
態樣47. 一種治療診斷患有癌症之患者之方法，該癌症為缺乏MTAP之肺癌、缺乏MTAP之胰臟癌或缺乏MTAP之食道癌，該方法包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及 (b)至少一種DNA合成抑制劑。
態樣48. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與至少一種DNA合成抑制劑組合用於治療癌症，該癌症為缺乏MTAP之肺癌、缺乏MTAP之胰臟癌或缺乏MTAP之食道癌：
Figure 02_image001
式(I)。
態樣49. 如態樣47之方法或如態樣48之化合物，其中，該DNA合成抑制劑為吉西他濱。
態樣50. 如態樣47或49之方法，其進一步包含投與至少一種紫杉烷。
態樣51. 如態樣48之化合物，其中，該組合進一步包含至少一種紫杉烷。
態樣52. 如態樣50或51之方法或化合物，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇。
態樣53. 如態樣47至52中任一態樣之方法或化合物，其中，該癌症為缺乏MTAP之胰臟癌。
態樣54. 如態樣53之方法或化合物，其中，該缺乏MTAP之胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。
態樣55. 如態樣53或54之方法或化合物，其中，該胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
態樣56. 如態樣47至52中任一態樣之方法或化合物，其中，該癌症為缺乏MTAP之肺癌。
態樣57. 如態樣56之方法或化合物，其中，該缺乏MTAP之肺癌為非小細胞肺癌。
態樣58. 如態樣56或57之方法或化合物，其中，該缺乏MTAP之肺癌為鱗狀細胞癌或腺癌。
態樣59. 如態樣47至52中任一態樣之方法或化合物，其中該癌症為缺乏MTAP之食道癌。
態樣60. 如態樣1、3至5、7至17、19至21、23至32、35、37至50及52中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該DNA合成酶抑制劑係同時投與。
態樣61. 如態樣1、3至5、7至17、19至21、23至32、35、37至50及52至59中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該DNA合成酶抑制劑係依序投與。
態樣62. 如態樣1至61中任一態樣之方法或化合物，其進一步包含放射線療法。
態樣63. 一種用於治療有需要之患者之缺乏MTAP之食道癌的方法，其包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，及 (b)治療有效量之紫杉烷。
態樣64. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與治療有效量之紫杉烷組合用於治療缺乏MTAP之食道癌：
Figure 02_image001
式(I)。
態樣65. 如態樣63之方法或如態樣64之化合物，其中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇、nab-太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。
態樣66. 如態樣65之方法或化合物，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇。
態樣67. 如態樣65之方法或化合物，其中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。
態樣68. 如態樣63之方法，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。
態樣69. 如態樣64之化合物，其中，該組合進一步包含一或多種額外治療劑。
態樣70. 如態樣68之方法或如態樣69之化合物，其中，該一或多種額外治療劑為一基於鉑之化學治療劑。
態樣71. 如態樣70之方法或化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、特瑞鉑四硝酸鹽、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。
態樣72. 如態樣70或71之方法或化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。
態樣73. 如態樣70之方法，其進一步包含投與一抗代謝物藥劑。
態樣74. 如態樣70之化合物，其中，該組合進一步包含一抗代謝物藥劑。
態樣75. 如態樣73之方法或如態樣74之化合物，其中，該抗代謝物藥劑為5-氟尿嘧啶或卡培他濱。
態樣76. 如態樣63之方法，其中，在一或多種用於治療缺乏MTAP之食道癌之前線療法之後，該患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。
態樣77. 如態樣63之方法或如態樣64之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為一用於治療缺乏MTAP之食道癌之第二線療法。
態樣78. 如態樣63之方法或如態樣64之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為一用於治療缺乏MTAP之食道癌之第三線療法。
態樣79. 如態樣63之方法或如態樣64之化合物，其中，該缺乏MTAP之食道癌為新診斷之缺乏MTAP之食道癌。
態樣80. 如態樣63之方法或如態樣64之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量係選自每天一次或兩次給藥。
態樣81. 如態樣63之方法或如態樣64之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為口服，或該化合物經調配以用於經口投與。
態樣82. 如態樣63、65至68或70至81中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該紫杉烷係同時投與。
態樣83. 如態樣63、65至68或70至81中任一態樣之方法，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該紫杉烷係依序投與。
態樣84. 一種治療診斷患有癌症之患者之方法，該癌症為缺乏MTAP之肺癌、缺乏MTAP之胰臟癌或缺乏MTAP之食道癌，該方法包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及 (b)培美曲塞二鈉。
態樣85. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與培美曲塞二鈉組合用於治療癌症，該癌症為缺乏MTAP之肺癌、缺乏MTAP之胰臟癌或缺乏MTAP之食道癌：
Figure 02_image001
式(I)。
態樣86. 如態樣84之方法或如態樣85之化合物，其中，該癌症為缺乏MTAP之肺癌。
態樣87. 如態樣86之方法或化合物，其中，該缺乏MTAP之肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌。
態樣88. 如態樣84、86或87中任一態樣之方法，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。
態樣89. 如態樣85至86中任一態樣之化合物，其中，該組合進一步包含一或多種額外治療劑。
態樣90. 如態樣88之方法或如態樣89之化合物，其中，該額外治療劑為一基於鉑之化學治療劑。
態樣91. 如態樣90之方法或化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、特瑞鉑四硝酸鹽、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。
態樣92. 如態樣90或91之方法或化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為卡鉑或順鉑。
態樣93. 如態樣88或90至92中任一態樣之方法，其進一步包含投與派姆單抗。
態樣94. 如態樣89至92中任一態樣之化合物，其進一步包含派姆單抗。
態樣95. 如態樣84至94中任一態樣之方法或化合物，其中，該癌症為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
態樣96. 一種治療診斷患有缺乏MTAP之間皮瘤之患者之方法，其包含投與： (a)治療有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥上可接受之鹽；及 (b)培美曲塞二鈉。
態樣97. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與培美曲塞二鈉組合用於治療缺乏MTAP之間皮瘤：
Figure 02_image001
式(I)。
態樣98. 如態樣96之方法，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。
態樣99. 如態樣97之化合物，其中，該組合進一步包含一或多種額外治療劑。
態樣100. 如態樣98之方法或如態樣99之化合物，其中，該額外治療劑為一基於鉑之化學治療劑。
態樣101. 如態樣100之方法或化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、特瑞鉑四硝酸鹽、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。
態樣102. 如態樣100或101之方法或化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為卡鉑或順鉑。實施例
應參見以下實施例更完全地理解本發明。然而，實施例不應解釋為限制本發明之範疇。
如上文所提及，式(I)化合物亦可稱為化合物1，可如國際申請案第PCT/US2017/049439號中所記載來合成，該案係作為WO 2018/045071公佈且以全文引用之方式併入本文中。實施例 1 ：分子機構
細胞週期同步實驗係使用雙重胸苷阻斷來執行。此等實驗係用HCT116 MTAP-/- (Horizon Discovery)執行。此細胞株中之MTAP-/-狀態經人工工程改造且不來源於患者樣品。執行雙重胸苷阻斷治療以在用式(I)化合物或DMSO對照進行預治療72小時之後使S早期中之細胞同步。
在後續自雙重胸苷複製阻斷釋放後，藉由流動式細胞量測術監測用式(I)化合物或DMSO對照治療後之細胞週期進程。如藉由細胞較慢積聚4N內容物所證實，HCT116 MTAP-/- 細胞中之用式(I)化合物進行之治療在G2/M期進程中產生減毒S。圖1例示式(I)化合物選擇性地抑制HCT116 MTAP-/-細胞中之細胞週期進程。
此細胞週期中之減毒進程進一步與重要有絲分裂調節因子極光激酶B之經減少蛋白質含量以及有絲分裂標記之減毒外觀、在自雙重胸苷阻斷釋放後之磷酸化組織蛋白H3 (phS10-H3)相關。圖2例示針對細胞週期進程期間極光B及二氧磷基-Ser10-H3含量之西方墨點分析。
所觀測到之經化合物1治療之HCT116MTAP-/- 細胞中之有絲分裂發展速率之降低表明，此等細胞可能由於受損DNA積聚而經歷複製應激。為評估DNA損傷水準，使用免疫螢光法執行磷酸化H2AX (γH2AX)含量分析。此等實驗結果證實，與DMSO對照相比，在用化合物1治療之後γH2AX陽性細胞之數目增加超過3倍。圖3A及3B例示γH2AX免疫螢光法分析，該分析證實在用化合物1治療後HCT116MTAP -/- 中之DNA損傷水準增加。
執行在存在化合物1之情況下HCT116MTAP-/- 細胞是否具有經歷正常細胞分裂之能力的評估。
分析具有有絲分裂圖畸變之細胞之數目，且使用DAPI染色評估微核形成頻率。DAPI染色分析結果證實，在用化合物1治療後微核之數目增加。如圖4A及4B中所例示，DAPI染色免疫螢光法分析證實，用化合物1進行之治療引起HCT116MTAP -/- 細胞中之微核之數目增加。
另外，DAPI染色分析揭露，具有與HCT116MTAP-/- 細胞中之化合物1治療相聯結之其他有絲分裂缺陷之細胞之數目增加。如圖5A中所例示，在用化合物1治療後具有經不對稱地分配之細胞核之細胞及二核或多核細胞之數目增加。此外，如圖5B中所例示，亦觀測到具有標記有γH2AX之染色體畸變之有絲分裂細胞增加。實施例 2 ：協同作用計分
