TW570819B

TW570819B - Dry powder inhalation system for transpulmonary administration

Info

Publication number: TW570819B
Application number: TW091112991A
Authority: TW
Inventors: Chikamasa Yamashita; Shigeru Ibaragi; Yuichiro Fukunaga; Akitsuna Akagi
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2004-01-11
Also published as: MA27131A1; EP1402913B1; US20090095293A1; KR20050084272A; PL377554A1; EG24184A; CA2449954A1; EP1688134A3; AU2003289051A1; HRP20050639A2; CN100427077C; ES2271266T3; MXPA05006322A; KR20070048813A; ATE336989T1; KR100907333B1; EE04956B1; CN1323658C; PT1402913E; NO20053300D0

Description

570819 五 [發統供合用發明說明d) 明所屬技術領域] 。本發明係關於適用於經肺。、更詳細而言，本發明係指的令/東乾燥組成物之時，利 1經肺投與的製劑形態，而 ^燥粉末吸入系統。 ^ 再者，本發明係關於關聯 &、统的下述技術，具體而言，日年一Γ上、"」調製成適用於經肺投與之 t末製劑）的冷凍乾燥組成物，劑之調製及吸入時所使用的裝與用乾燥粉末製劑之製造方法之吸入的經肺投與方法、以及用時供製造用冷凍乾燥組成物此外，以下在本說明書中粒化粉末（微粉末）的涵義。 [技術背景] —般已知在經肺投與之際成分的平均粒徑設定在1 〇微米便可使該有效成分有效率地到的餐肺投與用吸入劑為將醫藥投與的粒徑，便利用噴霧乾燥粒’或者更進一步施行加工處後再供使用。投與之新穎乾燥粉末吸入系收容於容器内且在使用所提用進行粒子化，而調製成適可直接吸入投與的經肺投與 §亥經肺投與用乾燥粉末吸入相關技術係可舉例如：使用微粒粉末（經肺投與用乾燥 ‘該經肺投與用乾燥粉末製置（裝置/器具）、該經肺投、採用上述冷凍乾燥組成物經肺投與用乾燥粉末製劑使之使用等。「微粒」用詞，係包含經微，藉由將醫藥品中所含有效以下（最好在5微米以下），，肺部。因此，現況乃習知品原體預先形成適合於經肺法、噴射研磨法等調製微里，然後將其吸入裝置中之

570819 五、發明說明（2) 具體而言’在日本專利特開平1 1〜丨7丨6 〇號公報所記載的乾燥粉末吸入劑有下述三種類·· （1)將僅由藥物微粒所形成的粉末狀組成物，填充於適當容器中而所構成的製劑；（2 )將藥物微粒間柔和造粒而形成較大粒徑的粉末狀組成物，並填充於適當容器中而所構成的製劑；以及（3) 將藥物微粒與粒徑大於該藥物微粒的職形劑粒子（如乳糖專）均勻混合所形成的粉末狀組成物，填充於適當容器中而所構成的製劑。此外，該等乾燥粉末吸入劑若投與呼吸道内的話’則記載著將有下述現象發生··（丨）組成物中的该藥物微粒將到達並沉殿於氣管或支氣管等下氣道上； (2)經造粒的藥物在氣道内於飛行中解離為微粒，而所產生的藥物微粒將到達並沉澱於氣管或支氣管等下氣道； (3 )賦形劑將沉澱於口腔内、咽喉、或喉嚨中，僅藥物微粒到達並沉澱於氣管或支氣管等下氣道中。乂如此習知的經肺投與用乾燥粉末吸入劑預先將吸入成分製造成所需的微粒之後，或將此微粒採用某種方法進行加工後’再填充於吸入裝置後進行經肺投與。通常’低分子藥物在為微粒化上，有採用喷霧乾燥法、(如·日本專利特開平n —丨7丨7 6 〇號公報等）、或噴射研磨 f (如：日本專利特開2 〇〇丨—丨5丨6 7 3號公報等）等’在此所 $用的噴射研磨法係利用1 0 〇〇 L / m i η以上的空氣流I ’同的，，分子藥物承受將經由音速以上的空氣速度而所產生氣二氣衝擊，將該藥物微粒化的方法，但是利用权低的空 J y -擊將藥物微粒化的方法則未被知悉。

570819 (3) 面，有關肽加劑的醫藥式，形成平裝置中的方與添加劑_ 研磨等進行 (冷凍乾燥-，利用上述與用乾燥粉物中，未必般，在噴霧若利用噴霧而可預見藥亦如同低分的方法，尚五、發明說明一方將含有添單步驟方充於吸入或蛋白質利用喷射中的方法但是知經肺投高分子藥中所記載活，因此將失活，子藥物，行微粒化或蛋白質等高分子藥物，已知有如：原液之噴霧溶液，利用喷霧乾燥法採均粒徑5微米以下的微粒，再將其填法（噴霧乾燥法：W09 5/3 1 45 );將狀 2冷凍乾燥，然後再將該冷凍乾燥物微粒化，之後再將其填充於吸入裝置 -噴射研磨法；W09 1 / 1 6 0 38 )。喷霧乾燥法或噴射研磨法調製成的習末吸入劑，特別用在對肽或蛋白質等屬於理想的藥劑，譬如，W 0 9 5 / 3 1 4 7 9 乾燥步驟中，干擾素約有2 5 %將失乾燥法的話，在製造步驟中蛋白質等物活性將降低，此外，即便針對高分子藥物，相關利用較低的空氣衝擊進未為人所知。再者’噴霧乾燥法或冷凍乾燥—喷射研磨法均必須從喷霧乾燥裝置或噴射研磨裝置中，回收已經調製成的微粉末’再小區分填充於容器中的操作，因此，隨相關的操作，將因回收或填充遺漏而造成調製率的降低，以及隨此所衍生出的原價成本上升，並將產生夾雜物混入於製劑中等之不可避免的問題，此外，一般在執行將微量粉末以高精度的小分批在進行上頗為困難，所以，若採用必須執行將粉末進行微量小分批填充的喷霧乾燥法或冷凍乾燥一喷射研磨法的活’必須要確立高精度的微量粉末注入法，事

313780.ptd 第11頁 570819 五、發明說明（4) 〜^ _ 實上，在USP5, 82 6, 6 3 3中，便有充的系統、裝置、及方法進扞 /蚜將微粉末進行粉末填 [發明揭示1 丁砰細内容記述。、相關上述習知經肺投與用目的。具體而言，本發明之所預先小區分收容單次投與口在該容器内於使用時微粒可直接吸入之使用於經肺投 Ο 經日夜反覆深入鑽研的結依各個所需量小分抵液填充所調製成的非粉末狀態冷凍的依較低的空氣衝擊，依收化。根據此發現，本發明在可依在容器内於非粉末狀態乾燥組成物，可將特定的空配利用具備有將依特定速度機構，與經微粒化的粉末組置，便可調製成使用者使用將冷凍乾燥的非粉末製劑使狀態，而可將此微粒直接吸與系統的話，確認到可完全乾燥粉末吸入劑的問題。經肺投與系統的話，因為並本發明有鑒於斯，便以解乾燥粉末吸入劑之各種問題為目的在於提供一種在容器内，量有效成分的冷凍乾燥組成物化成適於經肺投與的粒徑，而與的新穎製劑系統與投與系統本發明者為達上述目的，果’終於發現將藥物活性物質於容器中，並利用冷凍乾燥法乾燥組成物’並無法如想像般容於該容器内的狀態進行微粒更深入反覆研究鑽研，遂發現下’將收谷單次投與量的冷束氣衝擊供應給該組成物，而搭與流量將空氣導入於容器内之成物排放出於容器之機構的裝時（特別係吸入時），可簡單的調製成適用於經肺投與的微粒入服用。此外，依照該經肺投解決相關上述習知經肺投與用換句話說，依照本發明之

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第12頁而戈將製劑依粉東妝推广確的液填充於每個容写中丁回：、或填充於容器中，便可此具有極高精度盥★製康執仃冷凍乾燥而進行調製，投與。此外，依：述二Π，且無污染問題的提供經肺 ;”，並非依=霧；：法等因成分的蛋白題。故，本發明之投盥李i鬲溫暴露的藥理活性降低。蛋白質等藥屬於高單價藥物的系統。、可降低製造成本，為極有高有效粒子^ m乾燥粉末吸入系統的話，可獲得 Par〜le二二 Ϊ部之藥劑到達量：效地到達肺邻丄〇二明es,pirable Fracti〇n)，藥物可有非粉ΐ::㈣乾燥粉末吸入系統的其特徵在於的製i:乾燥組成物，使用為經肺投與於乾燥用男關餅狀形態之冷；東乾燥組成物，使用的^入用t置而所構成之本發明乾燥粉末吸入系統 =2!較於將依照習知乾燥粉末吸入劑所採用之如喷，：磨法或乾燥噴霧法，而所製得預先微粒化為適合經肺 Ϊ:!大小的粉末狀製劑，冑用於本發明之乾燥用吸入用裝置中的情況下，可有效的獲得較高有效粒子比率。由此可見，本發明之乾燥粉末吸入系統可列位於高性能的經肺投與系統。本發明乃根據上述諸項發現而進行開發者。 (I)在本發明中，包含有下述所揭經肺投與用乾燥粉

570819 五、發明說明（6) 末吸入系統。該經肺投與粉末吸入系統係屬於搭配著：藉由在容器 ::”將特定空氣衝擊提供給依非粉末狀“在的冷束庫=”，而可在該容器内開始將該冷;東乾燥組成物形徑/〇:米以下之微粒的冷康乾燥組成物；以及可更i :: 應給容器中的該冷凍乾燥組成物，而可更進一步將所產生的微粒排放出的裝置。例如二關工肺杈與用乾燥粉末吸入系統的具體態樣，可舉性一種經肺投與用乾燥 (1)收容著含有單次粉末吸入系統，係搭配組合：投與量有效成分，且具有下述特 (〇具有非粉末餅狀形態； (Π有0.015以上崩散指數 (1 1 1 )利用接受至少且女,/ 及 ^ t / we空氣流量的空氣衝，、有h/sec空氣速度及至少nml/ 有效粒子比率〗〇而形成平均粒徑1 〇微米以下或以及之微粒的冷凍乾燥組成物之容器； (2 )具備有：可將、、冷凍乾燥組成物的機構述空氣衝擊供應給上述容器内之燥組成物予以排放出的機二及將經微粒化的粉末狀冷涞乾

(I I )再者，本發明中而微粉化呈可經肺投與係包含有下述所揭：利用程度的冷凍乾燥組成物。空氣衝

570819 五、發明說明（7) 具有下述（1 )至（i i i)特性之經肺投與用的冷凍乾燥組成物： (1 )具有非粉末餅狀形態； (i i )具有0 · 0 1 5以上崩散指數；以及 (i丨丨）利用接受至少具有1 m / s e c空氣速度及至少1 7 m 1 / 空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑丨〇微米以下或有效粒子比率1 〇%以上之微粒。 ^ ( 1 1 )再者’本發明係包含有··適用於上述經肺投與用 & ^末吸入系統所使用的乾燥粉末吸入用裝置。，裝置係供使用於將依非粉末狀態收容於容器中的冷 =蚝組成物，利用空氣衝擊而微粒化，吸入 :獲關乾燥粉末吸入用裝置係丄如具備 1對令态内之冷凍乾燥組成物，可提供至少具有1 m/ sec空氣速度及至少171 ^ ^ 0 Μ · ,、，β α ^ ^ > 1 “空軋流1之空氣衝擊的機末吸=置；1以及（b)自^入型乾燥Vi==燥粉 inha;::噴射型乾燥粉末吸入裝置"ctl= 一種經肺投與用齡、鹿狀態收容於容器中的冷凍J:物〖’係供將依非粉末具空氣喷射流路的：:;用：乃具備有：空氣傳送給上述針部之办* 々丨l路的的針部；供將丨之二虱噴射流路中的空氣壓送機構；

313780.ptd 第15頁 570819 五、發明說明（8) 丨以及連通於上述斜部之排放流路的吸入口其中，藉由將上述針部刺穿密封著上述容射流政、从^ ...... 的口栓，而將空一 + 、丄及針部刺牙岔封者上述容器的口栓，沂氣喷射流路、排故流路、及上述容器内部予以連通，利用上述空氣壓送機構經由上述噴射流路而噴射空氣，藉此形 ΐ利：i射空氣之衝擊將上述冷凍乾燥組成物予以微粒構造。所獲得微粒經由上述排放流路從吸入口排放出的

Inh:自我吸入型乾燥粉末吸入裝置：Passive Powder 一種經肺投與用乾燥狀態收容於容器中的冷二=，係供將依非粉末驗者吸入所獲得微粒時予以微粒化’並使受具吸引流路的針部· 的虞置，乃具備有：於上述吸弓|流路的吸入n 了排放流路的的針部；以及其中，， ^ 在將上述針部刺穿密时依受驗者的吸氣壓，從、 α各器之口栓的狀態下氣，同時在形成負壓的=入口吸入上述容器内的空’ 使空氣流入於上述容考斋内，經由上述空氣導入流擊，將上述微粒予以：二:藉此形成利用所流入空氣：衝放流路從吸人口排放出的構造並將所獲得微粒經由上述^ (I ν)再者，本發明 I 、燥粉末製劑之製造方法^匕έ下述所揭的經肺投與用#

313780.ptd 第16頁 570819 五、發明說明（9) 一種經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，係：將含有單次投與量有效成分，並具有下述特性： (i )具有非粉末餅狀形態； (i i )具有0 · 0 1 5以上崩散指數；以及 (iii)利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少17ml/ c空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑丨〇微米以下或办ί粒子比率1 〇 %以上之微粒的冷凍乾燥組成物，收容於 2，中’然後採用具備有：可將上述空氣衝擊供應給上述 =裔内之冷凍乾燥組成物的機構；以及將經微粒化的粉末欠令柬乾燥組成物予以排放出的機構；的裝置，藉由將具備有遠空氣衝擊的空氣予以導入，而將上述冷凍乾燥組成物形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率在1 〇 %以上的微粒。 (V)並且，本發明更包含有採用上述經肺投與用乾燥粉末吸入系統的經肺投與方法。該經肺投與方法係在吸入供應時’對使用者（患者）可將收容於容器内之非粉末狀態之冷；東乾燥組成物，調製成使用時考經肺投與的微粒化狀態’並吸入供應該微粒狀態之粉末狀製劑的方法。該投與方法係包含有下述形態：一一種經肺投與方法，係在含有單次投與量有效成分，並具有下述特性·· (i )具有非粉末餅狀形態； (1 i )具有0 · 0 1 5以上崩散指數；以及 (iii)利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少17ml/

313780.ptd 第17頁 570819 五、發明說明（ίο) s e c空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑丨〇微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒的冷凍乾燥組成物中，在使用時，利用提供上述空氣衝壓，而使形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率在i 0%以上之微粒化，然後使该經微粒化粉末被受驗者吸入投與。 (V I )再者’本發明係包含有下述所揭的冷凍乾燥組成物對經肺投與的使用。種利用上述冷凍乾燥組成物的吸入對經肺投與的使 2 j係採用將含有單次投與量有效成分，並具有下述特 (i )具有非粉末餅狀形態； (1 i )具有0 . 0 1 5以上崩散指數；以及 ^s：c" ^ ^ ^ ^ ^ ^i7ffll/ 有效粒子比率10%以上：二ί:;粒徑10微米以下或時依形成上述平均粒和之;\拉+的/:東乾燥組成物，在使用极化。 +杈或上述有效粒子比率之方式進行微 c V I I )此外

肺投與用乾燦粉末製？:的更冷包東3乾有焊下述？

:一種下述冷凍乾燥組是成物之使用。而經肺投與用之乾燥粉末^製造;^了供應利用吸入具備有： ί1)具有非粉末餅狀形態； 11具有〇 . 0 1 5以上崩散指數；以及

57〇8l9 、發明說日「⑴) ~' ' ; s 1 1)利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少1 有空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或政粒子比率i 〇%以上之微粒的特性，且在使用時依形成的ί:ΐ粒徑或上述有效粒子比率之方式進行微粒化所用的冷凍乾燥組成物。 [實施發明之最佳形態] (1)乾燥粉末吸入裝置收容ί:J:ί::乾燥粉末吸入裝置係將依非粉末狀態器：：：二乾燥組成物)，在該容劑時所採用的=用者及人服用該經微粒化之乾燥粉末製该裝置係藉由具備：① 物，供應可將其微粒化程乾燥組成之機構，而；ΐϊ;;ίϊ燥組成物，供使用者吸入投與吸入投與二者。另i t燥組成物之微粒化與供使用者之燥組成物之容号内，I述①機構亦可謂為在收容冷凍乾構。此外，0;可謂；上述空氣衝擊之空氣的機從容器中排放出的：ί將在谷器内經微粒化的粉末製劑，關機構者的話亦 f本發明中’僅要屬於具備有相裝置。方了使用眾所習知或未來所開發者的任何 n ?，：構具體而言係藉由將可對收容於容哭由人乾燥組成物，佴庙訂j对叹谷於谷Is中之冷凍的機構而實現。g^二虱衝擊的空氣，導入於該容器中该①之機構係亦屬於可對容器内之冷

570819 ^_________ 五、發明說明（12) 一~ 凍乾爍組成物’提供具有至少丨m / s e c空氣速度及至少 17ml/sec空氣流量之空氣衝擊的機構，利用②機構或透過該機構，便可將經調製成適於經肺投與之形態的乾燥粉末製劑’供給患者等使用者吸入投與，另外，②機構係亦可

再將組成物微粒化或分散的方式，如亦可設置空間或流路。；，L 該乾燥粉末吸入裝置係包含下述（a )所揭噴射型乾燥粉末吸入裝置與（b )所揭自我吸入型的乾燥粉末吸入裝置。 (a)噴射型裝置：Active Powder Inhaler (a- 1 )—種乾燥用粉末吸入裝置，係供將依非粉末狀態收容於容器中的冷凍乾燥組成物予以微粒化，並使用於吸入的裝置；乃具備有：具空氣喷射流路的針部；具排放流路的的針部；供將空氣傳送給上述針部之空氣噴射流路中的空氣壓送機構；以及連通於上述針部之排放流路的吸入口；其中，藉由將上述針部刺穿密封著上述容器的口拴，而將空氣噴射流路、排放流路、及上述容器内部予以連通，利用上述空氣壓送機構從上述喷射流路將空氣喷射空氣給上述谷器内’藉此形成利用喷射空氣之衝擊而將上述冷凍乾燥組成物予以微粒化，並將所獲得微粒經由上述排放流路從吸入口排放出的構造。 (a-2)如（a-1)所記載之乾燥粉末吸入裝置，其中上述空氣

313780.ptd 第20頁 570819 五、發明說明（13) ' ^ - 壓送機構係手動式· *旦借右·糾士 ^ . ψ ^並^備有·附有吸入閥之吸入口、與下，而收:，口π - 口的風箱冑；藉由封閉吸入閥的狀態出口之針部的办々+ ^ 猎此便經由連通至吐至容器内，诉=虱幫射^路，將上述風箱體内的空氣壓送藉由利用彈性j :閉上述吐出閥且開啟吸入閥的狀態下，導入於上述風r:使上述風箱體伸張' ’藉此形成將空氣义风相體内的構造。 C a - 3 )如上述（Qi λ、 . α 、 1)或（a-2)所記載之乾燥粉末吸入裝置，係在一根針部μ , 上形成上述空氣喷射流路及上述排出流路。 (b)自我吸入型努 . ： Passive Powder Inhaler ^ 1)種乾燥粉末吸入裝置，係將依非粉末狀態收容於谷器内之冷；壷#⑼ ^ ν跟^垛組成物予以微粒化，並使用於吸入的裝置；乃具備有：具吸引流路的針部；具空氣導入流路的的針部；以及連通於上述吸引、、ώ <及5丨流路的吸入口；其中，藉由在將上述針部刺穿密封著上述容器之口栓的狀態下丄，使用者的吸氣壓，經由上述吸入口吸入上述容器内 ^工氣处，時在形成負壓的容器内，經由上述空氣導入流二，空氣流入於上述容器内，藉此形成利用所流入空氣 _ 逃冷凍乾燥組成物予以微粒化，然後將所獲得微粒經由μ、+、 < b _ &迷吸引流路從吸入口排放出的構造。在你#如^申請專利範圍（b-1 )所記載之乾燥粉末吸入裝置，、^ 用使用者單次吸入，將上述冷凍乾燥組成物的其

570819 五、發明說明（14) 中大部分予以微粒化，而從上述吸入口排放出的構造。 (b-3)如上述（b-Ι )或（b-2)所記載之乾燥粉末吸入裝置，係在一根針部上形成上述吸引流路及上述空氣導入流路。將空氣導入於容器内的機構（上述①之機構）係僅要屬於依常壓從外部導入空氣之機構的話便可，並無特別需要使用喷射研磨等的壓縮空氣。另外，從外部導入空氣的機構並無特別的限制，譬如屬於前述喷射型乾燥粉末吸入裝置之情況時，可採用人工的將外部空氣喷射導入於容器内的機構；此外，當屬於自我吸入型乾燥粉末吸入裝置之情況時，可採用利用隨使用者吸入服用而使容器内形成負壓，藉此可自然的將外部空氣吸引導入於容器内的機構。另外，當屬於上述喷射型乾燥粉末吸入裝置的情況時，人工的將外部空氣喷射導入於容器内的方法係可為手動的，亦可為使用任何機械而自動執行的方法。本發明之乾燥粉末吸入裝置，不論喷射型或自我吸入型，均屬於經由上述空氣導入機構並利用導入（流入）於容器内的外部空氣（A i r )的衝擊（喷射壓），而可將依非粉末狀態收容於容器内的冷凍乾燥製劑予以微粒化者。另外，此處所採用的容器，可採用如可使用於冷凍乾燥者，在材質、形狀等方面並無特別的限制，譬如：在材質方面有如：聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯等以聚烯烴系為主的塑膠；玻璃、鋁等。此外，在形狀方面，則可例示如：圓筒狀、杯狀、三角柱（三角錐）、正方柱（正方錐）、六角柱（六角錐）、八角柱（八角錐）等多角柱（多角錐）。

313780.ptd 第22頁 570819 五、發明說明（15) 抑在，有效率的獲得效果之上，收容冷；東乾燥組容益谷置，可使用〇. 2至50ml，最好為〇 2至25m卜尤以在 1至15ml範圍者為佳’此外，容器筒身直徑係0 2至 1〇〇·，最好為0 2至75mm，尤以必2至5〇_者為更佳 _/者，收容於容器内之冷凍乾燥組成物的量，與量（一次投與量）或數次，具體而言含技j二二 =心分的量’尤以含有單位投與量(單次投與量'有 ί ΐ: 1為佳…卜，冷柬乾燥組成物的具體量、，乃隨中所含有效成分的種類或調配量而里;: 以下，最I I ίο當=擇尤並無特別的限制’通常在30mg 5mg以下最為好更在佳2一以下，尤以在1〇咖下為佳，更以在氣衝ί者至隨！入於容器内之外部空氣（A卜)所產生的空器内之空氣的一、，：動作’而流入於容定。當然，以二ί隨此所產生的空氣速度而限流量或空氣：為限f ’並擁有超越此的空氣制，人體；ί 導卜部空氣之方面，並無特別的限細的話吸入的空氣流量，通常為5至30Π/分，更詳末吸入裝= m00L/分。此外，當屬於噴射型乾燥粉 1〇〇m卜尤以, 可用單次的空氣噴射量為5至的冷凍乾燥& 2至板I1"1為佳，最好調整為填充於容器内部速度而所產: = 面；f，可接受到至少隨lm/sec之空氣空氣速度氣衝擊，尤以可接受到至少隨之而所產生的空氣衝擊為佳，更以可接受到至少隨

