UA130055C2 - Композиція та спосіб експресії фактора ix - Google Patents

Композиція та спосіб експресії фактора ix

Info

Publication number
UA130055C2
UA130055C2 UAA202102547A UAA202102547A UA130055C2 UA 130055 C2 UA130055 C2 UA 130055C2 UA A202102547 A UAA202102547 A UA A202102547A UA A202102547 A UAA202102547 A UA A202102547A UA 130055 C2 UA130055 C2 UA 130055C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
factor
sequence
rna
guide
mutation
Prior art date
Application number
UAA202102547A
Other languages
English (en)
Inventor
Джонатан Дуґлас Фінн
Джонатан Дуглас Финн
Хон-Рен ХУАН
Моітрі Рой
Моитри Рой
КехДіх Лай
КехДих Лай
Рейчел Саттлер
Крістос Кіратсоус
Кристос Киратсоус
Чен ВАН
Original Assignee
Інтелліа Терапьютікс, Інк.
Интеллиа Терапьютикс, Инк.
Рідженерон Фармасьютікалз, Інк.
Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інтелліа Терапьютікс, Інк., Интеллиа Терапьютикс, Инк., Рідженерон Фармасьютікалз, Інк., Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Інтелліа Терапьютікс, Інк.
Publication of UA130055C2 publication Critical patent/UA130055C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
    • C12N15/102—Mutagenizing nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/88—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microencapsulation, e.g. using amphiphile liposome vesicle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
    • C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
    • C12N15/907—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination in mammalian cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/22—Ribonucleases [RNase]; Deoxyribonucleases [DNase]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12N9/644—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/20—Type of nucleic acid involving clustered regularly interspaced short palindromic repeats [CRISPR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21022—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Винахід стосується композиції та способу експресії фактора IX у клітині-хазяїні або в популяції клітин-хазяїв. Також запропоновані сконструйовані клітини-хазяї, які експресують фактор IX.

Description

1. Двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти для експресії фактора ІХ, яка містить:
(а) перший сегмент, що містить першу кодувальну послідовність фактора ІХ; 1
(5) другий сегмент, що містить зворотну комплементарну послідовність другої кодувальної послідовності фактора ІХ,
причому для другої кодувальної послідовності характерне використання кодонів, яке відрізняється від першої кодувальної послідовності, 1 перша кодувальна послідовність і друга кодувальна послідовність кодують один і той самий білок фактора ІХ, 1 причому двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти не містить жодного з: (і) плеча гомології, (11) промотора, який керує експресією першої кодувальної послідовності фактора ЇХ, 1 (11) промотора, який керує експресією другої кодувальної послідовності фактора ІХ.
2. Двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти за п.
І, де фактор ІХ являє собою білок фактора ІХ дикого типу або мутантний білок фактора ІХ.
3. Двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти за п.
І або 2, де двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти є одноланцюговою або дволанцюговою.
4. Двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти за будь-яким із пп. 1-3, де двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти кодує білок фактора ІХ дикого типу. 5. Двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти за будь-яким із пп. 1-4, де двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти кодує мутантний білок фактора ІХ.
б.
Двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти за будь-яким 13 пп. 1-5, де другий сегмент знаходиться на 3' першого сегмента.
7. Двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти за будь-яким 1з пп. 1-6, де перший сегмент 1 другий сегмент містять акцепторний сайт сплайсингу перед кодувальною послідовністю.
8. Двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти за будь-яким із пп. 1-7, де перший сегмент і другий сегмент містять послідовність поліаденілювання за кодувальною послідовністю.
9. Двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти за будь-яким 13 пп. 1-8, де другий сегмент знаходиться на 3 першого сегмента, де перший сегмент і другий сегмент містять акцепторний сайт сплайсингу перед кодувальною послідовністю, і де перший сегмент і другий сегмент містять послідовність поліаденілювання за кодувальною послідовністю. 10. Спосіб внесення нуклеїнової кислоти фактора ЇХ в клітину або популяцію клітин, який включає введення в клітину або популяцію клітин: (1) двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти за будь-яким 1з пп. 1-9; (1) РНИК-направлюваного ДНК-зв'язувального агента, що містить Сав-клівазу або нуклеїнову кислоту, яка кодує Сав-клівазу; 1 (11) гідової РНК (гРИНК), що містить послідовність, націлену на безпечний приймальний локус. 11. Спосіб за п. 10, де безпечний приймальний локус являє собою локус альбуміну. 12. Спосіб за п. 11, де гРНК містить послідовність, зазначену в 5ЕО ІЮ МО: 40. 13. Спосіб за п. 12, де ГРНК містить послідовність: пт тА"тАхАССАОООССААО САС АвАтОтСтОтАтО тА тА тА пі
ОтАтОСтСААООААААпААСОСОАСО ССО АОСАтА тСтОтОтОтАтАт
АтАтАтОоптОтОтОотСтАатСтСтОтА тот ОтСтОотОотОтОтСт|О т Об Ох то, де "тА," "тб "т" 1 "то" являють собою нуклеотиди, які заміщені 2-0О-Ме, 1 означає тіофосфатний (Р) зв'язок. 14. Спосіб за будь-яким 13 пп. 10-13, де клітина або популяція клітин знаходиться /л
УйтО. 15. Спосіб за будь-яким із пп. 10-14, де двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти, РНК-направлюваний ДНК-зв'язувальний агент 1/або ГгРНК вводять у вектор нуклеїнової кислоти 1/або ліпідну наночастинку. 16. Спосіб за п. 15, де двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти, РНК- направлюваний ДНК-зв'язувальний агент 1/або ГРНК вводять у вірусний вектор. 17. Спосіб за п. 16, де вірусний вектор являє собою аденоасоційований вірусний (ААУ) вектор. 18. Спосіб за п. 17, де ААУ-вектор вибраний з групи, яка складається з ДАМІ, ААУЗ,
ААХ4, ААУ», ААУб, ААУВ, ААХМ-І 1 ААМ2/8. 19. Спосіб за будь-яким із пп. 10-18, де РНК-направлюваний ДНК-зв'язувальний агент являє собою Саз9-нуклеазу або нуклеїнову кислоту, що кодує Саз9-нуклеазу. 20. Спосіб за п. 19, де РНК-направлюваний ДНК-зв'язувальний агент являє собою
Савз9-нуклеазу. 21. Спосіб за п. 19, де РНК-направлюваний ДНК-зв'язувальний агент являє собою
МРНК, яка кодує Са59-нуклеазу. 22. Спосіб за будь-яким із пп. 19-21, де Сабз-нуклеаза являє собою Савз9-нуклеазу 5. руовепев. 23. Спосіб за будь-яким 13 пп. 10-22, де двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти, РНК-направлюваний ДНК-зв'язувальний агент і ГРНК вводять послідовно або одночасно, в будь-якому порядку 1/або в будь-якій комбінації. 2А. Спосіб за будь-яким із пп. 10-23, де РИК-направлюваний ДНК-зв'язувальний агент має сайт-специфічну ДНК-зв'язувальну активність. 25. Спосіб за будь-яким із пп. 10-24, де клітина або популяція клітин експресує фактор ІХ 13 гетерологічним сигнальним пептидом. 26. Спосіб за п. 25, де клітина або популяція клітин експресує фактор ЇХ із сигнальним пептидом альбуміну. 27. Спосіб за будь-яким із пп. 10-26, де клітина або популяція клітин експресує фактор ІХ 1з сигнальним пептидом фактора ІХ. 28. Спосіб за будь-яким із пп. 10-27, де клітина або популяція клітин являє собою або включає клітину печінки. 29. Спосіб за п. 28, де клітина печінки являє собою гепатоцит. 30. Спосіб за будь-яким із пп. 10-29, де двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти, РИК-направлюваний ДНК-зв'язувальний агент 1 гРИК, в будь-якій комбінації, вводять з інтервалом в одну годину один щодо одного. 31. Спосіб лікування дефіциту фактора ІХ, який включає введення індивіду з дефіцитом фактора ІХ: (1) двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти за будь-яким 1з пп. 1-9; (1) РНИК-направлюваного ДНК-зв'язувального агента, що містить Сав-клівазу або нуклеїнову кислоту, яка кодує Сав-клівазу; 1 (11) гідової РНК (гРНК), що містить послідовність, націлену на безпечний приймальний локус. 32. Спосіб за п. 31, де лікування включає експресію терапевтично ефективної кількості фактора ІХ. 33. Спосіб за п. 31 або 32, де лікування включає досягнення терапевтично ефективного рівня коагуляційної активності циркулюючого фактора ЇХ у індивіда. 34. Спосіб за будь-яким одним 13 пп. 31-33, де індивід являє собою людину. 35. Спосіб за п. 34, де лікування додатково включає досягнення активності циркулюючого фактора ЇХ або рівнів білка фактора ЇХ людини, що становить щонайменше близько 1 90 від норми. 36. Спосіб за п. 35, де активність циркулюючого фактора ІХ або рівень білка фактора
ЇХ людини становить менше ніж близько 150 90 від норми. 37. Спосіб за п. 35 або 36, де лікування додатково включає досягнення активності циркулюючого фактора ЇХ або рівнів білка фактора ЇХ людини, які становлять щонайменше від близько І1 до близько 150 90 від норми. 38. Спосіб за будь-яким із пп. 34-37, де лікування додатково включає досягнення підвищення активності фактора ЇХ, порівняно з вихідною активністю фактора ЇХ у індивіда на щонайменше близько 1 90 від нормальної активності фактора ІХ. 39. Спосіб за будь-яким із пп. 34-35, де лікування додатково включає досягнення підвищення активності фактора ЇХ, порівняно з вихідною активністю фактора ЇХ у індивіда на щонайменше близько 50 90 від нормальної активності фактора ІХ. 40. Спосіб за будь-яким із пп. 34-39, де лікування додатково включає досягнення стійкого 1 тривалого ефекту. 41. Спосіб за будь-яким із пп. 34-40, де рівні циркулюючого альбуміну у індивіда є нормальними щонайменше через 1 місяць, 2 місяці, б місяців або І1 рік після введення двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти. 42. Спосіб за будь-яким із пп. 34-41, де рівні циркулюючого альбуміну у індивіда зберігаються через 4 тижні після введення двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти. 43. Спосіб за будь-яким із пп. 34-42, де рівні циркулюючого альбуміну у індивіда тимчасово падають, а потім повертаються до норми. 44. Спосіб за будь-яким 13 пп. 31-43, де безпечний приймальний локус являє собою локус альбуміну. 45. Спосіб за п. 44, де ГгРНК містить послідовність, зазначену в БЕО І МО: 40. 46. Спосіб за п. 45, де ГРНК містить послідовність: пОзтА"тА пса ОСА АО ОА АтОотСтОтАтО тА тА тА т
ОтАтОСтСААООААААпААСОСОАСО ССО АОСАтА тСтОтОтОтАтАт
АтАтАтОоптОтОтОотСтАатСтСтОтА тот ОтСтОотОотОтОтСт|О т Об Ох то, де "тА" "тСу "т" 1 "то" являють собою нуклеотиди, які заміщені 2-О-Ме, 1 означає тіофосфатний (Р) зв'язок. 47. Вектор для експресії фактора ІХ, який містить двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти, за будь-яким 13 пп. 1-9, причому вектор являє собою вірусний вектор. 48. Ліпідна наночастинка для доставки, яка містить двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти за будь-яким 1з пп. 1-9. 49. Клітина-хазяїн, яка містить двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти за будь-яким 1з пп. 1-9, причому клітина-хазяїн експресує фактор ІХ. 50. Спосіб внесення нуклеїнової кислоти фактора ЇХ в клітину або популяцію клітин, який включає введення двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти за будь-яким із пп. 1-9 в клітину або популяцію клітин. 51. Спосіб лікування дефіциту фактора ІХ, який включає введення двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти за будь-яким 1з пп. 1-9 індивіду з дефіцитом фактора
ІХ. 52. Композиція для експресії фактора ІХ, яка містить: (1) двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти за будь-яким із пп. 1-9; (1) РИК-направлюваний ДНК-зв'язувальний агент, який містить Сав-клівазу або нуклеїнову кислоту, яка кодує Сав-клівазу; 1 (11) гідову РНК (гРИНК), що містить послідовність, націлену на безпечний приймальний локус.
Ця заявка просить пріоритет щодо попередньої заявки (США Мо 62/747509), поданої 18 жовтня 2018 р., попередньої заявки (США Мо 62/829009|, поданої З квітня 2019 р., попередньої заявки (США Мо 62/8296211, поданої 4 квітня 2019 р., і попередньої заявки США Мо 62/840352, поданої 29 квітня 2019 р. Опис кожної з вищезазначених заявок у повному обсязі включено у Цей документ за допомогою посилання.
Порушення гемостазу викликані недостатньою здатністю крові до згортання. Цей дефіцит може бути викликаним уродженими порушеннями згортання крові набутими порушеннями згортання крові або геморагічними станами, індукованими травмою. Кровотеча є одним з найсерйозніших і істотніших проявів захворювання, вона може відбуватися локально або бути генералізованою. Локалізована кровотеча може бути пов'язана з ураженнями та може додатково бути ускладненою порушенням гемостатичного механізму.
Уроджений або набутий дефіцит будь-якого з факторів згортання крові може бути пов'язаним із схильністю до кровотеч. Класичні приклади порушень гемостазу включають гемофілію, таку як гемофілія А, яка виникає в результаті дефіциту фактора МІ, або гемофілія В (хвороба Крістмаса), яка виникає в результаті дефіциту фактора ІХ. Гемофілія зустрічається в усіх расових і етнічних групах, і нею уражені багато людей у Сполучених
Штатах і у всьому світі.
Традиційна терапія порушень гемостазу включає парентеральне поповнення дефіцитних факторів згортання крові, таких як фактор МІЇ, фактор МІ! або фактор ІХ. Наприклад, в основі сучасних варіантів лікування гемофілії В лежать постійні, повторні внутрішньовенні інфузії очищеного рекомбінантного фактора ІХ. Проте ці варіанти лікування мають ряд недоліків, включаючи необхідність у повторних внутрішньовенних інфузіях, що було пов'язано з утворенням інгібіторів і, у загальному випадку є скоріше профілактичними, ніж лікувальними. Дивіться, наприклад, (Рейгіпі 2001, Неторнпіїїа 7:99; Різспег еї а. 2002, Віоса 99 (7):23371|.
Генна терапія, яка включає введення пацієнту копії відсутнього або дефектного гена, є одним з можливих методів введення фактора ІХ пацієнтам на триваліший термін. Проте існує потреба в додаткових композиціях і способах, які пропонують поліпшену довгострокову експресію фактора ІХ.
У цьому винаході представлені композиції та способи, застосовні для експресії фактора ІХ у клітині-хазяїні або популяції клітин-хазяїв (іп мійго або іп мімо) і для лікування гемофілії (наприклад, гемофілії В). У цьому документі запропоновані гідові РНК для застосування під час направленої вставки послідовності, яка кодує фактор ІХ, у геномний локус людини, наприклад, у безпечний приймальний сайт, такий як безпечний приймальний сайт альбуміну. Також запропоновані донорні конструкції (наприклад, двонаправлені конструкції), які містять послідовність яка кодує фактор ІХ, для застосування під час націленої вставки у безпечний приймальний сайт, такий як інтрон 1 безпечного приймального сайту альбуміну. У деяких варіантах здійснення описану в цьому документі гідову РНК можна використовувати в комбінації з РНК-направленим ДНК- зв'язувальним агентом (наприклад, Саз-нуклеазою) і донорною конструкцією (наприклад, двонаправленою конструкцією), яка містить трансген фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію) можна використовувати з системою редагування генів (наприклад, системою
СКІБРК/Сав; системою на основі цинк-пальцевої нуклеази (ЕМ); системою на основі ефекторної нуклеази, подібної до активатора транскрипції (ТАГЕМ)). У деяких варіантах здійснення описану в цьому документі гідову
РНК можна використовувати в комбінації з РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом (наприклад, Сав- нуклеазою) і донорною конструкцією (наприклад, двонаправленою конструкцією), яка містить трансген фактора
ЇХ. Запропоновані такі варіанти здійснення.
У деяких аспектах у цьому документі запропонований спосіб внесення нуклеїнової кислоти фактора ІХ у клітину або популяцію клітин, який включає введення: і) конструкції нуклеїнової кислоти, що містить послідовність, яка кодує білок фактора ІХ; ії) РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента; та ії) гідової РНК (ГРНК), що містить деяку послідовність. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО. 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮО МО. 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка являє собою послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕС ІЮО МО: 34, 40, 45, 51, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 72, 77, 83, 92, 93, 95, 96 і 97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка являє собою послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕС ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є вибраною з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з 5БЕО ІЮ МО: 98-119. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 98-119. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка являє собою послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 120-163.
У деяких аспектах у цьому документі запропонований спосіб експресії фактора ІХ у клітині або популяції клітин, який включає введення: і) конструкції нуклеїнової кислоти, що містить послідовність, яка кодує білок фактора ІХ; ії) РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента; та ії) гідової РНК (ГРНК), що містить деяку послідовність. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕС ІЮО МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮО МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 34, 40, 45, 51, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 72, 77, 83, 92, 93, 95, 96 і 97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з 5ЕС ІО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕСО ІЮ МО: 34-97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 98-119. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з
ЗЕО ІЮ МО: 98-119. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є вибраною з групи, що складається з 5БЕО ІЮ МО: 120-163.
У деяких аспектах у цьому документі запропонований спосіб внесення або експресії фактора ІХ у клітині або популяції клітин, який включає введення: і) конструкції нуклеїнової кислоти, що містить послідовність, яка кодує білок фактора ІХ; ії) РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента; та ії) гідової РНК (ГРНК), що містить деяку послідовність, причому внесення відбувається іп міїго.
У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 90 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮО МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34, 40, 45, 51, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 72, 77, 83, 92, 93, 95, 96 і 97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕ ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-97.
У деяких варіантах здійснення конструкцію нуклеїнової кислоти вводять у векторі нуклеїнової кислоти та/або ліпідній наночастинці. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент і/або гРНК вводять у векторі нуклеїнової кислоти та/або ліпідній наночастинці. У деяких варіантах здійснення вектор нуклеїнової кислоти являє собою вірусний вектор. У деяких варіантах здійснення вірусний вектор є вибраним із групи, що складається з аденоасоційованого вірусного вектора (ААМ), аденовірусного вектора, ретровірусного вектора та лентивірусного вектора. У деяких варіантах здійснення ААМ-вектор є вибраним із групи, що складається з ААМ1, ААМЗ, ААМ4, ААМ5, ААМб, ААМ8, ААМ-0) і ААМ2/8.
У деяких варіантах здійснення конструкцію нуклеїнової кислоти, РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент і
ГРНК вводять послідовно, у будь-якому порядку та/або в будь-якій комбінації. У деяких варіантах здійснення конструкцію нуклеїнової кислоти, РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент і гРНК, окремо або в будь-якій комбінації, вводять одночасно. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент або
РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент і гРНК у комбінації вводять до введення конструкції нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах здійснення конструкцію нуклеїнової кислоти вводять до введення гРНК і/або РНК- направленого ДНК-зв'язувального агента.
У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент являє собою Сав-нуклеазу. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Саз-нуклеазу 2 класу. У деяких варіантах здійснення Саз- нуклеаза являє собою Са5з9. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Саз9-нуклеазу 5. руодепевз. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою ніказу.
У деяких варіантах здійснення конструкція нуклеїнової кислоти являє собою двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах здійснення конструкція нуклеїнової кислоти є одноланцюговою або дволанцюговою. У деяких варіантах здійснення конструкція нуклеїнової кислоти являє собою одноланцюгову ДНК або дволанцюгову ДНК. У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція не містить промотор, який управляє експресією білка фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення клітина або популяція клітин експресують фактор ІХ із гетерологічним пептидом, таким як сигнальний пептид альбуміну.
У деяких варіантах здійснення клітина або популяція клітин включають клітину печінки. У деяких варіантах здійснення клітина печінки є гепатоцитом.
У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота кодує білок фактора ІХ дикого типу. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота кодує мутантний білок фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота кодує білок фактора ІХ, який має мутацію КЗЗ81І.
У деяких аспектах у цьому документі запропонований спосіб внесення нуклеїнової кислоти фактора ІХ у клітину або популяцію клітин, який включає введення в клітину або популяцію клітин двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти, що містить послідовність, яка кодує білок фактора ІХ, із забезпеченням, таким чином, експресії фактора ІХ у клітині або популяції клітин. У цьому документі запропонований спосіб експресії фактора ІХ у клітині або популяції клітин, який включає введення в клітину або популяцію клітин двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти, що містить послідовність, яка кодує білок фактора ІХ, із забезпеченням, таким чином, експресії фактора ІХ у клітині або популяції клітин.
У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти містить: а) перший сегмент, який містить кодувальну послідовність для фактора ІХ; і Б) другий сегмент, який містить зворотну комплементарну послідовність кодувальної послідовності фактора ІХ, причому конструкція не містить промотор, який управляє експресією фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти містить: а) перший сегмент, який містить кодувальну послідовність фактора ІХ; і В) другий сегмент, який містить зворотну комплементарну послідовність кодувальної послідовності другого поліпептиду, причому конструкція не містить промотор, який управляє експресією поліпептиду.
У деяких варіантах здійснення спосіб внесення нуклеїнової кислоти фактора ІХ у клітину або популяцію клітин додатково включає введення РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає введення гРНК. У деяких варіантах здійснення двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти вводять у векторі нуклеїнової кислоти та/або ліпідній наночастинці. У деяких варіантах здійснення РНК- направлений ДНК-зв'язувальний агент вводять у векторі нуклеїнової кислоти та/або ліпідній наночастинці. У деяких варіантах здійснення ГРНК вводять у векторі нуклеїнової кислоти та/або ліпідній наночастинці. У деяких варіантах здійснення вектор нуклеїнової кислоти являє собою вірусний вектор. У деяких варіантах здійснення вірусний вектор є вибраним з групи, що складається з аденоасоційованого вірусного вектора (ААМ), аденовірусного вектора, ретровірусного вектора та лентивірусного вектора. У деяких варіантах здійснення ДАМ- вектор є вибраним із групи, що складається з ДАМ1, ААМЗ3, ААМ4, ААМ5, ААМб, ААМ8, ААМ-0У і ААМ2)В8.
У деяких варіантах здійснення двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти, РНК-направлений ДНК- зв'язувальний агент і ГРНК вводять послідовно, у будь-якому порядку та/або в будь-якій комбінації. У деяких варіантах здійснення двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти, РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент і гРНК, у будь-якій комбінації, вводять одночасно. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК- зв'язувальний агент або РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент і гРНК у комбінації вводять до введення двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах здійснення двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти вводять до введення ГРНК і/або РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента.
У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент являє собою Сав-нуклеазу. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Саз-нуклеазу 2 класу. У деяких варіантах здійснення Саз- нуклеаза вибрана з групи, що складається з нуклеази 5. руодепе5, нуклеази 5. ацгей5, нуклеази С. |е/)мшпі, нуклеази 5. (Тегторпййш5, нуклеази М. тепіпдйідів та їхніх варіантів. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Сав9. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою ніказу.
У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція не містить промотор, який управляє експресією білка фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція є одноланцюговою або дволанцюговою. У деяких варіантах здійснення конструкція нуклеїнової кислоти являє собою одноланцюгову ДНК або дволанцюгову ДНК. У деяких варіантах здійснення гРНК містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 2-33, або послідовності, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33.
У деяких аспектах у цьому документі запропонована композиція для застосування під час експресії фактора
ЇХ у клітині, причому композиція містить: і) конструкцію нуклеїнової кислоти, яка містить послідовність, що кодує білок фактора ІХ; ії) РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент; і ії) гідову РНК (гГРНК), яка містить напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5БЕО ІЮ МО: 2-33, або послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У цьому документі запропонована композиція для застосування під час експресії фактора ІХ у клітині або популяції клітин, причому композиція містить двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти, що містить послідовність, яка кодує білок фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення клітину-хазяїна отримують способом за будь-яким із попередніх варіантів здійснення.
У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн є клітиною печінки. У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн належить до типу клітин, що не проліферують. У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн експресує поліпептид фактора ІХ, кодований двонаправленою конструкцією. У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн є гепатоцитом.
У деяких варіантах здійснення способу, конструкції або клітини-хазяїна будь-якого із зазначених вище способів ГРНК містить ЗЕО ІЮ МО: 401.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 проілюстровані формати конструкцій, представлених у геномах ААМ. АС - акцептор сплайсингу; пА - сигнальна послідовність полі-А; ПГ - плече гомології; ЛПГ - ліве плече гомології; ППГ - праве плече гомології.
На Фіг. 2 проілюстровано, що вектори без плечей гомології є неефективними в іморталізованій лінії клітин печінки (Нера1-6). 5сААМ, отриманий із плазміди РОО20О4, що містить 200 п. о. плечі гомології, зумовлював експресію ПРЇІХ у клітинах, що ділилися. Використання ААМ-векторів, отриманих із РОО123 (зсААМ із відсутністю плечей гомології) і РОО147 (двонаправлена конструкція 55ААМ із відсутністю плечей гомології), не зумовлювало виявлювану експресію ПР1ЇХ.
На Фіг. ЗА і ЗВ проілюстровані результати іп мімо дослідження вставних матриць із плечима гомології та без них із використанням векторів, отриманих із РОО123, РОО147 або РОО204. На Фіг. ЗА проілюстровано, що в кожній групі тварин, оброблених ЛНУ, які містили компоненти СКІЗБРЕ/Савз9, були виявлені рівні редагування в печінки, що становили - 60 95 за даними вимірювання інделів. На Фіг. ЗВ проілюстровано, що тварини, які отримували з5ААМ-вектори без плечей гомології (отримані з РОО147) у комбінації з обробкою ЛНУ, мали найбільший рівень експресії ПРІХ у сироватці.
На Фіг. 4А і 48 проілюстровані результати іп мімо дослідження вставних матриць 55ААМ із плечима гомології та без них. На Фіг. 4А проілюстровано порівняння націленої вставки за допомогою векторів, отриманих із плазмід
РООЗ50О, РООЗ5б, РООЗ62 (які мають, як проілюстровано, асиметричні плечі гомології) і РОО147 (двонаправленої конструкції, проілюстрованої на Фіг. 48). На Фіг. 4В проілюстровано порівняння вставки в другий сайт, на який були націлені вектори, отримані з плазмід РООЗ53, РООЗ54 (які мають, як проілюстровано, симетричні плечі гомології) і РОО147.
На Фіг. 5БА-50 проілюстровані результати націленої вставки двонаправлених конструкцій серед 20 цільових сайтів у первинних гепатоцитах мишей. На Фіг. БА наведені схематичні зображення кожного з досліджуваних векторів. На Фіг. 5В проілюстровано редагування за даними вимірювання утворення інделів для кожної з груп обробки для кожної досліджуваної комбінації. На Фіг. 5С і Фіг. 50 проілюстровано, що значні рівні редагування (тобто утворення інделів у конкретному цільовому сайті) не обов'язково зумовлюють ефективнішу вставку або експресію трансгена. лАС - акцептор сплайсингу ГУ людини; мАС - акцептор сплайсингу альбуміну миші; НІіВй -
тег для виявлення на основі люциферази; пА - сигнальна послідовність полі-А; Міс - репортер нанолюциферази; ЗФБ - зелений флуоресцентний білок.
На Фіг. б проілюстровані результати іп мімо скринінгу націленої вставки за допомогою двонаправлених конструкцій серед 10 цільових сайтів із використанням з5ААМ, отриманого з РОО147. Як проілюстровано, значні рівні утворення інделів не обов'язково зумовлюють високі рівні експресії трансгена.
На Фіг. 7А-7О0 проілюстровані результати іп мімо скринінгу двонаправлених конструкцій серед 20 цільових сайтів із використанням 55ААМ, отриманого з РОО147. На Фіг. 7А проілюстровано, що для кожної з груп обробки для кожної досліджуваної комбінації ЛНЧ/вектор були виявлені різні рівні редагування за даними вимірювання утворення інделів. На Фіг. 7В наведені відповідні дані за націленою вставкою. Результати демонструють слабку кореляцію між утворенням інделів і вставкою або експресією двонаправлених конструкцій (Фіг. 7В і Фіг. 70), а також позитивну кореляцію між результатами іп міїго й іп мімо (Фіг. 7С).
На Фіг. 8А і 88 проілюстроване введення двонаправленої конструкції на клітинному рівні методом гібридизації іп 5йи з використанням зондів, які можуть виявляти сполучення між трансгеном ПРЇІХ і послідовністю екзону 1 мишачого альбуміну (Фіг. А). Рівні циркулюючого ПРЇХ корелювали з числом клітин, позитивних щодо гібридного транскрипту (Фіг. 88).
На Фіг. 9 проілюстрований вплив зміни часу між доставкою 55ААМ, який містить двонаправлену конструкцію
НРІХ, і ЛНЧ на націлену вставку.
На Фіг. 10 проілюстрований вплив на націлену вставку зміни числа доз ЛНЧ (наприклад, 1, 2 або 3) після доставки двонаправленої конструкції ПРІХ.
На Фіг. 11А проілюстрована тривалість експресії ПРІХ іп мімо. На Фіг. 118 продемонстровано, що експресія інтрону 1 альбуміну була стійкою.
На Фіг. 12А і 128 проілюстровано, що зміна дози ААМ або ЛНЧ може модулювати міру експресії ПРІХ із інтрону 1 гена альбуміну іп мімо.
На Фіг. 13А-13С проілюстровані результати скринінгу двонаправлених конструкцій серед цільових сайтів у первинних гепатоцитах яванських макаків. На Фіг. 13А проілюстровані різні рівні редагування для кожного із зразків за даними вимірювання утворення інделів. На Фіг. 13В і Фіг 13С проілюстровано, що значні рівні утворення інделів не були прогностичними щодо вставки або експресії двонаправлених конструкцій в інтрон 1 альбуміну.
На Фіг. 14А-14С проілюстровані результати скринінгу двонаправлених конструкцій серед цільових сайтів у первинних гепатоцитах людини. На Фіг. 14А проілюстроване редагування для кожного із зразків за даними вимірювання утворення інделів. На Фіг. 148, Фіг. 14С і 140 проілюстровано, що значні рівні утворення інделів не були прогностичними щодо вставки або експресії двонаправлених конструкцій в інтрон 1 альбуміну.
На Фіг. 15 проілюстровані результати іп мімо досліджень, в яких відмінним від людини приматам вводили дозу
ЛНЧ разом із двонаправленою вставною матрицею ПРІХ (отриманою з РОО147). Системні рівні ПРІХ були досягнуті тільки у тварин, оброблених як ЛНУ, так і ААМ, причому у разі застосування ААМ або ЛНЧ окремо ПРІХ не підлягав виявленню.
На Фіг.16А і 168 проілюстровані рівні експресії людського фактора ІХ у зразках плазми на б тижні після ін'єкції.
На Фіг. 17 проілюстровані сироваткові рівні на 7 тижні та 96 позитивних клітин серед множинних доль для кожної тварини.
На Фіг. 18 проілюстровані рівні експресії людського фактора ІХ у зразках плазми в кожній групі через 1,214 тижні після ін'єкції.
На Фіг. 19 проілюстровано введення трансгена ПЕРУ і функція згортання в аналізі АЧТУ.
На Фіг. 20А і 208 проілюстрована вставка трансгена ПЕ і утворення тромбіну в аналізі ТОА-ЕА.
На Фіг. 21 проілюстрована вставка трансгена ПЕЗ і утворення тромбіну.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Далі буде наведено детальний опис певних варіантів здійснення винаходу, приклади яких проілюстровані на доданих графічних матеріалах. Хоча винахід описано у поєднанні з проілюстрованими варіантами здійснення, слід розуміти, що це не має на увазі обмеження винаходу цими варіантами здійснення. Навпаки, мається на увазі, що винахід охоплює всі альтернативні варіанти, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені в об'єм винаходу, який визначає додана

Claims (1)

  1. формула винаходу.
    Перед детальним описом представлених ідей слід розуміти, що винахід не обмежений конкретними композиціями або етапами процесів, оскільки вони можуть варіюватися.
    Слід зазначити, що, в контексті цього опису та доданих варіантів здійснення форма однини включає посилання на множину, якщо з контексту явно не випливає інше.
    Таким чином, наприклад, посилання на "кон'югат" включає множину кон'югатів, а посилання на "клітину" включає множину або популяцію клітин тощо.
    У контексті цього документу термін "включати" та його граматичні варіанти не мають на увазі обмеження, тому перерахування елементів у списку не виключає інші подібні елементи, якими можна замінювати або які можна додавати до перерахованих елементів.
    Числові діапазони включають числа, що визначають діапазон.
    Мається на увазі, що виміряні та вимірювані значення є приблизними з урахуванням значущих знаків і похибки, пов'язаної з вимірюванням.
    Також використання термінів "містити", "містить", "той, що містить", "включати", "включає" і "той, що включає" не має на увазі обмеження.
    Слід розуміти, що наведений вище загальний опис і наведений нижче детальний опис є лише ілюстративними та пояснювальними та не обмежують ідеї винаходу.
    Якщо спеціально не зазначено в описі, варіанти здійснення в описі, зазначені як такі, що "містять" різні компоненти, також розглядають як такі, що "складаються з", або такі, що "складаються переважно з" перелічених компонентів; варіанти здійснення в описі, зазначені як такі що "складаються з" різних компонентів, також розглядають як такі, що "містять" або "складаються переважно з" перелічених компонентів; і варіанти здійснення в описі, зазначені як такі, що "складаються переважно з" різних компонентів, також розглядають як такі, що
    "складаються з" або "містять" перелічені компоненти (ця взаємозамінюваність не застосовна до використання цих термінів у формулі винаходу). Термін "або" використовують у включному сенсі, тобто він є еквівалентним до "Мабо", якщо з контексту явно не випливає інше. Термін "приблизно", використовуваний перед переліком, модифікує кожен елемент переліку. Термін "приблизно" або "близько" означає допустиму помилку для конкретного значення, визначувану фахівцем у цій галузі техніки, яка частково залежить від того, яким чином це значення вимірюють або визначають. Термін "приблизно", використовуваний перед переліком, модифікує кожен елемент переліку. Термін "приблизно" або "близько" означає допустиму помилку для конкретного значення, визначувану фахівцем у цій галузі техніки, яка частково залежить від того, яким чином це значення вимірюють або визначають. Заголовки розділів, використовувані в цьому документі, наведені виключно в організаційних цілях, і їх не слід тлумачити як такі, що будь-яким чином обмежують предмет винаходу. У разі якщо будь-який матеріал, включений за допомогою посилання, суперечить будь-якому терміну, визначеному в цьому описі, або будь-якому іншому явному вмісту цього опису, пріоритет має цей опис.
    І. Визначення Якщо не зазначено інше, в контексті цього документу нижченаведені терміни та вирази мають такі значення: У контексті цього документу "полінуклеотид" і "нуклеїнова кислота" означають мультимерну сполуку, що містить нуклеозиди або аналоги нуклеозидів, які складаються з азотистих гетероциклічних основ або аналогів основ, зв'язаних разом уздовж остову, включаючи традиційні РНК, ДНК, змішані РНК-ДНК і полімери, які є їхніми аналогами. "Остов" нуклеїнової кислоти може складатися з ряду зв'язків, включаючи один або більше цукрово- фосфодіефірних зв'язки, зв'язків пептид-нуклеїнова кислота ("пептидні нуклеїнові кислоти" або ПНК; РСТ Мо УМО 95/32305), тіофосфатних зв'язків, метилфосфонатних зв'язків або їхніх комбінацій. Цукрові фрагменти нуклеїнової кислоти можуть являти собою рибозу, дезоксирибозу або аналогічні сполуки із замінами, наприклад, 2 -метокси- або 2'-галогенідними замінами. Азотисті основи можуть являти собою традиційні основи (А, С, С, Т, М), їхні аналоги (наприклад, модифіковані уридини, такі як 5-метоксіуридин, псевдоуридин або М1-метиллялсевдоуридин або інші); інозин; похідні пуринів або піримідинів (наприклад, М'-метилдезоксигуанозин, деаза- або азапурини, деаза- або азапіримідини, піримідинові основи з групами замісників у позиції 5 або б (наприклад, 5- метилцитозин), пуринові основи із замісником у позиціях 2, 6 або 8, 2-аміно-б-метиламінопурин, ОЗ-метилгуанін, 4-тіопіримідини, 4-амінопіримідини, 4-диметилгідразинпіримідини та О"- алкілпіримідини; патент США Ме 5378825 і РСТ Мо МУО 93/13121). Загальне обговорення дивіться в Те Віоспетівігу ої їйе Мисівїс Асіаз 5-36, Адатз еї аї.,
    ед., 117 ейд., 1992). Нуклеїнові кислоти можуть містити один або більше "абазичних" залишків, остов яких не містить азотистих основ для позиції(й) полімеру (патент США Мо 5585481). Нуклеїнова кислота може містити тільки традиційні цукри, основи та зв'язки РНК або ДНК або може включати як традиційні компоненти, так і заміни (наприклад, традиційні основи з 2'-метокси-зв'язками або полімери, що містять як традиційні основи, так і один або більше аналогів основ). Нуклеїнова кислота включає "закриту нуклеїнову кислоту" (ЗНК), аналог, що містить один або більше нуклеотидних мономерів ЗНК із біциклічною фуранозною ланкою, замкнутою в цукрову конформацію, що що імітує РНК, що підвищує афінність гібридизації до комплементарних послідовностей РНК і ДНК (Ме:хіег апа Ууепдеї, 2004, Віоспетівігу 43(42):13233-41). РНК і ДНК мають різні цукрові фрагменти та можуть відрізнятися наявністю урацилу або його аналогів у РНК і тиміну або його аналогів у ДНК. Терміни "гідова (напрямна) РНК", "ГРНК" ії просто "напрямна" взаємозамінно використовують у цьому документі для позначення напрямної, яка містить напрямну послідовність, наприклад, стРНК (також відому як СКІБРК РНК), або комбінацію сгРНК і ІРНК (також відому як ігастРНК). стРНК і РНК можуть бути зв'язаними в одній молекулі РНК (одинарна гідова РНК, огРНК) або, наприклад, у двох окремих молекулах РНК (подвійна гідова РНК, пгРНК). Термін "гідова РНК" або "гРНК" відноситься до кожного типу. ІРНК може бути послідовністю природного походження або послідовністю ІРНК з модифікаціями або варіаціями в порівнянні з послідовностями природного походження. Гідові РНК, такі як огРНК або пгРНК, можуть включати модифіковані РНК, як описано в цьому документі. У контексті цього документу "послідовність напрямної" відноситься до послідовності в гідовій РНК, яка є комплементарною до цільової послідовності, а її функція полягає у направленні гідової РНК до цільової послідовності для зв'язування або модифікації (наприклад, розщеплювання) РЕНК-направленим ДНК- зв'язувальним агентом. "Послідовність напрямної" також може називатися "націлювальною послідовністю" або "спейсерною послідовністю". Послідовність напрямної може мати довжину в 20 пар основ, наприклад, у разі зЗгеріососсиз руодепе5 (тобто ру Саз59) і споріднених гомологів/ортологів Са5з9. Також як напрямні можна використовувати коротші або довші послідовності, наприклад, завдовжки 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24 або 25 нуклеотидів. Наприклад, у деяких варіантах здійснення послідовність напрямної містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з ЕС ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення цільова послідовність знаходиться, наприклад, у гені або хромосомі та є комплементарною до напрямної послідовності. У деяких варіантах здійснення міра комплементарності або ідентичності між напрямною послідовністю та цільовою послідовністю, що їй відповідає, може складати приблизно 75 95, 80 95, 85 95, 90 95, 9595, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95. Наприклад, у деяких варіантах здійснення послідовність напрямної містить послідовність із 7595, 8090, 8595, 9095, 9595, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 100 95 ідентичністю з щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжними нуклеотидами послідовності, вибраної з зЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення послідовність напрямної та цільова ділянка можуть бути на 10095 комплементарними або ідентичними. В інших варіантах здійснення послідовність напрямної та цільова ділянка можуть містити щонайменше один незбіг. Наприклад, послідовність напрямної та цільова послідовність можуть містити 1, 2, З або 4 незбіги, при цьому загальна довжина цільової послідовності складає щонайменше 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше пар основ. У деяких варіантах здійснення послідовність напрямної та цільова послідовність можуть містити 1-4 незбіги, при цьому напрямна послідовність містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення послідовність напрямної та цільова ділянка можуть містити 1,
    2, З або 4 незбіги, при цьому напрямна послідовності містить 20 нуклеотидів.
    Цільові послідовності для РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів включають як позитивні, так і негативні ланцюги геномної ДНК (тобто задану послідовність і зворотну комплементарну послідовність), оскільки субстратом нуклеїнової кислоти для РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента є дволанцюгова нуклеїнова кислота.
    Відповідно, коли кажуть, що послідовність напрямної "є комплементарною до цільової послідовності", слід розуміти, що послідовність напрямної може направляти гідову РНК для зв'язування із зворотною комплементарною послідовністю цільової послідовності.
    Таким чином, у деяких варіантах здійснення, в яких послідовність напрямної зв'язує зворотну комплементарну послідовність цільової послідовності, послідовність напрямної є ідентичною з певними нуклеотидами цільової послідовності (наприклад, цільової послідовності, що не містить РАМ), за винятком заміни І на Т у гідовій послідовності.
    У контексті цього документу ""НК-направлений ДНК-зв'язувальний агент" означає поліпептид або комплекс поліпептидів, що мають активність зв'язування РНК і ДНК, або ДНК-зв'язувальну субодиницю такого комплексу, причому ДНК-зв'язувальна активність є специфічною для послідовності та залежить від послідовності РНК.
    Термін "РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент також включає нуклеїнові кислоти, що кодують такі поліпептиди.
    Типові РНК-направлені ДНК-зв'язувальні агенти включають клівази/нікази Савз.
    Типові РНК- направлені ДНК-зв'язувальні агенти можуть включати інактивовані форми ("ДНК-зв'язувальні агенти йСав"), наприклад, якщо ці агенти модифіковані з можливістю розщеплювання ДНК, наприклад, за допомогою злиття з доменом розщеплювання ЕоКі.
    У контексті цього документу термін "Саз-нуклеаза" включає Савз-клівази та Сав5- нікази.
    Саз-клівази та Саз-нікази включають комплекс Сет або Стг системи СКІЗРЕ типу ПІ, його субодиницю Саз510, Сет! або Сті2, комплекс Сазсаде системи СКІЗРЕК типу І, її субодиницю Савз3 і Саз-нуклеази 2 класу.
    У контексті цього документу "Саз-нуклеаза 2 класу" являє собою одноланцюговий поліпептид із РНК-направленою ДНК-зв'язувальною активністю.
    Саз-нуклеази 2 класу включають клівази/нікази Саз 2 класу (наприклад, варіанти НВаАОА, О1ОА або М8бЗА), які додатково мають активність РНК-направлених кліваз або ніказ ДНК і ДНК- зв'язувальних агентів 4дСаб5 класу 2, в яких активність клівази/нікази є інактивованою), якщо ці агенти модифіковані з можливістю розщеплювання ДНК.
    Саз-нуклеази 2 класу включають, наприклад, білки Саз9, Ср, С2с1, С2с2, С2с3, НЕ Саз9 (наприклад, варіанти М497А, Кбб61ТА, О695А, 0926А), НураСаз9 (наприклад, варіанти Мб9У2А, Мб94А, О695А, НбУВА), езРСазе9(1,0) (наприклад, варіанти КВТІОА, КТООЗА, К1ТОб6ОА) ї езРСавза9(1,1) (наприклад, КВА8А, КТООЗА, К1ТОбОА) й їхні модифікації.
    Білок Сри, 2еївзснпе еї аї., СеїІї, 163: 1-13 (2015), також містить КимС-подібний домен нуклеази.
    Послідовності Срії 7еївспе у повному обсязі включені за допомогою посилання.
    Дивіться, наприклад, 7еїзспе, таблиці 51 і 53. Дивіться, наприклад, Макагома еї а!., Маї Кем Місгобіоі, 13(11): 722-36 (2015); 5птаком еї аї., Моїіесцаг СеїІ, 60:385-397 (2015)). У контексті цього документу доставка РНК- направленого ДНК-зв'язувального агента (наприклад, Саз-нуклеази, СазО-нуклеази або СазО-нуклеази 95. руодепез) включає доставку поліпептиду або мРНК.
    У контексті цього документу термін "рибонуклеопротеїн" (РНП) або "комплекс РНП" відноситься до гідової РНК разом з РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом, таким як Саз-нуклеаза, наприклад, Савз-кліваза, Сав- ніказа або ДНК-зв'язувальний агент аСах5 (наприклад, Са59) У деяких варіантах здійснення гиідова РНК направляє РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як Сав59, до цільової послідовності, агент зв'язується з цільовою послідовністю, а гідова РНК гібридизується з нею; у випадках, коли агент являє собою клівазу або ніказу, за зв'язуванням може слідувати розщеплювання або створення одноланцюгового розриву.
    У контексті цього документу вважається, що перша послідовність "містить послідовність із щонайменше Х 90 ідентичності з" другою послідовністю, якщо вирівнювання першої послідовності щодо другої послідовності показує, що Х 95 або більше позицій другої послідовності збігаються з першою послідовністю.
    Наприклад, послідовність ААСА містить послідовність із 100 95 ідентичності з послідовністю ААС, оскільки вирівнювання дасть 100 95 ідентичності в тому сенсі, що є наявними збіги з усіма трьома позиціями другої послідовності.
    Відмінності між РНК ї ДНК (у загальному випадку заміна уридину на тимідин або навпаки) і наявність аналогів нуклеозидів, таких як модифіковані уридини, не впливають на відмінності в ідентичності або комплементарності серед полінуклеотидів за умови, що відповідні нуклеотиди (такі як тимідин, уридин або модифікований уридин) мають один і той самий комплемент (наприклад, аденозин у разі всіх із тимідину, уридину або модифікованого уридину; іншим прикладом є цитозин і 5-метилцитозин, які обидва містять гуанозин або модифікований гуанозин як комплемент). Таким чином, наприклад, послідовність 5'-АХО, де Х являє собою будь-який модифікований уридин, такий як псевдоуридин, М1-метил-псевдоуридин або 5-метоксіуридин, вважається на 100 95 ідентичною до АЦОС у тому сенсі, що вони обоє є повністю комплементарними одній тій самій послідовності (5'-САМ). Типовими алгоритмами вирівнювання є алгоритми Сміта - Уотермана і Нідлмана - Вунша, які добре відомі в цій галузі техніки.
    Фахівець у цій галузі зрозуміє, який вибір алгоритму та налаштувань параметрів підходить для заданої пари послідовностей, що підлягають вирівнюванню; у разі послідовностей у цілому однакової довжини та з очікуваною ідентичністю »50 95 для амінокислот або »75 95 для нуклеотидів у загальному випадку підходить алгоритм Нідлмана - Вунша з налаштуваннями інтерфейсу алгоритму Нідлмана - Вунша за умовчанням, наданий ЕВІ на веб-сервері мм. ебі.ас. ик.
    У контексті цього документу першу послідовність вважають "на Хо комплементарною до другої послідовності", якщо Х 95 основ першої послідовності спаровуються з другою послідовністю.
    Наприклад, перша послідовність 5 ААСАЗ є на 100 95 комплементарною до другої послідовності З'ТТСТ»5, а друга послідовність є на 100 95 комплементарною до першої послідовності.
    У деяких варіантах здійснення перша послідовність З ААСАЗ є на 100 95 комплементарною до другої послідовності З'ТТСТОТОА5, тоді як друга послідовність є на 50 95 комплементарною до першої послідовності.
    У контексті цього документу термін "МРНК" відноситься до полінуклеотиду, який повністю або переважно являє собою РНК або модифіковану РНК і містить відкриту рамку зчитування, яка може транслюватися в поліпептид (тобто може слугувати субстратом для трансляції рибосомою та аміннацильованими тРНК). мРНК може містити фосфатно-цукровий остов, включаючи залишки рибози або їхні аналоги, наприклад, залишки 2'-
    метоксирибози.
    У деяких варіантах здійснення цукри фосфатно-цукрового остову мРНК складаються переважно із залишків рибози, залишків 2'-метоксирибози або їхніх комбінацій.
    Напрямні послідовності, застосовні в описаних у цьому документі композиціях гідових РНК і способах, наведені в таблиці 1 по всьому об'єму заявки.
    У контексті цього документу "індели" відносяться до інсерційних/делеційних мутацій, що складаються з ряду нуклеотидів, вставлених або видалених у сайті дволанцюгових розривів (ДЛР) у цільовій нуклеїновій кислоті.
    У контексті цього документу термін "фактор ІХ" використовують взаємозамінно з "РІХ" або "РО", і він також відомий як фактор Крістмаса.
    Послідовність білка людського фактора ЇХ дикого типу доступна на МСВІ МР 000124; послідовність гена доступна на МСВІ ММ 000133. Приклади білкової послідовності фактора ІХ описані в цьому документі (наприклад, ЗЕО І МО: 700, ЗЕО ІО МО: 701 і/або ЗЕО ІЮ МО: 702). У контексті цього документу фактор ІХ також включає варіант фактора ІХ, наприклад, варіант, який має підвищену коагуляційну активність у порівнянні з фактором ІХ дикого типу.
    Гіперактивний варіант фактора ІХ може містити заміну К338. Приклад такого варіанту фактора ІХ містить мутацію КЗЗ38І у порівнянні з ЕС ІО МО: 701. Терміни гіперактивний і гіперфункціональний взаємозамінно використовують у цьому документі.
    Додаткові приклади варіанту фактора ІХ містять амінокислоту в залишку 338, вибрану з аланіну, лейцину, валіну, ізолейцину, фенілаланіну, триптофану, метіоніну, серину та треоніну.
    Додаткові варіанти фактора ІХ містять амінокислоту в залишку 338, вибрану з лейцину, цистеїну, аспарагінової кислоти, глутамінової кислоти, гістидину, лізину, аспарагіну, глутаміну або тирозину.
    У контексті цього документу фактор ІХ також включає варіант, який є на 80 95, 8595, 90 95, 93 95, 95 95, 97 95, 99 95 ідентичним до 5ЕО ІО МО: 700 і має щонайменше 60 95, 70 95, 80 95, 85 95, 90 95, 92 95, 94 95, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу.
    У контексті цього документу фактор ІХ також включає варіант, який є на 80 95, 85 95, 90 95, 93 95, 95 95, 97 90, 99 95 ідентичним до ЕС ІЮ МО: 700 і має щонайменше 60 95, 70 95, 80 95, 85 95, 90 95, 92 95, 94 95, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з ЗЕО ІЮ МО: 701 або 5ЕО ІО МО: 702. У контексті цього документу фактор ЇХ також включає фрагмент, який має щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 92 95, 94 95, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу.
    У деяких варіантах здійснення варіант фактора ІХ може бути гіперактивним варіантом фактора ІХ.
    У певних випадках варіант фактора ІХ має від приблизно 80 95 до приблизно 100 95, 120 95, 140 95, 160 95, 180 95 або 200 95 активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу.
    Специфічну активність варіанту фактора ІХ можна використовувати для розрахунку його функціонально нормалізованої активності, наприклад, як описано в прикладі 13. Специфічна активність варіантів фактора ІХ, наприклад КЗЗ81І, відома в літературі та може бути розрахована відомими методами.
    Гіперфункціональний варіант фактора ІХ може мати специфічну активність приблизно 1,2, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 або 15 разів більшу, ніж у відповідного білка фактора ІХ дикого типу.
    В одному варіанті здійснення гіперфункціональний фактор ЇХ може мати специфічну активність у приблизно 8-12 разів більшу, ніж відповідний білок фактора ІХ дикого типу.
    В іншому варіанті здійснення гіперфункціональний фактор ІХ може мати специфічну активність у приблизно 1,2-5 разів більшу, ніж відповідний білок фактора ІЇХ дикого типу.
    Типові послідовності відомі в цій галузі техніки та включають, наприклад, послідовності, наведені в патентах США МоМо 4770999, 4994371, 5521070, 6046380, 6531298 і 8383388.
    У контексті цього документу "цільова послідовність" відноситься до послідовності нуклеїнової кислоти в цільовому гені, яка є комплементарною до напрямної послідовності ГРНК.
    Взаємодія цільової послідовності та напрямної послідовності змушує РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент зв'язуватися та потенційно створювати одноланцюговий розрив або розщеплювання (залежно від активності агента) усередині цільової послідовності.
    У контексті цього документу термін "гемофілія" відноситься до порушення, викликаного відсутністю або дефектом гена або поліпептиду фактора ЇХ.
    Порушення включає патологічні стани, які є спадковими та/або набутими (наприклад, викликаними спонтанною мутацією в гені), і включає гемофілію В.
    У деяких варіантах здійснення дефектний ген або поліпептид фактора ІХ призводить до зниження рівня фактора ІХ у плазмі та/або зниження коагуляційної активності фактора ІХ.
    У контексті цього документу гемофілія включає легку, помірну та важку гемофілію.
    Наприклад, людей із менш ніж приблизно 1 95 активного фактора класифікують як таких, що мають важку гемофілію, люди з приблизно 1-5 95 активного фактора мають помірну гемофілію, а люди з легкою гемофілією мають приблизно 5-40 95 від нормального рівня активного фактора згортання крові.
    У контексті цього документу "нормальні" або "здорові" індивіди включають тих, хто має від 50 до 160 95 від нормального сукупного плазмового рівня активності фактора ІХ і рівнів антигена.
    З урахуванням очищення з плазми крові людини, концентрація фактора ІХ у нормальної дорослої людини (нормальний сукупний плазмовий рівень фактора ІХ) складає приблизно 300-400 мкг/мл плазми.
    У деяких варіантах здійснення рівень фактора ІХ, наприклад, циркулюючого фактора ІХ, можна виміряти за допомогою аналізу коагуляції та/або імунологічного аналізу, наприклад, сандвіч-імунсаналізу, ЕГІЗА (дивіться, наприклад, приклад 13), М5О (дивіться, наприклад, приклад 14). Прокоагулюючу активність фактора ІХ визначають за здатністю плазми пацієнта коригувати час згортання плазми з дефіцитом фактора ІХ.
    У контексті цього документу "лікування" відноситься до будь-якого введення або застосування терапевтичного засобу для лікування захворювання або порушення у суб'єкта та включає інгібування захворювання, припинення його розвитку, полегшення одного або більше симптомів захворювання, лікування захворювання або запобігання повторній появі одного або більше симптомів захворювання.
    Наприклад, лікування гемофілії може включати пом'якшення симптомів гемофілії.
    У контексті цього документу "двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти" (яку взаємозамінно називають у Цьому документі "двонаправленою конструкцією") містить щонайменше два сегменти нуклеїнової кислоти, причому один сегмент (перший сегмент) містить кодувальну послідовність, яка кодує поліпептид (кодувальна послідовність може називатися в цьому документі "трансгеном" або першим трансгеном), що становить інтерес, тоді як інший сегмент (другий сегмент) містить послідовність, в якій комплементарна послідовність кодує поліпептид, що становить інтерес, або другий трансген.
    Це означає, що щонайменше два сегменти можуть кодувати ідентичні або різні поліпептиди.
    Коли два сегменти кодують ідентичний поліпептид, кодувальна послідовність першого сегменту не обов'язково має бути ідентичною до комплементарної послідовності другого сегменту.
    У деяких варіантах здійснення послідовність другого сегменту є зворотною комплементарною послідовністю кодувальної послідовності першого сегменту.
    Двонаправлена конструкція може бути одноланцюговою або дволанцюговою.
    Описана в цьому документі двонаправлена конструкція включає конструкцію, здатне експресувати будь-який поліпептид, що становить інтерес.
    У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти містить перший сегмент, який містить кодувальну послідовність, яка кодує перший поліпептид (перший трансген), і другий сегмент, який містить послідовність, в якій комплементарна послідовність кодує другий поліпептид (другий трансген). У деяких варіантах здійснення перший і другий поліпептиди є щонайменше на 50 95, 55 95, 60 95, 6595, 70 905, 75 90, 80 95, 8595, 9095, 9195, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичними.
    У деяких варіантах здійснення перший і другий поліпептиди містять амінокислотну послідовність, яка є щонайменше на 80 95, 85 95, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною, наприклад, у 50, 100, 200, 500, 1000 або більше амінокислотних залишках.
    У контексті цього документу термін "зворотна комплементарна послідовність" відноситься до послідовності, яка є комплементарною послідовністю до референсної послідовності, при цьому комплементарна послідовність записана в зворотній орієнтації.
    Наприклад, у разі гіпотетичної послідовності ЗСТОСАССОАЗ (5ЕО ІЮО МО: 500) "ідеальною" комплементарною послідовністю є З'ЄАССТООСТ5 (ЗЕБО ІО МО: 501), а "ідеальна" зворотна комплементарна послідовність записується як З ТСОСТССАСЗУ (5ЕО ІЮО МО: 502). Зворотна комплементарна послідовність не обов'язково має бути "ідеальною" та при цьому може кодувати той самий поліпептид або схожий поліпептид, що й референсна послідовність.
    Унаслідок надмірної частоти використання кодонів зворотна комплементарна послідовність може відрізнятися від референсної послідовності, яка кодує той самий поліпептид.
    У контексті цього документу термін "зворотна комплементарна послідовність" також включає послідовності, які є, наприклад, на 30 95, 35 95, 40 95, 45 95, 50 95, 5590, 6095, 6595, 70 905, 75 90, 80 95, 85 905, 90 905, 91 95, 92 95, 93 95, 9495, 9595, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 10095 ідентичними до зворотної комплементарної послідовності референсної послідовності.
    У контексті цього документу термін "поліпептид" відноситься до білка дикого типу або варіантного білка (наприклад, мутанту, фрагменту, злиттю або їхнім комбінаціям). Варіантний поліпептид може мати щонайменше або приблизно 5 95, 10 95, 15 95, 20 95, 30 905, 35 95, 40 95, 45905, 50 95, 55 905, 60 95, 65 95, 7090, 75 95, 80 95, 85 95, 90 95, 95 95 або 100 95 функціональної активності поліпептиду дикого типу.
    У деяких варіантах здійснення варіант є щонайменше на 70 95, 75 95, 80 95, 85 95, 90 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичним до послідовності поліпептиду дикого типу.
    У деяких варіантах здійснення варіантний поліпептид може бути гіперактивним варіантом.
    У певних випадках варіант має від приблизно 80 95 до приблизно 120 95, 140 95, 160 95, 180 95, 200 95, 300 95, 400 95, 500 95 або більше функціональної активності поліпептиду дикого типу.
    У контексті цього документу термін "гетерологічний ген" відноситься до гена, який було внесено як екзогенне джерело в сайт у геномі клітини-хазяїна (наприклад, у геномний локус, такий як безпечний приймальний локус, включаючи сайт інтрону 1 альбуміну). Це означає, що внесений ген є гетерологічним щодо до сайту вставки.
    Поліпептид, експресований із такого гетерологичного гена, називається "гетерологічним поліпептидом". Гетерологічний ген може мати природне походження або бути сконструйованим, і може бути дикого типу або варіантним.
    Гетерологічний ген може містити нуклеотидні послідовності, відмінні від послідовності, що кодує гетерологічний поліпептид (наприклад, сайт внутрішньої посадки рибосоми). Гетерологічний ген може бути геном, який зустрічається в природі в геномі хазяїна у вигляді гена дикого типу або варіанту (наприклад, мутантного). Наприклад, хоча клітина-хазяїн містить ген (такий як ген дикого типу або варіант), що становить інтерес, той самий ген або його варіант можна вносити як екзогенне джерело, наприклад, для експресії в локусі з високою експресією.
