UA129608C2 - Спосіб одержання антагоністів андрогенового рецептора і проміжні сполуки для нього - Google Patents

Спосіб одержання антагоністів андрогенового рецептора і проміжні сполуки для нього Download PDF

Info

Publication number
UA129608C2
UA129608C2 UAA202204661A UAA202204661A UA129608C2 UA 129608 C2 UA129608 C2 UA 129608C2 UA A202204661 A UAA202204661 A UA A202204661A UA A202204661 A UAA202204661 A UA A202204661A UA 129608 C2 UA129608 C2 UA 129608C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
reaction
palladium
catalyst
Prior art date
Application number
UAA202204661A
Other languages
English (en)
Inventor
Арне Груманн
Оскарі Каріалайнен
Original Assignee
Оріон Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оріон Корпорейшн filed Critical Оріон Корпорейшн
Publication of UA129608C2 publication Critical patent/UA129608C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/24—Nitrogen compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Винахід стосується вдосконаленого способу одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу (III), який можна використовувати як проміжний продукт при одержанні карбоксамідних антагоністів андрогенового рецептора, де спосіб включає одержання сполуки (III) з використанням гетерогенного паладієвого каталізатора.

Description

Галузь винаходу
Даний винахід відноситься до вдосконаленого способу одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу (ІП), який можна використовувати як проміжну сполуку при одержанні карбоксамідних антагоністів андрогенового рецептора, таких як М-((5)-1- (3-(З-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксиетил)-1Н-піразол-3- карбоксамід (ТА).
Передумови створення винаходу
Сполука /- М-((5)-1-(3-(З-хлор-4-ці«анофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксиетил)- 1Н-піразол-З-карбоксамід формули (ТА) та його похідні були описані в УУМО 2011/051540.
Сполука формули (1А) та її похідні є потужними антагоністами андрогенового рецептора (АР), які корисні при лікуванні раку, зокрема раку передміхурової залози та інших захворювань, де бажаний антагонізм АР. ; 90 ен ща рен
СІ зм но
Ме (1А)
МО 2011/051540 описує спосіб одержання сполуки формули (1А) через проміжні сполуки (І), (ІМ) ї (М) як показано на Схемі І:
Схема 1
ЩІ б; ісугук. сі | Я неї сі и Основа сі ви ще З та в ОЗ " неї т о Ме о Ме Ме
Мо (0) ( (у І) М
Сполуку формули (ІІ) або 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрил одержували реакцією пінаколового естеру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-борної кислоти (І) з 4-бром-2-хлорбензонітрилом (Ії) у реакції Сузукі. Реакцію Сузукі проводять у присутності гомогенного (розчинного) каталізатора - хлорид бісстрифенілфосфін)паладіюції), та основи - карбонат натрію, в розчиннику ТГФ-вода. Після завершення реакції розчинники відганяють майже досуха і додають воду для осадження сполуки формули (І).
Подібний спосіб одержання сполуки формули (І) описано в МО 2012/143599. Реакцію
Сузукі проводять у присутності гомогенного каталізатора - хлорид бісстрифенілфосфін)паладію(І!), основи - карбонат натрію, та каталізатора міжфазового переносу (ТВАВ) у розчиннику ТГФ-толуол-вода. Виділення сполуки формули (ІІІ) здійснюють шляхом додавання води та відгонки виділеної органічної фази майже до сухого стану з подальшим додаванням етанолу та фільтруванням кристалічного продукту.
Нарешті, УМО 2016/162604 описує спосіб одержання сполуки формули (ІІІ), де реакцію Сузукі проводять у присутності гомогенного каталізатора РаА(ОАс)», основи - карбонат калію, та трифенілфосфіну в розчиннику ацетонітрил-вода. Сполуку формули (ІІ) виділяють видаленням водної фази з реакційної суміші, додаванням аміачної води (25 95) і охолодженням реакційної суміші з подальшим додаванням води та виділенням кристалічного продукту.
Вищезазначені способи мають той недолік, що дорогий розчинний паладієвий каталізатор утилізується після реакції, що сприяє значній частині виробничих витрат, і що сліди паладієвого каталізатора залишаються в виділеному продукті.
Таким чином, існує потреба у більш практичному та економічному способі, який би був придатним для виробництва проміжних сполук антагоністів АР, таких як сполука формули (ЇЇ), У великому масштабі.