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第23頁 570819 五、發明說明（16) 5m/sec之空氣速度而所產生的空氣衝擊少隨i〇m/sec之空氣速度而所產生衝特別以至中，空氣衝擊的上限並無特別的限制，壁如擎為兴取圭，其 3 0 0m/sec之空氣速度所產生的衝擊，相關上限1好為由 2 5 0m/sec之空氣速度所產生的衝擊， … 氣速度所產生的衝擊為佳，更以由丨^ =由2 0 0m/sec之空產生的衝擊為更佳。更以由mm/sec之空氣速度所構成；=擊!'利用擁有從上述中任意選擇下限與上限所氣速度的空氣所產生者便可，1無特別的 \ ° + 例如.依1至 300m/sec、 1至 250m/sec、 2至 5至 25〇m/SeC、5至 2 0 0m/sec、10至 200m/sec、至150m/sec範圍内的空氣速度所產生的衝擊。 πτ、+、^ ^其中提供給冷凍乾燥組成物的空氣速度，可如 t ^机則1。換句話說，後述實施形態1所示的喷射型 J二2、、吸人裝置，係將儲存於風箱體1 0中的空氣，從空 (餅# /\路3強制的導入於容器中所填充冷凍乾燥組成物賦予」\凍乾燥組成物：以下亦稱「冷凍乾燥餅」）上，而出的二ί衝擊，結果所產生的微粒便從排放流路4被排放空氣攻旦所採用。此情況下，流通於空氣喷射流路3内的空^二里丄可由將儲存於風箱體1 0中的空氣量，除以將此量，入各器内的時間而計算出，其次，藉由將此空氣流面積^以空氣喷射流路3等將空氣導入於容器中的流路載氣速产便可計算出衝擊冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅）的空

313780.ptd 第24頁 570819 五、發明說明（17) ^ ~ 空氣速度（cm/sec)二空氣流量（ml=cm3/sec)+空氣導入流路截面積（cm 2) ' 具體而言，譬如當設計為空氣噴射流路3之孔徑0 l.finm、排出路徑之孔徑$ ；L8mm、儲存於風箱體1〇中的空氣量約2 Om 1的喷射型乾燥粉末吸入裝置之情況，且當將風箱體10中所儲存約2〇1111的空氣量，依約〇5秒從空氣"喷射流路3強制的導入於容器内之冷凍乾燥組成物上的情況時，空氣流量則為約40ml/sec，其中，若將此值除以空氣導入流路（空氣喷射流路）截面積（0 · 〇⑹3 . 1 4 = 〇· 0113cm2)的話，則為 3 540cm/ s e c，亦即，空氣速度為約 3 5m/sec 〇再者’後述實施形態2、3及4所示的自我吸入型乾燥粉末吸入裝置，便因為採用從空氣導入流路1 7所流入的空氣’將衝擊賦予冷凍乾燥餅之後，結果所產生的微粒將被從吸引流路1 6被排放出的機構，因此空氣導入流路1 7與吸引流路1 6的孔徑，便限定於流通於該流路的空氣流量，所以’賦予收容於容器中之冷凍乾燥組成物的空氣速度，係測量流入於空氣導入流路1 7中的空氣流量，並利用將此值除以空氣導入流路1 7的喷嘴截面積便可計算出。空氣速度（cm/sec)=空氣流量（ml=cm3/sec>空氣導入流路1 7截面積（c m 2) 具體而言，在歐洲藥典（European Pharmacopoeia, Third Edition Supplement 2001，pll 3 至 115)中所記載的裝置 A( Apparatus A)(雙塵埃測定器（Twin Imp inger):寇

313780.ptd 第25頁 570819 五、發明說明（18) 柏利公司（公司名，音譯）產製，UK)之喉管部分上，裝接含有容器的吸入裝置，然後採用流量計（KOFLbC DPM-3)測量流通於空氣導入流路1 7中的空氣流量。譬如在將空氣導入流路1 7孔徑設計為0 1. 9 9mm、吸引流路孔經設計為必1 · 9 9mm的自我吸入型乾燥粉末吸入裝置中’當採用流量計（K0FL6C DPM-3)所測得流入於空氣導入流路17中的空氣流量為17· 7L/mi η(即，2 9 5ml/sec)的情況時’空氣速度便可利用將此數值除以空氣導入流路截面積 (〇· 〇995x 0· 〇 9 9 5x 3· 14 = 0_ 031 lcm2)而獲得 (9486cm/sec，即 95m/sec)。再者’提供給填充於容器内部之冷凍乾燥組成物上的空氣流量，可舉例至少l7ml/sec，空氣流量最好至少 2〇ml/sec，尤以至少25ml/sec為佳。其中，空氣流量的上限並無特別的限制，譬如9 0 0 L / m i η，相關上限最好為1 5 L / sec，尤以i〇L/sec為佳，更以5L/min為佳，特別以4L/min 為佳’更特別以3L/m in為最佳。具體而言，空氣流量僅要從上述任意選擇的下限與上限所構成的範圍内的話便可，並無特別限制，相關範圍可舉例如：17ml/sec至15L/ sec、20ml/se c 至 10L/sec、20ml/se c 至 5L/sec、20ml/ sec至 4L/sec、20ml/sec至 3L/sec、25ml/sec 至 3L/sec。再者’本發明中所採用的乾燥粉末吸入裝置係作為提高從外部所導入空氣之衝擊壓的機構，如實施例中所詳述具備空氣導入流路或空氣喷射流路的針部般，可依靠近容器底部所收容冷凍乾燥組成物的狀態，具備針部的吐出

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五、發明說明（19) 口’最好具備從設有細孔的外，相關流路吐出口的孔捏動較佳範圍，因此並無特別 10mm，最好為0 〇. 5至5_， 4mm的範圍為最佳。吐出口將空氣吐出的機構，另 ’因為隨容器大小等關係而變限制，可為直徑0 0 . 3至尤以0 0· 8至5mm，更以0 1至利用將空氣導入該容哭如 -,,^ ^ ^ 為内’便可將容器内依非粉末狀悲收谷的4 ;東乾餘組成物予 ^ 处$ μ人 _ 仍卞Μ微粒化。其中，微粒化的程度’僅要付合經肺投與之船贫心较僅的話便可，可舉例如：平均粒徑在10// m以下’最好在5/z m以下。另外’本發明中所謂微粒的平均粒徑，係指相關吸入劑之ό亥業界通常所採用的平均粒徑，具體而言，並非幾何粒徑，而是空氣力學的平均粒徑（位數氣動粒徑，mass median aerodynamic diameter，MMAD)，該空氣力學的平均粒徑係可利用慣用方法求得，具體而言，空氣力學的平均粒徑係採用如安裝屬於人工肺模型之喷霧呼吸器的乾式粒度分布計（阿墨爾斯處理儀器公司（公司名，音譯）產製 USA)、雙塵埃測定器（G.W.Hallworth and D.G. Westmoreland: J.Pharm·Pharmacol·， 39,966〜972 (1 9 8 7 )，美國專利公報第6 1 5 3 2 2 4號）、多階精密塵埃測定器、馬布爾鏡懸浮物採集器、底層懸浮物採集器等進行測量，此外，B · 0 1 s s ο η等則有報告空氣力學的平均粒徑係隨 5 // m以下粒子比率的增加，傳送至肺部將增加（Β · 0 1 s s ο η et al： Respiratory Drug Delivery V,273-281 ( 1 9 9 6 ))，推定此類可傳送至肺部之量的方法，有如利用

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集器、底層懸浮物採集 Particle Fraction) 雙塵埃測定器、馬布爾鏡懸浮物採器等所測得之有效粒子比率（F i 等。 η。在本發明中，相關有效粒子比率（Fine PaMick FractiorO係在10%以上，最好在2〇%以上，尤以在25%以上為佳’更以30%以上為更佳，特別以35%以上為特佳。另外，本發明中所採用的乾燥粉末吸入裝置，係有下述1 0 0至111所揭具體形態物。 1 0 0 · —種經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係供將依粉末狀態收容於容恭内的冷凍乾燥組成物，利用空氣衝擊微粒化，並使受驗者吸入所獲得微粒的裝置。 1 0 1 _如形態1 0 0中所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係供將依非粉末狀態收容於容器中的冷柬^乞燥組成物予以微粒化，並使受驗者吸入所獲得微粒時所採^的果置；乃具備有： t 具空氣喷射流路的針部；具排放流路的的針部·供將空氣傳送給上述針部之空氣噴射流路中的空氣壓送機構i 以及連通於上述針部之排放流路的吸入口；其中，藉由將上述針部刺穿密封著上述容器的ο检，而將处氣喷射流路、排放流路、及上述容器内部予以連通，利$ 上述空氣壓送機構經由上述空氣喷射流路而將处备4 ^ | 藏* ^^射入上述容器内，藉此形成利用噴射空氣之衝擊將上、+、、人土# 逆冷凍乾燥組成物予以微粒化’而將所獲得微粒經由上述排放流路

570819 五、發明說明（21) 從吸入口排放出的構造。 1 0 2 .如形態1 0 0中所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係供將依非粉末狀態收容於容器中的冷凍乾燥組成物予以微粒化，並使受驗者吸入所獲得微粒時所採用的裝置；乃具備有：具吸引流路的針部；具空氣導入流路的針部；以及連通於上述吸引流路的吸入口；其中，藉由在將上述針部刺穿密封著上述容器之口栓的狀態下，依受驗者的吸氣壓，從上述吸入口吸入上述容器内的空氣，同時在形成負壓的容器内，經由上述空氣導入流路，使空氣流入於上述容器内，藉此形成利用所流入空氣的衝擊，將上述冷凍乾燥組成物予以微粒化，並將所獲得微粒經由上述排放流路從吸入口排放出的構造。 1 0 3 .如形態1 0 1中所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係利用對上述容器内的單次空氣喷射，而將上述冷凍乾燥組成物予以微粒化，並從上述吸入口排放出的構造。 1 0 4.如形態1 0 1中所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係利用對上述容器内的喷射空氣，而將上述冷凍乾燥組成物依形成平均粒徑1 0微米以下、或有效粒子比率 1 0 %以上之方式進行微粒化，並從上述吸入口排放出的構造。 1 0 5 .如形態1 0 1中所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入

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五、發明說明（22) _ 裝置，係在一根針部上，形成上述空氣噴射流路與上述排放流路。 106.如形態102中所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係利用受驗者的單次吸入’將上述冷凍乾燥組成物予以微粒化，並從上述吸入口排放出的構造。 1 0 7 ·如形態1 0 2中所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係利用受驗者的吸入’將上述冷凍乾燥組成物依形成平均粒徑1 〇微米以下、或有效粒子比率1 0 %以上之方式進行微粒化，並從上述吸入口排放出的構造。 1 〇 8 ·如形態1 〇 2中所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置’係在一根針部上，形成上述上述排放流路與上述空氣導入流路。 1 0 9 ·如形態1 〇 8中所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係具備有：心/ ^撐著收容有利用接收空氣衝擊而微粒化之非粉末餅狀形悲冷；東乾、燥έΒ 4、从 a JL] rn 却· 、，η 乾各組成物，且利用口栓密封之容器的托架，以及將利用該空氣衝ί 器内的上述冷凍乾燥組成物，並具備盗内吸引的機構；其乾燥粉末吸入裝置；燥氣組成物從上述容器内吸引出導入於上述容器内之空氣導 °又有·供將上述冷凍乾之吸引流路；以及將外部空入流路；其針部；

五、發明說明（23) 連通上述針部之μ β 將上述托架部導引2吸弓丨流路的吸引口部；在上述容器保持於二二2，部之軸線方向的導引部；述針部針頭推進，而將士二七架部之際，將該容器朝向上針頭後退俾將容器口益口拴刺穿上述針頭，並從上設有操作該機構部的^1 士述針頭拔開用的機構部；以及口栓刺穿上述針部時所而該機構部則依小於將容器之方式而構成的托架、的力道，可操作上述操作體支撑上述針部置：彳部、匕述托架動作部;Ά述吸引口部、上述導力在將上述口拾刺路與空氣導入流路，連;^:十，’而將上述針部之w丨流路之前端位於上述冷、^，容器内，同時空氣導入流驗者的吸氣壓，從上L =、，且成物的狀態下，藉由利用受氣，而使空氣經引：部吸入於上述容器内的空將空氣衝擊Μ早L工流路流入於上述容器内，雜比 110.如：ϋΐ容器内的冷康乾燥組成物。裝置，其中上^ /斤5己載之經肺投與用乾燥粉末上述吸引口部’L夕设係形成筒狀，且在該外殼的前端# 上述容器用二:並ί上述外殼内形成利用上述把架式，在上述外Μ、、内至，且依上述針頭朝向上述收納室夺氣導入流路且針部’並將連通上迷針部之5 部； 1、導入外乳用的導入口，設置於上述夕，空〜吓喊壁

570819 五、發明說明（24) W用上述托架動作部，於上述外殼的軸綠方 j托架部在上述收納部 111.如形態11 〇中所進仃刖進與後退。 :置，其中上述外殼係由'載之經肺投與用乾燥粉末吸入 y述容器出入口的外本架後退的位置處，形外殼本體上的上述出入口2，卩及利用絞鏈連結於上述托架部動作係具備有去t i而形成的；之時，使上述托架部朝針；1蓋倒下而封閉上述出入口而開啟上述出入口之時；p::頭前進，❿當上述蓋站起的上述機構部；且上述蓋】1上述托架部從上述針頭後退 (2 )冷束乾燥組成物 /、 ^上述機構部的操作體。本發明所採用的冷凌麩投與有效量之藥物溶液L =成物係將含有單次或數次乾燥，而調製成非粉末；= 利用直接原樣冷束的冷束乾燥組成物，係小成物’ i目關非粉末狀態時於溶解型注射劑等冷^制充液狀於谷器中，在使用造上，採用一=;:ί;=Λ乾：組成物)之製 ί ί 11 vka ^ ^ ^^ °-〇i"" 及旦 > (有效成/刀、及與該有效成分併用之载體m =)’並利用接受導入(流入)容器内之空氣的類 =、噴射壓），便可瞬間或快速的微粒化 ^二氣興的粒徑。叮u經肺投另外，本發明中所謂的崩散指數，係針對冷 ▽來钇燥組

313780.ptd 第32頁 570819 五、發明說明（25) _ 成物依知、下述方法進行測量而獲得特有的數值。 ^〜/東乾燥組成物 <崩散指數> 在向身直抱0 m或筒身 ^ 於對象之含有構成冷束二^器中，將屬 U至0.5,1範固内進行液充填成4=:分的溶液，在其次，在所獲得的非粉末狀冷乾且成：：冷康乾燥。壁靜靜地滴下正己产丨nm1 W屎，、且成物中，通過容器的授拌而獲得的混:液·，投。入於光路進行約10秒鐘 bUUnm測里濁度。將所獲得里及長 ^成分的總量（重量），而將所1蔓得值東乾燥山組成物數。數值疋義為崩散指限值可：例:: 成物所具備崩散指數的下佳，更以◦. 04為佳，更以〇為好為〇. 02,尤以0. 03為佳。此外，本發明之冷;東:，特別以〇· 1為最 =並二特別的限制，可舉；所^ 為佳，更以0· 8為佳，更以〇 i· b，最好為1，尤以〇· 9 乾燥組成物係以〇更佳。較佳的本發明冷凍散指數的範圍，具體而令耗圍的崩散指數，譬如崩 ' = 9、U4至。.8: 〇。5至.°15至 1.5、。.〇2至卜再者，本發明之冷次 f 0· 7、0.1至0.7。 l木、、且成物最好利用冷凍乾燥而 570819 五、發明說明調製成非凌乾燥組 I ;通常的操作而狀者，在象之非粉本發以上的崩指數所表有至少1 π 擊，而形上的微粒較佳形成平均粒子比率為佳，更粒。 (26) 粉末餅成物，稱為冷使餅產不相及末狀冷明之冷散指數現的該 ι/sec 空成平均狀形態係指將凍乾燥生龜裂本發明凍乾燥凍乾燥 ’與非冷凍乾氣速度粒徑在，在本溶液冷餅，其成數個效果的組成物組成物粉末餅燥組成及至少 1 0微米發明中，所冰乾燥而所中，隨冷凍較大塊，部前提下，均中〇係如前述，狀形態，並物之特有性 17m 1 /sec空以下或有效的冷束乾燥組成物係藉由接受上粒徑1 0微米以下（最好5微米以下可例舉如在1 〇 %以上（最好2 〇 g/g以」以3 0 %以上為佳，特別以在3 5 %以謂的非粉末狀冷獲得的乾燥固乾燥步驟或其後分破損而形成粉涵蓋於本發明對具備有：0 . 0 1 5 根據依上述崩散質，利用接受具氣流量的空氣衝粒子比率1 〇 %以述空氣衝擊，而 )，並且其有效二’尤以2 5 %以上上為更佳）的微若屬二2田提供給冷凍乾燥組成物的空氣衝擊，如前述，具有lm/sec空氣速度及17ml/sec以上之空氣流體而令^所產生衝擊的話便可，其餘並無特別限制，具、上述空氣衝擊可例示如利用1 m/sec以上（最好2 m / s e c以上，士、•” c / 佳）之处々& 111 sec以上為佳，更以i〇m/sec以上為可舉例如通常為300m/sec最好為250m/

570819 五、發明說明（27) sec，尤以200m/sec為佳，特以150m/sec為更佳，另外，空氣速度係僅要屬於從上述中任意選擇出的下限與上限所構成範圍内的話便可，其餘並無特別的限制，具體而言，可舉例如：1至 300m/sec、1至 250m/sec、2至 250m/sec、至 250m/sec、 5至 200m/sec、 10至 200m/sec、 10至 1 5 0 m / s e c之範圍。再者，上述空氣衝擊可例示如依照通常1 7 m 1 / s e c以上’最好為20 ml/se c以上、尤以25 ml/se c以上為佳的空氣流量所產生的衝擊，其中，空氣流量的上限並無特別的限制，譬如；9 0 0L/min。相關上限最好為i5L/sec，尤以 1 〇L/sec為佳，更以5L/min為佳，特別以4L/min為佳，更 f別以3L/m in為最佳，具體而言，空氣流量僅要從上述任意選擇的下限與上限所構成的範圍内的話便可，並無特別限制，相關範圍可舉例如：17ml/sec至i5L/sec、 20ml/sec至 l〇L/sec、20ml/sec至 5L/sec、20ml/sec至 4L/sec、20ml/sec至 3L/sec、25ml/sec 至 3L/sec。

合成低分子藥物本發明所採用的藥物，原則上僅要可當作乾燥粉末吸吸入劑）使用的話便可，其餘並體而言，可舉例如合成低分子藥物及高在高分子藥物中含有：蛋白質、肽或聚核酸、酵素、荷爾蒙等生理活性成分，疾病，隨情況之不同，可分為全身療法可舉例如··皮質醇

313780.ptd 第35頁 570819 五、發明說明（28) (hydrocortisone)、美國仙丹、特安喜隆 (triamcinolone)、氟化甲基脫氫皮質醇、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、摩眉大松（ raometasone 5 藥物名，音譯）、德、沙丁胺醇、沙美特羅（Salmeterol)、普魯卡地魯（procaterol)、鹽酸丁丙諾啡（buprenorphine hydrochloride)、脫水嗎啡 '紅豆杉醇（Taxol)、以及妥布拉黴素（tobramyc i η)等抗生物質等等。蛋白質、肽或聚肽、抗體、基因、核酸、酵素、荷爾蒙等生理活性成分，可舉例如：干擾素（α、点、r )、白介素（interleukin)(如：白介素-1，2,3,4,5,6,7,8,9， 1 0，1 1， 1 2，1 3，1 4，1 5，1 6，1 7，1 8等）、抗白介素-1 α 抗體、白介素-1受體、白介素受體對抗物、白介素-4受體、抗白介素-2抗體、抗白介素-6受體抗體、白介素-4對抗物、白介素-6對抗物、抗白介素-8抗體、化學干擾受體對抗物、抗白介素-7受體、抗白介素-7抗體、抗白介素-5抗體、白介素-5受體、抗白介素-9抗體、白介素-9受體、抗白介素 -10抗體、白介素-10受體、抗白介素-14抗體、白介素-14 受體、抗白介素-15抗體、白介素-15受體、白介素-18受體、抗白介素-1 8抗體、紅血球生長激素 (Erythropoietin)(EPO)、紅血球生長激素衍生物、顆粒球巨嗟細胞叢集刺激因子（G r a n u 1 〇 c y t e c ο 1 ο n y -stimulating fator(G-CSF))、顆粒球巨噬細胞·巨噬細胞叢集刺激因子（GM-CSF)、巨噬細胞•巨噬細胞叢集刺激因子（G-CSF)、抑鈣素（Calcitonin，CT)、胰島素

313780.ptd 第36頁 570819 五、發明說明（29) (insulin)、胰島素衍生物（LisPro， NovoRapid， HOE901， NN-30 4等）、促胰島素（insulin5tr5pin)類胰島素生長因子(insulin-like growth factor-I或簡稱 IGF-I)、抗胰島素、類似體抑素或其類似物、血管加壓素或其類似物、愛米林（Amy 1 in)、人體生長激素、黃體形成荷爾蒙釋出荷爾蒙、卵細胞刺激荷爾蒙、成長荷爾蒙釋出因子、副甲狀腺荷爾蒙、血管内皮細胞成長因子、血小板源性增殖因子、角質細胞成長因子、上皮細胞成長因子、纖維芽細胞成長因子、腦源性神經營養因子、纖毛神經營養因子、腫瘤壞死因子（TNF)、TNF受體、TNF抑制劑、轉型生長因子 (TGF)、肝細胞成長因子（HGF)、神經成長因子（NGF)、血液幹細胞成長因子、血小板增殖因子、鈉利尿肽、血液凝固因子、血液肝細胞成長因子（S —CSF)、FLT3配位基、抗血小板凝聚阻礙單株抗體（m Ο n 〇 c 1 0 n a 1 a n t i b 〇 d y)、組織纖維蛋白溶酶原激活劑或其衍生物、超氧歧化酶酵素 (superoxide dismutase: S0D)、反向（Antisense)藥物、免疫抑制劑（譬如ί哀孢靈、肝峨脂水合物（t a c r 〇 1丨m u s hydrate)等）、癌抑制基因p53、纖維囊腫穿膜貫通型調節蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因、α - 1抗胰蛋白酶、血小板生長刺激素（ΤΡ0)、去氧核糖核酸分解酵素（pe〇xyrib〇nuciease (Dnase))、泌乳激素、催產素、甲促素釋放激素 (Thyrotropin-releasing hormone， TRH)、殺菌性 /穿透性增加蛋白質（BPI)、以及流感疫苗、AIDS疫苗、輪狀病