    Гетерологічний ген також може бути геном, який не зустрічається в природі в геномі хазяїна, або який експресує гетерологічний поліпептид, який у природі не зустрічається в геномі хазяїна.
    Терміни "гетерологічний ген", "екзогенний ген" і "трансген" використовують взаємозамінно.
    У деяких варіантах здійснення гетерологічний ген або трансген містить екзогенну послідовність нуклеїнової кислоти, наприклад, послідовність нуклеїнової кислоти, яка не є ендогенною для клітини-реципієнта.
    У деяких варіантах здійснення гетерологічний ген або трансген містить екзогенну послідовність нуклеїнової кислоти, наприклад, послідовність нуклеїнової кислоти, яка в природі не зустрічається в клітині-реципієнті.
    Наприклад, гетерологічний ген може бути гетерологічним щодо сайту його вставки та щодо клітини-реципієнта.
    "Безпечний приймальний" локус являє собою локус у геномі, в який ген може бути вставлений без істотної шкідливої дії на клітину-хазяїна, наприклад, гепатоцит, наприклад, не обумовлюючи апоптоз, некроз і/або старіння, або не обумовлюючи більше 5 95, 1095, 15 95, 20 95, 25 95, 30 95 або 40 95 апоптозу, некрозу та/або старіння, в порівнянні з контрольною клітиною.
    Дивіться, наприклад, Нвіп еї аїЇ., "Нера(осуїе деашй іп Імег іпПатипацоп, Яргові5, апа (Штогідепевів", 2017. У деяких варіантах здійснення безпечний приймальний локус забезпечує надекспресію екзогенного гена без істотної шкідливої дії на клітину-хазяїна, наприклад, гепатоцит, наприклад, не обумовлюючи апоптоз, некроз і/або старіння, або не обумовлюючи більше 5 95, 10 95, 15 95, 20 95, 95, 30 95 або 40 95 апоптозу, некрозу та/або старіння, в порівнянні з контрольною клітиною.
    У деяких варіантах здійснення необхідний безпечний приймальний локус може являти собою локус, в якому експресія вставленої генної послідовності не порушується наскрізною експресією з сусідніх генів.
    Безпечний приймальний локус може знаходитися в гені альбуміну, такому як ген альбуміну людини.
    Безпечний приймальний локус може знаходитися всередині області інтрону 1 альбуміну, наприклад, інтрону 1 альбуміну людини.
    Безпечний приймальний локус може являти собою безпечний приймальний локус людини, наприклад, для тканини печінки або гепатоцитарної клітини-хазяїна.
    У деяких варіантах здійснення безпечний приймальний локус забезпечує надекспресію екзогенного гена без істотної шкідливої дії на клітину-хазяїна або популяцію клітин, таких як гепатоцити або клітини печінки, наприклад, не обумовлюючи апоптоз, некроз і/або старіння, або не обумовлюючи більше 5 95, 95, 15 95, 20 95, 25 95, 30 95 або 40 95 апоптозу, некрозу та/або старіння, в порівнянні з контрольною клітиною.
    Ії. Композиції
    А. Композиції, які містять гідову РНК (ГРНК) У цьому документі запропоновані композиції гідових РНК і способи, застосовні для вставки й експресії гена фактора ІХ у геномному локусі, наприклад, у безпечному приймальному сайті клітини-хазяїна або популяції клітин-хазяїв. Зокрема, як проілюстровано в цьому документі, націлювання та вставка екзогенного гена в локус альбуміну (наприклад, в інтрон 1) дозволяє використовувати ендогенний промотор альбуміну для управління стійкою експресією екзогенного гена. Цей винахід частково грунтований на ідентифікації гідових РНК, які є специфічно націленеми на сайти в інтроні 1 гена альбуміну й які забезпечують ефективну вставку й експресію гена фактора ІХ. Як показано в прикладах і додатково описано в цьому документі, здатність ідентифікованих гРНК опосередковувати високі рівні редагування, вимірювані за активністю утворення інделів, несподівано не обов'язково корелює з використанням тих самих гРНК для опосередкування ефективної вставки трансгенів, визначуваної, наприклад, за експресією трансгена. Таким чином, певні гРНК, які здатні забезпечувати високий рівень утворення інделів, не обов'язково здатні опосередковувати ефективну вставку, та, навпаки, деякі ГРНК, які, як було показано, забезпечують низький рівень утворення інделів, можуть опосередковувати ефективну вставку й експресію трансгена. У деяких варіантах здійснення в цьому документі запропоновані композиції та способи, застосовні для вставки й експресії гена фактора ІХ на ділянці локуса альбуміну (наприклад, інтрону 1) клітини-хазяїна. У деяких варіантах здійснення в цьому документі запропоновані композиції, придатні для введення або вставки гетерологічної нуклеїнової кислоти фактора ІХ у локус альбуміну клітини-хазяїна, наприклад, із використанням описаної в цьому документі гідової РНК із РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом і конструкцією (наприклад, донорною конструкцією або матрицею), що містить гетерологічну нуклеїнову кислоту фактора ІХ ("трансген фактора ІХ"). У деяких варіантах здійснення в цьому документі запропоновані композиції, придатні для експресії гетерологічного фактора ІХ із локуса альбуміну клітини-хазяїна, наприклад, із використанням описаної в цьому документі гідової РНК із РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом і конструкцією (наприклад, донорною), що містить гетерологічну нуклеїнову кислоту фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення в цьому документі запропоновані композиції, придатні для експресії гетерологічного фактора ІХ із локуса альбуміну клітини-хазяїна, наприклад, із використанням описаної в цьому документі гідової РНК із РНК-направленим ДНК- зв'язувальним агентом і двонаправленою конструкцією, що містить гетерологічну нуклеїнову кислоту фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення в цьому документі запропоновані композиції, придатні для індукції розриву (наприклад, дволанцюгового розриву (ДЛР) або одноланцюгового розриву (ніку)) в гені сироваткового альбуміну клітини-хазяїна, наприклад, із використанням описаної в цьому документі гідової РНК із РНК-направленим ДНК- зв'язувальним агентом (наприклад, системою СКІЗРЕ/Савз). Композиції можна використовувати іп міїго або іп мімо, наприклад, для лікування гемофілії. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка зв'язується або здатна зв'язуватися з інтроном локуса альбуміну. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК зв'язуються на ділянці інтрону 1 гена альбуміну людини (ЗЕО ІО МО: 1). Слід розуміти, що не кожна основа напрямної послідовності повинна зв'язуватися у зазначених ділянках. Наприклад, у деяких варіантах здійснення 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше основ послідовності гідової РНК зв'язуються із зазначеними ділянками. Наприклад, у деяких варіантах здійснення 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше суміжних основ послідовності гідової РНК зв'язуються із зазначеними ділянками. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК опосередковують цілеспрямоване розрізання РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом (наприклад, Саз-нуклеазою) в сайті всередині інтрону 1 альбуміну людини (ЗЕО ІО МО: 1). Слід розуміти, що в деяких варіантах здійснення гідові РНК містять напрямні послідовності, які зв'язуються із зазначеними ділянками або здатні зв'язуватися з ними. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗБОЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, що містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з послідовності, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІО МО. 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 34, 40, 45, 51, 60, 61, 63, 64, 65, 6б, 72, 77, 83, 92, 93, 95, 96 і 97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, що містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з послідовності, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮО МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-37, 42-49, 53-59, 61- 69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-37, 42-49, 53-59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97.
    У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК опосередковують цілеспрямоване розрізання, яке зумовлює дволанцюговий розрив (ДЛР). У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК опосередковують цілеспрямоване розрізання, яке зумовлює одноланцюговий розрив (ОЛР).
    У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК зв'язуються з ділянкою, розташованою вище за мотив, що прилягає до пропоспейсера (РАМ, англ. "ргорозрасег адіасепі пої?) Як буде зрозуміло фахівцям у цій галузі техніки, послідовність РАМ знаходиться в ланцюзі, протилежному до ланцюга, який містить цільову послідовність.
    Це означає, що послідовність РАМ знаходиться в ланцюзі, комплементарному цільовому ланцюгу (ланцюгу, який містить цільову послідовність, з якою зв'язується гідова РНК). У деяких варіантах здійснення РАМ є вибраним із групи, що складається з МОСС, ММОКЕТ, ММОКА(М), ММАСААМУ, ММММО(А/С)ТТ і ММММеМАС.
    У деяких варіантах здійснення запропоновані в цьому документі послідовності гідової РНК є комплементарними до послідовності, суміжної з послідовністю РАМ.
    У деяких варіантах здійснення послідовність гідової РНК містить послідовність комплементарну до послідовності в геномній ділянці, вибраній із таблиць у цьому документі, відповідно до координат у референсному геномі людини п938. У деяких варіантах здійснення послідовність гідової РНК містить послідовність, комплементарну до послідовності, яка містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 послідовних нуклеотидів із геномної ділянки, вибраної з таблиць у цьому документі.
    У деяких варіантах здійснення послідовність гідової РНК містить послідовність, комплементарну до послідовності, яка містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 послідовних нуклеотидів, які займають геномну ділянку, вибрану з таблиць у цьому документі.
    Описані в цьому документі гідові РНК опосередковують цілеспрямоване розрізання, яке зумовлює дволанцюговий розрив (ДЛР). Описані в цьому документі гідові РНК опосередковують цілеспрямоване розрізання, яке зумовлює одноланцюговий розрив (ОЛР або нік).
    У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК опосередковують цілеспрямоване розрізання РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом (наприклад, Саз-нуклеазою), що зумовлює вставку гетерологічної нуклеїнової кислоти фактора ІХ в інтрон 1 гена альбуміну.
    У деяких варіантах здійснення гідова РНК і/або розрізання зумовлює частоту вставки гетерологічного гена фактора ІХ між ЗО ї 35 95, 35 і 40 95, 40 і 4595,4515095,5015595,5516095,6016595,6517095, 7017595, 75180 95, 80 і 85 95, 85 і 90 905, 90 і 95 95 або 95 і 9995. У деяких варіантах здійснення гідова РНК і/або розрізання зумовлює частоту вставки гетерологічної нуклеїнової кислоти фактора ІХ, що складає щонайменше 20905, щонайменше 3095, щонайменше 40 95, щонайменше 50 905, щонайменше 6095, щонайменше 70905, щонайменше 8095, щонайменше 9095. Частоту вставки можна визначити іп міо або іп мімо.
    Наприклад, у деяких варіантах здійснення частоту вставки можна визначити шляхом виявлення та вимірювання вставленої нуклеїнової кислоти фактора ІХ у популяції клітин і розрахунку відсоткової долі популяції, яка містить вставлену нуклеїнову кислоту фактора ІХ.
    Способи визначення частоти вставки є відомими та доступними в цій галузі техніки.
    У деяких варіантах здійснення гідова РНК забезпечує підвищення експресії гетерологічного гена фактора ІХ на значення між5 і 10 95, 1011595, 151 20 95, 2012595,2513095, 3013595, 35140 95,40145905,4515095,50155905,5516095,6016595,651і7095, 70175 95, 75 і80 95, 80 ї 85 95, 851 90 95, 90 і 95 95, 95 і 99 95 або більше.
    Підвищення експресії гетерологічного гена фактора ІХ можна виміряти іп мійго або іп мімо.
    Наприклад, у деяких варіантах здійснення підвищення експресії можна визначити шляхом виявлення та вимірювання рівня поліпептиду фактора ІХ і порівняння цього рівня з рівнем поліпептиду фактора ІХ до, наприклад, обробки клітин або введення суб'єкту.
    У деяких варіантах здійснення гідова РНК забезпечує підвищення активності в результаті експресії гетерологічного гена фактора ІХ на значення міжб5і1095,10і11595,1512095,2012595,2513095, 30135905, 35140 95,4014595,45і 50905, 50155 95, 55160 95, б0і6б595, 6517095 7017595, 7518095, 8018595, 8519095, 90 ї 95 95, 95 і 99 95 або більше.
    Наприклад, підвищення активності можна визначити шляхом виявлення та вимірювання коагуляційної активності та порівняння цієї активності з коагуляційною активністю до, наприклад, обробки клітин або введення суб'єкту.
    У деяких варіантах здійснення підвищення активності можна визначити за допомогою оцінки функції згортання в аналізі АЧТЧ і/або утворення тромбіну в аналізі ТОА-ЕА.
    Такі методи є доступними та відомими в цій галузі техніки (наприклад, зітіопі еба!, МЕОМ 2009).
    Кожна з напрямних послідовностей, наведених у таблиці 1 як ЗЕСО ІО МО: 2-33, може додатково містити додаткові нуклеотиди з утворенням сгРНК і/або гідової РНК, наприклад, із нижченаведеною типовою нуклеотидною послідовністю, що йде за напрямною послідовністю в 3'-кінці СОШОШООАСАССОАдОССОвООо (ЗЕ О МО: 400) в орієнтації від 5 до 3. Геномні координати відповідають референсному геному людини п938. У разі огРНК, вищенаведені напрямні послідовності можуть додатково містити додаткові нуклеотиди з утворенням
    ОГРНК, наприклад, із нижченаведеною типовою нуклеотидною послідовністю, що йде за 3'-кінцем напрямної послідовності: СООООАСАССОАСАААОАОСААСИОААААОДАСОСООАВО ССО ОАОСААСОООАААААСИИСОСАССОАССОСИ СО (ЗЕО в) МО: 401) або СООООАСАССОАСАААОАОСААСИОААААОДАСОСООАВО ССО ОАОСААСОООАААААСИИСОСАССОАССОСИ ОС (5ЕО ІО МО: 402) в орієнтації від 5 до 3.
    Кожна з напрямних послідовностей у таблиці 1 у БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33 може додатково містити додаткові нуклеотиди з утворенням сгРНК, наприклад, із нижченаведеною типовою нуклеотидною послідовністю, що йде за напрямною послідовністю в 3-кінці: СШОООАСАОСОАДОССОсООО (5ЕО ІЮО МО: 400) в орієнтації від до 3. У разі огРНК, вищенаведені напрямні послідовності можуть додатково містити додаткові нуклеотиди з утворенням огРНК, наприклад, із нижченаведеною типовою нуклеотидною послідовністю, що йде за 3'-кінцем напрямної послідовності: СООООАСАССОАСАААОАОСААСИОААААОДАСОСООАВО ССО ОАОСААСОООАААААСИИСОСАССОАССОСИ СО (ЗЕО в) МО: 401) або СООООАСАССОАСАААОАОСААСИОААААОДАСОСОАВО ССО ОАОСААСООАААААСИИСОСАССОАСОСОоСИ ОС (5ЕО ІО МО: 402) в орієнтації від 5 до 3.
    Таблиця 1 Послідовності гідової РНК людини та хромосомні координати . . . . ЗБОЮ 9009858 )/| САОСААСАССАСАОСООООС | хром 73404753-73404773 | 6 6009860 | ПАААССАОАСИССАДООСАЦ | хром 73404722-73404742. | 8 6009861 | ОАСОССААДОССАЮАССОСЬЮ | хром 73404715-73404735 | 9 Гідова РНК може додатково містити ІРНК.
    У кожному описаному в цьому документі варіанті здійснення композиції та способу стРНК і ТРНК можуть бути зв'язаними у вигляді однієї РНК (огРНК) або можуть знаходитися в окремих РНК (пгРНК). У контексті огРНК компоненти сгтРНК і РНК можуть бути зв'язаними ковалентно, наприклад, за допомогою фосфодіефірного зв'язку або іншого ковалентного зв'язку У деяких варіантах здійснення огРНК містить один або більше зв'язків між нуклеотидами, які не є фосфодіефірними зв'язками.
    У кожному з описаних у цьому документі варіантів здійснення композиції, застосування та способу гідова РНК може містити дві молекули РНК у вигляді "подвійної гідової РНК" або "пгРНК". пгРНК містить першу молекулу РНК, що містить стРНК, яка містить, наприклад, напрямну послідовність, наведену в таблиці 1, і другу молекулу РНК, що містить ІРНК.
    Перша та друга молекули РНК можуть не бути ковалентно зв'язаними, але можуть утворювати подвійну спіраль РНК за допомогою спаровування основ між частинами сгРНК і "РНК.
    У кожному з описаних в цьому документі варіантів здійснення композиції, застосування та способу гідова РНК може містити одну молекулу РНК у вигляді "одинарної гідової РНК" або "огРНК". огРНК може містити сіРНК (або її частину), що містить напрямну послідовність, наведену в таблиці 1, ковалентно зв'язану з ІРНК. огРНК може містити 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів напрямної послідовності, наведеної в таблиці 1. У деяких варіантах здійснення стРНК і ІРНК є ковалентно зв'язаними за допомогою лінкера. У деяких варіантах здійснення ОоГРНК утворює структуру типу "стебло - петля" за рахунок спаровування основ між частинами сгРНК і ТРНК. У деяких варіантах здійснення сгРНК і їРНК є ковалентно зв'язаними за допомогою одного або більше зв'язків, які не є є фосфодіефірними зв'язками. У деяких варіантах здійснення ІРНК може містити усю або частину послідовності «РНК, отриманої з системи СКІЗБРК/Саз природного походження. У деяких варіантах здійснення (РНК містить усічену або модифіковану (РНК дикого типу. Довжина ІРНК залежить від використовуваної системи СКІЗРК/Са5. У деяких варіантах здійснення ІРНК містить або складається з 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 або більше 100 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення ІРНК може містити певні вторинні структури, такі як, наприклад, одна або більше структури типу шпильки або стебло - петля, або одна або більше структур із випетлюванням. У деяких варіантах здійснення цільова послідовність або ділянка в інтроні 1 локуса альбуміну людини (ЗЕО ІЮ МО: 1) може бути комплементарною до напрямної послідовності гідової РНК. У деяких варіантах здійснення міра комплементарності або ідентичності між напрямною послідовністю гідової РНК та цільовою послідовністю, що їй відповідає, може складати щонайменше 7595, 8095, 8595, 9095, 9595, 9695, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95. У деяких варіантах здійснення цільова послідовність і напрямна послідовність ГРНК можуть бути на 100 95 комплементарними або ідентичними. В інших варіантах здійснення цільова послідовність і напрямна послідовність ГРНК можуть містити щонайменше один незбіг. Наприклад, цільова послідовність і напрямна послідовність ГРНК можуть містити 1, 2, 3, 4 або 5 незбігів, при цьому загальна довжина гідової послідовності складає приблизно 20 або 20. У деяких варіантах здійснення цільова послідовність і напрямна послідовність ГРНК можуть містити 1-4 незбігів, при цьому довжина гідової послідовності складає приблизно 20 або 20 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиція або препарат містять мРНК, яка містить відкриту рамку зчитування (ВРЗ), що кодує РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як Саз-нуклеаза, як описано в цьому документі. У деяких варіантах здійснення запропонована, застосовується або вводиться мРНК, що містить ВРЗ, яка кодує РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як Саз-нуклеаза.
    В. Модифіковані гРНК і мРНК У деяких варіантах здійснення гРНК є хімічно модифікованою. гРНК, яка містить один або більше модифікованих нуклеозидів або нуклеотидів, називають "модифікованою" гРНК або "хімічно модифікованою" ГРНК, щоб описати наявність одного або більше неприродних і/або природних компонентів або конфігурацій, використовуваних замість або на додаток до канонічних залишків А, С, С і Ш. У деяких варіантах здійснення модифіковану гРНК синтезують із неканонічним нуклеозидом або нуклеотидом, який в цьому документі називають "модифікованим". Модифіковані нуклеозиди та нуклеотиди можуть включати одне або більше з: (і) зміни, наприклад, заміни одного або обох незв'язувальних фосфатних атомів оксигену та/або одного або більше зв'язувальних фосфатних атомів оксигену в зв'язку фосфодіефірного остову (типова модифікація остову); (ії) зміни, наприклад, заміни складового компонента цукру рибози, наприклад 2'-гідроксилу в цукрі рибози (типова модифікація цукру); (іїї) повної заміни фосфатного фрагмента "дефосфо"-лінкерами (типова модифікація остову); (м) модифікації або заміни нуклеооснови природного походження, у тому числі неканонічною нуклеоосновою (типова модифікація основи); (м) заміни або модифікації рибозо-фосфатного остову (типова модифікація остову); (мі) модифікації 3' кінця або 5' кінця олігонуклеотиду, наприклад, видалення, модифікацію або заміну кінцевої фосфатної групи або кон'югацію фрагмента, кепа або лінкера (такі модифікації З або 5 кепа можуть включати модифікацію цукру та/або остову); і (мії) модифікації або заміни цукру (типова модифікації цукру). Хімічні модифікації, такі як перелічені вище, можна комбінувати, щоб отримати модифіковані гРНК і/або МРНК, що містять нуклеозиди та нуклеотиди (разом "залишки"), які можуть мати дві, три, чотири або більше модифікацій. Наприклад, модифікований залишок може містити модифікований цукор і модифіковану нуклеооснову. У деяких варіантах здійснення кожна основа гРНК є модифікованою, наприклад, усі основи мають модифіковану фосфатну групу, таку як тіофосфатна група. У деяких варіантах здійснення всі або практично всі фосфатні групи молекули гГРНК замінені тіофосфатними групами. У деяких варіантах здійснення модифіковані ГРНК містять щонайменше один модифікований залишок у 5' кінці РНК або поблизу нього. У деяких варіантах здійснення модифіковані ГРНК містять щонайменше один модифікований залишок у З3' кінці РНК або поблизу нього. Певні ГгРНК містять щонайменше один модифікований залишок у 5' кінці та З3' кінці РНК або поблизу них. У деяких варіантах здійснення гРНК містить один, два, три або більше модифікованих залишків. У деяких варіантах здійснення щонайменше 5 95 (наприклад, щонайменше 5 95, щонайменше 10 95, щонайменше 15 905, щонайменше 20 9), щонайменше 25 95, щонайменше 30 95, щонайменше 35 90, щонайменше 40 95, щонайменше 4595, щонайменше 50905, щонайменше 5595, щонайменше 6095, щонайменше 6595, щонайменше 70 95, щонайменше 75 95, щонайменше 80 95, щонайменше 85 95, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або 100 95) позицій у модифікованій ГРНК представлені модифікованими нуклеозидами або нуклеотидами. Немодифіковані нуклеїнові кислоти можуть бути схильними до деградації, наприклад, внутрішньоклітинними нуклеазами або сироватковими нуклеазами. Наприклад, нуклеази можуть гідролізувати фосфодіефірні зв'язки нуклеїнових кислот. Відповідно, в одному аспекті описані в цьому документі ГРНК можуть містити один або більше модифікованих нуклеозидів або нуклеотидів, наприклад, для надання стабільності щодо до внутрішньоклітинних нуклеаз або сироваткових нуклеаз. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі модифіковані молекули ГРНК можуть демонструвати знижену природжену імунну відповідь у разі внесення в популяцію клітин як іп мімо, так і ех мімо. Термін "вроджена імунна відповідь" включає клітинну відповідь на екзогенні нуклеїнові кислоти, включаючи одноланцюгові нуклеїнові кислоти, яка включає індукцію експресії та вивільнення цитокінів, зокрема інтерферонів, і загибель клітин.
    У деяких варіантах здійснення модифікації остову фосфатна група модифікованого залишку може бути модифікованою шляхом заміни одного або більше атомів оксигену іншим замісником.
    Окрім того, модифікований залишок, наприклад, модифікований залишок, присутній у модифікованій нуклеїновій кислоті, може характеризуватися повною заміною немодифікованого фосфатного фрагмента модифікованою фосфатною групою, як описано в цьому документі.
    У деяких варіантах здійснення модифікація основного ланцюга фосфатного основного ланцюга може включати зміни, які зумовлюють отримання незарядженого лінкера або зарядженого лінкера з несиметричним розподілом заряду.
    Приклади модифікованих фосфатних груп включають тіофосфат, фосфороселенати, боранофосфати, естери боранофосфатів, гідрофосфонати, фосфороамідати, алкіл- або арилфосфонати та фосфотріефіри.
    Атом фосфору в немодифікованій фосфатній групі є ахіральним.
    Проте заміна одного з немісткових атомів оксигену одним із вищезгаданих атомів або груп атомів може зробити атом фосфору хіральним.
    Стереогенний атом фосфору може мати конфігурацію "К" (у цьому документі Кр) або конфігурацію "5" (у цьому документі р). Остов також можна модифікувати шляхом заміни місткового оксигену (тобто оксигену, який зв'язує фосфат з нуклеозидом) на нітроген (місткові фосфорамідати) сульфур (місткові тіофосфати) і карбон (місткові метиленфосфонати). Заміна може відбуватися або в зв'язувальному атомі оксигену, або в обох зв'язувальних атомах оксигену.
    У певних модифікаціях остову фосфатна група може бути заміненою сполучниками, що не містять фосфор.
    У деяких варіантах здійснення заряджена фосфатна група може бути заміненою нейтральним фрагментом.
    Приклади фрагментів, які можуть замінювати фосфатну групу, можуть включати, без обмеження, наприклад, метилфосфонат, гідроксиламіно, силоксан, карбонат, карбоксиметил, карбамат, амід, тіоефір, лінкер на основі етиленоксиду, сульфонат, сульфонамід, тіоформацеталь, формацеталь, оксим, метиленіміно, метиленметиліміно, метиленгідразо, метилендиметилгідразо та метиленоксиметиліміно.
    Також можна конструювати каркаси, які можуть імітувати нуклеїнові кислоти, в яких фосфатний лінкер і цукор рибози замінені нуклеозидними або нуклеотидними сурогатами, стійкими до нуклеаз.
    Такі модифікації можуть включати модифікації остову та цукру.
    У деяких варіантах здійснення нуклеооснови можуть бути щільно зв'язаними за допомогою сурогатного остову.
    Приклади можуть включати, без обмеження, сурогати нуклеозидів морфоліно, циклобутилу, піролідину та пептидної нуклеїнової кислоти (ПНК).
    Модифіковані нуклеозиди та модифіковані нуклеотиди можуть містити одну або більше модифікацій групи цукру, тобто модифікації цукру.
    Наприклад, 2'-гідроксильна група (ОН) може бути модифікованою, наприклад, заміненою рядом різних "окси"- або "дезокси"-замісників.
    У деяких варіантах здійснення модифікації 2'- гідроксильної групи можуть підвищити стабільність нуклеїнової кислоти, оскільки гідроксил уже неможливо депротонувати з утворенням 2'-алкоксидного іона.
    Приклади модифікацій 2'-гідроксильних груп можуть включати алкокси або арилокси (ОК, де "К" може являти собою, наприклад, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або цукор); полієтиленгліколі (ПЕГ), О(СНаСНгО)СнНоСНгОК, де К може являти собою, наприклад, Н або необов'язково заміщений алкіл, а п може бути цілим числом від 0 до 20 (наприклад, від О до 4, від О до 8, від О до 10, від О до 16, від 1 до 4, від 1 до 8, від 1 до 10, від 1 до 16, від 1 до 20, від 2 до 4, від 2 до 8, від 2 до 10, від 2 до 16, від 2 до 20, від4 до 8, від4 до 10, від 4 до 16 і від 4 до 20). У деяких варіантах здійснення модифікація 2'-гідроксильної групи може являти собою 2'-О-Ме.
    У деяких варіантах здійснення модифікація 2'-гідроксильної групи може являти собою 2'-фтор-модифікацію, яка полягає в заміні 2'-гідроксильної групи фторидом.
    У деяких варіантах здійснення модифікація 2'-гідроксильної групи може являти собою 2-Н, яка полягає в заміні 2'-гідроксильної групи гідрогеном.
    У деяких варіантах здійснення модифікація 2-гідроксильної групи може включати "замкнуті" нуклеїнові кислоти (ЗНК), в яких 2'- гідроксил може бути сполучений, наприклад, за допомогою Сч.є алкіленового або Сі-в6 гетероалкіленового містка, з 4 атомом карбону того самого рибозного цукру, де типові містки можуть включати метиленові, пропіленові, ефірні або амінні містки; О-аміно (де аміно може являти собою, наприклад, МН»; алкіламіно, діалкіламіно, гетероцикліл, ариламіно, діариламіно, гетероариламіно або дигетероариламіно, етилендіамін або поліаміно) і аміноалкокси, О(СНг)п-аміно (де аміно може являти собою, наприклад, МН»; алкіламіно, діалкіламіно, гетероцикліл, ариламіно, діариламіно, гетероариламіно або дигетероариламіно, етилендіамін або поліаміно) У деяких варіантах здійснення модифікація 2'-гідроксильної групи може включати "відкриті" нуклеїнові кислоти (ВНК), в яких у рибозному кільці відсутній зв'язок С2'-С3. У деяких варіантах здійснення модифікація 2'-гідроксильної групи може включати метоксіетильну групу (МОЕХОСНоСНгОСН», наприклад, похідне ПЕГ).
    "Дезокси"-2'і-модифікації можуть включати гідроген (тобто цукри дезоксирибози, наприклад, у частинах ДЦРНК, що виступають); галоген (наприклад, бром, хлор, флуор або йод); аміно (де аміно може являти собою, наприклад, МН2; алкіламіно, діалкіламіно, гетероцикліл, ариламіно, діариламіно, гетероариламіно, дигетероариламіно або амінокислоту; МНІСНаСНо.МНІСНоСНо-аміно (де аміно може бути, наприклад таким, як описано в цьому документі), -МНС(О)К (де К може являти собою, наприклад, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або цукор), ціано; меркапто; алкілтісалкіл; тісалкокси; і алкіл, циклоалкіл, арил, алкеніл і алкініл, які можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, аміно, як описано в цьому документі.
    Модифікація цукру може включати цукрову групу, яка також може містити один або більше атомів карбону, які мають стереохімічну конфігурацію, протилежну до конфігурації відповідного атома карбону в рибозі.
    Таким чином, модифікована нуклеїнова кислота може містити нуклеотиди, що містять, наприклад, арабінозу як цукор.
    Модифіковані нуклеїнові кислоти можуть також містити абазичні цукри.
    Ці абазичні цукри також можуть бути додатково модифікованими в одному або більше атомах, які складають цукор.
    Модифіковані нуклеїнові кислоти можуть також містити один або більше цукрів у І -формі, наприклад, І -нуклеозиди.
    Описані в цьому документі модифіковані нуклеозиди та модифіковані нуклеотиди, які можуть бути включені в модифіковану нуклеїнову кислоту, можуть містити модифіковану основу, також звану нуклеоосновою.
    Приклади нуклеооснов включають, але не обмежуються цим, аденін (А), гуанін (С), цитозин (С) і урацил (Ш). Ці нуклеооснови можуть бути модифікованими або повністю заміненими для отримання модифікованих залишків, які можуть бути включені в модифіковані нуклеїнові кислоти.
    Нуклеооснова нуклеотиду може бути незалежно вибраною з пурину, піримідину, аналога пурину або аналога піримідину.
    У деяких варіантах здійснення нуклеооснова може включати, наприклад, похідні основи, що зустрічаються в природі та синтетичні.
    У варіантах здійснення, в яких використовують подвійну гідову РНК, кожна з стРНК і (гасг-РНК може містити модифікації.
    Такі модифікації можуть знаходитися в одному або обох кінцях стРНК і/або ігастРНК.
    У варіантах здійснення, які включають огРНК, один або більше залишків в одному або обох кінцях огРНК можуть бути хімічно модифікованими, та/або внутрішні нуклеозиди можуть бути модифікованими, та/або вся огРНК може бути хімічно модифікованою.
    Деякі варіанти здійснення включають модифікацію 5 кінця.
    Деякі варіанти здійснення включають модифікацію З" кінця.
    У деяких варіантах здійснення гідові РНК, описані в цьому документі, мають один із профілів модифікації, описаних у М/О2018/107028 А1, поданій 8 грудня 2017 р., під назвою "СпетісаПу Модійеа Сціде КМАв" ("Хімічно модифіковані гідові РНК"), зміст якої в повному обсязі включено в цей документ за допомогою посилання.
    У деяких варіантах здійснення гідові РНК, описані в цьому документі, мають один із профілів структури/модифікації, описаних у О520170114334, зміст якої в повному обсязі включено в цей документ за допомогою посилання.
    У деяких варіантах здійснення гідові РНК, описані в цьому документі, мають один із профілів структури/модифікації, описаних у УУО2017/136794, УУО2017004279, 052018187186, 052019048338, зміст яких у повному обсязі включено в цей документ за допомогою посилання.
    У деяких варіантах здійснення огРНК за цим винаходом має профілі модифікації, наведені нижче в таблиці 2. "Повна послідовність" у таблиці 2 відноситься до послідовності ОГРНК для кожної з напрямних, перелічених у таблиці 1. "Повна модифікована послідовність" представляє профіль модифікації для кожної огРНК.
    Таблиця 2 ОГРНК і профілі модифікації для огРНК напрямних послідовностей альбуміну людини о ЕС ЗЕО напр Повна послідовність МО.
    Модифікована повна послідовність Ір МО: ямної то"тА"то"СААССИСАСОСООВОСОО 0 САССААССИСАСОСООВОСОвО ОПОАСАтОотСтОтАтОотАтАтАти т 09 АСАССОАСАААОАОСААСООДАААИ ЗА АтотсААСИОААААОДАСОСАСОСС вв 84 ААООСОДСОССОООАОСААСООСАА СООАДОСАтАтСттОтОтАтАтАтА 4 АААСООСАССОАСуОСоОСО ОО АтоттОотОотСтАтСтСтОотА тот СтототтотСтО"тучатиу тАту"то"САОООБОООСААААОДОЄ АОССАОООСОООСААААОАОО ОЦ ООООАвАтОотСтОтАтОтАтАтАтО т 5009 АСАССОАСАААОАОСААСООААААдИ 35 АтотсСААСИООААААОДАСОСОАСОССо 67 851 ААСОСПОАСуССОООАОСААСОСАА ООАОСАтАтСттОтОтАтАтАтАтАт АААДСИООСАССОАСуОСовОСО СттОототСтАтСтСтОотАтОотОтС т сСтоттотСтО"тучти тО"тое"то АБО ООСААААОДООСИ ОСА вОООСААААОДО ОО ОПОАСАтОотСтОтАтОотАтАтАтИтАт 5009 АСАССОАСАААОАОСААСООААААдИ 36 СтТтсААСИОААААОДАООСОДвОССОООА в8 852 ААСОСПОАСуССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСттОтОтАтАтАтАтАтот АААДСИООСАССОАСуОСовОСО ОтотОотСтАтСтСтотАтОоттСтот сСттотСтО"тучтто тА"ту"ту"ОДОСАСАОСААСАССАСОИ АОШООАДОСАСАОСААСАССАСОСЦШЦИ ОПОАСАтОотСтОтАтОотАтАтАтИтАт 5009 АСАССОАСАААОАОСААСООААААдИ 37 СтТтсААСИОААААОДАООСОДвОССОООА во 857 ААСОСПОАСуССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСттОтОтАтАтАтАтАтот АААДСИООСАССОАСуОСовОСО ОтотОотСтАтСтСтотАтОоттСтот сСттотСтО"тучтто тое"тА"ту"СААСАССАСАСОСО ОСИ САОСААСАССАСАСОИООООООШ ОПОАСАтОотСтОтАтОтАтАтАттАт 5009 АСАССОАСАААОАОСААСООААААдИ 38 СтТтсААСИОААААОДАООСОДвОССОООА 70 858 ААСОСПОАСуССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСттОтОтАтАтАтАтАтот АААДСИООСАССОАСуОСовОСО ОтотОотСтАтСтСтотАтОоттСтот сСттотСтО"тучтто тО"ту"тА"ААОДААССАОАСИССААСЦИ ОПОАААОДААССАОАСИ САЛО ОО ООАСАтОотСттАтОтАтАтАтОтАт 5009 АСАССОАСАААОАОСААСООААААдИ 39 СтТтсААСИОААААОДАООСОДвОССОООА 7 859 ААСОСПОАСуССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСттОтОтАтАтАтАтАтот АААДСИООСАССОАСуОСовОСО ОтотОотСтАтСтСтотАтОоттСтот ОСттотСтО"тучтто 860 АСАССОАСАААОАДОСААСИПАДАААИ ОПОАСАтОотСттАтОотАтАтАтОтАт
    ААСОСОАСОССОООАОСААСООСАА СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот ОтототстАттСтОотАтОотОтСтоОт сттОотСти ти" тити тОхтАхтое"ОСААООАОдОоСО СОЦ ОАСИССААДОССАОдОоСО СОЮ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5009 АВБАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ да СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 73 861 ААДСОСОдДООССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСовОСОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" тити тОхтА"тос"ОААААСОООАООООдСОО ОАСОАДАААСОООдООООАСО ОО ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5009 АВБАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 42 СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 74 866 ААСОСОдООССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу ТА" тТА"тА"ЗО0ААСААОАСАААААСО ЦИ АААСПИСААСААОАСАААААСО ШИ ОАСАтОотСттАтОотАтАтАтОтА то (5009 АВБАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 43 тТСААСИОААААОАДАСОСОАСОССОО Од 75 867 ААСОСОдООССОООАОСААСООСАА САтАтТСтттОотАтАтАтАтАтоти АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО тотОоттАтСтСтОотАтОотОтСтото ттотСти"тО" тити тА"тА"туЗСАОААОСОААСОСАААСЦИ ААШОССАОДАОСПААСОСАААСООЦ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5009 АВБАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 4А СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 76 868 ААСОСОдООССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу т тА"тА"ААААООСАААСАОССИОШИ ОААОДАААОСАААСАССИО СО ОЦИ ОАСАтОотСттАтОотАтАтАтОтА то (5009 АВБАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 45 тТСААСИОААААОАДАСОСОАСОССОО Од 77 874 ААСОСОДООССОООАОСААСООСАА САтАтТСтттОотАтАтАтАтАтоти АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО тотОоттАтСтСтОотАтОотОтСтото ттотСти" т" тити тоехтС"тА"сСОООАААСААО ОА ОО ССАОСОООДААСААООАдО ОО ШОЮ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 46 СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 78 747 ААСОСОдДОСОССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" тити тОхтхтуЗСАОООАОООСОААААСЦИ ОООБОСАООШОДОООСОДАААСООЦШ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 47 СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 79 748 ААдСОСОДОСОССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСтити"тити тОхтое"пту"АООООБААСОСООАСАСЦци ОСОдООБОБААСОСООДСАСООШИ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 48 СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 80 749 АДООСОДОСОССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу тухтСитос"ОАОООДАААААААААААСИШИ ОССОАОСОААААААААААААСОШЦЮ ОАСАтОотСттАтОотАтАтАтОтА то (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 49 тТСААСИОААААОАДАСОСОАСОССОО Од 81 750 ААСОСОДСОССОООАОСААСООСАА САтАтТСтттОотАтАтАтАтАтоти АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО тотОоттАтСтСтОотАтОотОтСтото ттотСти"тО" тити тОхтА"тА СО ОСООООСОСАСОАОСЦИ ПОААООООСООООСОСАСОАСОШЦЮ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ БО СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 82 751 ААДОСОСОДООССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу ОСАСИСАААСООСАСАСААДООСООЦИ тхтое"пА"СОБАААСООСАСАСАДОСЦИи (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ БІ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт 83 752 ААСОСОАДСОССОООАОСААСООСАА СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА АААСИООСАССОАСвОСоОуСО ОО ОСАтАтСттутОотАтАтАтАтАтоОт сттОотСти ти" тити тое"тА"те"уОАААСОСАСАСААООДОЦИи САСИСАААСОСАСАСААОАСООЦИ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ Б? СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 84 753 ААСОСОдДОСОССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу тОхтх"тосАООО АОС ОО СО СО ПОсСАООООАСоОСОвОСООСОвОО ООАСАтотСттАтОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 53 СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 85 754 ААдСОСОДООССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу тАт"тОАОСОААСО ОО ААОАОдОц АШОШАОСОДАСООСААОАОАСО ШОЮ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ БА СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 86 755 ААСОСОДОСОССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу тА"тА"т СШОООААААОАСОдО СО ААШОШОШООДААДАОАСОдО СО ОО ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ ББ СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 87 756 ААСОСОдДОСОССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" тити тОхтое"пА"АОШОАОО С ОО СО ЗО ООААСО ОСААООАООСООСООООАдАСОООЮ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ Бв СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 88 757 ААСОСОдОСОССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСОСОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" тити тА"ту"т с дОССОвАСООШОООСОвОСО АОСАОССОвАСООШОООСОвОвООШИ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ БТ СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 89 758 ААСОСОДООССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу тОхту"тА"СОААААСОООАО ОО ОА ООАСОДАААСОШООАДООООдСООООЮ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ 58 СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 90 759 ААДСОСОДОСОССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу тА"тСттсоОоООоОоОоОоОООООАСсСООО АССОООШОООООПОООООдССОвОО ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ Бо СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 91 760 ААСОСОдДСОССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу тА тот ЗСААДОББАОДоСО СО ОО цИ АСИССААДОССАОдДОСОСО ОО ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ во СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 92 761 ААДООСОдДОСОССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" тити тОхтое"пА"ОССОАСАСАААААСОСОЦИи ОСАШОССОАСАСАДААААСО СОЦ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ в СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 93 762 ААСОСОАДСОССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСти ти" титиу тихтое"тО"ЗСАДООААСАААААААСЦИи ОСАД ААСАААААААСИООЦИ ООАСАтОотСтИтАтоОотАтАтАтОтАт (5012 АСВАССИОАСАААОАССААСИОДАААИ в? СТСААСООААААОДАСОСОДОССООА 94 763 ААДСОСОдДСОССОООАОСААСООСАА ОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтОот АААСИСОСАССОАСОСоСО ОО ОтОототСтАтСтСтоОотАтОотОтСтот сттОотСтити"тити тСт"тС"тиО"САСОСООвОСОБОССААдСЦИи ССИОСАСОСООВОСОБООБСААСОШОи ООАСАтОотСттАтОтАтАтАтОтАт 0012 АСАССОАСАААОАОСААСООААААди в3 СтТтсААСИОААААОДАООСОДвОССОООА 95 764 ААСОСПАСИССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСттОтОтАтАтАтАтАтот АААДСИООСАССОАСуОСовОСО ОтотОотСтАтСтСтотАтОотОтСтот сСттотСтО"тучтто тА"тС"то"ОСАСОСООСОСОвООСАСЦи АССИСАСОСООСОСОСОССАСШОШЦ ООАСАтОотСттАтОтАтАтАтОтАт 0012 АСАССОАСАААОАОСААСООААААди ва СтТтсААСИОААААОДАООСОДвОССОООА 96 765 ААСОСППАСИССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСттОтОтАтАтАтАтАтот АААДСИООСАССОАСуОСовОСО ОтотОотСтАтСтСтОотАтОоттСтот СттотСтО"тучттио ту"то"птА"СААССИСАСОСОООСОИ ИОСАССААССИСАСОСОО СОС ООАСАтОотСттАтОтАтАтАтОтАт 0012 АСАССОАСАААОАОСААСООААААди 65 СтТтсААСИОААААОДАООСОДвОССОООА 97 766 ААСОСПОАСИССОООАОСААСОСАА ОСАтАтСттОтОтАтАтАтАтАтот АААДСИООСАССОАСуОСовОСО ОтотОотСтАтСтСтотАтОоттСтот СттотСтО"тучттио У деяких варіантах здійснення модифікована огРНК містить таку послідовність: пам м лм ММ ММ МУ ММ УМ ММ ОО ООАвАтОоттОтАтОотАтАтАтОтАтОтСсААСООААААОДАСОоС ОАвОССвООдОСАтАтСтттОотАтАтАтАтАтотОтототСтАтСтСтотАтОотОтСтототОтоте тт" тИ"ти (ЗЕ ІЮО МО: 300), де "М" може являти собою будь-який природний або неприродний нуклеотид, а сукупність М складає напрямну послідовність інтрону 1 альбуміну, описану в таблиці 1. Наприклад, сюди входить ЗЕО ІО МО: 300, де М замінені на будь-яку з напрямних послідовностей, описаних у цьому документі в таблиці 1 (ЗЕ ІО МО: 2-33). Наприклад, сюди входить 5ЕО ІЮ МО: 300, де М замінені на будь-яку з напрямних послідовностей, описаних у цьому документі в таблиці 1 (ЗЕО ІЮО МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33). Будь-яка з модифікацій, описаних нижче, може бути присутньою в гРНК і мРНК, описаних у цьому документі.
    Терміни "тА", "то", "тИ" або "то" можна використовувати для позначення нуклеотиду, який був модифікований за допомогою 2'-0О-Ме.
    Модифікацію 2-О-метилу можна проілюструвати таким чином: чу то Основа о Основа ШУ, ШУ; ОН і Осн» РНК 2-0-Ме Іншою хімічною модифікацією, що, як було показано, впливає на цукрові кільця нуклеотидів, є заміщення галогеном.
    Наприклад, заміна 2'-фтор (2-Е) у цукрових кільцях нуклеотидів може підвищити афінність зв'язування олігонуклеотидів і стійкість до нуклеаз.
    У цій заявці терміни "ТА", "С", Я" або "5" можна використовувати для позначення нуклеотиду, який був заміщений 2-Е.
    Заміну 2-Е можна проілюструвати таким чином: ща то Основа о Основа й | 7 он | Е РНК 2'Є-РНК Природна композиція РНК 2'Е заміна Тіофосфатний (РБ5) зв'язок відноситься до зв'язку, в якому атом сульфуру заміщено одним немістковим фосфатним атомом оксигену у фосфодіефірному зв'язку, наприклад, у зв'язках між нуклеотидними основами.
    Коли тіофосфати використовують для створення олігонуклеотидів, модифіковані олігонуклеотиди також можна називати 5-олігонуклеотидами.
    "є можна використовувати для позначення модифікації Р5. У цій заявці терміни А", С", Ох або с" можна використовувати для позначення нуклеотиду, зв'язаного з наступним (наприклад, 3) нуклеотидом за допомогою зв'язку Р5.
    У цій заявці терміни "тА", "тс, "ти або "то" можна використовувати для позначення нуклеотиду, заміщеного 2'-О-Ме і зв'язаного з наступним (наприклад, 3) нуклеотидом за допомогою зв'язку Р5.
    На діаграмі нижче проілюстровано заміщення 5- на немістковий фосфатний атом оксигену з утворенням зв'язку Р5 замість фосфодіефірного зв'язку:
    о Основа о Основа 6) Хх щі Х І ОР-О- оте І о, Основа о Основа і Хх і Хх
    Фосфодіефір Фосфоротіоат (РБ) Природний Модифікований фосфодіефірний тіофосфатний зв'язок РНК (РБ) зв'язок
    Абазичні нуклеотиди відносяться до нуклеотидів, в яких відсутні азотисті основи.
    На фігурі нижче зображено олігонуклеотид із абазичним (також відомим як апуриновий) сайтом, в якому відсутня основа:
    прут о- 5,0 - де о о о ОН Апуриновий сайт О-р-О 2 о о Основа
    Інвертовані основи відносяться до тих, зв'язки яких є інвертованими відносно нормального зв'язку 5 із З3'
    (тобто зв'язок 5 із 5 або зв'язок 3 із 3). Наприклад:
    х о Основа о-. | о -ї ву І о-еТо о-в-он о Основа о й | НВ ї що і Нормальний Інвертований олігонуклеотидний олігонуклеотидний зв'язок зв'язок Абазичний нуклеотид може бути приєднаним за допомогою інвертованого зв'язку. Наприклад, абазичний нуклеотид може бути приєднаним до кінцевого 5 нуклеотиду за допомогою зв'язку 5 із 5, або абазичний нуклеотид може бути приєднаним до кінцевого 3 нуклеотиду за допомогою зв'язку З' із 3. Інвертований абазичний нуклеотид у кінцевому 5 або 3' нуклеотиді також може називатися інвертованим абазичним кінцевим кепом. У деяких варіантах здійснення модифікованими є один або більше з перших трьох, чотирьох або п'яти нуклеотидів у 5' кінці й один або більше з останніх трьох, чотирьох або п'яти нуклеотидів у З' кінці. У деяких варіантах здійснення модифікація являє собою 2'-О-Ме, 2-Е, інвертований абазичний нуклеотид, зв'язок Р5 або іншу нуклеотидну модифікацію, добре відому в цій галузі техніки, для підвищення стабільності та/або ефективності. У деяких варіантах здійснення перші чотири нуклеотиди в 5' кінці і останні чотири нуклеотиди на 3 кінці зв'язані тіофосфатними (РБ) зв'язками. У деяких варіантах здійснення перші три нуклеотиди в 5 кінці й останні три нуклеотиди в 3 кінці містять модифікований 2'-О-метил (2'-0О-Ме)) нуклеотид. У деяких варіантах здійснення перші три нуклеотиди в 5' кінці й останні три нуклеотиди в З кінці містять модифікований 2'-фтором (2-Е) нуклеотид. У деяких варіантах здійснення перші три нуклеотиди в 5' кінці й останні три нуклеотиди в 3' кінці містять інвертований абазичний нуклеотид. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить модифіковану огРНК. У деяких варіантах здійснення огРНК має профіль модифікації, наведений у ЗЕО ІО МО: 300, де М є будь-яким природним або неприродним нуклеотидом, і де сукупність М складає напрямну послідовність, яка направляє нуклеазу до цільової послідовності в інтроні 1 альбуміну людини, наприклад, як показано в таблиці 1. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить огРНК, наведену в будь-якій із ЗЕО ІЮ МО: 34-97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить огРНК, що містить будь-яку з напрямних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 2-33 і нуклеотидів зЕО ІЮ МО: 300, де нуклеотиди 5ЕО ІЮ МО: 300 знаходяться в З кінці напрямної послідовності та де ОГРНК може бути модифікованою, наприклад, як показано в ХЕО ІЮ МО: 300. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить огРНК, наведену в будь-якій із ЗЕО ІЮ МО: 34-37, 42-49, 53- 59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить огРНК, що містить будь-яку з напрямних послідовностей ЕС ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33 і нуклеотидів ЗЕО ІЮ МО: 300, де нуклеотиди 5ЕО ІО МО: 300 знаходяться в 3' кінці напрямної послідовності та де ОГРНК може бути модифікованою, наприклад, як показано в БЕО ІЮ МО: 300. Як зазначено вище, у деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиція або препарат містять МРНК, яка містить відкриту рамку зчитування (ВРЗ), що кодує РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як Савз-нуклеаза, як описано в цьому документі У деяких варіантах здійснення запропонована, застосовується або вводиться мРНК, що містить ВРЗ, яка кодує РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як Саз-нуклеаза. Як описано нижче, мРНК, що містить Саз-нуклеазу, може містити Саз9-нуклеазу, таку як Саз9-нуклеаза 5. руодепе5, яка має клівазну, ніказну та/або сайт-специфічну ДНК-зв'язувальну активність. У деяких варіантах здійснення ВРЗ, яка кодоє РНК-направлену ДНК-нуклеазу, являє собою "ВРЗ модифікованого РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента" або просто "модифіковану ВРЗ", що використовують як скорочення для позначення того, що ВРЗ є модифікованою. ВРЗ Саз9, включаючи модифіковані ВРЗ Саз9, наведені в цьому документі та відомі в цій галузі техніки. В якості одного прикладу, ВРЗ3 Саз9 може бути кодон-оптимізованою так, щоб кодувальна послідовність містила один або більше альтернативних кодонів для однієї або більше амінокислот. У контексті цього документу термін "альтернативний кодон" відноситься до варіацій у частоті використання кодонів для заданої амінокислоти та може бути або не бути переважним або оптимізованим кодоном (кодон-оптимізованим) для заданої експресійної системи. Переважне використання кодонів або кодони, що є найбільш допустимими в заданій експресійній системі, відомі в цій галузі техніки.
    Кодувальні послідовності Са59, мРНК Савз9 і послідовності білка Саз59 із УМО2013/176772, МО2014/065596, УМО2016/106121 ї МУО2019/067910 включено в цей документ за допомогою посилання.
    Зокрема, ВРЗ і амінокислотні послідовності Са59 із таблиці в параграфі (0449) УУО2019/067910, а також мРНК і ВРЗ Савз9 із параграфів (02141 - (0234) МУО2019/067910 включено в цей документ за допомогою посилання.
    У деяких варіантах здійснення модифікована ВРЗ може містити модифікований уридин щонайменше в одній, у декількох або в усіх позиціях уридину.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою уридин, модифікований у позиції 5, наприклад, галогеном, метилом або етилом.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою псевдоуридин, модифікований у позиції 1, наприклад, галогеном, метилом або етилом.
    Модифікований уридин може являти собою, наприклад, псевдоуридин, М1-метил-псевдоуридин, 5- метоксіуридин, 5-йодуридин або їхню комбінацію.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою 5-метоксіуридин.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою 5-йодуридин.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою псевдоуридин.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою М1-метил-псевдоуридин.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою комбінацію псевдоуридину та М1-метил-псевдоуридину.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою комбінацію псевдоуридину та Б5-метоксіуридину.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою комбінацію М1-метил-псевдоуридину та 5-метоксіуридину.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою комбінацію 5-йодуридину та М1-метил- псевдоуридину.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою комбінацію псевдоуридину та 5-йодуридину.
    У деяких варіантах здійснення модифікований уридин являє собою комбінацію 5-йодуридину та 5- метоксіуридину.
    У деяких варіантах здійснення описана в цьому документі мРНК містить 5'-кеп, такий як Саро, Сар!1 або Сар2д. 5-кеп зазвичай являє собою рибонуклеотид 7-метилгуаніну (який може бути додатково модифікованим, як обговорюється нижче, наприклад, щодо АКСА), зв'язаний за допомогою 5'-трифосфату з 5'-позицією першого нуклеотиду 5'-до-3 ланцюга мРНК, тобто перший кеп-проксимальний нуклеотид.
    У СарОо рибози першого та другого кеп-проксимальних нуклеотидів мРНК містять 2'-гідроксил.
    У Сар!' рибози першого та другого транскрибованих нуклеотидів мРНК містять 2'-метокси та 2'-гідроксил, відповідно.
    У Сар2 рибози першого та другого кеп-проксимальних нуклеотидів мРНК містять 2'-метокси.
    Дивіться, наприклад, ІКаїїванй еї аї. (2014) Ргос Май Асай Зсі ОБА 111(33):12025-30; Арбраз еї а. (2017) Ргос Май! Асад Зсі ОБА 114(11)Е2106-Е2115). Більшість ендогенних мРНК вищих еукаріот, включаючи мРНК ссавців, такі як мРНК людини, містять Сар11 або Сар2. Саро і інші кеп-структури, відмінні від Сарі! і Сар?, можуть бути імуногенними у ссавців, таких як люди, внаслідок розпізнавання їх як "чужих" компонентами вродженої імунної системи, такими як ІРІТ-1 і ІРІТ-5, що може призвести до підвищення рівня цитокінів, включаючи інтерферон | типу.
    Компоненти вродженої імунної системи, такі як ІРІТ-1 і ІГІТ-5, також можуть конкурувати з еІР4Е за зв'язування мРНК з кепом, відмінним від Сар1 або Сар2г, з потенційним інгібуванням трансляції мРНК.
    Кеп може бути включеним котранскрипційно.
    Наприклад, АКСА (англ. "апіі-гемегзе сар апаіод"; Тпепгто Різпег Зсіепіййс, кат.
    Мо АМ8045) є аналогом кепа, що містить 7-метилгуанін-3'-єметокси-5'---рифосфат, зв'язаний з 5- позицією рибонуклеотиду гуаніну, який може бути включений у транскрипт іп міїго під час ініціації.
    АКСА зумовлює отримання кепа Саро, в якому 2'-позиція першого кеп-проксимального нуклеотиду є гідроксилом.
    Дивіться, наприклад, (еСеріпекі еї аї., (2001) "Зупіпевів апа ргорепіев ої тк МА5 сопіаїіпіпуд (пе помеї "апіі-гемегзе" сар апаіодв5 7-тету(3'-О-тету!)Сррро апа 7-те(пу((З'яеоху)сррро", КМА 7: 1486-1495). Структуру АКСА проілюстровано нижче.
    о ДО : НМ М о о о г | чн Ї У ПОЛО п Ж ЖД о0- РКЖ--О0-Р-0-Р- М М МН нм М киш Й | | | | 7 | 2 о о о о ОН Осн,» оно он
    СієапСсар'М до (т7((5)ррр(5 (2'ОМеА)рос; Тип іпк Віоїесппо!одіеє5, кат.
    Ме М-7113) або СІвапСсар'М со (т7 (5 )ррр(і5 2 ОМес)ро; Тпїіпк о Віобесппоіодіе5, кат.
    Мо М-7/133) можна використовувати для котранскрипційного забезпечення структури Сар1. 3'-О-метильовані версії СієапСар"М АС і СівапСар'"М СО також є доступними від Ті іпк ВіоїесппоЇодіез під кат.
    МоМе М-7413 і М-7433, відповідно.
    Структуру СієапСсар'"М ДО проілюстровано нижче.
    МН, ут Кт с я а рН о Р-о М М М І/Х. о о Р-0жю 10 М /х Р-0жюЮ0- о 2 У У оо о 0о- М
    І. МН НМ | /; ЗМНИТЕА 0 о--Р--0 0 М х - 9-5 о МОН, о но он В альтернативному варіанті кеп можна додавати до РНК посттранскрипційно. Наприклад, фермент осповакцини, що додає кеп, є комерційно доступним (Мем Епдіапа Віоїарх5, кат. Мо М20О8051 і має активність РНК- трифосфатази та гуанілілтрансферази, забезпечувану субодиницею 01, і активність гуанінметилтрансферази, забезпечувану субодиницею 012. Таким чином, він може додавати 7-метилгуанін до РНК з утворенням Саро у присутності з-аденозилметіоніну та ГТФ. Дивіться, наприклад, (Сцо, Р. апа Моз, В. (1990) Ргос. Май). Асад. збі. ИЗА 87, 4023-4027; Мао, Х. апа зпитап, 5. (1994) . Вісі. Спет. 269, 24472-24479). У деяких варіантах здійснення мРНК додатково містить поліаденільований (полі-А) хвіст. У деяких варіантах здійснення полі-А-хвіст містить щонайменше 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 основ аденіну, необов'язково, до 300 основ аденіну. У деяких варіантах здійснення полі-А-хвіст містить щонайменше 95, 96, 97, 98, 99 або 100 нуклеотидів аденіну.