在表1中所示之一組29個無MTAP細胞株(包括無HCT116 MTAP)上利用Horizon Discovery之高通量篩檢平台以評估化合物1與現行標準照護藥物(培美曲塞、太平洋紫杉醇及鹽酸吉西他濱)之間之有利相互作用來執行生長抑制分析。用由以下組成之4個組合治療細胞：化合物1與五(5)種藥劑之組合，該等藥劑在本文中稱為「增強劑」，亦即培美曲塞、太平洋紫杉醇、吉西他濱、ABT-348及AZD1152-HQPA。
如圖6中所例示，洛伊協同作用分值展現為散佈圖且藉由細胞株組上之中值協同作用分值給定等級，該中值協同作用分值由其中所描繪之直線表示。
表1 ：細胞株模式
細胞株 組織 培養基 所觀測到之倍增時間( 小時) 分析治療時間( 小時)
HCT-116 _MTAP (-/-) 大腸直腸 McCoy's 5A + 10% FBS 27 96
TE-10 食道 RPMI + 10% FBS 39 96
TE-14 食道 RPMI + 10% FBS 37 96
TE-6 食道 RPMI + 10% FBS 36 96
A549 肺臟 Hams F12K + 10% FBS 31 96
HCC1171 肺臟 RPMI + 10% FBS + 25mM HEPES + 25 mM碳酸氫鈉 45 96
HCC-15 肺臟 RPMI + 10% FBS 35 96
HLC-1 肺臟 Ham's F12 + 10% FBS 44 96
LU-99 肺臟 RPMI + 10% FBS 29 96
NCI-H1437 肺臟 RPMI + 10% FBS 37 96
NCI-H1650 肺臟 RPMI + 10% FBS 39 96
NCI-H1755 肺臟 RPMI + 10% FBS 27 96
NCI-H2023 肺臟 HITES + 5% FBS 33 96
NCI-H2126 肺臟 HITES 51 96
NCI-H2170 肺臟 RPMI + 10% FBS 43 96
NCI-H2228 肺臟 RPMI + 10% FBS 67 96
NCI-H647 肺臟 RPMI + 10% FBS 34 96
NCI-H838 肺臟 RPMI + 10% FBS 31 96
SK-LU-1 肺臟 EMEM + 10% FBS 43 96
SW1573 肺臟 RPMI + 10% FBS 34 96
SW900 肺臟 RPMI + 10% FBS 49 96
BxPC-3 胰臟 RPMI + 10% FBS 36 96
DAN-G 胰臟 RPMI + 10% FBS 43 96
HuP-T3 胰臟 EMEM + 10% FBS + 1% NEAA + 1mM丙酮酸鈉 38 96
KP-4 胰臟 RPMI+10% 28 96
MIA PaCa-2 胰臟 DMEM + 10% FBS + 2.5%馬血清 29 96
PK-45H 胰臟 RPMI + 10% FBS 42 96
SNU-410 胰臟 RPMI + 10% FBS + 25 mM HEPES + 25 mM碳酸氫鈉 60 96
SU.86.86 胰臟 RPMI + 10% FBS 34 96
以下表提供洛伊協同作用分值結果，其計算描述於上文中，為實施例2之結果。
表2 ：組合反應- 化合物1 × ABT-384
細胞株 組織 增強劑 協同作用分值 洛伊容量 N
TE-10 食道 ABT-348 13.7 10.0 3
TE-14 食道 ABT-348 9.0 9.1 4
TE-6 食道 ABT-348 4.8 6.7 3
A549 肺臟 ABT-348 5.5 3.3 3
HCC1171 肺臟 ABT-348 7.3 7.4 4
HCC-15 肺臟 ABT-348 9.0 7.3 3
HLC-1 肺臟 ABT-348 5.5 3.3 2
LU-99 肺臟 ABT-348 6.6 6.0 6
NCI-H1437 肺臟 ABT-348 7.6 6.8 3
NCI-H1650 肺臟 ABT-348 5.8 3.4 4
NCI-H1755 肺臟 ABT-348 6.0 -7.4 4
NCI-H2023 肺臟 ABT-348 13.7 11.3 4
NCI-H2126 肺臟 ABT-348 3.7 -0.9 4
NCI-H2170 肺臟 ABT-348 7.7 5.6 5
NCI-H2228 肺臟 ABT-348 5.0 2.7 3
NCI-H647 肺臟 ABT-348 2.7 0.9 5
NCI-H838 肺臟 ABT-348 9.9 9.4 3
SK-LU-1 肺臟 ABT-348 2.6 1.7 3
SW1573 肺臟 ABT-348 4.8 5.1 3
SW900 肺臟 ABT-348 6.1 -0.8 4
BxPC-3 胰臟 ABT-348 7.8 7.4 7
DAN-G 胰臟 ABT-348 6.2 5.2 2
HuP-T3 胰臟 ABT-348 7.5 6.7 9
KP-4 胰臟 ABT-348 7.1 5.8 6
MIA PaCa-2 胰臟 ABT-348 6.3 5.7 2
PK-45H 胰臟 ABT-348 3.3 3.3 5
SNU-410 胰臟 ABT-348 18.1 16.4 4
SU.86.86 胰臟 ABT-348 4.1 3.2 4
表3 ：組合反應- 化合物1 × 鹽酸吉西他濱
細胞株 組織 增強劑 協同作用分值 洛伊容量 N
TE-10 食道 鹽酸吉西他濱 22.3 13.0 3
TE-14 食道 鹽酸吉西他濱 4.4 2.0 4
TE-6 食道 鹽酸吉西他濱 1.9 2.2 6
A549 肺臟 鹽酸吉西他濱 3.6 2.5 5
HCC1171 肺臟 鹽酸吉西他濱 2.9 3.0 7
HCC-15 肺臟 鹽酸吉西他濱 5.3 2.1 3
HLC-1 肺臟 鹽酸吉西他濱 3.9 -0.2 3
LU-99 肺臟 鹽酸吉西他濱 1.1 -2.7 3
NCI-H1437 肺臟 鹽酸吉西他濱 7.7 4.6 2
NCI-H1650 肺臟 鹽酸吉西他濱 8.5 4.9 3
NCI-H1755 肺臟 鹽酸吉西他濱 2.4 -0.8 6
NCI-H2023 肺臟 鹽酸吉西他濱 11.0 8.0 4
NCI-H2126 肺臟 鹽酸吉西他濱 1.8 -2.8 4
NCI-H2170 肺臟 鹽酸吉西他濱 9.3 3.0 7
NCI-H2228 肺臟 鹽酸吉西他濱 5.1 2.6 5
NCI-H647 肺臟 鹽酸吉西他濱 3.0 2.6 5
NCI-H838 肺臟 鹽酸吉西他濱 3.1 2.3 6
SK-LU-1 肺臟 鹽酸吉西他濱 8.5 4.5 4
SW1573 肺臟 鹽酸吉西他濱 10.6 7.3 5
SW900 肺臟 鹽酸吉西他濱 6.4 2.5 5
BxPC-3 胰臟 鹽酸吉西他濱 14.6 11.5 3
DAN-G 胰臟 鹽酸吉西他濱 1.3 -3.1 3
HuP-T3 胰臟 鹽酸吉西他濱 7.1 5.2 8
KP-4 胰臟 鹽酸吉西他濱 2.5 0.2 2
MIA PaCa-2 胰臟 鹽酸吉西他濱 2.6 -1.9 5
PK-45H 胰臟 鹽酸吉西他濱 1.1 -0.2 3
SNU-410 胰臟 鹽酸吉西他濱 9.5 5.3 4
SU.86.86 胰臟 鹽酸吉西他濱 1.9 -0.1 2
表4 ：組合反應- 化合物1 × 太平洋紫杉醇
細胞株 組織 增強劑 協同作用分值 洛伊容量 N
TE-10 食道 太平洋紫杉醇 4.4 2.1 3
TE-14 食道 太平洋紫杉醇 12.9 8.9 4
TE-6 食道 太平洋紫杉醇 2.0 1.8 3
A549 肺臟 太平洋紫杉醇 2.7 4.4 4
HCC1171 肺臟 太平洋紫杉醇 2.8 1.8 4
HCC-15 肺臟 太平洋紫杉醇 6.8 4.4 3
HLC-1 肺臟 太平洋紫杉醇 12.4 9.2 4
LU-99 肺臟 太平洋紫杉醇 1.6 1.9 3
NCI-H1437 肺臟 太平洋紫杉醇 4.4 1.4 3
NCI-H1650 肺臟 太平洋紫杉醇 2.7 2.4 4
NCI-H1755 肺臟 太平洋紫杉醇 4.6 2.4 3
NCI-H2023 肺臟 太平洋紫杉醇 7.0 6.7 4
NCI-H2126 肺臟 太平洋紫杉醇 1.2 -4.9 4
NCI-H2170 肺臟 太平洋紫杉醇 4.9 2.0 9
NCI-H2228 肺臟 太平洋紫杉醇 7.6 3.8 3
NCI-H647 肺臟 太平洋紫杉醇 12.2 8.8 6
NCI-H838 肺臟 太平洋紫杉醇 2.4 -1.0 3
SK-LU-1 肺臟 太平洋紫杉醇 3.9 3.5 3
SW1573 肺臟 太平洋紫杉醇 3.0 3.7 3
SW900 肺臟 太平洋紫杉醇 1.8 1.1 5
BxPC-3 胰臟 太平洋紫杉醇 3.3 2.5 8
DAN-G 胰臟 太平洋紫杉醇 5.6 5.3 6
HuP-T3 胰臟 太平洋紫杉醇 12.3 8.5 7
KP-4 胰臟 太平洋紫杉醇 8.5 5.6 5
MIA PaCa-2 胰臟 太平洋紫杉醇 4.1 3.6 4
PK-45H 胰臟 太平洋紫杉醇 1.9 -1.4 3
SNU-410 胰臟 太平洋紫杉醇 11.0 7.8 4
SU.86.86 胰臟 太平洋紫杉醇 4.6 4.6 3
表 5 ：組合反應 - 化合物 1 × AXD1152-HQPA
細胞株 組織 增強劑 協同作用分值 洛伊容量 N
TE-10 食道 AZD1152-HQPA 8.7 7.7 3
TE-14 食道 AZD1152-HQPA 5.7 8.8 4
TE-6 食道 AZD1152-HQPA 3.7 5.8 4
A549 肺臟 AZD1152-HQPA 3.1 4.3 4
HCC1171 肺臟 AZD1152-HQPA 3.5 4.8 4
HCC-15 肺臟 AZD1152-HQPA 12.0 10.8 3
HLC-1 肺臟 AZD1152-HQPA 5.3 5.4 3
LU-99 肺臟 AZD1152-HQPA 4.2 4.5 3
NCI-H1437 肺臟 AZD1152-HQPA 4.5 5.4 3
NCI-H1650 肺臟 AZD1152-HQPA 3.7 4.1 4
NCI-H1755 肺臟 AZD1152-HQPA 8.0 0.8 6
NCI-H2023 肺臟 AZD1152-HQPA 6.7 8.1 4
NCI-H2126 肺臟 AZD1152-HQPA 6.3 5.3 4
NCI-H2170 肺臟 AZD1152-HQPA 12.7 8.9 5
NCI-H2228 肺臟 AZD1152-HQPA 3.5 5.2 4
NCI-H647 肺臟 AZD1152-HQPA 6.1 6.0 4
NCI-H838 肺臟 AZD1152-HQPA 4.5 5.6 3
SK-LU-1 肺臟 AZD1152-HQPA 6.4 7.5 3
SW1573 肺臟 AZD1152-HQPA 3.0 4.2 5
SW900 肺臟 AZD1152-HQPA 2.1 0.6 5
BxPC-3 胰臟 AZD1152-HQPA 6.3 8.5 7
DAN-G 胰臟 AZD1152-HQPA 4.3 4.9 4
HuP-T3 胰臟 AZD1152-HQPA 5.9 5.9 8
KP-4 胰臟 AZD1152-HQPA 7.6 6.4 5
MIA PaCa-2 胰臟 AZD1152-HQPA 4.7 3.6 3
PK-45H 胰臟 AZD1152-HQPA 2.7 4.4 3
SNU-410 胰臟 AZD1152-HQPA 12.8 14.0 4
SU.86.86 胰臟 AZD1152-HQPA 1.8 3.1 6
表6 ：組合反應- 化合物1 × 培美曲塞
細胞株 組織 增強劑 協同作用分值 洛伊容量 N
TE-10 食道 培美曲塞 4.5 6.5 3
TE-14 食道 培美曲塞 10.7 5.4 4
TE-6 食道 培美曲塞 6.6 10.7 5
A549 肺臟 培美曲塞 1.7 2.1 4
HCC1171 肺臟 培美曲塞 1.2 0.9 4
HCC-15 肺臟 培美曲塞 6.7 7.7 3
HLC-1 肺臟 培美曲塞 2.9 4.0 3
LU-99 肺臟 培美曲塞 1.8 1.2 3
NCI-H1437 肺臟 培美曲塞 5.0 4.5 3
NCI-H1650 肺臟 培美曲塞 2.8 5.8 9
NCI-H1755 肺臟 培美曲塞 9.0 8.8 3
NCI-H2023 肺臟 培美曲塞 4.6 6.1 4
NCI-H2126 肺臟 培美曲塞 1.6 2.0 4
NCI-H2170 肺臟 培美曲塞 2.2 0.4 6
NCI-H2228 肺臟 培美曲塞 4.9 4.3 3
NCI-H647 肺臟 培美曲塞 2.8 2.7 6
NCI-H838 肺臟 培美曲塞 13.5 12.5 3
SK-LU-1 肺臟 培美曲塞 5.9 6.6 7