第37頁 313780.ptd 570819 五、發明說明（30) 毒疫苗、瘧疾疫苗、及Mtb72 f等結核性疫苗等疫苗製劑等等。該等有效成分可單獨使用一種或組合二種以上使用。另外，在上述各種肽類中，亦包含有天然型聚肽、基因組更換型聚肽、化學合成的聚肽等等。本發明所採用的冷凍乾燥組成物，若屬於最終調製物符合上述崩散指數的話便可，可為單獨由上述有效成分構成者，亦可為配合適當的載體，當除有效成分之外，亦合併使用載者的情況時，可使用載體的種類與其量，僅要屬於調配於有效成分中而所調製的最終冷凍乾燥組成物，滿足上述崩散指數，並可達成本發明之效果（微粒化）的話便可，並無特別的限制，可任意使用習知冷束乾燥組成物所採用的載體，或所需量。相關載體，具體而言可舉例如：纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸等疏水性胺基酸或該等鹽或醯胺；甘胺酸、脯胺酸、丙胺酸、精胺酸、谷胺酸等親水性胺基酸或該等鹽或醯胺；胺基酸衍生物；具有二個以上相同或不同之上述胺基酸的二肽、三肽、或該等鹽類、或醯胺，該等可使用一種或組合二種以上，該等胺基酸或肽的鹽類，可舉例如：鈉或鉀等鹼金屬、或鈣等鹼土族金屬與該等鹽類；磷酸、鹽酸等無機酸或磺酸等有機鹽與該加成鹽等；而醯胺類則可舉例如：L-白胺酸醯胺酸鹽。再者，載體可調配α -胺基酸以外的胺基酸。相關胺基酸可舉例如：/5 -丙胺酸、Τ -氨基丁酸、高絲胺酸、牛

313780.ptd 第38頁 570819 五、發明說明（31) _ |磺酸等。其他載體則可舉例如：麥芽糖、乳糖、海藻醣等二醣類.:糠等單醣類；蔗募，類二葡聚糖40或聚三葡萄糖；，等酶醇；環狀糊： ί斯癸酸鈉等脂肪酸鈉等等，另：醣類；聚乙二醇早蜀：：所：：成、或組合二種成該等栽體可為其中’使有效成分效率佳的二配成。 =言’可舉例如：異白胺酸：部之較佳栽體 ;等疏水性胺基酸或該等鹽類或酿；\白胺醆、笨丙胺 I白胺酸—笨丙胺酸、苯丙胺酸-異白胺耐白胺酸,胺酸、白白胺酸—白胺酸、白胺酸-白胺I等疏水性二肽；及二肽等等，該等亦可為單獨一次-纈胺酸等疏水性 I上調配成。配成，或組合二種以冷凍乾燥組成物中所調配的有效率’並無特別的限制，含量可 :刀（樂物）含有比匕下，尤以一以下為佳，更以d二下，最好1〇mg Img以下為最佳。下為更佳，特別以、再者’上述載體的調配比率，組成物符合上述崩散指數的話便屬於最終冷凍乾燥 I制，雖無限制，但是其中餘並無特別的限，重量％，通常低於。·迻i以：，均冷;東乾操組成物 =^尤以低於1〇至100重量％ °特=低於1至100重 1重量罐圍為特別佳。佳特別以低於20至1 00 另外’在本發明構成對象合上述崩散指數，且未損及本發；H紐；物中，在符 | 〜月放果的珂提下，除上述

麵 313780.ptd ί^· 第39頁 570819 五、發明說明（32) 成分之外，尚可為使乾燥前溶液中之有效成分的安定化、乾燥後有效成分的安定化、防止容器對有效成分的吸附等等，而可調配各種添加劑，譬如亦可含有人血清白蛋白、無機鹽、界面活性劑、緩衝劑等，在界面活性劑中，僅要屬於適用普通醫藥品之界面活性劑的話，不管陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑及非離子性界面活性劑，均可廣泛的使用，較佳者可例示如：聚環氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯（譬如：Tween型界面活性劑）、山梨糖醇三油酸S曰專非離子性界面活性劑。、另外’本發明中所採用的冷柬乾燥組成物中，包含下述201至22 0所揭的具體形態物： 201.—種冷凍乾燥組成物，係具有下述（i)至（丨丨性的經肺投與用冷凍乾燥組成物：、 (1 )具有非粉末餅狀形態； (i i )具有0 _ 0 1 5以上崩散指數；以及 (1 1 i )利用接受至少具有1 m / s e c空氣速度及至少 17ml/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1〇微下或有效粒子比率1 〇 %以上之微粒。、其中崩散 202.如形態201所記載之冷凍乾燥組成物指數係0 . 0 2以上。 2 0 3 ·如形態2 0 1所記載之冷康乾指數係0 . 0 1 5至1 . 5。燥組成物其中崩散 2 0 4 ·如形態2 0 1所記載之冷凍鳖 ^ . ^ 果k燥組成物，係利用士文至少具有2m/sec空氣速度及至少处用告土夕1 7ml/sec空氣流量的

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570819 五、發明說明（33) 氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率1 〇〇% 以上之微粒。 2 0 5 ·如形態2 0 1所記載之冷凍乾燥組成物，係利用接受至少具有1至30〇111/3“範圍内之空氣速度及至少171111/ sec空氣流量的空氣衝擊’而形成平均粒徑1 〇微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒。 2 0 6·如形態201所記載之冷凍乾燥組成物，係利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少2〇ml/sec空氣流量的空氣衡擊’而形成平均粒徑1 〇微米以下或有效粒子比率1 〇 0/〇以上之微粒。 2 0 7 ·如形態2 0 1所記載之冷凍乾燥組成物，係利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少17ml/se(^ i5L/sec範園内之空氣流I的空氣衝擊，而形成平均粒徑丨〇微米以下成有效粒子比率1 0 %以上之微粒。 2 0 8 ·如形悲2 0 1所圮載之冷凍乾燥組成物，係利用接受空氣衝擊，而形成平均粒徑5微米以下或有效粒子比率 2 〇 %以上之微粒。 2 0 9 .如形悲2 0 1所圮載之冷凍乾燥組成物，其中有效成分係包含合成低分子藥物。 2 1 0 ·如形悲2 0 1所圮載之冷凍乾燥組成物，其中有效成分係包含蛋白質或肽等高分子藥物。 2 1 1 ·如形悲2 0 9所纪載之冷凍乾燥組成物，其中有效成分係低分子藥物，而載體則為由胺基酸、二肽、三肽、及糠類所構成的組群中，至少選擇其中一種。

313780.Ptd 第 41 頁 57〇δΐ9 五、發明•月（34) 成八21 2·如形態210所記載之冷凍乾燥組成物，其中有效二^係蛋白質或肽等高分子藥物，而載體則為由胺基酸、、二狀、及糖類所構成的組群中，至少選擇其中一種。、’、八$ 1 3 .如形態2 11所記載之冷凍乾燥組成物，其中有效分係合成低分子藥物，而載體則為由疏水性胺基酸、疏座一跃、及疏水性三狀所構成的組群中，至少選擇其中 —牙重。 ' 21 4.如形態21 2所記載之冷凍乾燥組成物，其中有效其二係蛋白質或肽等高分子藥物，而載體則為由疏水性胺 ς馱、疏水性二肽、及疏水性三肽所構成的組群中，至少選擇其中一種。 2 1 5 ·如形態2 〇 1所記載之冷凍乾燥組成物，係水溶性組成物。 216·如形態201所記載之冷凍乾燥組成物，係含有單二人投與量的有效成分。 217·—種具有下述（i)至（iii)特性之如形態201所記載之冷凍乾燥組成物： (i)具有非粉末餅狀形態； (Π)崩散指數在0. 015至1. 5範圍内；以及 (Ui)利用接受至少具有！至3〇〇m/sec空氣速度及至少 17ml/se(^ 15L/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率1 〇%以上之微粒。 2 18·如形態21 7所記載之冷凍乾燥組成物，其中崩散

313780.ptd 第42頁 570819 五、發明說明（35) 指數係〇 · 〇 2至1 · 0。其中空氣其中空氣係組合具備 2 1 9 ·如形態2 1 7所記載之A 速度係^25〇ln/Sec。東乾燥組成物 2 2 0·如形態217所記載之冷流量係20ml/sec至10L/sec。 d且成物 (3 )經肺投與用乾燥粉末吸人$ ^ 本發明之經肺投與用乾燥私有藉由對容器内經冷凍乾燥為：：入系、统，係組合具該容器内形成平均粒徑二:以；；予空氣衝擊’俾在 Ί又不Μ下或有效粒子比率 m的組成的冷i乾燥組成物’②既定機構之吸入f ==，依照該經肺投與用乾燥粉末吸入系統的話，t 使用者在使用依非粉末狀態所提供冷束乾燥組成物之田 (吸入時），便可自行調製成適於經肺投與之劑型的平楂1 0微米以下、或有效粒子比率i 〇%以上句粒粉末製劑，且可投與（服用）。 Λ " 成的 f，求有效率的獲得該經肺投與用乾燥粉末吸入、、先’適§選擇冷凍乾燥組成物之組成、吸六二係頗為重要的，相關乾燥粉末吸入裝置 ^ 谷器等 ①空氣衝擊賦予機構（或空氣導入機構）、=具備有：機構（或吸人投與機構）；並利用上述①办，粒排放出構，使空氣導入（流入）於收容著非粉末=二賦予機物之容器内，並利用所導入（流入）的空"凍乾燥組成將該冷凍乾燥組成物予以微粒化，然1，擊（噴射壓），曼再利用上述②微粒

313780.ptd 570819 五、發明說明（36) 排放出機構，將經上述①之物從容器中排放出，俾使用2構而微粒化的乾燥粉末組成粉末吸入裝置。了直接原樣吸入投與的乾燥乾燥粉末吸職予機構氣衝擊（噴較佳例示粉末吸入系各著上述本乾燥粉末吸用乾燥粉末上述本發明粉末吸入裝相關裝置之一例，可I彳入裝置，此外，藉由利用上、j、°上述本發明之 (空氣導入機構），而導入（、、:4表置之空氣衝擊射壓），❹易的形成微粒泫：：)二容器内之空有如上述本發明之冷束乾燥的心東物乾燥組換句話說，本發明之軔杜π # 統，係合併組合搭配使用投與用乾燥發明之冷束乾燥組成物d,用時’收入裝置的系統，換句話：：路及上述本發明灰本發明之經肺投與及糸統’係具備有：1少在使用0夺，收容著之冷凍乾燥組成物的容器；及上述本發明乾置。依照本發明之該系統的話，採用本發明之乾燥粉末吸 =^置而將空氣導入上述容器内，並利用對其内部的冷凍乾燥組成物，賦予至少具有lm/sec空氣速度及至少 1 7 m 1 / s e c空氣流量的空氣衝擊，便可調製成具有可依吸入進行經肺投與之粒子徑的乾燥粉末製劑，此外，依照該系統的話’使用者可直接原樣經肺投與所調製的乾燥粉末製劑’此涵義乃本發明之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，除屬於適於利用吸入之經肺投與乾燥粉末製劑的製造系統之外’尚可謂為對使用者經肺投與該乾燥粉末製劑的投與系

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第44頁 570819 五、發明說明（37) 統。另外，本發明之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，係包含有下述3 0 1至3 2 2所揭的具體形態物： 3 0 1. —種經肺投與用乾燥粉末吸入系統，係搭配組合： (1)收容著含有單次投與量有效成分，且具有下述特性： (i )具有非粉末餅狀形態； (i i)具有0 . 0 1 5以上崩散指數；以及 (i i i )利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少 17ml/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑10微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒的冷凍乾燥組成物之容器；以及 (2 )具備有：可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷凍乾燥組成物的機構；以及將經微粒化的粉末狀冷凍乾燥組成物予以排放出的機構；的裝置。 3 0 2 .如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中在吸入時，係組合搭配使用上述容器與上述裝置。 3 0 3 .如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷凍乾燥組成物之崩散指數係0 . 0 2以上。 3 0 4.如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷凍乾燥組成物之崩散指數係0 . 0 1 5至1. 5範圍。

313780.ptd 第45頁 570819 五、發明說明（38) , 3 0 5 .如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中（i i i )所記載的空氣衝擊係利用接受至少具有 2m/sec空氣速度及至少17ml/sec空氣流量而所生者。^ 3 0 6 .如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中（i i i )所記載的空氣衝擊係利用接受至少具有1至 300m/sec空氣速度及至少17ml/sec空氣流量而所產生者° 3 0 7 .如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中（i i i )所記載的空氣衝擊係利用接受至少具有 lm/sec空氣速度及至少20ml/sec空氣流量而所產生者。 3 0 8 .如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中（i i i )所記載的空氣衝擊係利用接受至少具有 lm/sec空氣速度及至少17ml/sec至15L/sec空氣流量而所產生者。 3 0 9 ·如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷凍乾燥組成物係具有利用空氣衝擊而形成平均粒徑米以下或有效粒子比率2 0 %以上之微粒的特性者。 3 1 0 ·如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統’其中冷康乾燥組成物係有效成分含有合成低分子藥物者。 /、 3 1 1 _如形態3 〇 ^斤記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統’其中冷束乾燥組成物係有效成分含有蛋白質或狀等高分子藥物。 ° 31 2·如形態31〇所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統’其中冷/東乾燥組成物係有效成分含有合成低分子藥、

313780.ptd 第46頁 570819 五、發明說明（39) 物，而載體則為由胺基酸、二肽、三肽、及糖類所構成的組群中，至少選擇其中一種。 3 1 3 .如形態3 1 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷凍乾燥組成物係有效成分含有蛋白質或肽等高分子藥物，而載體則為由胺基酸、二肽、三肽、及糖類所構成的組群中，至少選擇其中一種。 3 1 4.如形態3 1 2所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷；東乾燥組成物係有效成分含有合成低分子藥物，而載體則為由疏水性胺基酸、疏水性二肽、及疏水性三肽所構成的組群中，至少選擇其中一種。 3 1 5 .如形態3 1 3所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷；東乾燥組成物係有效成分含有蛋白質或狀等高分子藥物，而載體則為由疏水性胺基酸、疏水性二肽、及疏水性三肽所構成的組群中，至少選擇其中一種。 3 1 6 .如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷；東乾燥組成物係水溶性組成物。 3 1 7 .如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中該裝置，係 i )供將依非粉末狀態收容於容器中的冷凍乾燥組成物予以微粒化，並使受驗者吸入所獲得微粒時所採用的裝置；乃具備有：具空氣喷射流路的針部；具排放流路的針部；供將空氣傳送給上述針部之空氣喷射流路中的空氣壓送機構；以及連通於上述針部之排放流路的吸入口；

313780.ptd 第47頁 570819 五、發明說明（40) 其中，藉由將上述針部刺穿密封著上述容器的口栓，而將空氣喷射流路、排放流路、及上述容器内部予以連通，利用上述空氣壓送機構經由上述空氣喷射流路而將空氣喷射入上述容器内，藉此形成利用喷射空氣之衝擊將上述冷凍乾燥組成物予以微粒化，而將所獲得微粒經由上述排放流路從吸入口排放出構造的經肺投與用乾燥粉末吸入裝置；或 i i )供將依非粉末狀態收容於容器中的冷凍乾燥組成物予以微粒化，並使受驗者吸入所獲得微粒時所採用的裝置；乃具備有：具吸引流路的針部；具空氣導入流路的針部；以及連通於上述吸引流路的吸入口；其中，藉由在將上述針部刺穿密封著上述容器之口栓的狀態下，依受驗者的吸氣壓，從上述吸入口吸入上述容器内的空氣，同時在形成負壓的容器内，經由上述空氣導入流路，使空氣流入於上述容器内，藉此形成利用所流入空氣的衝擊，將上述冷凍乾燥組成物予以微粒化，並將所獲得微粒經由上述吸引流路從吸入口排放出構造的經肺投與用乾燥粉末吸入裝置。 3 1 8 .如形態3 1 7所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中該裝置，係具備有：支撐著收容有利用接收空氣衝擊而微粒化之非粉末餅狀形態冷凍乾燥組成物，且利用口栓密封之容器的托架

313780.ptd 第48頁 570819 五、發明說明（41) 部；以及將空氣衝擊賦予該容器内的上述冷凍乾燥組成物，並將利用該空氣衝擊而微粒化的粉末狀上述冷凍乾燥組成物，從上述容器内吸引的機構；的乾燥粉末吸入裝置；具備有：設有：供將上述冷凍乾燥組成物從上述容器内吸引出之吸引流路；以及將外部空氣導入於上述容器内之空氣導入流路；的針部；連通上述針部之上述吸引流路的吸引口部；將上述托架部導引於上述針部之軸線方向的導引部；在上述容器保持於上述托架部之際，將該容器朝向上述針部針頭推進，而將容器口栓刺穿上述針頭，並從上述針頭後退俾將容器口栓從上述針頭拔開用的機構部；以及設有操作該機構部的操作體，而該機構部則依小於將容器口栓刺穿上述針部時所需之力道，可操作上述操作體之方式而構成的托架動作部；以及支撐上述針部，且供設置上述吸引口部、上述導引部、及上述托架動作部用的外殼；其中，在將上述口栓刺穿上述針部，而將上述針部之吸引流路與空氣導入流路，連通於上述容器内，同時空氣導入流路之前端位於上述冷凍乾燥組成物的狀態下，藉由利用受驗者的吸氣壓，從上述吸引口部吸入於上述容器内的空氣，而使空氣經由空氣導入流路流入於上述容器内，藉此

313780.ptd 第49頁 570819 五、發明說明（42) 將空氣衝擊賦予上述容器内之冷凍乾燥組成物的經肺投與用乾燥粉末吸入裝置。 3 1 9 ·如形態3 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中組合搭配使用： (1)收容著含有單次投與量有效成分，且具有下述特性： (i )具有非粉末餅狀形態； (i i )具有0 · 0 1 5至1 · 5範圍之崩散指數；以及 (i i i )利用接受至少具有1至30 0m/sec空氣速度及至少 1 7 m 1 / s e c至1 5 L / s e c空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1·米以下或有效粒子比率1 〇 %以上之微粒的冷凍乾燥組成物之容器；以及 (2 )具備有：可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷束乾燥組成物的機構；以及將經微粒化的粉末狀冷凍乾燥組成物予以排放出的機構；的裝置。 3 2 〇 ·如形態3 1 9所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系、统’其中崩散指數係〇 . 〇 2至1. 0。 3 2 1 ·如形態3 1 9所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系、统’其中空氣速度係1至2 5 0m/sec。 3 2 2 ·如形態3 1 9所記載之經肺投與用乾燥粉末吸入系、统’ ^其中空氣流量係2〇ml/sec至l〇L/sec。 (4 )乾無粉末製劑之製造方法 H ’本發明係關於利用將依非粉末狀態收容於容器的’令來乾燥組成物，在該容器内進行微粒化，而製造出

313780.ptd 第50頁 570819 五、發明說明（43) 具備有適合依吸入進行經肺投與之粒徑的乾燥粉末製劑 (經肺投與用乾燥粉末製劑）的方法，該方法係藉由對依非粉末狀態收容於容器内的冷凍乾燥組成物，賦予特定的空氣衝擊便可實施’具體而言’本發明的乾燥粉末製劑之製造方法，係可利用對上述本發明之非粉末咚冷凍乾燥組成物，賦予至少具有lm/sec空氣速度及至少17ml/sec空氣流量的空氣衝擊而實施，藉此便可將該非粉末狀冷凍乾燥組成物調製成具有平均粒徑1 〇微米以下，最好5微米以下或有效粒子比率10%以上，最好20%以上，尤以25%以上為佳，更以30%以上為更佳之微粒形態的乾燥粉末製劑，對上述冷；東乾燥組成物賦予上述空氣衝擊的機構並無特別限制，最好可採用上述本發明之乾燥粉末吸入裝置。、六Ϊ製^方法最好藉由對收容著非粉末冷凍乾燥組成物 5 :2::上述空氣衝擊賦予冷凍乾燥組成物的空氣而貫施，本發明的乾燥粉末製劑之製造方二一，係使用乾燥粉末製劑的患者，在使用時（吸入身可將容器中所收容的冷凍乾燥組成物， p本投與用之粒徑的粉末製劑。氣成付口、、、里肺另外，本發明的乾燥粉末製劑之製造方下述401至424所揭的具體形態。 έ 係匕3有 401·-種經肺投與用乾燥粉末製將含有單次投與量有效成 ^ w方法係· (1)具有非粉末餅狀形態； 1行1 (ii)具有0.015以上崩散指數；以及

第51頁 570819 五、發明說明（44) (二ϋ]用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少17ml/ s e c空氣流量的处查播^ | 有效粒子比率丨^以::二而形成平均粒徑10微米以不或 β哭中，炒〜 °上之微粒的冷凍乾燥組成物，收容於努内之冷冼弘Γ 具備有可將上述空氣衝擊供應給上述容 ^氣； L軚組成物的裝置，而導入具有該空氣.衝擊的精此將上、_p、人、占戒有效粒子屮=々陳乾燥組成物形成平均粒徑1 〇微米以下 ^ 402如^ ί在1〇%以上的微粒。製造方法，^ Ϊ f 4Μ所記载之經肺投與用乾燥粉末製劑之成有效粒子：率:上微粒之平均粒徑係5微米以下，製造=如ΓΠ°、ΓΛ載之素^ 404.如步此二叫自/燥組成物之崩散指數係〇. 〇2以上。製造方法，其；冷二記载之經肺投，用乾燥粉末製劑之範園。 1乙梃組成物之明散指數係〇. 〇丨5至丨.Ε 土士 t 士形悲4 〇 1所記載之經肺投與用乾焊中、圭制卞丨々 G匕其…乾燥組成物係有效成分製造=·如r;:以 L太等高分；組成物係有效成分為包含蛋白質 t ^ ； J itV'/ ^ ^ ^ t #ι ^ 〃中々凍乾燥組成物係有效成分為合成低分子 570819 五、發明說明（45) 肽肽及糠類所構成藥物，而載體則為由胺基酸、的組群中，至少選擇其中一種▽ 408.如形態406所記載之經中冷來乾燥組成物係有效成分為^ 專二帛勿，而载體則為由胺基酸、二肽、：糖類所構成的組群中，至少選擇其中一種。 —肽及糖製i 所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之 ^造方法’其中冷;東乾燥組成物係有效成分為合成低分子藥物’而載體則為由疏水性胺基酸、4水性二肽、及疏水性二肽所構成的組群中，至少選擇其中一種。、 ,410·如形態408所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之，，方法]其中冷凍乾燥組成物係有效成分為蛋白質或肽等兩分子藥物’而載體則為由疏水性胺基酸、疏水性二肽、及疏水性三肽所構成的組群中，至少選擇其中一種。 4 1 1 ·如形態4 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法’其中冷凍乾燥組成物係水溶性組成物。 4 1 2 ·如形態4 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法’係在容量〇 . 2至5 〇m丨容器内，將冷凍乾燥組成物予以微粒化的方法。 4 1 3 ·如形態4 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，係藉由採用具有可對容器内之冷凍乾燥組成物，賦予至少具有2m/sec空氣速度及至少17ml/sec空氣流量之空氣衝擊的機構之裝置，將具備該空氣衝擊之空氣，導入收容著冷凍乾燥組成物之容器中而執行。

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第53頁 570819 五、發明說明（46) 4 1 4 ·如形態4 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，係藉由採用具有可對容器内之冷束乾燥組成物，賦予至少具有1至300m/sec空氣速度及至少i7mi/sec 空氣流量之空氣衝擊的機構之裝置，將具備該空氣衝擊之空氣’導入收容著冷〉東乾燥組成物之容器中而執行。 4 1 5 ·如形態4 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法’係藉由採用具有可對容器内之冷珠乾燥組成物’賦予至少具有lm/sec空氣速度及至少2〇ml/sec空氣流量之空氣衝擊的機構之裝置’將具備該空氣衝擊之空氣，導入收容著冷凍乾燥組成物之容器中而執行。 4 1 6 ·如形態4 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，係藉由採用具有可對容器内之冷凍乾燥組成物’賦予至少具有lm/se c空氣速度及至少i7mi/se c至 1 5L/sec空氣流量之空氣衝擊的機構之裝置，將具備該空氣衝擊之空氣，導入收容著冷凍乾燥組成物之容器中而執行。 4 1 7 ·如形態4 0 1所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，其中裝置係採用（1)乾燥粉末吸入裝置中所記載形悲1 0 1或1 0 2之乾燥粉末吸入裝置，而將冷珠乾燥組成物予以微粒化。 41 8·如形態41 7所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法’其中裝置係採用（1)乾燥粉末吸入裝置中所記載形態1 0 9之乾燥粉末吸入裝置，而將冷凍乾燥組成物予以微粒化。