    С. Донорні конструкції Композиції та способи, описані в цьому документі, включають застосування конструкції нуклеїнової кислоти, яка містить послідовність, що кодує гетерологічний ген фактора ІХ, для вставки в сайт надрізу, створений гідовою РНК за цим винаходом і РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом. У контексті цього документу таку конструкцію іноді називають "донорною конструкцією/матрицею". У деяких варіантах здійснення конструкція являє собою ДНК-конструкцію. Способи конструювання та створення різних функціональних/структурних модифікацій донорних конструкцій відомі в цій галузі техніки. У деяких варіантах здійснення конструкція може містити будь-яке одне або більше з хвостової послідовності поліаденілювання, сигнальної послідовності поліаденілювання, акцепторного сайту сплайсингу або селективного маркера. У деяких варіантах здійснення хвостова послідовність поліаденілювання кодується, наприклад, у вигляді ділянки "полі-А" в З" кінці кодувальної послідовності. Способи конструювання відповідної хвостової послідовності поліаденілювання та/або сигнальної послідовності поліаденілювання є добре відомими в цій галузі техніки. Наприклад, сигнальну послідовність поліаденілювання ААЦАДА (ЕС ІЮ МО: 800) зазвичай використовують в системах ссавців, хоча були ідентифіковані такі варіанти, як ШАШААДА (ЕС ІЮО МО: 801) або АШ/СШААА (5ЕО І МО: 802). Дивіться, наприклад, (МУ Ргоцагтоої, Сепез 85 Юеу. 25(17):1770-82, 20111. У деяких варіантах здійснення донорна конструкція містить послідовність, яка кодує фактор ІХ, причому послідовність фактора ІХ являє собою фактор ІХ дикого типу, наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 700. У деяких варіантах здійснення донорна конструкція містить послідовність, яка кодує фактор ІХ, причому послідовність фактора ІХ являє собою фактор ІХ дикого типу, наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 701. У деяких варіантах здійснення послідовність кодує варіант фактора ІХ. Наприклад, варіант може мати більшу коагуляційну активність, ніж фактор ІХ дикого типу. Наприклад, варіантний фактор ІХ може містити одну або більше мутацій, таких як амінокислотна заміна у позиції КЗ338 (наприклад, КЗ3З38І), у порівнянні з БЕО ІЮО МО: 701. У деяких варіантах здійснення послідовність кодує варіант фактора ІХ, який є на 80 95, 85 95, 90 95, 93 95, 95 95, 97 95, 99 95 ідентичним до ЗЕО ІЮО МО: 700, 5ЕО ІО МО: 701 або 5ЕО ІЮО МО: 702, які мають щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 92 95, 94 95, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу. У деяких варіантах здійснення послідовність кодує фрагмент фактора ІХ, причому фрагмент має щонайменше 80 905, 8595, 9095, 92 95, 94 95, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу. У деяких варіантах здійснення донорна конструкція містить послідовність, яка кодує варіант фактора ІХ, причому варіант фактора ІХ активує коагуляцію у відсутності свого кофактора, фактора МІ. Такі варіанти фактора ІХ можуть додатково підтримувати активність фактора ІХ дикого типу. Такі варіанти фактора ІХ можна використовувати для лікування гемофілії, такої як гемофілія В. Наприклад, такий варіант фактора ІХ може містити амінокислотну заміну в позиції І 6, М181, К265, ІЗ83, Е185 або їхню комбінацію в порівнянні з фактором ІХ дикого типу (наприклад, у порівнянні з ЗЕО ІЮ МО: 701). Наприклад, такий варіант фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811, мутацію К265А, мутацію ІЗВЗМ, мутацію Е1850 або їхню комбінацію в порівнянні з фактором ІХ дикого типу (наприклад, у порівнянні з ЗЕО ІЮ МО: 701). В одному прикладі білок фактора ЇХ може містити амінокислотні заміни в позиціях б і М181. В іншому прикладі білок фактора ЇХ може містити амінокислотні заміни в позиціях 6 і К265. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях 16 і І383. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181 і К265. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181 і І383. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях К265 і І383. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях К265 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях ІЗ83 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, М181 їі К265. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях 6, М181 і І383. В іншому прикладі білок фактора ЇХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І б, М181 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, К265 і ІЗ383. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, К265 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, І383 і Е186. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265 і ІЗ83. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, ІЗ83 і Е186. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях К265, ІЗ83 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, М181, К265 і ІЗ83. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, М181, ІЗ83 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, К265, ІЗ83 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265, ІЗ83 і Е185.
    У конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265 і ІЗ83. В іншому конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265, 1383 і Е185. В іншому конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, М181, К265 і ІЗ83.
    В одному прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію ІбЕ і мутацію М181І.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е і мутацію К265А.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е ї мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811 і мутацію К265А.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811 і мутацію ІЗВЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811 і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію К265А і мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію К265А і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію ІЗВЗМ і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811 і мутацію К265А.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811 і мутацію ІЗ8ЗМ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І ЄЕ, мутацію М1811 ії мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію К2б5А і мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію К265А і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію ІЗВЗМ і мутацію Е1860. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811, мутацію К265А і мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811, мутацію К265А і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811, мутацію ІЗ8ЗМ і мутацію Е1860. В іншому прикладі білок фактора ЇХ може містити мутацію К265А, мутацію ІЗ8ЗМ і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811, мутацію К2б5А і мутацію ІЗВЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811І, мутацію ІЗВЗМ і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію К265А, мутацію ІЗ8ЗМ і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811, мутацію К265А, мутацію ІЗ8ЗМ і мутацію Е1850.
    У конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811І, мутацію К2б65А і мутацію ІЗВЗМ.
    В іншому конкретному прикладі білок фактора ЇХ може містити мутацію М1811І, мутацію К265А, мутацію ІЗ8ЗМ і мутацію Е1850. У деяких варіантах здійснення варіант фактора ЇХ є щонайменше на 80 95, 8595, 90 95, 93 95, 95 95, 97 95, 99 95 ідентичним до 5ЕО ІО МО: 700, яка має щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 92 95, 94 905, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу.
    У деяких варіантах здійснення варіант фактора ІХ є щонайменше на 80 95, 85 95, 90 95, 93 95, 95 95, 97 95, 99 95 ідентичним до ЗЕО ІО МО: 700, яка має щонайменше 80 95, 8595, 9095 9295, 94 95, 96 95, 9895, 9995, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу, і містить мутацію М1811І, мутацію К265А, мутацію ІЗВЗМ і/або мутацію Е1850. В іншому конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811, мутацію К265А і мутацію ІЗВЗУ.
    У деяких варіантах здійснення варіант фактора ІХ є щонайменше на 80 95, 85 95, 90 95, 93 95, 9595, 97 90, 99 90 ідентичним до 5БЕО ІЮ МО: 700, яка має щонайменше 80 95, 85 95, 90 95 92 95, 94 95, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу, і містить мутацію І 6Е, мутацію М1811І, мутацію К2б5А і/або мутацію ІЗ8ЗУ.
    Довжина конструкції може варіюватися залежно від розміру гена, який вставляють, і може складати, наприклад, від 200 пар основ (п. о.) до приблизно 5000 п. о., наприклад, від приблизно 200 п. о. до приблизно 2000 п. о., наприклад, від приблизно 500 п. о. до приблизно 1500 п. о.
    У деяких варіантах здійснення довжина донорної матриці ДНК складає приблизно 200 п. о., або приблизно 500 п. о., або приблизно 800 п. о., або приблизно 1000 пар основ, або приблизно 1500 пар основ.
    В інших варіантах здійснення довжина донорної матриці складає щонайменше 200 п. о., або щонайменше 500 п. о., або щонайменше 800 п. о., або щонайменше 1000 п. о., або щонайменше 1500 п. о.
    В інших варіантах здійснення довжина донорної матриці складає щонайменше 200 п. о., або щонайменше 500 п. о., або щонайменше 800 п. о., або щонайменше 1000 п. о., або щонайменше 1500 п. о., або щонайменше 2000, або щонайменше 2500, або щонайменше 3000, або щонайменше 3500, або щонайменше 4000, або щонайменше 4500, або щонайменше 5000.
    Конструкція може являти собою ДНК або РНК, бути одноланцюговою, дволанцюговою або частково одно- та частково дволанцюговою, і може бути внесена в клітину-хазяїна в лінійній або кільцевій (наприклад, міні- кільцевій) формі. Дивіться, наприклад, патентні публікації (США МоМо 2010/0047805, 2011/0281361, 2011/02072211. У разі введення в лінійній формі кінці донорної послідовності можна захистити (наприклад, від екзонуклеолітичної деградації) способами, відомими фахівцям у цій галузі техніки. Наприклад, до З' кінця лінійної молекули додають один або більше дидезоксинуклеотидних залишків і/або до одного або обох кінців лігують самокомплементарні олігонуклеотиди. Дивіться, наприклад, (Спапад еї аї. (1987) Ргос. Май. Асад. Зсі. ОБА 84:4959-4963; Мейів еї аї. (1996) Зсіепсе 272:886-889)|. Додаткові способи захисту екзогенних полінуклеотидів від деградації включають, але не обмежуються цим, додавання кінцевоїїих) аміногрупи (аміногруп) і використання модифікованих міжнуклеотидних зв'язків, таких як, наприклад, тіофосфати, фосфорамідати та залишки О-метилрибози або дезоксирибози. Конструкцію можна вносити в клітину як частину векторної молекули, що має додаткові послідовності, такі як, наприклад, точки початку реплікації промотори та гени, що кодують стійкість до антибіотиків. У конструкції можуть бути відсутніми вірусні елементи. Більше того, донорні конструкції можна вносити у вигляді оголеної нуклеїнової кислоти, у вигляді комплексу нуклеїнової кислоти з агентом, таким як ліпосома або полоксамер, або можна доставляти за допомогою вірусів (наприклад, аденовірусу, ААМ, вірусу герпесу, ретровірусу, лентивірусу). У деяких варіантах здійснення конструкцію можна вставити так, щоб її експресія знаходилася під управлінням ендогенного промотора в сайті вставки (наприклад, ендогенного промотора альбуміну, коли донор є інтегрованим у локус альбуміну клітини-хазяїна). У таких випадках у трансгені можуть бути відсутніми регуляторні елементи (наприклад, промотор і/або енхансер), які управляють його експресією (наприклад, конструкція без промотора). Проте, буде очевидно, що в інших випадках конструкція може містити промотор і/або енхансер, наприклад конститутивний промотор або індуцибельний або тканиноспецифічний (наприклад, специфічний для печінки або тромбоцитів) промотор, який управляє експресією функціонального білка після інтеграції. Конструкція може містити послідовність, яка кодує гетерологічний білок фактора ІХ, розташовану нижче сигнальної послідовності, що кодує сигнальний пептид, і функціонально зв'язану з нею. У деяких варіантах здійснення конструкція нуклеїнової кислоти працює у разі незалежній від гомології вставки нуклеїнової кислоти, яка кодує білок фактора
    ЇХ. У деяких варіантах здійснення конструкція нуклеїнової кислоти працює в клітинах, що не діляться, наприклад, у клітинах, в яких НГСК, а не ГР є основним механізмом, за допомогою якого відбувається репарація дволанцюгових розривів ДНК. Нуклеїнова кислота може являти собою незалежну від гомології донорну конструкцію. Деякі донорні конструкції, що містять гетерологічну нуклеїнову кислоту фактора ІХ (трансген фактора ІХ), підлягають вставці в ділянку надрізу в цільовій послідовності ДНК для системи редагування генів (наприклад, підлягають вставці у безпечний приймальний ген, такий як локус альбуміну) за допомогою негомологічного сполучення кінців. В деяких випадках такі конструкції не містять плечі гомології. Наприклад, такі конструкції можна вставляти в дволанцюговий розрив із тупим кінцем після розщеплювання системою редагування генів (наприклад, системою СКІЗРЕ/Савз), як описано в цьому документі. У конкретному прикладі конструкцію можна доставляти за допомогою ААМ і вона може підлягати вставці за допомогою негомологічного сполучення кінців (наприклад, конструкція може бути такою, яка не містить плечі гомології). У конкретному прикладі конструкцію можна вставляти за допомогою незалежної від гомології цільової інтеграції. Наприклад, гетерологічна нуклеїнова кислота фактора ІХ в конструкції може бути фланкованою з кожного боку цільовим сайтом для системи редагування генів (наприклад, тим самим цільовим сайтом, що й у цільовій послідовності ДНК для націленої вставки (наприклад, у безпечний приймальний ген), і тій самій системі редагування генів, яка використовується для розщеплювання цільової послідовності ДНК для націленої вставки). Потім система редагування генів може розщеплювати цільові сайти, які фланкують гетерологічну нуклеїнову кислоту фактора ІХ. У конкретному прикладі конструкцію доставляють за допомогою ААМ-опосередкованої доставки, а розщеплювання цільових сайтів, які фланкують гетерологічну нуклеїнову кислоту фактора ІХ, може видаляти інвертовані кінцеві повтори (ІКП) ААМ. У деяких способах цільова послідовність ДНК для націленої вставки (наприклад, послідовність цільової ДНК у безпечному приймальному локусі, наприклад, цільова послідовність ГРНК, включаючи фланкувальний мотив, що прилягає до протоспейсера) більше не є присутньою, якщо гетерологічна нуклеїнова кислота фактора ІХ вставлена в ділянку надрізу або цільову послідовність ДНК у правильній орієнтації, або ж відбувається її перегрупування, якщо гетерологічна нуклеїнова кислота фактора ІХ вставлена в сайт надрізу або цільову послідовність ДНК у протилежній орієнтації Це може допомогти гарантувати, що гетерологічна нуклеїнова кислота фактора ІХ вставлена в правильній орієнтації для експресії. У цьому документі також описані двонаправлені конструкції нуклеїнових кислот, які забезпечують поліпшену вставку й експресію гена фактора ІХ. Коротко, різні описані в цьому документі двонаправлені конструкції містять щонайменше два сегменти нуклеїнової кислоти, при цьому один сегмент (перший сегмент) містить кодувальну послідовність, яка кодує фактор ІХ (яку іноді взаємозамінно називають у цьому документі "трансгеном"), а інший сегмент (другий сегмент) містить послідовність, в якій комплементарна послідовність кодує фактор ІХ. В одному варіанті здійснення двонаправлені конструкції містять щонайменше два сегменти нуклеїнової кислоти в цис-орієнтації, при цьому один сегмент (перший сегмент) містить кодувальну послідовність (яку іноді взаємозамінно називають у цьому документі "трансгеном") а інший сегмент (другий сегмент) містить послідовність, в якій комплементарна послідовність кодує трансген. Перший трансген і другий трансген можуть бути однаковими або різними. Двонаправлені конструкції можуть містити щонайменше два сегменти нуклеїнової кислоти в цис-орієнтації, причому один сегмент (перший сегмент) містить кодувальну послідовність, яка кодує гетерологічний ген в одній орієнтації, тоді як інший сегмент (другий сегмент) містить послідовність, в якій його комплементарна послідовність кодує гетерологічний ген в іншій орієнтації. Це означає, що перший сегмент є комплементарним до до другого сегменту (не обов'язково ідеально комплементарним); комплементарна послідовність другого сегменту є зворотною комплементарною послідовністю першого сегменту (не обов'язково ідеальною зворотною комплементарною послідовністю, хоча обоє кодують один й той самий гетерологічний білок). Двонаправлена конструкція може містити першу кодувальну послідовність, яка кодує гетерологічний ген, зв'язаний з акцептором сплайсингу, і другу кодувальну послідовність, в якій комплементарна послідовність кодує гетерологічний ген в іншій орієнтації, також зв'язаний з акцептором сплайсингу.
    У разі використання в поєднанні з системою редагування генів (наприклад, системою СКІЗРЕ/Сав; системою цинк-пальцевої нуклеази (2ЕМ); системою ефекторної нуклеази, подібної до активатора транскрипції (ТАГЕМ)), описаною в цьому документі, двонаправленість конструкцій нуклеїнових кислот дозволяє здійснювати вставку конструкції у будь-якому напрямі (не обмежується вставкою в одному напрямі) в цільовий сайт вставки, забезпечуючи експресію фактора ІХ із а) кодувальної послідовності одного сегменту (наприклад, лівого сегменту, який кодує "ГУ людини", верхня ліва конструкція 55ААМ на Фіг. 1) або Б) комплементарної послідовності іншого сегменту (наприклад, комплементарної послідовності правого сегменту, яка кодує "БУ людини", як проілюстровано в перевернутому вигляді у верхній лівій конструкції 55ААМ на Фіг. 1), тим самим покращуючи вставку й експресію, як проілюстровано в цьому документі.
    У разі практичної реалізації цього винаходу можна використовувати різні відомі системи редагування генів, включаючи, наприклад, систему СКІБРЕК/Сав; систему цинк-пальцевої нуклеази (7ЕМ); систему ефекторної нуклеази, подібної до активатора транскрипції (ТАГЕМ).
    Описані в цьому документі двонаправлені конструкції можуть бути модифікованми для включення будь-якого відповідного структурного елементу, необхідного для будь-якого конкретного застосування та/або який забезпечує одну або більше необхідних функцій.
    У деяких варіантах здійснення описана в цьому документі двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти не містить плечі гомології.
    У деяких варіантах здійснення описана в цьому документі двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти є незалежною від гомології донорною конструкцією.
    У деяких варіантах здійснення, частково завдяки двонаправленій функції конструкції нуклеїнової кислоти, двонаправлену конструкцію можна вставляти в геномний локус у будь-якому напрямі, як описано в цьому документі, щоб забезпечити ефективну вставку та/або експресію поліпептиду (наприклад, фактора ІХ), що становить інтерес.
    У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти не містить промотор, який управляє експресією фактора ІХ.
    Наприклад, експресія фактора ІХ знаходиться під управлінням промотора клітини-хазяїна (наприклад, промотора ендогенного альбуміну, коли трансген є інтегрованим у локус альбуміну клітини-хазяїна).
    У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти містить перший сегмент, який містить кодувальну послідовність фактора ІХ, і другий сегмент, який містить зворотну комплементарну послідовність кодувальної послідовності фактора ІХ.
    Таким чином, кодувальна послідовність у першому сегменті здатна експресувати фактор ІХ, тоді як комплементарна послідовність зворотної комплементарної послідовності в другому сегменті також здатна експресувати фактор ІХ.
    У контексті цього документу термін "кодувальна послідовність" у разі опису другого сегменту, який містить зворотну комплементарну послідовність, відноситься до комплементарного ланцюга (кодувального) другого сегменту (тобто кодувальної комплементарної послідовності зворотної комплементарної послідовності в другому сегменті).
    У деяких варіантах здійснення кодувальна послідовність, яка кодує фактор ІХ у першому сегменті, є менш ніж на 100 95 комплементарною до зворотної комплементарної послідовності кодувальної послідовності, яка також кодує фактор ІХ.
    Це означає, що в деяких варіантах здійснення перший сегмент містить кодувальну послідовність (1) фактора ІХ, а другий сегмент являє собою зворотну комплементарну послідовність кодувальної послідовності (2) фактора ІХ, причому кодувальна послідовність (1) не є ідентичною з кодувальною послідовністю (2). Наприклад, кодувальна послідовність (1) або кодувальна послідовність (2), яка кодує фактор ІХ, може бути кодон-оптимізованою так, що кодувальна послідовність (1) і зворотна комплементарна послідовність кодувальної послідовності (2) мають менше 10095 комплементарності У деяких варіантах здійснення кодувальна послідовність другого сегменту кодує фактор ІХ із використанням одного або більше альтернативних кодонів для однієї або більше амінокислот того самого (тобто з однаковою амінокислотною послідовністю) фактора ІХ, що кодується кодувальною послідовністю в першому сегменті.
    У контексті цього документу термін "альтернативний кодон" відноситься до варіацій у частоті використання кодонів для заданої амінокислоти та може бути або не бути переважним або оптимізованим кодоном (кодон-оптимізованим) для заданої експресійної системи.
    Переважне використання кодонів або кодони, що є найбільш допустимими в заданій експресійній системі, відомі в цій галузі техніки.
    У деяких варіантах здійснення другий сегмент містить зворотну комплементарну послідовність, для якої є характерним використання кодонів, відмінне від кодувальної послідовності першого сегменту, щоб знизити ймовірність утворення шпильки.
    Така зворотна комплементарна послідовність спаровується за основами не з усіма нуклеотидами кодувальної послідовності в першому сегменті, але, необов'язково, вона кодує той самий поліпептид.
    У таких випадках кодувальна послідовність, наприклад, поліпептиду А, першого сегменту може бути гомологічною, але не ідентичною до кодувальної послідовності, наприклад, поліпептиду А, другої половини двонаправленої конструкції.
    У деяких варіантах здійснення другий сегмент містить зворотну комплементарну послідовність, яка не є по суті комплементарною (наприклад, не більше ніж на 70 95 комплементарною) до кодувальної послідовності в першому сегменті.
    У деяких варіантах здійснення другий сегмент містить зворотну комплементарну послідовність, яка є суттєво комплементарною (наприклад, щонайменше на 9095 комплементарною) до кодувальної послідовності в першому сегменті.
    У деяких варіантах здійснення другий сегмент містить зворотну комплементарну послідовність, яка має щонайменше приблизно 30 95, приблизно 35 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 75 95, приблизно 80 95, приблизно 85 95, приблизно 90 95, приблизно 95 95, приблизно 97 95 або приблизно 99 95 комплементарності з кодувальною послідовністю в першому сегменті.
    У деяких варіантах здійснення другий сегмент містить зворотну комплементарну послідовність, яка має 100 95 комплементарності з кодувальною послідовністю в першому сегменті.
    Це означає, що послідовність другого сегменту є ідеальною зворотною комплементарною послідовністю до кодувальної послідовності в першому сегменті.
    Як приклад перший сегмент містить гіпотетичну послідовність 5 СТОСАССОА 3 (5ЕО ІЮО МО: 500), а другий сегмент містить зворотну комплементарну послідовність зЕО ІЮО МО: 1 - тобто 5 ТСОСТССАС 3 (5ЕО І МО: 502).
    У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти містить перший сегмент, який містить кодувальну послідовність фактора ІХ (перший поліпептид), і другий сегмент, який містить зворотну комплементарну послідовність кодувальної послідовності (другого) поліпептиду.
    У деяких варіантах здійснення кожен із першого та другого сегментів містить кодувальну послідовність, яка кодує той самий поліпептид (наприклад, фактор ІХ), як описано вище.
    У деяких варіантах здійснення кожен із першого та другого сегментів містить кодувальну послідовність, яка кодує різні поліпептиди.
    Наприклад, перший поліпептид являє собою фактор ІХ, а другий поліпептид являє собою поліпептид В.
    В якості додаткового прикладу перший поліпептид являє собою фактор ІХ, а другий поліпептид являє собою варіант (наприклад, фрагмент, мутант, злиття) фактора ЇХ (наприклад такий, що має мутацію КЗЗ38ІЇ, описану в цьому документі). Кодувальна послідовність, яка кодує поліпептид, може, необов'язково, містити одну або більше додаткових послідовностей, таких як послідовності, що кодують аміно- або карбокси-кінцеві амінокислотні послідовності, такі як сигнальна послідовність, послідовність мітки (наприклад, НіВії) або гетерологічна функціональна послідовність (наприклад, послідовність ядерної локалізації (ПЯЛ) або саморозщеплюваний пептид), зв'язані з поліпептидом.
    Кодувальна послідовність, яка кодує поліпептид, може, необов'язково, містити послідовності, які кодують одну або більше аміно-кінцевих сигнальних пептидних послідовностей.
    Кожна з цих додаткових послідовностей може бути однаковою або різною в першому та другому сегментах конструкції.
    У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти є лінійною.
    Наприклад, перший і другий сегменти сполучені лінійним чином за допомогою лінкерної послідовності.
    У деяких варіантах здійснення 5 кінець другого сегменту, який містить зворотну комплементарну послідовність, зв'язаний із 3' кінцем першого сегменту.
    У деяких варіантах здійснення 5 кінець першого сегменту зв'язаний з З3' кінцем другого сегменту, який містить зворотну комплементарну послідовність.
    У деяких варіантах здійснення довжина лінкерної послідовності складає приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 500, 1000, 1500, 2000 або більше нуклеотидів.
    Як зрозуміло фахівцям у цій галузі техніки, між першим і другим сегментами можуть бути вставлені інші структурні елементи на додаток до лінкерної послідовності або замість неї.
    Описані в цьому документі двонаправлені конструкції можуть бути модифікованми для включення будь-якого відповідного структурного елементу, необхідного для будь-якого конкретного застосування та/або який забезпечує одну або більше необхідних функцій.
    У деяких варіантах здійснення описана в цьому документі двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти не містить плечі гомології.
    У деяких варіантах здійснення, частково завдяки двонаправленій функції конструкції нуклеїнової кислоти, двонаправлену конструкцію можна вставляти в геномний локус у будь-якому напрямі (орієнтації), як описано в цьому документі, щоб забезпечити ефективну вставку та/або експресію поліпептиду (наприклад, гетерологічного фактора ІХ), що становить інтерес.
    У деяких варіантах здійснення один або обидва з першого та другого сегментів містять хвостову послідовність поліаденілювання.
    Способи конструювання відповідної хвостової послідовності поліаденілювання є добре відомими в цій галузі техніки.
    У деяких варіантах здійснення один або обидва з першого та другого сегментів містять хвостову послідовність поліаденілювання та/або сигнальну послідовність поліаденілювання нижче відкритої рамки зчитування.
    У деяких варіантах здійснення хвостова послідовність поліаденілювання кодується, наприклад, у вигляді ділянки "полі-А" в З' кінці першого та/або другого сегменту.
    У деяких варіантах здійснення хвостову послідовність поліаденілювання забезпечують котранскрипційно як результат сигнальної послідовності поліаденілювання, яка кодується в З' кінці першого та/або другого сегменту або поблизу нього.
    У деяких варіантах здійснення полі-А-хвіст містить щонайменше 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 основ аденіну, необов'язково, до 300 основ аденіну.
    У деяких варіантах здійснення полі-А-хвіст містить щонайменше 95, 96, 97, 98, 99 або 100 нуклеотидів аденіну.
    Способи конструювання відповідної хвостової послідовності поліаденілювання та/або сигнальної послідовності поліаденілювання є добре відомими в цій галузі техніки.
    Відповідні акцепторні послідовності сплайсингу описані та проілюстровані в цьому документі, включаючи мишачий альбумін і людські акцепторні сайти ГРІХ.
    У деяких варіантах здійснення сигнальну послідовність поліаденілювання ААОААА (5ЕО І МО: 800) зазвичай використовують в системах ссавців, хоча були ідентифіковані такі варіанти, як ШАОАДАА (5ЕС ІО МО: 801) або АП/ЗОААА (5ЕО ІО МО: 802). Дивіться, наприклад, (М) Ргоцатюої, Сепез 85 Оеу. 25(17):1770-82, 20111. У деяких варіантах здійснення включено хвостову послідовність полі-А.
    У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі конструкції можуть являти собою ДНК або РНК, бути одноланцюговими, дволанцюговими або частково одно- і частково дволанцюговими.
    Наприклад, конструкції можуть являти собою одноланцюгову або дволанцюгову ДНК.
    У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота може бути модифікованою (наприклад, із використанням аналогів нуклеозидів), як описано в цьому документі.
    У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі конструкції містять акцепторний сайт сплайсингу в одному або обох кінцях конструкції, наприклад, 5 відносно відкритої рамки зчитування в першому та/або другому сегментах, або 5 відносно послідовностей одного або обох трансгенів.
    У деяких варіантах здійснення акцепторний сайт сплайсингу містить МАС.
    У додаткових варіантах здійснення акцепторний сайт сплайсингу складається з МАС.
    У деяких варіантах здійснення акцептор сплайсингу являє собою акцептор сплайсингу альбуміну, наприклад, акцептор сплайсингу альбуміну, використовуваний під час сплайсингу екзонів 1 і2 альбуміну.
    У деяких варіантах здійснення акцептор сплайсингу отримано з гена альбуміну людини.
    У деяких варіантах здійснення акцептор сплайсингу отримано з гена альбуміну миші.
    У деяких варіантах здійснення акцептор сплайсингу являє собою акцептор сплайсингу Е9 (або "РІХ"), наприклад, акцептор сплайсингу Е9, використовуваний під час сплайсингу екзонів 1 і 2 Е9У.
    У деяких варіантах здійснення акцептор сплайсингу отримано з гена БУ людини. У деяких варіантах здійснення акцептор сплайсингу отримано з гена ГУ миші. Додаткові відповідні акцепторні сайти сплайсингу, використовувані у еукаріот, включаючи штучні акцептори сплайсингу, є відомими та можуть бути отримані з рівня техніки. Дивіться, наприклад, (Зпаріго, еї аї., 1987, Мисіеїс Асіаз Кев., 15, 7155-7174, Вигзеї, еї а!., 2001, Мисівїс Асід5 Кев., 29, 255-259). У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі двонаправлені конструкції можуть бути модифікованими в одному або обох кінцях, щоб включати, у разі необхідності, один або більше відповідних структурних елементів і/або для забезпечення однієї або більше функціональних переваг. Наприклад, структурні модифікації можуть варіюватися залежно від способу(ів), використовуваного(их) для доставки описаних у цьому документі конструкцій до клітини-хазяїна, наприклад, доставки на основі вірусного вектору або упаковки в ліпідні наночастинки для доставки. Такі модифікації включають, без обмеження, наприклад, кінцеві структури, такі як інвертовані кінцеві повтори (ІКП), шпильки, петлі й інші структури, такі як тороїд. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі конструкції містять один, два або три ІКП. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі конструкції містять не більше двох ІКП. У цій галузі техніки відомі різні способи структурних модифікацій. У деяких варіантах здійснення обидва кінці донорної конструкції можна захистити (наприклад, від екзонуклеолітичної деградації) способами, відомими фахівцям у цій галузі техніки. Наприклад, до 3З' кінця лінійної молекули додають один або більше дидезоксинуклеотидних залишків і/або до одного або обох кінців лігують самокомплементарні олігонуклеотиди. Дивіться, наприклад, (Спапо еї а. (1987) Ргос. Май). Асад. сі. ОБА 84:4959- 4963; Мепйів еї а. (1996) Зсіепсе 272:886-889). Додаткові способи захисту конструкцій від деградації включають, але не обмежуються цим, додавання кінцевої(их) аміногрупи (аміногруп) і використання модифікованих міжнуклеотидних зв'язків, таких як, наприклад, тіофосфати, фосфорамідати та залишки О-метилрибози або дезоксирибози. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі конструкції можна вносити в клітину як частину вектору, що має додаткові послідовності, такі як, наприклад, точки початку реплікації, промотори та гени, що кодують стійкість до антибіотиків. У деяких варіантах здійснення конструкції можна вносити у вигляді оголеної нуклеїнової кислоти, у вигляді комплексу нуклеїнової кислоти з агентом, таким як ліпосома, полімер або полоксамер, або можна доставляти за допомогою вірусних векторів (наприклад, аденовірусу, ААМ, вірусу герпесу, ретровірусу, лентивірусу). У деяких варіантах здійснення винаходу, хоча це і не вимагається для експресії, описані в цьому документі конструкції можуть також містити транскрипцій або трансляційні регуляторні послідовності, наприклад, промотори, енхансери, інсулятори, сайти внутрішньої посадки рибосоми, послідовності, що кодують пептиди, та/або сигнали поліаденілювання. У деяких варіантах здійснення конструкції, які містять кодувальну послідовність для фактора ІХ, можуть містити одну або більше з таких модифікацій: оптимізацію кодонів (наприклад, щодо кодонів людини) та/або додавання одного або більше сайтів глікозилювання. Дивіться, наприклад, |(Мсіпові еї аї. (2013) Віоса (17):3335-
    44).
    Ор. Система редагування генів У разі практичної реалізації цього винаходу для націленої вставки гена фактора ІХ можна використовувати різні відомі системи редагування генів, включаючи, наприклад, систему СКІЗРК/Сав; систему цинк-пальцевої нуклеази (2ЕМ); систему ефекторної нуклеази, подібної до активатора транскрипції (ТАГЕМ). Зазвичай системи редагування генів включають використання сконструйованих систем розщеплювання для індукції дволанцюгового розриву (ДЛР) або ніку (наприклад, одноланцюгового розриву або ОЛР) у цільовій послідовності ДНК. Розщеплювання або створення одноланцюгового розриву може відбуватися за рахунок застосування специфічних нуклеаз, таких як сконструйовані 2ЕМ, ТАГЕМ, або застосування системи СКІЗРЕ/Сав із сконструйованою гідовою РНК для управління специфічним розщеплюванням або створенням одноланцюгового розриву в цільовій послідовності ДНК. Окрім того, на основі системи Агдопаше розробляють націлені нуклеази (наприклад, з Т. Тепторпін5, відомого як "ТАдо", дивіться |Зулагів еї а! (2014) Майте 507(7491). 258-261)|, які також можуть мати потенціал для застосування в редагуванні генома та генній терапії. Слід розуміти, що у випадку способів, в яких використовують описані в цьому документі гідові РНК, ці способи включають застосування системи СКІЗРЕ/Саз (і будь-якої з описаних у цьому документі донорних конструкцій, які містять послідовність, що кодує фактор ІХ). Також слід взяти до уваги, що цей винахід передбачає способи націленої вставки й експресії фактора ІХ із використанням двонаправлених конструкцій, описаних у цьому документі, які можна здійснювати з або без гідових РНК, описаних у цьому документі (наприклад, із використанням системи 2ЕМ, щоб забезпечити розрив у цільовій послідовності ДНК із створенням сайту для вставки двонаправленої конструкції). У деяких варіантах здійснення можна використовувати систему СКІЗРЕ/Саз (наприклад, гідова РНК і РНК- направлений ДНК-зв'язувальний агент) щоб створити сайт вставки в необхідному локусі в геномі хазяїна, причому в цей сайт може бути вставлено донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію), яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ, описаний у цьому документі, для експресії фактора ІХ. Фактор ІХ може бути гетерологічним щодо сайту або локуса вставки, наприклад безпечного приймального локуса, з якого фактор ЇХ зазвичай не експресується, як описано в цьому документі. В альтернативному варіанті, в деяких варіантах здійснення фактор ЇХ може бути негетерологічним щодо сайту вставки, наприклад, вставки фактора ІХ дикого типу в ендогенний локус для корекції дефектного гена фактора ІХ. Безпечний приймальний локус може знаходитися в гені альбуміну, такому як ген альбуміну людини. Безпечний приймальний локус може знаходитися всередині області інтрону 1 альбуміну, наприклад, інтрону 1 альбуміну людини. Безпечний приймальний локус може являти собою безпечний приймальний локус людини, наприклад, для тканини печінки або гепатоцитарної клітини-хазяїна. У деяких варіантах здійснення описану в цьому документі гідову РНК можна використовувати відповідно до представлених способів із РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом (наприклад, Сав-
    нуклеазою) для створення сайту вставки, в який може бути вставлена донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію), яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ, для експресії фактора ІХ. Гідові РНК, застосовні для націленої вставки фактора ІХ в інтрон 1 локуса альбуміну людини, проілюстровані й описані в цьому документі (дивіться, наприклад, таблицю 1). Способи використання різних РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів, наприклад, нуклеази, такої як Саз-нуклеаза, наприклад, Са5зО, також добре відомі в цій галузі техніки. Хоча використання двонаправленої нуклеїнової кислоти з системою СКІЗРК/Саз проілюстроване в цьому документі, очевидно, що також можна використовувати відповідні варіанти цієї системи. Слід розуміти, що, залежно від контексту, РНК-направлений ДНЕК-зв'язувальний агент може бути надано у вигляді нуклеїнової кислоти (наприклад, ДНК або мРНК) або у вигляді білка. У деяких варіантах здійснення представлений спосіб можна реалізувати на практиці в клітині- хазяїні, яка вже містить і/або експресує РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як Саз9-нуклеаза, має активність клівази, що також можна назвати дволанцюговою ендонуклеазною активністю. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як Саз9-нуклеаза, має активність нікази, що також можна назвати одноланцюговою ендонуклеазною активністю. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент містить Саз-нуклеазу. Приклади Саз-нуклеаз включають системи СКІЗРЕК типу ЇЇ 5. руодепев, 5. айгецз і інших прокаріот (дивіться, наприклад, перелік у наступному параграфі), а також їхні варіантні або мутантні (наприклад, сконструйовані, такі, що не зустрічаються в природі, зустрічаються в природі або інші варіанти) версії. Дивіться, наприклад, (052016/0312198 А1; 05 2016/0312199 АТ). Необмежувальні типові види, з яких можна отримувати Саз-нуклеазу, включають Зігеріососсив руодепезв, зігеріососсив (пПепторпйи5, З(теріососсив5 5р., еїарпуіососсив ацгеив, і ів(егіа іппосца, І асіорасіїш5 давзвзегїі, ЕгапсівеМа помісіча, МУМУоїїпеМйа 5иссіподепе5, Зи(ЧегеМПйа мадбзуюпнепвіх, Саттаргосгеорасіепйт, Меїіззегіа тепіпуйідіє, Сатруїорасіег |е)ипі, Рабвіецгейа тиКосіда, Ріргорасіег зиссіподепе, КПодовзрігШит гиргит, Мосагадіорвіє давззопміМйеі, З(теріотусев5 ргівііпаезрігайє, Збперіотусев5 мігідоспготодепе5, 5ігеріотусев мігідоспготодепез, Зігеріозрогапдішт гозейт, Зігеріозрогапдійт гозецт, АїЇісусіорасіїй5 асідосаІдагпив, Васіїй5 рзейдотусоїде5, Васійи5 зеІепйігедисеп5, Ехіднорасіегішт в5ірігісит, Іасіорасіш5 деїргиескії, Іасобраснив заїїмапив5, І асіорасійй5 рисппегі, Теропета депіїсоїа, МісгозсіПа тагіпа, ВигКпоїдегіаІіез расіегпцт, РоіІаготопах5 паріїНаіепімогапв, Роіаготопаз 5р., Стосозрпаєга маїзопії, Суапоїнесе 5р., Місгосувіїв аегидіпоза, Зупеспососсив зр., Асе(опаІорішт агараксуцт, Аттопіїтех дедепзвії, СаІдісеІшіозігиріог ресзсії, Сапаїдаєие Оезиїогидів, Сіовітідійт Боїщшіїпит, Сіовігідішт аїйісіе, РіпедоЇдіа тадпа, Майкгапаегоріиз (пегторпіїш5, РеІо(отасиїшт (Пепторгоріопісит, Асіайпіорасіїйше садив, АсідйНпіорасійи5 Тегпоохідап5, АїПоспготаййит міпозуит, Магіпорасіег зр., Мігозососси5 паіорпйни5, Миговососсив умаїзопі, РеейдоаКеготопаз ПаїпІоріапкіх, Кіедопорасіег гасетіїтег, МеїпапопаІорійт емевіїдайт, Апараєепа магіаріїйв5, Моашагіа зритідепа, Мов5іос вр., Апйгозріга тахіта, Аппгозріга ріагепвів, АпПгозріга 5р., Гупдбуа 5р., Місгосоїеив спіпопоріазіе5, О5сіПагтіа 5р., Реїгоїода Іпобіїї5, ТПептовзірно айісапив, зігеріососси5 разіецпапив, Меїівзепа сіпегеа, Сатрупобасіег Іагі, Рагуібасцт Іаматепімогап5, Согуперасіетгіт дірпнегіа, Асідатіпососсих 5р., бактерію І асппозрігасеае МО2006 і Асагуоспіогі тагіпа. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Саз9-нуклеазу з Зігеріососсиє руодепе5. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Саз9-нуклеазу з Зігеріососсив (пегторпіЇи5. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Саз9-нуклеазу з Меїівзегіа тепіпдікідів. У деяких варіантах здійснення Сав- нуклеаза являє собою Саз9-нуклеазу з Харпуіососсив айгецй5. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Срії-нуклеазу з ЕгапсізеМйа помісіда У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Срп- нуклеазу з Асідатіпососсизх 5р. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Ср-нуклеазу з бактерії І асппозрігасеае МО2006. У додаткових варіантах здійснення винаходу Саз-нуклеаза являє собою Срі1-нуклеазу з ЕгапсівеМПа їШагепві5, Іасппозрігасеаеє расіейцт, Вшугімібгіо ргоїеосіавзійси5, Регедгіпірасіепйа Басіепйцт, Рагсирасіепа Брасіепйцт, ЗтіїпеїІа, Асідатіпососси5, Сапаїдаєйе МеШапоріахєта їептйит, ЕибБасіегішт еїїдепв, МогахеїІа ромосциії, І еріозріга іпадаі, Рогрпуготопах сгеміогісапів, РгемоїеПІа дізіеп5 або Рогрпуготопаз пасасає. У первних варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою Срі1-нуклеазу з Асідатіпососсих або І асппозрігасеає. У деяких варіантах здійснення ГРНК разом із РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом називається рибонуклеопротеїновим комплексом (РНП). У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент являє собою Саз-нуклеазу. У деяких варіантах здійснення гРНК разом із Саз-нуклеазою називається Савз-
    РНП. У деяких варіантах здійснення РНП містить компоненти типу І типу І або типу І. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза являє собою білок Саз9 із системи СКІЗРЕ/Саз типу ІІ. У деяких варіантах здійснення ГРНК разом із Саз9 називається Са5з9-РНП. Савз9 дикого типу має два нуклеазні домени: КимсС і НМН. Домен КимС розщеплює нецільовий ланцюг ДНК, а домен НМН розщеплює цільовий ланцюг ДНК. У деяких варіантах здійснення білок Са5з9 містить більше одного домену КимсС і/або більше одного домену НМН. У деяких варіантах здійснення білок Саз9 являє собою Саз9 дикого типу. У кожному з варіантів здійснення композиції, застосування та способу Сах індукує дволанцюговий розрив у цільовій ДНК. У деяких варіантах здійснення використовують химерні Саз-нуклеази, в яких один домен або одна ділянка білка замінені частиною іншого білка. У деяких варіантах здійснення домен Саз-нуклеази може бути замінений доменом іншої нуклеази, такої як ГоК1. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза може бути модифікованою нуклеазою. В інших варіантах здійснення Саз-нуклеаза може бути отриманою з системи СКІЗБРЕ/Сав типу І. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза може бути компонентом комплексу Сазсаде системи СКІЗРЕ/Саз типу І. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза може являти собою білок Са53. У деяких варіантах здійснення Сав- нуклеазаможе бути отриманою з системи СКІЗРЕ/Саз типу ІІ. У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза може мати активність розщеплювання РНК. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент має одноланцюгову ніказну активність, тобто може розрізати один ланцюг ДНК із утворенням одноланцюгового розриву, також відомого як "нік". У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент містить Саз-ніказу. Ніказа являє собою фермент, який створює нік у длДНК, тобто розрізає один ланцюг подвійної спіралі ДНК, але не інший. У деяких варіантах здійснення Савз-ніказа являє собою версію Саз-нуклеази (наприклад, Савз-нуклеази, що обговорюється вище), в якій ендонуклеолітичний активний сайт є інактивованим, наприклад, за рахунок однієї або більше змін (наприклад, точкових мутацій) у каталітичному домені. Дивіться, наприклад, патент США Мо 8889356 щодо обговорення Савз-ніказ і типових змін каталітичних доменів. У деяких варіантах здійснення Саз-ніказа, така як Сазо9-ніказа, має інактивований домен КимсС або НМН. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент є модифікованим так, щоб містити лише один функціональний нуклеазний домен. Наприклад, білок агента може бути модифікованим так, щоб один із доменів нуклеази був мутованим або повністю або частково видаленим, щоб знизити його активність розщеплювання нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах здійснення використовують ніказу, що має домен КиМС зі зниженою активністю. У деяких варіантах здійснення використовують ніказу, що має неактивний домен КимсС. У деяких варіантах здійснення використовують ніказу, що має домен НМН зі зниженою активністю. У деяких варіантах здійснення використовують ніказу, що має неактивний домен НМН. У деяких варіантах здійснення консервативну амінокислоту в нуклеазному домені білка Саз5 замінено для зниження або зміни нуклеазної активності У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза може містити амінокислотну заміну в КимС або КимС-подібному нуклеазному домені. Приклади амінокислотних замін у КимС або КимС-подібному нуклеазному домені включають Ю1ТОА (на основі білка Са59 5. руодепез). Дивіться, наприклад, |еїзсне еї аї. (2015) СеїЇ Осі 22:163(3): 759-771). У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеаза може містити амінокислотну заміну в НМН або НМН-подібному нуклеазному домені. Приклади амінокислотних замін у НМН або НМН-подібному нуклеазному домені включають Е762А, НВЯ40А, М86ЗА, НОВЗА і БО86А (на основі білка Саз9 5. руодепевз). Дивіться, наприклад, |(Леївсне еї а. (2015)). Додаткові типові амінокислотні заміни включають 0917А, ЕТ006А їі 01255А (на основі послідовності ЕгапсізеМа помісіда 0112 СрИи (РпСри) (ОпіРгоєкКВ-АОО7О2 (СРЕ1 ЕКАТМ)). У деяких варіантах здійснення ніказу надано в комбінації з парою гідових РНК, комплементарних до смислового та антисмислового ланцюгів цільової послідовності, відповідно. У цьому варіанті здійснення гідові РНК направляють ніказу до цільової послідовності та вносять ДЛР, створюючи ніки на протилежних ланцюгах цільової послідовності (тобто створення подвійного ніку). У деяких варіантах здійснення ніказу використовують із двома окремими гідовими РНК, націленими на протилежні ланцюги ДНК, для створення подвійного ніку в цільовій
    ДНК. У деяких варіантах здійснення ніказу використовують із двома окремими гідовими РНК, вибраними так, щоб знаходитися у безпосередній близькості, для створення подвійного ніку в цільовій ДНК. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент містить один або більше гетерологічних функціональних доменів (наприклад, являє собою або містить злитий поліпептид). У деяких варіантах здійснення гетерологічний функціональний домен може полегшити перенесення РНК- направленого ДНК-зв'язувального агента в ядро клітини. Наприклад, гетерологічний функціональний домен може бути сигналом ядерної локалізації (СЯЛ). У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент може бути злитим із 1-10 СЯЛ. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент може бути злитим із 1-5 СЯЛ. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент може бути злитим із одним СЯЛ. У разі застосування одного СЯЛ, він може бути зв'язаним із М-кінцем або С-кінцем послідовності РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента. Він також може бути вставленим у послідовність РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента. У деяких варіантах здійснення РНкК-направлений ДНК- зв'язувальний агент може бути злитим більше ніж із одним СЯЛ. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНЕ-зв'язувальний агент може бути злитим із 2, 3, 4 або 5 СЯЛ. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНЕ-зв'язувальний агент може бути злитим із двома СЯЛ. У певних обставинах два СЯЛ можуть бути однаковими (наприклад, два СЯЛ 5М40) або різними. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент є злитим із двома послідовностями СЯЛ 5М40, приєднаними в карбокси-кінці. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент може бути злитим із двома СЯЛ, одним, приєднаним у М-кінці, й іншим, приєднаним у С-кінці. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент може бути злитим із З СЯЛ. У деяких варіантах здійснення РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент може не бути злитим із СЯЛ. У деяких варіантах здійснення СЯЛ може бути однокомпонентною послідовністю, такою як, наприклад, СЯЛ 5М40, РКККАКМ (5ЕО ІЮ МО: 600) або РКККАКМ (5ЕО ІЮО МО: 601). У деяких варіантах здійснення СЯЛ може бути двокомпонентною послідовністю, такою як СЯЛ нуклеоплазміну, ККРААТККАСОАКККК (ЕС ІО МО: 602). У конкретному варіанті здійснення одинарна РКККАККМ (5ЕО ІЮ МО: 600) СЯЛ може бути приєднана у С-кінці РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента. У сайт злиття, необов'язково, включено один або більше лінкерів.
    ПІ. Способи доставки Описані в цьому документі гідову РНК, РНК-направлені ДНК-зв'язувальні агенти (наприклад, Саз-нуклеазу) і конструкції нуклеїнових кислот (наприклад, двонаправлену конструкцію) можна доставляти в клітину-хазяїна, або популяцію клітин-хазяїв, або організм суб'єкта іп мімо або ех мімо, використовуючи різні відомі та відповідні способи, доступні в цій галузі техніки. Гідову РНК, РНК-направлені ДНК-зв'язувальні агенти та конструкції нуклеїнових кислот можна доставляти окремо або разом у будь-якій комбінації, використовуючи однакові або різні способи доставки, залежно від ситуації. Для внесення описаної в цьому документі гідової РНК, а також РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента та донорної конструкції в клітини (наприклад, клітини ссавців) і цільові тканини можна використовувати звичайні способи доставки генів на вірусній і невірусній основі. У цьому документі додатково запропоновані нуклеїнові кислоти систем доставки на основі невірусних векторів, таких як невірусні вектори, плазмідні вектори та, наприклад, оголена нуклеїнова кислота, і нуклеїнова кислота в комплексі з носієм для доставки, таким як ліпосома, ліпідна наночастинка (ЛІПЧ) або полоксамер. Системи доставки на основі вірусних векторів включають ДНКЕ- і РНК-віруси. Способи і композиції для невірусної доставки нуклеїнових кислот включають електропорацію, ліпофекцію, мікроін'єкцію, біолістику, віросоми, ліпосоми, імуноліпосоми, ЛНУ, кон'югати нуклеїнових кислот із полікатіонами або ліпідами, оголену нуклеїнову кислоту (наприклад, оголену ДНК/РНК), штучні віріони та посилене агентом поглинання ДНК. Також для доставки нуклеїнових кислот можна використовувати обробку ультразвуком, наприклад, за допомогою системи Зопігоп 2000 зуєтет (Кісп-Маг). Додаткові типові системи для доставки нуклеїнових кислот включають надані (АтахаВіозувєіетв5 (СоіІодпе, Септапу), Махсуге, Іпс. (КоскКміе, Ма.), ВТХ Моїесшаг Оеїїмегу Зузіетвз (Ноїйвоп, Ма.) і Сорегпіси ТПегарешісв
    Іпс., (дивіться, наприклад, патент США Мо 6008336)). Ліпофекція описана, наприклад, у патентах (США МоМо 5049386; 4946787; і 4897355)) а реагенти для ліпофекції продаються на комерційній основі (наприклад, ТгапетТесіат м і І Іроїесііп"М). Отримання комплексів ліпід:'нуклеїнова кислота, включаючи націлені ліпосоми, такі як імуноліпідні комплекси, добре відоме в цій галузі техніки й описане в цьому документі. Різні системи доставки (наприклад, вектори, ліпосоми, ЛНУ), що містять гідові РНК, РНК-направлений ДНК- зв'язувальний агент і донорну конструкцію, окремо або в комбінації, також можна вводити в організм для доставки в клітини іп мімо або вводити в клітину або клітинну культуру ех мімо. Введення здійснюють будь-яким із способів, зазвичай використовуваних для фінального приведення молекули в контакт з кров'ю, рідиною або клітинами, включаючи, але не обмежуючись цим, ін'єкцію, інфузію, місцеве нанесення й електропорацію. Відповідні способи введення таких нуклеїнових кислот є доступними та добре відомими фахівцям у цій галузі техніки. У певних варіантах здійснення в цьому винаході запропоновані ДНК- або РНК-вектори, які кодують будь-яку з описаних у цьому документі композицій, наприклад, гідову РНК, що містить будь-яку одну або більше описаних у цьому документі напрямних послідовностей; або конструкція (наприклад, двонаправлена конструкція), яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ. У деяких варіантах здійснення вектор також містить послідовність, яка кодує РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент. У певних варіантах здійснення винахід включає ДНК- або РНК- вектори, які кодують будь-яку одну або більше з описаних у цьому документі композицій або у будь-якій комбінації. У деяких варіантах здійснення вектори додатково містять, наприклад, промотори, енхансери та регуляторні послідовності. У деяких варіантах здійснення вектор, який містить двонаправлену конструкцію, що містить послідовність, що кодує фактор ІХ, не містить промотор, який управляє експресією фактора ІхХ. Наприклад, експресія поліпептиду фактора ІХ знаходиться під управлінням промотора клітини-хазяїна (наприклад, промотора ендогенного альбуміну, коли трансген є інтегрованим у локус альбуміну клітини-хазяїна). У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція нуклеїнової кислоти містить перший сегмент і другий сегмент, кожен з яких має акцептор сплайсингу, розташований вище за трансген. У деяких варіантах здійснення акцептор сплайсингу сумісний з донорною послідовністю сплайсингу безпечного приймального сайту клітини- хазяїна, наприклад, із донором сплайсингу інтрону 1 гена альбуміну людини. У деяких варіантах здійснення вектор, який містить гідову РНК, що містить будь-яку одну або більше з описаних у цьому документі напрямних послідовностей, також містить одну або більше нуклеотидних послідовностей, які кодують стРНК, ІРНК або стРНК І РНК, як описано в цьому документі. У деяких варіантах здійснення вектор містить нуклеотидну послідовність, яка кодує описану в цьому документі гідову РНК. У деяких варіантах здійснення вектор містить одну копію гідової РНК. В інших варіантах здійснення вектор містить більше за одну копію гідової РНК. У варіантах здійснення з більш ніж однією гідовою РНК гідові РНК можуть бути неідентичними в тому сенсі, що вони націлені на різні цільові послідовності, або можуть бути ідентичними в тому сенсі, що вони націлені на одну й ту саму цільову послідовність. У деяких варіантах здійснення, в яких вектори містять більше однієї гідової РНК, кожна гідова РНК може мати інші відмінні властивості, такі як активність або стабільність у комплексі з РНК-направленою ДНК-нуклеазою, наприклад, комплексі РНП Сав. У деяких варіантах здійснення нуклеотидна послідовність, яка кодує гідову РНК, може бути функціонально зв'язаною щонайменше з однією регуляторною послідовністю транскрипції або трансляції, такою як промотор, З НТД або 5 НТД. В одному варіанті здійснення промотор може являти собою промотор тРНК, наприклад, тРНК У або химерну тРНК. Дивіться (Мейега еї а!., ЕМА. 2015 21:1683-9; бспегег еї а!., Мисівїс Асіав
    Кев. 2007 35: 2620-2628). У деяких варіантах здійснення промотор може розпізнаватися РНК-полімеразою ПІ! (Ро!
    І). Необмежувальні приклади промоторів Ро! ПП включають промотори Шб і НІ. У деяких варіантах здійснення нуклеотидна послідовність, яка кодує гідову РНК, може бути функціонально зв'язаною з промотором Об миші або людини. В інших варіантах здійснення нуклеотидна послідовність, яка кодує гідову РНК, може бути функціонально зв'язаною з промотором НІ миші або людини. У варіантах здійснення з більш ніж однією гідовою РНК промотори, використовувані для управління експресією, можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах здійснення нуклеотид, який кодує стРНК гідової РНК, і нуклеотид, який кодує ІРНК гідової РНК, можуть знаходитися в одному векторі. У деяких варіантах здійснення нуклеотид, який кодує сІРНК, і нуклеотид, який кодує ІРНК, можуть знаходитися під управлінням одного промотора. У деяких варіантах здійснення сІРНК і ІРНК можуть бути транскрибовані в один транскрипт. Наприклад, стРНК і РНК можуть бути процесовані з одного транскрипту з утворенням гідової РНК із двох молекул. В альтернативному варіанті стРНК і ІРНК можуть бути транскрибовані в гідову РНК із однієї молекули (огРНК). В інших варіантах здійснення стРНК і їТРНК можуть знаходитися під управлінням відповідних промоторів в одному векторі. В інших варіантах здійснення сгРНК і "тРНК можуть бути кодовані різними векторами. У деяких варіантах здійснення нуклеотидна послідовність, яка кодує гідову РНК, може бути розташована в тому самому векторі, який містить нуклеотидну послідовність, яка кодує РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як білок Са5. У деяких варіантах здійснення експресія гідової РНК і РНК-направленого ДНК- зв'язувального агента, такого як білок Са5, може знаходитися під управлінням їхніх власних відповідних промоторів. У деяких варіантах здійснення експресія гідової РНК може знаходитися під управлінням того самого промотора, який управляє експресією РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента, такого як білок Са5. У деяких варіантах здійснення гідова РНК і транскрипт РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента, такого як білок Са5, можуть міститися у рамках одного транскрипту.
    Наприклад, гідова РНК може знаходитися в нетрансльованій ділянці (НТД) РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента, такого як транскрипт білка Саз.
    У деяких варіантах здійснення гідова РНК може знаходитися в 5 НТД транскрипту.
    В інших варіантах здійснення гідова РНК може знаходитися в 3 НТД транскрипту.
    У деяких варіантах здійснення внутрішньоклітинний період напівжиття транскрипту може бути зменшено за рахунок наявності гідової РНК у 3 НТД їі, таким чином, скорочення довжини З НТД.
    У додаткових варіантах здійснення гідова РНК може знаходитися в інтроні транскрипту.
    У деяких варіантах здійснення відповідні сайти сплайсингу можна додавати до інтрону, в якому розташована гідова РНК, щоб забезпечити правильний сплайсинг гідової РНК із транскрипту.
    У деяких варіантах здійснення експресія РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента, такого як білок Сав, і гідової РНК із одного вектору у безпосередній часовій близькості, може сприяти ефективнішому утворенню комплексу РНП СЕІ5РЕ.
    У деяких варіантах здійснення нуклеотидна послідовність, яка кодує гідову РНК і/або РНК-направлений ДНК- зв'язувальний агент, може бути розташована в тому самому векторі, який містить конструкцію, що містить ген фактора ІХ.
    У деяких варіантах здійснення близькість конструкції, яка містить ген фактора ІХ, і гідової РНК (і/або РНЕ-направленого ДНК-зв'язувального агента) в одному векторі може сприяти ефективнішій вставці конструкції в сайт вставки, створений гідовою РНК/РНК-направленим ДНК-зв'язувальним агентом.
    У деяких варіантах здійснення вектор містить одну або більше нуклеотидних послідовностей, які кодують ОГРНК і мРНК, що кодують РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, який може являти собою білок Сав, такий як Саз59 або Ср.
    У деяких варіантах здійснення вектор містить одну або більше нуклеотидних послідовностей, які кодують сгРНК, РНК і мРНК, що кодують РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, який може являти собою білок Са, такий як Са59 або Ср.
    В одному варіанті здійснення Са5з9 отримано з Зігеріососсиз руодепев5 (тобто Са59 ру). У деяких варіантах здійснення нуклеотидна послідовність, яка кодує сгтРНК, ІРНК або сгРНК і ІРНК (яка може являти собою огРНК), містить або складається з напрямної послідовності, рланкованій усією або частиною повторюваної послідовності з СКІЗРК/Саз природного походження.
    Нуклеїнова кислота, яка містить СТРНК, РНК або сгРНК і РНК або яка складається з них, може додатково містити векторну послідовність, причому векторна послідовність містить або складається з нуклеїнових кислот, які в природі не зустрічаються разом із стРНК, ІРНК або стРНК і ТРНК.
    У деяких варіантах здійснення сгРНК і «РНК є кодованими не безперервними нуклеїновими кислотами в одному векторі.
    В інших варіантах здійснення сгРНК і ІРНК можуть бути кодовані безперервною нуклеїновою кислотою.
    У деяких варіантах здійснення сгРНК і «РНК є кодованими протилежними ланцюгами однієї нуклеїнової кислоти.
    У деяких варіантах здійснення сТРНК і їТРНК є кодованими одним ланцюгом однієї нуклеїнової кислоти.
    У деяких варіантах здійснення вектор містить донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію нуклеїнової кислоти), яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ, як описано в цьому документі.
    У деяких варіантах здійснення, на додаток до описаної в цьому документі донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції нуклеїнової кислоти) вектор може додатково містити нуклеїнові кислоти, які кодують описані в цьому документі гідові РНК, і/або нуклеїнову кислоту, що кодує РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент (наприклад, Саз-нуклеазу, таку як Са59). У деяких варіантах здійснення нуклеїнова кислота, яка кодує РНК-направлений ДНК- зв'язувальний агент, знаходиться в іншому векторі, ніж той, який містить описану в цьому документі донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію). У будь-якому з варіантів здійснення вектор може містити інші послідовності, які включають, але не обмежуються цим, промотори, енхансери, регуляторні послідовності, як описано в цьому документі.
    У деяких варіантах здійснення промотор не управляє експресією фактора ІХ донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції). У деяких варіантах здійснення вектор містить одну або більше нуклеотидних послідовностей, які кодують сгРНК, ІРНК або сгРНК і РНК.
    У деяких варіантах здійснення вектор містить одну або більше нуклеотидних послідовностей, які кодують огРНК і мРНК, що кодують РНК- направлену ДНК-нуклеазу, яка може являти собою Сав-нуклеазу (наприклад, Са59) У деяких варіантах здійснення вектор містить одну або більше нуклеотидних послідовностей, які кодують сгРНК, ІРНК і мРНК, що кодують РНК-направлену ДНК-нуклеазу, яка може являти собою Саз-нуклеазу, таку як Са5з9. У деяких варіантах здійснення Саз5з9 отримано з Зігеріососсив руодепез (тобто Саз9 ру). У деяких варіантах здійснення нуклеотидна послідовність, яка кодує стРНК, ІРНК або сгРНК і РНК (яка може являти собою огРНК), містить або складається з напрямної послідовності, фланкованій усією або частиною повторюваної послідовності з СКІЗРЕ/Са» природного походження.