SW1573 肺臟 培美曲塞 1.3 1.9 4
SW900 肺臟 培美曲塞 2.0 3.9 4
BxPC-3 胰臟 培美曲塞 5.5 6.7 5
DAN-G 胰臟 培美曲塞 2.4 3.1 4
HuP-T3 胰臟 培美曲塞 3.7 4.6 10
KP-4 胰臟 培美曲塞 4.2 3.9 5
MIA PaCa-2 胰臟 培美曲塞 15.4 10.5 4
PK-45H 胰臟 培美曲塞 1.5 1.3 3
SNU-410 胰臟 培美曲塞 10.5 12.4 4
SU.86.86 胰臟 培美曲塞 6.1 5.8 3
如由洛伊協同作用分值所證實，在各種腫瘤類型之多個無MTAP細胞株中在式(I)化合物組合之情況下活體外觀測到優勢。在式(I)化合物與培美曲塞、太平洋紫杉醇、吉西他濱或極光激酶抑制劑(ABT-348及AZD1152-HQPA)之組合之情況下活體外觀測到有利作用。 實施例 3 ：組合指數評估
用在有絲分裂期間使微管穩定之兩種臨床上相關之化學治療劑(亦即太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇)進行驗證活體外研究。用於太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇中之各者之主要作用模式為微管超穩定。微管由負責多種細胞過程之重複α-微管蛋白及β-微管蛋白細胞骨架蛋白構成，該多種細胞過程包括有絲分裂期間之適當染色體分離。太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇直接與微管相互作用且避免微管去聚合，防止因不與微管穩定連接之著絲點所致之染色體分離。經太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇治療之有效分裂癌細胞活化紡錘體裝配檢查點，引起中期生長遏制或有絲分裂滑移(mitotic slippage)，產生最終經歷細胞死亡之四倍體細胞。參見Montero, A., Fossella, F., Hortobagyi, G.及Valero, V. Docetaxel for treatment of solid tumours: a systematic review of clinical data.Lancet. Oncol. 6 , 229-39 (2005)；及Weaver, B. A. How Taxol/paclitaxel kills cancer cells.Mol. Biol.Cell 25, 2677-81 (2014)。
在HCT116 MTAP-/-細胞株以及KP4胰臟MTAP-/-細胞株及使用MTAP抑制劑轉化成無MTAP「藥理學」之H2122 MTAP wt非小肺癌細胞株中使用Cell Titer-Glo分析作為讀數來執行細胞生長評估以評估式I化合物與太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇的相互作用。多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇與式(I)化合物之間之有利作用係使用上文所描述之給與藥物組合作用以定量量度之藥物組合指數(CI)來量測。如圖7中所例示，HCT116 MTAP-/-細胞、KP4細胞及H2122無MTAP「藥理學」細胞中之組合指數評估結果證實，太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇兩者在與式(I)化合物組合時對細胞生長抑制均具有協同作用。
下文提供實施例3之方法及物質。表7-10提供用於細胞生長評估之物質。
表 7 ：基礎培養基
物品 供應商 貨號
RPMI ThermoFisher (Gibco) 21875-091
DMEM ThermoFisher (Gibco) 41966-029
F12 (Ham's F12) ThermoFisher (Gibco) 21765-029
McCoy's 5A ThermoFisher (Gibco) 26600-023
DMEM:F12 ThermoFisher (Gibco) 11320-074
MEM (EMEM) ThermoFisher (Gibco) 31095-029
Ham's F10 ThermoFisher (Gibco) 31550-023
F12K ThermoFisher (Gibco) 21127-022
表8 ：特殊培養基組成
HITES
DMEM:F12
0.005 mg/ml人類胰島素
0.01 mg/ml轉鐵蛋白
20 nM亞硒酸鈉
10 nM氫皮質酮
10 nM β-雌二醇
額外2 mM L-麩醯胺酸
表 9 ：培養基補充物
物品 供應商 貨號
FBS ThermoFisher (Gibco) 10270106
青黴素-鏈黴素 ThermoFisher (Gibco) 15140122
HEPES ThermoFisher (Gibco) 15630056
L-麩醯胺酸 ThermoFisher (Gibco) 25030081
NEAA ThermoFisher (Gibco) 11140035
馬血清 ThermoFisher (Gibco) 16050122
碳酸氫鈉 Sigma S5761
丙酮酸鈉 Sigma P5280
氫皮質酮 Sigma H0888
EGF Sigma E9644
表 10 ：其他試劑
物品 供應商 貨號
胰蛋白酶 ThermoFisher (Gibco) 25200056
PBS ThermoFisher (Gibco) 14190169
DMSO Sigma D2650
CellTiter-Glo 2.0 Promega G9243
執行高通量篩檢之方法描述於本文中。此分析之端點讀數係基於作為活細胞指示符之ATP之定量。
將已保存在液氮中之細胞株解凍且在生長培養基中擴增。一旦細胞達到預期倍增時間，則開始篩檢。在於黑色384孔組織培養經處理盤中之生長培養基中以500-1500個細胞/孔接種細胞(如分析器中所指出)。在治療之前，在分析盤中經由離心平衡細胞且置放於37℃下之培育箱(連接至給藥模組)中達二十四小時。在治療時，收集分析盤(其不接受治療)之集合，且藉由添加CellTiter-Glo 2.0 (Promega)量測ATP含量。在Envision盤讀取器(Perkin Elmer)上使用超敏發光讀取此等T零(T0)盤。將分析盤與化合物一起培育96小時且隨後使用CellTiter-Glo 2.0進行分析。經由自動化方法收集所有資料點且使其進行品質控制且使用Horizon之專有軟體進行分析。若分析盤使以下品質控制標準品合格，則其為可接受的：在整個總體實驗中相對原始值為一致的，Z-因數分值大於0.6且未經治療物/媒劑對照在盤上之表現一致。
生長抑制(GI)用作細胞生長之量度。藉由應用以下測試及等式計算GI百分比：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
其中T為測試物品之信號量度，V為未經治療物/經媒劑治療之對照量度，且Vo為零時之未經治療物/媒劑對照量度(亦通俗地稱為T0盤)。此公式係自國家癌症研究院(National Cancer Institute)之NCI-60高通量篩檢中所使用之生長抑制計算推導出。在生長抑制中執行所有資料分析(除非另有指示)。
0%之GI讀數代表無生長抑制且應出現在96小時時之T讀數與各別時間段時之V讀數相當之情況下。100%GI代表完全生長抑制(細胞生長抑制)，且在此情況下，經化合物治療96小時之細胞具有與T0對照細胞相同之端點讀數。200%GI代表培養孔中之所有細胞之完全死亡(細胞毒性)，且在此情況下，96小時時之T讀數低於T0對照(接近於零時或零時之值)。
抑制係作為細胞活力之量度提供。0%抑制水準代表無藉由治療進行之細胞生長抑制。100%抑制代表治療窗口期間無細胞數目倍增。細胞生長抑制及細胞毒性治療兩者均可產生100%抑制百分比。抑制百分比計算如下：I=1-T/U，其中T為經治療物且U為未經治療物/媒劑對照。 實施例 4 ：胰臟 KP4 異種移植模型中之式 (I) 化合物與多烯紫杉醇療法之組合
研究目標：此研究之目標為評估每天一次(PO)給與之單獨及與多烯紫杉醇組合之式(I)化合物在雌性小鼠中抵抗已建立之缺乏MTAP之胰臟異種移植腫瘤(KP4)的潛在功效。
研究設計：在不含血清之培養基+基質膠(1:1)中使5-6週齡雌性CB-17 SCID小鼠皮下接種有1×107 個KP4細胞。在第26天，一旦腫瘤平均化為200 mm3 ，則將小鼠隨機分組成治療組且如表11中所概述進行給藥。
表 11. 研究設計 / 治療時程
群組 動物數目 治療 途徑 劑量及時程
1 12 1號媒劑：IV Q7D 0.9% NaCl + 2號媒劑：PO QD IV       PO 5 mL/kg，(Q7D×4)       10 mL/kg，(QD×29)
2 12 式(I)化合物 PO 100 mg/kg，(QD×29)
3 12 多烯紫杉醇 IV 5 mg/kg，(Q7D×4)
4 12 式(I)化合物 + 多烯紫杉醇 (組合) PO + IV 100 mg/kg，(QD×29)    5 mg/Kg，(Q7D×4)
材料及方法：腫瘤體積係在兩個維度中使用卡尺每週量測兩次，且體積係使用以下公式以mm3 為單位表示：V = (L × W × W)/2，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)且W為腫瘤寬度(垂直於L)。體重係每週量測兩次。
式(I)化合物係作為包含非晶形式(I)之調配物供應。將化合物在4℃下避光儲存。式(I)化合物係每天在媒劑中調配。經調配之式(I)化合物在4℃下避光儲存時穩定24小時。
對於第2組及第4組，每天以100 mg/kg經口給藥式(I)化合物。
多烯紫杉醇係購自Myoderm (貨號66758-0050-01)且在0.9% NaCl中經調配以用於無菌注射。對於第3組及第4組，使用5 mg/kg IV給藥多烯紫杉醇。
第1組(僅媒劑)之媒劑製劑匹配式(I)化合物調配物之媒劑製劑。媒劑係每天新鮮調配且當在4℃下儲存時穩定24小時。 結果：
在研究期間，用媒劑進行之治療具有良好耐受性且體重損失(BWL)為0。在治療第19天腫瘤體積達到1687.4 mm3 中值(表28)，第1組終止。
在治療第4天用100 mg/kg單獨式(I)化合物進行之治療(第2組)具有良好耐受性且最大中值BWL為3%。在治療第36天腫瘤體積達到1426.7 mm3 中值，第2組終止。
在治療第1天用5 mg/kg單獨多烯紫杉醇進行之治療具有良好耐受性且最大中值BWL為3%。在治療第36天腫瘤體積達到1365.8 mm3 中值，第3組終止。
在治療第4天用式(I)化合物與多烯紫杉醇之組合進行之治療具有良好耐受性且中值BWL為3%。在治療第54天腫瘤體積達到1075.3 mm3 中值，第4組終止。
各組腫瘤體積示於表12中且以圖形方式例示於圖8中。組合方法描述於本文中且結果示於表13中。
表12. 所量測之腫瘤體積及SEM
天數( 治療開始後) 第1 組 第2 組 第3 組 第4 組
中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM)
1 184.6(15.9) 186.1 (17.0) 189.4(16.8) 187.0(16.1)
3 281.6(30.1) 245.6(18.7) 236.6(20.9) 224.6(23.0)
5 335.2(29.2) 251.2(22.3) 224.0(16.8) 205.4(17.3)
8 494.3(55.9) 288.1(27.6) 229.2(21.3) 213.6(17.6)
12 755.7(84.0) 330.8(42.5) 257.5(24.6) 158.7(14.7)
15 1159.8(128.9) 426.1(52.4) 339.1(37.3) 117.8(13.1)
19 1687.4(147.3) 582.8(68.9) 550.0(69.2) 113.0(12.2)
22    724.9(91.3) 798.2(113.3) 115.9(10.5)
26    557.7(59.1) 867.8(135.0) 65.1(8.1)
27    759.8(99.9) 877.8(127.3) 72.6(8.0)
29    911.1(133.6) 1273.6(182.3) 78.0(9.2)
33    1150.9(100.9) 1307.6(241.5) 113.4(17.6)
36    1426.7(113.5) 1365.8(236.3) 166.6(33.1)
40          259.3(68.4)