313780.ptd 第 54 頁 570819 五、發明說明（47) 4 1 9 ·如形態4 1 7所記載之絲肽制、土古、土在俨田rii β 肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，係採用（1)乾燥粉末叨之乾燥粉末吸入裝置，而將冷；東^ 、中所記載形悲1 〇 1 咖ΛΑ * A A私曰盔U ，Λ /、T k用該裝置且每次對容器内的空氣喷射ΐ為5至l〇〇mi。 4 2 0 _如形態4 1 7所記載之瘦脉机fc 制、止七土说p田μ w 肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，係採用（1)乾燥粉東叨七从#从士 η X壯里木物不及入裝置中所記載形態1 02 之乾燥粉末吸入裝置，而將冷凌弘旧2丄， μ … ~，果乾燥組成物予以微粒化的乾燥粉末製劑之製造方法，其中换八τ ί木用該裝置的吸入口處之空氣流量為5至3 0 0 L / m i η。 421.如形態4〇1所記載之經肺投與用乾燥粉劑之製造方法，係：將含有單次投與量有效成分，並具有下述特性： (i )具有非粉末餅狀形態； (ii)具有0·(Π5至1·5範圍之崩散指數；以及 (1 1 1 )利用接文至少具有！至30 0m/secs氣速度及至少 17ml/sec至15L/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率丄〇%以上之微粒的冷凍乾燥組成物，收容於容器中，然後採用具備有可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷凍乾燥組成物的裝置，而且有該空氣衝擊的空氣；〃藉此將上述冷凍乾燥組成物形成平均粒徑丨〇微或有效粒子比率在1 0%以上的微粒。 4 2 2 ·如形態4 2 1所記載之經肺投與用乾燥粉末製挪丨之

313780.ptd 第55頁 570819 五、發明說明（48) 製造方法，其中崩散指數係〇 . 〇 2至1. 0。 4 2 3 ·如形態4 2 1所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法’其中空氣速度係1至250m/sec。 424·如形態421所記載之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，其中空氣流量係2〇ml/sec至l〇L/sec。 (5 )經肺投與方法、再者，本發明係將非粉末狀態冷凍乾燥組成物，調製成使用時（投與時）可經肺投與的微粒化狀態，並由吸入投與該微粒形態之乾燥粉末製劑所構成的經肺投與方法，該 =肺，^方法利用採用由收容著上述本發明冷束乾燥組成之谷益、與上述本發明乾燥粉末吸入裝置所構成之本發明經肺投與用乾燥粉末吸入系統便可執行。本發明之經肺投與方法，係包含有下述5〇1至522所揭 5 0 1 · —種經肺投與方法，係：由對含有單次投與量有效成分，並具有下述特性： (1 )具有非粉末餅狀形態； (π)具有0.015以上崩散指數；以及 ςρ 利用接叉至少具有llD/sec空氣速度及至少17ml; 氣衝擊，而形成平均粒徑10微米以下或時賦子卜^ 以上之微粒的冷凍乾燥組成物，在使用 ^ ^ ^ ^ ^ ^ # 10# ^ α τ ^ 末，利用吸入投與給使方用式者進仃微粒化，而將該微粒化叙 570819 五、發明說明（49) 5 0 2 ·如形態5 0 1所記載之經肺投與方法，其中冷凍乾燥組成物係採用具備有：可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷凍乾燥組成物的機構；以及將經微粒化的粉末狀冷；東乾燥組成物予以排放出的機構；的裝置而調製成。 5 0 3 ·如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中冷凍乾燥組成物之崩散指數係〇 · 〇 2以上。 5 〇 4 ·如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中冷凍乾燥組成物之崩散指數係〇 · 〇 1 5至1 · 5範圍。 5 0 5 .如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中（i i i)所記載之空氣衝擊，係利用至少具有2m/sec空氣速度及至少 1 7 m 1 / s e c空氣流量的空氣所產生者。 5 0 6 ·如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中（i i i )所吕己載之空氣衝擊’係利用至少具有1至3〇〇m/sec空氣速度及至少1 7 m 1 / s e c空氣流量的空氣所產生者。 5 0 7 ·如形態5 0 2所記截之經肺投與方法，其中（丨丨丨）所記載之空氣衝擊’係利用至少具有lm/sec空氣速度及至少 2 0 m 1 / s e c空氣流量的空氣所產生者。 5 0 8 ·如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中（丨丨丨）所 §己載之空氣衝擊’係利用至少具有1 m / s e c空氣速度及至少 1 7 m 1 / s e c至1 5 L / s e c空氣流量的空氣所產生者。 5 0 9 ·如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為包含合成低分子藥物者。 5 1 0 ·如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為包含蛋白質或肽等高分子藥物。

313780.ptd 第57頁 570819 五、發明說明（50) 5 1 1.如形態5 0 9所記載之經肺投與方法，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為合成低分子藥物，而載體則為由胺基酸、二肽、三肽、及糖類所構成的組群中，至少選擇其中一種。 5 1 2 .如形態5 1 0所記載之經肺投與方法，其中冷束乾燥組成物係有效成分為蛋白質或肽等高分子藥物，而載體則為由胺基酸、二肽、三肽、及糖類所構成的組群中，至少選擇其中一種。 5 1 3 .如形態5 1 1所記載之經肺投與方法，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為合成低分子藥物，而載體則為由疏水性胺基酸、疏水性二肽、及疏水性三肽所構成的組群中，至少選擇其中一種。 5 1 4 .如形態5 1 2所記載之經肺投與方法，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為蛋白質或肽等高分子藥物，而載體則為由疏水性胺基酸、疏水性二肽、及疏水性三肽所構成的組群中，至少選擇其中一種。 5 1 5 .如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中冷；東乾燥組成物係水溶性組成物。 5 1 6 .如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，係依形成平均粒徑5微米以下或有效粒子比率2 0 %以上之微粒的方式進行微粒化而投與的方法。 5 1 7 .如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中裝置係採用（1)乾燥粉末吸入裝置中所記載形態1 0 1或1 0 2之乾燥粉末吸入裝置。

313780.ptd 第58頁 570819 五、發明說明（51) 入裝置 5 1 8 ·如形態5 1 7所記載之經肺投與方法，其中裝採用（1 )乾燥粉末吸入裝置中所記載形態i 〇 9之乾燥粉末^ 51 9.如形態5 0 2所記載之經肺投與方法，其中冷燥組成物下述特性： c (1 )具有非粉末餅狀形態； (1 1 )具有0 · 0 1 5至1 · 5範圍之崩散指數；以及 (1 11 )利用接受至少具有1至30 0m/sec空氣速度及至少 1 7ml/sec至15L/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率1 〇%以上之微粒的冷凍乾燥組成物；經微粒化的粉末’係採用具備有：可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷凍乾燥組成物的機構；以及將經微粒化的粉末狀冷凍乾燥組成物予以排放出的機構；的裝置而調製成。 5 2 0·如形態519所記載之經肺投與方法，其中崩散指數係0 . 0 2至1. 〇。 5 2 1 ·如形態5 1 9所記載之經肺投與方法，其中空氣速度係 1至 250m/sec。 5 2 2 ·如形態5 1 9所記載之經肺投與方法，其中空氣流 1 係 20ml/sec至 10L/sec。 (6)依冷凍乾燥組成物的吸入而使用於經肺投與再者’本發明係關於針對非粉末狀態的冷凍乾燥組成物’依吸入而使用於經肺投與。該使用係包含有下述6 〇 1

313780.ptd 第59頁 570819 五、發明說明（52) 至6 2 2所揭具體形態： 60 1 · 一種冷凍乾燥組成物依吸入的經肺投盥係採用將含有單次投與量有效成分，並具有下述=用， (1 )具有非粉末餅狀形態；、 (i i )具有〇 · 〇 1 5以上崩散指數；以及 (ill)利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至 Π空粒氣Λ量：空氣衝擊，而形成平均粒徑10微米以下Γ 為具有千均粒徑或有效粒子比率之微粒。禾化之使Γ2，ΐ ϊ態601所記載之冷来乾燥組成物依經肺投與化過的粉末係换用呈偌古·矸脾卜t 而經微粒容器内之A ! 有空氣衝擊供應給上述狀社凍r 東乾燥組成物的機構；以及將經微粒化的粉末狀、，1摩，且成物予以排放出的機構；的裝置而調製成末之使用，i形態602所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與 “中凍乾燥組成物之崩散指數係〇〇 ? 之使=形態，所記載之冷束乾燥圍。，、中冷凍乾燥組成物之崩散指數係〇· 015至I 5範之#用5 · %悲6 〇 2所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與 *韻♦、中冷凍乾燥組成物係利用接受至少具有2m/sec t至少i7mi/sec空氣流量之空氣的衝擊，而形成微米以下或有效粒子比率ι〇%以上的微粒。 b06·如形態602所記載之冷康乾燥組成物依經肺投與

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IH 第60頁 570819 五、發明說明（53) 之使用，其中冷凍乾燥組成物係利用接受至少具有1至 300m/sec空氣速度及至少I7ml/sec空氣流量之空氣的衝擊，而形成平均粒徑1 〇微米以下或有效粒子比率1 〇 %以上的微粒。 6 0 7 ·如形態6 0 2所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與之使用，其中冷凍乾燥組成物係利用接受至少具有lm/sec 空氣速度及至少20ml/se c空氣流量之空氣的衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率1 〇%以上的微粒。 6 0 8 ·如形態6 0 2所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與之使用’其中冷凍乾燥組成物係利用接受至少具有1 m / s e c 空氣速度及至少17ml/sec至15L/sec空氣流量之空氣的衝擊，而形成平均粒徑1 〇微米以下或有效粒子比率1 0 %以上的微粒。 6 0 9 ·如形態6 0 2所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與之使用’其中冷凍乾燥組成物係利用接受空氣衝擊，而形成平均粒徑5微米以下或有效粒子比率2 〇 %以上的微粒。 6 1 0 ·如形態6 0 2所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與之使用’其中冷凍乾燥組成物係有效成分為包含合成低八子藥物者。 — 6 11 ·如形態6 0 2所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與之使用，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為包含蛋白肽等高分子藥物。胃& 6 1 2 ·如形態6 1 〇所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與之使用’其中冷凍乾燥組成物係有效成分為合成低分子藥

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第61頁 570819 、發明說明（54) 而載體則為由胺基酸、群中’至少選擇其中一種 6 1 3 .如形態6 1 1所記截之、人、土使用，其中冷来乾燥組經肺投與分子藥物，而載體則為由胺U效成二為ΐ;質或狀等所構成的組群中，至少選擇其中、狀、及糖類 6 1 4 ·如形態6 1 2所記载之a、主之使用，丨中冷;東乾1纟且成//7組/^依經肺投與物，而載體則為由疏水性胺A萨*成/刀為σ成低分子藥三肽所構成的組群中，疏水性二肽、及疏水性土夕适擇其中一錄。 6 1 5 ·如形態6 1 3所記載之、人、4 、之使用，其中冷*乾燥組成物y 〇燥、组成物依、經肺投與高分子㈣，而載體則為ttf效成分為蛋白質或狀等及疏水性三肽所構成的,且；7 ,(1生胺基酸、疏水性二肽、如形態…所記載群之Vy 之使用，#中冷束乾I组成：係東乾燥組成物依經肺投與 617·如形態6 0 2所記載"水洛性組成物。之使用，其中裝置係採用;；f乾燥組成物依經肺投與形態職1〇2之乾燥粉末吸置粉。末吸入裝置中所記載 6 1 8 ·如形態6 1 7所兮己勃十、人土之使用，其中裝置係採用(夂=乞燥組成物依經肺投與形態109之乾燥粉末吸入裝（置)乾燥粉末吸入裝置中所記載 619.如形態6 0 2所記載之、人$私之使用’其中冷束乾燥纪成物^東上燥組成物依經肺投與乃乂初具下述特性：五物之肽肽、及糖類所構成的

313780.ptd 第62頁 570819 五、發明說明（55) (i )具有非粉末餅狀形態； (i i)具有0 · 〇 1 5至1. 5範圍之崩散指數；以及 (i i i )利用接受至少具有1至30 0m/sec空氣速度及至少 1 7ml/sec至15L/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒桂1 0微米以下或有效粒子比率1 〇 %以上之微粒的冷凍乾燥組成物；而經微粒化的粉末，係採用具備有：可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷柬乾燥組成物的機構；以及將經微粒化的粉末狀·冷凍乾燥組成物予以排放出的機構；的裝置而調製成。 6 2 0 ·如形態6 1 9所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與之使用，其中崩散指數係0 · 0 2至1 · 〇。 6 2 1 ·如形態6丨9所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投盥之使用’其中空氣速度係^ 25〇m/sec。 ” 6 2 2 ·如形態6 1 9所記載之冷凍乾燥組成物依經肺投與之使用’其中空氣流量係2 0 m 1 / s e c至1 〇 L / s e c。 ^7)供吸入之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷燥組成物使用物，ί f ’本發明係關於針對非粉末狀態的冷康乾燥組成供吸入之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用而使用。〜使含有下述7〇1至723所揭具體形態：沾丁 /人· 土種供吸入之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的下述冷凍乾燥組成物之使用： h用具備有下述特性： (1)具有非粉末餅狀形態；

313780.ptd 第63頁 570819 五、發明說明（56) (i i )具有〇 · 〇 1 5以上崩散指數；以及 (i i i )利用接受至少具有1 m / s e c空氣速度及至少1 7 m 1 / s e c空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 〇微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒；且在使用時’依形成上述平均粒徑或上述有效粒子比率之方式進行微粒化，而供使用的冷凍乾燥組成物。 7 0 2 ·如形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中崩散指數係〇. 〇 2以上。 7 0 3 ·如形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中崩散指數係〇 · 〇 1 5 至 1. 5。 7 0 4 ·如形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係利用接受至少具有2m/sec空氣速度及至少1 7m 1 / sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 〇微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒。 7 0 5 ·如形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物利用接受至少具有1至300m/sec範圍内之空氣速度及至少 17ml/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑ι〇微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒。 7 0 6 ·如形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係

第64頁 313780.ptd 570819 五、發明說明（57) 利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少20ml/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 〇微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒。 7 0 7 ·如形態7 〇丨所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係利用接文至少具有1 m / s e c空氣速度及至少1 7 m 1 / s e c至 1 5L/sec範圍内之空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑 1 0微米以下或有效粒子比率1 〇 %以上之微粒。 • 7 0 8 ·如形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之，=用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係利用接又二氣衝擊，而形成平均粒徑5微米以下或有效粒子比率20%以上之微粒。 7U9·如製劑之製造有效成分為 710·如製劑之製造有效成分為 7 1 1 ·如製劑之製造有效成分為肽、三肽、 712.如製劑之製造形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係包含合成低分子藥物。形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係包含蛋白質或肽等高分子藥物。形態7 0 9所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係合成低分子藥物，而載體則為由胺基酸、二及糖類所構成的組群中，至少選擇其中一種。形態7 1 0所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係

313780.ptd 第65頁 570819 五、發明說明（58) 有效成分為蛋白夤或肽等高分子藥物，而載體則為由胺基酸、二肽、三肽、及糖類所構成的組群中，至少選擇其中一種。 7 1 3 ·如形態7 1 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為合成低分子藥物，而載體則為由疏水性胺基酸、疏水性二肽、及疏水性三肽所構成的組群中，至少選擇其中一種。 7 1 4 ·如形態7 1 2所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為蛋白質或肽等高分子藥物，而載體則為由疏水性胺基酸、疏水性二肽、及疏水性三肽所構成的組群中，至少選擇其中一種。 7 1 5 ·如形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係水溶性組成物。 7 1 6 ·如形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中經肺投與用乾燥粉末製劑之微粒係平均粒徑5微米以下或有效粒子比率2 〇 %以上的微粒。 7 1 7 ·如形態6 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製，之ί ί用的冷凍乾燥組成物，其中冷凍乾燥組成物係收容於，器内；而經微粒化的粉末，係採用具備有：可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷凍乾燥組成物的機

313780.ptd 第66頁 570819 五、發明說明（59) 構；以及將經微粒化的粉末狀冷凍乾燥組成物予以排放出的機構；的裝置而調製成。 7 1 8 ·如形態7 1 7所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中裝置係採用（1 )乾燥粉末吸入裝置中所記載形態1 0 1或1 〇 2之乾燥粉末吸入裝置。 7 1 9 ·如形態71 8所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中裝置係採用（1 )乾燥粉末吸入裝置中所記載形態1 0 9之乾燥粉末吸入裝置。 7 2 0 ·如形態7 0 1所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，係採用具下述特性之冷凍乾燥組成物： (i )具有非粉末餅狀形態； (i i)具有〇 · 〇 1 5至1. 5範圍之崩散指數；以及 (i i i )利用接受至少具有1至3 0 0m/sec空氣速度及至少 1 7 m 1 / s e c至1 5 L / s e c空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒。 7 2 1 ·如形態7 2 0所記載之使用供經肺投與用乾燥粉末製劑之製造用的冷凍乾燥組成物，其中崩散指數係〇〇 1· 0。 ·至 7 2 2 ·如形態7 2 0所記載之供經肺投與用乾燥粉末製> 之製造用的冷束乾燥組成物，其中空氣速度係1至 250m/seco 723·如形態72 0所記載之使用供經肺投與用乾燥粉&

570819 五、發明說明（60) 其中空氣流量係製劑之製造用的冷凍乾燥組成物 20ml/sec 至 10L/sec〇 [實施例] 針對本發明舉實施例進行詳以下明並不僅限於該等實施例。 # % t/卜土在/下實施例中，本發明非粉末狀冷凍乾燥組、凍乾燥餅）之崩散指數、及評估經微粉末化乾燥末製劑送達肺部的指標之有效粒子比率（Fine particu Fract10n(%))，係依照下述方法計算出。 <崩散指數之計算> # 在所調製得非粉末狀冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅）通過容器壁靜靜的滴下正己烷1〇1〇1，採用自動Lab_ 見二機NS-8(帕索尼納（公司名，音譯）產製），依3〇〇〇rpm 進行約1 0秒鐘的攪拌。將所獲得混合液，投入於光路長 1龍、光路寬度l〇mm的UV格子（島津GLC中心產製）中，快速的1用分光光度計（U V — 2 4 〇，島津製作所（公司名，音譯）產製）依測量波長5 0 0 nm測量該混合液濁度，將所獲得濁度除以總處方量（有效成分與載體之總量（重量）），而將所獲得數值當作崩散指數。〈有效粒子比率（Fine Particle Fraction )之計算〉將以填充有所調製得非粉末狀冷凍乾燥組成物之容器’安裝於乾燥粉末吸入裝置中，採用該裝置並賦予既定的空氣衝擊而獲得微粉末化的粉末製劑，將此微粉末化之粉末製劑，直接排放於歐洲藥典（European

313780.ptd 第68頁 570819 五、發明說明（61)

Pharmacopoeia,Third Edition Supplement 2001，pll3至 115)中所記載的裝置A(Apparatus A)(雙塵埃測定器（Twin I m p i n g e r ):宼柏利公司（公司名，音譯）產製，U K )中，然後，分別回收已進入該裝置之階段1與階段2中的溶劑，配合生物測定法'(Bioass ay法）或HPLC等冷凍乾燥組成物中的有效成分，依照所需方法，對階段1與階段2的各溶劑中所含有效成分進行定量（參照藥學雜誌1 1 9 (1 〇 ) 7 5 2 - 7 6 2 (1 9 9 9 ))，另外，有希望送達肺部的分段為階段2 (此分段所回收的空氣力學粒徑係6 · 4// m以下），通常將到達此階段2之所回收的有效成分比率稱之為有效粒子比率（有希望送達肺部的量，Fine Particle Fraction)，並當作經肺投與吸入劑的適應性評估基準。在下述本實施例及比較例中，分別對階段1與階段2中所含有效成分的重量進行定量，並將所獲得階段2中的有效成分重量’除以所喷射之有效成分重量總量（階段1與階段2中所含有效成分重量總量：以下稱「階段丨+階段卩」）後所獲得數值，當作有效粒子比率（Fine Part i cl e Fraction*：%))，此外，原則上，當在歐洲藥典中，當採用雙塵埃測定器（寇柏利公司（公司名，音譯）產製，UK)之情況時，因為規定空氣的吸引流量為60L/min (即，依1L/sec 進行吸引）’因此下述本實施例及比較例亦均依循此規定。 m一逆^ 一倒一l乾燥粉末吸入裝置1 (喷射型1) 本發明中所採用的喷射型乾燥粉末吸入裝置的一實施

313780.ptd 第69頁 570819 五、發明說明（62) 形態，利用第1圖進行說明。乾燥粉末吸入裝置係供將收容於容器1底部的非粉末性單位或數次投與量的冷凍乾燥組成物2予以微粒化，並送至肺器官用的空氣喷射型器具；具備有：設有空氣喷射流路3與排放流路4之針部5 ;設有吸入口 6且安裝於針部5 基端上的吸氣構件7 ;圍繞針部5且兼具容器1保持用的筒狀安全蓋8 ;以及空氣壓送機構9。空氣壓送機構9係具備有手動式且筒狀風箱體1 0，並在風箱體1 0上設有：附有吸入閥11的吸入口 1 2，與附有吐出閥1 3的吐出口 14，吐出口 1 4係安裝於形成在針部5之空氣喷射流路3基端上的連接口 1 5，並連通於空氣喷射流路 3，所以，在關閉吸入閥1 1的狀態下，藉由對風箱體1 0施加壓縮力而收縮，俾開放吐出閥1 3，而風箱體1 0内的空氣便從吐出口 1 4通過空氣喷射流路3而由容器1内排放出，此外，若解除壓縮力的話，便利用風箱體1 0的彈性復原力，使風箱體1 0伸張，並在吐出閥1 3關閉狀態下，開啟吸入閥 1 1，而使空氣導入於風箱體1 0内。當使用該乾燥粉末吸入裝置之時，如第1圖所示，將容器1嵌入於筒狀安全蓋8中，並將針部5刺穿容器1之口栓 1 a，而使空氣喷射流路3與排放流路4的内部相連通，在此狀態下，若使空氣壓送機構9之風箱體1 0收縮，並從吐出口 1 4排放出空氣的話，該空氣便將通過空氣喷射流路3並從針部5前端，朝向容器内的冷凍乾燥組成物2的方向喷射，藉由此空氣衝擊使冷凍乾燥組成物2形成微粒，並通