    Нуклеїнова кислота, яка містить стРНК, ІРНК або сгРНК і ІРНК або яка складається з них, може додатково містити векторну послідовність, причому векторна послідовність містить або складається з нуклеїнових кислот, які в природі не зустрічаються разом із стгРНК, ІРНК або стгРНК і ІРНК.
    У деяких варіантах здійснення вектор може бути кільцевим.
    В інших варіантах здійснення вектор може бути лінійним.
    У деяких варіантах здійснення вектор може бути поміщено в ліпідну наночастинку, ліпосому, неліпідну наночастинку або вірусний капсид.
    Необмежувальні типові вектори включають плазміди, фагміди, косміди, штучні хромосоми, мініхромосоми, транспозони, вірусні вектори й експресійні вектори.
    У деяких варіантах здійснення вектор може являти собою вірусний вектор.
    У деяких варіантах здійснення вірусний вектор може бути генетично модифікованим у порівнянні з його аналогом дикого типу.
    Наприклад, вірусний вектор може містити вставку, делецію або заміну одного або більше нуклеотидів для полегшення клонування або для зміни однієї або більше властивостей вектора.
    Такі властивості можуть включати пакувальну здатність, ефективність трансдукції, імуногенність, інтеграцію в геном, реплікацію, транскрипцію та трансляцію.
    У деяких варіантах здійснення частина вірусного генома може бути видаленою, щоб вірус був здатний пакувати екзогенні послідовності більшого розміру.
    У деяких варіантах здійснення вірусний вектор може мати підвищену ефективність трансдукції.
    У деяких варіантах здійснення імунна відповідь, індукована вірусом у хазяїна, може бути зниженою.
    У деяких варіантах здійснення вірусні гени (такі як, наприклад, інтеграза), які сприяють інтеграції вірусної послідовності в геном хазяїна, можуть бути мутовані так, щоб вірус ставав таким, що не інтегрується.
    У деяких варіантах здійснення вірусний вектор може бути дефективним за реплікацією.
    У деяких варіантах здійснення вірусний вектор може містити екзогенні послідовності управління транскрипцією або трансляцією для управління експресією кодувальних послідовностей у векторі.
    У деяких варіантах здійснення вірус може бути хелпер-залежним.
    Наприклад, вірусу можуть бути потрібні один або більше хелперних вірусів для доставки вірусних компонентів (таких як, наприклад, вірусні білки), необхідних для ампліфікації й упаковки векторів у вірусні частинки.
    У такому випадку в клітину-хазяїна або популяцію клітин-хазяїв разом із описаною в цьому документі векторною системою можна вносити один або більше хелперних компонентів, включаючи один або більше векторів, які кодують вірусні компоненти.
    В інших варіантах здійснення вірус може бути хелпер-незалежним.
    Наприклад, вірус може бути здатним ампліфікувати та пакувати вектори без хелперного вірусу.
    У деяких варіантах здійснення описана в цьому документі векторна система може також кодувати вірусні компоненти, необхідні для ампліфікації й упаковки вірусу.
    Необмежувальні типові вірусні вектори включають вектор на основі аденоасоційованого вірусу (ААМ), лентивірусні вектори, аденовірусні вектори, хелпер-залежні аденовірусні вектори (НОАа), вектори на основі вірусу простого герпесу (НБУ-1), бактеріофаг Т4, бакуловірусні вектори та ретровірусні вектори.
    У деяких варіантах здійснення вірусний вектор може являти собою ААМ-вектор.
    У деяких варіантах здійснення вірусний вектор може являти собою лентивірусний вектор.
    У деяких варіантах здійснення "ААМ" відноситься до усіх серотипів, підтипів і ААМ, що зустрічаються в природі, а також до рекомбінантного ААМ.
    Абревіатуру "ААМ" можна використовувати для позначення самого вірусу або його похідного.
    Термін "ААУ" включає АААМІ1, ААМ2, ААМЗ, ААМЗВ, ААМ4, ААМ5, ААМб, ААМб.2, ААМ?7, ААМгп.64К1, ААМпи.37, ААМІп.8, ААМІп.32.33, ААМ8, ААМУ, ААМ-0У, ААМ2/8, ААМІп10, ААМІ КОЗ, АМ10, ААМ11, ААМ12, гп10 і їхні гібриди, ААМ птахів, ААМ бичачих, ААМ собачих, ААМ кінських, ААМ приматів, ААМ відмінних від приматів тварин і ААМ овечих.
    Геномні послідовності різних серотипів ААМ, а також послідовності нативних кінцевих повторів (КП), Кер-білків і субодиниць капсиду відомі в цій галузі техніки.
    Такі послідовності можна знайти в літературі або в загальнодоступних базах даних, таких як СепВапк.
    У контексті цього документу термін "АДУ-вектор" відноситься до ААУ-вектору, який містить гетерологічну послідовність із походженням, відмінним від ААМ (тобто послідовність нуклеїнової кислоти, гетерологічну для ААМ), що зазвичай містить послідовність, яка кодує гетерологічний поліпептид, що становить інтерес.
    Конструкція може містити капсидну послідовність ААМ1, ААМ2, ААМЗ3, ААУЗВ, ААМ4, ААМ5, ААМб, ААМб.2, ААМ7, ААМІп.64К1, ААМпи.37, ААМт.8, ААМІп.32.33, ААМ8, ААМО, ААМ-0), ААМ2/8, ААМІп10, ААМІ КОЗ, АМ10, ААМ11, ААМТ12, 10 і їхніх гібридів, ААМ птахів, ААМ бичачих, ААМ собачих, ААМ кінських, ААМ приматів, ААМ відмінних від приматів тварин і ААМ овечих.
    У загальному випадку послідовність гетерологічної нуклеїнової кислоти (трансген) рланкована щонайменше однією та зазвичай двома послідовностями інвертованих кінцевих повторів ААМ (ІКП). ААМ-вектор може бути одноланцюговим (55ААМ) або самокомплементарним (зсААМ).
    У деяких варіантах здійснення лентивірус може бути неінтегрованим.
    У деяких варіантах здійснення вірусний вектор може являти собою аденовірусний вектор.
    У деяких варіантах здійснення аденовірус може являти собою аденовірус із високою клонувальною здатністю або аденовірус "без нутрощів", в якому видалено усі кодувальні вірусні ділянки, окрім 5' їі 3 інвертованих кінцевих повторів (ІКП) і сигналу упаковки (7), щоб збільшити його пакувальну здатність.
    У деяких варіантах здійснення вірусний вектор може являти собою вектор НБУ-1. У деяких варіантах здійснення вектор на основі Н5М-1 є хелпер-залежним, а в інших варіантах він є хелпер-незалежним.
    Наприклад, для ампліконного вектора, в якому збережена тільки послідовність упаковки, потрібен хелперний вірус із структурними компонентами для упаковки, тоді як для вектора НЗУ-1 із видаленням З0О т. п. о., що усуває другорядні вірусні функції, немає необхідності в хелперному вірусі.
    У деяких варіантах здійснення вірусний вектор може являти собою бактеріофаг Т4. У деяких варіантах здійснення бактеріофаг Т4 може бути здатним упаковувати будь-які лінійні або кільцеві молекули ДНК або РНК у разі спустошення голівки вірусу.
    У додаткових варіантах здійснення вірусний вектор може являти собою бакуловірусний вектор.
    У додаткових варіантах здійснення вірусний вектор може являти собою ретровірусний вектор.
    У варіантах здійснення з використанням ААУ або лентивірусних векторів, які мають меншу клонувальну здатність, може бути необхідно використовувати більше одного вектора для доставки усіх компонентів векторної системи, як описано в цьому документі.
    Наприклад, один ААМ-вектор може містити послідовності, кякі кодують РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як білок Са (наприклад, Саз9), тоді як другий ААМ-вектор може містити одну або більше напрямних послідовностей.
    У деяких варіантах здійснення векторна система може бути здатна управляти експресією одного або більше компонентів нуклеази в клітині.
    У деяких варіантах здійснення двонаправлена конструкція, необов'язково як частина векторної системи, може містити промотор, здатний управляти експресією кодувальної послідовності в клітині.
    У деяких варіантах здійснення вектор не містить промотор, який управляє експресією однієї або більше кодувальних послідовностей після інтеграції в клітину (наприклад, використовує ендогенний промотор клітини- хазяїна, наприклад, як у разі вставки в інтрон 1 локуса альбуміну, як проілюстровано в цьому документі). У деяких варіантах здійснення клітина може бути еукаріотичною клітиною, такою як, наприклад, клітина дріжджів, рослин, комах або ссавців.
    У деяких варіантах здійснення еукаріотична клітина може бути клітиною ссавця.
    У деяких варіантах здійснення еукаріотична клітина може бути клітиною гризуна.
    У деяких варіантах здійснення еукаріотична клітина може бути клітиною людини.
    Відповідні промотори для управління експресією в різних типах клітин відомі в цій галузі техніки.
    У деяких варіантах здійснення промотор може бути дикого типу.
    В інших варіантах здійснення промотор може бути модифікованим для ефективнішої або дієвішої експресії.
    В інших варіантах здійснення промотор може бути усіченим, але при цьому зберігати свою функцію.
    Наприклад, промотор може мати нормальний або зменшений розмір, який підходить для належної упаковки вектора у вірус.
    У деяких варіантах здійснення вектор може містити нуклеотидну послідовність, яка кодує описаний у цьому документі РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, такий як білок Саз (наприклад, Саз59). У деяких варіантах здійснення кодована вектором нуклеаза може являти собою білок Са5. У деяких варіантах здійснення векторна система може містити одну копію нуклеотидної послідовності, яка кодує нуклеазу.
    В інших варіантах здійснення векторна система може містити більше однієї копії нуклеотидної послідовності, яка кодує нуклеазу.
    У деяких варіантах здійснення нуклеотидна послідовність яка кодує нуклеазу, може бути функціонально зв'язаною щонайменше з однією регуляторною послідовністю транскрипції або трансляції.
    У деяких варіантах здійснення нуклеотидна послідовність яка кодує нуклеазу, може бути функціонально зв'язаною щонайменше з одним промотором.
    У деяких варіантах здійснення вектор може містити будь-яку одну або більше конструкцій, які містять описаний у цьому документі гетерологічний ген фактора ІХ.
    У деяких варіантах здійснення ген фактора ІХ може бути функціонально зв'язаним щонайменше з однією регуляторною послідовністю транскрипції або трансляції.
    У деяких варіантах здійснення ген фактора ІХ може бути функціонально зв'язаним щонайменше з одним промотором.
    У деяких варіантах здійснення ген фактора ІХ не є зв'язаним із промотором, який управляє експресією гетерологичного гена.
    У деяких варіантах здійснення промотор може бути конститутивним, індуцибельним або тканиноспецифічним.
    У деяких варіантах здійснення промотор може являти собою конститутивний промотор.
    Необмежувальні типові конститутивні промотори включають негайно ранній промотор цитомегаловірусу (СМУ), промотор вірусу мавп (5М40), головний пізній промотор аденовірусу (МІ Р), промотор вірусу саркоми Рауса (КУ), промотор вірусу пухлини молочної залози мишей (ММТУ), промотор фосфогліцераткінази (РОК), промотор фактора елонгації- альфа (ЕЕТа), промотори убіквітіну, промотори актину, промотори тубуліну, промотори імуноглобуліну, їхній функціональний фрагмент або комбінацію будь-яких із перелічених вище промоторів.
    У деяких варіантах здійснення промотор може являти собою промотор СМУ.
    У деяких варіантах здійснення промотор може являти собою усічений промотор СМУ.
    В інших варіантах здійснення промотор може являти собою промотор ЕРта.
    У деяких варіантах здійснення промотор може являти собою індуцибельний промотор.
    Необмежувальні типові індуцибельні промотори включають індуковані тепловим шоком, світлом, хімічними речовинами, пептидами, металами, стероїдами, антибіотиками або спиртом.
    У деяких варіантах здійснення індуцибельний промотор може являти собою промотор, який має низький базовий (неіндукований) рівень експресії, такий як, наприклад, промотор ТесОпе (СіІопіесп).
    У деяких варіантах здійснення промотор може являти собою тканиноспецифічний промотор, наприклад, промотор, специфічний щодо експресії в печінці.
    У деяких варіантах здійснення композиції містять векторну систему.
    У деяких варіантах здійснення векторна система може містити один вектор.
    В інших варіантах здійснення векторна система може містити два вектори.
    У додаткових варіантах здійснення векторна система може містити три вектори.
    Коли для мультиплексування використовують різні гідові РНК або коли використовують декілька копій гідової РНК, векторна система може містити більше трьох векторів.
    У деяких варіантах здійснення векторна система може містити індуцибельні промотори, щоб експресія починалася тільки після її доставки в цільову клітину.
    Необмежувальні типові індуцибельні промотори включають індуковані тепловим шоком, світлом, хімічними речовинами, пептидами, металами, стероїдами, антибіотиками або спиртом.
    У деяких варіантах здійснення індуцибельний промотор може являти собою промотор, який має низький базовий (неіндукований) рівень експресії, такий як, наприклад, промотор ТеїОпФ (Сіопіеспі).
    У додаткових варіантах здійснення векторна система може містити тканиноспецифічні промотори, щоб експресія починалася тільки після її доставки в конкретну тканину.
    Вектор, що містить гідову РНК, РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент або донорну конструкцію, яка містить послідовність що кодує фактор ЇХ, окремо або у будь-якій комбінації може бути доставлений за допомогою ліпосоми, наночастинки, екзосоми або мікровезикули.
    Вектор також може бути доставлений за допомогою ліпідних наночастинок (ЛНЧ). Одна або більше гідових РНК, РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів (наприклад, МРНК) або донорних конструкцій, які містять послідовність, що кодує гетерологічний білок, окремо або у будь-якій комбінації, можуть бути доставлені за допомогою ліпосоми, наночастинки, екзосоми або мікровезикули.
    Одна або більше гідових РНК, РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів (наприклад, мРНК) або донорних конструкцій, які містять послідовність, що кодує гетерологічний білок, окремо або у будь-якій комбінації, можуть бути доставлені за допомогою ЛНУ.
    Ліпідні наночастинки (ЛНУ) є добре відомим засобом доставки нуклеотидного та білкового вантажу та можуть бути використані для доставки будь-яких з гідових РНК, РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента та/або донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції), описаних у цьому документі.
    У деяких варіантах здійснення ЛНЧ доставляють композиції у формі нуклеїнової кислоти (наприклад, ДНК або мРНК), або білка (наприклад, Саз-нуклеази), або нуклеїнової кислоти разом з білком, залежно від ситуації.
    У деяких варіантах здійснення в цьому документі запропонований спосіб доставки будь-якої з описаних у цьому документі гідових РНК і/або описаної в цьому документі донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції), окремо або в комбінації, в клітину-хазяїна або популяцію клітин-хазяїв або в організм суб'єкта, причому будь-який один або більше компонентів є зв'язаними з ЛНЧ.
    У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає застосування РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента (наприклад, Са59 або послідовності, яка кодує Саз9).
    У деяких варіантах здійснення в цьому документі запропонована композиція, яка містить будь-яку з описаних у цьому документі гідових РНК і/або описану в цьому документі донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію), окремо або в комбінації з ЛНУ.
    У деяких варіантах здійснення композиція додатково містить РНК- направлений ДНК-зв'язувальний агент (наприклад, Саз9 або послідовність, яка кодує Саз9).
    У деяких варіантах здійснення ЛНЧ містять катіонні ліпіди.
    У деяких варіантах здійснення ЛНЧ містять (92,122)-3-(4,4-біс(октилокси)бутаноїл)окси)-2-(((3-(діетиламіно)пропокси)карбоніл)окси)метил)пропілоктадека- 9,12-дієноат, що також називається 3-((4,4-біс(октилокси)бутаноїл)окси )-2-((((3- (діетиламіно)пропокси)карбоніл)окси)метил)пропіл(92,1227) -октадека-9,12-дієноатом), або інший ліпід, що іонізується.
    Дивіться, наприклад, ліпіди з РСТ/О52018/053559 (поданої 28 вересня, 2018 р.), УУО/2017/173054,
    УМО2015/095340 і ММО2014/136086, а також посилання, наведені в них. У деяких варіантах здійснення ЛНЧ мають молярне відношення катіонного ліпідного аміну до фосфату РНК (М:Р) приблизно 4,5, 5,0, 5,5, 6,0 або 6,5. У деяких варіантах здійснення терміни "катіонний" і "такий, що іонізується" в контексті ЛНЧ-ліпідів. є взаємозамінними, наприклад, коли ліпіди, що іонізуються, є катіонними залежно від рН. У деяких варіантах здійснення ЛНУ, зв'язані з двонаправленою конструкцією, описаною в цьому документі, використовують у виготовленні лікарського засобу для лікування захворювання або порушення. Захворювання або порушення може бути дефіцитом фактора ІХ, таким як гемофілія В. У деяких варіантах здійснення будь-які з описаних у цьому документі гідових РНК, РНК-направлених ДНК- зв'язувальних агентів і/або описану в цьому документі донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію), окремо або в комбінації, оголені або як частину вектору, готують або вводять за допомогою ліпідної наночастинки; дивіться, наприклад, (МУО/2017/173054|, вміст якої в повному обсязі включено в цей документ за допомогою посилання. У деяких варіантах здійснення включено композицію ЛНУ, яка містить компонент РНК і ліпідний компонент, причому ліпідний компонент включає ліпід аміну, такий як біорозкладаний ліпід, що іонізується. У деяких випадках ліпідний компонент включає біорозкладаний ліпід, що іонізується, холестерин, ДСФХ і ПЕГ-ДМГ. Буде очевидно, що описані в цьому документі гідова РНК, РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент (наприклад, Саз-нуклеаза або нуклеїнова кислота, яка кодує Саз-нуклеазу) і донорна конструкція (наприклад, двонаправлена конструкція) яка містить послідовність що кодує фактор ІХ, можуть бути доставлені з використанням однієї або різних систем. Наприклад, гідову РНК, Саз-нуклеазу та конструкцію може нести один вектор (наприклад, ААМ). В альтернативному варіанті Саз-нуклеазу (у вигляді білка або мРНК) і/або гРНК можуть нести плазміда або ЛНУ, тоді як донорну конструкцію може нести вектор, такий як АДАМ. Окрім того, різні системи доставки можна вводити одним або різними шляхами (наприклад, шляхом інфузії; шляхом ін'єкції, наприклад, внутрішньом'язової ін'єкції, ін'єкції ов хвостову вену або іншої внутрішньовенної ін'єкції шляхом внутрішньочеревного введення та/або внутрішньом'язової ін'єкції). Різні системи доставки можна доставляти іп мйго або іп мімо одночасно або у будь-якому послідовному порядку. У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію, гідову РНК і Саз-нуклеазу можна доставляти іп міго або іп мімо одночасно, наприклад, в одному векторі, двох векторах, окремих векторах, одній ЛНЧ, двох ЛНУ, окремих ЛНУ або їх комбінації. У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію можна доставляти іп мімо або іп міго у вигляді вектора та/або зв'язаною з ЛНУ до (наприклад, за приблизно 1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше діб) доставки гідової РНК і/або Саз-нуклеази у вигляді вектора та/або зв'язаних із ЛНЧ, окремо або разом у вигляді рибонуклеопротеїну (РНП). В якості додаткового прикладу, гідову РНК і Саз-нуклеазу у вигляді вектора та/або зв'язані з ЛНУ, окремо або разом у вигляді рибонуклеопротеїну (РНП), можна доставляти іп мімо або іп міїго до (наприклад, за приблизно 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше доби) доставки конструкції у вигляді вектора та/або зв'язаною з ЛНУ. У деяких варіантах здійснення в цьому винаході також запропоновані фармацевтичні лікарські форми для введення будь-якої з описаних у цьому документі гідових РНК. У деяких варіантах здійснення фармацевтична лікарська форма містить РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент (наприклад, Саз5-нуклеазу), і донорну конструкцію, яка містить кодувальну послідовність терапевтичного гетерологічного гена, як описано в цьому документі. Фармацевтичні лікарські форми, відповідні для доставки суб'єкту (наприклад, людині), добре відомі в цій галузі техніки.
    ЇМ. Способи застосування Описані в цьому документі ГРНК, донорна конструкція (наприклад, двонаправлена конструкція, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) і РНК-направлені ДНК-зв'язувальні агенти, є застосовними для введення нуклеїнової кислоти фактора ІХ у клітину-хазяїна або популяцію клітин-хазяїв іп мімо або іп мійго. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гРНК, донорна конструкція (наприклад, двонаправлена конструкція, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) ії РНК-направлені ДНК-зв'язувальні агенти, є застосовними для експресії фактора ІХ у клітині-хазяїні або популяції клітин-хазяїв, або в організмі суб'єкта, що потребує цього. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі ГРНК, донорна конструкція (наприклад, двонаправлена конструкція, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) і РНК-направлені ДНК-зв'язувальні агенти, є застосовними для лікування гемофілії, (наприклад, гемофілії В) у суб'єкта, що потребує цього. Введення будь-яких описаних у цьому документі однієї або більше гРНК, донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) і РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів підвищуватиме рівні білка фактора ІХ і/або рівні активності фактора ІХ, наприклад, циркулюючі, сироваткові або плазмові рівні. У деяких варіантах здійснення ефективність лікування можна оцінити шляхом вимірювання сироваткової або плазмової активності фактора ІХ, причому підвищення плазмового рівня та/або активності фактора ІХ у суб'єкта вказує на ефективність лікування. У деяких варіантах здійснення ефективність лікування можна оцінити шляхом вимірювання сироваткових або плазмових рівнів білка фактора ІХ і/або активності, причому підвищення плазмового рівня та/або активності фактора ІХ у суб'єкта вказує на ефективність лікування. У деяких варіантах здійснення ефективність лікування можна визначити за допомогою оцінки функції згортання в аналізі АЧТУЧ і/або утворення тромбіну в аналізі ТСА-ЕА. У деяких варіантах здійснення ефективність лікування можна визначити шляхом оцінки рівня фактора ІХ, наприклад, циркулюючого фактора ІХ, вимірюваного за допомогою аналізу коагуляції та/або імунологічного аналізу, наприклад, сандвіч-імуноаналізу, ЕГІЗА (дивіться, наприклад, приклад 13), М5О (дивіться, наприклад, приклад 14). У нормальних або здорових індивідів активність фактора ІХ і рівні антигена варіюються від приблизно 50 до 160 95 від нормальної об'єднаної плазми, що складає приблизно 3-5 мкг/мл з урахуванням очищення з плазми дорослої людини (Атіга! еї а!., Сііп. Спет. 30(9), 1512-16, 19841 у таблиці 2; також дивіться (Овіегца еї аї., 19781. Індивідів, які мають менше 50 95 нормального плазмового рівня активності фактора ІХ і/або рівня антигена, класифікують як таких, що страждають гемофілією. Зокрема, індивідів із менш ніж приблизно 1 95 активного фактора класифікують як таких, що мають важку гемофілію, тоді як індивіди з приблизно 1-5 95 активного фактора мають помірну гемофілію. У індивідів з легкою формою гемофілії рівень активного фактора згортання крові складає від б до 49 95 від нормального. У деяких варіантах здійснення рівень циркулюючого фактора ІХ можна виміряти за допомогою аналізу коагуляції та/або імунологічного аналізу, які добре відомі в цій галузі техніки Інаприклад, Зітіопі еї аі, МЕМ 2009, Адсоск еї аї.,, Соадшайоп НапароокК, Езхоїегіх І арогаїогу Зегмісе5, 20061. Імунологічний метод виявлення білка ПРІЇХ і спосіб функціональної нормалізації активності фактора ІхХ гіперфункціонального варіанту ПРІХ можна знайти в прикладі 13. У деяких варіантах здійснення фактор ІХ, наприклад, циркулюючий фактор ІХ, можна виміряти за допомогою аналізу коагуляції та/або імунологічного аналізу, наприклад, сандвіч-імунсаналізу, ЕГІЗА (дивіться, наприклад, приклад 13), М5О (дивіться, наприклад, приклад 14). Відповідно, в деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиції та способи застосовні для підвищення плазмових рівнів фактора ІХ або активності фактора ІХ у суб'єкта, що має гемофілію, до приблизно 290, 390,490, 595,69, 7 95, 890, 9 90, 10 90, 11 90, 12 905, 13 95, 14 95, 15 905, 16 95, 17 95, 18 95, 19 95, 20 95, 21 90, 2295, 23 90, 2495, 2590, 2690, 27 90, 28 95, 29 95, 30 95, 31 95, 32 95, 33 90, 34 95, 35 90, 36 95, 37 90, 38 905, 39 90, 95, 41 95, 42 95, 43 90, 44 95, 45 95, 46 95, 47 95, 48 95, 49 95, 50 95 або більше від нормального рівня. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиції та способи є застосовними для підвищення активності та/або рівнів фактора ІХ, наприклад описані в цьому документі композиції та способи є застосовними для підвищення рівнів циркулюючого білка ГРІХ до приблизно 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, З або 4 мкг/мл. Рівні білка ГРІХ можуть досягати приблизно 150 мкг/мл або більше. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиції та способи є застосовними для підвищення рівня білка фактора ІХ до приблизно 4 мкг/мл. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиції та способи є застосовними для підвищення рівнів білка фактора ІХ від приблизно 4 мкг/мл до приблизно 5 мкг/мл, від приблизно 4 мкг/мл до б мкг/мл, від приблизно 4 мкг/мл до 8 мкг/мл, від приблизно 4 мкг/мл до приблизно 10 мкг/мл або більше. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиції і способи є застосовними для підвищення рівнів білка фактора ЇХ від приблизно 0,1 мкг/мл до приблизно 10 мкг/мл, от приблизно 1 мкг/мл до приблизно 10 мкг/мл, от приблизно 0,1 мкг/мл до приблизно б мкг/мл, от приблизно 1 мкг/мл до приблизно б мкг/мл, от приблизно 2мкг/мл до приблизно 5 мкг/мл або от приблизно З мкг/мл до приблизно 5 мкг/мл. Наприклад, описані в цьому документі композиції та способи є застосовними для підвищення плазмових рівнів фактора ІХ у суб'єкта, що має гемофілію, до приблизно 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 мкг/мл або більше. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиції та способи є застосовними для підвищення плазмових рівнів фактора ІХ і/або активності у суб'єкта, що має гемофілію, на приблизно 1 95, 2 95, 395,495,590,690, 7 95, 890, 9 90, 10 95, 11 95, 12 95, 13 905, 14 95, 1595, 16 905, 17 905, 18 95, 19 95, 20 95, 21 95, 22 95, 2395, 24 95, 2595, 26 90, 27 95, 28 90, 29 95, 30 90, 31 95, 32 90, 33 90, 34 90, 35 95, Зб 90, 37 90, 38 90, 39 905, 40 90, 4195, 42 95, 43 95, 44 90, 45 905, 46 90, 47 95, 48 90, 49 95, 50 95, 55 95, 60 90, 65 90, 70 90, 75 95, 80 95, 85 95, 90 90, 9595, 100 95, 110 95, 120 95, 130 95, 140 95, 150 95, 160 905, 170 95, 180 95, 190 95, 200 95 або більше в порівнянні з плазмовим рівнем і/або активністю фактора ІХ до введення. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиції та способи є застосовними для підвищення кількості білка фактора ІХ і/або активності фактора ІХ у клітині-хазяїні або популяції клітин-хазяїв на приблизно 195,295, 395, 495, 590, б 90, 7 95, 890, 990, 1095, 1195, 12 95, 13 95, 1495, 1595, 16 905, 17 95, 18 95, 1995, 20 905, 21 95, 22 90, 2390, 24 90, 2595, 26 90, 27 95, 28 90, 29 95, 30 90, 31 95, 32 90, 33 90, 34 90, 35 905, 36 90, 37 95, 3895, 39 95, 40 90, 41 95, 42 95, 43 95, 44 95, 45 90, 46 95, 47 95, 48 95, 49 95, 50 95, 55905, 60 95, 65 95, 70 95, 755905, 80 95, 85 95, 90 95, 95 905, 100 905, 110 95, 120 95, 130 95, 140 905, 150 95, 160 95, 170 95, 180 95, 190 95, 200 95 або більше в порівнянні з рівнем і/або активністю фактора ІХ до введення в клітину-хазяїна або популяцію клітин- хазяїв, наприклад, нормальним рівнем. У деяких варіантах здійснення клітина є клітиною печінки або популяцією клітин печінки. У деяких варіантах здійснення клітина печінки є гепатоцитом або популяція клітин печінки є гепатоцитами. У деяких варіантах здійснення спосіб включає введення гідової РНК і РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента (такого як мРНК, яка кодує Саз9-нуклеазу) у ЛНЧ. У додаткових варіантах здійснення спосіб включає введення конструкції нуклеїнової кислоти ААМ, яка кодує білок фактора ІХ, такий як двонаправлена конструкція
    ЕХ. СКІЗРЕ/Саз9 ЛНУ, яка містить гідову РНК і мРНК, що кодує Саз59, можна вводити внутрішньовенно. Донорну конструкцію ААМ ГРІХ можна вводити внутрішньовенно. Типове дозування СКІЗРЕ/Са59 ЛНЧ включає приблизно 0,1, 0,25, 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 або 10 мг/кг (РНК). Одиниці мг/кг і міліграми на кілограм взаємозамінно використовують у цьому документі. Типове дозування ААМ, який містить нуклеїнову кислоту, що кодує білок ГРІХ, включає МЗ приблизно 10", 1072, 1013 ї 1014 вг/кг, необов'язково МЗ3 може складати від приблизно 1х10"3 до 1х1074 вг/кг. У деяких варіантах здійснення спосіб включає експресію терапевтично ефективної кількості білка фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення спосіб включає досягнення терапевтично ефективного рівня коагуляційної активності циркулюючого фактора ІХ у індивіда. У конкретних варіантах здійснення спосіб включає досягнення активності фактора ІХ від щонайменше приблизно 5 95 до приблизно 50 95 від норми. Спосіб може включати досягнення активності фактора ІХ від щонайменше приблизно 50 95 до приблизно 150 95 від норми. У деяких варіантах здійснення спосіб включає досягнення підвищення активності фактора ІХ у порівнянні з початковою активністю фактора ІХ у пацієнта ї що становить щонайменше від приблизно 195 до приблизно 50 95 від нормальної активності фактора ІХ, або щонайменше від приблизно 5 95 до приблизно 50 95 від нормальної активності фактора ІХ, або щонайменше від приблизно 50 95 до приблизно 150 95 від нормальної активності фактора ІХ. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає досягнення тривалого ефекту, який триває, наприклад, щонайменше 1 місяць, 2 місяці, б місяців, 1 рік або 2 роки. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає досягнення тривалого та стійкого терапевтичного ефекту, який триває, наприклад, щонайменше 1 місяць, 2 місяці, 6 місяців, 1 рік або 2 роки.
    У деяких варіантах здійснення рівень активності та/або рівень циркулюючого фактора ІХ є стабільним протягом щонайменше 1 місяця, 2 місяців, 6 місяців, 1 року або більше.
    У деяких варіантах здійснення досягнення стабільної активності та/або рівня білка ГРІХ відбувається щонайменше через 7 діб, щонайменше 14 діб або щонайменше 28 діб.
    У додаткових варіантах здійснення спосіб включає підтримання активності та/або рівнів фактора ІХ після однієї дози протягом щонайменше 1, 2, 4 або 6 місяців або щонайменше 1, 2, 3, 4 або 5 років.
    У додаткових варіантах здійснення, які включають вставку в локус альбуміну, рівні циркулюючого альбуміну у індивіда є нормальними.
    Спосіб може включати підтримання рівнів циркулюючого альбуміну у індивіда в межах 595, ж-10 95, 1595, -20 95 абож50 95 від нормальних рівнів циркулюючого альбуміну.
    У деяких варіантах здійснення рівні альбуміну у індивіда залишаються незмінними в порівнянні з рівнями альбуміну у індивідів, які не отримують лікування, щонайменше на 4 тижні, 8 тижні, 12 тижні або 20 тижні.
    У деяких варіантах здійснення рівні альбуміну індивіда тимчасово падають, а потім повертаються до нормальних рівнів.
    Зокрема, способи можуть включати виявлення відсутності значних змін плазмових рівнів альбуміну.
    У деяких варіантах здійснення винахід включає спосіб або застосування модифікації (наприклад, створення дволанцюгового розриву) гена альбуміну, такого як ген альбуміну людини, які включають введення або доставку в клітину-хазяїна або популяцію клітин-хазяїв будь-яких описаних у цьому документі однієї або більше гРНК, донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) і РНКЕ-направлених ДНК-зв'язувальних агентів (наприклад, Саз-нуклеази). У деяких варіантах здійснення винахід включає спосіб або застосування модифікації (наприклад, створення дволанцюгового розриву) ділянки інтрону 1 альбуміну, такого як інтрон 1 альбуміну людини, які включають введення або доставку в клітину-хазяїна або популяцію клітин-хазяїв будь-яких описаних у цьому документі однієї або більше гРНК, донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) і РНК-направлених ДНК- зв'язувальних агентів (наприклад, Саз-нуклеази). У деяких варіантах здійснення винахід включає спосіб або застосування модифікації (наприклад, створення дволанцюгового розриву) безпечного приймального локуса людини, такого як тканина печінки або гепатоцитарна клітина-хазяїн, які включають введення або доставку в клітину-хазяїна або популяцію клітин-хазяїв будь-яких описаних у цьому документі однієї або більше гРНК, донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) і РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів (наприклад, Саз-нуклеази). Вставка у безпечний приймальний локус, такий як локус альбуміну, дозволяє забезпечувати надекспресію гена фактора ІХ без істотної шкідливої дії на клітину-хазяїна або популяцію клітин, таких як гепатоцити або клітини печінки.
    У деяких варіантах здійснення винахід включає спосіб або застосування модифікації (наприклад, створення дволанцюгового розриву) інтрону 1 локуса альбуміну, такого як ген альбуміну людини, які включають введення або доставку в клітину-хазяїна або популяцію клітин-хазяїв будь-яких описаних у цьому документі однієї або більше гРНК, донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) і РНК-направлених ДНК- зв'язувальних агентів (наприклад, Саз-нуклеази). У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить напрямну послідовність, яка містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів, які зв'язуються в межах інтрону 1 локуса альбуміну людини (5ЕСО І МО: 1). У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 34, 40, 45, 51, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 72, 77, 83, 92, 93, 95, 96 і 97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕСО ІЮ МО: 34-97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗБЕО ОО МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІО МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕСО ІЮО МО: 34-37, 42-49, 53-59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІО МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-37, 42-49,
    53-59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення спосіб здійснюють іп мійго.
    У деяких варіантах здійснення спосіб здійснюють іп мімо.
    У деяких варіантах здійснення донорна конструкція являє собою двонаправлену конструкцію, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ.
    У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн є клітиною печінки, токою як.
    У додаткових варіантах здійснення клітина печінки є гепатоцитом.
    У деяких варіантах здійснення винахід включає спосіб або застосування внесення нуклеїнової кислоти фактора ІХ в клітину-хазяїна або популяцію клітин-хазяїв, які включають введення або доставку описаних у цьому документі однієї або більше гРНК, донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) і РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів (наприклад, Саз-нуклеази). У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить напрямну послідовність, яка містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів, які здатні зв'язуютися з ділянкою в межах інтрону 1 локуса альбуміну людини (ЗЕО ІЮО МО. 1). У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕ ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність яка є щонайменше на 9595, 9095, 8595, 8095 або 7595 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 34, 40, 45, 51,60, 61, 63, 64, 65, 66, 72, 77, 83, 92, 93, 95, 96 і 97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕ ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 34-97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕСО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗБОЮ МО: 34-37, 42-49, 53-59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕСО ІЮО МО: 34-37, 42-49, 53-59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення спосіб являє собою спосіб іп міго.
    У деяких варіантах здійснення спосіб являє собою спосіб іп мімо.
    У деяких варіантах здійснення донорна конструкція являє собою двонаправлену конструкцію, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ.
    У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн є клітиною печінки або популяція клітин-хазяїв є клітинами печінки, такими як гепатоцити.
    У деяких варіантах здійснення винахід включає спосіб або застосування експресії фактора ІХ в клітині-хазяїні або популяції клітин-хазяїв, які включають введення або доставку описаних у цьому документі однієї або більше ГРНК, донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції, яка містить послідовність, що кодує фактор ЇХ) ї РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів (наприклад, Саз-нуклеази). У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить напрямну послідовність яка містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів, які здатні зв'язуютися з ділянкою в межах інтрону 1 локуса альбуміну людини (ЗЕ ІО МО: 1). У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІО МО. 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 34, 40, 45, 51, 60, 61, 63, 64, 65, 6б, 72, 77, 83, 92, 93, 95, 96 і 97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІО МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-37, 42-49, 53-59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-37, 42-49, 53-59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення спосіб являє собою спосіб іп міго.
    У деяких варіантах здійснення спосіб являє собою спосіб іп мімо.
    У деяких варіантах здійснення донорна конструкція являє собою двонаправлену конструкцію, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ.
    У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн є клітиною печінки або популяція клітин-хазяїв є клітинами печінки, такими як гепатоцити.
    У деяких варіантах здійснення винахід включає спосіб або застосування лікування гемофілії (наприклад, гемофілії В), які включають введення або доставку будь-яких описаних у цьому документі однієї або більше гРНК, донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) і РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів (наприклад, Саз-нуклеази) суб'єкту, що потребує цього.
    У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить напрямну послідовність, яка містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або суміжних нуклеотидів, які здатні зв'язуютися з ділянкою в межах інтрону 1 локуса альбуміну людини (ЗЕО ІЮ МО: 1). У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕ ІЮО МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність яка є щонайменше на 9595, 9095, 8595, 8095 або 7595 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО. 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2, 8, 13, 19, 28, 29, 31, 32, 33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕС ІЮО МО: 34, 40, 45, 51,60, 61, 63, 64, 65, 66, 72, 77, 83, 92, 93, 95, 96 і 97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-97. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить щонайменше 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення гідова РНК містить послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка містить щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕСО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗБОЮ МО: 34-37, 42-49, 53-59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка є щонайменше на 95 95, 90 95, 85 95, 80 95 або 75 95 ідентичною до послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, яка складає щонайменше 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів послідовності, вибраної з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 2-5, 10-17, 21-27 і 29-33. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі гідові РНК містять напрямну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 34-37, 42-49, 53-59, 61-69, 74-81, 85-91 і 93-97. У деяких варіантах здійснення донорна конструкція являє собою двонаправлену конструкцію, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ.
    У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн є клітиною печінки або популяція клітин-хазяїв є клітинами печінки, такими як гепатоцити.
    Як описано в цьому документі, донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію), яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ, гідову РНК і РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент можна доставляти за допомогою будь-яких відповідних системи доставки та способу, відомих у цій галузі техніки.
    Композиції можна доставляти іп міїго або іп мімо, одночасно або у будь-якому послідовному порядку.
    У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію, гідову РНК і Саз-нуклеазу можна доставляти іп міїго або іп мімо одночасно, наприклад, в одному векторі, двох векторах, окремих векторах, одній ЛНУ, двох ЛНУ, окремих ЛНУ або їх комбінації.
    У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію можна доставляти іп мімо або іп міїго у вигляді вектора та/або зв'язаною з ЛНУ до (наприклад, за приблизно 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше діб) доставки гідової РНК і/або Саз-нуклеази у вигляді вектора та/або зв'язаними з ЛНУ, окремо або разом у вигляді рибонуклеопротеїну (РНПІ). У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію можна доставляти багаторазово, наприклад, кожну добу, кожні дві доби, кожні три доби, кожні чотири доби, кожного тижня, кожні два тижні, кожні три тижні або кожні чотири тижні.
    У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію можна доставляти з однотижневими інтервалами, наприклад, на 1 тижні, 2 тижні та З тижні тощо.
    В якості додаткового прикладу, гідову РНК їі Саз- нуклеазу у вигляді вектора та/або зв'язані з ЛНЧ, окремо або разом у вигляді рибонуклеопротеїну (РНП), можна доставляти іп мімо або іп міго до (наприклад, за приблизно 1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше доби) доставки конструкції у вигляді вектора та/або зв'язаною з ЛНУ.
    У деяких варіантах здійснення гідову РНК альбуміну можна доставляти багаторазово, наприклад, кожну добу, кожні дві доби, кожні три доби, кожні чотири доби, кожного тижня, кожні два тижні, кожні три тижні або кожні чотири тижні.
    У деяких варіантах здійснення гідову РНК альбуміну можна доставляти з однотижневими інтервалами, наприклад, на 1 тижні, 2 тижні та З тижні тощо.
    У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеазу можна доставляти за декілька введень, наприклад, можна доставляти кожну добу, кожні дві доби, кожні три доби, кожні чотири доби, кожного тижня, кожні два тижні, кожні три тижні або кожні чотири тижні У деяких варіантах здійснення Саз-нуклеазу можна доставляти з однотижневими інтервалами, наприклад, на 1 тижні, 2 тижні та З тижні тощо.
    У деяких варіантах здійснення гідова РНК ї Саз-нуклеаза зв'язані з ЛНУ, і їх доставляють в клітину-хазяїна або популяцію клітин-хазяїв до доставки донорної конструкції фактора ІХ.
    У деяких варіантах здійснення донорна конструкція містить послідовність, яка кодує фактор ІХ, причому послідовність фактора ІХ являє собою фактор ІХ дикого типу, наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 700. У деяких варіантах здійснення донорна конструкція містить послідовність, яка кодує фактор ІХ, причому послідовність фактора ІХ являє собою фактор ІХ дикого типу, наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 701. У деяких варіантах здійснення послідовність кодує варіант фактора ІХ.
    Наприклад, варіант має більшу коагуляційну активність, ніж фактор ІХ дикого типу.
    Наприклад, варіантний фактор ІХ містить одну або більше мутацій, таких як амінокислотна заміна у позиції 338 (наприклад, КЗЗ81/), у порівнянні з ЗЕО ІЮО МО: 701. У деяких варіантах здійснення послідовність кодує варіант фактора ІХ, який є на 80 95, 85 95, 90 95, 93 95, 95 95, 97 95, 99 95 ідентичним до ЗЕО ІЮО МО: 700, ЗЕО ІЮО МО: 701 або 5БЕО ІЮ МО: 702, які мають щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 92 95, 94 95, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу.
    У деяких варіантах здійснення послідовність кодує фрагмент фактора ІХ, причому фрагмент має щонайменше 80 95, 85 95, 90 95, 92 95, 94 95, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу.
    В одному прикладі білок фактора ЇХ може містити амінокислотні заміни в позиціях 6 і М181. В іншому прикладі білок фактора ЇХ може містити амінокислотні заміни в позиціях 6 і К265. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях 16 і І383. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181 і К265. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181 і І383. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях К265 і І383. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях К265 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях ІЗ83 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І б, М181 і К265. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях 6, М181 і І383. В іншому прикладі білок фактора ЇХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І б, М181 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, К265 і І383. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, К265 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, І383 і Е186. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265 і ІЗ383. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, ІЗ83 і Е186. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях К265, ІЗ83 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, М181, К265 і ІЗ83. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, М181, ІЗ83 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, К265, ІЗ83 і Е185. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265, ІЗ83 і Е185.
    У деяких варіантах здійснення донорна конструкція містить послідовність, яка кодує варіант фактора ІХ, причому варіант фактора ІХ активує коагуляцію у відсутності свого кофактора, фактора МІ! (експресія спричиняє терапевтично релевантну активність, що імітує ЕМ). Такі варіанти фактора ІХ можуть додатково підтримувати активність фактора ІХ дикого типу.
    Наприклад, такий варіант фактора ІХ може містити амінокислотну заміну в позиції 6, М181, К265, ІЗ83, Е185 або їхню комбінацію в порівнянні з фактором ІХ дикого типу (наприклад, у порівнянні з БЕО ІЮ МО: 701). Наприклад, такий варіант фактора ІХ може містити мутацію І6Е, мутацію М1811, мутацію К265А, мутацію ІЗ83М, мутацію Е1850 або їхню комбінацію в порівнянні з фактором ІХ дикого типу (наприклад, у порівнянні з ЗЕС ІЮО МО: 701).
    У конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265 і І383. В іншому конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях М181, К265, 1383 і Е185. В іншому конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити амінокислотні заміни в позиціях І 6, М181, К265 і ІЗ83.
    В одному прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію ІбЕ і мутацію М181І.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е і мутацію К2б5А.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е ї мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811 і мутацію К265А.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811 і мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811 і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію К265А і мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію К265А і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію ІЗ8ВЗМ і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811 і мутацію К265А.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811 і мутацію ІЗ8ЗМ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811 ії мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію К2б5А і мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію К265А і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію ІЗВЗМ і мутацію Е1860. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811, мутацію К265А і мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811, мутацію К265А і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811, мутацію ІЗВЗМ і мутацію Е1860. В іншому прикладі білок фактора ЇХ може містити мутацію К265А, мутацію ІЗ8ЗМ і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І6Е, мутацію М1811І, мутацію К265А і мутацію ІЗ8ЗУ.
    В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811І, мутацію ІЗВЗМ і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію К265А, мутацію ІЗ8З3М і мутацію Е1850. В іншому прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811, мутацію К265А, мутацію ІЗ8ЗМ і мутацію Е1850.
    У конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію М1811І, мутацію К2б65А і мутацію ІЗВЗМ.
    В іншому конкретному прикладі білок фактора ЇХ може містити мутацію М1811І, мутацію К2б65А, мутацію ІЗ8ВЗМ і мутацію Е1850. У деяких варіантах здійснення білок фактора ІХ є щонайменше на 80 95, 85 95, 90 95, 93 95, 95 95, 97 95, 99 95 ідентичним до ЕС ІЮО МО: 700, яка має щонайменше 80 95, 85 90, 90 95, 92 90, 94 95, 96 905, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ЇХ дикого типу.
    У деяких варіантах здійснення варіант фактора ІХ є щонайменше на 80 95, 85 95, 90 95, 93 95, 95 95, 97 95, 99 95 ідентичним до ЗЕО ІО МО: 700, яка має щонайменше 80 95, 8595, 9095 9295, 94 95, 96 95, 9895, 9995, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу, і містить мутацію М1811І, мутацію К265А, мутацію ІЗВЗМ і/або мутацію Е1850. В іншому конкретному прикладі білок фактора ІХ може містити мутацію І 6Е, мутацію М1811І, мутацію К2б5А і мутацію ІЗВЗУ.
    У деяких варіантах здійснення варіант фактора ІХ є щонайменше на 80 95, 85 95, 90 95, 93 95, 9595, 97 90, 99 90 ідентичним до 5БЕО ІЮ МО: 700, яка має щонайменше 80 95, 85 95, 90 95 92 95, 94 95, 96 95, 98 95, 99 95, 100 95 або більше активності в порівнянні з фактором ІХ дикого типу, і містить мутацію М1811І, мутацію К265А і мутацію ІЗВЗУ.
    У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн є клітиною печінки або популяція клітин-хазяїв є клітинами печінки.
    У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн є або популяція клітин-хазяїв є будь-якими відповідними клітинами, що не діляться.
    У контексті цього документу термін "клітина, що не ділиться", відноситься до клітин, які є остаточно диференційованими та не діляться, а також до клітин, що покояться, які не діляться, але зберігають здатність повторно починати клітинне ділення та проліферацію.
    Клітини печінки, наприклад, зберігають здатність ділитися (наприклад, у разі ушкодження або резекції), але зазвичай не діляться.
    Під час мітотичного ділення клітин гомологічна рекомбінація є механізмом, за допомогою якого відбувається захист генома та репарація дволанцюгових розривів.
    У деяких варіантах здійснення клітина, "що не ділиться", відноситься до клітини, в якій гомологічна рекомбінація (ГР) не є основним механізмом, за допомогою якого відбувається репарація дволанцюгових розривів ДНК у клітині, наприклад, у порівнянні з контрольною клітиною, що ділиться.
    У деяких варіантах здійснення клітина, "що не ділиться", відноситься до клітини, в якій негомологічне сполучення кінців (НГСК) є основним механізмом, за допомогою якого відбувається репарація дволанцюгових розривів ДНК у клітині, наприклад, у порівнянні з контрольною клітиною, що ділиться.
    Типи клітин, що не діляться, були описані в літературі, наприклад, щодо активних механізмів НГСК для репарації дволанцюгових розривів ДНК.
    Дивіться, наприклад, Іуата, ОМА Кераїг (Аітві.) 2013, 12(8): 620-636. У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн включає, але не обмежується цим, клітину печінки, м'язову клітину або нейрональну клітину.
    У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн або популяція клітин-хазяїв є гепатоцитом, таким як гепатоцит миші, яванського макака або людини.
    У деяких варіантах здійснення клітина-хазяїн є міоцитом, таким як міоцит миші, яванського макака або людини.
    У деяких варіантах здійснення в цьому документі запропонована композиція клітини-хазяїна, яка містить будь-яку одну або більше з описаних у цьому документі гідових РНК, окремо або в комбінації з РНК-направленим ДНЕ-зв'язувальним білком.
    У деяких варіантах здійснення в цьому документі запропонована композиція клітини- хазяїна, яка містить будь-який один або більше з описаних у цьому документі векторів.
    У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію) вводять у векторі нуклеїнової кислоти, такому як ААМ-вектор, наприклад, ЛАМ8. У деяких варіантах здійснення донорна конструкція не містить плече гомології.
    У деяких варіантах здійснення суб'єкт є ссавцем.
    У деяких аспектах суб'єкт є людиною.
    У деяких варіантах здійснення суб'єктом є корова, свиня, мавпа, вівця, собака, кішка, риба або свійська птиця.
    У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію), яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ, гідову РНК і РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент вводять внутрішньовенно.
    У деяких варіантах здійснення донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію), яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ, гідову РНК і РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент вводять у печінкову циркуляцію.
    У деяких варіантах здійснення одного введення донорної конструкції (наприклад, двонаправленій конструкції), яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ, гідової РНК і РНК-направленого ДНК-зв'язувального агента вистачає для підвищення експресії фактора ІХ до необхідного рівня.
    В інших варіантах здійснення може бути необхідно більше одного введення композиції, яка містить донорну конструкцію (наприклад, двонаправлену конструкцію), яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ, гідову РНК і РНК-направлений ДНК-зв'язувальний агент, для максимізації терапевтичних ефектів.
    У деяких варіантах здійснення цей винахід включає комбіновану терапію, яка включає застосування описаних у цьому документі однієї або більше гРНК, донорної конструкції (наприклад, двонаправленої конструкції, яка містить послідовність, що кодує фактор ІХ) ії РНК-направлених ДНК-зв'язувальних агентів (наприклад, Савз- нуклеази) разом з додатковою терапією, відповідною для лікування гемофілії, як описано вище.
    Наприклад, способи за цим винаходом можна комбінувати із застосуванням інших гемостатичних агентів, факторів крові та лікарських засобів.
    Наприклад, суб'єккгу можна вводити терапевтично ефективну кількість одного або більше факторів, вибраних із групи, що складається з фактора ХІ, фактора ХІІ, прекалікреїну, високомолекулярного кініногену (ВМК), фактора М, фактора МІ, фактора МІ, фактора Х, фактора ХІЇЇ, фактора ІІ, фактора Міда і фактора фон Віллебранда.
    У деяких варіантах здійснення лікування може додатково включати введення прокоагулянта, такого як активатор внутрішньої системи коагуляції, включаючи фактор Ха, фактор ІХа, фактор Хіа, фактор ХПа і МПа, прекалікреїн і високомолекулярний кініноген; або активатора зовнішньої системи коагуляції, включаючи тканинний фактор, фактор Ма, фактор Ма і фактор Ха.
    Цей опис і типові варіанти здійснення не слід розглядати як обмежувальні.
    У цілях цього опису та доданих варіантів здійснення, якщо не зазначено інше, усі числа, що виражають кількості, відсотки або долі, й інші числові значення, використовувані в описі та варіантах здійснення, слід розуміти як модифіковані в усіх випадках терміном "приблизно" за умови, що вони ще не модифіковані таким чином.
    Відповідно, якщо не зазначено інше, числові параметри, наведені в нижченаведеному описі та доданих варіантах здійснення, є наближеннями, які можуть варіюватися залежно від необхідних властивостей, які мають бути отримані.
    Щонайменше та без спроби обмежити застосування доктрини еквівалентів обсягом формули винаходу, кожен числовий параметр слід тлумачити щонайменше в контексті кількості наведених значущих цифр і із застосуванням звичайних методів округлення.
    Послідовність білка фактора ІХ людини (ЗЕСО ІЮ МО: 700) МСВІ Кеї МР 000124:
    МОКМУММІМАЕЗРСОГІТІСТ І СМ | ЗАЕСТУРІ ОНЕМАМКІМеЕРКАЕУМЗОКІГЕЕРМОСМІ.