43          385.8(125.7)
47          681.2(158.1)
51          773.4(82.9)
54          1075.3(112.6)
表 13. 第 0-19 天之組合統計分析
平均AUC第1組= 17.673327
平均AUC第2組= 9.078992
平均AUC第3組= 8.951130
平均AUC第4組= -7.824595
活體內協同作用分值：-46.2923059814358
p值：0.000255197802850549
實施例 5 ：雌性 BALB/c 裸小鼠中胰臟癌異種移植模型 (PA0372) 中之式 (I) 化合物與太平洋紫杉醇療法之組合。
研究目標：此研究之目標為評估HuPrime®胰臟異種移植模型PA0372 (缺乏MTAP之模型)之作為單一治療或與太平洋紫杉醇之組合治療的式(I)化合物在雌性BALB/c裸小鼠中的治療功效潛在性。
研究設計：將PA0372腫瘤片段接種至BALB/c裸小鼠中，且當腫瘤達到約158 mm3 之平均腫瘤體積時開始治療。測試劑式(I)化合物作為100 mg/kg單一藥劑(第2組)且與15 mg/kg太平洋紫杉醇組合。
表14. 研究設計/ 治療時程
群組 動物數目 治療 途徑 劑量及時程
1 12 媒劑 PO QD×29天
2 12 式(I)化合物 PO 100 mg/kg QD×29天
3 12 太平洋紫杉醇 IP 15 mg/kg第1天、第8天、第15天、第29天
4 12 式(I)化合物 太平洋紫杉醇 PO    IP 100 mg/kg QD×29天    15 g/kg第1天、第8天、第15天、第29天
材料及方法：腫瘤體積係在兩個維度中使用卡尺每週量測兩次，且體積係使用以下公式以mm3 為單位表示。V = (L × W × W)/2，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)且W為腫瘤寬度(垂直於L)。體重係每週量測兩次。
式(I)化合物係作為包含非晶形式(I)之調配物供應。將化合物在4℃下避光儲存。式(I)化合物係每天在媒劑中調配。經調配之式(I)化合物在4℃下避光儲存時穩定24小時。
對於第2組及第4組，每天以100 mg/kg經口給藥式(I)化合物。
太平洋紫杉醇係購自Selleck (貨號S1150)且在5% DMSO + 5% Tween 80 + 90% ddH2O中調配。對於第3組及第4組，使用15 mg/kg IV給藥太平洋紫杉醇。
第1組(僅媒劑)之媒劑製劑匹配式(I)化合物調配物之媒劑製劑。媒劑係每天新鮮調配且當在4℃下儲存時穩定24小時。
採集來自攜帶PA0372人類原發性胰臟腫瘤之儲備小鼠之腫瘤，解剖成片段且接種至BALB/c裸小鼠中。使各小鼠之右側腹皮下接種有PA0372片段(P5，2-4 mm直徑)以用於腫瘤發展。
基於有腫瘤動物之腫瘤體積，將其隨機分配成4個不同研究組。隨機分組時之平均腫瘤體積為158 mm3 。隨機分組及給藥開始之日定義為研究第1天。 結果：
在研究期間，用媒劑進行之治療具有良好耐受性且體重損失(BWL)為0。在治療第29天腫瘤體積達到1220.39 mm3 中值，第1組終止。
在研究期間，用100 mg/kg式(I)化合物進行之治療具有良好耐受性且體重損失(BWL)為0。在治療第29天腫瘤體積達到596.13 mm3 中值，第2組終止。
在研究期間，用15 mg/kg太平洋紫杉醇進行之治療具有良好耐受性且體重損失(BWL)為0。在治療第29天腫瘤體積達到913.79 mm3 中值，第3組終止。
在研究期間，用100 mg/kg式(I)化合物與15 mg/kg太平洋紫杉醇之組合進行之治療具有良好耐受性且體重損失(BWL)為0。在治療第29天腫瘤體積達到326.71 mm3 中值，第4組終止。
表15之結果例示於圖9中。組合方法描述於本文中且結果示於表16中。
表15. 所量測之腫瘤體積及SEM
天數( 治療開始後) 第1 組 第2 組 第3 組 第4 組
中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM)
1 158.24(9.09) 158.09(8.96) 158.15(8.96) 157.97(8.86)
3 224.88(13.00) 194.53(13.28) 181.36(9.46) 185.23(8.01)
7 317.60(17.55) 255.54(17.84) 280.14(16.52) 231.89(14.36)
10 388.12(19.29) 296.37(17.62) 320.03(18.49) 261.43(18.51)
14 527.92(31.01) 350.19(22.39) 428.65(30.29) 317.17(27.17)
17 602.13(36.88) 371.89(22.98) 475.71(34.16) 324.04(28.01)
21 763.43(56.42) 417.05(33.40) 551.46(49.35) 292.00(37.65)
24 937.64(71.76) 458.16(38.02) 650.46(52.51) 275.91(45.87)
27 1073.57(80.67) 551.89(50.41) 760.49(58.91) 306.61(55.65)
29 1220.33(94.41) 596.13(53.32) 913.79(75.84) 326.71(62.36)
表 16. 第 0-29 天之組合統計分析
平均AUC第1組= 14.294180
平均AUC第2組= 9.102725
平均AUC第3組= 11.309317
平均AUC第4組= 5.852445
活體內協同作用分值：-1.85681530064591
p值：0.827797042135567
實施例 6 ：胰臟 PAX041 PDX 模型中之式 (I) 化合物與太平洋紫杉醇療法之組合
研究目標：此研究之目標為評估每天一次(PO)給與之單獨及與太平洋紫杉醇組合之式(I)化合物在雌性Nu/Nu小鼠中抵抗已建立之來源於患者之缺乏MTAP之異種移植腫瘤(PDX) PAX041的功效。
研究設計：在接種後第23天基於133 mm3 中值腫瘤體積將研究小鼠隨機分組成四個研究組。在接種後第23天(治療第一天表示為第1天)以表17中所概括之治療時程開始治療。
表 17. 研究設計 / 治療時程
群組 動物數目 治療 途徑 劑量及時程
1 12 媒劑對照 PO QD×28天
2 12 式(I)化合物 PO 100 mpk QD×28天
3 12 太平洋紫杉醇 IP 7.5 mg/kg第1天、第8天、第22天、第28天
4 12 式(I)化合物+太平洋紫杉醇 (同時治療) PO + IP 100 mg/kg QD×28天    7.5 mg/kg第1天、第8天、第22天、第28天
材料及方法：體重為18-22 g之雌性Nu/Nu小鼠係購自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd. (Beijing, China)且皮下植入有PAX041腫瘤片段。PAX041為在ChemPartner處已建立之人類缺乏MTAP之原發性胰臟癌異種移植模型。在第23天以表17中所記載之給藥時程開始治療。
腫瘤體積係在兩個維度中使用卡尺每週量測兩次，且體積係使用以下公式以mm3 為單位表示：V = (L × W × W)/2，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)且W為腫瘤寬度(垂直於L)。各給藥組之腫瘤生長抑制速率(TGI%)係根據以下公式計算：TGI% = [1-(TVi-TV0)/(TVvi-TVv0)] ×100%；TVi為特定日之給藥組之平均腫瘤體積；TV0為初始日之給藥組之平均腫瘤體積；TVvi為特定日之媒劑組之平均腫瘤體積；TVv0為初始日之媒劑組之平均腫瘤體積。體重係每週量測兩次。
式(I)化合物係作為包含非晶形式(I)之調配物供應。將化合物在4℃下避光儲存。式(I)化合物係每天在媒劑中調配。經調配之式(I)化合物在4℃下避光儲存時穩定24小時。
對於第2組及第4組，每天以100 mg/kg經口給藥式(I)化合物。
太平洋紫杉醇係購自中國Selleck(貨號S1150)且在5% DMSO、5% Tween 80及ddH2O中調配。對於第3組及第4組，使用7.5 mpk IP給藥太平洋紫杉醇。
第1組(僅媒劑)之媒劑製劑匹配式(I)化合物調配物之媒劑製劑。媒劑係每天新鮮調配且當在4℃下儲存時穩定24小時。 結果：
在研究期間，用媒劑進行之治療(第1組)具有良好耐受性且體重損失(BWL)為0。在第28天腫瘤體積達到847 mm3 中值，研究終止。
在治療第12天用100 mg/kg單獨式(I)化合物進行之治療(第2組)具有良好耐受性且最大中值BWL為3%。在第28天腫瘤體積達到461 mm3 中值(TGI=55%)，研究終止。
在第2天用7.5 mg/kg單獨太平洋紫杉醇進行之治療(第3組)具有良好耐受性且最大中值BWL為1%。在第28天腫瘤體積達到756 mm3 中值(TGI=12%)，研究終止。應注意，在此研究中探索在第1天、第8天及第22天IP給藥之較高劑量(15 mg/kg)之太平洋紫杉醇。當在第20天及第22天分別發現12隻動物中死亡2隻時，此劑量不具有耐受性。
在第11天用式(I)化合物與太平洋紫杉醇之組合進行之治療(第4組)具有良好耐受性且中值BWL為4%。在第28天腫瘤體積達到491 mm3 中值(TGI=50%)，研究終止。應注意，在此研究中探索在第1天、第8天IP給藥之較高劑量(15 mg/kg)之太平洋紫杉醇與式(I)化合物(100 mg/kg)之組合。當在第20天發現12動物中死亡3隻時，此組合不具有耐受性。
表18之結果例示於圖10中。組合方法描述於本文中且結果示於表19中。
表18. 所量測之腫瘤體積及SEM
天數( 治療開始後) 第1 組 第2 組 第3 組 第4 組
中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM)
1 213.56(17.55) 136.46(20.36) 131.21(17.42) 131.02(16.48)
5 213.56(25.22) 171.99(26.20) 200.27(34.46) 164.83(27.72)
8 274.53(36.44) 229.40(29.53) 263.46(44.22) 222.67(42.03)
12 355.95(48.03) 264.21(32.19) 338.84(64.70) 247.50(38.44)
15 412.91(47.07) 294(35.31) 392.76(78.34) 289.60(36.21)
19 493.47(58.19) 319.51(42.90) 462.46(88.86) 331.85(39.38)
22 588.02(64.77) 356.12(50.74) 550.87(102.54) 369.03(48.28)
26 733.22(73.05) 389.77(53.38) 639.8(123.19) 427.41(55.99)
28 847.34(79.74) 460.86(68.22) 756.49(143.62) 491.58(72.81)
表 19. 第 0-28 天之組合統計分析
平均AUC第1組= 10.694597
平均AUC第2組= 7.152290
平均AUC第3組= 8.770094
平均AUC第4組= 7.068225
活體內協同作用分值：17.2090546384413
p值：0.286373843001645
實施例 7. 食道 ESX030 PDX 模型中之以式 (I) 示出之化合物與多烯紫杉醇療法之組合
研究目標：此研究之目標為評估每天一次(PO)給與之單獨及與多烯紫杉醇組合之以式(I)示出之化合物在雌性Nu/Nu小鼠中抵抗已建立之來源於患者之異種移植腫瘤(PDX) ESX030的功效。
研究設計：
在接種後第20天基於142 mm3 中值腫瘤體積將研究小鼠隨機分組成四個研究組。在接種後第20天(治療第一天表示為第1天)以表20中所概括之治療時程開始治療。
表 20. 研究設計 / 治療時程
群組 動物數目 治療 途徑 劑量及時程
1 12 媒劑對照 PO QD×36天
2 12 式I化合物 PO 100 mpk QD×57天
3 12 多烯紫杉醇 IV 2.5 mg/kg Q7D
4 12 多烯紫杉醇 IV 5.0 mg/kg Q14D達4週，隨後Q7D
5 12 式(I)化合物+多烯紫杉醇 (同時治療) PO + IV 100 mg/kg QD×71天    2.5 mg/kg Q7D