313780.ptd 第70頁 570819 五、發明說明（63) 過針部5之排放流路4，從吸氣構件7之吸入口 6排放出，然後，使用者（患者）便藉由從吸氣構件的吸入口 6吸入此微粒，使冷凍乾燥組成物2的微粒被送至患者的肺器官内，另外，本發明中所採用的容器口栓，在材質上並無特別的限制，可任意選擇譬如橡膠、塑膠或鋁等一般收容著藥物或化合物之容器口栓所採用的材質。此喷射型吸入裝置係設定為空氣喷射量約2 Om卜容器容量約5m 1、空氣喷射流路3孔徑（直徑）約1. 2mm、及排放流路4孔徑（直徑）約1 · 8mm。但是並非僅限定於此，空氣喷射流路3與排放流路4的孔徑，為求依容器大小等關係而進行較佳範圍的變動，雖無特限制，但是可從直徑0. 3至1 Omm(最好0. 3至7匪，尤以 0. 5至5mm為更佳）範圍内進行選擇。再者，空氣壓送機構9係藉由調整風箱體1 0的壓縮速度，而可調整吸入投與所必須微粒的排出量，此外，利用空氣喷射亦可將大部分冷凍乾燥組成物2調整為微粒化。實施例形態例2 乾燥粉末吸入裝置1 (自我吸入型1 ) 本發明中所採用的自我吸入型乾燥粉末吸入裝置的一實施形態（其一），利用第2圖進行說明，第2圖中所示的乾燥粉末吸入裝置係具備有：設有吸引流路1 6與空氣導入流路1 7之針部5 ;筒狀安全蓋8 ;以及設有與吸引流路1 6相連通之吸入口 1 8的吸氣構件1 9，吸氣構件1 9係連接於針部5 之吸引流路1 6基端。當使用該乾燥粉末吸入裝置之時，如第2圖所示，將

313780.ptd 第71頁 570819 五、發明說明（64) 容器1嵌入於筒狀安全蓋8中，並將針部5刺穿容器1之口栓 1 a，而使吸引流路1 6與空氣導入流路1 7，和容器内部相連通，在此狀態下，依患者的吸氣壓，從吸入口 1 8經由吸引流路1 6而吸引容器1内的空氣，同時隨此將從空氣導入流路1 7，使外界氣體流入於形成負壓的容器1内，此時，利用作用於冷凍乾燥組成物2的空氣衝擊，而將冷凍乾燥組成物2微粒化，而所調製的微粒將通過吸引流路1 6並從吸入口 1 8送達患者的肺器官内。再者，該乾燥粉末吸入裝置係設定為利用患者的一次吸入，而使大部分的冷凍乾燥組成物2微粒化，並從吸入口 1 8排放出，另外，患者的一次吸入空氣流量雖為5至 3 0 0L/分（最好10至2 0 0 L/分，尤以10至100L/分為佳），但是本發明之自我吸入型乾燥粉末吸入裝置，係配合使用患者的呼吸能力而適當的變更設計，第2圖所示的吸入裝置，係配合患者的呼吸能力，將容器容量設定為約1 0m 1、且將空氣導入流路1 7與吸引流路1 6之孔徑直徑設定為約1 · 5 m m，藉此便設定成利用患者一次的吸入，冷柬乾燥組成物2幾乎完全微粒化，並從吸入口 1 8排放出。實施例形態例3 乾燥粉末吸入裝置1 (自我吸入型2) 本發明中所採用的自我吸入型乾燥粉末吸入裝置的一實施形態（其二），利用第3圖進行說明，以第3圖所示乾燥粉末吸入裝置，如同第1圖所示喷射型乾燥粉末吸入裝置中，取出從連接口 1 5壓送空氣時所採用的風箱體1 0時的型態相同，此外，第1圖之喷射型乾燥粉末吸入裝置的排放

313780.ptd 第72頁 570819 五、發明說明（65) 流路4係相當於吸引流路1 6，空氣喷射流路3相當於空氣導入流路1 7，設有吸入口 6的吸氣構件7相當於設有吸入口 1 8 的吸氣構件1 9。所以，當使用相關的自我吸入型乾燥粉末吸入裝置之時，便依第2圖所示乾燥粉末吸入裝置相同的要領，依患者的吸氣壓，從吸入口 1 8經由吸引流路1 6而吸引容器1内的空氣，同時隨此將從空氣導入流路1 7，使外界氣體流入於形成負壓的容器1内，並利用隨該空氣流入而所產生的空氣衝擊，將冷凍乾燥組成物2進行微粒化，然後，所調製的該微粒將通過從吸入口 1 8送達患者的肺器官内，此外，如上述，患者的一次吸入空氣流量，通常為5至3 0 0 L / 分範圍，但是第3圖所示吸入裝置係配合使用患者的呼吸能力，將容器容量設定為約5 m 1、將空氣導入流路1 7之孔徑（直徑）設定為約1. 2mm，吸引流路1 6之孔徑（直徑）設定為約1. 8mm，藉此便設定成利用患者一次的吸入，將大部分冷凍乾燥組成物2進行微粒化，並從吸入口 1 8排放出。如此，依照自我吸入型乾燥粉末吸入裝置的話，藉由將風箱體1 0等空氣壓送機構9，裝卸自如的安裝於連接口 1 5上，便可將該自我吸入型吸入裝置變更為噴射型，藉此單一個乾燥粉末吸入裝置，便可配合所需而適當的選擇自我吸入型·喷射型的任何形態。以上，本發明之乾燥粉末吸入裝置，不管自我吸入型或喷射型，均可形成依冷凍乾燥組成物形成1 0微米以下 (最好5微米以下）的平均粒徑微粒，且幾乎完全不留地以

313780.ptd 第73頁 570819 五、發明說明（66) 飛散的方式，而選擇設定空氣衝擊大小的構造。實施例形態例4 乾燥粉末吸入裝置1 (自我吸入型3) 本發明中所採用的自我吸入型乾燥粉末吸入裝置的一實施形態（其三），利用第4圖至第1 0圖進行說明，另外，第4圖所示係該乾燥粉末吸入裝置之立體圖；第5圖所示係該乾燥粉末吸入裝置剖面圖，此外，第6圖（a)係該乾燥粉末吸入裝置之針部5及吸引口 3 1的部分剖面圖；（b)係針部 5側視圖，尤其在第7圖至第1 0圖所示係分別說明該乾燥粉末吸入裝置動作的剖面圖。該乾燥粉末吸入裝置係具備有：形成吸引流路1 6與空氣導入流路1 7之針部5 ;供保持著容器1用的托架部2 2 ;供透過該托架部2 2收容著容器1用的收容室2 0 ;供將托架部 2 2導引於針部5軸線方向用而設於收容室2 0内的導引部 2 3 ;以及使托架部2 2沿導引部2 3前進與後退的托架動作部 2 4，該等係收容於筒狀的外殼體2 1中，此外，在外殼體2 1 前端中，具備有：與針部5吸引流路1 6相連通之吸引口 3 1 的口管3 2。如第7圖所示，外殼體2 1更詳言之係由：在托架部2 2 後退的位置處形成出入口 2 5的外殼本體2 6，以及與開閉出入口 2 5之蓋2 7所構成，蓋2 7係利用鉸鏈2 1 A連結於外殼本體2 6，並在蓋2 7上設有供確認容器1裝填用的窗2 8。在外殼體2 1之壁部上，設有供導入外界氣體用的導入口 2 9，在導入口 2 9上安裝著止逆閥3 0，此外，在外殼體2 1 的前端部安裝著口管3 2，口管3 2係當未使用本乾燥粉末吸

313780.ptd 第74頁 570819 五、發明說明（67) ~~'-- 入裝置之時，吸引口 31則被口管蓋32a堵住。針部5的基端部上形成法蘭狀隔壁部3 3，空氣導入流路1 7端部便通過隔壁部33内，而朝隔壁部33外圍方向開1著 =，此外，藉由周壁部34從隔壁部33外圍緣部起，朝向口官3 2的吸引口 31方向延伸，並在外殼體以前端部嵌設隔壁部3 3 ’而將針部5安梦於外私碑? M ^ ^ 女衣於外八又體21内，利用此安裝便使外 λ又體2 1軸線方向與針部5軸線方向合致。用的S f ί二22: ’安裝者供從托架# 22底部起出並取出桿3 6。豆，在取出體3 5上則形成供起出容器1所用的作Ϊ =返動作的機構部37;以及操作機構部37的操 7係具備有連結體39,連結體39的一端係利 40而連結於托架部22，而連結體一端利開閉择祚^ f , 盍27兼具上述操作桿，藉由蓋27的 ’閉：乍’使托架部22沿導引部23進行前進與後退。么、=到蓋27用之力作用點，如第7圖箭 H 鍵2 1 A起至該作用‘點的長度，係較長於從^鏈 ^起至，鏈41間的長度，隨此利用「槓桿原匕谷裔1之口拴1 a刺穿針部5時所兩蓋27(操作桿）。 1 ^所而的力道更小的力道操作再者，如第6圖所示，在齡择扒古成λ壯m丄供輔助導入*洛用的笛乾秌如末吸入裝置中，形成粉末化的、人t 、第一導入路42 ’當從口管32吸引出經的々凍乾燥組成物之時，外界氣體便通過第二導入

570819 五、發明說明（68) 路4 2，而流入口管3 2的吸引口 3 1，藉此即使肺活量較低的患者或幼小患者，在沒有任何負擔下便可使用乾燥粉末吸入裝置，另外，亦可省略第二導入路42。第二導入路4 2係分別在針部5的隔壁部3 3上設有導入溝42a，而在周壁部3 4上設有導入溝42b，藉由口管3 2嵌入於針部5的周壁部34中，便可形成由口管32與導入溝42a及 42b所形成者。在口管3 2與外殼體2 1之間形成些微粒的間隙4 3，第二導入路42之一端44通過間隙43而朝向外面開口，而第二導入路4 2之另一端4 5則朝向口管3 2之吸引口 3 1方向開口。再者’如第6圖所示，吸引口 3丨係設有具通氣孔4 6之，4 7 ’所以’即便因吸引力不足等現象，而使賦予冷凍乾組成物2之空氣衝擊力變小，導致產生部分的冷凍乾燥組成物2出現非粉末部分現象之情況下，該非粉末部分在通過壁47的通氣孔46之際，可被粉末化。义山再者’如第6 ( a )圖所示，針部5之空氣導入流路1 7的刚端口，較吸引流路丨6之前端口 1 6a更靠近冷凍乾燥組成物2藉此便可儘可能的抑制從空氣導入流路丨7之前端口抓入於容器1内之空氣的流速降低現象，而可有效的將二氣f擊賦予冷凍乾燥組成物2，此外，針部5之吸引流 =1 6的月i而口 i 6 a，因為較空氣導入流路工7之前端口 1 7 &更 f ~ f乾燦組成物2，因此在被吸引於針部5之吸引流路 t Μ ’便可儘可能進行在容器1内的冷凍乾燥組成物2 微粉末化。

313780.ptd 第76頁 570819 五、發明說明（69) 然後，乾燥粉末吸入裝置係使用如下所示者，首先，如第7圖所示，藉由掀起蓋2 7並開啟外殼體2 1之出入口 2 5，拉近托架部2 2並後退至外殼體2 1的出入口 2 5處，其次，將口栓1 a朝向前而將容器1安裝於托架部2 2上，接著，如第8圖所示，藉由扳倒蓋2 7而關閉外殼體2 1之出入口 2 5，俾利用連結體3 9將托架部2 2押往針部5方向，使容器1之口栓1 a刺穿針部5前端，而使針部5之吸引流路1 6與空氣導入流路1 7，和容器1内部相連通，其次，依患者的吸氣壓，從口管3 2之吸引口 3 1經由針部5之吸引流路1 6而吸引容器1内之空氣，此時，容器1内將形成負壓而打開止逆閥3 0，外界氣體則通過針部5之空氣導入流路1 7而使外界氣體流入容器1内，藉此，便在容器1内產生空氣衝擊，而將冷凍乾燥組成物2進行微粒化，且經調製成的微粒將通過吸引流路1 6，而從吸引口 3 1送至患者的肺器官内，使用後，掀起蓋2 7，將托架部2 2拉近至外殼體2 1之出入口 2 5 為止，然後再利用桿3 6起出取出體3 5，俾從托架部2 2上取出容器1。此外，即便空氣從口管32之吸引口 31吹入容器1内，經微粒化的冷凍乾燥組成物2，亦可利用止逆閥3 0而阻止被排放出於外部。另外，如上述，患者單次吸入的空氣流量通常為5至 3 0 0 L /分的範圍，如第4圖至第1 0圖所示的吸入裝置，配合患者的呼吸能力，分別將容器1容量設定為約5 m 1、將空氣導入流路17口徑（直徑）設定為約2. 5mm、將吸引流路16口

313780.ptd 第77頁 570819 五、發明說明（70) 徑（直徑）設定為約2 _ 吸入，便可將大部分的冷二’設定成利用患者… 從吸引口 31排放出。凍乾燥組成物2進行微粒化，並乾燦粉末吸入裝晉「白如第11圖至第13圖所示我吸入型）的其他實施形態例，第1 1圖所示的齡、麼伞、士如气頭所干妒沾ά #々如末吸入裝置（自我吸入型4)，係作體48,未圖示的把苹固周方向旋轉自如的設計操合於其上的從動件（fGH'機構部’具備有使螺旋溝卡動，而轉換成使把竿部^^並藉由操作冑48的旋轉運動，另外，操作體4'8的旋It: 5之軸線方向進行直線運 ⑨ _方疋轉角度幾近180度。再者，第12圖盥箆1 4 吸入型5)，係在外J =乾燥粉末吸入裝置（自我土闰-认, 體2 1上女裝旋轉自如的環狀操作體 ’ ί圖不的粍架動作部機構部，具備有導螺 (leadscrew)，並μ 士士品从祕紅加划99知稭由知作體49的旋轉運動，而轉換成使木"、邛5之軸線方向進行直線運動，托架部2 2係從外殼體21後部拉出而形成自由狀態。 ^ 採用超過濾（ultrafilter)(Ultrafree-15(商品名），莫利么司名，音譯）產製），將干擾素—^ (infi )原液⑽定率^卩乂：^^:^^^進行脫鹼’將所獲得經脫鹼 INF α =液0_25ml’與表1所示各種載體2mg，依形成平均每個容器的容量為〇· 5ml之方式，利用注射蒸餾水進行調製，並填充於谷崙（筒身直徑必18inm)中，然後採用架狀冷

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第78頁 570819 五、發明說明（71) —- 柬乾燥機（LYOVAC GT-4，LEYB0LD公司產製）進行冷來乾燥’。針對所獲得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成物（冷柬乾燥餅），計算出崩散指數，其次，將含有所獲得非^末狀冷柬乾燥組成物（冷凍乾燥餅）的容器，安裝於設計”有：空氣喷射流路3孔徑1 · 20 mm、流出排路4孔徑0 1 · 8mm的喷射型乾燥粉末吸入裝置（具有可供應空氣量約2〇[111之風箱、體1 〇，第1圖）中。藉由將空氣量約20ml從吸入裝置導入於容器内（賦予利用空氣速度約3 5 m / s e c及空氣流量約4 0 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊），然後將容器内的非粉末狀冷凍乾燥餅進行微粒化’並確認到從容器經由流出排路4瞬間噴射排放出，採用安裝著可直接測量此從容器中所噴射出粒子之粒度分布的人工肺部模型的喷霧呼吸器（阿墨爾斯處理儀器公司 (公司名，音譯）產製 USA，R.W. Niven: Pharmaceutical Teachnology，72- 78 ( 1 9 9 3 ))(測量條件：呼吸速率： 60L/min、呼吸量：il、加速度：19)的粒度分布計（愛羅札查（商品名，音譯）：阿墨爾斯處理儀器公司（公司名，音譯）產製 USA)、R.W. Niven: Pharmaceutical Teachnology，72-78 ( 1 9 9 3 ))，進行回收，而測量經微粒化的粒度分布，並從其中計算出空氣力學平均粒徑社 SD)，各冷凍乾燥組成物之崩散指數、及從裝置所喷射出粒子的空氣力學平均粒徑（μ社S D )，如表1中所示。

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570819 五、發明說明（72) <表1> 崩散指數冷凍乾燥組成物空氣力學平均粒徑 (// m士 SD，MMAD) 實施例 1) INF- α +異白胺酸 0.225 1,614+ 1.590 2) INF- α +纟領胺酸 0.173 1.091土 1.390 3) INF- α +白胺酸 0.221 1.120士 1.416 4) INF- α +苯丙胺酸 0.264 1.053土 1.405 5) INF- α +丙胺酸 0.168 1.456土 1.403 6) INF- α +甘胺酸 0.171 1.951土 1.419 7) INF- α +冷-丙胺酸 0.109 2.420土 1.525 8) INF- α + 7 -氨基丁酸 0.139 2.103土 1.546 9) INF- α +牛績酸 0.136 2.132士 1.526 10) INF-α +D-甘露醇 0.180 2.128土 1.575 11) INF-α +乳糖 0.077 2.848土 1.837 12) INF-α +/3 -環狀糊精 0.176 3.700土 1.526 13) INF-α +PEG4000 0.161 2.759土 1.577 比較例 1) INF-α +葡聚糖40 0.002 完全未分散、無法測量 2) INF-α +葡聚糖70 0.002 完全未分散、無法測量 3) INF- α +硫酸軟骨素 0.001 完全未分散、無法測量 4) INF- α +聚三葡萄糖 0.001 完全未分散、無法測量包含載體在内，與INF-α共同顯示於表1中的冷凍乾燥組成物，不論實施例與比較例均屬於在冷凍乾燥時為非

313780.ptd 第80頁 570819 五、發明說明（73) '--- 粉末狀餅狀塊（冷凍乾燥餅），由表1中得知，崩散指數 0 · 0 0 2以下的非粉末狀冷凍乾燥餅（比較例1至4 ^未产依空氣速度約35111/86〇及空氣流量約4〇1111/3^所產生的2 氣衝擊而崩散，並無法微粒化，反之，顯示出崩散指數〇 0 7 7以上的非粉末狀冷凍乾燥餅（實施例1至丨3 )，將隨依空氣速度約35111/3^及空氣流量約4〇1111/3^所產生的空^^ 擊而崩散，並形成空氣力學的平均粒徑5微米以下的微粒，形成可適用於經肺投與的微粒狀乾燥粉末製劑。另外，相關實施例1，2, 3, 4, 5及6，從裝置所喷射出的微粒粒度分布，分別顯示於第丨4圖、第丨5圖、第u圖、第 17圖、第18圖及第19圖。實施例1 4至2 6、比較例5至將白介素-la ( IL-la )原液（滴定率：lx 1〇8u/ml )5 # 1 ’以及表2所示各種載體2 m g，依形成平均每個容器的容量為0 · 5m 1之方式，利用注射蒸餾水進行調製，並填充於容器（筒身直徑0 18mm)中，然後採用架狀冷凍乾燥機 (LYOVAC GT-4，LEYB0LD公司產製）進行冷凍乾燥，針對所獲得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），計异出崩散指數，其次，將含有所得非粉末狀冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅）填充於容器，安裝於設計有：空氣喷射流路3之孔徑1 · 2 0 m m、流出排路4之孔徑0 1 · 8 m m的喷射型乾燥粉末吸入裝置（具有可供應空氣量約2 0 m 1之風箱體1 〇。第1圖）中。將此裝置如同實施例1至1 3，藉由安裝於裝設有人工

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第81頁

570819 五、發明說明（74) 肺部模型的喷霧呼吸器的愛羅札查（商品名，音譯）（阿墨爾斯處理儀器公司（公司名，音譯）產製USA)，並從吸入裝置將空氣量約2 0 mL導入於容器内，並賦予依空氣速度約 3 5 m / s e c及空氣流量約4 0 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊，藉此觀察到空氣將從喷射型乾燥粉末吸入裝置的空氣喷射流路 3導入於容器1内，並利用此空氣衝擊，使容器内的非粉末狀冷凍乾燥組成物產生微粒化，此微粒的粒度分布，採用安裝有上述喷霧呼吸器（測量條件：呼吸速率：60L/min、呼吸量：1 L、加速度：1 9 )的愛羅札查（商品名，音譯）進行測量，然後，從該粒度分布中計算出各冷凍乾燥組成物的空氣力學平均粒徑（// m± S D)，各冷柬乾燥組成物之崩散指數、及從裝置所喷射出粒子的空氣力學平均粒徑（// m 土 SD)，如表2中所示。

313780.ptd 第82頁 570819 五、發明說明（75) 〈表2> 冷凍乾燥組成物崩散指數空氣力學平均粒徑 (// m土 SD，MMAD) 實施例 14) IL-1 α +異白胺酸 0.172 1.539+ 1.527 15) IL-1 α +纈胺酸 0.195 1·337± 1.440 16) IL-1 α +白胺酸 0.220 1.115± 1.464 17) IL-1 α +苯丙胺酸 0.314 1.391+ 1.496 18) IL-1 α +丙胺酸 0.129 2.070土 1.647 19) IL-1 α +甘胺酸 0.110 1.978± 1.420 20) IL-1 α + /5 -丙胺酸 0.106 2.204± 1.509 21) IL-1 α + τ -氨基丁酸 0.166 2.149± 1.534 22) IL_1 α +牛石黃酸 0.147 2.026+ 1.520 23) IL-1 a +D-甘露醇 0.124 1.765土 1.460 24) IL-1 α +乳糖 0.097 3.681± 1.851 25) IL-1 +冷-環狀糊精 0.178 3.234土 1.515 26) IL-1 a +PEG4000 0.116 2.494土 1.547 比較例 5) IL-1 α +葡聚糖 40 0.001 完全未分散、無法測量 6) IL-1 α +葡聚糖 70 0.002 完全未分散、無法測量 7) IL-1 α +硫酸軟骨素 0.001 完全未分散、無法測量 8) IL-1 α +聚三葡萄糖 0.001 完全未分散、無法測量包含載體在内，與I L- 1 α共同顯示於表2的冷凍乾燥 Η· 第83頁 313780.ptd 570819 五、發明說明（76) 組成物，不論實施例與比較例均屬於在冷凍乾燥時為非粉末狀餅狀塊（冷柬乾燥餅），由表2得知，崩散指數〇 . 〇〇 2以下的非粉末狀冷康乾燥餅（比較例5至8 )，並未隨依空氣速度約35ro/sec及空氣流量約40ml/sec所產生的空氣衝擊而崩散，並無法微粒化，反之，顯示出崩散指數〇 · 〇 g 7以上的非粉末狀冷凍乾燥餅（實施例丨4至2 6 )，將隨依空氣速度約35m/seC及空氣流量約4〇ml/sec所產生的空氣衝"擊'而'崩" 散，並形成空氣力學的平均粒徑5微米以下的微粒，形成可適用於經肺投與的微粒狀乾燥粉末製劑。實施例2 7至3 7 =用超過濾（Ultrafree —15(商品名），莫利珀爾（公司名，曰澤）產製）’將干擾素_r (INF_r )原液（滴定率：丄 X l〇7IU/ml)進行脫鹼，將所獲得經脫鹼INF_y原液 0· 01ml，與表3所示各種載體填充於容器（筒身直徑依形成平均每個容器的容量為〇. 5ml之方式，利用注射蒸餾水進行調製， (LYOVAC GT-4, ΙΕΥΒ()ι^、^、/抓用=令凍乾燥機獲得的非粉末狀（餅狀）、人製）進订冷；東乾燥，針對所算出崩散於Ii 凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），計輪卜入▲曰數’，、夂’將含有所得非粉末狀冷凍乾焊紐士 =乾2:餅：，，安裝於設計有：空粉末吸入裝置:且；：：Ϊ 4之孔徑0 [ 8_的噴射型乾燥圖）中。置C、有可供應空氣量約2〇ml之風箱體1〇。第] 將此裝置如同實施例1至丄3 藉由安裝於裝設有人工