    ЕКЕСМЕЕКСВЗРЕЕАКЕМЕРЕМТЕКТТЕРМУКОУМОВПОСЕБМРСІ МОССКОВІМЗУЕСУУСР
    ЕСРЕСКМСЕГОМТСМІКМОКСЕОРСКМЗАОМКУМСЗСТЕСУКГ АЕМОКЗСЕРАМРЕРСОК
    УБУЗОТЗКІТКАЕТМЕРОМОУММЗТЕАЕТІСОМІ ТОБТОЗЕМОЄТАММОСЕВАКРООЕРУУ
    ОУМІ МСКМОАГСОСБІММЕКУЛМТААНСМЕТОУКІТММАСЕНМІЕЕТЕНТЕОКЕММІКМІЇ
    РННМУМААІМКУМНОІАССЕСОЕРІ МІМЗУМТРІСІАОКЕУТМІР КЕОЗСУУБСУУСКМЕ
    НКОКЗАЇ МІОМІ КУРІ МОКАТСІ ЕЗТКЕТІУМММЕСАСЕНЕССКОЗСОСОБОСРНМТЕМЕ
    СТ5РЇ ТОПЗУУСЕЕСАМКОКУСІУТКУЗКУМУМУМІКЕКТКІ Т
    Нуклеотидна послідовність фактора ІХ людини (З5ЕО ІЮ МО: 706) МСВІ Кеї ММ 000133:
    1 ассасшса саафсідсіа дсаааддчна дсадсодсої даасадагс аддсадааї
    61 сассаддссі саїсассаїс дссіщад даасіасії садідсюдаа діасадш
    121 Нендаїса даааасдсс аасаааацс (дааїсддсс агаададдіаї аассаддіа
    181 аабсддаада дчЩонсаа дддаассцу адададаа їа(ддаадаа аадшади
    241 Ндаадаадс асдадаадії Шдааааса сідааадаас аасідааф (ддаадсацді
    301 адкодащао адагсадої дадіссааіс садщфааа (ддсддсаді дсааддатд
    361 асацйаацнс сіадаащі (ддідісссії нНдданда аддааадаас (зідаанад
    421 ащдіаасаю (аасацаад ааддсадаї дсдадсадії кд(аааааї адідсідаїа
    481 асааддюді Косіссідї асідадддаї аїсдаскдс адаааассад аадіссідід
    541 аассадсаді дссафісса щіддаадад Шсідщфс асаааснсї аадсісассс
    601 досщдадас дищкссї дадодасії адіааацс Тасідаадсі дааассащ
    661 (ддагаасаї сасісааадс асссаагсаї Чаашдасі сасісдддаб скддовад
    71721 аадаюдссаа ассаддісаа СКсссйддс аданоації дааддіааа дкдадсаї
    781 сіддадо сісіа(сд аадаааааї дданоїаас (дсідсссас щідбдааа
    841 сіюдіонНаа аацасадиії дісдсадд(д аасасааіа: даддадаса даасагасад
    901 адсаааадсд ааадюдак сдаацнацйс сісассасаа сіасааідса дсіацаата
    961 адіасаасса дасанодсс сесіддаас (ддасдаасс сбадідсіа аасадсіасд
    1021 Часассіаї бдсацосі дасааддааї асасдаасаї сцссісааа Шодаїсід
    1081 дсеашаад юдсіддода ададієнсс асааадддад аїсадсща дисисаді
    1141 ассбададі їссаскуй дассдадсса сащіснсд а(їсіасааад йсассаїсі
    1201 аї(аасаасаї днсідідсі ддснссаф ааддаддгад адаксаі сааддадата
    1261 дддодддасс ссаюцвасії даадіддаад ддассадії ссаасідда абачадсі
    1321 ддддащюдаада ддюдсаа аааддсаааї аддаагацса їассааддіа (сссддФатю
    1381 (саасідда( їІааддааааа асааадсіса сцаадааа даддафс саадочааї
    1441 (сабддааї даааакаа садддссісї сасіаасіаа Ісасфссс ассіщай
    1501 адашодааї асгатасайцс їаїдаїєсай дсшшсіс Шасаддду адаашсаї
    1561 афщассід адсааанда Надаааац даассасіад аддааіагаа (зюКадда
    1621 аабасадіє ажсіаадд дсссадсссі Ідасаааак дідааднаа аксіссасі
    1681 сідіссаїса дагасіа(ду Ксіссасіа ддсаасіаа сісасісааї Шсссіссї
    1741 Іадсадсай ссаїскКссс даїсцоф дсцсіссаа ссаааасаїс аадтай
    1801 адбсщаї асадіасаду аїісфодісасісіаїса сааддссаді ассасасіса
    1861 даадааада асасаддаді адсюдададад сіаааасіса Ісааааасасасіссті
    1921 ссісасссї абссісааї сіцассії Нссаааїсс сааїссссаа аїсада
    1981 сісфсца сісссісісї ссеоцасс сіссагддіс сбаааддад ададодддад
    2041 саїсайсід Чагаснсї діасасадкі агасафщісї аїсааассса даскдснс
    2101 сдтадіддад аскдсфі садаасагад ддаюдаацдіа аддідссіда ааадщода
    2161 ддаааадш сжксадада дбааднаї Щагаїаца (ааіааца: а(ааааата
    2221 їаагагасаа іаіааатага чад сагдсодцї доаадасас асасдсагас
    2281 асасага(аа ддаадсааї аадссансї аададсної агдонаєао аддістюасі
    2341 адсащдай (сасдааддс аадабдодса їаїсацога асіаааааад сідасанда
    2401 сссадасайа Коїасісії Іс(аааааца а(аагаасаа дсіаасада аадаададаа
    2461 ссуйсущш дсаасіаса дсіадтадад асщдадда адаансаас адоіціск
    2521 садсадщії сададссаад саадаадно аадкдссіа дассададда сагаадіаїс 2581 ащісіссн (аасіадсаї ассссдааді ддадааддої дсадсаддсі саааддсаїа 2641 адісансса агїсадссаас їааднцісс сін (соднсас саддаасаї 2701 Шданаа днааїсси сіаїсндаа ісбсіадад адйдсідас саасідасої 2761 адщксссі Кдїдаана асааасіддї дснсдоне в Поліпептид фактора ІХ людини (ЗЕСО ІЮ МО: 701) УМЗОКГЕЕРМОСМГЕКЕСМЕЕКСВЗЕРЕЕАКЕМРЕМТЕКТТЕРМУКОУМОВПОСЕЗМРСІ МОСЗСКОІМЗМУЕСУМУСРЕ СЕГЕСКМСЕГ ОМТСМІКМОКСЕОРСКМЗАОМКУМСЗСТЕСУКІ АЕМОКЗСЕРАМРЕРССКУЗУВОТЗКІ ТКАЕТМЕРОМ ОХММЗТЕАЄЕТІ ОМІТОЗ ТОЗЕМОЄЕТКУМОСЕВАКРООЕРУМОММІ МОКМОАЕСОСВІММЕКУММТААНСМЕТОУКІТУМА СЕНМІЕЕТЕНТЕОКАММІКІРННМУМААІМКУМНОІАСЕСВЕРМСМЗУМТРІСІАОКЕМТМІРСКЕО5ОСУУЗСУУСКМЕНК СКБАЇГ МОМ КУМРІГ МОКАТСІ КЗТКЕТУМММЕСАСЕНЕССКОЗСОСОБОСРНМТЕМЕСТЗЕ І ТОПЗУУСЕЕСАМКОКУ СІУТКУЗКУММУМІКЕКТКІ Т ПРИКЛАДИ Нижченаведені приклади представлені для ілюстрації певних описаних варіантів здійснення та їх не слід сприймати як такі, що будь-яким чином обмежують обсяг цього винаходу. Приклад 1 - Матеріали та методи Клонування й отримання плазміди Двонаправлена вставна конструкція, фланкована ІКП, була синтезована та клонована в рисС57-Кап комерційним постачальником. Отриману в результаті конструкцію (РОО147) використовували як початковий клонувальний вектор для інших векторів. Інші вставні конструкції (без ІКП) також були комерційно синтезовані та клоновані в рОС57. Очищену плазміду розщеплювали рестрикційним ферментом Ва! (Мем Епдіапа Віої! ар», кат. Мо КО1445), і клонували вставні конструкції в початковий вектор. Плазміду розмножували в хімічно компетентних
    Е.соїї 9ІБІЗ "М (Тнепто Різпег, кат. Мо С737303). Отримання ААМ Потрійну трансфекцію клітин НЕК293 використовували для упаковки геномів конструкціями, що становлять інтерес, для отримання ААМ8 і ААМ-0У), а отримані в результаті вектори очищали як із лізованих клітин, так і з культурального середовища методом ультрацентрифугування в градієнті йодиксанолу |дивіться, наприклад, І оскК еїаІ,, Нит Сепе Тег. 2010 Ос 21(10):1259-71). Плазміди, використовувані в потрійній трансфекції, які містили геном із конструкціями, що становили інтерес, позначені в прикладах номером "РХХХХ", також дивіться, наприклад, таблицю 9. Виділений ААМ піддавали діалізу в буфері для зберігання (ФСБ з 0,001 95 плюроніку Еб8). Титр ААМ визначали за допомогою КкПЛР із використанням праймерів/зонду, локалізованих на ділянці ІКП. Іп міго транскрипція ("ІМТ") мРНК нуклеази Кеповану та поліаденільовану МРНК Саз9 зігер(ососсив руодепез ("Зру"), що містить МІ!-метил псевдо-)У, створювали за допомогою транскрипції іп міго з використанням лінеаризованої плазмідної ДНК-матриці та РНК- полімерази Т7. У загальному випадку плазмідну ДНК, що містить промотор Т7 і ділянку полі--А/Т) із 100 нуклеотидів, лінеаризували шляхом інкубації за 37 "С із ХраЇ для повного розщеплювання з подальшою тепловою інактивацією Хбваї за 65 "С. Лінеаризовану плазміду очищали від ферменту та буферних солей. Реакцію ІМТ для створення модифікованої мРНК СазУ інкубували за 37 С упродовж 4 годин у таких умовах: 50 нг/мкл лінеаризованої плазміди; 2 мМ кожного з ГТФ, АТФ, ЦТФ і 1-метил псевдо-ОТР (Тпіпк); 10 мМ АКСА (ТіК); 5 О/мкл РНК-полімерази Т7 (МЕВ) 1 О/мкл мишачого інгібітору РНКази (МЕВ); 0,004 О/мкл неорганічної пірофосфатази Е. соїї (МЕВ); і їх реакційного буфера. ДнНКазу ТОКВО (ТпептпорРізпег) додавали до кінцевої концентрації 0,01 О/мкл і інкубували реакцію ще впродовж 30 хвилин, щоб видалити ДНК-матрицю. мРНК Саз9 очищали з використанням набору для очищення МедасСієеаг Тгапвсгірйоп Сівап-ир відповідно до протоколу виробника (ТпептоРїізПпег). В альтернативному варіанті МРНК Са5з9 очищали з використанням осадження І Сі, осадження ацетатом амонію й осадження ацетатом натрію або з використанням методу осадження ГіСІ з подальшим очищенням шляхом фільтрації з тангенціальним потоком. Концентрацію транскрипту визначали шляхом вимірювання поглинання світла на 260 нм (Мапоагор), а транскрипт аналізували методом капілярного електрофорезу за допомогою Вісоапіаугег (АдіїепО). Нижченаведені мРНК Саз9 містять ВРЗ Саз9 5ЕО ІЮ МО: 703 або 5ЕО ІЮ МО: 704 або послідовність з таблиці 24 у РСТ/О52019/053423 (яку включено в цей документ за допомогою посилання). Ліпідні форми для доставки мРНК Савз9 і гРНК МРНК Сазвз9 і гРНК доставляли в клітини й організм тварин із використанням ліпідних форм, які містили ліпід, що іонізується (92,122)-3-((4,4-біс(октилокси)бутаноїл)окси)-2-((((3- (діетиламіно)пропокси)карбоніл)окси)метил)пропілоктадека-9,12-дієноат, що також називається /- 3-((4,4- біс(октилокси)бутаноїл)окси)-2-((3-(діетиламіно)пропокси)карбоніл)окси)метил )пропіл(92,122) -октадека-9,12- дієноатом), холестерин, ДСФХ і ПЕГ2Т-ДМГ. Для експериментів із використанням наперед змішаних ліпідних форм (які називають у цьому документі "ліпідними пакетами") компоненти відновлювали в 10095 етанолі в молярному співвідношенні ліпід, що іонізується:холестерин:ДСФХ, "ПЕГ2т-ДМГ 50:38:9:3 перед змішуванням із навантаженням РНК (наприклад, мРНК Саз59 і гРНК) у молярному співвідношенні ліпідного аміну до РНК-фосфату (М:Р) приблизно 6,0, як додатково описано в цьому документі. Для експериментів із використанням компонентів, приготованих у вигляді ліпідних наночастинок (ЛНУ), компоненти розчиняли в 100 95 етанолі в різних молярних співвідношеннях. РНК-карго (наприклад, мРНК Саз9 і ГРНК) розчиняли в 25 мМ цитраті, 100 мМ Масі, рН 5,0, що зумовлювало отримання концентрації РНК-карго приблизно 0,45 мг/мл. Для експериментів, описаних у прикладі 2, ЛНЧ формували шляхом мікрофлюїдного змішування розчинів ліпідів і РНК із використанням настільного приладу Ргесізіоп Мапозузіетв МапоАззетрбіг М Вепсійор відповідно до протоколу виробника. Під час змішування підтримували співвідношення водного розчинника й органічного розчинника 2:1 із використанням диференціальних швидкостей потоку. Після змішування ЛНЧ збирали, розводили водою (приблизно 1:1 об./об.), витримували впродовж 1 години за кімнатної температури та додатково розводили водою (приблизно 1:1 об./об.) перед остаточною заміною буфера. Остаточну заміну буфера на 50 мМ Тріс, 45 мм Масі, 5 95 (мас./об.) сахарози, рН 7,5 (Т55), проводили на колонках для знесолювання РО-10 (СЕ). У разі необхідності препарати концентрували шляхом центрифугування на 100 кДа відцентрових фільтрах Атісоп (МіїПіроге). Потім отриману в результаті суміш фільтрували з використанням 0,2 мкм стерильного фільтру. Кінцеві ЛНУ зберігали за -80 "С до подальшого використання. ЛНЧ готували в молярному співвідношенні ліпід, що іонізується:холестерин:ДСФХ, "ПЕГ2тТ-ДМГ, рівному 45:44:9:2, із молярним відношенням ліпідного аміну до РНК- фосфату (М:Р) приблизно 4,5 і співвідношенням ГРНК до мРНК 1:1 за масою. Для експериментів, описаних в інших прикладах, ЛНУ отримували з використанням методу поперечного потоку з використанням змішування з ударним струменем ліпіду в етанолі з двома об'ємами розчинів РНК і одним об'ємом води. Ліпід в етанолі змішували за допомогою змішувальної хрестовини з двома об'ємами розчину РНК. Четвертий потік води змішували з вихідним потоком хрестовини через вбудований трійник (дивіться УМО2016010840, Фіг. 2). ЛНЧ витримували впродовж 1 години за кімнатної температури, а потім розводили водою (приблизно 1:1 об./об.). Розведені ЛНЧ концентрували з використанням фільтрації з тангенціальним потоком на плоскому картриджі (Запогіив, НОММ 100 кДа), а потім проводили заміну буфера за допомогою діафільтрації в 50 ММ Тріс, 45 мм Масі, 5 95 (мас./об.) сахарози, рН 7,5 (Т55). В альтернативному варіанті остаточну заміну буфера на Т55 проводили за допомогою колонок для знесолювання РО-10 (СЕ). У разі необхідності препарати концентрували шляхом центрифугування на 100 кДа відцентрових фільтрах Атісоп (МіПіроге). Потім отриману в результаті суміш фільтрували з використанням 0,2 мкм стерильного фільтру. Кінцеві ЛНУ зберігали за 4 "С або - 80"С о до подальшого використання. ЛНЧ готували в молярному співвідношенні ліпід, що іонізується:холестерин:ДСФХ, "ПЕГ2тТ-ДМГ, рівному 50:38:9:3, із молярним відношенням ліпідного аміну до РНК- фосфату (М:Р) приблизно 6,0 і співвідношенням ГРНК до мРНК 1:1 за масою. Культура клітин і іп міго доставка мРНК Саз9, гРНК і вставних конструкцій Клітини Нера 1-6 Клітини Нера 1-6 висівали за щільності 10000 клітин/лунка в 9б-лункові планшети. Через 24 години клітини обробляли ЛНЧ і ААМ. Перед обробкою середовище з лунок відсмоктували. ЛНУ розводили до 4 нг/мкл у середовищі ОМЕМ хт-10 95 ФБС і додатково розводили до 2 нг/мкл у 10 95 ФБС (у ОМЕМ) й інкубували за 37 С упродовж 10 хв (за кінцевої концентрації 5 95 ФБС). Цільова МЗ ААМ складала 1еб із розведенням у середовищі ОМЕМ хт-10 95 ФБС. 50 мкл вищезазначених розведених ЛНУ у 2 нг/мкл додавали до клітин (із доставкою в цілому 100 нг РНК-карго) із подальшим додаванням 50 мкл ААМ. Обробку ЛНУ і ААМ проводили з різницею в декілька хвилин. Загальний об'єм середовища в комірках складав 100 мкл. Через 72 години після обробки та через 30 діб після обробки супернатант із цих оброблених клітин збирали для ЕЇ| ІЗА-аналізу щодо ГРІХ людини, як описано нижче. Первинні гепатоцити Первинні гепатоцити миші (ПГМ), первинні гепатоцити яванського макака (ПГЯ) і первинні гепатоцити людини (ПГЛ) розморожували та ресуспендували в середовищі для розморожування гепатоцитів із добавками (ТпептпогРієпег) із подальшим центрифугуванням. Супернатант зливали, а осаджені клітини ресуспендували в середовищі для посіву гепатоцитів із набором добавок (ТпептоБРізпег). Клітини підраховували та висівали в покриті колагеном І Віо-соаї 96-лункові планшети за щільності 33000 клітин/лунка для ПГЛ, 50000 клітин/лунка для ПГЯ та 15000 клітин/лунка для ПГМ. Висіяні клітини залишали для осадження та прикріплення на 5 годин в інкубаторі для тканинного культивування за 37 "С і атмосфері з 5 95 СО». Після інкубації клітини перевіряли щодо утворення моношару, тричі промивали зі збереженням гепатоцитів і інкубували за 37 "С. Для експериментів із використанням ліпідної пакетної доставки мРНК Савзо9 і гРНК, кожну, окремо розводили в 2 мг/мл у підтримувальному середовищі та додавали по 2,9 мкл кожної в лунки (у 9б-лунковому планшеті Еппендорфа), що містили 12,5 мкл 50 мМ цитрату натрію, 200 мм хлориду натрію за рН 5 і 6,9 мкл води. Після цього додавали 12,5 мкл ліпідного пакетного препарату з подальшим додаванням 12,5 мкл води та 150 мкл Т55. Кожну лунку розводили до 20 нг/мкл (відносно загального вмісту РНК) із використанням підтримувального середовища для гепатоцитів, а потім розводили до 10 нг/мкл (відносно загального вмісту РНК) 6 95 свіжою мишачою сироваткою. Середовище відсмоктували з клітин перед трансфекцією та додавали до клітин 40 мкл сумішей ліпідний пакет/РНК із подальшим додаванням ААМ (розведеного в підтримувальному середовищі) за МЗ
    1е5. Середовище збирали через 72 години після обробки для аналізу, а клітини збирали для додаткового аналізу, як описано в цьому документі. Аналіз з люциферазою Для експериментів, що включають виявлення Мапої! ис у клітинному середовищі, один об'єм субстрату для аналізу люциферази Мапо-сіо? об'єднували з 50 об'ємами буфера для аналізу люциферази Мапо-СіІоФ). Аналіз проводили на устаткуванні Рготеда Сіотах із часом інтеграції 0,5 с із використанням 1:10 розведення зразків (50 мкл реагенту 140 мкл води 410 мкл клітинного середовища). Для експериментів, що включають виявлення тега НіВії у клітинному середовищі, білок ГГ 9ВІТ і позаклітинний субстрат Мапо-СіокК НІіВіІТ розводили 1:100 і 1:50, відповідно, у позаклітинному буфері Мапо-СіоКк НІВІіТ за кімнатної температури. Аналіз проводили на устаткуванні Рготеда СіІотах із часом інтеграції 1,0 с із використанням 1:10 розведення зразків (50 мкл реагенту 440 мкл води «10 мкл клітинного середовища). Іп мімо доставка ЛНУ і/або АДАМ Мишам вводили дозу ААМ, ЛНУ, як ААМ, так і ЛНУ, або носіїв (ФСБ ї0,001 95 плюронік для носія ААМ, 55 для носія ЛНЧ) через бічну хвостову вену. ААМ вводили в об'ємі 0,1 мл на тварину в кількостях (векторних геномів/миша, "вг/мш"), описаних у цьому документі. ЛНЧ розводили в Т55 і вводили в кількостях, вказаних у цьому документі, в дозі приблизно 5 мкл/грам маси тіла. Зазвичай мишам спочатку вводили ААМ, а потім, якщо це було потрібно, ЛНЧ. У різні моменти часу після обробки брали сироватку та/або тканину печінки для певних аналізів, як додатково описано нижче.
    ЕГІЗА-аналіз фактора ІХ людини (ПРІХ)
    Для іп міо досліджень визначали загальні рівні фактора ІХ людини, що секретується в клітинне середовище, з використанням набору для ЕГІЗА для фактора ІХ людини (Арсат, кат.
    Мо ар188393| відповідно до протоколу виробника.
    Рівні ПРІХ, що секретується, визначали кількісно за стандартною кривою з використанням 4- параметричної логістичної апроксимації та виражали в нг/мл середовища.
    Для іп мімо досліджень збирали кров і виділяли сироватку або плазму, як вказано.
    Загальні рівні фактора ІХ людини визначали з використанням набору для ЕГІЗА для фактора ЇХ людини |(Абсат, кат.
    Мо ар1883931 відповідно до протоколу виробника.
    Сироваткові або плазмові рівні ПРІХ визначали кількісно за стандартною кривою з використанням 4-параметричної логістичної апроксимації та виражали в мкг/мл сироватки.
    Секвенування нового покоління ("МО") і аналіз ефективності цільового розщеплювання
    Для виявлення наявності вставок і делецій, внесених за рахунок генного редагування, наприклад, в інтроні 1 альбуміну, використовували глибинне секвенування.
    ПЛР-праймери конструювали навколо цільового сайту й ампліфікували ділянку генома, що становить інтерес.
    Конструювання послідовності праймерів виконували як прийнято в цій галузі.
    Додаткову ПЛР проводили відповідно до протоколів виробника (Питіпа) для додавання хімії для секвенування.
    Амплікони секвенували на приладі Питіпа Мізед.
    Читання вирівнювали з референсним геномом після виключення тих, які мали низькі оцінки якості.
    Отримані в результаті файли, які містять читання, картували на референсний геном (файли ВАМ), де вибирали читання, які перекривали цільову ділянку, що становить інтерес, і розраховували число читань дикого типу порівняно з числом читань, що містять вставку або делецію (індел").
    Відсоток редагування (наприклад, "ефективність редагування" або "відсоток редагування") визначають як загальну кількість читань послідовностей зі вставками або делеціями ("інделами") у порівнянні із загальним числом читань послідовностей, включаючи дикий тип.
    Аналіз гібридизації іп 5йи
    Вазезсоре (АСОБіо, Ньюарк, Каліфорнія) представляє спеціалізовану технологію гібридизації РНК іп зйи, яка може забезпечити специфічне виявлення сполучень екзонів, наприклад, у гібридному транскрипті мРНК, який містить вставний трансген (ПРІХ) і кодувальну послідовність із сайту вставки (наприклад, екзон 1 альбуміну). Вазезсоре використовували для вимірювання відсотка клітин печінки, які експресують гібридну мРНК.
    Щоб виявити гібридну мРНК, АСОБВІіо (Меулагк, СА) були розроблені два зонди до гібридних мРНК, які можуть з'являтися після вставки двонаправленої конструкції.
    Один із зондів був розроблений для виявлення гібридної МРНК, що виникає в результаті вставки конструкції в одній орієнтації, тоді як інший зонд був розроблений для виявлення гібридної мРНК, що виникає в результаті вставки конструкції в іншій орієнтації.
    Отримували печінки від різних груп мишей і робили свіжозаморожені зрізи.
    Аналіз ВазебЗсоре з використанням одного зонду або об'єднаних зондів проводили відповідно до протоколу виробника.
    Слайди сканували й аналізували за допомогою програмного забезпечення НА О.
    Фон (група, оброблена сольовим розчином) у цьому аналізі складав 0,58 95.
    Приклад 2 -- іп міго тестування вставних матриць із плечима гомології та без них
    У цьому прикладі клітини Нера1-6 культивували та обробляли ААУ, які несли вставні матриці різних форм (наприклад, що мають одноланцюговий геном ("55ААМ") або самокомплементарний геном ("зсААМ")), у присутності або у відсутності ЛНУ, які доставляють мРНК Саз9 і 2000551, наприклад, як описано в прикладі 1 (п-3). ААМ і ЛНЧ отримували, як описано в прикладі 1. Після обробки збирали середовище для визначення рівнів фактора ІХ людини, як описано в прикладі 1.
    Клітини Нера1-б являють собою іморталізовану лінію клітин печінки мишей, яка продовжує ділитися в культурі.
    Як проілюстровано на Фіг. 2 (72 години після обробки), тільки вектор (зсААМ, отриманий з плазміди РОО204), що містить 200 п. о. плечі гомології, спричиняв виявлювану експресію НПРІХ.
    Використання ААМ-векторів, отриманих із РОО123 (5сААМ із відсутністю плечей гомології) і РОО147 (двонаправлена конструкція 55ААМ із відсутністю плечей гомології), не зумовлювало будь-яку виявлювану експресію ПРІХ у цьому експерименті.
    Клітини підтримували в культурі, і ці результати були підтверджені під час повторного аналізу через 30 діб після обробки (дані не наведені).
    Приклад З - іп мімо тестування вставних матриць із плечима гомології та без них
    У цьому прикладі мишей обробляли ААМ, отриманим із тих самих плазмід (РОО123, РОО204 і РОО147), які тестували іп міго в прикладі 2. Дозовані матеріали отримували та вводили, як описано в прикладі 1. Мишам С57ВІ/б вводили вводили (п-о для кожної групи) Зе11 векторних геномів кожній (вг/мш), після цього - ЛНУ, які містили 5000551 ("5551"), у дозі 4 мг/кг (відносно загального вмісту РНК-карго). Через чотири тижні після введення дози тварин убивали та збирали тканину печінки та сироватку для аналізу редагування й експресії ПРІХ, відповідно.
    Як проілюстровано на Фіг.
    ЗА і в таблиці 12, рівні редагування в печінці 460 95 були виявлені в кожній групі тварин, що отримували ЛНУ, які містили ГРНК, націлену на інтрон 1 мишачого альбуміну.
    Проте, незважаючи на стійкі та узгоджені рівні редагування, в кожній групі обробки, тварини, які отримували двонаправлений вектор без плечей гомології (вектор 55ААМ, отриманий із РОО147) у комбінації з обробкою ЛНУ, демонстрували найбільший рівень експресії ПРІХ у сироватці (Фіг.
    ЗВ і таблиця 13).
    Таблиця 12 у інделів
    55ААМ із ГР (РОО204 70,16 Лише ЛНУ 68,24 Таблиця 13
    Рівні фактора ІХ зсААМ із тупим кінцем (РОО123
    58ААМ із тупим кінцем (РООТ47 з8ААМ із ГР (РОО204 77777717171160967777171717|1777771717171717171711085..... Лише ЛНУ 01111117 11111 носій 7 Ї77777777717171717171011111111111117111111111111111011
    Приклад 4 - іп мімо тестування вставних матриць 55ААМ із плечима гомології та без них
    Експеримент, описаний у цьому прикладі був спрямований на вивчення ефекту включення плечей гомології в 55ААДМ-вектори іп мімо.
    Дозовані матеріали, використовувані в цьому експерименті, отримували та вводили, як описано в прикладі 1. Мишам С57В1І/б вводили вводили (п-5 для кожної групи) Зе11 вг/мш, після цього - ЛНУ, які містили 5000666 ("9666") або 5000551 ("5551"), у дозі 0,5 мг/кг (відносно загального вмісту РНК-карго). Через чотири тижні після введення дози сироватку тварин збирали для аналізу експресії ПРІХ.
    Як проілюстровано на Фіг. 4А і в таблиці 14, використання 55ААМ-векторів із асиметричними плечима гомології (300/600 п. о. плечі, 300/2000 п. о. плечі та 300/1500 п. о. плечі для векторів, отриманих з плазмід РООЗ50, РООЗ56 і РООЗ62, відповідно) для вставки в сайт-мішень 5551 зумовлювало рівні циркулюючого ПРЇХ, які були менше нижньої межі виявлення для аналізу.
    Проте використання 55ААМ-вектора (отриманого з РОО147) без плечей гомології та з двома відкритими рамками зчитування (ВРЗ) НРІХ у двонаправленій орієнтації зумовило виявлювані рівні циркулюючого ПРІХ у кожної тварини.
    Аналогічно, використання з5ААМ-векторів з асиметричними плечима гомології (500 п. о. плечі та 800 п. о. плечі для векторів, отриманих із плазмід РООЗ5З і РООЗ54, відповідно) для вставки в сайт-мішень (О666, зумовлювало нижчі, але виявлювані рівні в порівнянні з використанням двонаправленого вектора без плечей гомології (отриманого з РОО147) (дивіться Фіг. 4В і таблицю 15).
    Таблиця 14 Сироваткові рівні НРІХ Середнє пін сим НІХ Ст. відх., сироватковий РІХ (мкг/мл) РОО147 РООЗ5БО РООЗ56 РООЗВ2 1111-60811111111111171Ї177111111111111111ов111 Таблиця 15 Сироваткові рівні НРІХ Середнє пінь пи их Ст. відх., сироватковий РІХ (мкг/мл) РОО147 РООЗБЗ РООЗБА
    Приклад 5 - іп міго скринінг двонаправлених конструкцій по цільових сайтах у первинних гепатоцитах мишей
    Продемонструвавши, що двонаправлені конструкції з відсутністю плечей гомології, перевершують вектори з іншими конфігураціями, в описаному в цьому прикладі експерименті досліджували ефекти зміни акцепторів сплайсингу, використовуваних для формування гібридного транскрипту між ПРЇХ і екзоном 1 альбуміну, і зміни ГРНК для націлювання СКІЗ5РК/Саз9-опосередкованої вставки.
    Ці різноманітні двонаправлені конструкції тестували на панелі цільових сайтів із використанням 20 різних ГРНК, націлених на інтрон 1 мишачого альбуміну, в первинних гепатоцитах мишей (ПГМ).
    Матеріали для доставки 55А4АМ і ліпідних пакетів, які тестували в цьому прикладі, отримували та доставляли в ПГМ, як описано в прикладі 1, із ААМ за МЗ 1е5. Після обробки виділену геномну ДНК і клітинне середовище збирали для аналізу редагування й експресії трансгена, відповідно.
    Кожен із векторів містив репортер, який можна виміряти за допомогою реєстрації флуоресценції люциферази, як описано в прикладі 1, яка відображена на графіці на Фіг. 5С у вигляді відносних одиниць люциферази ("ВОЛ"). Вектори містили пептид НІВІіЇ, злитий у З" кінцях ВРЗ ПРІХ, що дозволяє проводити чутливе виявлення відносної експресії.
    Схематичні зображення кожного тестованого вектору представлені на Фіг. 5А.
    Протестовані ГгРНК проілюстровані на Фіг. 5В і 5С із використанням скорочених позначень для перелічених у таблиці 5 (наприклад, опущені перші нулі, наприклад, "551" відповідає
    "5000551" у таблиці 5). Як проілюстровано на Фіг. 5В і в таблиці 16, були виявлені рівні редагування, які були узгодженими, але різними для кожної з груп обробки для кожної тестованої комбінації. Експресія трансгена у разі застосування різних комбінацій матриці та гідової РНК проілюстрована на Фіг. 5С і в таблиці 17. Як проілюстровано на Фіг. 50, істотний рівень утворення інделів не обов'язково зумовлює ефективнішу експресію трансгенів. У разі застосування отриманих із РОО411 і РОО418 матриць значення КБ? складали 0,54 і 0,37, відповідно, при цьому напрямні з редагуванням менше 1095 не включені. Акцептор сплайсингу мишачого альбуміну й акцептор сплайсингу людського ГРІХ зумовлювали ефективну експресію трансгена. Таблиця 16 у інделів ІО напрямної Середнє Ст. відх., Середнє Ст. відх., Середнє Ст. відх,, значення, . о значення, . о значення, й о індели (90 індели (5) індели (90 індели (9) індели (90 індели (9) о свої1729 | БО | оо 177563 | р 025 | 600 | лм ( во11731 | 2370 | 066 | 2527 | 121 | 2487 | ї1 І ЛишеддМ | 05 | 007 | 005 | 007 | оло | 000 |/ Таблиця 17 Рівні люциферази
    І . Середнє Ст. відх,, Середнє Ст. відх., Середнє Ст. відх,, напрямної значення, значення, значення, люцифераза люцифераза люцифераза люцифераза (ВОЛ) люцифераза (ВОЛ) люцифераза (ВОЛ) вол вол вол
    Приклад 6 - іп мімо скринінг двонаправлених конструкцій по цільових сайтах
    55ААМ і ЛНУ, тестовані в цьому прикладі, отримували та доставляли мишам С57ВІ/б, як описано в прикладі 1, щоб оцінити ефективність двонаправлених конструкцій у цільових сайтах іп мімо.
    Через чотири тижні після введення дози тварин убивали та збирали тканину печінки та сироватку для аналізу редагування й експресії ПРІХ, відповідно.
    У первинному експерименті 10 різних препаратів ЛНУ, які містили 10 різних гРНК, націлених на інтрон 1 альбуміну, доставляли мишам разом із 55ААМ, отриманим із РОО147. ААМ і ЛНУ доставляли за Зе11 вг/мш і 4 мг/кг (відносно загального вмісту РНК-карго), відповідно (п-5 для кожної групи). ГРНК, тестовані в цьому експерименті, проілюстровані на Фіг. 6 і наведені в таблиці 18. Як проілюстровано на Фіг. б і як спостерігали іп міїго, істотний рівень утворення інделів не був прогностичним щодо вставки або експресії трансгенів.
    В окремому експерименті панель із 20 гГРНК, націлених на 20 різних цільових сайтів, протестованих іп міо в прикладі 5, тестували іп мімо.
    З цією метою препарати ЛНУ, які містили 20 гРНК, націлених на інтрон 1 альбуміну, доставляли мишам разом із 55ААМ, отриманим із РОО147. ААМ і ЛНУ доставляли за Зе11 вг/мш і 1 мг/кг (відносно загального вмісту РНК-карго), відповідно.
    ГРНК, тестовані в цьому експерименті, проілюстровані на Фіг. 7А і 7В.
    Як проілюстровано на Фіг. 7А і в таблиці 19, були виявлені різні рівні редагування для кожної з груп обробки для кожної тестованої комбінації ЛНЧ/вектор.
    Однак, як проілюстровано на Фіг. 7В і в таблиці 20, і відповідно до даних іп міго, описаних у прикладі 5, вищі рівні редагування не обов'язково зумовлюють вищі рівні експресії трансгенів іп мімо, що вказує на відсутність кореляції між редагуванням і вставкою/експресією двонаправлених конструкцій ПРІХ.
    Дійсно, існує дуже невелика кореляція між рівнем забезпечуваного редагування та рівнем експресії ПРІХ, як проілюстровано на графіку, представленому на Фіг. 70. Зокрема, в цьому експерименті для наборів даних по редагуванню й експресії отримане значення Р, яке становить всього 0,34, при цьому гРНК, які демонстрували менше 10 95 редагування, були вилучені з аналізу.
    Що цікаво, як проілюстровано на Фіг. 7С, представлений графік кореляції, на якому наведено порівняння рівнів експресії, виміряних у ВОЛ, із іп міго експерименту прикладу 5, із рівнями експресії трансгена, виявленими іп мімо в цьому експерименті, зі значенням Рг, рівним 0,70, що демонструє позитивну кореляцію між первинним клітинним скринінгом і обробкою іп мімо.
    Щоб оцінити вставку двонаправленої конструкції на клітинному рівні, аналізували тканину печінки оброблених тварин із використанням методу гібридизації іп зйи (ВазезЗсоре), наприклад, як описано в прикладі 1. У цьому аналізі використовували зонди, які можуть виявляти сполучення між трансгеном ПРЇХ і послідовністю екзону 1 мишачого альбуміну у вигляді гібридного транскрипту.
    Як проілюстровано на Фіг. 8А, клітини, позитивні щодо гібридного транскрипту, були виявлені у тварин, які отримували як ААМ, так і ЛНУ.
    Зокрема, коли вводили лише ААУ, менше 1,0 95 клітин були позитивними щодо гібридного транскрипту.
    У разі введення ЛНУ, які містили (5011723, 5000551 або 25000666, 4,9 905, 19,8 95 або 52,3 95 клітин були позитивними щодо гібридного транскрипту.
    Окрім того, як проілюстровано на Фіг. 8В, рівні циркулюючого ПРЇХ корелювали з числом клітин, позитивних щодо гібридного транскрипту.
    Нарешті, в аналізі використовували об'єднані зонди, які можуть виявляти вставку двонаправленої конструкції ПРІХ у будь-якій орієнтації.
    Проте в разі застосування одного зонду, який може виявляти тільки одну орієнтацію, кількість клітин, позитивних щодо гібридного транскрипту, складала приблизно половину від кількості, виявленої в разі застосування об'єднаних зондів (в одному прикладі 4,46 95 і 9,68 95), що дозволяє припустити, що двонаправлена конструкція дійсно здатна до вставки у будь-якій орієнтації, зумовлюючи експресію гібридних транскриптов, що корелює з експресією трансгена на білковому рівні.
    Ці дані показують, що досягнуті рівні циркулюючого НПРЇХ залежать від напрямної, використовуваної для вставки.
    Таблиця 18 Сироваткові рівні сироватки ПРЇХ і 95 інделів Середнє значення, . . Середнє значення, |! Ст. відх., сироваткові Таблиця 19 Уо редагування в печінці
    1111 в0117267777 | 7777юЮюьивею117 11111111 Таблиця 20 Сироваткові рівні НРІХ Середнє Я Середнє Я Середнє . (мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) мкг/мл мкг/мл мкг/мл 6000554 | 1279 | 499 | 1429 | 60 | 1274 | 493 6011724 | 092 | 043 | 060 | 030 | 092 | о43 ( 6011727, | 671 | 280 | 680 | 368 | бл | 280 ЛишедАМ | 000 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000 Носій | 000 | 000 | 000 | 000 | 000 | 000 людини
    Приклад 7 - час доставки ААМ і ЛНУ іп міїмо
    У цьому прикладі на мишах С57ВІ/б досліджували час між доставкою 55ААМ, що містить двонаправлену конструкцію ПРЇ1Х, і ЛНУ.
    55ААМ і ЛНУ, тестовані в цьому прикладі, отримували та доставляли мишам, як описано в прикладі 1. Препарат ЛНУ містив 2000551, а двонаправлену матрицю доставляли у вигляді 55ААМ, отриманого з РОО147. ААМ і ЛНУ доставляли за Зе11 вг/мш і 4 мг/кг (відносно загального вмісту РНК-карго), відповідно (п-о для кожної групи). Група "лише матриця" отримувала лише ААМ, а група "ФСБ" не отримувала ААМ або ЛНУ.
    Одна група отримувала ААМ і ЛНУ послідовно (з інтервалом у декілька хвилин) на 0 добу ("матриця ї- ЛНУ доба 0"); інша група отримувала ААМ на 0 добу та ЛНЧ на 1 добу ("матриця « ЛНУ доба 1"); і остання група отримувала ААМ на О добу та ЛНУ на 7 добу ("матриця ї- ЛНУ доба 7"). Через 1, 2 і 6 тижнів збирали плазму для аналізу експресії НРІХ.
    Як проілюстровано на Фіг. 9, НРІХ був виявлений у кожній групі в кожен аналізований момент, за винятком часової точки, що відповідає 1 тижню, для групи, яка отримувала ЛНУ на 7 добу після доставки ААУ.
    Приклад 8 - багатократне дозування ЛНУ після доставки ААМ
    У цьому прикладі досліджували ефекти повторного введення ЛНУ після введення 55ААМ.
    55ААМ і ЛНУ, тестовані в цьому прикладі, отримували та доставляли мишам С57ВІ/б, як описано в прикладі 1.
    Препарат ЛНУ містив 2000551, а 55ААМ був отриманий із РОО147. ААМ і ЛНЧ доставляли за Зе11 вг/мш і 0,5 мг/кг (відносно загального вмісту РНК-карго), відповідно (п-5 для кожної групи). Група "лише матриця" отримувала лише ААМ, а група "ФСБ" не отримувала ААМ або ЛНЧ.
    Одна група отримувала ААМ і ЛНУ послідовно (з інтервалом у декілька хвилин) на 0 добу без додаткової обробки ("матриця ї- ЛНУ (1х)" на Фіг. 10); інша група отримувала АДАМ і ЛНУ послідовно (з інтервалом у декілька хвилин) на 0 добу та другу дозу на 7 добу ("матриця х ЛНУ (2х)» на Фіг. 10); і остання група отримувала ААМ і ЛНУ послідовно (з інтервалом у декілька хвилин) на 0 добу, другу дозу ЛНУ на 7 добу та третю дозу ЛНУ на 14 добу ("матриця - ЛНУ (Зх)" на Фіг. 10). Через 1,2,416 тижнів після введення ААМ збирали плазму для аналізу експресії пРІХ.
    Як проілюстровано на Фіг. 10, пРІХ був виявлений у кожній групі в кожен аналізований момент часу, а декілька подальших доз ЛНЧ не спричиняли істотне підвищення рівня експресії ПРІХ.
    Приклад 9 - тривалість експресії ПРІХ іп мімо
    У цьому прикладі в оброблених тварин оцінювали тривалість експресії ПРІХ з часом.
    З цією метою вимірювали ПРІХ у сироватці оброблених тварин після введення дози в рамках однорічного дослідження тривалості.
    55ААМ і ЛНУ, тестовані в цьому прикладі, отримували та доставляли мишам С57ВІ/б, як описано в прикладі 1. Препарат ЛНЧ містив 25000551, а 55ААМ був отриманий із РОО147. ААМ доставляли за Зе11 вг/мш, а ЛНЧ доставляли за 0,25 або 1,0 мг/кг (відносно загального вмісту РНК-карго) (п-5 для кожної групи).
    Як проілюстровано на Фіг. 11А і в таблиці 21, експресія ПРІХ зберігалася в кожен момент часу, який оцінювали для обох груп, до 41 тижня.
    Вважається, що зниження рівнів, спостережуване через 8 тижнів, пов'язане з варіабельністю аналізу ЕГІЗА.
    Рівні сироваткового альбуміну вимірювали за допомогою ЕГ ІА на 2 і 41 тижні, що показало, що рівні циркулюючого альбуміну підтримуються впродовж усього дослідження.
    Як проілюстровано на Фіг. 1188 і в таблиці 22, експресія ПРЇХ зберігалася в кожен момент часу, який оцінювали для обох груп, до 52 тижня.
    Таблиця 21 Рівні ГРІХ Тиждень Середнє значення, Ст. відх., ПРІХ Середнє значення, Ст. відх., НРІХ 77861111 7717111104077777 77171110? |777717111172 111110 Таблиця 22 Рівні ГРІХ Тиждень Середнє значення, Ст. відх., ПРІХ Середнє значення, Ст. відх., НРІХ 77771787 .ЮюЮюрюр 099 4юЮюЮюЮ | Юр 05 2 | 4 1 лай
    Приклад 10 - ефекти різних доз ААМ і ЛНУЧ для модуляції експресії ПР1ІХ іп мімо
    У цьому прикладі ефекти зміни дози як ААУ, так і ЛНЧ для модуляції експресії НРІХ оцінювали на мишах С57ВІ/6.
    55ААМ і ЛНУ, тестовані в цьому прикладі, отримували та доставляли мишам, як описано в прикладі 1. Препарат ЛНУ містив 2000553, а 55ААМ був отриманий із РОО147. ДАМ доставляли за 1е11, Зе11, 1е12 або Зе12 вг/мш, а ЛНЧ доставляли за 0,1, 0,3 або 1,0 мг/кг (відносно загального вмісту РНК-карго) (п-5 для кожної групи). За два тижні після введення дози тварин убивали.
    Сироватку збирали в два моменти часу для аналізу експресії НРІХ.
    Як проілюстровано на Фіг. 12А (1 тиждень), Фіг. 128 (2 тижні) і таблиці 23, зміна дози ААМ або ЛНЧ може модулювати міру експресії ПРІХ іп мімо.
    Таблиця 23 Сироватковий ПРІХ
    Середнє значення, о оз Тиждень 1 о Сироватаалюдиниї7000ї | 662 2 | - | 1 01 оз Тиждень 2 10 Сироваткалюдиниї7000ї /- | 447 | - | 1 / Приклад 11 - іп міго скринінг двонаправлених конструкцій по цільових сайтах у первинних гепатоцитах яванського макака та людини У цьому прикладі 55ААМ-вектори, які містили двонаправлену конструкцію, тестували на панелі цільових сайтів із використанням гРНК, націлених на інтрон 1 альбуміну яванського макака (яв. м.") і людини в первинних гепатоцитах яванського макака (ПГЯ) і первинних гепатоцитах людини (ПГЛ), відповідно. Матеріали для доставки 55ААМ і ліпідних пакетів, тестовані в цьому прикладі, отримували та доставляли в ПГЯ ї ПГЛ, як описано в прикладі 1. Після обробки виділену геномну ДНК і клітинне середовище збирали для аналізу редагування й експресії трансгена, відповідно. Кожен із векторів (отриманих з плазміди РОО415) містив репортер, який можна виміряти за допомогою реєстрації флуоресценції люциферази, як описано в прикладі 1, яка відображена на графіках на Фіг. 13В і 14В у вигляді відносних одиниць люциферази ("ВОЛ"). Наприклад, ААУ- вектори містили ВРЗ Мапої ис (на додаток до ЗФБ). Схематичні зображення тестованих векторів представлені на
    Фіг. 13В і 148. Протестовані ГРНК проілюстровані на кожній із фігур із використанням скороченого номера для перелічених у таблиці 1 і таблиці 7. Як проілюстровано на Фіг. 13А для ПГЯ і на Фіг. 14А для ПГЛ, були виявлені різні рівні редагування для кожної з тестованих комбінацій (дані з редагування для деяких комбінацій, які тестували в експерименті ПГЯ, не представлені на Фіг. 1ЗА і в таблиці З через невдалі експерименти з певними парами праймерів, використовуваних для секвенування амплікону). Дані з редагування, представлені на Фіг. 13А і 14А графічно, чисельно відображені в таблиці З і таблиці 4 нижче. Однак, як проілюстровано на Фіг. 13В, 13 і Фіг. 148 і 14С, істотний рівень утворення інделів не був прогностичним щодо вставки або експресії трансгенів, що вказує на слабку кореляцію між редагуванням і вставкою/експресією двонаправлених конструкцій у ПГЯ і ПГЛ, відповідно. Як один з показників, значення КЕ, розраховане на Фіг. 13С, складає 0,13, а значення Р: на Фіг. 140 складає 0,22. Окрім того, 55ААМ-вектори, які містили двонаправлену конструкцію, тестували на панелі цільових сайтів із використанням одинарних гідових РНК, націлених на інтрон 1 альбуміну людини, в первинних гепатоцитах людини (ПГЛ). Матеріали 55ААМ і ліпідних пакетів отримували та доставляли в ПГЛ, як описано в прикладі 1. Після обробки виділену геномну ДНК і клітинне середовище збирали для аналізу редагування й експресії трансгена, відповідно. Кожен із векторів (отриманих з плазміди РОО415) містив репортер, який можна виміряти за допомогою реєстрації флуоресценції люциферази, як описано в прикладі 1, яка відображена на графіці на Фіг. 140 у вигляді відносних одиниць люциферази ("ВОЛ'") і наведена в таблиці 24 нижче. Наприклад, ААМ-вектори містили ВРЗ Мапої! ис (на додаток до ЗФБ). Схематичні зображення тестованих векторів представлені на Фіг. 13В і 148. Протестовані гРНК проілюстровані на Фіг. 140 із використанням скороченого номера для перелічених у таблиці 1 і таблиці 7. Таблиця З Дані з редагування інтрону 1 альбуміну для огРНК, доставлених у первинні гепатоцити яванського макака вої Ї7777771717171711123117Ї17111111111111111110899771 1во09856,7Ї771111111111481 17711111 089977с721 Таблиця 4 Дані з редагування інтрону 1 альбуміну для огРНК, доставлених у первинні гепатоцити людини во09874. | 4биз1 17771116 во27541Ї77711111110601111171111111111111111омо1 11111в012758.74777...С:ИКК. |. ....ЮюЮюийбво117 11111111 оло1111111 Таблиця 24
    Скринінг напрямної ПАЇВ із лоциферазою Приклад 12 - іп мімо тестування експресії фактора ІХ із альтернативного безпечного приймального локуса У цьому прикладі оцінювали вставку 55ААМ, який містив двонаправлену конструкцію ПРІХ, в альтернативний безпечний приймальний локус. Щоб протестувати вставку в альтернативний безпечний приймальний локус, отримували ААУ, як описано вище. Мишам вводили ААМ у дозі Зе11 вг/миша, після чого відразу йшло введення ЛНУ, приготованих із мРНК Савзо і гідовими РНК у дозі 0,3 мг/кг. Через 4 тижні після введення дози тварин убивали та збирали зразки печінки та крові. Редагування в зразках печінки визначали методом МО5. Рівні ПРІХ людини в сироватці визначали методом ЕГІЗА. Дані МОЗ і ЕГІЗА показали ефективну вставку й експресію ПРІХ в альтернативному безпечному приймальному локубі. Приклад 13 - іп мімо тестування вставки гена фактора ІХ людини у відмінних від людини приматів У цьому прикладі було проведено 8-тижневе дослідження для оцінки вставки гена фактора ІХ людини й експресії білка ПРІХ у яванських макаків за допомогою введення аденоасоційованого вірусу (ААМ) і/або ліпідних наночастинок (ЛНУ) із різними напрямними. Це дослідження проводили з препаратами ЛНУ і препаратами ААУ, отриманими, як описано вище. Кожен препарат ЛНУ містив мРНК Сазв9 і гідову РНК (гРНК) із співвідношенням МРНК:гГРНК 2:1 за масою. 55ААМ був отриманий із РОО147. Самців яванських макаків обробляли в групах по п-3. Тваринам вводили дозу ААМ шляхом повільної болюсної ін'єкції або інфузії в дозах, описаних у таблиці 10. Після обробки ААМ тварини отримували буфер або ЛНУ, як описано в таблиці 10, за допомогою повільного болюсу або інфузії. За два тижні після введення дози збирали зразки печінки за допомогою одноразової черезшкірної біопсії під ультразвуковим контролем. Кожен зразок біопсії миттєво заморожували в рідкому азоті та зберігали за температури від -96 до -60 "С. Аналіз редагування зразків печінки проводили за допомогою секвенування МОБ, як описано раніше. Для ЕГІЗА-аналізу фактора ІХ у тварин брали зразки крові на 7, 14, 28 і 56 добу після введення дози. Зразки крові збирали, переробляли на плазму після узяття крові та зберігали за температури від -86 до -60 "С до аналізу. Загальні рівні фактора ІХ людини визначали із зразків плазми методом ЕГІБА. Коротко, 9б-лунковий мікропланшет Кеасіі-Віпа (МУУК, кат. Ме РІ15041) покривали захоплюючим антитілом (мишаче тАВ до фактора ІХ людини (НТІ, кат. Мо АНІХ-5041)) у концентрації 1 мкг/мл, потім блокували з використанням їх ФОБ із 5 95 альбуміну бичачої сироватки. Потім тестовані зразки або стандарти очищеного білка фактора ІХ людини (ЕКІ,
    кат. Мо НЕЇХ 1009, Мо партії НЕІЇХ4840), розведеного в плазмі яванського макака, інкубували в окремих лунках. Антитіла для виявлення (поліклональні овечі антитіла до фактора 9 людини, Арсат, кат. Мо ар128048) адсорбували в концентрації 100 нг/мл. Вторинне антитіло (осляче анти-овече Ід рАБ із НЕР, Арсат, кат. Мо ар97125) використовували в концентрації 100 нг/мл. Набір реагентів із ТМБ-субстратом (ВО ОрІЕЇА кат. Мо 555214) використовували для проявлення планшета. Оптичну густину оцінювали спектрофотометрично на 450 нм на мікропланшет-рідері (система МоїІесшіаг Оемісез ІЗ) і аналізували за допомогою 5ойМах рго 6.4. Було виявлено утворення інделів, що підтверджує, що редагування сталося. Дані МОЗ показали ефективне утворення інделів. Експресію ПРЇХ із локуса альбуміну в ОЧП вимірювали методом ЕГ ІА, а результати наведені в таблиці 11 і на Фіг. 15. Рівні ПРІХ у плазмі досягли рівнів, які були раніше описані як терапевтично ефективні (Сеогаде, еї аі., МЕОУМ 377(23), 2215-27, 2017). За даними вимірювань рівні циркулюючого білка ПРІХ зберігалися упродовж восьмитижневого дослідження (дивіться Фіг. 15, на якій проілюстровані середні рівні на 7, 14, 28 і 56 добу, що становлять «135, «140, -150 і -110 нг/мл, відповідно) з досягненням рівня білка від 75 нг/мл до «250 нг/мл. Плазмові рівні ПРІХ розраховували із використанням питомої активності, яка в «8 разів вище для гіперфункціонального варіанту ПРІХ КЗЗ8І. ((Бітіопі еї а, МЕМ 361 (17), 1671-75, 2009) (в якій повідомляється про білок-специфічну активність ПРІХ-К3З38І, що становить 390528 О на міліграм, і білок-специфічну активність для фактора ІХ дикого типу, що становить 4552,4 0 на міліграм). Обчислення функціонально нормалізованої активності фактора ІХ для гіперфункціонального варіанту фактора ІХ, тестованого в цьому прикладі, показали, що експеримент дозволив досягти стабільних рівнів білка фактора ІХ людини в ВЛП упродовж 8-тижневого дослідження, що відповідає приблизно 20-40 95 активності фактора ІХ дикого типу (діапазон складає 12-67 95 активності фактора ІХ дикого типу).
    Таблиця 10
    Редагування в печінці мл/кг мл/кг
    БО | 77 т88 7 | з 7/1 / Її 70 ЇЇ 0 52 | ..юте8 | з 17/17 / ЇЇ 70 10 503 | 7 т885 | зЕ3 | 77/17 17777101 0 6001 | с009862 | Йо 2 ЮюЮЙ7С177о0 13 | 2 6002 | --с009862 | --.". .07777171017 13 12 ГГ в6ооз | сова | 0 10 | з | 2 Таблиця 11
    Експресія ПРІХ тварини нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл
    Приклад 14 - іп мімо тестування вставки фактора ІХ у відмінних від людини приматів
    У цьому прикладі проводили дослідження для оцінки вставки гена фактора ІХ і експресії білка РРІХ у яванських макаків після введення 55ААМ, отриманого з РОО147, і/або ліпідних наночастинок (ЛНЧЯ) СКІЗРЕ/Саво, з різними напрямними, що містять 5009860 і різні компоненти ЛНУ.
    Утворення інделів визначали за допомогою МОБ, підтверджуючи, що редагування сталося.
    Загальні рівні фактора ІХ людини визначали в зразках плазми методом ЕГІЗА з використанням мишачих тАВ до фактора ІХ людини ІНТІ, кат.
    Мо АНІХ-5041), поліклональні овечі антитіла до фактора 9 людини (Арсат, кат.
    Мо ар128048| і ослячі антиовечі Іде рАБ із НЕР |(Абсат, кат.
    Мо ар97125), як описано в прикладі 13. Рівні білка ГРІХ людини, що в »3 рази перевищують рівні, досягнуті в експерименті прикладу 13, були отримані з двонаправленої матриці з використанням альтернативних ЛНЧ СКІЗ5РЕ/Савз9. У цьому дослідженні результати аналізу ЕГ ІЗА показують, що рівні циркулюючого білка ПРЇІХ, які знаходяться на рівні або перевищують нормальний діапазон рівнів ГРІХ людини (3-5 мкг/мл; Атігаї еї а!., Сііп.
    Спет., 30(9), 1512-16, 1984), були досягнуті у разі застосування 5009860 в ВЛП як мінімум на 14 і 28 добу.
    Первинні дані показали, що рівні циркулюючого білка ГЇХ людини складають «3-4 мкг/мл на 14 добу після одноразової дози, при цьому рівні зберігалися впродовж перших 28 діб (-3-5 мкг/мл) дослідження.
    Рівні ГРІХ у людини вимірювали після закінчення дослідження таким самим методом, а дані представлені в таблиці 25. Також тестували додаткові напрямні 2009847, 5009862 і 5009864, і показали, що вони полегшують вставку матриці, яка експресує РІХ, у дослідженні на ВЛП.
    Таблиця 25 Сироваткові рівні білка фактора ІХ людини - метод ЕЇГГ ІЗА з прикладу 13 оба 7 . оба 14 . оба 28 . оба 42 . оба 56 й 0 вхнімлуот вах в мл ст. від І комп Ст вх ІН вралі Ст: віях АХ ноя Ст відх о зо001 | 25328 | 145,6 | 25626 | 99,0 / з011,7 | 62,7 | 2936,7 | 724 | 274851 86,0 3002 | 22114 | 958 | 29585 | 119,2 / 33502 | 98,4 | 30497 | 112,7 | 3036,7 | 90,6 Рівні циркулюючого альбуміну вимірювали методом ЕЇІ5А і показали, що початкові рівні альбуміну зберігалися через 28 діб.
    Досліджувані рівні альбуміну у необроблених тварин в дослідженні варіювалися х-15 95. В оброблених тварин рівні циркулюючого альбуміну змінювалися мінімально та не виходили за межі нормального діапазону, при цьому рівні відновлювалися до початкового рівня впродовж одного місяця.
    Рівні циркулюючого білка ГРІХ людини також визначали методом сандвіч-імуноаналізу з великим динамічним діапазоном.
    Коротко, 9б-лунковий планшет М5О СО О із стрептавідином ЗЕСТОК (Мезо зсаЇе Оіадповіїсв, кат.
    Ї155А-1) блокували 1 95 блокувальним агентом ЕСІ (Зідта, СЕКРМ2125). Після видалення блокувального розчину на планшеті імобілізували біотинільоване захоплююче антитіло (|бЗіпо ВіоіодісаІ, 11503-КО44). Рекомбінантний білок ГРІХ людини (Еплуте Кезеагсі Іарогайогіє5, НЕЇХ 10091) використовували для отримання калібрувального стандарту в 0,595 блокувальному агенті ЕСІЇ.
    Після промивання в планшет додавали калібрувальні стандарти та зразки плазми та інкубували.
    Після промивання в лунки додавали антитіло для виявлення (ІНаетайоіодіс Тесппоіодіех, АНІХ-5041), кон'юговане з сульфо-тегом, і інкубували.
    Після вимивання усіх незв'язаних антитіл для виявлення на лунки наносили буфер для зчитування Т.
    Без будь-якої додаткової інкубації планшет візуалізували на приладі МБО Оціск Ріех 50120 й аналізували дані за допомогою пакету програмного забезпечення Оібсомегу ММогкрепсіп 4,0 |Мезо Зсаіе Оізсомегу). Концентрації виражені як середні розраховані концентрації в мкг/мл.
    Для зразків М-3, якщо не вказано зірочкою, в цьому випадку М-2. Експресія НЙРІХ з локуса альбуміну в обробленій досліджуваній групі, виміряна за допомогою М5О ЕГІ5ЗА, наведена в таблиці 26.
    Таблиця 26 Сироваткові рівні білка фактора ІХ людини - М2О ЕГІЗА 11777111 Середнярозрахконц(мкиумл)у.д//:/ (77777779 111777711111во111111177171717171717111300217777771|7771717171717171130о3111 зеиття же | Ше жо | ее | Шо Момент часу Конц. й Конц. й Конц. . аналізами аналізами аналізами
    Приклад 15 - нецільовий аналіз напрямних альбуміну людини
    Біохімічний метод (|дивіться, наприклад, Сатегоп еї аїЇ., Маїшге Метод». б, 600-606; 20171 використовували для визначення потенційних нецільових геномних сайтів, розщеплюваних Саз9, націленою на альбумін.
    У цьому експерименті проводили скринінг 13 огРНК, націлених на людський альбумін, і двох контрольних напрямних із відомими нецільовими профілями з використанням виділеної геномної ДНК НЕК293. Число потенційних нецільових сайтів, виявлених із використанням концентрації напрямних 16 нМ у біохімічному аналізі, наведене в таблиці 27. Аналіз дозволив ідентифікувати потенційні нецільові сайти для тестованих огРНК.
    Таблиця 27 Нецільовий аналіз Число сайтів 09012762 | Альбумн |ОСАООССОАДСАСАДАААСОС(ЗЕОІО МО 29) | 68 У відомих аналізах виявлення нецільових об'єктів, таких як біохімічний метод, який використовували вище, велика кількість потенційних нецільових сайтів зазвичай відновлюється під час конструювання, щоб "створити широку мережу" для потенційних сайтів, які можна перевірити в іншому контексті, наприклад, у первинній клітині, що становить інтерес.
    Наприклад, у біохімічному методі зазвичай число потенційних нецільових сайтів представлене в надлишку, оскільки в аналізі використовують очищену високомолекулярну геномну ДНК, яка не містить клітинне оточення, а аналіз залежить від використовуваної дози РНП Саз9. Відповідно, потенційні нецільові сайти, ідентифіковані цими методами, можна підтверджувати з використанням націленого секвенування ідентифікованих потенційних нецільових сайтів.
    Приклад 16. Використання гуманізованих щодо альбуміну мишей для скринінгу гідових РНК щодо вставки Е9 людини іп мімо
    Нашою метою було ідентифікувати ефективні гідові РНК для вставки пПР9 у локус альбуміну людини.
    З цією метою ми використовували мишей, у яких локус мишачого альбуміну був замінений відповідною геномною послідовністю людського альбуміну, включаючи перший інтрон (миші АВ пе/пя3 Де дозволило перевірити ефективність вставки гідових РНК, націлених на перший інтрон людського альбуміну, в контексті печінки дорослої людини іп мімо.
    Ставили два окремі експерименти на мишах із використанням мишей АВ "о/лч для скринінгу в цілому 11 гідових РНК, кожна з яких була націлена на перший інтрон локуса людського альбуміну.
    Усіх мишей зважували та проводили ін'єкцію через хвостову вену на 0 добу експерименту.
    Кров збирали на 1, 3, 4 і б тижнях шляхом узяття крові з хвоста та відділяли плазму.
    Мишей убивали на 7 тижні.
    Кров збирали через порожнисту вену та відділяли плазму.
    Також вирізали печінку та селезінку.
    У першому експерименті отримували та тестували, як у прикладі 1, 6 ЛНУ, які містили мРНК Сазво9 і такі напрямні (3009852, (5009859, (5009860, (5009864, 05009874 і 05012764. ЛНЧ розводили до 0,3 мг/кг (із використанням середньої маси 30 грамів) і вводили разом із ААМ8, упакованим двонаправленою вставною матрицею ПР у дозі ЗЕ11 вірусних геномів на мишу.
    У кожній групі ін'єкцію проводили п'яти самцям мишей А! В пили віком 12-14 тижнів.
    П'яти мишам з тієї самої групи вводили АДАМ8, упакований промотором САСО, функціонально зв'язаним із ПЕРУ, що спричиняє епісомальну експресію НЕЗ9 (за Зе11 вірусних геномів на мишу). Були три групи негативного контролю з трьома мишами в групі, яким вводили тільки буфер, ААМ8, упакований тільки двонаправленою вставною матрицею ПЕРУ, або тільки ЛНЧ-5009874.
    У цьому експерименті отримували та тестували, як у прикладі 1, такі ЛНЧ, які містили мРНК Саз9 і такі напрямні: 5009860, (5012764, 5009844, (3009857, 5012752, 5012753 і 5012761. Їх всі розводили до 0,3 мг/кг (із використанням середньої маси 40 грамів) і вводили разом із ААМ8, упакованим двонаправленою вставною матрицею НЕ у дозі ЗЕ11 вірусних геномів на мишу.
    У кожній групі ін'єкцію проводили п'яти самцям мишей АЇ В пити віком 30 тижнів.
    П'яти мишам з тієї самої групи вводили ААМ8, упакований промотором САСО, функціонально зв'язаним із пПЕ9, що спричиняє епісомальну експресію НЕ9 (за Зе11 вірусних геномів на мишу). Були три групи негативного контролю з трьома мишами в групі, яким вводили тільки буфер, ААМ8, упакований тільки двонаправленою вставною матрицею ПЕРУ, або тільки ЛНУ-5009874.
    Для аналізу проводили ЕГІ5А, щоб виміряти у мишей рівні циркулюючого ПРЇХ у кожен момент часу.
    З цією метою використовували набори для ЕГІЗА для фактора ІХ людини (ар188393), а усі планшети досліджували з об'єднаною людською нормальною плазмою від Сеогде Кіпд Віо-МедісаІ в якості позитивного аналітичного контролю.
    Рівні експресії фактора ІХ людини в зразках плазми в кожній групі на б тижні після ін'єкції проілюстровані на Фіг. 16А і Фіг. 168. Відповідно до даних з іп міго вставки, у разі застосування гідової РНК 05009852 були виявлені низькі або відсутні сироваткові рівні фактора ІХ.
    Відповідно до відсутності прилеглої послідовності РАМ у людському альбуміні сироваткові рівні фактора ІХ не були виявлені у разі застосування гідової РНК 25009864. Експресію фактора ІХ у сироватці спостерігали в групах, в яких застосовували гідові РНК 009859, 5009860, 25009874 і 50012764.
    Селезінки та частина лівої бічної долі усієї печінки були представлені для аналізу методом секвенування нового покоління (МО5). МОБ використовували для оцінки відсотка клітин печінки зі вставками/делеціями (інделами) в гуманізованому локусі альбуміну на 7 тижні після ін'єкції донора ААМ-ПЕ9 і ЛНЧ-СКІ5БРЕ/Савз9. Відповідно до відсутності прилеглої послідовності РАМ у людському альбуміні не було виявлено редагування в печінці у разі застосування гідової РНК 0009864. Редагування в печінці спостерігали в групах, в яких застосовували гідові РНК 2009859, 5009860, 5009874 і 5012764 (дані не наведені).