Короткий опис винаходу
Було виявлено, що сполуку формули (І) можна одержувати у великому масштабі за допомогою гетерогенного каталізатора, що забезпечує високі виходи, високу чистоту кінцевого продукту та короткий час реакції. Оскільки гетерогенний каталізатор іммобілізований або нанесений на твердий носій, його можна легко відновити та переробити, що значно знижує виробничі витрати процесу. Рівень залишків каталізатора в кінцевому продукті також істотно знижується.
Таким чином, даний винахід пропонує спосіб одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу формули (ПП)
Ї м
Мо З (п) що включає, введення в реакцію сполуки формули (Іа) або (ІБ)
Х ов
ВО. ВИМ КЕзВ' М /
Бо бу (із) або (в) де Кі і Е: є гідрогенами, або Кі і 2 разом утворюють нерозгалужений або розгалужений С2-6 алкільний ланцюг або -С(0)-СН»-М(СНз)-СНе-С(О)- ланцюг, з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ)
ОС
Мо (Ії) при підвищеній температурі в присутності гетерогенного паладієвого каталізатора, розчинника і основи.
В іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання 2-хлор-4-(1Н-піразол-3- іл)бензонітрилу формули (М)
Мн
Мо (М) що включає стадії (а) введення в реакцію сполуки формули (Іа) або (ІБ)
Х ово
Ко. дим КЕзв' М / оо вих (Іа) або (ІБ) де Кі і Е: є гідрогенами, або Кі і 2 разом утворюють нерозгалужений або розгалужений С2-6 алкільний ланцюг або -С(0)-СН»-М(СНз)-СНе-С(О)- ланцюг, з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ)
Об
Мо (Ії) при підвищеній температурі в присутності гетерогенного паладієвого каталізатора, розчинника і основи, з одержанням сполуки формули (І)
Ї м
Мо З (п) . (б) обробку сполуки формули (ІІІ) НОСІ; (в) додавання основи, з одержанням сполуки формули (М).
В ще одному іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (ТА) о М. - у тМн ш- моля
СІ зм но
МС (1А) що включає стадії (а) введення в реакцію сполуки формули (Іа) або (ІБ)
Жов
ВО. ВИМ КЕзВ' М /
Бо 545 (г) або (в) де В: і Е: є гідрогенами, або Кі і 2 разом утворюють нерозгалужений або розгалужений С2-6 алкільний ланцюг або -С(0)-СН»-М(СНз)-СНе-С(О)- ланцюг, з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ)
Об
Мо (Ії) при підвищеній температурі в присутності гетерогенного паладієвого каталізатора, розчинника і основи, з одержанням сполуки формули (І)
Ї м
Ме 53 (п) .
(б) обробку сполуки формули (ІІІ) НОСІ; (в) додавання основи, з одержанням сполуки формули (М) -- МН
Мо (М) : (г) введення в реакцію сполуки формули (М) з сполукою формули (МІ)
СНз о Ж но. бум о
Н
(МІ) з одержанням сполуки формули (МІ); -о МН сі з ле
М
МС
(МІ) (д) введення в реакцію сполуки формули (МІЇ) з сполукою формули (МІ)
Н но тм
Х у (мі) о з одержанням сполуки формули (ІХ); і з М 5 у Мн щ- А-МН д- м/о
СІ м о
Ме (ІХ) (е) відновлення сполуки формули (ІХ), з одержанням сполуки формули (1А).
Детальний опис винаходу
Термін "гетерогенний паладієвий каталізатор", як він використовується в цьому документі, відноситься до паладієвого каталізатора, який іммобілізований або нанесений на твердий носій таким чином, що каталізатор можна легко видалити з реакційного середовища після завершення реакції, наприклад, фільтруванням.
Термін "моль-9о паладію", як він використовується в цьому документі, відноситься до відсоткової кількості паладію (у молях), використаного на стадії реакції, по відношенню до кількості вихідної сполуки (у молях). Наприклад, якщо в реакції використовується 0,005 моль паладію на 1 моль бром-2-хлорбензонітрилу, моль-» використаного паладію становить (0,005/1) 7100 моль-9в - 0,5 моль-9».
Таутомерія: оскільки атом гідрогену піразольного кільця може існувати в таутомерній рівновазі між 1- ії 2-положеннями, фахівець у цій галузі техніки розуміє, що описані в даному документі формули та хімічні назви, які містять атом гідрогену в піразольному кільці, включають таутомер розглянутої сполуки. Наприклад, хімічна назва "2-хлор-4-(1Н-піразол-3-іл)бензонітрил" і відповідна формула (М) містять таутомер сполуки, а саме "2-хлор-4-«1Н-піразол-5- іл)бензонітрил".