570819

五、發明說明（77) 肺部模型的噴霧呼吸哭& a旗士丨太^ 爾斯處理儀器公司羅Λ查音譯）（阿墨置將空氣量約20inL導入W W澤）產製USA)，並從吸入裝 35m/sec及空氣流量& ;合為，並賦予依空氣速度約觀察到空氣將從噴射產生的空氣衝擊，藉此 3導入於裳哭1允、i乾燥勑末吸入裝置的空氣噴射流路狀A 1 ，並利用此空氣衝擊，使容器内的非粉末安;右，=A成物產生微粒化，此微粒的粒度分布，採用上t賀霧呼吸器（測量條件：呼吸速率：60L/min、 —⑴=·、、加速度：19)的愛羅札查（商品名，音譯）進 :2後’從該粒度分布中計算出各冷凍乾燥組成物的玉軋力學平均粒徑（//址SD)〇 . ^ °十异出δ亥冷束乾燥組成物之有效粒子比率，並於1的迗達肺部的效率，採用乾燥粉末吸入裝置，對填充 =内的冷凍乾燥餅，賦予依空氣速度約35m/sec及空二人:4 〇 ^ 1 / S e C所產生的空氣衝擊，將經粉碎後的微粒 —乾燥組成物，直接排放於雙塵埃測定器（寇柏利公二/9司ί，音譯）產製，ϋΚ)中，然後，分別回收階段1與 ^ ^的/谷劑’利用生物測定法（Bioassay法）定量階段1與 ^ ^ 2之各溶劑中的INF-7 ，將所獲得階段2中的INF-7 二有除以經喷射的1 NF —7總量（階段1 +階段2 )之數值’當、人、文粒子比率（Fine Particle Fraction)，並計算出， ~來乾燥組成物之崩散指數、從裝置所喷射出粒子的氣力風亚二予平均粒徑U社SD)、及有效粒子比率（％)，一併如表3中所示。

313780.ptd 第85頁 570819

五、發明說明（78) <表3> 冷凍乾燥組成物崩散指數 -空氣力學平均粒徑 (#m± SD，MMAD) 有效粒子比率（％) 27) INF-r+白胺酸(2.5mg) 0.197 1.814± 1.538 72.0 28) INF-r+纈胺酸(2.5mg) 0.207 1.553+ 1.451 50.2 29) INF-7+異白胺酸 (2.5mg) 0.185 1.652+ 1.479 53.0 30) INF-7+苯丙胺酸 (2.5mg) 0.215 1.322+ 1.443 74.0 31) INF"+白胺酸(0.5mg) +纈胺酸(2.0mg) 0.199 1.504+ 1.461 51.4 32) INF-白胺酸 (0.48mg)+纈胺酸 (1.92mg)+鹽酸精胺酸 (〇.2mg) 0.159 1.500+ 1.464 52.0 33) INF-7+苯丙胺酸 (1.2mg)+白胺酸 (0.3mg)+鹽酸精胺酸 (0.2mg) 0.191 1.264+ 1.383 67.0 34) INF-苯丙胺酸 (1.2mg)+纈胺酸 (0.3mg)+鹽酸精胺酸 (0.2mg) 0.190 1.350+ 1.456 64.0 35) INF"+苯丙胺酸 (1.2mg)+異白胺酸 (0.3mg)+鹽酸精胺酸 (0.2mg) 0.181 1.230+ 1.386 67.0 36) INF-苯丙胺酸 (1.0mg)+鹽酸精胺酸 (0.2mg) 0.269 1.280+ 1.473 59.0 37) 1\?-7+白胺酸(1.511^) +纈胺酸(l.〇mg)+ 甘露糖醇(l.Omg) 0.191 1.545+ 1.405 45.4 11III 313780.ptd 第86頁 570819 五、發明說明（79) 包含載體在内，與INF-T共同顯示於表3中的冷束乾燥組成物，不論實施例與比較例均屬於在冷束乾燥時為非粉末狀餅狀塊（冷凍乾燥餅），由表3中得知，崩散指婁丈〇· 159以上的非粉末狀冷凍乾燥餅（實施例27至37)，將隨依空氣速度約35m/sec及空氣流量約40ml/sec所產生的^ 氣衝擊而崩散，並形成空氣力學的平均粒徑5微米以下^ 微粒’形成可適用於經肺投與的微粒狀乾燥粉末製劑，此外，任何組成（INF-r +載體），均可獲得良好的有效粒比率·。實JkJfL 3 8至4 8、比較例9至1 0 將滅咳平鹽酸鹽（Procaterol hydrochi 以及表4所示各種載體利ί 口容解並調製為〇.5mi，將其填充於容器（筒身直役0 18mm)中，然後採用架狀冷凍乾门

GT-4，LEYBOLD公司產製）進行冷康以降’、機（LY〇VAC 粉末狀（餅狀）冷；東乾燥組成物“ n針對所獲得的非乾燥餅）的容器，安裝於設計有：東乾燥組成物（冷凍 1.99mm、吸引流路16孔徑0 199^礼入^路17孔徑4 吸入裝置中。的自我吸入型乾燥粉末再者，為求所獲得冷凍乾燥將上述自我吸入型乾燥粉末吸：f巧：肺部的送達率， (寇柏利公司（公司名，音譯）產製裝置=裝於雙塵埃測定器賦予依空氣速度約95m/sec及*自、ώ θ中（對冷凍乾燥餅乳^ 1約2 9 5ml/sec所產生

313780.ptd 570819 五、發明說明（80) 的空氣衝擊），之後分別回收進入階段1與階段2的溶劑，利用I I PLC法將階段1與階段2之各溶劑中的鹽酸普魯卡地魯予以定量，然後，將所獲得階段2中的鹽酸普魯卡地魯量，除以經噴射的鹽酸普魯卡地魯總量（階段1 +階段2 )之數值’當作有效粒子比率（Fine Particle Fraction，可期待到達肺部的比率）（％)，並計算出。各冷來乾燥組成物之崩散指數、及有效粒子比率 (%)，如表4中所示。 <表4> 冷凍乾燥組成物崩散指數有效粒子比率(％) 實施例 38)鹽酸普魯卡地魯+異白胺酸 0.199 61.1 39)鹽酸普魯卡地魯+纈胺酸 0.270 71.9 40)鹽酸普魯卡地魯+白胺酸 0.260 74.0 41)鹽酸普魯卡地魯+苯丙胺酸 0.245 70.8 42)鹽酸普魯卡地魯+丙胺酸 0.048 61.6 43)鹽酸普魯卡地魯+甘胺酸 0.139 60.6 44)鹽酸普魯卡地魯+牛磺酸 0.110 63.3 45)鹽酸普魯卡地魯+D-甘露糠醇 0.144 60.7 46)鹽酸普魯卡地魯+卢-環狀糊精 0.138 69.1 47)鹽酸普魯卡地魯+PEG4000 0.102 63.6 48)鹽酸普魯卡地魯+癸酸納比較例 0.222 73.4 9)鹽酸普魯卡地魯+聚三葡萄糖 0.001 0.0 酸普魯卡地魯+葡聚糠40 0.003 0.0

313780.ptd 第88頁 570819 五、發明說明（81) " 一· -- 如表4中戶斤一 /、、不，崩散指數0 _ 0 0 3以下的非粉末狀冷凍乾姑' 製劑冷’東乾燥餅）（比較例9，1 0 )，並未隨依空氣速度約 j 5 m / s e c及工氣流量約2 9 5瓜1 / s㊀c所產生的空氣衝擊而崩散’，對於此’顯示出崩散指數〇· 048以上的非粉末狀冷 ί ^餘製劑（冷束乾燥餅），將隨上述空氣衝擊而輕易地在容器中進打微粒化，同時可調製為可適用於經肺投與的粉末製劑。較例 11至 14 將鹽酸普魯卡地魯（pr〇cater〇l hydrochloride)(大，製藥（股）產製）5// g，以及表5所示各種載體，利用注射洛餾水進行溶解並調製為〇 · 5 m丨，將其填充於容器（筒身直徑0 1 8mm)中，然後採用架狀冷凍乾燥機（LY〇VAc GT-4， LEYB0LD公司產製）進行冷凍乾燥，針對所獲得的非粉末狀 (餅狀）冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），計算出崩散指數。其次，將填充所得非粉末狀冷凍乾燥組成物的容器 (筒身直徑0 18mm)，如同實施例38至48，安裝於設計有：空氣導入流路17孔徑0 1· 99mm、吸引流路16孔徑0 1. 99mm 的自我吸入型乾燥粉末吸入裝置中，採用此，利用雙塵埃 =^器（寇柏利公司（公司名，音譯）產製，UK)中（對冷凍乾燥餅賦予依空氣速度約95m/sec及空氣流量約2 9 5ml/sec 戶2產生的空氣衝擊）’計算出有效粒子比率（％ )，各冷凍乾燥組成物之崩散指數、及有效粒子比率（％ )，如表5中所 7J> 〇

570819 五、發明說明（82) 〈表5> 冷凍乾燥組成物崩散指數有效粒子比率(°/〇) 實施例 49) 鹽酸普魯卡地魯+異白胺酸4.5mg 0.170 57.2 50) 鹽酸普魯卡地魯+異白胺酸7.5mg 0.156 52.8 51) 鹽酸普魯卡地魯+白胺酸 4.5mg 0.214 74.0 52) 鹽酸普魯卡地魯+白胺酸 7.5mg 0.191 58.0 53) 鹽酸普魯卡地魯+纈胺酸 4.5mg 0.174 62.0 54) 鹽酸普魯卡地魯+苯丙胺酸4.5mg 0.237 56.9 55) 鹽酸普魯卡地魯 +PEG4000 4.5 mg 0.152 52.5 56) 鹽酸普魯卡地魯+癸酸納 4.5mg 0.168 51.4 57) 鹽酸普魯卡地魯+丙胺酸 4.5mg 0.023 58.5 58) 鹽酸普魯卡地魯+丙胺酸 7.5mg 0.018 50.7 比較例 11) 鹽酸普魯卡地魯+聚三葡萄糠4.5mg 0.0003 0.0 12) 鹽酸普魯卡地魯+聚三葡萄糖7.5mg 0.0002 0.0 13) 鹽酸普魯卡地魯+葡聚糖 40 4.5mg 0.0013 0.0 14) 鹽酸普魯卡地魯+葡聚糖 4 0 7.5 m g 0.0010 0.0 11111 第90頁 313780.ptd 570819

ΐί ίΐ，崩散指數0.0013以不的非粉末狀冷；東乾東乾燥餅）(比較例11至14)，並未隨依空氣速 f ^ 95m/sec及空氣流量約2 95ml/sec所產生的空氣衝擊而月I 1目對於此，顯不出崩散指數〇. 〇 1 8以上的非粉末狀 =凍乾燥製劑（冷凍乾燥餅）（實施例49至58)，將隨上述空 ^衝擊而幸至易地在容器中進行微粒化’同時可調製為可適用於經肺投與的粉末製劑。

一將鹽酸普魯卡地魯（大塚製藥（股）產製）5/z g，以及表所不各種載體’利用注射蒸餾水進行溶解並調製為加· 5ml ’將其填充於容器（筒身直徑必^中，然後採用 ^ ^’t ;東乾燥機（LY〇VAC GT-4，LEYB0LD公司產製）進行冷康^ 針對所得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成物（冷

狀乾餅）’計算出崩散指數，其次，將填充所得非粉末 3冷/東乾燥組成物的容器（筒身直徑0 18mm)，如同實施例至48，安裝於設計有：空氣導入流路17孔徑0 1. 99mm、中丨&路1 6孔徑（/) 1 · 9 9mm的自我吸入型乾燥粉末吸入裝置 $ ’ 用此’利用雙塵埃測定器（寇柏利公司（公司名，音 w 製’ UK)中（對冷凍乾燥餅賦予依空氣速度約95m/sec 空氣流量約2 9 5ml/sec所產生的空氣衝擊），計算出有效 ” 比率（％ )，各冷凍乾燥組成物之崩散指數、及有效粒子比率（％)，如表6中所示。

570819 五、發明說明（84) 〈表6> 冷凍乾燥組成物崩散指數有效粒子比率（％) 59) 鹽酸普魯卡地魯+白胺酸-纈胺酸〇.5mg 60) 鹽酸普魯卡地魯+白胺 0.104 0.073 74.5 63.0 酸·纈胺酸1.5mg 61)鹽酸普魯卡地魯+白胺酸-纈胺酸4.5mg 0.039 53.1 62)鹽酸普魯卡地魯+白胺酸-苯丙胺酸〇.375mg 0.168 81.9 63)鹽酸普魯卡地魯+白胺酸-苯丙胺酸〇.5mg 0.222 76.1 64)鹽酸普魯卡地魯+白胺酸-苯丙胺酸0.75mg 0.181 79.1 如表6所示，顯示出崩散指數0 . 0 3 9以上的非粉末狀冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），將隨依空氣速度約95m/sec 及空氣流量約2 9 5 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊，而輕易地在容器中進行微粒化，同時可調製為可適用於經肺投與的粉末製劑。實施例6 5 將鹽酸普魯卡地魯（大塚製藥（股）產製）5// g，與纈胺酸1. Omg，利用注射蒸餾水進行溶解並調製為0. 5ml，將其填充於容器（筒身直徑0 23mm)中，然後採用架狀冷凍乾燥

313780.ptd 第92頁 570819

五、發明說明（85) 機（LYOVAC GT-4，LEYB0LD公司產製）進行冷凍乾燥，針對所得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥，言十算出崩散指數’其次’將填充所得非粉末狀冷；東乾燥組成物的容器（筒身直徑0 23mm)，安裝於設計有：空氣導入流

路1 7孔徑0 4 · 0 1 mm、吸引流路1 6孔徑0υ g我吸入型乾燥粉末吸入裝置中，採用此，直接喷射於安裝著可直接測量所喷射出粒子粒度分布的人工肺部模型的噴霧呼吸器 (阿墨爾斯處理儀器公司（公司名，音譯）產製USA，測量條件：呼吸速率：lL/min、呼吸量：〇1L)的愛羅札查、^ 名’音譯）（阿墨爾斯處理儀器公司（公司名，音譯）產 USA))上，（對冷凍乾燥餅賦予依空氣速度約lm/sec及空氣流量約Umi/sec所產生的空氣衝擊），測量所噴射微粒的粒度分布，&其中針對冷康乾燥組成物，言十算出空氣力學平均粒徑（# m± S D)，各冷凌梦# z i、仏山…，分〜艰乾燥組成物之崩散指數、及從裝置所喷射出粒子的空氣力AL / 〇表7中所示。孔力予平均粒徑U祉SD)，如 <表7>

冷凍乾燥組祕崩散指數

空氣力學平均粒徑 (// m± SD，MMAD)

°·273 1.582+ 1.552 65)鹽酸普魯卡地魯+ 纈胺酸

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第93頁 570819 五、發明說明（86) 如表7所不’顯示出崩散指數燥組成物（冷凍乾焊餅），蔣& u . Z U的非私末狀冷凍乾在六哭Φ、隹—π 將隨依上述空氣衝擊，而輕易地在合恭中進订彳政粒化，同時制一祐可、备田私a咕 f 了凋I為平均粒徑5微米以下、了適用於、、、i肺投與的粉末製劑。 1施例6 6至7 Π ~~~ ~~ m^k%^ (Recombinant Human Insulin crystal^ mm產製，巴西，比活性；26.4U/mg)(_，W)、 Ϊ = ίί 8所示各種載體，分別利用注射蒸顧水進行 :解=為〇.2ral，將其填充於容器（筒身直徑必ι8μ) 一 ^後採用架狀冷凍乾燥機（LYOVAC GT-4，LEYB0LD公 =產製）進行冷凍乾燥，針對所得的非粉末狀（餅狀）冷 2燥，成物（冷凍乾燥餅），計算出崩散指數，其次，將所得非粉末狀冷凍乾燥組成物的容器（筒身直徑0 、 18mm) ’如同實施例38至48，安裝於設計有：空氣導入漭路17^徑0 i_ 99mm、吸引流路16孔徑必k 99m_自我吸爪型乾燥粉末吸入裝置中，採用此，利用雙塵埃測定器 Λ 柏利$司（公司名，音譯）產製，UK)中（對冷凍乾燥餅吨，空氣速度約95m/sec及空氣流量約2 9 5ml/sec所產生 = ^衝擊）’計算出有效粒子比率（％)，各冷凍乾燥組成物二崩散指數、及有效粒子比率（％)，如表8中所示。之

313780.ptd 第94頁 570819 五、發明說明（87) <表8>

冷凍乾燥組成物崩散指數有效粒子比率（0/。) 66)胰島素img 0.159 75.0 67)胰島素lmg+白胺酸 ’ 1.4mg 0.145 80.7 68)騰島素lmg+纈胺酸 l.Omg 0.110 79.4 69)胰島素2mg 0.177 42.4 7〇)胰島素lmg+白胺酸 M.4mg 0.137 65.1 如表8所示，顯示出崩散指數至少〇 · 11 〇的非粉末狀冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），不論有無載體，均將隨依I 述空氣衝擊’而輕易地在容器中進行微粒化，同時可調製為可適用於經肺投與的粉末製劑。實施例71至75 將月夷島素（Recombinant Human Insulin crystal

Bi^bras公司產製，巴西，比活性：26· 4u/mg)lmg，與表9 所示各種載體（1 · 5mg)，分別利用注射蒸餾水進行溶解並调製為0· 5ml，將其填充於容器（筒身直徑0 i8mm)中，然後採用架狀冷凍乾燥機（LY〇VAC GT-4，LEYB〇LI>^司產製） =仃冷凍乾燥，針對所得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成 (冷凍乾燥餅），計算出崩散指數，其次，將填充所得非

570819 五、發明說明（88) 粉末狀冷；東乾燥組成物的容器（筒身直徑0 1 8 m m )，安裳於設計有：空氣嘴射流路3孔徑0 1 · 2mm、流出排路4孔徑0 1 · 8mm的喷射型乾燥粉末吸入裝置中，將其如同實施例1至 3 7，直接喷射於安裝有喷霧呼吸器（阿墨爾斯處理儀器公司（公司名，音譯）產製USA，測量條件：呼吸速率：60L/ m i η、呼吸量：1 l )的愛羅札查（商品名，音譯）（阿墨爾斯處理儀器公司（公司名，音譯）產製USA)上（對冷凍乾燥餅賦予依空氣速度約35m/sec及空氣流量約4〇ml/sec所產生的空氣衝擊），測量所喷射的微粒粒度分布，並計算出空氣力學平均粒捏（μ社SD)。再者’將填充所得非粉末狀冷凍乾燥組成物的容器 (请身直徑0 1 8 m m )，如同實施例3 8至4 8，安裝於設計有：空氣導入流路1 7孔徑0 1 · 9 9 mm、吸引流路i 6孔徑0 1 · 9 9mm 的自我吸入型乾燥粉末吸入裝置中，採用此，利用雙塵埃測疋器（遮柏利公司（公司名，音譯）產製，UK)中（對冷柬乾综餅賦予依空氣速度約95m/sec及空氣流量約295ml/sec 所產生的空氣衝擊），計算出有效粒子比率（％)。 f冷；東乾燥組成物之崩散指數、從裝置所噴射出粒子的空乳力學平均粒徑（A社SD)、及有效粒子比率（％)，如表9中所示。

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第96頁 570819

<表9> 空氣力學平均 '— 冷凍乾燥組成物崩散指數粒徑（#m± 有效粒子 SD，MMAD)比率（〇/〇) 71)胰島素+異白胺酸 0.124 1.759± 1.425 71.1 72)騰島素+白胺酸 0.250 1.954± 1.454 74.1 73)胰島素+纈胺酸 0.124 2.007± 1.438 72.1 74)胰島素+苯丙胺酸 0.204 1.872± 1.477 62.0 75)胰島素+D-甘露糖醇 0.160 2.239+ 1.435 61.2 如表9所示，顯示出崩散指數至少0 · 1 24的非粉末狀冷〉東乾燥組成物（冷凍乾燥餅），將隨依空氣速度約35m/sec 及空氣流量約4 0 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊、或依空氣速度約9 5 m / s e c及空氣流量約2 9 5 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊，而輕易地在容器中進行微粒化，同時利用依空氣速度約 95m/sec及空氣流量約295ml/sec所產生的空氣衝擊，所微粒化的粒子平均粒徑在5微米以下，可調製為可適用於經肺投與的粉末製劑。實

將干擾素( INF-r )(林原生物化學研究所產製，曰本’比活性：1〇〇〇萬IU/mg)50萬ιυ,與表10所示載體，利用注射蒸餾水進行溶解並調製為〇. 5 m丨，將其填充於容器 (筒身直徑0 18mm)中，然後採用架狀冷凍乾燥機（LY〇VAC

313780.ptd 第97頁 570819 五、發明說明（90) GT-4，LEYBOLD公司產製）進行冷凍乾燥， ^ 末狀（餅狀）冷束乾燥組成物（冷凍乾焊餅/對所得的非粉數。你餅），計算出崩散指其次，將填充所得非粉末狀冷凍乾烽山 (筒身直徑0 18mm)，如同實施例1至3 7/安、成物的容器空氣噴射流路3孔徑0 1· 2mm、排放流路4 4 β ° · =乾燥粉末吸入裝置(具有可供應空氣量中直接噴射於安裝有噴霧呼吸器（阿墨爾斯處理儀裔么司（公司名，音譯）產製USA，測量條件：啤吸速率· 6 0L/min、呼吸量：1L)的愛羅札查（商品名，音譯）（阿墨爾斯處理儀器公司（公司名，音譯）產製USA)上（對冷凍乾^ 燥餅賦予依空氣速度約35m/sec及空氣流量約4〇mJsec所產生的空氣衝擊），測量所喷射的微粒粒度分布，並計算出空氣力學平均粒徑（//m± SD)，各冷凍乾燥組成物之崩散指數、及從裝置所喷射出粒子的空氣力學平均粒徑（# π 土 SD)，如表1 〇中所示。〈表 10> 冷凍乾燥組成物崩散指數空氣力學平均粒徑 __ (//m士 SD，MMAD) 76)INF- r +苯丙胺酸 lmg+ 白胺酸 0.3mg+鹽酸精胺 0.336 1.212± 1.384 —酸 _

313780.ptd 第98頁 570819 五、發明說明（91) 顯示出崩散指數〇 q q β • J d 6的非粉夫狀；人；壶乾燥組成物（冷；東乾燥餅），將隨依空_τ 軋連度約35m/sec及空氣流量約4 0 m 1 / s e c所產生的空氣衝盤中進行微粒化，同時其粒子平均粒秤⑴勿Ώ社谷的工仕5彳政米以下，可古周製為可適用於經肺投與的粉末製劑。 Ρ J ^ f施射7 7至—7 8 如表1 0所示將干擾素1 (INFi )(林原生物化本，比活性：1 0 0 0萬IU/mg)l〇0(m ίΤΜί QC所九所產製日射蒸餾水進行溶解並調製為0.5ml 3 IU，利用注直徑…中，然後採用架狀冷來:二“=(筒身 m身直_0i8、mnn侍非粉末狀冷凍乾燥組成物的容器 (同身直位4 i8mm)，如同實施例α 37，空氣喷射流路3孔徑0 1. 2 m m、排放流路4孔二：7 β二嗜射型乾燥粉末吸入裳置(具有 == 的噴體）中，並直接噴射於容哄古喳銎吐η轧里約20ml的風相筹公司（公司名，立、哀有喷霧呼器（阿墨爾斯處理儀 Z 9譯）產製USA，測量條件：呼吸速率： 60L/:ln、呼„吸量：U)的愛羅札查（商品名，:譯）（阿墨 % : ΐ Ϊ : 1 (公司名，音譯)產製USA)上(對冷凍乾你餅賦予依空氣速ΤδΡΜ。。 / _ . ^ ^ 吝座的*裔徐4&、又、、勺35111/36(：及玉氣；^量約4〇1111/56〇所 ^ )，測量所喷射的微粒粒度分布，並計算 2二=力:2 2粒僅（//社SD)，各冷束乾燥組成物之崩月欠和婁、攸凌置所噴射出粒子的空氣力學平均粒徑（// m