    Печінку, що залишилася, фіксували впродовж 24 годин у 10 95 нейтральному забуференому формаліні, а потім переносили в 70 95 етанол.
    Від чотирьох до п'яти зразків із окремих доль вирізали та відправили до Нівіоумі2, де їх обробили та помістили в парафінові блоки.
    Потім із кожного парафінового блоку вирізали зрізи розміром п'ять мікронів, і проводили ВАБЕБСОРЕ"М на Мепіапа ОКга Оівсомегу (Коспе) із використанням універсальної процедури ВАЗБЕБСОРЕ"М і реагентів від Адмапсей СеїЇ Оіадповійс5, а також спеціально розробленого зонду, націленого на унікальне сполучення мРНК, що утворюється між сигнальною послідовністю людського альбуміну з першого інтрону локуса альбуміну АІВ "еле | трансгеном НЕ9 у разі успішної інтеграції та транскрипції.
    Потім використовували програмне забезпечення для візуалізації НАГО (Іпаїса І арв) для кількісної оцінки відсотка позитивних клітин у кожному зразку.
    Середній відсоток позитивних клітин у декількох долях для кожної тварини корелював із рівнями ПРЇХ у сироватці на 7 тижні.
    Результати наведені на Фіг. 17 і в таблиці 28. Сироваткові рівні на 7 тижні і 95 позитивних клітин для мРНК ПАЇ В-ПРІХ сильно корелюють (10,89; К2-0,79).
    Таблиця 28 Дані з ЯРІЇХ і ВАБЕЗСОРЕ "М на 7 тижні тиждень 4-5 зрізів | со09852 | нд | 030 | --(,й0бб | 1445180
    24 | собовво | 06 | 278 | (б | 152424 З 43 | рарву | 7 - | 012 | (007 24юЮюЮЮ. | ЮюЮюрусмтяято Приклад 17 - Застосування гуманізованих щодо альбуміну мишей, схрещених із мишами з нокаутом Е9, для оцінки функціональності вставленого людського ГРЗ іп мімо
    У наступному дослідженні тестували функціональність вставленого НЕО на самцях мишей АВ ел х БО, Отримували та тестували, як у прикладі 1, ЛНУ, які містили мРНК Сазвоа і такі напрямні: 5009860 (націлена на перший інтрон локуса альбуміну людини) і 5000666 (націлена на перший інтрон локуса альбуміну миші). 6009860 розводили до 0,3 мг/кг, а 5000666 розводили до 1,0 мг/кг (із використанням середньої маси 31,2 грама) і вводили їх обидва разом із ААМ8, упакованим двонаправленою вставною матрицею ПЕ9 у дозі ЗЕ11 вірусних геномів на мишу.
    У кожній групі ін'єкцію проводили п'яти самцям мишей АЇ В "в/н х Е9-- (віком 16 тижнів). П'яти мишам з тієї самої групи вводили ААМ8, упакований промотором САС, функціонально зв'язаним із ПЕРУ, що спричиняє епісомальну експресію НЕЗ (за Зе11 вірусних геномів на мишу). Було шість тварин негативного контролю з однією мишею на групу, яким вводили тільки буфер або тільки ААМ8, упакований двонаправленою вставною матрицею НЕ9, і двома мишами на групу, яким вводили тільки ЛНЧ-5009860 або ЛНЧУ-С000666 у дозі 0,3 мг/кг і 1,0 мг/кг, відповідно.
    Для аналізу проводили ЕГІ5А, щоб виміряти у мишей рівні циркулюючого ПРЇХ у кожен момент часу.
    З цією метою використовували набори для ЕГІЗА для фактора ІХ людини (ар188393), а усі планшети досліджували з об'єднаною людською нормальною плазмою від Сеогде Кіпд Віо-МедісаІ в якості позитивного аналітичного контролю.
    Селезінки та частина лівої бічної долі усієї печінки були представлені для аналізу МО.
    Рівні експресії фактора ІХ людини в зразках плазми в кожній групі через 1, 2 і 4 тижні після ін'єкції проілюстровані на Фіг. 18 і в таблиці 29. Окрім того, результати МОБ, які показують рівні вставки та делеції (інделів) у локусі альбуміну в печінці та селезінці, наведені в таблиці 29. Як проілюстровано на Фіг. 18 і в таблиці 29, НРЇХ був виявлений у плазмі оброблених мишей АЇр""ч/РЕ97 на 1, З і 4 тижнях, при цьому аналіз ЕІ ІЗА показав значення експресії 0,5-10 мкг/мл на 1, З і 4 тижнях.
    Таблиця 29 Плазмові рівні ГРІХ людини та результати МОЗ мкг/мл мкг/мл мкг/мл 7 8517САЄ | 4050 2 | 10138 | 12415 | об | 006 (
    Печінку, що залишилася, фіксували впродовж 24 годин у 10 95 нейтральному забуференому формаліні, а потім переносили в 70 95 етанол.
    Від чотирьох до п'яти зразків із окремих доль вирізали та відправили до Нівіоуміг2, де їх обробили та помістили в парафінові блоки.
    Потім із кожного парафінового блоку вирізали зрізи розміром п'ять мікронів для аналізу за допомогою ВАБЕБСОРЕ"М на |Мепіапа Ойга Оібсомегу (Коспе)| із використанням універсальної процедури ВАЗЕЗСОРЕ"М і реагентів від Адмапсей Сеї! Оіадповііїс5, а також спеціально розробленого зонду, націленого на унікальне сполучення мРНК, що утворюється між сигнальною послідовністю людського або мишачого альбуміну з першого інтрону кожного відповідного локуса альбуміну миші А Виз/ли | трансгеном МБО у разі успішної інтеграції та транскрипції.
    Потім використовували програмне забезпечення для візуалізації НАГО (Іпадіса І арв) для кількісної оцінки відсотка позитивних клітин у кожному зразку.
    Потім використовували взяту перед умертвінням кров для оцінки функціональної коагуляційної активності за допомогою активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) й аналізу утворення тромбіну (ТОА). Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТУ) є клінічним вимірюванням активності внутрішнього шляху згортання в плазмі.
    Згортання плазми індукує додавання елагової кислоти або каоліну, які активують фактор згортання ХІІ! у внутрішньому шляху (відомому як контактний шлях) згортання, що згодом зумовлює утворення фібрину з фібриногену після активації тромбіну.
    Аналіз АЧТЧ забезпечує оцінку здатності індивіда генерувати згусток, і цю інформацію можна використовувати для визначення ризику кровотечі або тромбозу.
    Для тестування АЧТЧ використовували напівавтоматичну настільну систему (Оіадповіїса 5іадо 5Тап 4) з електромеханічним методом виявлення згустків (система визначення на основі в'язкості) для оцінки згортання в плазмі.
    У кожну кювету із сталевою кулькою, додавали 50 мкл цитратної плазми та інкубували за 37 "С упродовж 5 хв, а потім ініціювали згортання додаванням 50 мкл елагової кислоти (кінцева концентрація 30 мкМ) за 37 "С упродовж 300 секунд.
    Після кінцевої активації згортання шляхом додавання в кожну кювету 50 мкл 0,025 М хлориду кальцію (кінцева концентрація 8 мМ) сталева кулька починала коливатися між двох приводних котушок.
    Рух кульки реєструвала приймальна котушка.
    Утворення фібрину збільшувало в'язкість плазми до тих пір, поки кулька не переставала рухатися, що реєструвалося як час згортання.
    Єдиним вимірюваним параметром був час згортання.
    Експерименти проводили в двох повторностях.
    Аналіз утворення тромбіну (ТОА) є неклінічною оцінкою кінетики утворення тромбіну в активованій плазмі.
    Утворення тромбіну є важливим процесом згортання крові, оскільки тромбін відповідає за активацію інших факторів згортання й утворення додаткового тромбіну (за допомогою активації ЕХІ) для перетворення фібриногену на фібрин.
    Аналіз утворення тромбіну забезпечує оцінку здатності індивіда генерувати тромбін, і цю інформацію можна використовувати для визначення ризику кровотечі або тромбозу.
    Для проведення ТОА використовували відкалібровану автоматичну тромбограму для оцінки рівнів утворення тромбіну на спектрофотометрі Ппготбвіподгари м, Тнепто Зсіепійіс|. Для високопродуктивних експериментів використовували 96б-лункові планшети (Іттиїоп ІІ НВ). У кожну лунку додавали 55 мкл цитратної плазми (4х розведену сольовим розчином у випадку мишачої плазми) і інкубували за 37 "С упродовж 30 хв.
    Генерація тромбіну індукується додаванням 15 мкл 2 мкМ елагової кислоти (кінцева концентрація 0,33 мкМ) за 37 "С упродовж 45 хв.
    Генерацію тромбіну визначали після автоматичного введення в кожну лунку 15 мкл флуорогенного субстрату з 16 мМ Сасі» (РіиСа; Тпготріпозсоре ВМ). Флуорогенний субстрат реагував із тромбіном, що утворився, який безперервно вимірювали в плазмі кожні 33 секунди впродовж 90 хвилин на 460 нм.
    Інтенсивність флуоресценції пропорційна до протеолітичної активності тромбіну.
    Основними параметрами, вимірюваними під час відстежування, були час затримки, пікове утворення тромбіну, час до пікового утворення тромбіну та потенціал ендогенного тромбіну (ЕТР). Час затримки дозволяє оцінити час, необхідний для первинного виявлення тромбіну в плазмі.
    Пік представляє максимальну кількість тромбіну, яка утворилася в даний момент часу після активації.
    Час до піку генерації тромбіну представляє час від початку каскаду коагуляції до піку генерації тромбіну.
    ЕТР представляє загальну кількість тромбіну, що утворилася впродовж вимірюваних 60 хвилин.
    Експерименти проводили в двох повторностях.
    Як проілюстровано на Фіг. 19 і в таблиці 30, вставка трансгена ПЕ9 із використанням, наприклад, 5000666 продемонструвала відновлення функції згортання в аналізі АЧТУЧ.
    Зразки негативного контролю лише ААМ і лише ЛНУ показали більший час АЧТУЧ, що становить 45-60 секунд у сольовому розчині.
    Позитивний контроль САОС і тестовані зразки ААМ8 я ЛНУ були ближчими до нормального людського АЧТЧУ у 28-34 секунди.
    Таблиця 30 АЧТЧ і ТСА-ЕА
    76 1 ААМовОЄ | 71029177 326777 17711711 904 78 1 ААМхоЄЄЄ | беззраажа..7.//|//////-/ НІД | 77 нд 779 1 ААМовІЄ 7 1777777723 | юр 259.41. 6723
    Як проілюстровано на Фіг. 20А, Фіг. 208 і Фіг. 21 і в таблиці 30, вставка трансгена ПЕРУ із використанням, наприклад, 2000666 продемонструвала підвищене утворення тромбіну в аналізі ТОА-ЕА.
    Концентрації тромбіну були вищими в зразках позитивного контролю САС і ААМ8 «з ЛНУ у порівнянні із зразками негативного контролю.
    На закінчення, ПРІХ був виявлений у плазмі мишей АЇБ""ч/Б9- через 1, З і 4 тижні, і було виявлено, що експресований ПРІХ-К338І є функціональним, оскільки в аналізі ТОА відбувалося утворення тромбіну, а час згортання АЧТЧ був поліпшений.
    Інтрон 1 альбуміну людини (ЗЕО ІЮ МО: 1)
    СТААСАААТССАТТТТТСТАТТОТТСААСТТТТАТТСТАТТТТСССАСТААААТАААСТТТТАСТАААСТСТОСАТСТ ТТАААСААТТАТТТТОССАТТТАТТТСТААААТОССАТАСТАТТТТОТАТТ ТОТОАДАСТСТТАСААОСТТАТСТТАТТАА ТААДААТТСАААСАТССТАОСТААДАААААААААААООСТСАСААТТОТТТАСТОАСТОТААТТТТСТТТТОСОСАСТААОСО АААСТОСААДАСТААСТТАСАСТОАСТОАААСТТСАСАСААТАОООСТТОААСАТТОААТТСАТААСТАТСССАДАСАСС ТАТССАТТОСАСТАТОСТТТАТТТАААААССАСААААССТОТОСТОТТОАТСТСАТАААТАСААСТТОТАТТТАТАТТТА ТТТТСАТТТТАСТСТОТСТТСТТОСТТОСТОТТОАТАСАСАСТААААСАСТАТТАСАТАТТАТСТААСТТТОАДАТАТААО ССТАТААДАТАТТТААТААТТТТТААААТАСТАТТСТТООСТААТТОААТТАТТСТТСТОТТТАААОССАСААСАААТААТТ СААСАТСАТССТОАСТТТТТСТОТАОСААТСАСАССССААТАТТ ТТОАДААСАААТОСАТААТСТААСТСАААТОСААА САААТАТААДАААСТААСАТТАТТАСТТСТТОТТТТСТТСАСТАТТТААСААТССТТТТТТТТСТТоССТТОССсСАС
    Таблиця 5 Гідова РНК мишачого альбумін 000551 | АОШОССАОСОСАСААСССОЮ | хромб5б0461148-90461168. .-: 98 9000552 | АОССССААСОООСАОСОЮСА | хром590461590-90461610. .-:/ 99 Таблиця 6 ОоГРНК мишачого альбуміну та профіль модифікації І Мної
    АШІИССАЦСуСАСААСССЦИСИЦИ тАат" т" ШО САОСОБАСААСССОООВИ ПАСАССЦАСАААЦАССААСИШАДА ОООАОАтотСтОтАтОтАтАтАтИ т сОООо5 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо АОААСОСОАСОССОООДОСААСОШІ 120 142 51 ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СААААДАСИОСОСАССОАСО Соус дО тоттототстАтСтСтотАтОоти ттототОтотСтиО" т тиО"ти АСОССААСУСССАЦСЦИСА тА тт ЗОБААСуОСАО СО САС СПОООАСАССОАСАААЦАСС ООООАвАтОотСтОтАтОотАтАтАти сОООо5 тАТОтсСААСООААААОДАСОСОАООСС ААСИОААААОДАсОСОдО С 121 143 52 СООдОСАтАтСтОтОтОотАтАтАтА СОООАДОСААСОШСААААДАСИ СССАСССАСИСССИССЦИШИ АтоттототСстАтСтСтОотАтОоти ттототОтотСти" тити" ти тоету"ту"АСАСОААААОСОАдОоС(І ОПО АОС ОА о ПАС ПООАСАТСТСТИтАТСТАТАТАТИТ сОООо5 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 122 144 53 ААДдА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВІОАОСААСОЦВ в тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО тстететОтетсСтиутутиутиу САСОССААСИСССАЦСЦИС тое"тАхту"СОООААСуОСАО ССО СПОШАСАССЦАСАААЦАСС ООООАвАтОотСтОтАтОотАтАтАти сОООо5 тАТОтсСААСООААААОДАСОСОАООСС ААСИОААААОДАсОСОдО С 123 145 54 СООдОСАтАтСтОтОтОотАтАтАтА СОООАДОСААСОШСААААДАСИ СВСАСССАСИСССИССИШШИ АтоттототСстАтСтСтОотАтОоти ттототОтотСтиО" т тиО"ти ССАЦСИСАСААСССЦШАСС тухтое"по"АОСОБАСААСССООдОоСо СООШОАСАССОАСАААЦАСС ООООАвАтОотСтОтАтОотАтАтАти сОООо5 тАТОтсСААСООААААОДАСОСОАООСС ААСИОААААОДАсОСОдО С 124 146 СООдОСАтАтСтОтОтОотАтАтАтА СОООАДОСААСОШСААААДАСИ СВСАСССАСИСОСИССИШИШИ АтоттототСстАтСтСтОотАтОоти ттототОтотСтиО" т тиО"ти тСтА"тсСОООСОБОБбАААСАСИ ОО ПАСАССОАСА, 5 лі ла ОООАОАтотСтОтАтОтАтАтАти т сОо0об АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 125 147 66 НАДА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВІОАОСААСОЦВ ву тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО ттстестОтетсСтитиучтутиу тА" ту" то ЗООАСАСОААААО СОЇ СПОСО МО ПАС ПООАСАТСТСТИтАТСТАТАТАТИТ сОо0об АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 126 148 67 НАДА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВІОАОСААСОЦВ в тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО тстететОтетсСтиутутиутиу ССАСЦИСАСССАСУАССЦИ тое"тС"тА"сСООСАСОАСОДОСОЦО СПШОШАСАССОАСАААЦАСС ООООАвАтОотСтОтАтОотАтАтАти сОо0об тАТОтсСААСООААААОДАСОСОАООСС ААСИОААААОДАсОСОдО С 127 149 68 ААДдА СООдОСАтАтСтОтОтОотАтАтАтА СВІОАОСААСОЦВ в АтоттототСстАтСтСтОотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО тстететутетсСтиутутиутиу АД тСтА" тА СО ООАААОДО ОЦ ЦИ ОО АсАС СПАСА у сідес ОООАОАтотСтОтАтОтАтАтАти т сОо0об АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 128 150 69 ААДдА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВИПОАОСЛАСООВ во тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО тстететОтетсСтиутиутути ТСАСУСЦИСИСИСуССАААС тухтСхтА"сСОСООБОСОБОСАААСо СОПООАСАССОАСАААЦАСС ООООАвАтОотСтОтАтОотАтАтАти сОо0об тАТОтсСААСООААААОДАСОСОАООСС ААСИОААААОДАсОСОдО С 129 151 70 СООдОСАтАтСтОтОтОотАтАтАтА СОООАДОСААСОШСААААДАСИ СВСАСССАСИСОСИССИШИШИ АтоттототСстАтСттОотАтОоти ттототОтотСтиО" т тиО"ти тОхтое"пттое"цОзОАОООООСОАСОАдАС СО ПОАСАССОАОА.
    ВА осо ПООАСАТСТСТИтАТСТАТАТАТИТ (50117 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 130 152 22 ААДдА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВІОАОСААСОЦВ в тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО тстететОтетсСтиутутиутиу (30117 | ВШАААОАХОСОАСОАДАСАСАА 131 тоехту"тА"ААОДОСОАСОААСАСАдОЇ 153 23 | ОПШОООАСАССОАСАААООДОоС ОООАОАтотСстОтАтОотАтАтАтО т
    ААСИОААААОДАсОСОдО С АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо СОООАДОСААСОШСААААДАСИ ООАОСАтАтСтттОотАтАтАтАтА вОСАССОАСОСовОСОО тоттототСстАтСтСтОотАтоти ттототОтотСти" тити" ти тОхту"ту"СШОСОАСОААО САС СПО АСАОС АС 5 А ос ПООАСАТСТСТИтАТСТАТАТАТИТ (50117 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 132 154 24 ААДдА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВИПОАОСЛАСООВ во тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО тстететОтетсСтиутутиутиу тОхтух"тА"ОАООАООСАОАОдО ОО СПАСА АСААЛИАОС ОООАОАтотСтОтАтОтАтАтАтИ т (50117 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 133 155 ААДдА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВИПОАОСЛАСООВ во тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО ттстестОтетсСтитиучтутиу АД то"тСс"тА"сСАвАОАОАДААСАСООДАСИ в АСАОСИ руч ОООАОАтотСтОтАтОтАтАтАти т (50117 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 134 156 26 А АДдА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВИПОАОСЛАСООВ во тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО ттстестОтетсСтитиучтутиу Ще тСитА"тсАСАОАОАДААСАСООДАСОЮ с ОАСАС су о АМАСС ОООАОАтотСтОтАтОтАтАтАти т (50117 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 135 157 27 НАДА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВІОАОСААСОЦВ в тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО тстететОтетсСтиутутиутиу тоехте"туОООДААААОДАОДА ЦИ ОА ОСА САААМАСС ПООАСАТСТСТИтАТСТАТАТАТИТ (50117 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 136 158 28 НАДА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВІОАОСААСОВ в тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСООЦци тстететОтетсСтиутутиутиу тт тА"ЗАОООССООДАСОАООСИ ВО ПАСАССОАСА де пасе ПООАСАТСТСТИтАТСТАТАТАТИТ (50117 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 137 159 29 ААДдА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВІОАОСААСОЦВ в тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО тстететОтетсСтиутутиутиу тСтА"то"АООООССООААСОдОСоИ В АС АС цк дос ОООАОАтотСтОтАтОтАтАтАти т (50117 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 138 160 ААДдА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВИПОАОСЛАСООВ во тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО ттстестОтетсСтитиучтутиу АД АД ТС тТА" тА ОООДААОААСАААОААСИ Ас САС А АСЬ ОООАОАтотСтОтАтОтАтАтАти т (50117 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 139 161 31 А АДдА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВИПОАОСЛАСООВ во тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО ттстестОтетсСтитиучтутиу АД тохтое"тА"ААДАОСОАдОО ОСА оо АОС у 5 ке ОООАОАтотСтОтАтОтАтАтАти т 0130 АтотСсСААСООДАААОДАООСОдСОССо ААСИОААААОДАсОСОдО С 140 162 18 НАДА ООАдОСАтАтСттОтОотАтАтАтАтА СВІОАОСААСОЦВ ву тоттототстАтСтСтотАтОоти вОСАССОАСОСовОСОО ттстестОтетсСтитиучтутиу ССССАШСИСАСОСОШСОСуЄ тохтое"то ЗАОСОСАСОСООООСОСс СПООШАСАССЦАСАААЦАСС ООООАвАтОотСтОтАтОотАтАтАти 0130 тАТОтсСААСООААААОДАСОСОАООСС ААСИОААААОДАсОСОдО С 141 163 19 СООдОСАтАтСтОтОтОотАтАтАтА СОООАДОСААСОШСААААДАСИ СВСАСССАСИСОСИССИШИШИ АтоттототСстАтСтСтОотАтОоти ттототОтотСтути"тИ"ти Таблиця 7 Гідова РНК альбуміну яванського макака
    ІЮ напрямної Напрямна послідовність Геномні координати яванського ЗЕО Ір Р Р д макака (ті МО: 009844 САССААССИСАСОСООСОСИО хром5:61198711-61198731 009845 АССААССИСАСОСООВОСОО хром5:61198712-61198732 009846 АССОСАСОСООВОСОСОСОСА хром5:61198716-81198736 009847 ССОСАСОСООСОСОССССАдА хром5:61198717-81198737 009848 СИСАСОСООСОСОСООСААО хром5:61198718-61198738 009849 СОССААСОССАСАДАДАДАд хром5:61198731-61198751 009850 СОСААСООСАСААДАААДАДА хром5:61198732-61198752 009851 АШОССАОШООСОООСАДААОАЮО хром5:61198825-81198845 009852 ОССАОШОСОООСАДААОАЦЮ хром5:61198826-81198846 009853 ОСАОССОДСАСАААААСИС хром5:61198852-61198872 009854 ОАСАСААДАААСИСАСОСАЦАА хром5:61198859-61198879 009855 ОООСООСОСССОООАААСАС хром5:61198889-61198909 009856 ООАОДОООООАДОАШОСАДАС хром5:61198957-81198977 009857 АОООДОСАСАОСААСАССАС хром5:61199062-81199082 009858 САШСААДСАССАСАСОООШОО хром5:61199070-61199090 6 009859 ООАААДОДААССАОАСИССАА хром5:61199096-61199116 009860 ОААДАССАОАСИССААОССАЮ хром5:61199101-61199121 8 009861 ОАСИОССААООСАОДОСОСОО хром5:61199108-81199128 9 009862 АСИССАДОССАОАОСОСО А хром5:61199109-81199129 009863 ООАСОООССАСОШОССООдО хром5:61199186-61199206 009864 ОАСОООССАСОООССООАС хром5:61199187-61199207 009865 ОСОвАССООШОАООООдССО хром5:61199238-61199258 009866 ОАСОДАДАСОООАО ДСО хром5:61199367-81199387 009867 АДАСЦИСААСААОАСААДААА хром5:61199401-81199421 009868 АДИОССАОААОСОДАСИСАДА хром5:61198812-61198832 009869 АОШАОССИСАСОООООСОСО хром5:61198860-61198880 009870 ОСААООАООССОСОСОООДА хром5:61198901-61198921 009871 ОААООООСООООССССАСОАД хром5:61199203-81199223 009872 АДДДОСИСАСААООО ДО хром5:61199229-81199249 009873 ААСАШССИАСООААААОДАд хром5:61199246-61199266 009874 ОААОААААОСАДАСАОССИ хром5:61199258-61199278 009875 ООВОСАОСОДОШОСОДАдАО хром5:61199322-81199342 009876 ОООСОСАШСОАОООСОДААДА хром5:61199323-81199343 Таблиця 8 ОГРНК яванського макака та профіль модифікацій ІЮ В Модифікована повна послідовність В ї : : СИ ОсолосусАсусново СУА ТО"СААССОСАСИСИОСИСОСИШШША с вро есрАвАЛЛОЙ АТСТСТИтТАТСТАТАТАТИТАТСТСААСО ОА 009844 це ЛАЛОлАВОСОдО 34 | ААДОДАСОСИАСОССОИАОСАтАтС Тит АДАдА т Со чсАлоцув отАтАтАтАтАтОоттОотОотСтАтСтСто т рр посолероврвоно АтоттСстотОоттотСтО т" тити це ососаедеовос ІАХТОС"ТС"ААССИСАСОСИИВИСОССИШШША щу с оананнни ЗА АтотСстОтАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИ АД ОА 009845 цео СААВБОСОДО | 1498. | АААДОДАСОСОАСИСССЦОАОСАТАТСТИТИ | 231 т Со чсАЛоОвАЛАА СтаАтАтАТАТАТСТИтстОтСстАТСТСто т до лесвАерсовувоно АтоттСстотОоттотСтО т" тити АССИОСАСОСООСОСОСОС тАхтС"тоОСАСОСООВОСОБООСАСОШЦО со09846 ОА 199 АСАтТтОотСсттАтОтАтАтАтОтАтОтСАА 232 СПОООАСАССОАСАДАА СПОДАДАДОДАСОСИАСИССОООАОСАтАтСт ос ОттОотАтАтАтАтАтотОтотОотСтАтс
    ААСООААААОДАСССОдО т
    Ос СстОотАтотОтСтототтотСтО тт
    СОООАОСААСИСДАДАА ту
    ССОСАСОСООВОСОБСОВ
    АА ТСУТСУТО"САСОСИ ВИС ОООСААСИШШИ
    СПОПОАСАССИАСАААЦА А ос вАтОотСттАтОотАтАтАтОтАтОтСААО ВВ 0200 ОДА дАСССОАСОСССОАОСАТАТСТИтТ 23
    СОСООАОСААСООСААААА ОтОотАтАтАтАтАтоОотОтОотОотСтАтСто
    ВССАСССАСИСОСИОСОМ СтАТОТИТСТСТОТИ тет чт тОчтИ сосдосопОвосоо од
    СУТ" ТСАСИСООВИСуоСсААОСИШШИ
    Володя ОК А де сОоОп9848 це ллолавосуло 201 ОттОотАтАтАтАтАтОотОтОотОтСтАтсС| 234
    Со чсАЛоОвАЛАА СТОТАТСТИТСТОТОТИтТОТСТтИч тут"
    восАСССАСОСОСИВСОу ту
    ДА ЗовАВААЛАА ТКОЧТК' ТК СААООСОАСААААААЛАСОИА вро есрАвАЛЛОЙ АтотСтОтАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИу сосовдо | ПАС ОЛАЛАСАЛООСНАВ І 202 ААОДАСОСИАСИСССИОАОСАТАТСТИТИТ | 235
    Со чсАЛоОвАЛАА АТПААтАтТА ОТО п гтСтАтСтСтОтА до лесвАерсовувоно Отстоететутетститтту
    ДАО вАВАЛАЛАА ТК" ТО ААОСОСАСАААААААААВ А вро есрАвАЛЛОЙ дО тпАтоттАтАатотАтотовАвО соровво| ПАС ЛАЛАСЛАООСНЙОЇ 203. | АДОДАСОСОАСуССОШАОСАТАТСТИ тт | 236
    Со чсАЛоОвАЛАА АтАТАТАТ АТО Отто тА до лесвАерсовувоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то ду чОви два лАлУ А"ТО ТО САС СААААОАО СОМИ А вро есрАвАЛЛОЙ АТОТСТОТАТКТАТАТАТИТАТОТСААСИ своревві | ПАС ЛАЛАСААООСНАЯ І 35. | АДОДАСОСОДСОССОИШАОСАТАТСТИТОт| 67
    Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА рр посолероврвоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то дово АААой ЧТО ТС АСВ СААААЧАИ ЗИ вро есрАвАЛЛОЙ АтотСтОтАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИу со009852 це лАллолавесол зв. | ААОДАСОСОАСИСССИАОСАТАТСТІИТИТ
    Со чсАЛоОвАЛАА АТТАТА ТАТА Тіт ССО до лесвАерсовувоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то
    СООООДСАССОАСАААОА АтстстОтАтТСтАТАТАТОТАТОТСААСО
    ААСИМИААААОААСССОАС ААОДАСОСИАСИСССИАОСАТАТСТІТИТІ
    ССИИАИСААСИИСААААА ААТІАТАТАТСТТСТОСТСТАТСТСТОТА оослосоАсисоси су тс тететитете ти тт" ти
    А вОсАволо ЧТА'ТС"АСАААААСО СА САЛА А вро есрАвАЛЛОЙ АТОТСТОТАТКТАТАТАТИТАТОТСААСИ сосовва | АС ЛАЛАСЛАООСНЙОЇ 207. |АДОДАСОСОАСИССОШАОСАТАТСТИТИт | 240
    Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА рр посолероврвоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то дО ЧЧАЛЛО ЧИТ СОС СС ОАААСАВСО А вро есрАвАЛЛОЙ АтотСтОтАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИу сосоввв | По ИЛОЛАООСНАВ І 2ов ААОДАСОСИАСИСССИАОСАТАТСТІТИТ | 21 со ОсАлоЧювАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно Отстоететутетститтту до ОЧАЧАЗСИЙ ПОЧТА САВА ОСАААССИИОА вро есрАвАЛЛОЙ дО тпАтоттАтАатотАтотовАвО сосоввв | ПАС ЛЛЛАСЛАОЗОСНЙОЇ 209. | АДОДАСОСОАСуССОШАОСАТАТСТИТОт | 242
    Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то до АзАОсАлолОо АТО ТО ОА САСАИСААСАОСАССО А вро есрАвАЛЛОЙ АТОТСТОТАТКТАТАТАТИТАТОТСААСИ сооввт | ПАС ЛАЛАСАЛООСМАВ І 37. |АДОДАСОСОАСОСССИОАОСАТАТСТО ТИ
    Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то ро оплолеоловавОчо ТО'ТАЧТО СААСАССАСАССЦ ВА вро есрАвАЛЛОЙ АтстСститАтСтАтАТАТТАТОТСААСИ сосовва | ПАС ЛЛЛОЛАОСОМОЇ зв ААОДАСОСИАСИСССИАОСАТАТСТІ ТТ 70 со ОсАлоЧювАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно Отстоететутетститтту
    А ОЛОЛООвО ПОЧТА ААЧАААССААСО ВСАА ар У АЗАЛЛУВ дО тпАтоттАтАатотАтотовАвО сосовво | ПАС ЛАЛАСЛАООСНАВ І 39 | АДОДАСОСОАСиССОШАОСАТАТСТИТИТ| 71
    Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА рр посолероврвоно ОтСтотОоттОотСти"т"тО"тио ду оводеуволлуво ЧТА"ТА"АОСАОАСО САЛАТАХ вро есрАвАЛЛОЙ АТОТСТОТАТКТАТАТАТИТАТОТСААСИ сосовво| ПАС ЛАЛАСААООСНАЯ І до | АДОДАСОСОДСОССОИШАОСАТАТСТИТОт| 72
    Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтАтОтТО гтСтАТСТСтОтА рр посолероврвоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то до толлувалолевуюо ТАТО ОСААОСААССИСИ ОА вро есрАвАЛЛОЙ АтотСтОтАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИу сосеввт | ПОС ЛЛАСЛЛООСНАВІ м ААОДАСОСИАСИСССИАОСАТАТСТІ ТТ 73 со ОсАлоЧювАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно Отстоететутетститтту па ЗоглувалолевОсо А" ЧПО ВСАА СОАЦАВСИСОЧАСИИСА вро есрАвАЛЛОЙ АтотСтОтАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИу соревво | о МОЛАЗОСОАЯ І ов ААОДАСОСИАСИСССИОАОСАТАТСТИТИТ | 248
    Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то до сАСОМОєоЧо ЧОЛА СИ ОСАСОЦО СС АВС вро есрАвАЛЛОЙ АТОТСТОТАТКОТАТАТАТОТАТОТСААСИ сосовез| ПАС ЛАЛАСЛАООСОМОЇ 216. |АДОДАСОСОАСуССОШАОСАТАТСТИТОт | 249
    Со чсАЛоОвАЛАА АТТАТА ТАТА Тіт ССО до лесвАерсовувоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то во чОволдерЧрєсчой ЧТА"ТС" ОО САСОПИ ССО АВ В А вро есрАвАЛЛОЙ АтстСститАтСтАтАТАТТАТОТСААСИ сооовва | ПАС ОЛАЛАСАЛООСНАВ І 217 ААОДАСОСИАСИСССИОАОСАТАТСТИТИТ | 250
    Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно Отстоететутетститтту со Лос урулочочно ОЧТС' ТО ЗАССИОО МАО АССОО А вро есрАвАЛЛОЙ АтотСтОтАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИу соревев| М ОЛАЗОССАЯ І тв ААОДАСОСИАСИСССИАОСАТАТСТІТИТ | 251
    Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно Отстоететутетститтту
    ОАСОДАДАСОООАООООдС тчтАТС"ОДАДАСОООАООООАСОСОО00д
    ЗИМОАСАОСИАСАААОА АТІСТСТИТАТОТАТАТАТИТАТСТСААСИ 0096 А ААААЦААСССИАЄ 00200 ААОААСССОАСОСССОАИСАТАТСТОТИОТ 77 о иАОСААСИ САЛА АтАТАТАТ АТО Отто тА тот реження 1 дО вАЛовАЧАВАМИЙ А'ПА" ТАЗ ЗААСААОАСАААААС А вро есрАвАЛЛОЙ АтотСтОтАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИу сосоввт | ПО ЛЛЛОЛАООСЬМОЇ дз ААОДАСОСИАСИСССИАОСАТАТСТІ ТТ 75 со ОсАлоЧювАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно Отстоететутетститтту до уаслолдАЧСувАвОЄ ме ПАЧПА"ТО ЗСАОААСИААСОСАААСИ ША вро есрАвАЛЛОЙ дО тпАтоттАтАатотАтотовАвО сосоввв | ПАС ЛАЛАСЛАООСНАОЇ да | АДОДАСОСОДСОССОШАОСАТАТСТИТОт| 76 Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то су товАОЧДЧЧСО А'ТО ТО АОССувАСОООИ СОВИ вро есрАвАЛЛОЙ АТОТСТОТАТКТАТАТАТИТАТОТСААСИ сосовво | ПАС СЛАЛАСЛАООСНЙОЇ 229. | АДИДАСОСОАСуССОШАОСАТАТСТИТОт | 255 Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то АОС СО вОчо ЧТО ТА АОАИ ССС ААСИИСА вро есрАвАЛЛОЙ АтстСститАтСтАтАТАТТАТОТСААСИ сосевто| ПАС ЛАЛАСАЛООСНАВ І 223 ААОДАСОСИАСИСССИОАОСАТАТСТИТИТ | 256 Со чсАЛоОвАЛАА АПА АтА т ОтТО гтСтАСтСттА до лесвАерсовувоно Отстететутотститичтичти ОДАООООСООООССССАС ОА "ТАТА СО ОООСССАСОАСИШООА СПОПОАСАССИАСАААЦА в ос АтотСтОтАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИу вве А дАОоСИАСОСССАОСАтТАТСТОТИт | 257 СОСООАОСААСООСААААА стАтАтАтАтАтОотОтОотОотСтАтСтС то оослосоАсисоси су АТІСТОТСТСТеСТИтеТтСТтО т" тО"тИ до осла АвОгО А'ПА ТА" АОВОСАСААЦО СОВА ар У АЗАЛЛУВ дО тпАтоттАтАатотАтотовАвО ворота | ПАС ЛАЛАСЛАООСНАОЇ 225. | АДИДАСОСОАСуССОШАОСАТАТСТИТОт | 258 Со чсАЛоОвАЛАА АТТАТА ТАТА Тіт ССО рр посолероврвоно ОтСтотОоттОтСт"тООхтО"то ААСАОССОАССОДАААОДА АПА АОССОАССОДАААОДААСООООд ААСПШААААААСОСцАС ААЦААСОСОАСОССВИОАИСАТАТСТО ТТ
    СОООАОСААСПИСАДААА АтАтАтАтАтОоттОотОотСтАтСтСтОотА ви тот СОСАССОдООСОоСуОСЦи ОтСтототОтотсС тт тчто ШО ти АААОиСАЛАСЛОСС тухтА"тА"ОДАААиСАААСАО ССО ОА АД о оананнни ЗА АтотСсттАтОотАтАтАтОтАтОтСААСИ АДдА ПОАА сО09874 це ОдАвОСОдО 45 ААОДАСОСОАдСОССОООДОСАтАтСтОтО т 77 Ст Со чсАЛоОвАЛАА АтАТАТАТАТСТИТСсТтСтСтАТСТтСтестаА тот до лесвАерсовувоно ОтСтототтотС тт" тт др вОлУмУСо щи тт то ОСАОВОАОООСОАДАААО ОА о вро есрАвАЛЛОЙ АТСТСТИтТАТСТАТАТАТИТАТСТСААСО ПОАА со09875 це ллолавосуло 298. | АДОДАСССИАСИСССИОАОСАТАТСТИТИт | 281 ААДДА Ст Со чсАлоцув АтАтАтАтАтОоттОотОотСтАтСтСтОотА тот до лесвАерсовувоно ОтСтототтотС тт" тт АЙ УПОР ЗОСАОСОАОПОСОААААСИШШОА о вро есрАвАЛЛОЙ АТСТСТИтТАТСТАТАТАТИТАТСТСААСО АДдА ПОАА со009876 цео ОдАвОСОдО 229 ААОДАСОСОАдСОССОООДОСАтАтСтОтО т 262 АААДА Ст Со чсАлоцув АтАтАтАтАтОоттОотОотСтАтСтСтОотА тот о ОтстототутестститО тити Таблиця 9 Компоненти та послідовності векторів сплайсин сплайсинг Акцептор Фактор ІХ Фактор ІХ Акцептор робтат. | (ЗЕО ТО альбуміну людини | ЗБОЮ | ЗВЕОІЮО | людини альбуміну (ЗО ІЮ МО: 263) »оуміну (К3381) (ЗЕ МО: 266 | МО: 267 (КЗ3381) (ЗЕС) ьоуміну |Мо; 270) миші (ЗЕО ІЮ ІЮ МО: 265) Ю МО: 268) миші (ЗЕО І МО: 264 І І МО: 269 Акцептор Фактор ІХ Фактор ІХ Акцептор сплайсингу людини людини сплайсингу РОО411 МО вз) фактора ІХ (КЗ38)-НІВИ ве ву (К338І)-НІВИ фактора ІХ Мото) І людини (5ЕО| (5ЕО ІЮ МО: І І (ЗЕ ІО МО: |людини (ЗЕО Ї ІО МО: 271 272 273 ІО МО: 274 Акцептор Акцептор сплайсингу | Міис-Р2А- МіІйс-Р2А- | сплайсингу РОбО415 МО вз) альбуміну |СЕР (ЗЕО ІЮ ве ву СЕР (5ЕО ІС) альбуміну Мото) І миші (ЗЕОІБ| МО: 275) й І МО: 276) |миші (ЗЕО ІЮ І МО: 264 МО: 269 Акцептор Фактор ІХ Фактор ІХ Акцептор сплайсингу людини людини сплайсингу РОО418 МО вз) альбуміну (АЗЗВІУНІВЙ ЄС осву (В3З38І)-НІВИ) альбуміну Мото) І миші (ЗЕО ІС (ЗЕО ІЮ МО: І І (ЗЕО І МО: |миші (ЗЕО ІЮ І МО: 264 272 273 МО: 269 Послідовність 5 ІКП (5ЕО ІЮ МО: 263): ТТООССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАОССОБОСОАССАААооТоОССсСсОАСоСсСсСсосоСс ТТТООСССОООСООСсСстТСАСТОАОСОАОСОДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАСОССОСТТОСТ Акцептор сплайсингу альбуміну миші (1-а орієнтація) (ЗЕО ІЮ МО: 264): ТАООСТСАСТОААСАСАДАСААСАААААССАССАТАТТАСАСТТАСТТОТСТТСАТСААТСТТТАААТАТОТТОТОТО СТТТТСТСТоССТОТТТССАСАС
    Фактор ІХ людини (КЗ33З81.), 1-а орієнтація (ЗЕС ІЮО МО: 265):
    ТТТСТТОАТСАТОААААСОССААСААААТТСТОАДАТССООССААДАСАСОСТАТААТТСАОСТАААТТОСААСАСТТТ СТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТ ТТ ТОДАСААОСАСОАСААСТТТТТОААААСАС ТОДААСААСААСТОААТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТОАОСТССААТССАТОТТТАААТООСООСА СТТОСАДОСАТОАСАТТААТТССТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТОДАОСААДАСААСТОТОААТТАСАТОТАА САТОСТААСАТТААСААТООСАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТОАТААСААДООСТОСТ ТТОСТОСТОТАСТ САСОСАТАТССОСАСТТОСАСААДААССАСААОСТССТОТОААССАОСАСТОССАТТТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТО АСАААСТТСТААОСТСАСССОСТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТАТОТАААТТСТАСТОАДАССТОАААССАТ ТТТОСАТААСАТСАСТСААДАССАСССААТСАТТТААТОСАСТТСАСТОООСТТОТТОСТОСАСААСАТОССАДАССАО СТСААТТСССТТОССАОСТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТОСАСОСТСТАТСОСТТААТОДААААТОСА ТТОТААСТОСТОСССАСТОТОТТОАААСТОСТОТТААААТТАСАСЄСТТОТСОСАСОСТОДАСАТААТАТТОАДОСАСАСА СААСАТАСАСАОСААААССОАААТОТОАТТСОСААТТАТТССТСАССАСААСТАСААТОСАССТАТТААТААСТАСААС САТСАСАТТОСССТТСТОСААСТОСАСОААСССТТАСТОСТАААСАОСТАССТТАСАССТАТТТОСАТТОСТОАСАА СОААТАСАСОСААСАТСТТССТСАААТТТОСАТСТООСТАТОТААСТООСТОООСААСАСТСТТССАСААДАДОССАСАТ САССТТТАСТТСТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАОССАСАТОТСТТСТАТСТАСАААСТТСАССАТСТ АТААСААСАТОТТСТОТОСТООСТТССАТОААОСАОСТАСАСАТТСАТОТСААДОСАСАТАСТООООСОСАССССАТОТТ АСТОАДАСТОСААДОССАССАСТТТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОАДАСАСТОТОСААТОАААСОСАААТАТОС ААТАТАТАССАДОСТАТСССОСТАТОТСААСТОСАТТААСОСААААААСАААОСТСАСТТАА
    Полі-А (1-а орієнтація) (ЗЕО ІЮ МО: 266):
    ССТООСАСТОТОССТТСТАСТТОССАСССАТСТОТТОТТТОССССТоССССОТОССТССТТОАСССТОСААССТ СССАСТОССАСТОТССТТТОССТААТААААТОАОСАААТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАООСТОТСАТТСТАТТСТОСОО оОТОБОТООБООСАОСАСАССАДООООБАОСАТТООБААСАСААТАССАООСАТОСТОООБАТОСОСТОСОСТ СТАТООСТТСТОАДОССОБАААСААССАОСТОооООСсТСсТАОООООТАТСССС
    Полі-А (2-а орієнтація) (ЗЕО ІЮ МО: 267):
    АААДАДААССТОССАСАССТОССССТОААССТОАААСАТААААТОААТОСААТТОТТОТТОТТААСТТОТТТАТТОСА ССТТАТААТОСТТАСАААТААДАОСААТАССАТСАСАААТТТСАСАААТАААССАТТТ ТТ ТТСАСТОСАТТСТАСТТОТО СТТТОТССААДАСТСАТСААТОТАТСТТАТСАТОТСТО
    Фактор ІХ людини (КЗ33З81.), 2-а орієнтація (ЗЕО ІЮ МО: 268):
    ТТАОСТОАОСТТАСТСТТТТСТТТТАТССААТТСАСОТАОСОАСАСАССТТСОТАТАСАТОССАТАТТТОСССТТС АТСОСАСАТТССТОСССССААСТТАТТАТСССОСТСААСАААСТТОТТОСТТООАСТТСАСТОАСОТОТОСТССАСС ТОАДАТСАССТТООСАТОАОСТСОСОАССОСССТООТОАААСССАССАСААААСАТОТТАТТОТАААТССТАААТТТСО ТОСАСАСААСАСАООСТСОСТСТАТСОАССААСОСОАСОСОСАААТАТТОСАСААСОАСООСТОАТССАССТТТОТО СААСАСССОСССССАСССАСТСАСАТАТССОСТОССАААТТТСААСААСАТАТТ ТОТАТАТТСТТТАТСОСОСТАТАСА ААТСОСОСТААСАТАССАСТТААСТАСОАСТООСТООТССАОСТОСАСОСАОООСТАТАТСАТОСТТОТАСТТОТТТА ТАОСОССАТТАТААТТОТОАТОСОСТАТОАТССТОАТААСАТТССТТТТСТОТТСАСТАТОСТСАСТТТСТТСААТОТТ СТОТТСОССАСССАСОСАССОСТААТСТТААСССССОТСТООАСАСАСТОТОСОСССОТТАСААТССАСТТТТСАТТОА СТАТОСАОСССССАСААДААСОСОТСОАСТТТТОСОТТОАОСАССАССТОССАТОСАААТТООССАССТТТАОСОТО СТСОСССССОАСААСССТАСТАААСТСАТТАААТОАСТОТОТОСАТТОТОТТАТАТТАТСААСААТСОСТТТоСОСТТо АСТАСАСТТААСОТАСТССАСАТСОССАААААСТОТСТОООСССТТОТСААСТТТОАТОТСТООСАСАСАСТТАССС САССОСАСООСААСООСАССОССОСТТСАСАОСТСТТ ТТ ОАТТСТСАССОАОССОСТАОСССТСАСТОСААСТАС АСАСААСТТТОТТОТСОССОСААТТТТТАСАСААТТОСТоОСАТССОСТССАТТТТТААТОТТОСАСОСТОАСОСТССААСТ СОСАСТТТТТТОСТТСААААССААААООССАССААСАСТОСТАОСОСААТТТАТАТСОТСТТТАСААСТОСССССАТТСА САСАТОСАТТАСАТТСОСАТТООСТОССССАТССАСАТАТТ ОСТТССАСААСТСАСТОСТССОТТСТОТАТТСТСАААСА ССТСОСОСОСТТСТТСААААСТОСАТТТТТОСТОСАТАСАСТСТСОСТОСААСТТСССТТОСАСОСААТТСТТСААОСТ ТТССТОАСТТАТАССТТТТАСОССОСТТААОСТАТСТТАТТСОСОТТТТООТОСТССАСААА
    Акцептор сплайсингу альбуміну миші (2-а орієнтація) (ЗЕО ІЮ МО: 269):
    СТОТОСАДАСАСОСАСАСАААААССАСАСААСАТАТТТАААСАТТОАТОАДАСАСААСТААСТОТААТАТОСТОСТ ТТТТОТТСТТСТСТТСАСТОАССТА
    Послідовність З' ІКП (5ЕО ІЮ МО: 270):
    АССААССССТАСТОАТОСАСТТООССАСТОССТоТСТОСОСОСТоОСТСОСТСАСТОАДООССОСССОСОСАА АсСосСсОоОСОоТоОБОСОАССТТТОСТСОСССООССТСАСТОАОСОАОСОАОСОСОСАСАСАОООБАСТООССАА
    Акцептор сплайсингу фактора ІХ людини (1-а орієнтація) (ЗЕО ІО МО: 271):
    САТТАТТТОСАТТААДАААСАААСАСТТТСТТААСАСАТОТААААТТТТСАТОАТОТТТТСТТТТТТОСТААААСТАА АСААТТАТТСТТТТАСАТТТСАС
    Фактор ІХ людини (К3381 )-НІВІї (1-а орієнтація) (ЗЕО ІЮ МО: 272):
    ТТТСТТОАТСАТОААААСОССААСААААТТСТОАДАТСООССААДАСАСОСТАТААТТСАОСТАААТТОСААСАСТТТ СТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТ ТТ ТОДАСААОСАСОАСААСТТТТТОААААСАС ТОДААСААСААСТОААТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТОАОСТССААТССАТОТТТАААТООСООСА СТТОСАДОСАТОАСАТТААТТССТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТОААОСАААСААСТОТОААТТАСАТОТАА САТОСТААСАТТААСААТООСАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТОАТААСААДООСТОСТ ТТОСТОСТОТАСТ САСОСАТАТССОСАСТТОСАСААДААССАСААОСТССТОТОААССАОСАСТОССАТТТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТО АСАААСТТСТААОСТСАСССОСТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТАТОТАААТТСТАСТОАДАССТОДААССАТ ТТТОСАТААСАТСАСТСААДАССАСССААТСАТТТААТОСАСТТСАСТОООСТТОТТОСТОСАСААСАТОССАДАССАО СТСААТТСССТТОССАОСТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТОСАСОСТСТАТСОСТТААТОДААААТОСА ТТОТААСТОСТОСССАСТОТОТТОАААСТОСТОТТААААТТАСАСТТОТСОСАСОСТОААСАТААТАТТОАОССАСАСА СААСАТАСАСАОСААААОСОАААТОТОАТТСОСААТТАТТССТСАССАСААСТАСААТОСАССТАТТААТААСТАСААС САТСАСАТТОСССТТСТОСААСТОСАСОААСССТТАСТОСТАААСАОСТАССТТАСАССТАТТТОСАТТОСТОАСАА СОААТАСАСОСААСАТСТТССТСАААТТТОСАТСТООСТАТОТААСТООСТОООСААСАСТСТТССАСААДАДОССАСАТ
    САССТТТАСТТСТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАОССАСАТОТСТТСТАТСТАСАААСТТСАССАТСТ АТААСААСАТОТТСТОТОСТООСТТССАТОААОСАОСТАСАСАТТСАТОТСААДОСАСАТАСТООООСОСАССССАТОТТ АСТОАДАСТОСААДОССАССАСТТТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОАДАСАСТОТОСААТОАААСОСАААТАТОС ААТАТАТАССАДОСТСТОССООСТАТОТСААСТОСАТТААССААААААСАААССТСАСТОТСАОСОСАТОСАСАСТОТ ТСААСААСАТСАССТАА
    Фактор ІХ людини (К3381 )-НІВІії (2-а орієнтація) (ЗЕО ІЮ МО: 273):
    ТТАССАААТСТТСТТАААСАОССОССАСССОСТСАСОСТОАОСТТАСТСТТТТСТТТТАТССААТТСАССТАОССО АСАСАССТТСОТАТАСАТОССАТАТТТССССТТСАТСОСАСАТТССТОСССССААСТТАТТАТСССОСТСААСАААСТ ТОТТССТТСОАСТТСАСТОАСОТОТОСТССАССТОААТСАССТТООСАТОАСТСОСОАССОСССТООТОАААСССА ССАСААДААСАТОТТАТТОТАААТСОСТАААТТ ТСОТОСАСАСААСАСАОСТСОСТСТАТСОАССААСОССАСОСОСАА АТАТТОСАСААСОАОСОСТОАТСОАССТТТОТОСААСАСССОСССССАСССАСТСАСАТАТССОСТОССАААТТТСА АСААСАТАТТТОТАТАТТСТТТАТСООСТАТАСАААТСООСОСТААСАТАОСАСТТААСТАСОАСТООСТоОТССАССТ ССАССДОСОСТАТАТСАТОСТТОТАСТТОТТТАТАОСОССАТТАТААТТОТОАТОСОСТАТОАТССТОАТААСАТТСС ТТТТСТОТТСАСТАТОСТСАСТТТСТТСААТОТТОТОТТСОССАСССАСОАССОСТААТСТТААСССССОТСТСООСАСАС АСТОТОСОСССОТТАСААТССАСТТТТСАТТОАСТАТОСАОСССССАСААААСОСОТСОАСТТТТОСОТТОАССАСС АССТОССАТОСАААТТООССАОСТТТАОСОТоСТСОСССССОАСААСССТАСТАААСТСАТТАААТОАСТОТОТОСА ТТОТОТТАТАТТАТСААСААТССТТТОООСТТСАСТАСАСТТААСОТАСТССАСАТСООСАААААСТОТСТоООСССТ ТОТСААСТТТОАТОТСТООСАСАСАСТТАСССОАССОСАСООСААДОООСАССОССОСТТСАСАОСТСТТТТОАТТС ТСАССОАОССОСТАОСССТСАСТОСААСТАСАСАСААСТТ ТОТТОТСООСОСААТТТТТАСАСААТТОСТООСАТСО ТССАТТТТТААТОТТОСАОСТОАСОТССААСТООСАСТТ ТТ СОСТТСААААССААААСОССАССААСАСТООСТАСОСА АТТТАТАТСОТСТТТАСААСТОСССССАТТСАСАСАТОСАТТАСАТТСОСАТТОСТОСССАТСОСАСАТАТТОСТТССА СААСТСАСТОСТОСОТТСТОТАТТСТСАААСАССТООСОСОСТТСТТСААААСТОСАТТТТТСОСТОСАТАСАСТСТСО СТоСААСТТСССТТОСАСОСААТТСТТСААОСТТТССТОАСТТАТАССТТТТАСОССОСТТААСТАТСТТАТТСОСОТТТ ТООСТОСТССАСАДА
    Акцептор сплайсингу фактора ІХ людини (2-а орієнтація) (ЗЕО І МО: 274):
    СТОАААТСТААААСААТААТТСТТТАСТТТТАССААААААСААААСАТСАТОААААТТТТАСАТСТСТТААСААДАСТ СТТТОТТТТТААТССААДАТААТС
    Мінс-Р2А-ОЕР (1-а орієнтація) (ЗЕО ІЮ МО: 275):
    ТТТСТТОАТСАТОААААСОССААСААААТТСТОАДАТССООССААДАСАСОСТАТААТТСАОСТАААТТОСААСАСТТТ СТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТ ТТ ТОДАСААОСАСТАТТСАСТТТОСАССАСТТ ТОТСОБТОАСТОСАСОСАААССОСТОСТТАТААТСТСОАССААОСТАСТОСААСАООСОБООТААСТТоССТСТТ САСААТТТООСТОТААОСОТСАСАССААТССАОСОСАТТОТОТТОТСТОСАСАСААСОСАСТСААААТТОАСАТССА ТОТТАТСАТТССАТАТОДАОСТСТСАСТОСАСАССАААТОООССАСАТСОАСААСАТТТТСААОСТАСТТТАСССАС ТОССАССАТСАССАСТТСАААСТСАТТСТОСАСТАТОССАСАСТТОТТАТСОАСОСАСТААСТОСТААТАТОАТТОАТТ АСТТТОСТСОСССОТАТОАОСОСАТСОСАСТОТТТОАТООСАААААСАТСАССОСТААСАСОСААСОСТТОТОСААТОС СААСААСАТААТСОАСОАСАСАТТОАТАААТССАСАСОООСТСАСТОСТОТТСАСООСТТАСААТТААСООСОСТСАСАС САТОСАСАСТСТОТОАДАСОААТАСТООССАСАААТТТТТСАСТОСТОААОСАСОССОБАСАСОТОСАОСААААССС АССОСССОТОАОСААСООСОАОСАОСТОТ ТСАССООСТООТОССсСАТССТООСТСОАДОСТОСАСООСОАСОСТАА АСОСОССАСААСТТСАОСОТОТССООСОАОБОСОАОООСОАТОССАССТАСООСААОСТОАСССТОААСТТСАТСТ ССАССАССООСААДОСТОСССОТОСССТООСССАСССТООТОАССАСССТОАССТАСООСОТОСАСТОСТТСАССС ССТАССССОАССАСАТОАДАССАССАСОСАСТТСТТСААСТССОССАТОСССОААООСТАССТССАОСАСОСОСАССА ТСТТСТТСААДОСАСОСАСООСААСТАСААСАСССОСОССОАООСТОААСТТСОАДОБОСОАСАСССТОСТОАДАССОСА ТОСАОСТОААОСОСАТСОАСТТСААОСАОСАСОССААСАТССТОВОССАСААОСТОСАСТАСААСТАСААСАОСС АСААСОТСТАТАТСАТОСССОАСААССАСААСААСОССАТСААООСТОААСТТСААСАТССОССАСААСАТССАОСА СООСАОСОТОСАОСТСОССОАССАСТАССАССАСААСАСССССАТСООСОАСООССССОТОСТОСТОСССОАСА АССАСТАССТОАОССАСССАСТССОСССТОАОСААДАСАССССААСОАСААОСОСОАТСАСАТОСТОСТОСТОСАСТ ТеСТОАССОССОССОБОАТСАСТСТСООСАТОСАСОСАОСТОТАСААСОСАСОАОСААОСССОААСААСААСАСА ААОСТСТАА
    Мінс-Р2А-ОЕР (2-а орієнтація) (ЗЕО ІЮ МО: 276):
    ТТАСАССТТССТСТІСТІСТТОСООоСсТОССОССОсСсСсСТТОТАСАОСТООТССАТОСССАСОСТОАТОоСсСсооСо ССОСТСАССААСТОСАССАССАССАТОТОСТОССТОТТСТоОТтОовОоОТосСтТТОоСстТсАСосСсОоСстотоооТОостТо АССТАСТОСТТОТСОООСАССАОСАСоооОССоТСОССОАТОСОООСТОТТСТОСТООТАСТОоСТоООСссСАОСсТо САСОСТОССОТССТООАТОТТОТОССТОАТСТТОААСТТСАССТТОАТОССОСТТСТТСТОСТТОТСООССАТОАТОТ АСАССТТОТООСТОТТОТАСТТОТАСТОСАОСТТОТООСССАОСАТОТТОССОТССТОСТТОААСТОСАТОСССТТо АССТООАТССТОТТСАССАСОСТОТСОСССТООААСТТСАССТоООСССТООТСТТОТАСТТОССОТООТССТТОА АСААСАТОСТССТСТОСТОСАССТАОСССТСОБОСАТОССОСТСТТОААСААСТООТОСТОСТТСАТОТОСТСОСО СТАССТОСТОААССАСТОСАСОССОТАООТСАОООСТООТСАССАвОоСТОвОССАСООСАСоооСАоСстоссоо ТОСТОСАСАТОААСТТСАВООТСАОСТТОССОТАооТооСсоТсОСсСсСсТСОСсСсСтТоОССОсСТСАСОСТОААСТТОТ СОССОСТТСАССТСОССОТССАОСТОСАССАССАТОСОСАССАСОССОСТОААСАОСТоСТоОСССТТОСТСАСоо вОССОоБОСТсСТоСсТоСАССТСОССООССТОСТТСАОСАСОСТОААСТТОСТООССАОСАТССТСТСОСАСАОСС ТеСАОССОСТСАСОССОСТТОАТОСТСАСССТОАДАСАССАСОСТОССОТСОООСТТОАТСАОССТСТООТСОАТОА ТеТОТТОССОСТТССАСАСОСТОССОСТСАСОСТОАТСТТСТТОССОТСОААСАСООСОАТОСССТООТАСОоОССТ СССОААСТАСТООАТСАТОТТООООСТСАСОССОТСОАТСАССАСОСТОССОТАСТОСАОСАТСАССТТОАДАСТО СТОСТСОТССАСОООСТАСАССАССТТОААААТСТТСТОСАТСТООСССАТСТОСТСОССОСТСАСОСССТоОТАо СОСАТОАТСАСОТОСАТОТСОАТСТТСАСОССОТСТоОССОСТСАССАСОСАТССТСТОСАТОвОООТСАСОСТС АСОСССАОСТТСТОСААСАСОСТОСТСАСОССОСССТОСТоСАССАССТОСТОСАООСТТОотТАвсСсооСсоосТсТос СТоСАСТСОСССАСОСААСТССТОСАСОСТОААСАСООССТОСТСОААОСТОСАСТІСТОСТОСАТОСАСТОССТСТ ССАССТТОСССТОСАССААСТОСТОСАОСТТОССОСТОТОТАССТСТТОВвОССТОТТСАССАТСТТОТТООСОТТ
    СТОСТОСТССАССАА
    Повна послідовність РОО147 (від ІКП до ІКП): (ЗЕО ІЮО МО: 277)
    ТТОвбССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАСОССООБОСОАССАААОСТоОССсСОАСоСсссоСос ТТТОСССОООСООсСсСстТСАСТОАОСОАОСОАДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАСООСТТССТА САТСТСТТАСОСТСАСТОДАСАСААСАДАСАААААССАССАТАТТАСАСТТАСТТОТСТТСАТСААТСТТТАААТАТОТТ СТОТОСТТТТТСТСТоССТОТТТССАСАСТТТТТСТТОАТСАТОААААСОССААСААААТТСТОДАТСООССААДАСАО СТАТААТТСАССТАААТТОСААСАСТТТОТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТОА АСААССАСОСАСААСТТТТТОААААСАСТОАААСААСААСТОАДАТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТО АСТССААТССАТОТТТАААТООСОССАСТТОСААССАТОАСАТТААТТССТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТО ААСОАААСААСТОТОААТТАСАТОТААСАТОТААСАТТААСААТОССАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТО АТААСААОСТОСТТТОСТОСТОТАСТОАООСАТАТСОАСТТОСАСААДААССАСААСТССТОТОААССАССАСТОСС АТТТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТСАСАААСТТСТААОСТСАСССОТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТА ТОТАААТТСТАСТОАДАОСТОАААССАТТ ТТ ОСАТААСАТСАСТСААДАССАСССААТСАТТТААТОАСТТСАСТСОСОСТ ТОТТОСТОБАСДАСАТОССАДАССАССТСААТТСССТТОССАССТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТО САСОСТСТАТССТТААТОАДААААТОСАТТОТААСТОСТОСССАСТОТОТТОАДААСТОСТОТТААААТТАСАСТТОТСО САССТОАДАСАТААТАТТСАОСАСАСАСААСАТАСАСАССААДААОСОАААТОТОАТТООСААТТАТТССТСАССАСААС ТАСААТОСАССТАТТААТААСТАСААССАТОАСАТТОСССТТСТОСААСТОСАСОСААСССТТАСТОСТАААСАССТАС СТТАСАССТАТТТОСАТТОСТОАСААССААТАСАСОСААСАТСТТССТСАААТТТОСАТСТООСТАТОТААСТООССТОС СОААСАСТСТТССАСААДАСОСАСАТСАССТТТАСТТСТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАОССАСАТО ТСТТСТАТСТАСАДАСТТСАССАТСТАТААСААСАТОТТСТОТОСТООСТТССАТОАДАСОСАССТАСАСАТТСАТОТСА АССАСАТАСТОСООСАССССАТОТТАСТОААСТОСААСОСАССАСТТ ТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОАА САСТОТОСААТОАААСОСАААТАТОСААТАТАТАССААОСТАТСССОСТАТОТСААСТОСАТТААССАДАААААСАДА ССТСАСТТААССТОСАСТОТОССТТСТАСТТОССАСССАТСТОТТОТТТОССССТоССССОТОСсСТТссСТТОоАСССТ СОААОСТОССАСТОССАСТОТССТТТОСТААТААДААТОАССАААТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАССТОТСАТТСТАТ ТеТОоООоОООТОООСТ ОО ОСАССАСАССААО СО ОАСОСАТТООСААСАСААТАССАСОСАТОСТОСОСАТОСО СТОБОСТСТАТООСТТСТОАСОСОСАААСААССАССТООООСТСТАВОСОСТАТССССААААААССТОССАСАСС ТеССССТОДАССТОДААСАТАДААТОАДАТОСААТТОТТОТТОТТААСТТОТТТАТТОСАССТТАТААТОСТТАСАААТА ААССААТАССАТСАСАААТТТСАСААДАТАААССАТТТТТТТСАСТОСАТТСТАСТТОТОСТТТОТССАААСТСАТСААТ СТАТСТТАТСАТОТСТОТТАООСТОАОСТТАСТСТТТТСТТТТАТССААТТСАСОСТАССОАСАСАССТТСОТАТАСАТО ССАТАТТТССССТТСАТСОСАСАТТССТОСССССААСТТАТТАТСССОСТСААСАААСТТОТТОСТТССАСТТСАСТО АССТОТОСТССАССТОДАТСАССТТОССАТОАОСТСОСОАССОСССТООСТОАААСССАССАСААААСАТОТТАТТОТ АААТСОТАААТТТСОТОСАСАСААСАСАОСТСОСТСТАТСОАССААСОССАСОСОСАААТАТТОСАСААСОдОСОС ТОАТССАССТТТОТОСААСАСССОСССССАСССАСТСАСАТАТССОСТОССАААТТТСААСААСАТАТТТОТАТАТТС ТТТАТСООСТАТАСАААТСООСОСТААСАТАССАСТТААСТАСОАСТООСТООТССАССТОСАССАСОСОСТАТАТСАТ ССТТОТАСТТОТТТАТАССОССАТТАТААТТОТОАТОСОСТАТОСАТССТОАТААСАТТССТТТТСТОТТСАСТАТОСТС АСТТТСТТСААТОТТОТОТТСОССАСССАСОСАССОСТААТСТТААСССССОСТСТООАСАСАСТОТОСОСССОТТАСАА ТССАСТТТТСАТТОАСТАТОСАССССССАСААААСОСОТСОАСТТТТОСОТТОАССАССАССТОССАТОСАААТТОС ССАССТТТАОСОСТССТСОСССССОАСААСССТАСТАААСТСАТТАААТОАСТОТОТОСАТТОТОТТАТАТТАТСААСА АТССТТТСООСТТСАСТАСАСТТААССТАСТССАСАТСООСААДАААСТОТСТОООСССТТОТСААСТТТОАТОТСТО СОАСАСАСТТАСССОАССОСАСООСААСООСАССОССООСТТСАСАОСТСТТТТОАТТСТСАОСОАОССОСТАССС СТСАСТОСААСТАСАСАСААСТТТОТТОТСОССОСААТТТТТАСАСААТТОСТООСАТСОТССАТТТТТААТОТТОСА СОСТОАСОТССААСТООСАСТТТТТТСОСТТСАААДАССААДААСОССАССААСАСТООСТАССААТТТАТАТСОТСТТТАСА АСТОСССССАТТСАСАСАТОСАТТАСАТТСОСАТТОСТССССАТСОСАСАТАТТОСТТССАСААСТСАСТОСТОСОТТ СТОТАТТСТСАААСАССТСОСОСОСТТСТТСААААСТОСАТТТТТОСТОСАТАСАСТСТСОСТОСААСТТСССТТОСА СОСААТТСТТСААОССТТТССТОАСТТАТАССТТТТАСОССОСТТААСТАТСТТАТТСОСОСТТТТООТОСТССАСААДААДА СТОТОСААДАСАСОСАСАСАААААССАСАСААСАТАТТТАААСАТТОАТОААСАСААСТААСТОТААТАТОСТОСТТТТ ТОТТСТТСТСТТСАСТОАССТААСАСАТСТАОСААССССТАСТОАТОСАСТТООСсСсАСТОССТоТСТОоСОоСсОоСстТсОос ТСОСТСАСТОАООССОСССОООСАААССССОООСОТСОБОСсОАССТТТОвТСОСССООССТСАСТОАОСОАОоСо АССОСОСАСАСАСОСАСТОСССААд