Відповідно до даного винаходу /2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-
іл)бензонітрил формули (І)
Ї м
Ме З (І) одержують шляхом введення в реакцію сполуки формули (Іа) або (ІБ)
Деу
ВО. ВИМ КЕзВ' М / ?о бу (Іа) або (ІБ) де Кі і Е: є гідрогенами, або Кі і 2 разом утворюють нерозгалужений або розгалужений С2-6 алкільний ланцюг або -С(0)-СНа-М(СНз)-СНе-С(О)- ланцюг, з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ)
ОС
Мо (Ії) при підвищеній температурі в присутності гетерогенного паладієвого каталізатора, розчинника і основи.
Згідно з одним з переважних варіантів реалізації винаходу, сполуку формули (Іа) вибирають з наступних сполук: о он о о х о
І в ГУ. в В; І в' ГУ. в ГУ в ШИ о о о
Зав є) (2) Є), о) б)
Відповідно до особливо переважного варіанту реалізації винаходу, 4-бром-2- хлорбензонітрил формули (ІІ) взаємодіє зі сполукою формули (Іа), яка є 1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолом (3).
Гетерогенний паладієвий каталізатор, що використовується в реакції, є паладієвим каталізатором, який іммобілізований або нанесений на твердий носій. Приклади гетерогенних паладієвих каталізаторів включають паладій на вугіллі, паладій на сульфаті барію, паладій на оксидах металів (таких як оксид алюмінію), паладій на діоксиді кремнію або паладій на цеолітах.
Гетерогенні паладієві каталізатори комерційно доступні, наприклад, під торговою маркою
МобБіузке від Емопік Іпдизіієз А. Приклади включають МобБіузкш Р1064 (5595 паладію на активованому вугіллі), Мобіувкю Р1070 (10 95 паладію на активованому вугіллі), Мобіузке РІ1Т090 (5 9о паладію на активованому вугіллі), МобіувКе Р1092 (5 96 паладію на активованому вугіллі),
МобБіузі(:ф Р1093 (595 паладію на активованому вугіллі) і МобБіувкю Р1095 (595 паладію на активованому вугіллі), що доступні у вигляді вологого сипучого порошку. У способі за даним винаходом кількість використовуваного паладію на кількість сполуки формули (ІІ) зазвичай становить від приблизно 0,2 до приблизно 1 моль-, переважно від приблизно 0,4 до приблизно 0,8 моль-уо, наприклад, 0,5 моль-9о. Реакцію переважно проводять за відсутності паладієвих лігандів, таких як трифенілфосфін, оскільки було виявлено, що такі ліганди заважають реакції, коли використовується гетерогенний паладієвий каталіз.
Реакцію проводять у відповідному розчиннику. Хоча можна використовувати будь-який відповідний розчинник, розчинник переважно містить диметилсульфоксид (ДМСО) окремо або, більш переважно, у суміші з водою. Відповідно, співвідношення води до ДМСО становить від приблизно 0:100 до приблизно 50:50, переважно від приблизно 1:99 до приблизно 35:65, більш переважно від приблизно 5:95 до приблизно 20:80, наприклад 10:90, за об'ємом.
Особливо придатними основами для проведення реакції є органічні основи, включаючи триалкіламіни, такі як діззопропілетиламін (ОІРЕА), триметиламін (ТЕА) або трибутиламін (ТВА).
Триалкіламіни є переважними, і, зокрема, діїзопропілетиламін (ОІРЕА), який відповідно використовується в кількості від ї до 2 молярних еквівалентів, наприклад, від 1,3 до 1,6 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки (ІЇ).
Реакцію переважно проводять у присутності каталізатора міжфазового переносу, такого як сіль четвертинного амонію. Бромід тетрабутиламонію і хлорид тетрабутиламонію є особливо переважними.
Згідно з одним з особливо переважних варіантів реалізації винаходу, реакцію проводять у розчиннику ДМСО-вода в присутності основи, якою є дізопропілетиламін (ОІРЕА), і каталізатора міжфазового переносу, яким є бромід тетрабутиламонію або хлорид тетрабутиламонію.
Сполуки формули (Іа), (ІБ) і (ІІ) є комерційно доступними або їх можна одержати згідно зі способами, відомими в даній галузі техніки.