6 12 式(I)化合物+多烯紫杉醇 (同時治療) PO + IV 100 mg/kg QD×71天    5.0 mg/kg Q14D達4週，隨後Q7D
物質及方法：
體重為18-22 g之雌性Nu/Nu小鼠係購自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd. (Beijing, China)且皮下植入有ESX030腫瘤片段。ESX030為在ChemPartner處已建立之人類原發性食道癌異種移植模型。
腫瘤體積係在兩個維度中使用卡尺每週量測兩次，且體積係使用以下公式以mm3 為單位表示：V = (L × W × W)/2，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)且W為腫瘤寬度(垂直於L)。各給藥組之腫瘤生長抑制速率(TGI%)係根據以下公式計算：TGI% = [1-(TVi -TV0 )/(TVvi -TVv0 )] ×100%；TVi 為特定日之給藥組之平均腫瘤體積；TV0 為初始日之給藥組之平均腫瘤體積；TVvi 為特定日之媒劑組之平均腫瘤體積；TVv0 為初始日之媒劑組之平均腫瘤體積。
體重係每週量測兩次。
以式(I)示出之化合物係作為含有25%活性醫藥成分(API)之調配物供應。將化合物在4℃下避光儲存。式(I)化合物係每天在媒劑中調配。經調配之式(I)化合物在4℃下避光儲存時穩定24小時。 對於第2組、第5組及第6組，每天以100 mg/kg經口給藥式I化合物。當式I化合物之劑量為200 mg/kg每日MTD之½時，選定此式I化合物之劑量。歷史資料證實，在ESX030模型中，200 mg/kg每日給藥在第28天產生74%之TGI。
多烯紫杉醇係購自中國Selleck(貨號S1148)且在5% DMSO、30% PEG300、5% Tween 80及ddH2O中調配。對於第3組及第5組，使用2.5 mpk IV給藥多烯紫杉醇，且對於第4組及第6組，使用5.0 mpk IV給藥多烯紫杉醇。
第1組(僅媒劑)之媒劑製劑匹配式(I)化合物調配物之媒劑製劑。媒劑係每天新鮮調配且當在4℃下儲存時穩定24小時。
結果：
在治療第2天用媒劑進行之治療(第1組)具有良好耐受性且最大中值BWL為1%。在第36天腫瘤體積達到1986 mm3 中值，研究終止。
在治療第9天用100 mg/kg單獨式I化合物進行之治療(第2組)具有良好耐受性且最大中值BWL為2%。在第57天腫瘤體積達到1710 mm3 中值，研究終止。
在治療第9天用2.5 mg/kg單獨多烯紫杉醇進行之治療(第3組)具有良好耐受性且最大中值BWL為2%。在第50天腫瘤體積達到2201 mm3 中值，研究終止。
在第2天用5.0 mg/kg單獨多烯紫杉醇進行之治療(第4組)具有良好耐受性且最大中值BWL為1%。在第50天腫瘤體積達到1643 mm3 中值，研究終止。
在第17天用式(I)化合物與2.5 mpk多烯紫杉醇之組合進行之治療(第5組)具有良好耐受性且中值BWL為2%。在第71天腫瘤體積達到1541 mm3 中值，研究終止。
在第21天用式(I)化合物與5.0 mpk多烯紫杉醇之組合進行之治療(第6組)具有總體良好耐受性且中值BWL為2%。此組中之12隻動物中之一隻損失27%體重，且因此，此動物自第55天至第60天接受式(I)化合物停藥；體重恢復至4%。在第120天腫瘤體積達到371 mm3 中值(圖11，表21)。在第120天，十二隻動物中之三隻呈現有＞ 1000 mm3 之腫瘤，且自研究移除此等3隻動物。在第134天遞送最後一次週劑量之多烯紫杉醇，且在第135天遞送最後一次劑量之式(I)化合物。在第136天，剩餘9隻小鼠中之3隻展現422 mm3 、146 mm3 、126 mm3 之腫瘤體積，且自研究移除此等小鼠。所研究之剩餘6隻小鼠無腫瘤且保持無腫瘤直至在第155天研究結束為止。
腫瘤體積結果示於表21中且例示於圖11中。組合方法描述於本文中且結果示於表22及23中。
表21. 所量測之腫瘤體積及SEM
天數 ( 治療開始後) 第1 組 第2 組 第3 組 第4 組 第5 組 第6 組
中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM)
1 140 (11) 142 (12) 141 (11) 142 (13) 143 (11) 142 (12)
4 199 (17) 189 (19) 197 (16) 185 (17) 179 (13) 186 (15)
8 284 (29) 208 (26) 262 (24) 220 (18) 210 (20) 194 (17)
11 362 (38) 230 (32) 291 (30) 236 (23) 225 (22) 194 (21)
13 453 (54) 276 (40) 348 (37) 279 (30) 239 (26) 210 (22)
15 521 (63) 306 (50) 383 (37) 325 (41) 239 (27) 217 (23)
17 602 (82) 326 (50) 405 (36) 382 (56) 250 (27) 229 (26)
19 690 (87) 342 (51) 431 (39) 431 (62) 239 (32) 237 (29)
22 802 (99) 384 (55) 503 (49) 472 (65) 240 (33) 236 (30)
24 941 (122) 416 (54) 575 (55) 521 (73) 248 (38) 229 (31)
26 1106 (139) 436 (54) 661 (70) 579 (77) 260 (44) 228 (33)
29 1277 (154) 502 (57) 775 (96) 705 (101) 272 (53) 228 (36)
31 1502 (192) 570 (63) 884 (101) 835 (114) 289 (59) 260 (43)
33 1710 (201) 631 (66) 1002 (118) 978 (139) 315 (65) 300 (57)
36 1986 (199) 730 (83) 1213 (150) 1182 (158) 347 (69) 329 (63)
38    813 (96) 1396 (167) 1310 (178) 362 (70) 348 (67)
40    870 (98) 1493 (172) 1373 (179) 420 (84) 370 (74)
43    994 (112) 1723 (200) 1465 (195) 484 (95) 382 (78)
45    1049 (116) 1819 (207) 1531 (208) 543 (113) 380 (81)
47    1125 (126) 2006 (242) 1592 (212) 588 (122) 347 (79)
50    1324 (142) 2201 (260) 1643 (211) 682 (140) 325 (77)
52    1432 (148)       724 (140) 314 (76)
54    1563 (170)       792 (146) 295 (77)
57    1710 (178)       876 (159) 281 (77)
59             987 (169) 263 (74)
61             1069 (182) 256 (72)
64             1157 (192) 223 (64)
66             1300 (213) 222 (67)
68             1396 (224) 219 (65)
71             1541 (239) 221 (68)
73                179 (60)
75                179 (60)
78                171 (55)
80                173 (54)
82                172 (54)
85                183 (59)
87                183 (60)
89                188 (68)
92                184 (68)
94                180 (72)
96                181 (74)
99                179 (75)
101                180 (77)
103                181 (77)
106                180 (79)
110                200 (91)
113                231 (108)
115                265 (122)
117                318 (147)
120                371 (171)
122                371 (171)
124                376 (171)
127                378 (170)
129                378 (171)
131                382 (170)
134                382 (170)
136                0
138                0
141                0
143                0
145                0
148                0
150                0
152                0
155                0
表 22. 使用 1-71 天之低劑量多烯紫杉醇 (2.5 mg/kg) 組合統計分析
平均AUC第1組= 61.43227
平均AUC第2組= 45.53486
平均AUC第3組= 54.78606
平均AUC第5組= 29.15145
協同作用分值：-15.8503185024498
p值：0.185489036160427
組合具可加性
表 23. 使用 1-117 天之高劑量多烯紫杉醇 (5.0 mg/kg) 組合統計分析
平均AUC第1組= 113.65468
平均AUC第2組= 94.51125
平均AUC第4組= 98.12195
平均AUC第6組= -19.23391
協同作用分值：-86.41301119467
p值：5.50594276980121e-05
組合具協同性
實施例 8 ： NSCLC PDX 模型 (LUX001) 中之式 (I) 化合物與多烯紫杉醇療法之組合
在缺乏MTAP之NSCLC PDX模型(LUX001)中多烯紫杉醇(按Q7D時程以2.5 mg/kg IV給藥)與式I化合物(按QD時程以100 mpk PO給藥)組合以評估抗腫瘤組合效益。各組含有8隻攜帶已建立之LUX001腫瘤之雌性Nu/Nu小鼠。第1組為經媒劑治療之群組。由於在式(I)化合物組中之數隻動物情況下之BWL，故在第16-21天給與停藥。在100 mg/kg式(I)化合物(第2組)中，一隻動物在第14天損失20% BWL且體重損失(BWL)在停藥期間恢復。第3組為多烯紫杉醇組。在式(I)化合物+多烯紫杉醇組合組(第4組)中，一隻動物達到20% BWL且在第54-59天、第65-73天、第77-83天給與有式(I)化合物停藥，且一隻動物達到＞20% BWL且在第38-46天給與有式(I)化合物停藥且在第42天給與有多烯紫杉醇停藥；此兩隻動物中之體重損失均得到恢復。此組中之最大平均BWL為6%。在第25天計算腫瘤生長抑制(本文所描述之方法)，且式(I)化合物(第2組)產生TGI=70%，多烯紫杉醇(第3組)產生TGI=38%，且組合(第4組)產生TGI=91%。腫瘤生長曲線結果示於圖12中。在第120天評估組合效益(本文所描述之方法)。在組合組中，在第120天移除4隻有腫瘤動物。當在第114天遞送最後一次劑量時，此組中之剩餘四隻動物無腫瘤，且此等動物保持無腫瘤直至該隊組在第141天終止為止。實施例 9 ： NSCLC PDX 模型 (LUX034) 中之以式 (I) 示出之化合物與多烯紫杉醇療法之組合