    Повна послідовність РОО411 (від ІКП до ІКП): (ЗЕО ІО МО: 278)
    ТТОвбССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАСОССООБОСОАССАААОСТоОССсСОАСоСсссоСос ТТТОСССОООСООсСсСстТСАСТОАОСОАОСОАДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАСООСТТССТА САТСТСТОАТТАТТТОСАТТААДАААСААДАСАСТТТСТТААСАСАТОТААААТТТТСАТОАТОТТТТСТТТТТТОСТАААА СТАААСААТТАТТСТТТТАСАТТТСАСТТТТТСТТОАТСАТОАДАААСОССААСААААТТСТОААТСООССАДАСАССТА ТААТТСАССТАААТТОСААСАСТТТОТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТ ОДА ААССАСОСАСААСТТТТТОААААСАСТОДААСААСААСТОААТТТТОСААСОСАСТАТОТ ТОАТОСАСАТСАСТОТОАО ТССААТССАТОСТТТАААТООСОССАСТТОСААОСАТОАСАТТААТТССТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТОСАА СОСААДАСААСТОТОААТТАСАТОТААСАТОТААСАТТААСААТОССАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТОАТ ААСААДОСТОСТТТОСТОСТОТАСТОАООСАТАТСОСАСТТОСАСААААССАСААСТССТОТОДАССАССАСТОССАТТ ТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТСАСАААСТТСТААОСТСАСССОТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТАТОСТ АААТТСТАСТОАДАССТОАААССАТТТТОСАТААСАТСАСТСАААССАСССААТСАТТТААТОАСТТСАСТСООСОСТТОТ ТОСТОБАСДАСАТОССАААССАСОСТСААТТСССТТОССАСОСТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТОСАС ССТСТАТССТТААТОДААААТОСАТТОТААСТОСТОСССАСТОТОТТОАААСТОСТОТТААААТТАСАСТТОТСОСАС СТОАДАСАТААТАТТОАДОСАСАСАСААСАТАСАСАССААААССОАААТОТОАТТСОААТТАТТССТСАССАСААСТАСА АТОСАССТАТТААТААСТАСААССАТОСАСАТТОСССТІСТОСААСТОСАСОСААСССТТАСТОСТАААСАССТАССТТА САССТАТТТОСАТТОСТОАСААССААТАСАСОСААСАТСТТССТСАААТТТОСАТСТООСТАТОТААСТООСТОСОСА АСАСТСТТССАСАААСОСАСАТСАССТТТАСТТСТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАСССАСАТОТСТТ СТАТСТАСАААСТТСАССАТСТАТААСААСАТОТТСТОТОСТООСТТССАТОАДАСОСАОССТАСАСАТТСАТОТСАДОСА
    САТАСТОСООСССАССССАТОТТАСТОДАСТОСААООСАССАСТТТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОААСАСТ СТОСААТОАААСОСАААТАТОСААТАТАТАССАДОСТСТОССОСТАТОТСААСТОСАТТААСОСАДАААААСАДАССТС АСТОТСАССОСАТОСАСАСТОТТСААСААСАТСАССТААССТООАСТОТОССТТСТАСТТОССАСССАТСТОТТОТТ тТОСссСссСтТоСсССсСсОоТОсСсСтТсСстТТОАСССТОвААОСТОССАСТОССАСТОТССТТТОСТААТААДААТОАССАААТТОС АТСОСАТТОТСТОАСТАСОСТОТСАТТСТАТТСТОСОСОСТОБООСТООООСАССАСАССААСОООСАССАТТООСА АСАСААТАССАСОСАТОСТОСОСАТОСОСТОСОСТСТАТООСТТСТОАООСОСАААСААССАОСТОООСТСТАО СООСТАТССССААДААДААССТОССАСАССТОССССТОДАССТОАААСАТААААТОААТОСААТТОТТОТТОТТААСТТО ТТТАТТОСАССТТАТААТОСТТАСАААТАААССААТАССАТСАСАААТТТСАСААДАТАААССАТТТТТТТСАСТОСАТТС ТАСТТОТОСТТТОТССАААСТСАТСААТОТАТСТТАТСАТОТСТОТТАССАААТСТТСТТАААСАСССОССАСССОСТ САСОСТОАОСТТАСТСТТТТСТТТТАТССААТТСАСОСТАОСОАСАСАССТТСОТАТАСАТОССАТАТТТССССТТСАТ СОСАСАТТССТОСССССААСТТАТТАТСССОСТСААСАААСТТОТТОСТТСОАСТТСАСТОАСОТОТОСТССАССТО ААТСАССТТОССАТОАСТСОСОАССОСССТООТОАААСССАССАСААААСАТОТТАТТОТАААТССТАААТТТОСТО САСАСААСАСАСОТСОСТСТАТСОАССААСООСАСОСОСАААТАТТОСАСААСОАСООСТОАТСОСАССТТТОТОСА АСАСССОСССССАСССАСТСАСАТАТССОСТОССААДАТТТСААСААСАТАТТТОТАТАТТСТТТАТСОССТАТАСААДА ТСОБОСТААСАТАССАСТТААСТАСОАСТООСТООТССАССТССАССАОСОСТАТАТСАТОСТТСОТАСТТОТТТАТА ССОССАТТАТААТТОТОАТОСОСТАТОАТССТОАТААСАТТССТТТТСТОТТСАСТАТОСТСАСТТТСТТСААТОТТОТ СТТСОССАСССАССАСССТААТСТТААСССССОТСТООАСАСАСТОТОСООССОСТТАСААТССАСТТТТСАТТОАСТ АТОСАОСССССАСААДААСОСОСТСОАСТТТТОСОСТТОАССАССАССТОССАТОСАААТТОСССАССТТТАССОТоСТ СОСССССОАСААСССТАСТАААСТСАТТАААТОАСТОТОТОСАТТОТОТТАТАТТАТСААСААТССТТТОООСТТСАС ТАСАСТТААСОТАСТССАСАТСОССАААААСТОТСТСООСССТТОТСААСТТТОАТОТСТОССАСАСАСТТАСССОА ССОСАСОСОСААСОССАССОССОСТТСАСАССТСТТТТОАТТСТСАОСОАОССОСТАССССТСАСТОСААСТАСАС АСААСТТТОТТОТСООСОСААТТТТТАСАСААТТОСТООСАТССТССАТТТТТААТСТТОСАСОСТОАСОСТССААСТОСО САСТТТТТТССТТСААДАДАССАДААСОССАССААСАСТООТАССААТТТАТАТСОТСТТТАСААСТОСССССАТТСАСА САТОСАТТАСАТТСОСАТТОСТССССАТСОАСАТАТТОСТТССАСААСТСАСТОСТОСОСТТСТОТАТТСТСАААСАСС ТеОСОСОСТТСТТСААДААСТОСАТТТТТОСТСОСАТАСАСТСТСОСТОСААСТТСССТТОСАСОСААТТСТТСААССТТТ ССТОАСТТАТАССТТТТАСОССОСТТААСТАТСТТАТТСОСОСТТТТООТОСТССАСАААААСТОАААТОТААААСААТ ААТТСТТТАСТТТТАССААДАДДААСААААСАТСАТОСААААТТТТАСАТСТСТТААСАААСТСТТТОТТТТТААТССАААТА АТСАСАСАТСТАСОСААССССТАСТОАТОСАСТТООССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАДСОССОСсС СОООСААДОСССОБОСОТСОООСОАССТТ ТОСТСОСССООССТСАСТОАОСОДОСОАОСОСОСАСАСАСОСАС ТОСССАА
    Повна послідовність РОО415 (від ІКП до ІКП): (ЗЕО ІО МО: 279)
    ТТОБССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАСОССООБОСОАССААДАСОСТоОСССсОАСоСсосСоСосС ТТТОСССОООСООсСсСстТСАСТОАОСОАОСОАДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАСООСТТССТА САТСТСТТАСОСТСАСТОДАСАСААСАДАСАААААССАССАТАТТАСАСТТАСТТОТСТТСАТСААТСТТТАААТАТОТТ СТОТОСТТТТТСТСТоССТОТТТССАСАСТТТТТСТТОАТСАТОААААСОССААСААААТТСТОДАТСООССААДАСАО СТАТААТТСАССТАААТТОСААСАСТТТОТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТОА АСААССАСТАТТСАСТТТОСАОСАСТТТОТСОСТОАСТОСАСОСАААССОСТОСТТАТААТСТСООСАССААСТАСТОС ААСАСООСОСОСТААСТТСССТСТТТСАСААТТТООСТОТААССОСТСАСАССААТССАССОСАТТОТОТТОТСТОоО АСАСААСОСАСТСААААТТОАСАТССАТОТТАТСАТТССАТАТОААОСТСТСАСТОСАСАССАААТОСОССАСАТСО АСААСАТТТТСААОСТАСТТТАСССАСТООАСОСАТСАССАСТТСАААСТСАТТСТОСАСТАТОССАСАСТТОТТАТСО АСОССАСТААСТОСТААТАТОАТТОАТТАСТТТОСТСОСССОСТАТОАСОССАТСОСАСТОТТТОАТОССААДАДАСАТС АСССТААСАССААСОСТТОТОСААТОССААСААСАТААТСОАСОАСАСАТТОАТАААТССАСАСОСОСТСАСТОСТОТ ТСАСОСТТАСААТТААСООСОТСАСАССАТОСАСАСТСТОТОДАСОСААТАСТОСССАСАААТТТТТСАСТОСТОдДАС САСОССОСАСАСОСТОСАССААДААСССАСООСССОТОАОСААСООСОАОСАОСТОТТСАССООООСТОСТОСсСсСАТ ССТОСТСОАОСТОБАСООСОАССТАААСООСССАСААСТТСАОСОСТОТССООСОАОООСОАОООСОАТОССАССТ АССССААССТОАСССТОААСТТСАТСТОСАССАССООСААДОСТОСССОТОСССТООСССАСССТООСТОАССАССС ТОАССТАСООСОТОСАСТОСТТСАСССОСТАССССОАССАСАТОАДАССАССАСОСАСТТСТТСААСТоСОССАТОСС СОААСОСТАССТССАССАОСОСАССАТСТТСТТСААСОАСОАСОССААСТАСААСАСССОСОССОАООСТОААСТТ СОАСООСОАСАСССТОСТОАДАССОСАТСОСАОСТОАДАСОССАТСОСАСТТСААОСАОСАСОССААСАТССТОСОСОС АСАДОСТОСАСТАСААСТАСААСАСССАСААСОТСТАТАТСАТООССОАСААССАСААСААСОССАТСААОСТОАА СТТСААСАТССОССАСААСАТСОАОСАСОССАОСОТОСАОСТСОССОАССАСТАССАССАСААСАСССССАТСОСО СОАСООССССОТОСТОСТОСССОАСААССАСТАССТОАССАСССАСТССОСССТОАОСААДАСАССССААСОАСАА ССОСОАТСАСАТОСТОСТОСТОСАСТТСОСТОАССОССОССОБОАТСАСТСТСООССАТОСАСОСАОСТОТАСААОСО АССАССДАССССОДАСААСДАСАСАААСОТСТААССТООАСТОТОССТТСТАСТТОССАСССАТСТОТТОТТТОСС ССТеССССОТОССТССТТОАСССТОСААООСТОССАСТОССАСТОТССТТТССТААТААААТОСДОСАААТТОСАТСО САТТОТСТОАСТАСОСТОТСАТТСТАТТСТОСОСОСТОООСТОООБСАССАСАССААООООСАОСАТТООСААСАС ААТАССАСОССАТОСТОСОСАТОСОСТОСОСТСТАТООСТТСТОАООСОСАААСААССАОСТООООСТСТАСоосО СТАТССССААДААДААССТОССАСАССТОССССТОДАССТОАААСАТААДААТОААТОСААТТОТТОТТОТТААСТТОТТТ АТТОСАССТТАТААТОСТТАСАААТАААССААТАССАТСАСАААТТТСАСАААТАААССАТТТТТТТСАСТОСАТТСТА СТТОТОСТТТОТССАААСТСАТСААТОТАТСТТАТСАТОТСТОТТАСАССТТОСТСТІСТІСТТОССОоСТОоСссОоСссОоСс ССТТОТАСАОСТООТССАТОСССАСОСТОАТОССООСООСОСТСАСОСААСТОСАССАССАССАТОТОСТОССТСТ тетТеоТТОовООТссСТТОСстТсАСООСОСТСТООСТОСТСАОСТАСТОСТТОТСОБОСАССАОСАСооооСссоТоо ССОАТООСОСТОТТСТОСТОСТАСТОСТСОБССАОСТОСАСОСТОССОТССТООАТОТТОТОССТОАТСТТОААСТ ТСАССТТОАТОСССТТСТТСТОСТТОТСОБССАТОАТОТАСАССТТОТООСТОТТОТАСТТОТАСТОСАОСТТОоТОоОо СССАССАТСТТОССОТССТОСТТОААСТСОСАТОСССТТСАССТООСАТССТОТТСАССАСОСТОТСОСССТСОААСТ ТСАССТоООСССТОСТСТТОТАСТТОССОТООТССТТОДАСААСАТОСТОСТСТССТОСАССТАОСССТоОСОСАТ СОСОСТСТТОДАСААСТООСТОСТОСТТСАТОТОСТСОБОСТАССТОСТОАДАССАСТОСАСОССОТАОСТСАСОСТ СОСТСАССАСОСТОООССАСООСАСОООСАОСТТ ССО ОСАСАТОААСТТСАСОСТСАССТТОССОТАСОо товсоТсОСссСсТоОоСсссТСОСсСОсСстТСАСОСТОААСТТОТООССОТТСАССТСОССОСТССАССТССАССАССАТОС ССАССАСОССОСТОАДАСАССТоСТСОСССТТОСТСАСОСООССОБОСТСТОСТоСАССТСОССОСССТОСТТСА ССАСОСТОААСТТОСТООССАССАТССТСТСОСАСАОССТОСАСССОСТСАСОССОТТОАТОСТСАСССТОАДАСА ССАСОСТОССОТСОБОСТТОАТСАОССТСТООТСОАТОАТСТТОТТОССОСТТССАСАСОСТОССОСТСАСОСТОА ТСТТСТТОССОТоОДАСАСОССОАТОСССТООТАОООССТОССОААСТАСТООСАТСАТОТТООСОСТСАСОССОТ СОСАТСАССАСОСТОССОТАСТОСАССАТСАССТТОААСТОСТОСТСОТССАСОСОСТАСАССАССТТОААААТСТТ СТоСАТСТОССССАТСТОСТСОССОСТСАСОСССТООТАСООСАТОАТСАСОСТОСАТОТССАТСТТСАСОССОТТС ТСОССОСТСАССАССАТССТСТОСАТОСООСТСАСОСТСАСОСССАОСТТСТОСААСАСОоСТОСТСАСОоСсСсОоСсСС ТОСТССАССАССТОСТССАСОСТТОТАОССООСООСТСТОССТоСАСТСОСССАСОСААСТССТССАСОСТОДАСАСО СССТОСТООААОСТОСАСТТСТОСТОСАТОСАСТОССТСТССАООСТТОСССТОСАСОСААСТОСТоСАССТТОССОС ТОТТОТАССТСТТОСОССТОТТСАССАТСТТОТТООСОТТСТООТОСТССАССАА
    Повна послідовність РОО418 (від ІКП до ІКП): (ЗЕ ІЮ МО: 280)
    ТТОвбССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАСОССООБОСОАССАААОСТоОССсСОАСоСсссоСос ТТТОСССОООСООсСсСстТСАСТОАОСОАОСОАДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАСООСТТССТА САТСТСТТАСОСТСАСТОДАСАСААСАДАСАААААССАССАТАТТАСАСТТАСТТОТСТТСАТСААТСТТТАААТАТОТТ СТОТОСТТТТТСТСТоССТОТТТССАСАСТТТТТСТТОАТСАТОААААСОССААСААААТТСТОДАТСООССААДАСАО СТАТААТТСАССТАААТТОСААСАСТТТОТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТОА АСААССАСОСАСААСТТТТТОААААСАСТОАААСААСААСТОАДАТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТО АСТССААТССАТОТТТАААТООСОССАСТТОСААССАТОАСАТТААТТССТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТО ААСОАААСААСТОТОААТТАСАТОТААСАТОТААСАТТААСААТОССАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТО АТААСААОСТОСТТТОСТОСТОТАСТОАООСАТАТСОАСТТОСАСААДААССАСААСТССТОТОААССАССАСТОСС АТТТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТСАСАААСТТСТААОСТСАСССОТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТА ТОТАААТТСТАСТОАДАОСТОАААССАТТ ТТ ОСАТААСАТСАСТСААДАССАСССААТСАТТТААТОАСТТСАСТСОСОСТ ТОТТОСТОБАСДАСАТОССАДАССАССТСААТТСССТТОССАССТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТО САСОСТСТАТССТТААТОАДААААТОСАТТОТААСТОСТОСССАСТОТОТТОАДААСТОСТОТТААААТТАСАСТТОТСО САССТОАДАСАТААТАТТСАОСАСАСАСААСАТАСАСАССААДААОСОАААТОТОАТТООСААТТАТТССТСАССАСААС ТАСААТОСАССТАТТААТААСТАСААССАТОАСАТТОСССТТСТОСААСТОСАСОСААСССТТАСТОСТАААСАССТАС СТТАСАССТАТТТОСАТТОСТОАСААССААТАСАСОСААСАТСТТССТСАААТТТОСАТСТООСТАТОТААСТООССТОС СОСААСАСТСТТССАСААДАСОСАСАТСАССТТТАСТТСТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАОССАСАТО ТСТТСТАТСТАСАДАСТТСАССАТСТАТААСААСАТОТТСТОТОСТООСТТССАТОАДАСОСАССТАСАСАТТСАТОТСА АССАСАТАСТОСООСАССССАТОТТАСТОААСТОСААСОСАССАСТТ ТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОАА САСТОТОСААТОАААСОСААДАТАТОСААТАТАТАССААОСТСТСССООСТАТОТСААСТОСАТТААСОСАДААААДАСАДА ССТСАСТОТСАССОСАТОСАСАСТОТТСААСААСАТСАССТААССТООАСТОТОССТТСТАСТТОССАСССАТСТОТ тТОоТТТОСссссСтТоСсСссССТОсСсСтТссСТТОАСССТОВААОСТОССАСТОССАСТОТССТТТССТААТААААТОАОССААА ТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАСОСТОТСАТТСТАТТСТОСОСОСТОБОСТООООСАОСАСАССААСОООСАССАТТ СОСААСАСААТАССАСОСАТОСТОСОСАТОСОСТОСОСТСТАТООСТТСТОАООСОСАААСААССАССТОСОСОСТ СТАСОСОСТАТССССААДААААССТОССАСАССТОССССТОААССТОДААСАТААААТОААТОСААТТОТТОТТОТТА АСТТОТТТАТТОСАССТТАТААТОСТТАСАААТАААССААТАССАТСАСАААТТТСАСАААТАААССАТТТТТТТСАСТО САТТСТАСТТОТОСТТТОТССАААСТСАТСААТОТАТСТТАТСАТОТСТОТТАССАААТСТТСТТАААСАСССОССАС ССОСТСАСОСТОАОСТТАСТСТТТТСТТТТАТССААТТСАСОСТАССОАСАСАССТТСОСТАТАСАТОССАТАТТТСССС ТТСАТССОСАСАТТССТОСССССААСТТАТТАТСССОСТСААСАААСТТОТТССТТСОАСТТСАСТОАСОСТОТОСТССА ССТОААТСАССТТООСАТОАСТСОСОАССОСССТООТОАААСССАССАСААААСАТОСТТАТТОТАААТССОСТАААТТТ ССТОСАСАСДАСАСАСОТСОСТСТАТСОАССААСООСАСОСОСАААТАТТОСАСААСОСАССОСТОАТСОСАССТТТ СТОСААСАСССОСССССАСССАСТСАСАТАТССОСТОССАААТТТСААСААСАТАТТТОТАТАТТСТТТАТСОСОСТАТ АСАДАТСОСОСТААСАТАСОСАСТТААСТАСОАСТООСТООТССАССТОСАССАСООСТАТАТСАТОСТТОТАСТТО ТТТАТАССОССАТТАТААТТОТОАТОСОСТАТОАТССТОАТААСАТТССТТТТСТОТТСАСТАТОСТСАСТТТСТТСАА ТОТТОТОТТСОССАСССАСОСАССОСТААТСТТААСССССОТСТООАСАСАСТОТОСООССОТТАСААТССАСТТТТСА ТТОАСТАТОСАССССССАСААААСОСОТСОАСТТТТОСОТТОАОСАССАССТОССАТОСАААТТОСССАССТТТАС СОТССТСОСССССОАСААСССТАСТАААСТСАТТАААТОАСТОТОТОСАТТОТОТТАТАТТАТСААСААТССТТТСОС СТТСАСТАСАСТТААСОСТАСТССАСАТСОССАААААСТОТСТОООСССТТОТСААСТТТОАТОТСТООСАСАСАСТТ АСССОАССОСАСООССААООССАССОССОСТТСАСАОСТСТТТТОАТТСТСАССОАСССОСТАССССТСАСТОСАА СТАСАСАСААСТТТОТТОТСООСОСААТТТТТАСАСААТТОСТООСАТСОТССАТТТТТААТОТТОСАССТОАСОТоС ААСТСОСАСТТТТТТОСТТСААААССААДААСОССАССААСАСТООСТАСОСААТТТАТАТСОТСТТТАСААСТОСССССА ТТСАСАСАТОСАТТАСАТТСОСАТТОСТОСССАТСОСАСАТАТТОСТТССАСААСТСАСТОСТОСОТТСТОТАТТСТСА ААСАССТСОСОСОСТТСТТСААААСТОСАТТТТТОСТОСАТАСАСТСТСОСТОСААСТТСССТТОСАСОСААТТСТТСА АССТТТОСТОАСТТАТАССТТТТАСОССОСТТААСТАТСТТАТТСОСОТТТТООТОСТССАСАААААСТОТОСАААСА СОСАСАСАДАААССАСАСААСАТАТТ ТААДАСАТТОАТОДАСАСААСТААСТОТААТАТОСТОСТТ ТТТОТТСТТСТСТТ САСТОАССТААСАСАТСТАСОСААССССТАСТОАТОСАСТТООССАСТОССТСТСТОСОСОСТСОСТСОСТСАСТОА ОССОСССОООСАААДОоСССОооОСОТоОБОСсОАССТТТОСТСОСССООССТСАСТОАОСОАОСОАОСОСОСАСА САСОСАСТОСССАА
    Повна послідовність РОО123 (від ІКП до ІКП): (ЗЕО 1О МО: 281)
    СОССАСТОССТСТСТОСОСОСТСОСТСОСТСАСТОАООССООБОСОАССАААОСТоОСССОАСоСсСсСсооОстТТ тТОоСссСООБОСООСсСсТСАСТОАОСОАОСОАОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТССАТСАСТАСООСТТССТОСА СООСТОСАСТСОТОАТАОСТСАСТОААСАСААСААСАДАААССАССАТАТТАСАСТТАСТТОТСТТСАТСААТСТТТ АААТАТОТТОТОТОСТТТТТСТСТоССТОТТТССАСАСТТТТТСТТОАТСАТОДАААСОССААСААААТТСТОАДАТСОС ССАДАСАССТАТААТТСАССТАААТТОСААСАСТТТОТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТО ТАСТТТТОАДАСАДАССАСОСАСААСТТТТТОААААСАСТОДААСААСААСТОДАТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСА ТСАСТОТОАСТССААТССАТОТТТАААТООСОССАСТТОСААОСАТОАСАТТААТТССТАТОААТОТТОСТОТОССТТ
    ТОСАТТТОАДАОСАДАСААСТОТОААТТАСАТОТААСАТОТААСАТТААСААТООСАСАТОСОАССАСТТТТОТААААА ТАСТОСТОАТААСААОСТОСТТТОСТОСТОТАСТОАСОСАТАТСОСАСТТОСАСААДААССАСААСТОСТОТОААССАС САСТОССАТТТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТСАСАААСТТСТААССТСАСССОСТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТО ТОСАСТАТОТАААТТСТАСТОАДАССТОАААССАТТТТОСАТААСАТСАСТСАААССАСССААТСАТТТААТОСАСТТСАС ТеООСТТОТТОСТОСАСААСАТОССАААССАСОСТСААТТСССТТОССАССТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТ ТСТОТОСАСОСТСТАТССТТААТОДААДААТОСАТТОТААСТОСТОСССАСТОТОТТОАААСТОСТОТТААААТТАСАО ТТОТСОСАССТОДАСАТААТАТТСАССАСАСАСААСАТАСАСАССААААССОАААТОТОАТТСОСААТТАТТССТСАС САСААСТАСААТОСАССТАТТААТААСТАСААССАТОАСАТТОСССТТСТОСААСТОСАСОСААСССТТАСТОСТАААС АССТАССТТАСАССТАТТТОСАТТОСТОАСААССААТАСАСОСААСАТСТТССТСАААТТТОСАТСТОССТАТОТААСТ СОСТОБОБААСАСТСТТССАСААДАСОСАСАТСАССТТТАСТТСТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОСдОС САСАТОТСТТСТАТСТАСААДАСТТСАССАТСТАТААСААСАТОТТСТОТОСТООСТТССАТОДАССАОСТАСАСАТТС АТОТСААДОСАСАТАСТОСООСАССССАТОТТАСТОДАСТОСААСОСАССАСТТ ТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОС СОСТОАДАСАСТОТОСААТОАДААСОСАААТАТОСААТАТАТАССААОСТАТСССОСТАТОТСААСТОСАТТААССАААА ААСААДАССТСАСТТААССТООАСТОТОССТТСТАСТТОССАСССАТСТОТТОТТТОССсСсСстТоСссСссотТОсстТТостт САСССТОСААОСТОССАСТОССАСТОТССТТТССТААТААААТОАССАААТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАССТОТС АТТСТАТТСТОСООСОСТОООСТООООСАССАСАССААОООООАССАТТООСААСАСААТАОСАСОСАТОСТОСО САТОСОСТОСОСТСТАТООСТТСТОАООСОСАААСААССАОСТООООСТСТАСОООСТАТССССАСТАСТОССАСТ сесстТотТсТОоСОСОосСТСОсСТСОсСТСАСТОАООССОБОСОАССАААоСТооСсСсОАСОоСсСсСсооосттосссоСос СОССТСАСТОАДОСОДОСОАССОСОСАСАСАСОСА
    Повна послідовність РОО204 (від ІКП до ІКП): (ЗЕО 1О МО: 282)
    СОССАСТОССТСТСТОСОСОСТСОСТСОСТСАСТОАООССООБОСОАССАААОСТоОСССОАСоСсСсСсооОстТТ тТОоСсССОООСООсСсСсТСАСТОАОСОАССОАОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАССОСТТССТОСА оБООТОСАСТСОСТОАССТАООСТООТСТОСООСТСоТОСТТТТТосСАСОСОСТОТОТТТСОССОАСААОССАССТААСА СТТТТАТОТТТТТТСАТСТСТОСТТОТАТТТТТСТАСТААТОСААОССТОСТАТТТТААААТАСТТАААТТТТССТТТАСТ ССТОАТТТСТАСАТТАТТАТТАСТОТТОТТОТТОТТАТТАТТОТСАТТАТТТОСАТСТОАСААСТАССТСАСТОДАСАС ААСААСАДААДАССАССАТАТТАСАСТТАСТТОТСТТСАТСААТСТТТАААТАТОТТОТОТОСТТТТТСТСТоССтТОТтТ ССАСАСТТТТТСТТОАТСАТОААААСОССААСААААТТСТОААТСООССАДАСАССТАТААТТСАССТАААТТОСААО АСТТТОТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТОАДАСААССАСОСАСААСТТТТТОАА ААСАСТОДААСААСААСТОААТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТОАСТССААТССАТОТТТАААТОС СООСАСТТОСААОСАТОАСАТТААТТССТАТОСААТСТТОСТОТСССТТТОСАТТТОДАССААДАСААСТОТОААТТАС АТОТААСАТОТААСАТТААСААТОССАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТОАТААСААСОСТОСТТТОСТоСтТ СТАСТОАДООССАТАТСОСАСТТОСАСААААССАСААСТССТОТОАДАССАССАСТОССАТТТССАТОТОСААСАСТТТСТ СТТТСАСАААСТТСТААОСТСАСССОТОСТОАСАСТОТТТТТСОСТОАТОТОСАСТАТОТАААТТСТАСТОДАССТОАА АССАТТТТОСАТААСАТСАСТСАААССАСССААТСАТТТААТОАСТТСАСТОООСТТОТТОСТОСАСААСАТОССААДА ССАССТСААТТСССТТОССАСОСТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТОСАСОСТСТАТССТТААТОААААА ТОСАТТОТААСТОСТОСССАСТОТОТТОДААСТОСТОТТААААТТАСАСТТОТСОСАССТОААСАТААТАТТОАОСА САСАСААСАТАСАСАССААААССОАААТОТОАТТСОААТТАТТССТСАССАСААСТАСААТОСАССТАТТААТААСТА СААССАТОАСАТТОСССТТСТОСААСТОСАСОААСССТТАСТОСТАААСАОСТАССТТАСАССТАТТТОСАТТОСТО АСАДССААТАСАСОСААСАТСТТССТСАААТТТОСАТСТОСОСТАТОТААСТООСТОООСААСАСТСТТССАСАААДОСОСС АСАТСАССТТТАСТТСТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОСАСССАСАТОТСТТСТАТСТАСАААСТТСАСС АТСТАТААСААСАТОТТСТОТОСТООСТТССАТОАДАССАОСТАСАСАТТСАТОТСААСОСАСАТАСТОООСОСАССССА ТОТТАСТОДАСТОСААСОССАССАСТТТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОААСАСТОТОСААТОАААСОСАААТ АТОСААТАТАТАССААОСТАТСССОСТАТОТСААСТОСАТТААССААААААСАААССТСАСТТААССТООСАСТОТОС СТТСТАСТТОССАСССАТСТОТТОТТТОССССТоСССССТОССТССТТОАСССТОСААДОСТОССАСТОССАСТОТС СТТТССТААТАААДАТОАСОСАААТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАСОТОТСАТТСТАТТСТОСОСОСТОБОСТОБООсСА СОАСАССААООООСАССАТТООСААСАСААТАОСАСОСАТОСТОООСАТОСОСТОООСТСТАТООСТТСТОдОоО СОбААДАСААССАОСТООООСТСТАВОООСТАТСССССТТАООСТОСТТАТАТТАТТОАТАТАТТТ ТТ ОСТАТСТТТОАТ САСААТААТОСООССАТТТТОАААССТТАССТТТАААТТТСТТТТААТТАААААААААТОСТАСОСАСААТОАСТСАААТ ТАССТТОСАТАСАСТТОААТТТАТТАСОСТСТСАТАСООССТОССТОСТООАССАТОСТАТАСТАААААТТААААСТО ТАСТАСТОСАСТОССТСТСТОСОСОСТСОСТСОСТСАСТОАДООССОООСОАССАААОоСТоОСССсОАСОоСсСсСсовос тТТОСССОООСООсСсСстТСАСТОАОСОАОСОАДОСОСОСАСАСАСОСА
    Повна послідовність РООЗ53З (від ІКП до ІКП): (ЗЕО 1О МО: 283)
    ТТОвССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАООССООБОСОАССАААОСТоОССсСОАСоСсссоСос ТТТОСССОООСООсСсСстТСАСТОАОСОАОСОАДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАСООСТТССТА САТСТОАТТТТОАДААССТТАССТТТАААТТТСТТТТААТТАААААААААТОСТАСОССАСААТОСАСТСАААТТАСОТТОС АТАСАСТТОААТТТАТТАСОСТСТСАТАСООССТОССТОСТООАССАТОСТАТАСТАААААТТААААСТОТОТОТТАС ТААТТТТАТАААТОСАСТТТССАТТТАТАТТТАССТТТАТТТСТТАТТТАССАТТОТСТТАСТАСАТАТТТАСАААСАТОА САСАААСАСТАААТСТТОАСТТТОААТОСАСАСАТАТАААСАСТТААСООСТТТТАААААТААТААТОТТОСТОДААДАА АТАТААСТТТОАСТОТАССАСАСАССААССАТТОССАССТТСАСАТТТТССТОТААСОАТСООССААСТОССАТСТТС АСОСАСТАССТТАОСТСАСТОАДАСАСААСААСАААААССАССАТАТТАСАСТТАСЄСТТОТСТТСАТСААТСТТТАААТА ТОТТОТОТОСТТТСТсТеССТОТТТСсСАСАСТТТТТСТТОАТСАТОДАААСОССААСААААТТСТОААТСООССААДА САССТТТСТТОАТСАТОАДАААСОССААСААААТТСТОААТСОСССААДАСАСОСТАТААТТСАССТАААТТОСААСАСТТ ТОТТСААДСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТОААСААССАСОСАСААСТТТТТОААААСА СТОАДААСААСААСТОААТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТОАОСТССААТССАТОТТТАААТОССООС АСТТОСААДОСАТОАСАТТААТТССТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТОДАССДААСААСТОТОААТТАСАТОТА АСАТОТААСАТТААСААТОССАСАТОСОСАССАСТТ ТТОСТААДАААТАСТОСТОАТААСААОСТОСТТТОСТОоСТОТАСТ САСОССАТАТСОСАСТТОСАСАДАААССАСААСТССТОТОААССАССАСТОССАТТТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТС АСААДАСТТСТААОСТСАСССОСТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТАТОТАААТТСТАСТОАДАССТОАААССАТ
    ТТТОСАТААСАТСАСТСАААССАСССААТСАТТТААТОАСТТСАСТОООСТТОТТОСТОСАСААСАТОССААДАССАС СТСААТТСССТТООСАССТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТОСАСОСТСТАТСОСТТААТОДААААТОСА ТТОТААСТОСТОСССАСТОТОТТОАДААСТОСТОТТААААТТАСАСЄСТТОТСОСАСОСТОААСАТААТАТТОАДОСАСАСА СААСАТАСАСАССААААОСОАААТОТОАТТСОСААТТАТТССТСАССАСААСТАСААТОСАССТАТТААТААСТАСААС САТОСАСАТТОСССТТСТОСААСТОСАСОСААСССТТАСТОСТАААСАОСТАССТТАСАССТАТТТОСАТТОСТОАСАА СОСААТАСАССААСАТСТТССТСАААТТТОСАТСТООСТАТОТААСТООСТОСОСААСАСТСТТССАСАААСОСАСАТ САССТТТАСТТСТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАОССАСАТОТСТТСТАТСТАСАААСТТСАССАТСТ АТААСААСАТОТТСТОТОСТООСТТССАТОААОСАССТАСАСАТТСАТОТСААССАСАТАСТОСООССАССССАТОТТ АСТОДАСТОСААСОСАССАСТТТСТТААСТОСААТТАТТАССТОСОСТОААСАСТОТОСААТОДААОССАААТАТОС ААТАТАТАССААССТАТСССОСТАТОТСААСТОСАТТААСОСДААДАААСАААССТСАСТТААССТООСАСТОТОССТТСТ АСТТОССАСССАТСТОТТОТТТОССССТоССССОТОССТТССТТОАСССТОвААОСТОССАСТОССАСТОТССТТТо СТААТААААТОАССАААТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАОСТОТСАТТСТАТТСТОСОСОСТОвООСТОООБСАССАС АССАДОСОСОСАССАТТОССААСАСААТАССАСОСАТОСТОСОБАТОСОСТОСОСТСТАТООСТТСТОАООСОбА ААСААССАССТООООСТСТАОООООСТАТССССОСТОАСАТСОСССАТСОСТАТААТОАТТТОССАСААСААСАТТТС АААСОССТОТААСТТАТААТОСТОАААССССАСТТААТАТТТСТОСТАСТАТТАСТТАААСТТТТААААСАССТТТТТСО САССТТОАСТОТОАСААТТОТАСАССАСТОСТОТССАСТАСАААТОТОТОСАТТОАСАСАААСАСТОТОСАТСТОТО СТОАССААТОСТОССАСССАСАСАТСАСААСОСТАТСААССАСТТ ТОСАСАТОССААСТОТААСТОАСААССАСАСА ТТСААДАТААТАСТТААТТТТААТТОААТОТАТСТАСССАТОТОТООСТАСТАССТОСТТТОСТОСАСАСАСААТСТОС АССССАСАТСТААСТТОТТААСТСТОСААТСТТАТТТТТТАТТТСТОСАААООСТСТАТОАДАСТАТАСТТТТОСОСОСА ССТСАСТТАСТААСТТТТААТОСААТААСААТСТСАТОСТАТСТТОСАСААСАТТАТТТТОТСТСТТТОТАСАТСТАСОСА АССССТАСТОАТОСАСТТОСССАСТОССТСТСТОСОСОСТСОСТСОСТСАСТОАСОССОСССОООСАААоСосСоо етос СсОАССТТТОСТСОСССООССТСАСТОАОСОДОСОАДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААд
    Повна послідовність РООЗ54 (від ІКП до ІКП): (ЗЕО 1О МО: 284)
    ТТОвбССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАСОССООБОСОАССАААОСТоОССсСОАСоСсссоСос ТТТОСССОООСООсСсСсТСАСТОАОСОАОСОАОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАСООСТТССТА САТСТТАОССТСТОССААДААТОДАСТОСОСТААССТТ ТСТОСТоСТоСТСТТоОТсТоСООсСтТСТОсСТТТТТесСАСОС СТОТОТТТСОССОАСАДАССАССТААСАСТТТТАТОТТТТТТСАТСТСТОСТТОТАТТТТТСТАСТААТОСААОССТОС ТАТТТТААААТАСТТАААТТТТССТТТАСТОСТОАТТТСТАСАТТАТТАТТАСТОТТОТТОТТОТТАТТАТТОТСАТТАТТТ ССАТСТОАСААСССТТАОСТОСТТАТАТТАТТОАТАТАТТТТТОСТАТСТТТОАТОАСААТААТОСОСОСАТТТТОДАДО СТТАССТТТАААТТТСТТТТААТТАААДАААДАААТОСТАСОСАСААТОАСТСАААТТАССТТОСАТАСАСТТОААТТТАТТ АСОСТСТСАТАСООССТОССТОСТООАССАТОСТАТАСТАААААТТААДААСТОТОТОТТАСТААТТТТАТАААТОСАС ТТТССАТТТАТАТТТАССТТТАТТТСТТАТТТАССАТТОТСТТАСТАСАТАТТТАСААДАСАТОАСАСАААСАСТАААТСТТ САСТТТОАДАТОСАСАСАТАТАААСАСТТААСООСТТТТАААААТААТААТОСТТОСТОААААААТАТААСТТТОАСТОТА ССАСАСАССААССАТТОССАССТТСАСАТТТТСОСТОТААСОАТСООСААСТООСАТСТТСАСОСАСТАССТТАССТ САСТОАДАСАСААСААСАААААССАССАТАТТАСАСТТАСТТОТСТТСАТСААТСТТТАААТАТОТТОТОТОСТТТТТСТ СТеССТОТТТССАСАСТТТТТСТТОАТСАТОАДАААСОССААСААААТТСТОАДАТСООССАААСАССТАТААТТСАССТ АААТТОСААСАСТТТОТТСААСОСААССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТОАДАСААССАСОСАСА АСТТТТТОДАДАСАСТОДААСААСААСТОААТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТОАСТССААТССАТО ТТТАААТОССОССАСТТОСААССАТОАСАТТААТТССТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТОДАССДААСААСТО ТОААТТАСАТОТААСАТОСТААСАТТААСААТОССАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТОАТААСААССТОСТ ТТОСТССТОТАСТОАСОСАТАТССАСТТОСАСААААССАСААСТОСТОТОАДАССАССАСТОССАТТТССАТОСТОСАА САСТТТСТОТТТСАСАААСТТСТААОСТСАСССОСТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТАТОТАААТТСТАСТО ААССТОАААССАТТТТОСАТААСАТСАСТСАААССАСССААТСАТТТААТОАСТТСАСТОООСТТОТТОСТОСАСАдО АТОССААДАССАССТСААТТСССТТОССАСОСТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТОСАСОСТСТАТСОТТ ААТОСААДАААТОСАТТОТААСТОСТОСССАСТОТОТТОАААСТОСТОТТААААТТАСАСТТОТСОСАССТОДАСАТААТ АТТОАСОСАСАСАСААСАТАСАСАССАДААССОАААТОТОАТТСОААТТАТТССТСАССАСААСТАСААТОСАССТАТТ ААТААСТАСААССАТОСАСАТТОСССТТСТОСААСТОСАСОСААСССТТАСТОСТАААСАССТАССТТАСАССТАТТТОС АТТОСТОАСААДССААТАСАСОСААСАТСТТССТСАААТТТОСАТСТОССТАТОТААСТООСТОСОСААСАСТСТТССА СААДАСОСАСАТСАОСТТТАСТТСТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАСССАСАТОТСТТСТАТСТАСААА СТТСАССАТСТАТААСААСАТСТТСТОТОСТООСТТССАТОААССАОСТАСАСАТТСАТОТСААОСАСАТАСТОССО САССССАТОСТТАСТОДАСТОСААСОСАССАСТТТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОДАСАСТОТОСААТОААА СОСАААТАТОСААТАТАТАССААОСТАТСССОСТАТОТСААСТОСАТТААСОСААААААСАААССТСАСТТААССТоО АСТОТОССТТСТАСТТОССАСССАТСТОТТОТТТОССССТоССССОТОСсСТССТТОАСССТОСААОСТОССАСТОС САСТОТССТТТССТААТААААТОАСОСАААТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАООТОТСАТТСТАТТСТОСООСОСТОСОС ТОСООСАССАСАССААСОООСАССАТТООСААСАСААТАССАСОСАТОСТОСОСАТОСОСТОСОСТСТАТОССТ ТСТОАДООСОБАААСААССАОСТООООСТСТАВОООСТАТССССОСТОАСАТСОСССАТСОСТАТААТОАТТТООСА СААСААСАТТТСАААСОССТОТААСТТАТААТОСТОАААССССАСТТААТАТТТСТОСТАСТАТТАСТТАААСТТТТАА ААСАССТТТТТСОСАССТТОАСТОТОАСААТТОТАСАССАСТОСТОТССАСТАСАААТОТОТОСАТТСАСАСАДАСАС ТОТОСАТСТОТОСТОАССААТОТООСАСССАСАСАТСАСААСОСТАТСААССАСТТ ТОСАСАТОССААСТОТААСТ САСААДОСАСАСАТТСАААТААТАСТТААТТТТААТТОААТОТАТСТАСССАТОТОТООССТАСТАОСТОСТТТССТОСА САСАСААТСТОСАОСССАСАТСТААСТТОТТААСТСТОСААТСТТАТТТТТТАТТТСТОСАААОСТСТАТОААСТАТА СТТТТОВБОООСАССТСАСТТАСТААСТТТТААТОСААТААСААТСТСАТОСТАТСТТОАСААСАТТАТТТТОТСТСТТТ СТАСТАСТОАДААССТТАТАСАТОТОДАСТААОООСТСТАТАСТТААСТСАСАТСТССААССТТАСТААТОТТТТААТОТ АСТАААДАААТОАСТААТТААТТТАТТТТТАСААОСТСААТАСТАТСАТОТАТТССАААТААСАСАССТАТАТОСТТАС ААДАДАСАААСААТТСАААССАСТТАТАТААТАТСТАЄССТТОАСААТОААТАААТТТАСАСАСТАСТТ ТОССТОТТТОСС ТСАТОТТСАТАААТСТАТТОАСАСАТАТОТОСАТСТОСАСТТСАССАТОСТАСААСТССАТАТТСАСАТСТАССААСС ССТАСТОАТОСАСТТООССАСТОССТСТСТОСОСОСТСОСТСОСТСАСТОАООССОСССОООСАААоСсСсСсоСоСс СТеОБОСОАССТТТОСТСОСССООССТСАСТОАОСОАОСОАОСОСОСАСАСАСОСАСТООССАА
    РООЗ50: 300/600 п. о. конструкція НА Е9 (для 2551) (БЕО ІЮ МО: 285)
    ТТОвбССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАСОССООБОСОАССАААОСТоОССсСОАСоСсссоСос тТТОСССОООСООсСсСсТСАСТОАОСОАОСОАДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАССОСТТССТА САТСТААСТАТАТТАСАСОСОСАСТСТТТСТОСАСАСАСАТСАССТТ ТССТАТСААССССАСТАСССТСТОССААДААТОА АСТООСТААССТТТСТоСТоСТоСТСТТоОТсСТоСООсСТСТОСТТТСсСАСОООСТОТОТТТСОССОАСААССАССТ ААСАСТТТТАТОТТТТТТСАТСТСТОСТТОТАТТТТТСТАСТААТОСААОССТОСТАТТТТААААТАСТТАААТТТТОСТ ТТАСТОСТОАТТТСТАСАТТАТТАТТАСТОТТОТТОТТОТТАТТАТТОТСАТТАТТТОСАТСТОАСААССТТТТТСТТОАТ САТОАДАДАСОССААСААААТТСТОААТСООССААДАСАССТАТААТТСАОСТАААТТОСААСАСТТТОТТСААСОСАА ССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТОАДАСААССАСОАСААСТТТТТОААААСАСТОАААСААСАА СТОААТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТОАСТССААТССАТОТТТАААТООСООССАСТТОСААОСАТ САСАТТААТТОСТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТОДАССАААСААСТОТОААТТАСАТОТААСАТОТААСАТТ ААСААТОСОСАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТОАТААСААООСТОСТ ТТОСТОСТОТАСТОАООСАТАТСО АСТТОСАСАААДАССАСААСТОСТОТОААССАССАСТОССАТТТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТСАСАААСТТСТАА ССТСАСССОСТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТАТОТАААТТСТАСТОДАССТОАААССАТТТТОСАТААСАТ САСТСАДАССАСССААТСАТТТААТОАСТТСАСТОООСТТОТТОСТОСАСААСАТОССАААССАССТСААТТСССТТ СОСАСОСТТОТТТТОАДАТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТОСАСОСТСТАТССТТААТОДААААТОСАТТОСТААСТОСТО СССАСТОТОТТОДААСТОСТОТТААААТТАСАСТТОТСОСАССТОААСАТААТАТТОДОСАСАСАСААСАТАСАСАС СААДАДДОСОСАААТОТОАТТСОААТТАТТССТСАССАСААСТАСААТОСАССТАТТААТААСТАСААССАТОСАСАТТОСС СТТСТОСААСТОСАСОСААСССТТАСТОСТАААСАССТАССТТАСАССТАТТТОСАТТОСТОАСААОСААТАСАСОСАА САТСТТССТСАААТТТОСАТСТООСТАТОТААСТООСТОСОСААСАСТСТТССАСАААСОСАСАТСАССТТТАСТТС ТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАСССАСАТОТСТТСТАТСТАСАААСТТСАССАТСТАТААСААСАТОСТТ СТОТОСТООСТТССАТОААССАОСТАСАСАТТСАТОТСААСОАСАТАСТОСООСАССССАТОТТАСТОААСТОСАА СОСАССАСТТТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОААСАСТОТОСААТОДААОССАААТАТОСААТАТАТАССАА СОСТАТСССОСТАТСОТСААСТОСАТТААССААААААСАААОСТСАСТТААССТООАСТОТОССТТСТАСТТОССАССС АТСТОТТОТТТОССССТоССССОТОСсСтТССсТТОАСССТОСААОСТОССАСТОССАСТОТССТТТССТААТААААТО АССАААТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАОСТОТСАТТСТАТТСТОСОСОСТОБОСТООООСАООАСАОСАДССОоСОо АССАТТОССДАСАСААТАССАСОССАТОСТОСОСАТОСОСТОСОСТСТАТООСТТСТОАООСОСААДАСААССАОСТ СОООСТСТАСООСОСТАТСССССТТАСОСТОСТТАТАТТАТТОАТАТАТТТТТОСТАТСТТТОАТОАСААТААТОССОСА ТТТТОДАДОСТТАССТТТАААТТТСТТТТААТТАААААААААТОСТАСОСАСААТОАСТСАААТТАСОСТТОСАТАСАСТ ТОААТТТАТТАСОСТСТСАТАСООССТОССТОСТООАССАТОСТАТАСТАААААТТААААСТОТОТОТТАСТААТТТТА ТАААТОСАСТТТССАТТТАТАТТТАССТТТАТТТСТТАТТТАССАТТОТСТТАСТАСАТАТТТАСАААСАТОСАСАСААДАС АСТАДАСАТСТАССААССССТАСТОАТОСАСТТОСССАСТОССТСТСТОСОСОСТСОСТСОСТСАСТОАОоСССОоСсС СОООСААДОСССОБОСОТСОООСОАССТТ ТОСТоОСССООССТСАСТОАДОСОАОСОАССОСОСАСАСАСОСАС ТОСССАА
    РООЗ56: 300/2000 п. о. конструкція НА Е9 (для 5551) (ЗЕСО ІЮ МО: 286)
    ТТОвбССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАСОССООБОСОАССАААОСТоОССсСОАСоСсссоСос тТТОСССОООСООсСсСсТСАСТОАОСОАОСОАДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАСООСТТССТА САТСТААСТАТАТТАСАСОСОСАСТСТТТСТОСАСАСАСАТСАССТТ ТССТАТСААССССАСТАСССТСТОССААДААТОА АСТООСТААССТТТСТоСТоСТоСТСТТоОТсСТоСООсСТСТОСТТТСсСАСОООСТОТОТТТСОССОАСААССАССТ ААСАСТТТТАТОТТТТТТСАТСТСТОСТТОТАТТТТТСТАСТААТОСААОССТОСТАТТТТААААТАСТТАААТТТТОСТ ТТАСТОСТОАТТТСТАСАТТАТТАТТАСТОТТОТТОТТОТТАТТАТТОТСАТТАТТ ТОСАТСТОАСААССТТТТТСТТОАТ САТОАДАДАСОССААСААААТТСТОААТСООССААДАСАССТАТААТТСАОСТАААТТОСААСАСТТТОТТСААСОСАА ССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТОАДАСААССАСОАСААСТТТТТОААААСАСТОАААСААСАА СТОААТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТОАСТССААТССАТОТТТАААТООСОССАСТТОСААОСАТ САСАТТААТТОСТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТОДАССАААСААСТОТОААТТАСАТОТААСАТОТААСАТТ ААСААТОСОСАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТОАТААСААООСТОСТ ТТОСТОСТОТАСТОАООСАТАТСО АСТТОСАСААДАДАССАСААСТОСТОТОААССАССАСТОССАТТТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТСАСАААСТТСТАА ССТСАСССОСТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТАТОТАААТТСТАСТОДАССТОАААССАТТТТОСАТААСАТ САСТСАДАССАСССААТСАТТТААТОАСТТСАСТОООСТТОТТОСТОСАСААСАТОССАААССАССТСААТТСССТТ СОСАСОСТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТОСАСОСТСТАТССТТААТОДААААТОСАТТОСТААСТОСТО СССАСТОТОТТОДААСТОСТОТТААААТТАСАСТТОТСОСАССТОАДАСАТААТАТТСАССАСАСАСААСАТАСАСАС СААДАДДОСОСАААТОТОАТТСОААТТАТТССТСАССАСААСТАСААТОСАССТАТТААТААСТАСААССАТОСАСАТТОСС СТТСТОСААСТОСАСОСААСССТТАСТОСТАААСАССТАССТТАСАССТАТТТОСАТТОСТОАСААОСААТАСАСОСАА САТСТТССТСАААТТТОСАТСТООСТАТОТААСТООСТОСОСААСАСТСТТССАСАААСОСАСАТСАССТТТАСТТС ТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАСССАСАТОТСТТСТАТСТАСАААСТТСАССАТСТАТААСААСАТОСТТ СТОТОСТООСТТССАТОААССАОСТАСАСАТТСАТОТСААСОАСАТАСТОСООСАССССАТОТТАСТОААСТОСАА СОСАССАСТТТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОААСАСТОТОСААТОАДААСОСАААТАТОСААТАТАТАССАА СОСТАТСССОСТАТСОТСААСТОСАТТААССААААААСАААОСТСАСТТААССТООАСТОТОССТТСТАСТТОССАССС АТСТОТТОТТТОССССТоССССОТОСсСтТССсТТОАСССТОСААОСТОССАСТОССАСТОТССТТТССТААТААААТО АССАААТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАОСТОТСАТТСТАТТСТОСОСОСТОБОСТООООСАОСАСАССААдоооСо АССАТТОССДАСАСААТАССАСССАТОСТОСОСАТОСОСТОСОСТСТАТООСТТСТОАООСОСААДАСААССАОСТ СОООСТСТАСООСОСТАТСССССТТАСОСТОСТТАТАТТАТТОАТАТАТТТТТОСТАТСТТТОАТОАСААТААТОССОСА ТТТТОДАДОСТТАССТТТАААТТТСТТТТААТТАААААААААТОСТАСОСАСААТОАСТСАААТТАСОСТТОСАТАСАСТ ТОААТТТАТТАСОСТСТСАТАСООССТОССТОСТООАССАТОСТАТАСТАААААТТААААСТОТОТОТТАСТААТТТТА ТАААТОСАСТТТССАТТТАТАТТТАССТТТАТТТСТТАТТТАССАТТОТСТТАСТАСАТАТТТАСАААСАТОСАСАСААДАС АСТАААТСТТОАСТТТОААТОСАСАСАТАТАААСАСТТААСОССТТ ТТАААААТААТААТОТТОСТОДАААААТАТААС ТТТОАСТОТАССАСАСАССААССАТТОССАССТТСАСАТТТТОСТОТААСОАТСООСААСТОССАТСТТСАСОСАСТ АССТТАОСТСАСТОАДАСАСДАСААСАДАААССАССАТАТТАСАСТТАСТТОТСТТСАТСААТСТТТАААТАТОТТОТО
    ТОСТТТТТСТСТоССТОТТТСсСАСАСАСААСАСТОАСАТСОСССАТСОСТАТААТОАТТТОССАСААСААСАТТТСАА АСОССТОТААСТТАТААТОСТОДААОСССАСТТААТАТТТСТОСТАСТАТТАСТТАААСТТТТААААСАССТТТТТССА ССТТОАСТОТОАСААТТОТАСАССАСТОСТОТССАСТАСАААТОТОТОСАТТОАСАСАААСАСТОТОСАТСТОТОСТ САССААТОТОССАСССАСАСАТСАСААСОСТАТСААССАСТТ ТОСАСАТОССААСТОТААСТОАСААССАСАСАТТ САААТААТАСТТААТТТТААТТОААТОТАТСТАСССАТОТОТООСТАСТАОСТОСТТТОСТОСАСАСАСААТСТОСАС СССАСАТСТААСТТОТТААСТСТОСААТСТТАТТТТТТАТТТСТОСААДАССТСТАТОААСТАТАСТТТТОСОСССАССТ САСТТАСТААСТТТТААТОСААТААСАТССАТОСТАТСТТОАСААСАТТАТТТТОТСТСТТТОТАСТАСТОАААССТТАТ АСАТОТОАДАСТААОСОСТСТАТАСТТААСТСАСАТСТССААССТТАСТААТОТТТТААТОТАСТАААААААТОАСТААТ ТААТТТАТТТТТАСААОСТСААТАСТАТСАТОТАТТ ССАДАТААСАСАСОТАТАТОСТТАСААААСАААСААТТСАААС САСТТАТАТААТАТСТАСССТТОАСААТОААТАААТТТАСАСАСТАСТТТОССТОТТТОССТСАТОТТСАТАААТСТАТ ТОАСАСАТАТОТОСАТСТОСАСТТСАССАТОСТАСААСТССАТАТТССТТТОСТТОСАААСОСАСОСТОТТСССАТТА СОССТСАСАСААТАОСТОАСООСААСАСОСТТ ТСТАСАТАСТТОТАТОАААСАТАТАСААААТСТСОСАССТАТАСА САСССАТОАТТТОСТОСТТОССАСАСССАСТТОССТСАТАСТОАДОСТТТТТОТОТСТОСТТТТСАСАСТОСТОАТТО ССТТТТСССАСТАТСТССАСАААТОСТСАТАСОСАТОАСОСАТОССАААТТАСТОСАСОСААСТААСАСАСТТТОСАДАС АССТОТОТТОССОСАТОАСТСТОССОССААСТОТОАСАААТСССТТОТОАСТАССТТСТОАТТТТОТОСАТСТАСТТТ ССТОСТТТСТОСААСТСТОТТТСАААСССААТСАТОАСТСОСАТСАСТТААООССССООСААСАСТОТОССАСАССО САССАСАСАСАТТОАТАААСССАСОСТОАТООСААТТТТСТОТООСАСТОСАТТТСАТАСТААТТОСАСААОСТАСА АТАСАСТСААДАААСТСТСАССАСАТОАСТОСССАДАТОССАОСТТОАСАСТОАСАСТОАСАСТАСАТАТОССАААСТ СОАТОАСОССАДАСАССАСААСАССТАААСССТОТАААААСААСТОТАСОСААСТААОСААТОСАСАСАСАААСАТС ТАССААССССТАСТОАТОСАСТТООССАСТОССТСТСТОСОСОСТСОСТоОСТСАСТОАООССОСССОООСААДАС СсссоООСОТоОООсСОАССТТТОСТСОСССООССТСАСТОАОСОАОСОАСОСОСАСАСАСОСАСТООССАА РООЗ62: 300/1500 п. о. конструкція НА Е9 (для 2551) (ЗЕО ІЮ МО: 287) ТТОвбССАСТОССТСТСТОСОСОСТоОСТоОСТСАСТОАСОССООБОСОАССАААОСТоОССсСОАСоСсссоСос ТТТОСССОООСООсСсСстТСАСТОАОСОАОСОАДОСОСОСАСАСАСОСАСТООССААСТОСАТСАСТАСООСТТССТА САТСТААСТАТАТТАСАСОСОСАСТСТТТСТОСАСАСАСАТСАССТТ ТССТАТСААССССАСТАСССТСТОССААДААТОА АСТООСТААССТТТСТоСТоСТоСТСТТоОТсСТоСООсТсТОсСТ т ТоСАСОСООСТОТОТТТСОССОАСААССАСОТ ААСАСТТТТАТОТТТТТТСАТСТСТОСТТОТАТТТТТСТАСТААТОСААОССТОСТАТТТТААААТАСТТАААТТТТОСТ ТТАСТОСТОАТТТСТАСАТТАТТАТТАСТОТТОТТОТТОТТАТТАТТОТСАТТАТТТОСАТСТОАСААССТТТТТСТТОАТ САТОАДАДАСОССААСААААТТСТОААТСООССААДАСАССТАТААТТСАССТАААТТОСААСАСТТТСТТСААСОСАА ССТТОАСАСАСААТОТАТОСААСААААСТОТАСТТТТОАДАСААССАСОАСААСТТТТТОААААСАСТОАААСААСАА СТОААТТТТОСААССАСТАТОТТОАТОСАСАТСАСТОТОАСТССААТССАТОТТТАААТООССОССАСТТОСААССАТ САСАТТААТТОСТАТОААТОТТОСТОТСССТТТОСАТТТОДАСОСАААСААСТОТОААТТАСАТОТААСАТОТААСАТТ ААСААТОСОСАСАТОСОАССАСТТТТОТАААААТАСТОСТОАТААСААООСТОСТ ТТОСТОСТОТАСТОАООСАТАТСО АСТТОСАСАААДАССАСААСТОСТОТОААССАССАСТОССАТТТССАТОТОСААСАСТТТСТОТТТСАСАААСТТСТАА ССТСАСССОСТОСТОАСАСТОТТТТТОСТОАТОТОСАСТАТОТАААТТСТАСТОДАССТОАААССАТТТТОСАТААСАТ САСТСААДАССАСССААТСАТТТААТОАСТТСАСТОООСТТОТТОСТОСАСААСАТОССАААССАССТСААТТСССТТ СОСАСОСТТОТТТТОААТОСТАААСТТОАТОСАТТСТОТОСАСОСТСТАТССТТААТОДААААТОСАТТОСТААСТОСТО СССАСТОТОТТОДААСТОСТОТТААААТТАСАСТТОТСОСАССТОААСАТААТАТТОДОСАСАСАСААСАТАСАСАС СААДАДДОСОСАААТОТОАТТСОААТТАТТССТСАССАСААСТАСААТОСАССТАТТААТААСТАСААССАТОСАСАТТОСС СТТСТОСААСТОСАСОСААСССТТАСТОСТАААСАССТАССТТАСАССТАТТТОСАТТОСТОАСААОСААТАСАСОСАА САТСТТССТСАААТТТОСАТСТООСТАТОТААСТООСТОСОСААСАСТСТТССАСААДАСОСАСАТСАССТТТАСТТС ТТСАСТАССТТАСАСТТССАСТТОТТОАССОАСССАСАТОТСТТСТАТСТАСАААСТТСАССАТСТАТААСААСАТОТТ СТОТОСТООСТТССАТОААССАОСТАСАСАТТСАТОТСААСОАСАТАСТОСООСАССССАТОТТАСТОААСТОСАА СОСАССАСТТТСТТААСТОСААТТАТТАОСТОСОСТОААСАСТОТОСААТОАДААСОСАААТАТОСААТАТАТАССАА СОСТАТСССОСТАТСОТСААСТОСАТТААССААААААСАААОСТСАСТТААССТООАСТОТОССТТСТАСТТОССАССС АТСТОТТОТТТОССССТоСССССТОСсСТССТТоАСССТОСААОСТОССАСТОССАСТОТССТТТССТААТААААТО АССАААТТОСАТСОСАТТОТСТОАСТАОСТОТСАТТСТАТТСТОСОСОСТОБОСТООООСАОСАСАССААдоооСо АССАТТОССДАСАСААТАССАСОССАТОСТОСОСАТОСОСТОСОСТСТАТООСТТСТОАООСОСААДАСААССАОСТ СОООСТСТАСООСОСТАТСССССТТАСОСТОСТТАТАТТАТТОАТАТАТТТ ТТ ОСТАТСТТТОАТОАСААТААТОСОСОСА ТТТТОДАДОСТТАССТТТАААТТТСТТТТААТТАААААААААТОСТАСОСАСААТОАСТСАААТТАСОСТТОСАТАСАСТ ТОААТТТАТТАСОСТСТСАТАСООССТОССТОСТООАССАТОСТАТАСТАААААТТААААСТОТОТОТТАСТААТТТТА ТАААТОСАСТТТССАТТТАТАТТТАССТТТАТТТСТТАТТТАССАТТОТСТТАСТАСАТАТТТАСААДАСАТОАСАСАААС АСТАААТСТТОАСТТТОААТОСАСАСАТАТАААСАСТТААСОССТТ ТТАААААТААТААТОТТОСТОДАААААТАТААС ТТТОАСТОТАССАСАСАССААССАТТОССАССТТСАСАТТТТОСТОТААСОСАТСОСОСААСТООСАТСТТСАСОСАСТ АССТТАОСТСАСТОАДАСАСДАСААСАДАААССАССАТАТТАСАСТТАСТТОТСТТСАТСААТСТТТАААТАТОТТОТО ТОСТТТТТСТСТоССТОТТТСсСАСАСАСААСАСТОАСАТСОСССАТСОСТАТААТОАТТТОССАСААСААСАТТТСАА АСОССТОТААСТТАТААТОСТОДААОСССАСТТААТАТТТСТОСТАСТАТТАСТТАААСТТТТААААСАССТТТТТССА ССТТОАСТОТОАСААТТОТАСАССАСТОСТОТССАСТАСАААТОТОТОСАТТОАСАСАААСАСТОТОСАТСТОТОСТ САССААТОТОССАСССАСАСАТСАСААСОСТАТСААССАСТТТОСАСАТОССААСТОТААСТОАСААССАСАСАТТ САААТААТАСТТААТТТТААТТОААТОТАТСТАСССАТОТОТООСТАСТАОСТОСТТТОСТОСАСАСАСААТСТОСАС СССАСАТСТААСТТОТТААСТСТОСААТСТТАТТТТТТАТТ ТСТОСАДААОСТСТАТОААСТАТАСТТТТОСОСОСАССТ САСТТАСТААСТТТТААТОСААТААСАТССАТОСТАТСТТОАСААСАТТАТТТТОТСТСТТТОТАСТАСТОАААССТТАТ АСАТОТОАДАСТААОСОСТСТАТАСТТААСТСАСАТСТССААССТТАСТААТОТТТТААТОТАСТАААААААТОАСТААТ ТААТТТАТТТТТАСААОСТСААТАСТАТСАТОТАТТССАААТААСАСАССТАТАТОСТТАСААААСАААСААТТСАДАС САСТТАТАТААТАТСТАСССТТОАСААТОААТАААТТТАСАСАСТАСТТТОССТОТТТОССТСАТОТТСАТАААТСТАТ ТОАСАСАТАТОТОСАТСТОСАСТТСАССАТОСТАСААСТССАТАТТССТТТОСТТОСАААСОСАСОСТОТТСССАТТА СОССТСАСАСААТАОСТОАСООСААСАСОСТТ ТСТАСАТАСТТОТАТОАААСАТАТАСААААТСТООСАССТАТАСА САСССАТОАТТТОСТОСТТОССАСАСССАСТТАСАТСТАССААССССТАСТОАТОСАСТТООССАСТОССТСТСТО
    СОСОСсТСОСсТоОсСТСАСТОАООССОСССОООСАААОСоССООСсОТСОБОСОАССТТТОСТоОСССООСсСТСАСТ САССОАОСОАОСОСОСАСАСАСОСАСТОСССАА
    Поліпептид фактора ІХ КЗ3З38І, кодований у РОО147 (5ЕО ІЮ МО: 702)
    УМЗОКГЕЕРМОСМІ ЕКЕСМЕЕКСЗРЕЕАКЕМЕРЕМТЕКТТЕРУМУКОУМОСВОСЕЗМРСІ МОСЗСКОВІМЗМЕСМУСРЕ СЕГЕСКМСЕЇ ОМТОМІКМОКСЕОРСКМЗАЮМКУМСЗСТЕСУВІ АЕМОКЗСЕРАМРЕРСОКУВМУВОТеКІ ТЕАЕТМЕРОМ ОУММЗТЕАЕТІ ОМІТОЗТОЗЕМОЄТКУМОСЕОСАКРООЕРУМОММІ МОКМОАРСООБІММЕКУМІМТААНСМЕТОМКІТУМА СЕНМІЕЕТЕНТЕОКАММІКІРННМУМААІМКУМНОІАССЕСОЕРІ МІ МЗУМТРІСІАСОКЕУТМІР КЕО5ОСУМЗСУУСЕМЕНК СЕБАЇ МІОМІ КУРІ МОКАТСТІ І ЗТКЕТІУМУМЕ САСЕНЕССКОБСОСОБООРНМУТЕМЕСТ5РЕЇ ТОПЗУУСЕЕСАМКОКУ СІУТКМ5АЕУММУМІКЕКТКІ Т
    ВРЗ Саз9 (ЗЕО ІЮ МО: 703)
    АТОСАТААСААСТАСТСААТСОСОСТОСАТАТСОСААСТААТТССОТООСТТОСОСАСТОАТСАСОСАТОСААТА САААСТОССОТССААСААСТТСААООСТССТОООСААСАССОАТАСАСАСАССАТСААСАААААТСТСАТСОСАОСС СТОСТОТТТОАСТоСООСОАДАССОСАСААОСОАСССООСТСАААСОТАССОСОАСОСОАСОСТАСАСССооСОо СААСААТСОСАТСТОСТАТСТОСААСАСАТСТТ ТТ СОСААСОАААТОССАААОСТСОАСОСАСАОСТТСТТССАССОСС ТОСААСААТСТТТОСТОСТОСАОСАССАСААСААССАТОАДАСОССАТССТАТСТТТОСААДАСАТСОСТСОСАСОСААСТ СОСОСТАССАСОСАДАААСТАСССОАССАТСТАССАТСТОСОСААСААСТТОСТТОАСТСААСТОАСААСОССОАССТо АСАТТОАТСТАСТТООСССТООСССАТАТОСАТСАААТТССОСОСАСАСТТССТОАТСОААСОСОАТСТОААСССТОА ТААСТОСОСАСОСТОСАТААОСТТТТСАТТСААСТОСТОСАСАССТАСААССААСТОТТСОААСАДАААСССААТСААТО СТАССООСОТСОАТОССААСОССАТССТОТССОСССООСТОТСОААСТСОСООСОССТООААААССТОАТСОСАС АССТОССОБОСАСАСААДАААСААСОСАСТТТТОООСААСТТОАТСОСТСТСТСАСТОССАСТСАСТСОССААТТТСАА СТОСААТТТТОАССТОСССОАССАСОСОААОСТОСААСТСТСАААССАСАССТАСОАСОАСОАСТТОСАСААТТТО СТОССАСААДАТТООСОСАТСАСТАСОСОСАТСТОТТССТТОССОСТААСААССТТТСОСАСОСААТСТТОСТОТОСО АТАТССТОСОСОСТОААСАССОАДААТААССААДАССОССОСТТАОСОССТООАТОАТТААОСОСТАСОАСОСАОСАТСА ССАССАТСТСАСОСТОСТСАААССОСТСОТОАСАСАССААСТОССТОАДАААСТАСААСОСАСАТСТТСТТСОСАССАС ТССААСААТОССТАСОСАСОСТАСАТСОАТОСАСОСОСТАСССАССААСАСТТСТАТААСТТСАТСААСССААТОС ТОСААААСАТОСАСОСААССОААСААСТОСТОСТСААОСТОААСАСОСАОСАТСТОСТОСОСАААСАСАСААССТ ТТОАСААСОСАТССАТТССССАССАСАТССАТСТООСТОАОСТОСАСОССАТСТТОСООСОССАССАОСАСТТТТА СССАТТССТСААССАСААССООСААААСАТСОСАСААААТТСТОАСОСТТССОСАТСССОСТАТТАССТОСОСССАСТО ССОСОСОБСААТТСОСОСТТСОСОСТОБАТОАСТАСААААТСАСАССАААССАТСАСТОСТТОСААТТТСОАССААО ТТОТОСАТААСОСАОСТТСОССАСАААОСТТСАТСОДАСОСААТОАССААСТТСОАСААСААТСТОССАААСОСАСАА ССТОСТТССТААССАСАСССТОСТТТАССААТАСТТСАСТОТСТАСААСОААСТОАСТАААСТОАААТАССТТАСТОА АССААТОАОСААДОССООССТТТСТОТССОБАСААСАСААСАААССААТТОТСОАТСТОСТОТТСААСАССААССОС ААССТОАССОСТСААССАССТТАААСАССАСТАСТТСААСААСАТСОСАСТОТТТСОАСТСАСТОСАААТСАССОССО ТОСАССАСАСАТТСААСОСТТСОСТОССААССТАТСАТОАТСТОСТОААСАТСАТСААСОАСААССАСТТССТТОАС ААСОСАССАСААСОАСОАСАТССТОСААСАТАТСОТССТОАССТТОАСССТТТТСОАССАТСОСОСАСАТОАТСОСдОС АСАСОСТТААСАССТАСОСТСАТСТСТТСОСАСОАТААОСТСАТОАДААСААСТСААОСОССОССОСТАСАСТОСТТО СООССОССТоТСССОСААОСТОАТСААСОСТАТТСОСОАТАААСАСАССОСТААААСТАТССТОСАТТТССТСАААТ СОСАТООСТТСОСТААТССОТААСТТСАТОСААТТОАТССАСОСАСОСАСАОССТОАССТТТААССАСОСАСАТССААДААА ССАСААСТОТССОСАСАСОСАСАСТСАСТОСАТОААСАСАТСОСОААТСТООССОСТТСОССООСОАТТААСААС СОААТТСТОСАААСТОТОААОСТОСТСОАСОАОСТОСТОААСОСТСАТООСАСОССАСАААССОСАСААТАТССТО АТТОАААТООСССОАСААААССАСАСТАСССАСААСООССАСАААААСТОССОСОДААОСАТОДАССОСАТСОАА СААССААТСААССАОСТОООСАСССАСАТССТОАДААСАОСАСССООСТОБААААСАСОСАССТОСАСААСОАСААС СТСТАССТОТАСТАТТТОСААДААТОСАСОССАСАТОТАСОСТОСАССААСАОСТОСАСАТСААТСОСТТОТСТОАТТА СОАССТОСАССАСАТСОСТТССАСАСТССТТТСТОААОСАТОАСТООАТСОАТААСААООСТОТТОАСТоОСАССОАС ААСААСАСАСОСААСТСАСАТААТОТОССАТСОСАСОСАСОСТСОТОАДАСААСАТОААСААТТАСТООСОССАОСТо СТОААТОСОСДАССТОАТТАСССАСАСАААСТТТОАСААТСТСАСТАААОССОАДОСОСООСОБАСТС ТСАСАОСТОоС АТААСОСТОСАТТСАТСАААСОССАОСТОСТСОАСАСТООССАСАТТАССААССАССТООСОСАСАТСТТОСАСТС ССОСАТОСААСАСТААДАТАСОСАСОАСААСОАТААОСТСАТССООССААСТОААОСТОАТТАСССТОАДАААССАААСТТ СТОТСОСАСТТТСОСААССАСТТТСАСТТТТАСАААСТОАСАСАААТСААСААСТАССАТСАСОСОСАТОАСОСАТА ССТСААСОСТОТОСТСОСТАССОСССТОАТСАААААСТАСССТАААСТТОСААТСОСАСТТТОТОТАСОСАСАСТАСА АССТСТАСОСАСОСТОАСОААСАТОАТАСССААСТССОААСАСОСАААТСООСАААССААСТОСОАААТАСТТСТТТТА СТСАДАСАТСАТОААСТТТТТСААСАСТОАААТТАСОСТОСССААТОСАСАААТСАССААСАСОССАСТОАТСОдДАА СТААСОСАСАААСОООСОАААТСОСТОТООСАСААОООСАСОСАСТТСОСААСТОТТСОСАААСТОСТСТСТАТОС СОСААСТСААТАТТОТОААСДАААССОААСТОСАААССООСООАТТТТСАААСОСААТСОСАТССТОССАААСАСАААТ АССОСАСААОСТСАТТОСАСОСААСААДАСАСТООСАСССОААСААСТАСОСАСОАТТСОАТТСОССОАСТОТСОСАТ АСТОСОТССТООСТОСТООССААОСТОБАСААООСАДАСАССАААААССТСАААТСССТСАААСАОСТОСТОСОСА ТТАССАТСАТОСААСОСАТССТООТТСОАСААСААСССОАТТОАТТТОСТООАСОСОАДАСОСТТАСААОСАССТОАДА СААССАТСТОАТСАТСАААСТОСССААСТАСТСАСТОТТСОДАСТОСААААТОСТСОСААССОСАТОСТОоОСТТоОо СССОБАСААСТССАААААСОАААТОАОСТООССТТОССТАССААСТАСОСТСААСТТССТСТАТСТТОСТТСОСАСТА СОАДАДАСТСААДАСОСТСАССООААСАТААСОААСАСААССАССТТ ТТ ООСТОБАССАССАСААССАТТАТСТОСАТ САААТСАТСОСААСАААТСТССОСАСТТТТСАААССОСОСТОАТССТООССОАСОССААССТООСАСАААСТОоСТОоТСОоо ССТАСААТААДОСАТАСАСАТААОССОАТСАСАСААСАСОССОАСААСАТТАТССАСТІОТТСАСССТОАСТААССТО СОАСССССАОССОССТТСААСТАСТТСОСАТАСТАСТАТСОСАТСОСААААСАТАСАСОСТССАССААССААСТТСТОО АСССОСАСССТОАТССАССААДАССАТСАСТОСАСТСТАСОАААСТАССАТСОАТСТОТСОСАССТООСТООСОАТ