Для проведення реакції Сузукі суміш 4-бром-2-хлорбензонітрилу (ІІ), сполуки формули (Іа) або (ІБ), наприклад, 1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-піразол (3), розчинник, основу та каталізатор міжфазового переносу, можна спочатку перемішати в атмосфері азоту. Реакцію відповідним чином проводять у потоці азоту. Додають каталізатор і суміш нагрівають до температури, яка становить від приблизно 60 С до приблизно 100 С, переважно від приблизно 70 "С до приблизно 80 "С, наприклад, від приблизно 72 "С до приблизно 78 "С. Суміш перемішують до завершення реакції, наприклад, протягом від приблизно 1 до приблизно 5 годин, зазвичай протягом від приблизно 2 до приблизно 4 годин. Після цього суміш належним чином охолоджують приблизно до 50-70 "С і гетерогенний паладієвий каталізатор видаляють, наприклад, шляхом фільтрації під тиском азоту. Щоб полегшити видалення гетерогенного паладієвого каталізатора, такого як паладій на вугіллі, з реакційної суміші, до реакційної суміші перед фільтруванням можна додати етанол.
Було виявлено, що частинки паладію на вуглеці можуть утворювати дуже дрібну дисперсію в
ДМСО, що перешкоджає повному видаленню частинок каталізатора з реакційної суміші шляхом фільтрації. Було виявлено, що додавання етанолу призводить до агрегації дрібних частинок каталізатора в більші частинки, які легше видалити шляхом фільтрації. Придатне співвідношення ДМСО: етанол перед фільтруванням становить від приблизно 10:2 до приблизно 10:10, більш типово від приблизно 10:3 до приблизно 10:5, наприклад, приблизно 104.
Потім температуру фільтрату відповідним чином регулюють приблизно до 30-50 і осадження сполуки (ІІ) проводять шляхом повільного додавання води до охолодженої суміші.
Кількість води, яку потрібно додати, відповідно становить приблизно 60-120 95, наприклад, приблизно 65-80 95, від об'єму розчинника, в якому проводилася реакція. Потім одержану суспензію можна додатково охолодити приблизно до 15-25 "С і перемішувати протягом періоду, необхідного для завершення осадження сполуки (ІІ), наприклад, приблизно від З до 12 годин.
Осад продукту можна виділити, наприклад, фільтруванням, промити водою та висушити, наприклад, при зниженому тиску приблизно при 40-60 "С. Спосіб зазвичай дає сполуку (ЇЇ) із чистотою згідно ВЕРХ 99,5 95 або вище, більш типово приблизно 99,8 95.
Перетворення сполуки формули (ІІЇ) у сполуку формули (М) можна здійснити за допомогою способів, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, сполуку формули (ІІІ), розчинену в метанолі, можна обробити невеликою кількістю 30 95 НСЇІ (водної), відповідно, при зниженій температурі, наприклад 0-15 "С. Суміш перемішують при цій температурі протягом періоду часу, необхідного для відриву тетрагідропіранілового кільця, наприклад, 2 години. Потім до суміші при вищевказаній температурі додають основу, наприклад, аміачну воду (25 95). Після цього поступово додають воду, наприклад, при 10-20 С з наступним перемішуванням, наприклад, протягом періоду часу від б до 24 годин. Сполуку формули (М) можна осадити шляхом охолодження суміші, наприклад, приблизно до 0-5 "С, і перемішуванням при цій температурі протягом періоду часу, достатнього для завершення осадження, відповідно, наприклад, від приблизно З до приблизно 5 год. Осаджений продукт можна виділити, наприклад, фільтруванням.
Сполуку формули (ТА) можна одержати зі сполуки формули (М), наприклад, використовуючи 60 способи, описані в УМО 2011/051540 і УМО 2012/143599. Наприклад, згідно з одним з варіантів реалізації, спосіб одержання сполуки формули (ТА) включає стадії (г) введення в реакцію сполуки формули (М) т
Мо (М) з сполукою формули (МІ) сСнзо Ж
Н
(М) з одержанням сполуки формули (МІ); -о УМ сі х щи
М
МС
(МІ) (д) введення в реакцію сполуки формули (МІЇ) з сполукою формули (МІЇЇ)
Н но м р (мі) о з одержанням сполуки формули (ІХ); і
З М в у Мн щ- А-МН д- м
СІ м о
Мо (х) (е) відновлення сполуки формули (ІХ), з одержанням сполуки формули (1А).