在缺乏MTAP之NSCLC PDX模型(LUX034)中多烯紫杉醇(按Q7D時程IV給藥)與式I化合物(按QD時程以100 mpk PO給藥)組合以評估抗腫瘤組合效益。各組含有8隻攜帶已建立之LUX034腫瘤之雌性Nu/Nu小鼠。第1組經媒劑治療，第2組經式(I)化合物治療，第3組經多烯紫杉醇(2.5 mg/kg)治療，第4組經多烯紫杉醇(5.0 mg/kg)治療，第5組經式(I)化合物與多烯紫杉醇(2.5 mg/kg)之組合治療，且第6組經式(I)化合物與多烯紫杉醇(5 mg/kg)之組合治療。所有治療均具有良好耐受性。在第43天計算腫瘤生長抑制(本文所描述之方法)，且式(I)化合物(第2組)產生TGI=41%，多烯紫杉醇2.5 mg/kg (第3組)產生TGI=32%，多烯紫杉醇5.0 mg/kg (第4組)產生TGI=27%，式(I)化合物+多烯紫杉醇2.5 mg/kg之組合(第5組)產生TGI=51%，且式(I)化合物+多烯紫杉醇5.0 mg/kg之組合(第6組)產生TGI=60%。腫瘤生長曲線結果示於圖13中。在第43天評估組合效益(本文所描述之方法)。 實施例 10 ： NSCLC PDX 模型 (LU6412) 中之式 (I) 化合物與多烯紫杉醇療法之組合
在缺乏MTAP之NSCLC PDX模型(LU6412)中多烯紫杉醇(按Q7D時程IV給藥)與式I化合物(按QD時程以100 mpk PO給藥)組合以評估抗腫瘤組合效益。各組含有8隻攜帶已建立之LU6412腫瘤之雌性BALB/c裸小鼠。第1組經媒劑治療，第2組經式(I)化合物治療，第3組經多烯紫杉醇(2.5 mg/kg)治療，第4組經多烯紫杉醇(5.0 mg/kg)治療，第5組經式(I)化合物與多烯紫杉醇(2.5 mg/kg)之組合治療，且第6組經式(I)化合物與多烯紫杉醇(5 mg/kg)之組合治療。所有治療均具有良好耐受性，而以下例外：1)第6組中兩隻動物之BWL接近20%，驅使第4組及第6組接受多烯紫杉醇(5 mg/kg)停藥，停藥之後BWL反彈；2)在第5組中，在第18天發現一隻動物死亡；3)在第38天，第8組中之一隻動物損失22.5%體重且因此接受式I化合物及多烯紫杉醇兩者停藥，且此動物之BWL恢復；及最後4)在第6組中，一隻動物損失24%體重且一隻動物損失22% BW，兩隻動物均給與有多烯紫杉醇及以式I示出之化合物兩者停藥，BWL未恢復且在第39天解散此兩個組。在第39天計算腫瘤生長抑制(本文所描述之方法)，且以式(I)示出之化合物(第2組)產生TGI=52%，多烯紫杉醇2.5 mg/kg (第3組)產生TGI=22%，多烯紫杉醇5.0 mg/kg (第4組)產生TGI=57%，以式(I)示出之化合物+多烯紫杉醇2.5 mg/kg之組合(第5組)產生TGI=64%，且以式(I)示出之化合物+多烯紫杉醇5.0 mg/kg之組合(第6組)產生TGI=92%。腫瘤生長曲線結果示於圖14中。在第39天評估組合效益(本文所描述之方法)。 實施例 11 ： NSCLC PDX 模型 (CTG-1194) 中之式 (I) 化合物與多烯紫杉醇療法之組合
在缺乏MTAP之NSCLC PDX模型(CTG-1194)中多烯紫杉醇(按Q7D時程IV給藥)與以式I示出之化合物(按QD時程以100 mpk PO給藥)組合以評估抗腫瘤組合效益。各組含有12隻攜帶已建立之CTG-1194腫瘤之雌性無胸腺裸小鼠。第1組經媒劑治療，第2組經式(I)化合物治療，第3組經多烯紫杉醇(5.0 mg/kg)治療，且第4組經式(I)化合物與多烯紫杉醇(5 mg/kg)之組合治療。所有治療均具有良好耐受性，其中例外為第4組中之一隻動物在第14天展現15% BWL且因此在第14天給與有多烯紫杉醇停藥，且BWL確實恢復。在第14天計算腫瘤生長抑制(本文所描述之方法)，且以式(I)示出之化合物(第2組)產生TGI=38%，多烯紫杉醇5.0 mg/kg (第3組)產生TGI=41%，且式(I)化合物+多烯紫杉醇5.0 mg/kg之組合(第4組)產生TGI=66%。腫瘤生長曲線結果示於圖15中。在第12天評估組合效益(本文所描述之方法)。實施例 12 ：胰臟 PDX 模型 (PAX001) 中之式 (I) 化合物與多烯紫杉醇療法之組合
在缺乏MTAP之胰臟PDX模型(PAX001)中太平洋紫杉醇(按Q7D×2時程IV給藥)與式I化合物(按QD時程以100 mpk PO給藥)組合以評估抗腫瘤組合效益。各組含有12隻攜帶已建立之PAX001腫瘤之雌性Nu/Nu小鼠。第1組經媒劑治療，第2組經式(I)化合物治療，第3組經太平洋紫杉醇(5.0 mg/kg)治療，第4組經太平洋紫杉醇(10.0 mg/kg)治療，第5組經式(I)化合物與太平洋紫杉醇(5 mg/kg)之組合治療，且第6組經式(I)化合物與太平洋紫杉醇(10 mg/kg)之組合治療。所有治療均具有良好耐受性。在第28天計算腫瘤生長抑制(本文所描述之方法)，且式(I)化合物(第2組)產生TGI=94%，太平洋紫杉醇5 mg/kg (第3組)產生TGI=0%，太平洋紫杉醇10.0 mg/kg (第4組)產生TGI=22%，式(I)化合物+太平洋紫杉醇5.0 mg/kg之組合(第5組)產生TGI=93%，且式(I)化合物+太平洋紫杉醇10.0 mg/kg之組合(第6組)產生TGI=93%。腫瘤生長曲線結果示於圖16中。在第28天評估組合效益(本文所描述之方法)。 實施例 13 ：食道 PDX 模型 (ES2263) 中之式 (I) 化合物與多烯紫杉醇療法之組合
在缺乏MTAP之食道PDX模型(ES2263)中多烯紫杉醇(按Q7D時程IV給藥)與式I化合物(按QD時程以100 mpk PO給藥)組合以評估抗腫瘤組合效益。各組含有12隻攜帶已建立之ES2263腫瘤之雌性BALB/c裸小鼠。第1組為經媒劑治療之對照，第2組為式(I)化合物，第3組為多烯紫杉醇(2.5 mg/kg)，第4組為多烯紫杉醇(5.0 mg/kg)，第5組為式(I)化合物與多烯紫杉醇(2.5 mg/kg)之組合，且第6組為式(I)化合物與多烯紫杉醇(5 mg/kg)之組合。所有治療均具有良好耐受性，其中例外為第5組中之一隻動物在第8天發現死亡且第6組中之一隻動物在第19天發現死亡。在第19天計算腫瘤生長抑制(本文所描述之方法)，且式(I)化合物(第2組)產生TGI=27%，多烯紫杉醇2.5 mg/kg (第3組)產生TGI=-17%，多烯紫杉醇5.0 mg/kg (第4組)產生TGI=12%，式(I)化合物+多烯紫杉醇2.5 mg/kg之組合(第5組)產生TGI=25%，且式(I)化合物+多烯紫杉醇5.0 mg/kg之組合(第6組)產生TGI=57%。腫瘤生長曲線結果示於圖17中。在第19天評估組合效益(本文所描述之方法)。 實施例 14 ：胰臟 PAX041 PDX 模型中之式 (I) 化合物與吉西他濱療法之組合
研究目標：此研究之目標為評估每天一次(PO)給與之單獨及與吉西他濱組合之式(I)化合物在雌性小鼠中抵抗已建立之來源於缺乏MTAP之患者之異種移植腫瘤(PDX) PAX041的功效。
研究設計：在接種後第23天基於133 mm3 中值腫瘤體積將研究小鼠隨機分組成四個研究組。在接種後第23天(治療第一天表示為第1天)以表24中所概括之治療時程開始治療。
表 24. 研究設計 / 治療時程
群組 動物數目 治療 途徑 劑量及時程
1 12 媒劑對照 PO QD×28天
2 12 式(I)化合物 PO 100 mpk QD×28天
3 12 吉西他濱 IP 20 mpk Q3D×10天
4 12 式(I)化合物+吉西他濱 (同時治療) PO + IP 100 mpk QD×28天    20 pk Q3D×10天
材料及方法：體重為18-22 g之雌性Nu/Nu小鼠係購自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd. (Beijing, China)且皮下植入有PAX041腫瘤片段。PAX041為在ChemPartner處已建立之缺乏MTAP之人類原發性胰臟癌異種移植模型。
腫瘤體積係在兩個維度中使用卡尺每週量測兩次，且體積係使用以下公式以mm3 為單位表示：V = (L × W × W)/2，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)且W為腫瘤寬度(垂直於L)。各給藥組之腫瘤生長抑制速率(TGI%)係根據以下公式計算：TGI% = [1-(TVi-TV0)/(TVvi-TVv0)] ×100%；TVi為特定日之給藥組之平均腫瘤體積；TV0為初始日之給藥組之平均腫瘤體積；TVvi為特定日之媒劑組之平均腫瘤體積；TVv0為初始日之媒劑組之平均腫瘤體積。體重係每週量測兩次。
式(I)化合物係作為具有非晶形式(I)之調配物供應。將化合物在4℃下避光儲存。式(I)化合物係每天在媒劑中調配。經調配之式(I)化合物在4℃下避光儲存時穩定24小時。
對於第2組及第4組，每天以100 mg/kg經口給藥式(I)化合物。
吉西他濱係購自中國Selleck (貨號S1149)且在無菌生理鹽水中調配。對於第3組及第4組，使用20 mpk IP給藥吉西他濱。第1組(僅媒劑)之媒劑製劑匹配式(I)化合物調配物之媒劑製劑。媒劑係每天新鮮調配且當在4℃下儲存時穩定24小時。結果：
在研究期間，用媒劑進行之治療(第1組)具有良好耐受性且體重損失(BWL)為0。在第28天腫瘤體積達到847 mm3 中值，研究終止。
在治療第12天用100 mp/kg單獨式(I)化合物進行之治療(第2組)具有良好耐受性且最大中值BWL為3%。在第28天腫瘤體積達到461 mm3 中值(TGI=55%)，研究終止。
在整個研究中，用20 mp/kg單獨吉西他濱進行之治療(第3組)具有良好耐受性且無中值BWL。在第28天腫瘤體積達到728 mm3 中值(TGI=16%)，研究終止。
在第24天用式(I)化合物與吉西他濱之組合進行之治療(第4組)具有良好耐受性且中值BWL為3%。在第28天腫瘤體積達到357 mm3 中值(TGI=69%)，研究終止。
表25之腫瘤體積結果例示於圖18中。在第1-26天使用資料評估組合效益(本文所描述之方法)，此分析之結果示於表26中。
表25 ：所量測之腫瘤體積及SEM
天數( 治療開始後) 第1 組 第2 組 第3 組 第4 組
中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM)
1 133.59(17.55) 136.46(20.36) 130.73(18.10) 132.53(17.47)
5 213.56(25.22) 171.99(26.20) 180.92(23.27) 167.01(20.15)
8 274.53(36.44) 229.40(29.53) 238.21(25.14) 199.62(23.08)
12 355.95(48.03) 264.21(32.19) 308.15(36.89) 229.58(24.62)
15 412.91(47.07) 294(35.31) 359.28(38.26) 249.01(24.88)
19 493.47(58.19) 319.51(42.90) 420.45(46.58) 274.80(30.58)
22 588.02(64.77) 356.12(50.74) 505.47(59.31) 303.70(33.27)
26 733.22(73.05) 389.77(53.38) 623.25(74.71) 336.98(38.91)
28 847.34(79.74) 460.86(68.22) 728.00(87.33) 357.25(42.38)
表 26 ：第 0-26 天之組合統計分析
平均AUC第1組= 10.694597
平均AUC第2組= 7.152290
平均AUC第3組= 9.565932
平均AUC第4組= 6.235600
活體內協同作用分值：1.98207582213063
p值：0.892547602901707
實施例 15 ：胰臟 PDX 模型 (PAX001) 中之式 (I) 化合物與吉西他濱療法之組合
研究目標：此研究之目標為評估每天一次(PO)給與之單獨及與吉西他濱組合之式(I)化合物在雌性小鼠中抵抗已建立之來源於缺乏MTAP之患者之異種移植腫瘤(PDX) PAX001的功效。
研究設計：在接種後第18天基於188 mm3 中值腫瘤體積將研究小鼠隨機分組成四個研究組。在接種後第18天(治療第一天表示為第1天)以表27中所概括之治療時程開始治療。
表 27. 研究設計 / 治療時程
群組 動物數目 治療 途徑 劑量及時程
1 12 媒劑對照 PO QD×21天
2 12 式(I)化合物 PO 100 mpk QD×21天
3 12 吉西他濱 IP 20 mpk Q3D×7天
4 12 式(I)化合物+ 吉西他濱 (同時治療) PO + IP 100 mpk QD×21天    pk Q3D×7天
材料及方法：體重為18-22 g之雌性Nu/Nu小鼠係購自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd. (Beijing, China)且皮下植入有PAX001腫瘤片段。PAX001為在ChemPartner處已建立之缺乏MTAP之人類原發性胰臟癌異種移植模型。