313780.ptd 第99頁 570819 、發明說明（92) S D )，如表1 1中所示。表11> 冷柬乾燥組成物崩散指數空氣力學平均粒徑 (从 m土 SD，MMAD) 77) INF-r 1000 萬 IU 0.206 2.355+ 1.439 78) INF-r 250 萬 IU 0.160 2.244+ 1.514 如表1 1所示，即便未含有載體的情況下，顯示出崩散指數至少0 · 1 6 0的非粉末狀冷凍乾燥組成物（冷束乾燥餅），將隨依上述空氣衝擊，而輕易地在容器中進行微粒化，同時其粒子平均粒徑在5微米以下，可調製為可適用於經肺投與的粉末製劑。、宜施例7 9至8 3 將質體DNA的pUC19DNA( 2 68 6bp，大塚製藥（股）產製，以下稱「PUC19DNA」）28" g，與表12中所示各種載體 2· Omg，利用注射蒸餾水進行溶解並調製為〇· 5ml，將其填充於容器（筒身直徑0 1 8mm)中，然後採用架狀冷束乾^機 (LYOVAC GT-4’ LEYB0LD公司產製）進行冷束乾^所得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅>，1算出崩散指數，其次，將填充所得非粉末狀冷凍乾燥組^物的容器（筒身直徑4 18mm)，如同實施例71至78，安 '穿於μ 計有：空氣喷射流路3孔徑0 1. 2mm、排放流路4孔後\^

313780.ptd 第100頁 570819 五、發明說明（93) 1 · 8mm的噴射型鉍kQ ^ 5〇ml的風箱體）;'知粉末吸入裝置（具有可供應空氣量約爾斯處理儀器公51’ /1直接喷射於安裝有喷霧呼吸器（阿墨呼吸速率：60L/ (公司名，音譯）產製USA，測量條件：音譯）（阿墨爾斯^11、呼吸量：U)的愛羅札查（商品名，上（對冷凍乾燥餅^理儀器公司（公司名，音譯）產製USA) lOOml/sec所產生2予依空氣速度約89m/sec及空氣流量約布，並計曾出咖a的空氣衝擊）’測篁所喷射的微粒粒度分组点物夕二私I乳力學平均粒徑（"社SD)，各冷凍乾燥的朋政私數、及從裝置所喷射出粒子的空氣力學平均粒徑U m± SD)，如表12中所示。 < 表 12> 冷凍乾燥組成物崩散指d平 79) pUC19DNA+異白胺酸 0.103 2.168± 1.586 80) pUC19DNA+白胺酸 0.096 1.603± 1.580 81) pUC19DNA+纈胺酸 0.110 1.789± 1.486 82) pUC19DNA+苯丙胺酸 0.149 1.375± 1.545 83) pUC19DNA+D-甘露糖醇 0.126 1.969± 1.503 如表1 2所示，即顯示出崩散指數至少〇. 〇 9 6的非粉末狀冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），將隨依空氣速度約89m/ s e c及空氣流量約1 0 0 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊，而輕易地

313780.ptd 第101頁 570819 五、發明說明（94) 在谷器中進行微粒化，同時其粒子平均粒徑在5微米以下’可調製為可適用於經肺投與的粉末製劑。一實施例8 4至8 7 將抗白介素-1/3抗體（抗IL-1/5抗體）（大塚製藥（股產製三日本）100// g，與表13中所示各種載體2· 〇mg，利用注射蒸餾水進行溶解並調製為〇 · 5m 1，將其填充於容器（筒身直徑0 18mm)中，然後採用架狀冷凍乾燥機（LY〇VA°c门 GT-4，LEYBOLD公司產製）進行冷凍乾燥，針對所獲得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），計算出崩散指數。月其次’將填充所得非粉末狀冷凍乾燥組成物的容器 (筒身直徑0 18mm)，安裝於設計有：空氣噴射流路3孔徑 0 1 _ 2mm、排放流路4孔徑必J · 8mm的喷射型乾燥粉末吸入裝置（具有可供應空氣量約2〇1111的風箱體）中，並直接噴射於安裝有噴霧呼吸器（阿墨爾斯處理儀器公司（公司名，音譯）產製USA ’測量條件··呼吸速率·· 6〇L/min、呼吸量： 1 L )的愛羅札查（商品名，音譯）（阿墨爾斯處理儀器公司 (公司名’音譯）產製USA)上（對冷凍乾燥餅賦予依空氣速度，35m/sec及空氣流量約40nn/sec所產生的空氣衝擊），測ΐ所喷射的微粒粒度分布，並計算出空氣力學平均粒徑 (// m± SD) ’各冷凍乾燥組成物之崩散指數、及從裝置所喷射出粒子的空氣力學平均粒徑（#址SD)，如表13中所示0

313780.ptd 第102頁 570819 五、發明說明（95) < 表 1 3> 0.272 0.195 0.277 0.358 /令凍乾燥組成物 84) 抗iL-iyj抗體+異白胺酸 85) 抗IL-i石抗體+白胺酸 86) 抗IL-1点抗體+纈胺酸 —J 抗體+苯丙胺酸崩散指數空氣力學平均粒徑 (// m± SD，MMAD) 1.668+ 1.434 1.681+ 1.404 1.890+ 1.392 1.462+ 1.396 所得的冷凍乾燥組成物，均在冷凍狀餅狀塊（冷凍乾燥餅），如表13所示，：:知：f於非如末 …以上的非粉末狀冷繼餅， 35m/Sec及空氣流量約4〇ml/sec所產生山散，且形成粒子平均粒徑5微米以下工軋衝擊而朋經肺投與的乾燥粉末製劑。政粒，形成適用於

實施例8 8至9 L 將抗白介素-Ια抗體（抗il—1〇：枋產製，日本）1 0 0# g，與表丨4中所示各.、（大塚製藥（股）注射蒸餾水進行溶解並調製為〇 5以，體2.〇mg，利用身直徑0 18mm)中，然後採用架狀冷填充於容器（筒 GT-4, LEYB0LD公司產製）進行冷凍乾粟乾煉機（LY0VAC 粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成物（冷康一’針對所獲得的非指數，其次，將填充所得非粉末狀冷i餅。），汁异出崩散 ▽ /乾燥組成物的容器

313780.ptd 第103頁 570819 五、發明說明（96) (筒身直徑0 18mm)，安裝於設計有空氣噴射流路3孔徑0 1 · 2mm ’排放流路4孔徑0 1 · 8mm的喷射型乾燥粉末吸入裝置（具有可供應空氣量約20ml的風箱體）中，將容器内之冷滚乾燥餅’如同實施例84至87，賦予依空氣速度約35m/ s e c及空氣/瓜里約4 0 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊，測量經粉碎微粒粒度分布，並計算出空氣力學平均粒徑社 SD)，各冷柬乾燥組成物之崩散指數、及從裝置所喷射出粒子的空氣力學平均粒徑（#社SD)，如表14中所示。 < 表 14> 冷凍乾燥組成物崩散指數空氣力學平均粒徑 (// m± SD，MMAD) 88)抗IL-Iq：抗體+異白胺酸 0.253 1.515土 1.433 89)抗IL-i α抗體+白胺酸 0.204 1.787土 1.435 90)抗IL-1 α抗體+纈胺酸 0.257 1.957土 1.393 91)抗IL-i 抗體+苯丙胺酸 0.258 1.707士 1.426 所得的冷凍乾燥組成物，其在冷凍乾燥時均屬於非粉末狀餅狀塊（冷凍乾燥餅），如表1 4所示，顯示出崩散指數 0 · 2 0 4以上的非粉末狀冷凍乾燥餅，將隨依空氣速度約 3 5 m / s e c及空氣流量約4 〇 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊而崩散’且形成粒子平均粒徑5微米以下的微粒，形成適用於經肺投與的乾燥粉末製劑。實施例9 2至9 5 ----------------- ----—〜

313780.ptd 第104頁 570819 五、發明說明（97) '~~- 將抑I弓素（西加碼（公司交立n、、 " 你主彳^么-々 J名，音澤）公司產製，USA) 10 # g，與表1 5中所不各種載鰣9 竿乂暇2 · 0 m g，利用注射蒗德水造行溶解並調製為〇· 5ml，將其埴古认—w，耵又餾水進仃 j, ^ ^ m ^ ϋ, a ^ 、真充於谷态（肉身直徑0 18mm) 中，然後採用架狀冷凍乾焊擁广T v Λ ^ -η 方制 h β 機（LY〇VAC GT—4， LEYB0LI^ _ . .... ^ ^ T對所付的非粉末狀（餅狀）冷凍乾餘組成物（冷;東乾燥餅），計算出崩散指數，其次，將填充所得非粉末狀冷凍乾燥組成物的容器（筒身直徑必 18_)，安裝於設計有：空氣噴射流路3孔徑0 、排放流路j孔徑0 1· 8mra的噴射型乾燥粉末吸入裝置（具有可供應空氣1約2 0 m 1的風箱體）中，如同實施例8 4至8 7，賦予依空氣速度約35m/sec及空氣流量約40ml/sec所產生的空氣衝擊，測量經粉碎微粒粒度分布，並計算出空氣力學平均粒徑（// m± SD)，各冷凍乾燥組成物之崩散指數、及從裝置所噴射出粒子的空氣力學平均粒徑（#蚯SD)，如表1 5中所示。 < 表 15> 冷凍乾燥組成物崩散指數空氣力學平均粒徑 (V m± SD，MMAD) 實施例 92)抑鈣素+異白胺酸 0.209 1·531± 1.457 93)抑鈣素+白胺酸 0.273 1.699± 1.434 94)抑鈣素+纈胺酸 0.248 1.421± 1.466 鈣素+苯丙胺酸 0.150 1.653± 1.408

313780.ptd 第105頁 570819 五、發明說明（98) 所付的冷；東乾燥組成物’在冷；東乾燥時均屬於非粉末狀餅狀塊（冷凍乾燥餅），如表1 5所示，顯示出崩散指數〇 1 5 0以上的非粉末狀冷凍乾燥餅，將隨依空氣速度約 3 5 m / s e c及空氣流量約4 0 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊而崩散，且形成粒子平均粒徑5微米以下的微粒，形成適用於經肺投與的乾燥粉末製劑。、 1 〇〇將紅細胞生成素（合光純藥產製，日本）丨2“ g，與表 16中所示各種載體2· 〇mg，利用注射蒸餾水進行溶解^碉製為〇· 5na，將其填充於容器（筒身直徑0 i8mm)中，然^ 採用架狀冷凍乾燥機（LY0VAC GT-4，LEYBOLD公司產^ )進行冷來乾燥，針對所得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組 (冷柬乾燥餅），計算出崩散指數，其次，將填充所得非末狀冷凍乾燥組成物的容器（筒身直徑0 l8mm)， : & >士古•介a 又衣於設盯肩·工氣噴射流路3孔徑0 i · 2mm、流出排路4孔楂^ 1 · 8mm的噴射型乾燥粉末吸入裝置（具有可供應空氣量約 m 2 〇ml的風箱體）中，如同實施例84至87，賦予依空氣速度約3 5 m / s e c及空氣流量約4 〇 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊，、测量經粉碎微粒粒度分布，並計算出空氣力學平均粒徑（= 士 SD)。各冷凍乾燥組成物之崩散指數、及從裝置所喷射出粒子的空軋力學平均粒徑（// m± S D)，如表1 6中所示。

570819 五、發明說明（99) < 表 16> 冷凍乾燥組成物崩散指數空氣力學平均粒徑 (//m± SD，MMAD) 96) 紅細胞生成素+異白胺酸 0.287 1.214土 1.396 97) 紅細胞生成素+白胺酸 0.213 1.833土 1.429 98) 紅細胞生成素+纈胺酸 0.254 1.670土 1.444 99) 紅細胞生成素+苯丙胺酸 0.309 1.923土 1.447 100) 紅細胞生成素+ D-甘露糖醇 0.155 1.795土 1.412 所得的冷凍乾燥組成物，均在冷凍乾燥時屬於非粉末狀餅狀塊（冷凍乾燥餅），由表1 6中得知，顯示出崩散指數 0 · 1 5 5以上的非粉末狀冷珠乾燥餅，將隨依空氣速度約 35m/sec及空氣流量約40ml/sec所產生的空氣衝擊而崩散，且形成粒子平均粒徑5微米以下的微粒，形成適用於經肺投與的乾燥粉末製劑。實施例1 0 1 將顆粒球巨嗟細胞叢集刺激因子（)(愛爾摩公司產製’中國）20// g’與D -甘露糖醇2 · 5 m g，溶解於注射蒸餾水中並調製為〇_5m卜將其填充於容器（筒身直徑0 … 18mm)中，然後採用架狀冷凍乾燥機（LY〇VAC GT_4， LEYBOLD公司產製）進行冷凍乾燥，針對所得的非粉末狀 (餅狀）冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），計算出崩散指數，其次，將填充所得非粉末狀冷凍乾燥組成物的容器（筒身

313780.ptd 第107頁 570819 五、發明說明（100) — 直徑0 1 8mm)，安裝於設計有··空氣喷射流路3孔彳⑤ 1 · 2mm、排放流路4孔徑0 1 · 8mm的喷射型乾仏置（具有可供應空氣量約2〇ml的風箱體）中/將二吸入裝凍乾燥餅，如同實施例84至87，賦予依空氣子内的冷 s e c及空氣流量約4 〇 m丨/ s e撕產生的空氣衝、，勺曰3 5 m / 碎微粒粒度分布，並計算出空氣力學平均粒 d里經粉 S D )’各冷凍乾燥組成物之崩散指數、及從二1 粒子的空氣力學平均粒徑（#社SD)，如噴射出 <表17〉衣Η中所示。 -----~-_ 冷束乾燥組成物崩散指數空氣力學平均粒徑 ___(“ m± SD，MMAD) 以）G^F+ D-甘露糖! 〇<〇49 1.795± 1.412 所付的冷凍乾燥組成物，均在冷凍乾燥時屬於非粉末，餅狀塊〇^東乾燥餅），由表17中得知，顯示出崩散指數 049的非粉末狀冷束乾燥餅，將隨依空氣速度約35m/sec ，空氣流里約40ml/sec所產生的空氣衝擊而崩散，且形成 =子平均粒徑»米以下的微粒，形成適用於經肺投與的乾燥粉末製劑。實s施―钾10 2至104 將成長激素（合光純藥公司產製，日本）l〇〇# g，與表 18中所示各種載體，溶解於注射蒸餾水中並調製為

3l3780.ptd 第108頁 570819 五、發明說明（101) 架狀；i、轰將#其陆填充於容器（筒身直徑0 18mm)中，然後採用康乾;' J =機1LY0VAC GT—4，LEYB0LI^司產製）進行冷凍乾二槪^ \所得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成物（冷狀；人=# /叶算出崩散指數，其次，將填充所得非粉末有:=乾燥組成物的容器（筒身直徑0 18mm)，安裝於設計的喑Γ+氧噴射流路3孔徑0丨.2"1"1、排放流路4孔徑0 L 8隨風r辦型士乾燥粉末吸入裝置（具有可供應空氣量約20ml的 8 7 ^ ’將容器内之冷凍乾燥餅，如同實施例8 4至產生賦予依空氣速度約35m/sec及空氣流量約4〇ml/se^ 氣力2空氣衝擊，測量經粉碎微粒粒度分布，並計算出空 ^、學，均粒徑（#社SD)，各冷凍乾燥組成物之崩散指及從裝置所噴射出粒子的空氣力學平均粒徑（"社 ⑽）’如表18中所示。 < 表 18> 冷凍乾燥組成物崩散指Cf二％ 102)成長激素+異白胺酸 1.5mg+D·甘露糖醇 0.250 1.626± 1.473 0.1mg+甘胺酸〇.〇2mg · — · 1〇3)成長激素+綠胺酸 1.5mg+D-甘露糖醇 0.270 1.675± 1.461 0.1mg+甘胺酸〇.〇2mg 一 1〇4)成長激素+苯丙胺酸 1.5mg+D-甘露糖醇 0.362 1.286± 1.375 0.1mg+甘胺酸〇.〇2mg

570819 發明說明所得的冷凍乾燥組成物，均在冷凌# 狀餅狀塊⑷東乾燥餅），以18得;^ 末 2 5 0以上，非^末狀冷凍乾燥餅，將隨依空氣速度約35m/· s e c及空氣流量約4 0 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊而崩散，且形成粒子平均粒徑5微米以下的微粒，形成 $ 與的乾燥粉末製劑。、，Ηχ 實施例1 0 5至將去氧核糖核酸分解酵素（D a n s e )(西加碼（公司名，音譯）公司產製，USA) 1 mg，與表19中所示各種載^ 2mg, 溶解於注射蒸餾水中並調製為〇 · 5m丨，將其填充於容器（筒身直徑0 18mm)中，然後採用架狀冷凍乾燥機（LY〇vac GT-4，LEYBOLD公司產製）進行冷凍乾燥，針對所得的非粉末狀（餅狀）冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），計算出崩散指數’其次，將填充所得非粉末狀冷凍乾燥組成物的容器 (筒身直徑0 18mm)，安裝於設計有：空氣噴射流路3孔徑 0 1 · 2mm、排放流路4孔徑0 1 · 8mm的喷射型乾燥粉末吸入裝置（具有可供應空氣量約2〇1111的風箱體）中，將容器内之冷束乾燥餅，如同實施例8 4至8 7，賦予依空氣速度約 35m/sec及空氣流量約40ml/sec所產生的空氣衝擊，測量經粉碎微粒粒度分布，並計算出空氣力學平均粒徑扯 SD )’各冷凍乾燥組成物之崩散指數、及從裝置所喷射出粒子的空氣力學平均粒徑（// m± S D)，如表1 9中所示。

313780.ptd 第110頁 ^/0819

冷凍乾燥組成物崩散指數空氣力學平均粒徑 (// m± SD，MMAD) 0.142 0.209 〇·〇78 1.737± 1.452 2.014± 1.449 2.425± 1.462 105) Danse+異白胺酸 106) Danse+纈胺酸 107) Danse+苯丙胺酸所得的冷凍乾燥組成物，均在狀餅狀塊（冷凍乾燥餅），由表丨9得I凍乾燥時屬於非粉末 0 7 8以上的非粉末狀冷；東乾燥餅^不出朋散指數0· ser乃处查泣旦的μ , / 仏女竹&依空氣速度約35m/ sec^工轧机里約40ml/sec所產生的空形成粒子平均粒徑5微米以下的微粒 ^ 朋月與的㈣以㈣。 ’形成適用於經肺投 f施例1 0 8至丄^ 將副甲狀腺贺爾蒙（PTHM西加碼（公司名，音嗶）公司產製，USA)l〇mg’與表20中所示各種載體2mg，溶解於注射蒸館水中並調製為〇.5ml，將其填充於容器（筒身直徑0 18111111)中，然後採用架狀冷凍乾燥機（1^〇^(：(^ — 4, LEYB0LD公司產製）進行冷凍乾燥，針對所得的非粉末狀 (餅狀）冷凍乾燥組成物（冷凍乾燥餅），計算出崩散指數，其次’將填充所得非粉末狀冷凍乾燥組成物的容器（筒身直徑0 1 8mm)，安裝於設計有：空氣噴射流路3孔徑0 1 · 2mro、排放流路4孔徑0 1 · 8mm的噴射型乾燥粉末吸入裝

313780.ptd 第111頁 570819 五、發明說明（104) ^^——- 置（具有可供應空氣量約20ml的風箱I#、凍乾燥餅，如同實施例8 4至8 7，賦予铲办，將容窃内之冷 sec及空氣流量約4〇ml/sec所產生的办V"氣速度約35m/ 碎微粒粒度分布，並計算出空氣力學^衝擊，測量經粉 SD) ’各冷凍乾燥組成物之崩散指數、粒徑（#社粒子的空氣力學平均粒徑U址SD)，，裝置所喷射出 <表20〉）如表20中所示冷凍乾燥組成物

崩散指數空氣力學平均粒徑 (// m土 SD，MMAD)

108) PTH+苯丙胺酸 109) PTH+D-甘露糖醇 0.273 0.234 1.090± 1.346 1.603± 1.504 狀餅燥組成物，均在冷;東乾燥 taim ΐ燥餅），由表20得知，顯示㈣散指數 m ;末狀冷束乾燥餅’將隨依空氣速度約—/ _成工^孔/1^里約40ml/sec所產生的空氣衝擊而崩散，且啦成粒子平均粒徑5微来以下的 …> 命μ # ^ i 下的政粒，形成適用於經肺投與的乾燦粉末製劑。實施例1 1 0 --------------- 將醋S文冗丙瑞林（西加碼（公司名，音譯）公司產製， USA)l〇〇// g與苯丙胺酸2mg溶解於注射蒸餾水中並調製為 m 1將其填充於谷器（筒身直徑必1 )中，然後採用架狀冷凍乾燥機（LYOVAC GT-4，LEYBOLD公司產製）進行冷

第112頁

五、發明說明（105) 凍乾燥，針對所權β (冷凍乾燥餅），^ ΐ + ΐ粉末狀（餅狀）冷；東乾燥組成物末狀冷柬乾燥％:十散指數J其次’將填充所得非粉計有：空氣物的容器（筒身直棱4 18㈣），安裝於設 1.8-噴射型乾 84至87，賦予依* a、志由ΟΓ 祀你妍如同貫施例 —M w HC及空氣流量約40ml/ 篡屮六ϋ a風τ、衝擊，測f經私碎微粒粒度分布，並計 :句粒徑("m SD)’各冷束乾燥組成物之月曰從裝置所噴射出粒子的空氣力學平均粒徑 (// ml SD)，如表21中所示。 < 表 21> 冷凍乾燥組成物崩散指數空氣力學平均粒徑 (// m± SD，MMAD) i2^)醋酸瑞林+苯丙胺酸0.358 1.115± 1.350 所得的冷凍乾燥組成物，均在冷凍乾燥時屬於非粉末狀餅狀塊（冷束乾燥餅），由表21得知，顯示出崩散指數〇· 3 58的非粉末狀冷凍乾燥餅，將隨依空氣速度約35m/sec及空氣流里約4 0 m 1 / s e c所產生的空氣衝擊而崩散，且形成粒子平均粒徑5微米以下的微粒，形成適用於經肺投與的乾燥粉末製劑。 ^ [產業上可利用性]