Реакцію стадії (г) можна проводити, наприклад, в умовах реакції Міцунобу, наприклад, при кімнатній температурі в присутності трифенілфосфіну та ОІАО (дізопропілазодикарбоксилат) у відповідному розчиннику, наприклад, ТГФ або ЕЮАс, з подальшим видаленням Вос-захисних груп обробкою НОСІ ії, нарешті, основою, такою як Ммаон.
Реакційну стадію (д) можна проводити при кімнатній температурі в присутності відповідної системи активатора та конденсувального агента, такої як комбінація ОІРЕА (М,М- дііззопропілетиламін), ЕОСІ (1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід) і безводний НОВІ (1- гідроксибензотриазол) у відповідному розчиннику, наприклад, ДХМ. Як альтернативу НОВІ можна використовувати нвт (О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуроніюгексафторфосфат). В якості альтернативи можна використовувати комбінацію
ПІРЕА їі ТЗР (циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти) як систему активуючого та конденсувального агента.
Стадію реакції (е) можна проводити при кімнатній температурі шляхом обробки сполуки формули (ІХ) відновлювачем, наприклад, борогідридом натрію, у відповідному розчиннику, наприклад, етанолі, з наступною обробкою суміші водним розчином НОСІ.
Винахід додатково ілюструється наступними необмежуючими прикладами.
Приклад 1. Одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу (ПП) у розчиннику ДМСО/вода з використанням паладію на вугіллі.
У колбу під азотом завантажували 4-бром-2-хлорбензонітрил (І) (20 г, 1 молярний еквівалент), 1-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол (3) (28,4 г, 1,05 молярний еквівалент), бромід тетрабутиламонію (1,49 г 0,05 молярний еквівалент), диметилсульфоксид (87,5 мл), воду (12,5 мл) і дізопропілетиламін (24,1 мл, 1,5 молярний еквівалент). Суміш дегазували шляхом вакуумування з використанням вакууму з подальшим повторним введенням азоту при інтенсивному перемішуванні. Процедуру повторювали тричі. Додавали каталізатор (5 95 паладій на вугіллі, зволожений водою, 1,0 г сухої маси, 0,005 молярний еквівалент) і суміш нагрівали до 75"С протягом 2 годин. Суміш перемішували до завершення реакції (2-3 години), після чого суміш охолоджували до 65 с.
Додавали целіт (2 г) і етанол (40 мл) і суміш додатково перемішували протягом приблизно години. Каталізатор видаляли фільтруванням під тиском азоту і осад на фільтрі промивали диметилсульфоксидом (10 мл). Температуру фільтрату доводили до 45 "С. Протягом приблизно 30 хвилин повільно додавали воду (67 мл). Одержану суспензію охолоджували до 20 сС і продукт збирали фільтруванням. Осад промивали водою (40 мл), а потім охолодженим етанолом (20 мл). Продукт сушили у вакуумі при 50 "С, одержуючи 24,5 г (92 95) зазначеної в заголовку сполуки (ІІ) з чистотою 99,8 а-9о.
Приклад 2. Одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу (І) у розчиннику ДМСО/вода з використанням паладію на оксиді алюмінію
У колбу під азотом завантажували 4-бром-2-хлорбензонітрил (ІІ) (5 г, 1 молярний еквівалент), 1-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол (3) (7,1 г, 1,05 молярний еквівалент), бромід тетрабутиламонію (0,37 г, 0,05 молярний еквівалент), диметилсульфоксид (42,5 мл), воду (7,5 мл) і діізопропілетиламін (6,1 мл, 1,5 молярний еквівалент). Суміш дегазували шляхом вакуумування з використанням вакууму з подальшим повторним введенням азоту при інтенсивному перемішуванні. Процедуру повторювали тричі. Додавали каталізатор (5 95 паладію на оксиді алюмінію, 0,37 г сухої маси, 0,0075 молярного еквівалента) і суміш нагрівали до 75"С протягом 30 хвилин. Суміш перемішували до завершення реакції (2-3 години), після чого суміш охолоджували до 50 с.