腫瘤體積係在兩個維度中使用卡尺每週量測兩次，且體積係使用以下公式以mm3 為單位表示：V = (L × W × W)/2，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)且W為腫瘤寬度(垂直於L)。各給藥組之腫瘤生長抑制速率(TGI%)係根據以下公式計算：TGI% = [1-(TVi-TV0)/(TVvi-TVv0)] ×100%；TVi為特定日之給藥組之平均腫瘤體積；TV0為初始日之給藥組之平均腫瘤體積；TVvi為特定日之媒劑組之平均腫瘤體積；TVv0為初始日之媒劑組之平均腫瘤體積。體重係每週量測兩次。
式(I)化合物係作為包含非晶形式(I)之調配物供應。將化合物在4℃下避光儲存。式(I)化合物係每天在媒劑中調配。經調配之式(I)化合物在4℃下避光儲存時穩定24小時。
對於第2組及第4組，每天以100 mg/kg經口給藥式(I)化合物。
吉西他濱係購自中國Selleck (貨號S1149)且在無菌生理鹽水中調配。對於第3組及第4組，使用20 mpk IP給藥吉西他濱。
第1組(僅媒劑)之媒劑製劑匹配式(I)化合物調配物之媒劑製劑。媒劑係每天新鮮調配且當在4℃下儲存時穩定24小時。 結果：
在治療第2天用媒劑進行之治療(第1組)具有良好耐受性且最大中值BWL為2%。在第21天腫瘤體積達到965 mm3 中值，研究終止。
在治療第14天用100 mp/kg單獨式(I)化合物進行之治療(第2組)具有良好耐受性且最大中值BWL為7%。在第21天腫瘤體積達到320 mm3 中值(TGI=83%)，研究終止。
在第8天用10 mp/kg單獨吉西他濱進行之治療具有良好耐受性且最大中值BWL為5%。在第21天腫瘤體積達到529 mm3 中值(TGI=56%)，研究終止。
在第9天用式(I)化合物與吉西他濱之組合進行之治療具有良好耐受性且中值BWL為5%。在第21天腫瘤體積達到274 mm3 中值(TGI=89%)，研究終止。
各組之腫瘤體積示於表28中，例示於圖19中。使用第0-21天之資料評估組合效益(本文所描述之方法)。組合結果示於表29中。
表 28. 所量測之腫瘤體積及 SEM
天數( 治療開始後) 第1 組 第2 組 第3 組 第4 組
中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM)
1 189.63(12.67) 189.33(12.19) 187.17(12.78) 187.79(12.24)
4 302.53(31.92) 243.82(16.22) 239.38(17.76) 239.54(25.83)
7 377.06(37.59) 275.39(28.63) 308.93(19.84) 264.09(30.27)
10 519.97(63.74) 305.37(28.65) 331.79(29.21) 258.68(34.01)
14 651.06(93.91) 303.34(30.54) 381.40(35.41) 250.15(33.52)
17 776.03(110.94) 310.62(35.80) 454.64(45.32) 255.44(34.93)
21 965.37(129.29) 319.73(37.98) 529.15(56.00) 274.21(41.47)
表 29. 第 0-21 天之組合統計分析
平均AUC第1組= 7.949802
平均AUC第2組= 3.194364
平均AUC第3組= 5.059819
平均AUC第4組= 2.062083
活體內協同作用分值：22.110013418178
p值：0.0976586381730211
實施例 16 ：胰臟 KP4 模型中之式 (I) 化合物與吉西他濱療法之組合
研究目標：此研究之目標為評估每天一次(PO)給與之單獨及與吉西他濱組合之式(I)化合物在雌性小鼠中抵抗已建立之缺乏MTAP之胰臟異種移植腫瘤(KP4)的潛在功效。
研究設計：在不含血清之培養基+基質膠(1:1)中使5-6週齡雌性CB-17 SCID小鼠皮下接種有1×107 個KP4細胞。在第26天，一旦腫瘤平均化為200 mm3，則將小鼠隨機分組成治療組且如下表30中所概述進行給藥。
表 30. 研究設計 / 治療時程
群組 動物數目 治療 途徑 劑量及時程
1 12 1號媒劑：0.9% NaCl + 2號媒劑： IV+PO 5 mL/kg Q7D×4    10 mL/kg QD×29
2 12 式(I)化合物 PO 100 mg/kg QD×29
3 12 吉西他濱 IP 20 mg/kg Q3D×10
4 12 式(I)化合物 + 吉西他濱 (同時治療) PO + IP 100 mg/kg QD×29    20 g/kg Q3D×10
材料及方法：腫瘤體積係在兩個維度中使用卡尺每週量測兩次，且體積係使用以下公式以mm3 為單位表示：V = (L × W × W)/2，其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)且W為腫瘤寬度(垂直於L)。體重係每週量測兩次。
式(I)化合物係作為包含非晶形式(I)之調配物供應。將化合物在4℃下避光儲存。式(I)化合物係每天在媒劑中調配。經調配之式(I)化合物在4℃下避光儲存時穩定24小時。
對於第2組及第4組，每天以100 mg/kg經口給藥式(I)化合物。
吉西他濱係購自Myoderm (貨號00002-7501-01)且在0.9% NaCl中調配以用於無菌注射。對於第3組及第4組，使用20 mg/kg IP給藥吉西他濱。
第1組(僅媒劑)之媒劑製劑匹配式(I)化合物調配物之媒劑製劑。媒劑係每天新鮮調配且當在4℃下儲存時穩定24小時。 結果：
在研究期間，用媒劑進行之治療具有良好耐受性且體重損失(BWL)為0。在治療第19天腫瘤體積達到1687.4 mm3 中值，第1組終止。
在治療第4天用100 mp/kg單獨式(I)化合物進行之治療(第2組)具有良好耐受性且最大中值BWL為3%。在治療第36天腫瘤體積達到1426.7 mm3 中值，第2組終止。
在治療第3天用20 mp/kg單獨吉西他濱進行之治療具有良好耐受性且最大中值BWL為3%。在治療第22天腫瘤體積達到1318.61 mm3 中值，第3組終止。
在治療第10天用100 mg/kg式(I)化合物與20 mg/kg吉西他濱之組合進行之治療具有良好耐受性且中值BWL為5%。在治療第36天腫瘤體積達到1284.3 mm3 中值，第4組終止。
各組之腫瘤體積結果示於表31中，例示於圖20中。使用第0-19天之資料評估組合效益(本文所描述之方法)。組合結果示於表32中。
表31. 所量測之腫瘤體積及SEM
天數( 治療開始後) 第1 組 第2 組 第3 組 第4 組
中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM) 中值(SEM)
1 184.6(15.9) 186.1(17.0) 187.5(16.5) 178.6(21.4)
3 281.6(30.1) 245.6(18.7) 239.2(17.0) 221.8(23.5)
5 335.2(29.2) 251.2(22.3) 238.7(16.7) 233.7(28.9)
8 494.3(55.9) 288.1(27.6) 246.3(18.7) 239.1(27.3)
12 755.7(84.0) 330.8(42.5) 307.8(23.3) 229.7(32.0)
15 1159.8(128.9) 426.1(52.4) 584.3(60.7) 245.6(30.8)
19 1687.4(147.3) 582.8(68.9) 986.8(108.7) 337.4(49.6)
22    724.9(91.3) 1318.6(156.0) 400.6(51.6)
26    557.7(59.1)    398.7(61.3)
27    759.8(99.9)    451.1(61.8)
29    911.1(133.6)    572.5(85.2)
33    1150.9(100.9)    974.9(150.9)
36    1426.7(113.5)    1284.3(229.8)
表 32. 第 0-19 天之組合統計分析
平均AUC第1組= 8.591087
平均AUC第2組= 3.361968
平均AUC第3組= 4.831409
平均AUC第4組= 1.048925
活體內協同作用分值：16.8387840902352
p值：0.154667715778082
實施例 17 ： NSCLC PDX 模型中之式 (I) 化合物與吉西他濱療法之組合
在缺乏MTAP之NSCLC PDX模型(LU1513)中吉西他濱(在第1、4、7、10及13天IP 20 mpk)與式(I)化合物(PO 100 mpk達38天)組合以評估抗腫瘤組合效益。在實驗第11天，組合組中之12隻動物中之一隻損失28%其療法前體重。此組合不具有良好耐受性(在此模型中)，妨礙抗腫瘤組合效益評估。實施例 18 ： NSCLC PDX 模型 (LU6431) 中之式 (I) 化合物與吉西他濱療法之組合
在缺乏MTAP之NSCLC PDX模型(LU6431)中吉西他濱(按Q3D時程IP給藥)與式I化合物(按QD時程以100 mpk PO給藥)組合以評估抗腫瘤組合效益。各組含有12隻攜帶已建立之LU6431腫瘤之雌性BALB/c小鼠。第1組經媒劑治療，第2組經以式(I)示出之化合物治療，第3組經吉西他濱(20.0 mg/kg)治療，且第4組經吉西他濱(20.0 mg/kg)與式(I)化合物之組合治療。所有治療均具有良好耐受性。在第22天計算腫瘤生長抑制(本文所描述之方法)，且式(I)化合物(第2組)產生TGI=45%，吉西他濱20 mg/kg (第3組)產生TGI=43%，且式(I)化合物+吉西他濱20.0 mg/kg之組合(第4組)產生TGI=69%。腫瘤生長曲線結果示於圖21中。在第22天評估組合效益(本文所描述之方法)。實施例 19 ： NSCLC PDX 模型中之式 (I) 化合物與太平洋紫杉醇療法之組合
在缺乏MTAP之NSCLC PDX模型(LU1513)中太平洋紫杉醇(在第1、8、15及38天IP 15 mpk)與式(I)化合物(PO 100 mpk達38天)組合以評估抗腫瘤組合效益。發現LU1513模型對太平洋紫杉醇具有抗性且TGI=-6%。與此觀測結果一致，單一藥劑式(I)化合物TGI (74%)與組合TGI (78%)類似。此模型中之太平洋紫杉醇抗性妨礙組合效益評估。
本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中以獲得使用該引用文件之教示內容。
所觀測到之特定反應可根據以下且視以下而變化：所選擇之特定活性化合物或組合之給藥以及調配物之類型及所採用之投與模式，且根據本發明之實踐涵蓋該等預期結果變化或差異。
儘管本文例示且詳細描述本發明之特定具體例，但本發明不限於此。上文所詳述之描述係作為本發明之示例提供且不應解釋為構成對本發明之任何限制。修改對熟悉本技藝者顯而易見，且不脫離本發明之精神之所有修改為意欲被包括在所附申請專利範圍之範疇內。
圖1為經同步HCT116 MTAP-/- 之細胞週期分析之例示，證實式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽抑制細胞週期進程。
圖2例示針對細胞週期進程期間極光B及二氧磷基-Ser10-H3含量之西方墨點分析。
圖3A及3B例示免疫螢光法分析之結果，證實式(I)化合物引起HCT116 MTAP-/- 細胞中之γH2AX增加。
圖4A及4B例示DAPI染色分析，證實微核形成之數目增加。
圖5A例示免疫螢光法分析之結果，證實在用式(I)化合物進行治療後之有絲分裂缺陷。圖5B例示γH2AX染色分析之結果，證實式(I)化合物誘導HCT116 MTAP-/- 細胞中之DNA損傷。
圖6例示如本文所定義之洛伊協同作用分值(Loewe Synergy Score)，以散佈圖形式展現，且根據如所描述之細胞株組上之中值分值給定等級。
圖7例示組合指數評估之結果，其係用式(I)化合物及兩種不同紫杉烷化合物(多烯紫杉醇及太平洋紫杉醇)，進行組合指數評估。協同作用曲線圖證實多烯紫杉醇及太平洋紫杉醇與式(I)化合物之組合在H2122及KP4細胞株中之相互作用。
圖8例示實施例4之結果，亦即胰臟KP4異種移植模型中之式(I)化合物與多烯紫杉醇療法之組合。
圖9例示實施例5之結果，亦即雌性BALB/c裸小鼠中胰臟癌異種移植模型(PA0372)中之式(I)化合物與太平洋紫杉醇療法之組合。