313780.ptd 第113頁 570819 五、發明說明（106) 依照本發明之經肺投與用乾燦 ^ 將H乾燥組成物微粒化至送達肺^ =入系統的話，可可吸入投與該微粒至肺部，換句二需的大小，同時亦投與用乾燥粉末吸入系統㈣，將：非：J ^明之經肺冷康乾燥組成物，在使用時（投邀依末狀悲所調製的 Γ及便不再需要為、:製 (ρΛν 發明之經肺投與用乾燥粉末吸：、d糸、、先）的話，便不致顧慮在製系統 :非活性化或填充操作的回收漏，中的漏'(因藥 j粒狀保存的藥物非活性化等）、以及二贺、!的彳貝失（依 2物混人等情況，可安定於所需—製k過'中的失別對以I A陆二、Μ > 疋里並進仃投與，此牲分的製劑特別i: 高單價的藥理活性物質為有效成有效ΐΐπ %經肺投與用乾燥粉末吸入系統中，所得的上，此外， lne Partlcle Fraction)至少在 1〇〇/0以話，可將访依照本發明之經肺投與用乾燥粉末吸入系統的以上、以"有，粒子比率提高至2 0 %以上、2 5 %以上、3 0 % 載著羽及35%以上，根據美國專利公報第6 1 53224號，記成分（粒大夕數乾燥粉末吸入裝置係附著於肺下部的有效外，即4子）’僅不過被吸入有效成分的1 〇%程度而已，此著一般^在日本專利特開2 0 0丨〜1 5 1 6 73號公報中，亦記載率），為從入上粉卞末製劑到達肺部的藥物到達量（肺到達經肺投邀‘:所排放出藥物的1 〇%程度，故，本發明之，、用乾無粉末吸入系統，就可達成較習知吸入用粉

第114頁 570819 五、發明說明（107) f製劑具更高有效粒子t匕率（Fine Particle Fraction)之觀點而言，可謂属1 . ' J月屬於有效的投與系統。 ^ 依照本發明之冷凍乾燥組成物與喷射型乾燥粉末吸入波置j t ’利用空氣壓送機構從空氣喷射流路，將空氣喷 t入谷裔内’並利用僅賦予冷凍乾燥組成物些微的空氣衝、’便可將該冷來乾燥組成物予以微粒化，因此利用簡單構造的吸入裝置’且依簡單的處置，便可在使用時進行微粒化’此外’因為該吸入裝置具有平易的構造，因此可依車父低的製造成本進行生產，結果便可大量生產散佈。再者’依照噴射型乾燥粉末吸入裝置的話，藉由調整風箱體等空氣壓送機構的壓縮速度，便可配合使用者的呼吸此力’調整煙霧劑（粉末製劑）的吸引量，此外，依照將針部整合為一根的話，便可對容器口栓的針部刺穿作業變為谷易。再者’依照自我吸入型乾燥粉末吸入裝置的話，因為利用使用者的吸氣壓產生空氣衝擊，便可使冷凍乾燥組成物進行煙霧反應（微粒化），因此隨使用者吸氣之同時，便可進行冷凍乾燥組成物的微粒化與到達肺部的投與，藉此便可期待無遺漏且安定量的藥物投與’此外，因為煙霧反應（微粒化）的緣故，因此不再需要另外的特別操作，所以可輕易的使用，另外，如同喷射型，依照將針部整合為一根的話，便可對容器口栓的針部刺穿作業變為容易。依照本發明之乾燥粉末吸入裝置的話，將具有吸引流路與空氣導入流路的針部前端，刺穿容器口栓，並利用患

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570819 五、發明說明（108) 者的吸氣壓’從吸引氣擊乾 ,、/入u吸八工述谷器内的空氣，雜從針部的空氣導入流路，流入於容器内的，c 賦予上述冷凍乾燥组成物，然後便可將經粉末化二氣衝燥組成物從容器中吸引出。的冷凍燥再者’特別係當實施例形態4中所記載的本發粉^吸入裝置情況時，可達下述功效。月之乾田將有效的空氣衝擊賦予冷凍乾燥組成物， :化的粉末狀冷凍乾燥組成物，從容器中吸引出的二字微 :，吸引流路與空氣導入流路的截面積必須變大：二;兄邛的直徑便須變大。因此針 π # ΐ疋，當將直徑較大針部刺穿口栓之情況時，+ 耆容器的狀態下，將不致偏離針部軸線，在確實罪近，附近且較大力at，將口栓壓接於針頭必須依巨疋，本發明之乾燥粉末吸入裝置，如上月^。 <右y保持容器的托架部、托架部的導引部、機禮藉由具 :利I I乍該機構部的操作體之托架動作部，藉此：部、及

針頭移動，，摔匕’並沿導引部’朝針部軸綠上方：刺穿於針部；體操作以較小力道’便可將容器的口 J 單的：ί :。依照本發明乾燥粉末吸入裝置，便可被早的將谷器口栓刺穿於針部中。便可確實且簡形成2 ί吸二=f述外殼體係形成筒狀，該外殼體前端處室’上述針頭，：二述外殼體中形成上述容器的收容朝向上述收容室方向，將上述針部配設

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570819 五、發明說明（109) 於上述外殼體内，連通於上述針部的空氣導入流路，並供導入外界氣體用的導入口，設在上述外殼體的壁部上，藉由上述托架動作部，上述托架部在上述收容室内，若形成朝上述外殼體軸前端方向前進與後退的構造，便可形成鉛筆型乾燥粉末吸入裝置，不僅使用容易，且攜帶便利。再者，上述外殼體係由：在上述托架後退的位置處，形成上述容器出入口的外殼本體；以及利用絞鏈連結於上述外殼本體上的上述出入口之蓋；所形成的；上述托架動作部係具備有當上述蓋倒下而封閉上述出入口之時，使上述托架部朝針部的針頭前進，而當上述蓋站起而開啟上述出入口之時，便使上述托架部從上述針頭後退的上述機構部；而且如果上述蓋係兼具上述機構部的操作體，便可簡化托架部動作部的機構部，有利於製造成本，此外，因為在容器口栓刺穿針頭之同時，可將容器出入口當作蓋，因此使用頗為容易。

313780.ptd 第117頁 570819 圖式簡單說明 [圖式簡單說明] 第1圖係實施形態例1所記載本發明之乾燥粉末吸入裝置（噴射型1)呈示的剖面圖。另，圖中箭頭係表外部空氣的流動（以下，第2圖與第3圖中亦同）。再者，各符號的涵義係如下所示：1 :容器、1 a : 口栓、2 :冷凍乾燥組成物、3 :空氣喷射流路、4 :排放流路、5 :針部、6 :吸入口、7 :吸氣構件、8 :筒狀安全蓋、9 :空氣壓送機構、1 0 :風箱體、1 1 :吸入閥、1 2 : 吸入口、1 3 :吐出閥、1 4 :吐出口、1 5 :連接口（以下，第2圖至第11圖中亦同）。第2圖係實施形態例2所記載本發明之乾燥粉末吸入裝置（自我吸入型1 )呈示的剖面圖。另，各符號的涵義係如下所示：1 6 :吸引流路、1 7 :空氣導入流路、1 8 :吸入口、1 9 :吸氣構件（以下，第3圖中亦同）第3圖係實施形態例3所記載本發明之乾燥粉末吸入裝置（自我吸入型2)呈示的剖面圖。第4圖係實施形態例4所記載本發明之乾燥粉末吸入裝置（自我吸入型3)呈示的剖面圖。另，各符號的涵義係如下所示：21:外殼體、22:托架部、27:蓋、28:窗、 32: 口管、32a: 口管蓋、39:連結體（以下，第5圖至第 13圖中亦同）第5圖係上述乾燥粉末吸入裝置（自我吸入型3)的剖面圖。另，各符號的涵義係如下所示：2 0 :收容室、2 1 A : 鉸鏈、2 3 :導引部、2 4 :托架動作部、2 6 :外殼本體、

313780.ptd 第118頁 570819 圖式簡單說明 2 9 :導入口、3 0 :止逆閥、3 1 :吸引口、3 3 :隔壁部、 3 5 :取出體、3 6 :桿、3 7 :機構部、3 9 :連結體、4 0 :鉸鏈、41 :鉸鏈（以下，第6圖至第1 3圖中亦同）。第6 ( a )圖係上述乾燥粉末吸入裝置（自我吸入型3 )之部分剖面圖；6 ( b )圖係同乾燥粉末吸入裝置之針部側視圖。另，各符號的涵義係如下所示：1 6 a :吸引流路1 6之前端口、17a:空氣導入流路17之前端口、34:周壁部、 42:第二導入路、42a:隔壁部33之導入溝、42b:周壁部 3 4之導入溝、4 3 :間隙、4 4 :第二導入路4 2之一端、4 5 : 第二導入路4 2之另一端、46:通氣孔、47:壁（以下，第7 圖至第1 3圖中亦同）。第7至1 0圖係上述乾燥粉末吸入裝置（自我吸入型3 )的動作說明剖面圖。符號2 5係出入口。第1 1圖係本發明另一實施形態之乾燥粉末吸入裝置 (自我吸入型4 )的立體圖。符號4 8係操作體。第1 2圖及第1 3圖係本發明另一實施形態之乾燥粉末吸入裝置（自我吸入型5 )的立體圖。符號4 9係操作體。第1 4圖係實施例1中，從乾燥粉末吸入裝置所喷射出之微粒的粒度分布。第1 5圖係實施例2中，從乾燥粉末吸入裝置所喷射出之微粒的粒度分布。第1 6圖係實施例3中，從乾燥粉末吸入裝置所喷射出之微粒的粒度分布。第1 7圖係實施例4中，從乾燥粉末吸入裝置所喷射出

313780.ptd 第119頁 570819 圖式簡單說明之微粒的粒度分布。第1 8圖係實施例5中，從乾燥粉末吸入裝置所喷射出之微粒的粒度分布。第1 9圖係實施例6中，從乾燥粉末吸入裝置所喷射出之微粒的粒度分布。 [圖示符號說明] 1 容器 1 a 口栓 2 冷凍乾燥組成物 3 空氣喷射流路 4 排放流路 5 針部 6 吸入口 7 吸氣構件 8 筒狀安全蓋 9 空氣壓送機構 10 風箱體 11 吸入閥 12 吸入口 13 吐出閥 14 吐出口 15 連接口 16 吸引流路 16a 吸引流路1 6之前端口 17 空氣導入流路 17a 空氣導入流路1 7之前端 18 吸入口 19 吸氣構件 20 收容室 21 外殼體 2 1 A 鉸鏈 22 托架部 23 導引部 24 托架動作部 25 出入口 26 外殼本體 27 蓋 28 窗 29 導入口 30 止逆閥 31 吸引口 32 口管

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圖式簡單說明 32a 口管蓋 33 隔壁部 34 周壁部 35 取出體 36 桿 37 機構部 39 連結體 40 鉸鏈 41 鉸鏈 42 第二導入路 42a 隔壁部3 3之導入溝 42b 周壁部3 4之導入溝 43 間隙 44 第二導入路42之一端 45 第二導入路42之另一端 46 通氣孔 47 壁 48 操作體 49 操作體 313780.ptd 第121頁

Claims

570819 冲丨案號91112991 年W月曰修正_ 六、申請專利範圍 1 . 一種經肺投與用乾燥粉末吸入系統，係搭配組合： (1 )收容著含有單次投與量有效成分，且具有下述特性： (i )具有非粉末餅狀形態； (i i )具有0 . 0 1 5以上崩散指數；以及 (i i i )利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少 17ml/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑10微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒的冷凍乾燥組成物之容器；以及 (2 )具備有：可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷凍乾燥組成物的機構；以及將經微粒化的粉末狀冷凍乾燥組成物予以排放出的機構；的裝置。 2. 如申請專利範圍第1項之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中在吸入時，係組合搭配使用上述容器與上述裝置。 3. 如申請專利範圍第1項之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷凍乾燥組成物之崩散指數係0 . 0 2以上。 4. 如申請專利範圍第1項之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中（i i i )所記載的空氣衝擊係利用接受至少具有 2 m / s e c空氣速度及至少1 7 m 1 / s e c空氣流量而所產生者。 5. 如申請專利範圍第1項之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中（i i i )所記載的空氣衝擊係利用接受至少具有

313780修正本.ptc 第122頁 2003.11.21. 122 570819 _案號 91112991_^ 年"月曰__ 六、申請專利範圍 1 m / s e c空氣速度及至少2 0 m 1 / s e c空氣流量而所產生者。 6. 如申請專利範圍第1項之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷凍乾燥組成物係具有利用空氣衝擊而形成平均粒徑5微米以下或有效粒子比率2 0 %以上之微粒的特性者。 7. 如申請專利範圍第1項之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷束乾燥組成物係有效成分含有合成低分子藥物者。 8. 如申請專利範圍第1項之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中冷；東乾燥組成物係有效成分含有高分子藥物者。 9. 如申請專利範圍第1項之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，其中該裝置，係 i )供將依非粉末狀態收容於容器中的冷凍乾燥組成物予以微粒化，並使受驗者吸入所獲得微粒時所採用的裝置；乃具備有：具空氣喷射流路的針部；具排放流路的針部；供將空氣傳送給上述針部之空氣喷射流路中的空氣壓送機構；以及連通於上述針部之排放流路的吸入口；其中，藉由將上述針部刺穿密封著上述容器的口栓，而將空氣喷射流路、排放流路、及上述容器内部予以連通，利用上述空氣壓送機構經由上述空氣喷射流路而

313780修正本.ptc 第123頁 2003.11.21.123 570819 _案號91112991 >年α月W日修正_ 六、申請專利範圍將空氣噴射入上述容器内，藉此形成利用喷射空氣之衝擊將上述冷凍乾燥組成物予以微粒化，而將所獲得微粒經由上述排放流路從吸入口排放出構造的經肺投與用乾燥粉末吸入裝置；或 i i )供將依非粉末狀態收容於容器中的冷凍乾燥組成物予以微粒化，並使受驗者吸入所獲得微粒時所採用的裝置；乃具備有：具吸引流路的針部；具空氣導入流路的針部；以及連通於上述吸引流路的吸入口；其中，藉由在將上述針部刺穿密封著上述容器之口栓的狀態下，依受驗者的吸氣壓，從上述吸入口吸入上述容器内的空氣，同時在形成負壓的容器内，經由上述空氣導入流路，使空氣流入於上述容器内，藉此形成利用所流入空氣的衝擊，將上述冷凍乾燥組成物予以微粒化，並將所獲得微粒經由上述吸引流路從吸入口排放出構造的經肺投與用乾燥粉末吸入裝置。 1 0 .如申請專利範圍第1項之經肺投與用乾燥粉末吸入系統，係組合搭配使用： (1)收容著含有單次投與量有效成分，且具有下述特性： (i )具有非粉末餅狀形態； (i i )具有0 . 0 1 5至1. 5範圍之崩散指數；以及 (iii)利用接受具有在1至3 0 0m/sec範圍的空氣速

313780修正本.ptc 第124頁 2003· 11· 21.124 570819 91112991_h 年"丑〆曰修正申請專利範圍度及在17ml/sec至15L/Sec範圍空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率1 0%以上之微粒的冷凍乾燥組成物之容器；以及 (2 )具備有··可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷；東乾燥組成物的機構；以及將經微粒化的粉末狀冷康乾燥組成物予以排放出的機構；的裝置。一種冷凍乾燥組成物，係具有下述（丨）至（i i i )特性的經肺投與用冷束乾燥組成物·· (i )具有非粉末餅狀形態； (i i )具有0 · 0 1 5以上崩散指數；以及 (i i i )利用接受至少具有1 m / s e c空氣速度及至少 17ml/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1〇微米以下或有效粒子比率1 〇 %以上之微粒。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之冷凍乾燥組成物指數係0 . 0 2以上。 1 3 ·如申請專利範圍第1丨項之冷凍乾燥組成物指數係0 . 0 1 5至1. 5。 1 4.如申請專利範圍第1 1項之冷凍乾燥組成物7仰……以受至少具有2m/sec空氣速度及至少iymi/sec空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑丨〇微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒。 15·如申請專利範圍第11項之冷凍乾燥組成物，係利用接爻至少具有lm/sec空氣速度及至少2〇mi/sec空氣流量六 11 其中崩散其中崩散係利用接

313780修正本.ptc 第125頁 2003.11.21.125 570819 _案號91112991 年丨/月；4日修正_ 六、申請專利範圍的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒。 1 6 .如申請專利範圍第1 1項之冷凍乾燥組成物，係利用接受空氣衝擊，而形成平均粒徑5微米以下或有效粒子比率2 0 %以上之微粒。 1 7 .如申請專利範圍第1 1項之冷凍乾燥組成物，其中有效成分係包含合成低分子藥物。 1 8 .如申請專利範圍第11項之冷凍乾燥組成物，其中有效成分係包含高分子藥物。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之冷凍乾燥組成物，其中有效成分係高分子藥物，而載體則具有由胺基酸、二肽、三肽、及糖類所構成的組群中，至少選擇其中一種。 2 0 · —種冷凍乾燥組成物，係具有下述（i )至（i i i)特性之申請專利範圍第11項所述之冷凍乾燥組成物： (i)具有非粉末餅狀形態； (i i )崩散指數在0 . 0 1 5至1. 5範圍内；以及 (i i i )利用接受具有在1至3 0 0m/sec範圍的空氣速度及在17ml/sec至15L/sec範圍的空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率1 0 °/〇以上之微粒。 2 1. —種經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係供將依非粉末狀態收容於容器内的冷凍乾燥組成物，利用空氣衝擊使微粒化，並使受驗者吸入所獲得微粒的裝置。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之經肺投與用乾燥粉末吸入裝

313780修正本.ptc 第126頁 2003.11.21.126 570819 案號 91112991 修正六、申請專利範圍置，係供將成物予以微用的裝置；具空氣供將空氣傳送機構；以其中，藉由將將空氣噴射通，利用上將空氣喷射衝擊將上述微粒經由上 2 3 .如申請專利置，係供將成物予以微用的裝置；具吸引及連通於上其中，藉由在狀態下，依容器内的空空氣導入流依非粉末狀粒化，並使乃具備有：喷射流路的送給上述針及連通於上上述流路述空入上冷凍述排範圍依非粒化乃具流路述吸針部刺、排放氣壓送述容器乾燥組放流路第21項粉末狀，並使備有：的針部引流路將上述針部受驗者的吸氣，同時在路，使空氣態收容於容器中的冷凍受驗者吸入所獲得微粒針部；具排放流路的的部之空氣噴射流路中的述針部之排放流路的吸穿密流路機構内，成物從吸之經態收受驗封著上、及上經由上藉此形予以微入口排肺投與容於容者吸入述容器述容器述空氣成利用粒化，放出的用乾燥器中的所獲得的口内部喷射喷射而將構造粉末冷）東微粒乾燥組時所採針部；空氣壓入口；栓，而予以連流路而空氣之所獲得〇吸入裝乾燥組時所採 ;具空氣導入流路的針部；以的吸入口；刺穿密封著上述容器之口栓的氣壓，從上述吸入口吸入上述形成負壓的容器内，經由上述流入於上述容器内，藉此形成

313780修正本.ptc 第127頁 2003.11.21.127 570819 __案號91112991_^年Η 月>4曰_魅_ 六、申請專利範圍利用所流入空氣的衝擊，將上述冷凍乾燥組成物予以微粒化，並將所獲得微粒經由上述吸引流路從吸入口排放出的構造。 2 4.如申請專利範圍第2 3項之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係在一根針部上，形成上述吸引流路與上述空氣導入流路。 2 5 .如申請專利範圍第2 4項之經肺投與用乾燥粉末吸入裝置，係具備有：支撐著收容有利用接收空氣衝擊而微粒化之非粉末餅狀形態冷凍乾燥組成物，且利用口栓密封之容器的托架部；以及將空氣衝擊賦予該容器内的上述冷凍乾燥組成物，並將利用該空氣衝擊而微粒化的粉末狀上述冷凍乾燥組成物，從上述容器内吸引的機構；的乾燥粉末吸入裝置；具備有：設有：供將上述冷凍乾燥組成物從上述容器内吸引出之吸引流路；以及將外部空氣導入於上述容器内之空氣導入流路；的針部；連通上述針部之上述吸引流路的吸引口部；將上述托架部導引於上述針部之軸線方向的導引部；在上述容器架於上述托架部之際，將該容器朝向上述針部針頭推進，而將容器口栓刺穿上述針頭，並

3]3780修正本._ 第128頁 2003.11.21.128 / / 年"

六、申請專利範圍 2上述針頭後退俾將容器口拴構部；以及設有操作該機構述針頭拔開用的機則依小於將容器口栓刺、刼作體，而該機構部道，可操作上述操作所需力道的力以及飞而構成的托架動作部；支撐上述針部，且供# 引部、及上述托芊動# ^ :上述吸引口部、上述導其中，托木動作部用的外般；在將上述口栓^ HP、+、引流路與空氣導入流路=部，而將上述針部之吸氣導入流路之前端位於卜2於上述容器内，同時空下，藉由利用受驗者的吸東乾燥組成物的狀態上述容器内的空氣，壓’從上述吸引口部吸入於上述容器内，藉此：=由空氣導入流路流入凍乾燥組成4勿。、乳衝擊賦予上述容器内的冷 26’種：肺？與用乾燥粉末製劑之製造方法，係：，東乾投與量有效成分’並具有下述特性的冷 (i)具有非粉末餅狀形態； (11)具有0 · 0 1 5以上崩散指數；以及 (in)利用接受至少具有lm/sec空氣速度及至少、1 7 m 1 / s e c二氣〇,L畺的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 〇微米以下或有效粒子比率i 〇%以上之微粒收容於容器中’然後採用具備有可將上述空氣衝擊供

3]3780修正本必〇

第129頁 2003.11.21.129 570819 _案號91112991 年（〖月〆日修正_ 六、申請專利範圍應給上述容器内之冷凍乾燥組成物的裝置，而導入具有該空氣衝擊的空氣；藉此將上述冷凍乾燥組成物形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率在1 0 %以上的微粒。 2 7.如申請專利範圍第2 6項之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，其中所調製得微粒之平均粒徑係5微米以下’或有效粒子比率在2 0 %以上。 2 8 .如申請專利範圍第2 6項之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，其中冷凍乾燥組成物之崩散指數係0. 0 2以上。 2 9 .如申請專利範圍第2 6項之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為包含合成低分子藥物者。 3 0 .如申請專利範圍第2 6項之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，其中冷凍乾燥組成物係有效成分為包含高分子藥物。 3 1.如申請專利範圍第2 6項之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，係藉由採用具有可對容器内之冷凍乾燥組成物，賦予至少具有2m/sec空氣速度及至少17ml/sec 空氣流量之空氣衝擊的機構之裝置，將具備該空氣衝擊之空氣，導入收容著冷凍乾燥組成物之容器中而執行。 3 2 .如申請專利範圍第2 6項之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，係藉由採用具有可對容器内之冷凍乾燥組

313780修正本.ptc 第130頁 2003.11.21.130 570819 _案號91112991 年Η月>4日修正_ 六、申請專利範圍成物，賦予至少具有lm/sec空氣速度及至少20ml/sec 空氣流量之空氣衝擊的機構之裝置，將具備該空氣衝擊之空氣，導入收容著冷凍乾燥組成物之容器中而執行。 3 3 .如申請專利範圍第2 6項之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，其中裝置係採用申請專利範圍第2 2項或第 2 3項之乾燥粉末吸入裝置，而將冷凍乾燥組成物予以微粒化。 3 4 ·如申請專利範圍第2 6項之經肺投與用乾燥粉末製劑之製造方法，係：將含有單次投與量有效成分，並具有下述特性： (i )具有非粉末餅狀形態； (i i )具有0 . 0 1 5至1. 5範圍之崩散指數；以及 (i ii)利用接受具有在1至3 0 0m/sec範圍的空氣速度及在17ml/se c至1 5 L / s e c空氣流量的空氣衝擊，而形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率1 0 %以上之微粒的冷凍乾燥組成物，收容於容器中，然後採用具備有可將上述空氣衝擊供應給上述容器内之冷凍乾燥組成物的裝置，而導入具有該空氣衝擊的空氣；藉此將上述冷凍乾燥組成物形成平均粒徑1 0微米以下或有效粒子比率在1 0 %以上的微粒。

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