Каталізатор видаляли фільтруванням під тиском азоту і осад на фільтрі промивали диметилсульфоксидом (5 мл). Температуру фільтрату доводили до 35 "С. Протягом приблизно 30 хвилин повільно додавали воду (40 мл). Одержану суспензію охолоджували до 20 С і продукт збирали фільтруванням. Осад промивали водою (25 мл). Продукт сушили під вакуумом при 50 "С, одержуючи 6,4 г (95 9о) зазначеної в заголовку сполуки (Ії) з чистотою 99,8 а-95.
Приклад 3. Одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу (ПП) у розчиннику ДМСО/вода з використанням паладію на вугіллі
У колбу під азотом завантажували 4-бром-2-хлорбензонітрил (ІІ) (5 г, 1 молярний еквівалент), 1-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол (3) (7,1 г, 1,05 молярний еквівалент), хлорид тетрабутиламонію (0,32 г 0,05 молярний еквівалент), диметилсульфоксид (42,5 мл)), воду (7,5 мл) і дізопропілетиламін (6,1 мл, 1,5 молярний еквівалент). Суміш дегазували шляхом вакуумування з використанням вакууму з подальшим повторним введенням азоту при інтенсивному перемішуванні. Процедуру повторювали тричі. Додавали каталізатор (5 95 паладій на вугіллі, зволожений водою 0,25 г сухої маси, 0,005 молярний еквівалент) і суміш нагрівали до 75 "С протягом 30 хвилин. Суміш перемішували до завершення реакції (2-3 години), після чого суміш охолоджували до 50 "70.
Каталізатор видаляли фільтруванням під тиском азоту і осад на фільтрі промивали диметилсульфоксидом (5 мл). Температуру фільтрату доводили до 35 "С. Протягом приблизно 30 хвилин повільно додавали воду (40 мл). Одержану суспензію охолоджували до 20 С і продукт збирали фільтруванням. Осад промивали водою (25 мл). Продукт сушили під вакуумом при 50 "С, одержуючи 6,2 г (93 Фо) зазначеної в заголовку сполуки (Ії) з чистотою 99,8 а-95.
Приклад 4. Одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу (ПП) у розчиннику ацетонітрил/вода з використанням паладію на вугіллі
У колбу під азотом завантажували 4-бром-2-хлорбензонітрил (ІІ) (5 г, 1 молярний еквівалент), 1-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол (3) (7,1 г, 1,05 молярний еквівалент), ацетонітрил (27 мл), воду (18 мл) і карбонат калію (4,5 г, 1,4 молярний еквівалент). Суміш дегазували шляхом вакуумування з використанням вакууму з подальшим повторним введенням азоту при інтенсивному перемішуванні. Процедуру повторювали тричі. Додавали каталізатор (паладій на вугіллі, 1,0 г сухої маси, 0,02 молярний еквівалент) разом з трифенілфосфіном (0,49 г, 0,08 екв.) і суміш нагрівали майже до 60 температури кипіння зі зворотним холодильником, приблизно 74 "С. Суміш перемішували протягом 2 годин.
У цей момент аналіз показав 14,4 95 конверсії 4-бром-2-хлорбензонітрилу разом із повним використанням /1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (3), що вказує на значне розкладання вихідної сполуки (3).

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання /2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу формули (ПІ): ом
С. 7 зи -м Мел о Ше 1 А п-к, (І) що включає введення в реакцію сполуки формули (Іа) або (ІБ): Х Во ДІ р ! Ув'сМ КЕзВ' М я (Іа) або ; (ІБ) де Кі ї К»о є гідрогенами або Ки і К? разом утворюють нерозгалужений або розгалужений Сг- валкільний ланцюг або -С(0)-СНа-М(СНз)-СНа-С(О)-ланцюг, з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (І): го МС (а) при температурі від 60 до 100 "С в присутності гетерогенного паладієвого каталізатора, розчинника і основи, де розчинник містить диметилсульфоксид (ДМСО).
2. Спосіб за п. 1, за яким гетерогенним паладієвим каталізатором є паладій на вугіллі, паладій на сульфаті барію, паладій на оксидах металів, паладій на діоксиді кремнію або паладій на цеолітах.
3. Спосіб за п. 2, за яким паладієм на оксидах металів є паладій на оксиді алюмінію.
4. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, за яким розчинник містить суміш ДМСО і води.
5. Спосіб за п. 4, за яким співвідношення води і ДМСО становить від 0:100 до 50:50, переважно від 1:99 до 35:65, більш переважно від 5:95 до 20:80, наприклад 10:90, за об'ємом.
6. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, за яким основою є дізопропілетиламін (ОІРЕА).
7. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, за яким реакцію проводять у присутності каталізатора міжфазового переносу.
8. Спосіб за п. 7, за яким каталізатор міжфазового переносу являє собою сіль четвертинного амонію.
9. Спосіб за п. 8, за яким сіль четвертинного амонію являє собою бромід тетрабутиламонію або хлорид тетрабутиламонію.
10. Спосіб за п. 1, за яким реакцію проводять у розчиннику ДМСО-вода в присутності основи, якою є ОІРЕА, і каталізатора міжфазового переносу, яким є бромід тетрабутиламонію або хлорид тетрабутиламонію.
11. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, за яким температура реакції становить від 70 до 80 "С, наприклад 72-78 76.
12. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, за яким кількість використовуваного паладієвого каталізатора на кількість сполуки формули (ІІ) становить від 0,2 до 1 95 моль, переважно від 0,4 до 0,8 95 моль.
13. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, за яким реакцію проводять в атмосфері азоту.
14. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, за яким час реакції становить 1-5 год, переважно 2-4 год.
15. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, що додатково включає стадії:
(б) видалення каталізатора з реакційної суміші; (в) додавання води до охолодженої реакційної суміші; і (г) виділення осадженої сполуки формули (1).
16. Спосіб за п. 15, що додатково включає додавання етанолу до реакційної суміші перед видаленням каталізатора з реакційної суміші.
17. Спосіб за п. 15 або 16, за яким виділення сполуки формули (ІП) проводять при 10-30 "С, переважно при 15-25 76.
18. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, за яким сполуку формули (Іа) вибирають із наступних сполук: он о о о ТУ в ГУ в В; ТУ в г В х ММ он ММ о Мем о М о З о о ; |) ; (2) ; (3) ; (4) о пе ее ОО
(5).
19. Спосіб за п. 18, за яким сполука формули (Іа) являє собою 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (3).
20. Спосіб одержання 2-хлор-4-(1Н-піразол-З-іл)бензонітрилу формули (М): МН М й М що включає стадії: (а) введення в реакцію сполуки формули (Іа) або (ІБ): п Х пом г М ВО у , ! в'М КЕзВ' М вод «З - (а) або (Ів) де Кі ї К»о є гідрогенами або Ки і К? разом утворюють нерозгалужений або розгалужений Сг- валкільний ланцюг або -С(0)-СНа-М(СНз)-СНа-С(О)-ланцюг, з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (11): Мо (в) при температурі від 60 до 100 "С в присутності гетерогенного паладієвого каталізатора, розчинника і основи, де розчинник містить ДМСО, з одержанням сполуки формули (11): їм при М ме в к-т, (І)
(б) обробку сполуки формули (ІІ) НС; (в) додавання основи, з одержанням сполуки формули (М).
21. Спосіб одержання сполуки формули (ТА): 90 Мн т з МЕЖА, ше у в МН т
С. ср М но МС ад) що включає стадії: (а) введення в реакцію сполуки формули (Іа) або (ІБ): Х Їм Ах / »?о що о (Іа) або ; (ІБ) де Кі ї К»о є гідрогенами або Ки і К? разом утворюють нерозгалужений або розгалужений Сг- валкільний ланцюг або -С(0)-СНа-М(СНз)-СНа-С(О)-ланцюг, з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (11): ОС Мо (в) при температурі від 60 до 100 "С в присутності гетерогенного паладієвого каталізатора, розчинника і основи, де розчинник містить ДМСО, з одержанням сполуки формули (1):
м с. шим че тку цен о м 7 зи , (11) (б) обробку сполуки формули (ІІІ) НОСІ; (в) додавання основи, з одержанням сполуки формули (М): Мн Мо (М) (г) введення в реакцію сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІ): СН |! Мо ивуми то н ; (М) з одержанням сполуки формули (МІЇ):
пит я МН, пу і І --й
С. с шт хх х т У (д) введення в реакцію сполуки формули (МІЇ) зі сполукою формули (МІП): но М а - ж Ні о (мі) з одержанням сполуки формули (ІХ)
а . о ие ми КЕШ, т М Н Є Мох тА, с ща - Її. рн В Ко я7 по хи Ах, ч а Мо (ах) і (е) відновлення сполуки формули (ІХ), з одержанням сполуки формули (1А).