圖10例示實施例6之結果，亦即胰臟PAX041 PDX模型中之式(I)化合物與太平洋紫杉醇療法之組合。
圖11例示實施例7之結果，亦即胰臟PAX041 PDX模型中之式(I)化合物與吉西他濱療法之組合。
圖12例示實施例8之結果，亦即胰臟PDX模型(PAX001)中之式(I)化合物與吉西他濱療法之組合。
圖13例示實施例9之結果，亦即胰臟KP4模型中之式(I)化合物與吉西他濱療法之組合。
圖14例示實施例10之結果，亦即NSCLC PDX模型(LU6412)中之式(I)化合物與多烯紫杉醇療法之組合。
圖15例示實施例11之結果，亦即NSCLC PDX模型(CTG-1194)中之式(I)化合物與多烯紫杉醇療法之組合。
圖16例示實施例12之結果，亦即胰臟PDX模型(PAX001)中之式(I)化合物與太平洋紫杉醇療法之組合。
圖17例示實施例13之結果，亦即食道PDX模型(ES2263)中之式(I)化合物與多烯紫杉醇療法之組合。
圖18例示實施例14之結果，亦即胰臟PDX模型(PAX041)中之式(I)化合物與吉西他濱療法之組合。
圖19例示實施例15之結果，亦即胰臟PDX模型(PAX001)中之式(I)化合物與吉西他濱療法之組合。
圖20例示實施例16之結果，亦即胰臟異種移植腫瘤(KP4)中之式(I)化合物與吉西他濱療法之組合。
圖21例示實施例18之結果，亦即NSCLC PDX模型(LU6431)中之式(I)化合物與吉西他濱療法之組合。
Figure 109104600-A0101-11-0002-1

Claims (52)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療缺乏MTAP之非小細胞肺癌(NSCLC)的患者之藥物， 式(I)：
    Figure 03_image001
    其中該藥物進一步包含或係與紫杉烷組合投與。
  2. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與治療有效量之紫杉烷組合用於治療缺乏MTAP之非小細胞肺癌(NSCLC)：
    Figure 03_image001
    式(I)。
  3. 如請求項1之用途，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇，或nab-太平洋紫杉醇。
  4. 如請求項2之化合物，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇，或nab-太平洋紫杉醇。
  5. 如請求項3之用途，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇。
  6. 如請求項4之化合物，其中，該紫杉烷為多烯紫杉醇。
  7. 3及5中任一項之用途，其中該藥物進一步包含或係與一或多種額外治療劑組合投與。
  8. 4及6中任一項之化合物，其中，該組合進一步包含一或多種額外治療劑。
  9. 如請求項7之用途，其中，該額外治療劑為基於鉑之化學治療劑。
  10. 如請求項8之化合物，其中，該額外治療劑為基於鉑之化學治療劑。
  11. 如請求項9之用途，其中，該基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、特瑞鉑四硝酸鹽(triplatin tetra nitrate)、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)，或賽特鉑(satraplatin)。
  12. 如請求項10之化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、特瑞鉑四硝酸鹽、菲鉑、吡鉑，或賽特鉑。
  13. 如請求項9之用途，其中，該基於鉑之化學治療劑為卡鉑或順鉑。
  14. 如請求項10之化合物，其中，該基於鉑之化學治療劑為卡鉑或順鉑。
  15. 3及5中任一項之用途，其中，在一或多種用於治療缺乏MTAP之NSCLC之前線療法之後，該患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。
  16. 如請求項15之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為用於治療缺乏MTAP之NSCLC之第二線療法。
  17. 如請求項15之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為用於治療缺乏MTAP之NSCLC之第三線療法。
  18. 3及5中任一項之用途，其中，該缺乏MTAP之NSCLC為新診斷之缺乏MTAP之NSCLC。
  19. 4及6中任一項之化合物，其中，該缺乏MTAP之NSCLC為新診斷之缺乏MTAP之NSCLC。
  20. 3及5中任一項之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。
  21. 4及6中任一項之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。
  22. 3及5中任一項之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為每天一次或兩次給藥。
  23. 4及6中任一項之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為每天一次或兩次給藥。
  24. 3及5中任一項之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口投與或經調配以用於經口投與。
  25. 4及6中任一項之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口投與或經調配以用於經口投與。
  26. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療缺乏MTAP之胰臟癌的患者之藥物， 式(I)：
    Figure 03_image001
    其中該藥物進一步包含或係與紫杉烷組合投與。
  27. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與治療有效量之紫杉烷組合用於治療缺乏MTAP之胰臟癌：
    Figure 03_image001
    式(I)。
  28. 如請求項26之用途，其中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇、nab-太平洋紫杉醇，或多烯紫杉醇。
  29. 如請求項27之化合物，其中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇、nab-太平洋紫杉醇，或多烯紫杉醇。
  30. 如請求項28之用途，其中，該紫杉烷為nab-太平洋紫杉醇。
  31. 如請求項29之化合物，其中，該紫杉烷為nab-太平洋紫杉醇。
  32. 如請求項26、28及30中任一項之用途，其中該藥物進一步包含或係與治療有效量之DNA合成抑制劑組合投與。
  33. 如請求項27、29及31中任一項之化合物，其中，該組合進一步包含治療有效量之DNA合成抑制劑。
  34. 如請求項32之用途，其中，該DNA合成抑制劑為吉西他濱(gemcitabine)。
  35. 如請求項33之化合物，其中，該DNA合成抑制劑為吉西他濱。
  36. 如請求項26、28及30中任一項之用途，其中，在一或多種用於治療缺乏MTAP之胰臟癌之前線療法之後，該患者不能起反應、停止起反應或經歷疾病發展。
  37. 如請求項36之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為用於治療缺乏MTAP之胰臟癌之第二線療法。
  38. 如請求項37之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為用於治療缺乏MTAP之胰臟癌之第三線療法。
  39. 如請求項26、28及30中任一項之用途，其中，該缺乏MTAP之胰臟癌為新診斷之缺乏MTAP之胰臟癌。
  40. 如請求項27、29及31中任一項之化合物，其中，該缺乏MTAP之胰臟癌為新診斷之缺乏MTAP之胰臟癌。
  41. 如請求項26、28及30中任一項之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。
  42. 如請求項27、29及31中任一項之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約20 mg至約800 mg。
  43. 如請求項26、28及30中任一項之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量係選自每天一次或兩次給藥。
  44. 如請求項27、29及31中任一項之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量係選自每天一次或兩次給藥。
  45. 如請求項26、28及30中任一項之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為口服，或該化合物經調配以用於經口投與。
  46. 如請求項27、29及31中任一項之化合物，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與為口服，或該化合物經調配以用於經口投與。
  47. 如請求項26、28及30中任一項之用途，其中，該胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。
  48. 如請求項27、29及31中任一項之化合物，其中，該胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。
  49. 如請求項26、28及30中任一項之用途，其中，該胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
  50. 如請求項27、29及31中任一項之化合物，其中，該胰臟癌為未經切除的、局部晚期的或轉移性的。
  51. 3、5、26、28及30中任一項之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該紫杉烷係同時投與。
  52. 3、5、26、28及30中任一項之用途，其中，該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該紫杉烷係依序投與。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116283994B (zh) * 2021-12-20 2025-01-07 艾立康药业股份有限公司 作为mat2a抑制剂的杂环化合物
CA3255376A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Amgen Inc. CANCER TREATMENTS USING MTA-COOPERATED PRMT5 INHIBITORS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576420B1 (en) 1998-06-23 2003-06-10 Regents Of The University Of California Method for early diagnosis of, and determination of prognosis in, cancer
WO2006023010A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Salmedix, Inc. Alanosine formulations and methods of use
CR20190157A (es) 2016-08-31 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de procesos metabólicos celulares
WO2018039972A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes

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