UAA202204661A 2020-05-11 2021-05-10 Спосіб одержання антагоністів андрогенового рецептора і проміжні сполуки для нього UA129608C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20207081 2020-05-11
PCT/FI2021/050343 WO2021229145A1 (en) 2020-05-11 2021-05-10 Method for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129608C2 true UA129608C2 (uk) 2025-06-11

Family

ID=76059915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202204661A UA129608C2 (uk) 2020-05-11 2021-05-10 Спосіб одержання антагоністів андрогенового рецептора і проміжні сполуки для нього

Country Status (15)

Country Link
US (1) US12583840B2 (uk)
EP (1) EP4149938A1 (uk)
JP (1) JP7675105B2 (uk)
KR (1) KR20230009958A (uk)
CN (2) CN120192300A (uk)
AU (1) AU2021269870A1 (uk)
BR (1) BR112022022978A2 (uk)
CA (1) CA3177922A1 (uk)
CL (1) CL2022003124A1 (uk)
IL (1) IL298047A (uk)
MX (1) MX2022014102A (uk)
MY (1) MY210597A (uk)
PE (1) PE20230439A1 (uk)
UA (1) UA129608C2 (uk)
WO (1) WO2021229145A1 (uk)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR078793A1 (es) * 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
ES2541295T3 (es) * 2011-04-21 2015-07-17 Orion Corporation Carboxamidas que modulan el receptor de andrógenos
SI3280710T1 (sl) * 2015-04-09 2020-04-30 Orion Corporation Postopek za pripravo antagonistov androgenih receptorjev in njihovih intermediatov

Also Published As

Publication number Publication date
PE20230439A1 (es) 2023-03-08
IL298047A (en) 2023-01-01
KR20230009958A (ko) 2023-01-17
JP7675105B2 (ja) 2025-05-12
MX2022014102A (es) 2022-12-08
US12583840B2 (en) 2026-03-24
BR112022022978A2 (pt) 2022-12-20
CL2022003124A1 (es) 2023-06-30
WO2021229145A1 (en) 2021-11-18
JP2023528200A (ja) 2023-07-04
CN115605470A (zh) 2023-01-13
AU2021269870A1 (en) 2023-01-19
MY210597A (en) 2025-10-01
CA3177922A1 (en) 2021-11-18
EP4149938A1 (en) 2023-03-22
CN120192300A (zh) 2025-06-24
US20230174517A1 (en) 2023-06-08
CN115605470B (zh) 2025-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6707560B2 (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法
JP2013528200A (ja) エステルアミド化合物を調製する方法
CN103732580A (zh) 合成环状亚烷基脲的方法
Gond et al. Facile synthesis of spiro-pyrazolone-tetrahydrofurans/pyrans: ipso-cyclization of arylidene pyrazolones with haloalcohols
UA129608C2 (uk) Спосіб одержання антагоністів андрогенового рецептора і проміжні сполуки для нього
EP4308578A2 (en) Process for preparing risdiplam
RU2843187C1 (ru) Способ получения антагонистов андрогенных рецепторов и их промежуточных соединений
JP3831954B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
JP2025523682A (ja) 複素環式化合物の調製方法
JP6067700B2 (ja) アルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法
CN111386274B (zh) 用于合成除草剂吡唑烷二酮化合物的化学方法
CN113372281A (zh) 一种特硝唑的合成方法
RU2333908C1 (ru) Способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина
CN113480453B (zh) NH2-PEG5-NHBoc的合成方法
KR102304427B1 (ko) 가시광촉매화 반응을 이용하는 시클로뷰텐 유도체 화합물의 제조방법 및 이로부터 제조된 시클로뷰텐 유도체 화합물
HK40086363A (zh) 制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法
HK40086363B (zh) 制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法
JPH11217362A (ja) β−ヒドラジノエステル類並びにピラゾリジノン類、 ピラゾロン類およびβ−アミノ酸誘導体の製造方法
WO2021162070A1 (ja) 核酸製造用モノマーの製造方法
RU2305098C1 (ru) Способ получения ди[(6-бензил-4,2,6-тиадиазолидин-2-ил)метил]сульфида
CN120112512A (zh) 制备(z)-3-(2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈的方法
JP4402951B2 (ja) エリスロマイシン化合物の製造方法
KR20260055448A (ko) 안드로겐 수용체 길항제 및 이의 중간체의 제조방법
CN117813287A (zh) 用于制备细胞毒性苯二氮卓衍生物的改进方法
JPH1135563A (ja) アゾール−１−イルアルキルニトリル類の製造法