    ВРЗ О-дер Саз9 (БЕО ІЮ МО: 704)
    АТОСАСААСААСТАСАССАТСОСАСТОСАСАТСОСААСАААСАОСОСТСОСАТОООСАСТСАТСАСАСАСОДАТ АСААДОСТСССОАССААСААСТТСААООСТССТОООАААСАСАСАСАСАСАСАССАТСААСААСААССТОАТСОСАОСС АСТОСТОТТСОАСАССОСАСАААСАССАСААССААСААСАСТОДАСАСААСАССААСААСААСАТАСАСААСААСА
    ААСААСАСААТСТОСТАССТОСАСОСАААТСТТСАССААСОАААТООСАААОСТСОАССАСАСОСТТСТТССАСАСАСТ СОСААСАААОСТТССТОСТСОААСААСАСААСААССАСОАААСАСАСССОАТСТТСОСАААСАТСОТСОАСОСААСТС ССАТАССАСОСААДААСТАСССОСАСААТСТАССАССТОАСААДАСААОСТОСТООАСАССАСАСАСААОССАСАССТОА САСТОАТСТАССТОССАСТОССАСАСАТОАТСААСТТСАСАССАСАСТТССТОАТСОДАССАСАССТОААСССОСА СААСАССОАСОТСОАСААОСТОТТСАТССАОСТОСТССАСАСАТАСААССАОСТОТТСОДАСААДААСССОАТСААС ССААДССОСАСТСОАСОСАААСОСААТССТОАОСОСААСАСТОАОСААСАССАСААСАСТОСААААССТОАТСОСА САССТОССООСАСАДААСААСААСОСАСТОТТСОСАААССТОАТСОСАСТОАОССТООСАСТОАСАССОСААСТТС ААСАССААСТТСОАССТООСАСААСАСОСАААССТОСАССТОАОСААОСАСАСАТАСОАСОАСОАССТОСАСААС СТОСТОБСАСАСАТСОСАСАССАСТАСОСАСАССТОТТССТООСАССАААСААССТОАОСОАСОСААТССТОСТО АССОСАСАТССТОАСАСТСААСАСАСАААТСАСАААСОСАССОСТОАОСОСААССАТОАТСААСАСАТАСОСАСОААС АССАССАССАССТОАСАСТОСТОААСОСАСТОСТСАСАСАССАССТОССОСААААСТАСААСОСАААТСТТСТТСОА ССАСАССААСААСОСАТАСОСАССАТАСАТСОАСОСАСОСАССААСССАССААСААТТСТАСААСТТСАТСААОССО АТССТОСААДАДАСАТОСАСОСААСАСААСААСТОСТОСТСААОСТОААСАСАСААСАССТОСТОАСАААССАСАСАА САТТСОСАСААСОСААССАТСССОСАССАСАТССАССТООСАСААСТОСАСОСААТССТОАСААСАСАСОСААСАСТТ СТАССССТТССТОДАССАСААСАСАСААААСАТСОДАААСАТССТОАСАТТСАСААТСССОСТАСТАССТСОСАССО СТОССААДСДОСАААСАССАСАТТСОСАТОСАТОАСААСАААСАССОААСАААСААТСАСАССОСТОСААСТТСОААО ААСТСОСТСОСАСААСОСАССААССОСАСАСАОСТТСАТСОДААСААТОАСАААСТТСОАСААСААССТОССОААСОА АААССТССТОССОААССАСАСССТОСТОТАСОААТАСТТСАСАСТСТАСААСОДАСТОАСАААССТСААСТАСОСТСА САСААССААТОАСААДАСССООСАТТССТОАОСОСАСААСАСААСААСОСААТСОСТСОАССТОСТОТТСААСАСААДА САСАААДОСТСАСАСТСААССАССТОДАСОСААСАСТАСТТСААСААСАТСОАДАТОСТТСОАСАССОТСОАААТСАОС СОАСТСОСДАСАСАСАТТСААСОСААОССТОООСААСАТАССАСОСАССТОСТОДАСАТСАТСААОСАСААОССАСТТоС ТОСАСААСОДАСАДААСОААСАСАТССТОСААСАСАТСОТССТОАСАСТОАСАСТОТТСОДАСАСАСАСАААТОАТ СОААСАДАСАСТОААСАСАТАСОСАСАССТОТТСОАСОАСААОСТСАТОААССАССТОДАСАСААСААСАТАСАСА СОАТОСОССААСАСТОАССАСАААОСТОАТСААСОСААТСАСАСАСААССАСАССОСАААСАСААТССТОСАСТТС СТОАДАСАССОАСОСАТТСОСАААСАСАААСТТСАТОСАССТОАТССАСОАСОАСАСССТОАСАТТСААССААСАСА ТССАСАДОССАСАОСТСАССОСАСАСОСАСАСАСССТОСАСОААСАСАТСОСАААССТООСАССААОСССООСА АТСААДСААСОСААТССТОСАСАСАСТСААОСТСОТСОАСОААСТОСТСААОСТСАТОООДАСАСАСААОССОСАА ААСАТСОСТСАТСОАААТОССААСАСААААССАСАСААСАСАСААСООАСАСААСААСАССАСАСАААСААТОДАСА СААТСОААСДАССААТСААССААСТООСААСССАСАТССТОДАСОСААСАСССООСТСОААААСАСАСАССТОСАСА АССАДААОСТОТАССТОТАСТАССТОСАСААСОСААСАСАСАТОТАСОТСОАССАСОСААСТОСАСАТСААСАСАСТ САССОАСТАССАСОТСОСАССАСАТССТСССОСАСАССТТССТОААОСАСОСАСАССАТСОАСААСААОСТССТОАС ААСААССОАСААСААСАСАОСАААСАОСОАСААСОТСССОАССОААСААСТСОТСААСААСАТОААСААСТАСТО САСАСАСОСТОСТОДАСОСАААОСТОАТСАСАСАСАСАААСТТСОАСААССТОАСАААСОСАСАСАСАССАОССАСТ САССОААСТОСАСААСОСАССАТТСАТСААСАСАСАССТОСТСОАААСААСАСАСАТСАСАААССАСОСТСОСАСА САТССТОСАСАССАСААТОДАСАСАААСТАСОАСОААААСОСАСААОСТОАТСАСАСААСТСААОСТСАТСАСАСТО ААСАССААОСТОСТСАССОАСТТСАСАААССАСТТССАСТТСТАСААССТСАСАСАААТСААСААСТАССАССАСО САСАССАСОСАТАССТОАДАСОСАСТСООТСОСААСАССАСТОАТСААСААСТАСССОААОСТОСАААССОААТТОСТ СТАСОСАСАСТАСААОСТСТАСОАСОТСАСАААСАТОАТСОСААДАСАССОДАСАСОАААТСОСАААСОСААСАССА ААСТАСТТСТТСТАСАССААСАТСАТОААСТТСТТСААСАСАСАААТСАСАСТОССАААСОСАСАААТСАСАААСАС АССОСТОАТСОАДАСАДАСОСАСАААСАССАСАААТСОТСТООСАСААООСААСАСАСТТСОСААСАСТСАСААДАС СТОСТОАОСАТОССОСАСОСТСААСАТСОТСААСАДАСАСАСААСТССАСАСАСОСАССАТТСАССААСОАААССАТСС ТОССОААСАСАААСАССОАСААОСТОАТСОСААСАААСААОСАСТОООАСССОАДАСААСТАСОСАССАТТСОСАСА ССССОАСАСТСОСАТАСАССОТССТОСТСОТСОСАААООСТСОААААСОСАААСАССААСААССТОААСАССОТСА АССААСТОСТОССААТСАСААТСАТОСАДАСААССАССТТСОДАААСААСССОАТСОСАСТТССТОСААССАААССО АТАСААССААСТСААСААСОАССТОАТСАТСААОСТОССОААСТАСАОССТОТТСОААСТОСААДААСОСААСАААО АСААТОСТОССАДОСОСАССАСААСТОСАСААСОСАААСОААСТООСАСТОССОАОСААСТАССТСААСТТОСТО ТАССТОССААСССАСТАСОААААССТОДАСОСААОСССООААСАСААСОААСАСААССАССТОТТСОТСОААСАС САСААССАСТАССТОСАСОДААТСАТСОААСАСАТСАССОААТТСАССААСАСАСТСАТССТОССАСАСОСААДАСС ТОСАСААОСТССТОАОСОСАТАСААСААССАСАСАСАСААСССОАТСАСАСААСАСОСАСААААСАТСАТССАССТ СТТСАСАСТОАСААДАССТООСАССАССОССАССАТТСААСТАСТТСОСАСАСААСААТСОАСАСАААСАСАТАСАСА АССАСАДАСОСААСТССТОСАСОСААСАСТОАТССАССАСАССАТСАСАССАСТОТАСОДААСААСААТСОАССТОА СССАССТОООАСОСАСАСОСАССАОСААССССОААСААСААСАСАААСОСТСТАО
    МРНК, що містить О дер Саз9 (ЗЕО ІЮ МО: 705)
    вовуСсСсСсоСАСОСсооСсвОСсСАСсовСсОСсОвсООвООсвОовОвОвОвОСсООБСсАСОССООдООСОСАОСС СССАССАООССАСААСААСОАСАССАСОСАСИОСОАСАОСООААСАААСАОСОИСОБАООБСАСИОСАОСАСАСА СОСААОАСААОСИСССОАССААСААСОСААСООССИОООАААСАСАСАСАСАСАСАССАОСААСААСААССИСАИ СОСАССАСИВСИОСООСОАСАССОСАСАААСАССАСААССААСААСАСИСААСАСААСАССААСААСААСАЦАСА СААСААДСАДААСААСАСААИСИСПАССИОСАСОСАААОСОСАССААСОСАААОСОСАААООИСОАССАСАСССИ ОССАСАСАСИСОААСАААССО ССО СОААСААСАСААСААОСАСОАААСАСАСССОАИСПИСООАААСАОС СИСОАССААСИСОСАОАССАСОААДААСОАСССОАСААОСППАССАССИСАСАААСААОСИООИОСОАСАССАСАСА СААСССАСАССИСАСАСИСАОСОАССИООСАСИОСОСАСАСАОСАОСААСООСАСАССАСАСОШССИСАОСОААО САСАССИСААСССОСАСААСАССОАСОИСОАСААССИ СПО САОССАССОООССАСАСАОАДСААССАССИОВООС СААСДАААСССОАИСААСОСААОСОБАСИСОАСОСААДАСОСААОССИОАССОСААСАСИСАССААСАССАСААО АСИСОСААААССИСАОСОСАСАССООССООБАСААААСААСААСОБАСИВООСОСАААССИСАОСОСАСИСАССС ОСОБАСИСАСАССОСААСООСААСАССААСООСОАССИООСАСААСАСОСАААССИССАССИСАССААОСАСАСА ОАСОАСОСАСОАССИОСАСААССИОСИООСАСАСАОСООАСАССАСОАСОСАСАССОСООССОБОСАССААДАСАА ССивАССОСАСОСААЛОССИОСИСАССОАСАОССИОСАСАСИСААСАСАСАААОСАСАААСОСАССОСИАССОСАА ССАОСАОСААСАСАОАСОАСОААСАССАССАССАССИСАСАСИОССИСААООСАСИОСИОСАСАСАССАССООССОо
    СААААСОАСААССАААОСООСООСОВАССАВАССААСААСОВАОАСОСАСОААСАОСОАСОВАСОАССААОССА
    СОААСААОИСОАСААСООСАОСААСССОАОССОБААААвАОВАСОВААСАСВААвААСОСО БО СААССиСА АСАСАСААСАССОСИВАСАААССАСАСААСАООСОАСААСОВААВСАОСССОСАССАСАОССАССИСОСАСАА СИООСАСОССААЛОССИВАСААСАСАСОААСАСООСПОАСССОООССОБААСОАСААСАСАСААААВАОСОААААСАС СиИвАСАОШОСАСААЛОСССООАСОдСОСОБАССОСИОВОСААСАСОАААСАВСАСАОСОСАО СА ВАСААСААА САССОААСАААСААДОСАСАССОИОВААСООСОААСААСИСВОСОАСААСОвАвСААОСОСАСАСАВСО САС АААСААИСАСАААСИСОАСААСААССИОССОААСОААААСООССуССОААвСАСАСССОСОБОАСОААОАСИи ОСАСАСИСОАСААСОААСИВАСАААОВИСААСОАСОИСАСАСААСОААОСАВАААсССОСАОССОвАОСОвА СААСАСААСААСОСААСОСВАССИОВСОВООСААСАСАААСАСАААСООСАСАВИОСААССАССИААООСААСА
    СОАСООСААСААвАОСОААОСООСОАСАСОВИСОАААОСАССОвАВИСОААВАСАСВАООСААСОСААОСС у СААСАОАССАСОАССИВСИВААСВАОСАОСААООВАСААООАСООССИООАСААСОААСААААСОААСАСАООССЦ ОО ААСАСАОСОВИССОБАСАСИОВАСАСОВООСОААСАСАСАСАААОВАОСОААСАААСАСИВААСАСАОАСОСАСАСС ОБООСвБАССАСААСВИСАОВААССАВСИОААСАСААСААСАОАСАСАСОАИОООБААВАСИОВАССАСАААОСуО АСААСОБААЛОСАСАСАСААССАСАССОБАААСАСААОССИОАСООССИВААСАССОАСОвАООСОСАААСАС АААСПШСАОССАССИВАОССАСОАСОАСАВССИВАСАОСААСОААСАСАОССАСААООСАСАСОИСАСООАС АСБООАСАСАСССИСАСОААСАСАОСОСАААССИОСАВААОСССООСААОСААСААОООвААОССуСАСАСА СОСААДОСВИСООСОАСОСААСИОВОСААОВОСАООБААСАСАСААОССОВААААСА ОСИ САОСОАААООСААО АСААААССАСАСААСАСАСААОООАСАСААСААСАССАСАСАААСААОСААСАСААОСОААСААСОААОСААДОСА АСИСОБААСССАСАОССИВААООААСАСССОВОСОААААСАСАСАССИСАСААСОААААССиОАССОвОАСИ
    АССИССАСААСОБААСАСАСАОСОАСОИСОВАССАОААСИОАСАОСААСАСАСИВАССОАСОАСОАСОИСОАС САСАОСОИИСССОСАСАССОССОБААООАСОАСАССАОСОАСААСААОВИССИАСААСААОСОАСААСААСАС АСОАААСАССОАСААСООСССОАВСОААВААвуСВОСААВААСАОВААСААСОАСИСОАСАСАССИССОБААСО СААДАССИВСАОСАСАСАСАСАААСООСОАСААССИОВАСАААООСАСАСАСАСОАСОАСИВАОСОААСиуОАСААО ССАССАОШСАОСААСАСАСАОСуВОСОАААСААвАСАСАОСАСАААССАСОИСОСАСАСАОССИуОАСАССАО ААОСААСАСАААСОАСОАСОААААСОАСААССИ А САВАСААВИОСААОВОСАОСАСАСИВААСВАССААССу (и САСССАСЦШСАСАААОСАСОССАВООСОАСААСООСАСАСАААОСААСААСАССАССАСОСАСАСОАСОСАЦА ССОвААСОСАСИСОВОСОБААСАССАСИВАОСААСААСОАСССОААВСИОБАААОСОААО СВО СО АСОвАСАСИи АСААСОИСОАСОАСООСАСАААСАОВАОСОСААДАСАВСОААСАСОАААОСОВАААСОСААСАССАААСОАСОСИ ОСОАСАССААСАОСАОСААСООСООСААСАСАСАААХОСАСАСИООСАААСООВАСАААОСАСАААСАСАССОСИСА ОСОАААСААДАСОВАСАААСАСОАСАААОСИСИОБАСААОООААСАВАСООСОСААСАВИОСАСАААССОССОО АССАООССОСАСОСИСААСАОСООСААСААСАСАСААСИССАВАСАСОАВОАООСАССААОВАААССАОССОСС СААСАСАААСАССОАСААССи А СОСААСВАААСААОАСуОБАСССОААвААСОАСОвАвОАОСОАСАОСС СОАСАСВИИСОСАОАдСАССОвССО ОСС САААОВОСОААААСОСАААСАССААСААОСиВААСАвСОСАдо СААСИВСИООВААОСАСААДОСАОСОАААСвААвСАССОСОААААСвААСССВАОСвАСООССООААОСААДдОоСО АПАСААОСААСИСААСААООАССИВАОСАОСААССИССОААСОАСАСССО БО ОСОААСООСААААСОСААСАА
    АСАСААДОСВСИООСААОСОСАССАВААСиСАСААОООАААСОААСИОСАСИССОАССААСОАСООСААСОС СИОвОАССОБОСААОССАСОАСОААААССИСААСОвААОСССОвБААВАСААСОААСАВААССАССИ ОО СООСОА АСАССАСААОССАСПАССИВОАСОАААОСАОСОААСАВАОСАССОААООСАССААСАВАСОСАОССуОСАСАСоО
    САААССИССАСААОВИССИВАвСОСАОАСААСААССАСАСАСАСААОССОАОСАСАСААСАСОСАСААААСАО СА ОССАССОВООСАСАСОСАСАААССИуОвАвСАССООСАССАООСААСОАСООСОАСАСААСААОСОАСАСАААСА САПОАСАСААССАСАААСОААСОССиВАСОСААСАСИВАОССАССАСАССАОСАСАССАСИОАСОАААСААСАА ОСвАССИСАСССАСувОБАСОАВАСОБАООАОСААОСССОААСААВААВАСАААООИСАОСАОССАОСАСА ОПООАдАААССАОСИСАСССОАССАОВАСААОАДАСАСАААСААААОВААСАОСААОАОСО ОА ОСА СО СОС ОСОБИ вОДААОССААСАСССОВИОСППААААААСАОАДААО СО ОА САС ОСС СО ОСС
    ССООСААООААОДАААААЛОСОВАААВААССИСОАВАААААААААААААААААААААААААААААААААААААААААААА АААААААААААААААААААААААААААААААААААААААААААААА
    ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
    «1105 ІМТЕТІІА ТНЕВАРЕОТІСВ, ІМС.
    КЕЕСЕМЕКОМ РНАВМАСЕОТІСАТВ, ІМС. 1205 КОМПОЗИЦІЇ ТА СПОСОБИ ЕКСПРЕСІЇ ФАКТОРА ІХ «130» 1861884-0002-004-Ж01 «1405 РСТ/052019/057090 «1415 2019-10-18 «1505» 62/840,352 «1515 2019-04-29 «150» 62/829,621 «1515 2019-04-04 «150» 62/829,009 «1515 2019-04-03 «1505 62/747,509 «1515 2018-10-18 «1605 1130 «1705 РабепеІпПп, версія 3.5 «2105 1 «2115 709 «2125 ДНК «213» Ношто взаріепьв «4005 1 ЧдЕаадчаааєс саєєвєеєеєста єсдеЕссаасе єссасєстає сєсссссадса ааасааадес бо ЕсСадесааасс сеЕдсаєрєсеЕєє ааадааєсає сєседддсареєс арсссваааа Сдодсасадса 120 ЕСсЕЕЧУЯ, Сас деЕЧдаадессеє асааддеЕбає сссаєсаавса ааасєссааас ассссаддаєба 180 аааааааааа ааддеєсадаа ЄЄЧЕЄсадчедч аседеаассє ссеЕсессдсос ассааддааа 240 ЧЕдсааадса асеєсададед асєдааасесє сасадаасач дассЄдаачає сдоааєссаєва Зоо асвраєсссаа адассвтаєсс аєєєдсасстає дсеЕссассса аааассасаа аасседесдсс З6о дЕсєЧасєсеса гааасадаас Седсаєтєсає асестасевес аврсетадуєсе десессевсо9 420 гЕєдсСЕДЧЕєЧда бадасассаа аачадсаєса дчасаєсаєсє аадеЕссєдаає асаадастсає 480 ааасасстаа саасєєсстаа ааградсассс єсоодеааєсу аассаврссеє сеЕдесстсааад 5140 чсадаачааа єааєєдааса Єсаєссєчдчадч єЄЕсеЕсседса ддааєссадад сссаасасес бо Едааасааає дсаєааєста адесаааєдуа ааачааасає ааааадсаас ассаєсасес 6бво СЕСЕДЕСЕЕСС Есадсрассста асаасссєсєс ссесссСеЕссс сеЕсСДсссад 709
    «2105 2
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 2 чадсаассис асиспийдиси 20
    «2105 З
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 З ачдсацциди писаааачацй 20
    «2105 4
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 4 цасацицдии исаааацаци 20
    «2105 5
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 5 ацичацдада исаасадсас 20
    «2105 6
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 6 чдацсаасадс асаддиаицид 20
    «2105 7
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 7 ицааацааад сацадидсаа 20
    «2105 8
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 8 чааадсачад пдсаацддац 20
    «2105 9
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 9 чадидсаацд дачпаддисци 20
    «2105 10
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 10 часчааааси пиайцицаси 20
    «2105 11
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 11 ааадицдаас аацадааааа 20
    «2105 12
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 12 аацдсацаац сиаадисааа 20
    «2105 13
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 13 чцаачааааци сааасацесси 20
    «2105 14
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 14 дсацсцицаа адаашиации 20 «2105 15 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 15 пипддсации ацицйсцаааа 20 «2105 16 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 16 чцапацицдид аадисицаса 20 «2105 17 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 17 иссцаддцаа аааааааааа 20 «2105 18 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 18 чаачицисии цидсдсасца 20
    «2105 19
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 19 идасидааас цисасадаац 20
    «2105 20
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 20 часидаааси исасадаача 20
    «2105 21
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 21 писаципцчад псидисицси 20
    «2105 22
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 22 апцайсцаад пиидаацача 20
    «2105 23
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 23 аацицицааа ацйадиациси 20
    «2105 24
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 24 чидааицацис цисидиццаа 20
    «2105 25
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 25 ацйсацйссида дипиписиди 20
    «2105 26
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 26 ицасцаааас цицациицас 20
    «2105 27
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 27 ассипицци пииицицасси 20
    «2105 28
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 28 адидсаацдд ацйаддисици 20
    «2105 29
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 29 идациссцас адааааасис 20
    «2105 30
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 30 чдддсааддда аадааааааа 20
    «2105 31
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 31 ссисасисци дисидоадсаа 20 «2105 32 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 32 ассисасиси идисидддса 20 «2105 33 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 33 идадсаасси сасисцидис 20 «2105 34 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 34 дадсаассис асиспидиси дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 35 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 35 ачцдсашиди писаааачац дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 36 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 36 чдсапшишадии исаааачаци дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 37 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 37 апицчацдада исаасадсас дицицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 38 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 38 дачцсаасадс асаддаиицд дицпицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 39 «2115 100 «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 39 ичааачааад сачадидсаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 40 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 40 чааадсачад пдсаацоддач дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 41 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 41 чадидсаацуд дачаддисии дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 42 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 42 часчааааси ппашиичаси дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100
    «2105» 43 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 43 ааадицидаас аацадаааава чипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 44 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 44 аачдсацаац счаадисааа дипицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 45 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 45 чаачааааци сааасацсси дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 46 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005» 46 дсайсиццаа адаашиацици дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 47 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 47 ипиддасации ацйиисцаааа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 48 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 48 чдачашидид аадисичаса дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 49 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 49 иссцаддчаа аааааааааа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 50 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 50 чаацицисци пидсдсасцча дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 51 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 51 чдасидааас писасадаац дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 52 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 52 дасидаааси исасадаача дипицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 53 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 53 цисацшцичад писидисциси дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100
    «2105 54 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 54 апчацйсцаад пипидаацача дипицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 55 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 55 аасишиицааа ачадчациси дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 56 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 56 чдаашцацис писидиццаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 57 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005 57 аийсацссида дипицисиди дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 58 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 58 ичасчаавас пичациицас дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 595 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 59 ассииицици ипииицасси дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 60 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 60 адидсаацдд ачаддисици дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 61 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 61 чдациссцчас адааааасис дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 62 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 62 чЧчдддсаачддд аадааааааа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 63 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 63 ссисасисии диспдуддсаа дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 64 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 64 ассисасиси пдисидддса дипицададс чадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100
    «2105 65 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 65 чдадсаасси сасисиидис дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 66 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 66 дадсаассис асиспидиси дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 67 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 67 ачцдсашиди писаааачац дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 68 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 68 чдсапшишадии исаааачаци дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 69 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 69 апицчацдада исаасадсас дицицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 70 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 70 дачцсаасадс асаддаиицд дицпицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 71 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 71 ичааачааад сачадидсаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 72 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 72 чааадсачад пдсаацоддач дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 73 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 73 чадидсаацуд дачаддисии дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 74 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 74 часчааааси ппашиичаси дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 75 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 75 ааадицидаас аацадаааава чипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 76
    «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 76 аачдсацаац счаадисааа дипицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 77 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 77 чаачааааци сааасацсси дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 78 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 78 дсайсиццаа адаашиацици дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 79 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 79 ипиддасации ацйиисцаааа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 80 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 80 чдачашидид аадисичаса дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 81 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 81 иссцаддчаа аааааааааа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 82 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 82 чаацицисци пидсдсасцча дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 83 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 83 чдасидааас писасадаац дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 84 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 84 дасидаааси исасадаача дипицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 85 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 85 цисацшцичад писидисциси дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 86 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 86 апчацйсцаад пипидаацача дипицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 87 «2115 100
    «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 87 аасишиицааа ачадчациси дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 88 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 88 чдаашцацис писидиццаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 89 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 89 аийсацссида дипицисиди дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 90 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 90 ичасчаавас пичациицас дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 91 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 91 ассииицици ипииицасси дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 92 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 92 адидсаацдд ачаддисици дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 93 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 93 чдациссцчас адааааасис дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 94 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 94 чЧчдддсаачддд аадааааааа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 95 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 95 ссисасисии диспдуддсаа дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 96 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 96 ассисасиси пдисидддса дипицададс чадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 97 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 97 чдадсаасси сасисиидис дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 98 «2115 20 «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 98 апцидсацси дадаасссиий 20
    «2105 99
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 99 ачйсдддааси ддсацсицса 20
    «2105 100
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 100 дичасаддаа аацйсидаадд 20
    «2105 101
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 101 чайсдддаас пддсайсцис 20
    «2105 102
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 102 цадсацсидад аасссицадд 20
    «2105 103
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 103 сасиспидис пидиддаааса 20
    «2105 104
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 104 ачйсдицчасад даааацсида 20
    «2105 105
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 105 дсацсцисад ддадиадсий 20
    «2105 106
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 106 сааисиицаа ацйайдицдид 20 «2105 107 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 107 исасиспиди сидиддааас 20 «2105 108 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 108 пцасицдцаци циисцадиаа 20 «2105 109 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 109 дчааачацси асцаадасаа 20 «2105 110 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 110 пипцисцади аацддаадсс 20
    «2105 111
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 111 ичацчацшцаци дацчачашиши 20
    «2105 112
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 112 дсасадачац ааасасичцаа 20
    «2105 113
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 113 сасадацаца аасасицаас 20
    «2105 114
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 114 ддипшишаааа ацйаачаацчди 20
    «2105 115
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 115 исадацицис сидиаасдац 20
    «2105 116
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 116 садацицисс пидиаасдацес 20
    «2105 117
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 117 саацддцааа паадааачаа 20
    «2105 118
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 118 ддаааависид ааддиддсаа 20
    «2105 119
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 119 ддсдацсиса сиспидисид 20 «2105» 120 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 120 ацпицдсацси дадаасссци дицицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 121 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 121 апсдддааси ддсацсииса дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 122 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 122 дичасаддаа аайсидаадд дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 123
    «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 123 дачсддадаас чпддсайсиис дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 124 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 124 чцдсацсидад аасссичадд дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 125 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 125 сасиспидис пдиддаааса дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 126 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 126 аипйсдичасад даааваицсида дицпицададс цадааачцадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 127 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 127 дсайсцисад ддадчадсци дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 128 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 128 саацйсиццаа ачацдицдид дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 129 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 129 исасисииди сидиддааас дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 130 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 130 чдсицдчаци пиисцадцаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 131 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 131 дчааачацси асцаадасаа дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 132 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 132 ипицисцчади аацддаадсс дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 133 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 133 ичачаццаци дачацацшиии дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 134 «2115 100
    «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 134 дсасадачац ааасасичаа дицицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 135 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 135 сасадацача аасасицаас дицицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 136 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 136 ддицичаааа ачаачаацди дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 137 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 137 исадацйицис сидчаасдац дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 138 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 138 садацйицисс пдциаасдайс дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 139 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 139 саацдудцааа чаадааачаа дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 140 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 140 ддаааацсид ааддиддсаа дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 141 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 141 ддасдацсиса сиспидисид дипицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 142 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 142 ацпицдсацси дадаасссци дицицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 143 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 143 апсдддааси ддсацсииса дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 144 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 144 дичасаддаа аайсидаадд дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 145 «2115 100 «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 145 дачсддадаас чпддсайсиис дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 146 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 146 чцдсацсидад аасссичадд дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 147 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 147 сасиспидис пдиддаааса дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 148 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 148 аипйсдичасад даааваицсида дицпицададс цадааачцадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100
    «2105» 149 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 149 дсайсцисад ддадчадсци дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 150 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 150 саацйсиццаа ачацдицдид дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 151 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 151 исасисииди сидиддааас дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 152 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005 152 чдсицдчаци пиисцадцаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 153 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 153 дчааачацси асцаадасаа дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 154 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 154 ипицисцчади аацддаадсс дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 155 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 155 ичачаццаци дачацацшиии дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 156 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 156 дсасадачац ааасасичаа дицицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 157 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 157 сасадацача аасасицаас дицицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 158 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 158 ддицичаааа ачаачаацди дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 159 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 159 исадацйицис сидчаасдац дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100
    «2105 160 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 160 садацйицисс пдциаасдайс дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 161 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 161 саацдудцааа чаадааачаа дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 162 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 162 ддаааацсид ааддиддсаа дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 163 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005 163 ддасдацсиса сиспидисид дипицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 164 «4005 164 оо «2105» 165 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 165 адсаассиса сиспидисид 20 «2105 166 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 166 ассисасиси идисцидддда 20 «2105 167 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 167 ссисасисцпи дисидоаддаа 20 «2105» 168 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 168 сисасисиид испидодддаад 20
    «2105» 169
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005» 169 чадчаадддд адаааааааа 20
    «2105 170
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 170 чадаадддда дааааааааа 20
    «2105 171
    «4005 171 оо
    «2105 172
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 172 цасацицдии исаааацаци 20
    «2105 173
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 173 идациссцас адааааадис 20
    «2105 174
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 174 цасадааааа дисаддацаа 20
    «2105 175
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 175 пийсиийсцдс сиццааасад 20
    «2105 176
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 176 ичачадиции ацацисааас 20
    «2105 177
    «4005 177 оо
    «2105 178
    «4005 178 оо
    «2105 179
    «4005 179 оо
    «2105» 180
    «4005 180 оо
    «2105 181
    «4005 181 оо
    «2105 182
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 182 адидсаацдд ацйаддисица 20
    «2105 183
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 183 ицасицидса сициссицад 20
    «2105» 184
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 184 часицидсас циийссицади 20
    «2105» 185
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 185 исидассиции чацшицасси 20
    «2105 186
    «4005 186 оо
    «2105 187
    «4005 187 оо
    «2105» 188
    «4005 188 оо
    «2105» 189
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 189 апцайссида сицйицисиди 20
    «2105 190
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 190 пдааицацис сисидициаа 20
    «2105 191
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 191 чаапицисци пцидсссасца 20
    «2105 192
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 192 ааааддисад аапиидицчцчад 20
    «2105 193
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 193 аасацйссцад диаааацааа 20
    «2105 194
    «4005 194 оо
    «2105 195
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 195 пидисацдца пиисцаааац 20
    «2105 196
    «2115 20
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 196 пипдисацди ацицйсцаааа 20
    «2105 197
    «4005 197 оо
    «2105 198
    «2115 100
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005 198 адсаассиса сиспидисид дипицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100
    «2105 199
    «2115 100
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005 199 ассисасиси пдисидддада дипицададс чадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 200 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 200 ссисасисии диспдудддаа дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 201 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 201 сисасисиид исидододдаад дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 202 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 202 даддаадддад адаааааааа дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 203 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 203 дачаадддда дааавааааа чипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 204 «4005» 204 оо «2105» 205 «4005 205 оо «2105» 206 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 206 чдациссцчас адааааадис дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 207 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 207 часадаааваа дисаддачаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 208 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 208 иписписидс спичааасад дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 209 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 209 ичачадицци ацацисааас дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 210 «4005 210 оо «2105 211 «4005 211 оо «2105 212 «4005 212 оо «2105» 213 «4005 213 оо «2105 214 «4005 214 оо «2105» 215 «2115 100
    «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 215 адидсаацдд ачаддисичца дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 216 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 216 ичасицидса сициссицад дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 217 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 217 часицидсас пишиссичади дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 218 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 218 исидассици чацйиицасси дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 219 «4005 219 оо «2105 220 «4005 220 оо «2105 221 «4005 221 оо «2105 222 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 222 апчацссида сицйицисиди дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 223 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 223 чдаашцацис сисидиццаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 224 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність
    «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 224 чаацицисци пидсссасца дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 225 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 225 ааааддисад аайидиичад дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 226 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 226 аасацссцад диаааацааа дипицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 227 «4005 227 оо «2105» 228 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 228
    Чпидисацдца пиисцааааи дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 229 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 229 ипидисацди ацйиисцаааа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 230 «4005 230 оо «2105 231 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 231 адсаассиса сиспидисид дипицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 232 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 232 ассисасиси пдисидддада дипицададс чадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100
    «2105 233 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 233 ссисасисии диспдудддаа дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 234 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 234 сисасисиид исидододдаад дипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 235 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 235 даддаадддад адаааааааа дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 236 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 236 дачаадддда дааавааааа чипицададс цадааацадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 237 «4005 237 оо «2105 238 «4005 238 оо «2105» 239 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 239 чдациссцчас адааааадис дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 240 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 240 часадаааваа дисаддачаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 241 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005 241 иписписидс спичааасад дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 242 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 242 ичачадицци ацацисааас дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 243 «4005» 243 оо «2105» 244 «4005» 244 оо «2105» 245 «4005» 245 оо «210» 246 «400» 246 оо «2105» 247 «4005 247 оо «2105» 248 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 248 адидсаацдд ачаддисичца дицицададс цадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 249 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 249 ичасицидса сициссицад дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 250 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 250 часицидсас пишиссичади дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 251 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 251 исидассици чацйиицасси дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 252
    «4005 252 оо «2105 253 «4005 253 оо «2105» 254 «4005 254 оо «2105 255 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 255 апчацссида сицйицисиди дицицададс чадааацадс аадичаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 256 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 256 чдаашцацис сисидиццаа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 257 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 257 чаацицисци пидсссасца дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105 258 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 258 ааааддисад аайидиичад дипицададс цадааачадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 259 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 259 аасацссцад диаааацааа дипицададс цадааачцадс аадичаааац ааддспадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 260 «4005» 260 оо «2105» 261 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 261 Чпидисацдца пиисцааааи дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100
    «2105 262 «2115 100 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 262 ипидисацди ацйиисцаааа дипицададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис бо сдицчацсаас пидааааади ддсассдади сддаидсииии 100 «2105» 263 «2115 145 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 263 Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 дссаасссса Есастадддад Сессе 145 «2105» 264 «2115 100 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 264 Баддеєсадед аачдчадчаадаа сааааадсадч сасаєсасадч Єсадесдєст ссаєсааєссс бо ЕсСааасаьує єЕодсдЕоадеЕеЕеЕ СЕССсСЕСсСсСЕ ДЕЕЕсСсасад 100 «2105» 265 «2115» 1296 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005» 265 ЄЕєСЕєЧдаєс аєдаааасодс саасааааєє сеєдааєсоддс сааачадаєба Єааєсєссадає бо аааєєддаач азєЕседеЕсєса адоадчаассеє дадчачачаає чсаєддааача ааадесдасаде 120 бЕєЧчаадаад сасчадчааде єєеєЕєЧдаааас асеєдааадаа сааседааєє єєддаадсад 180 баєдеЕєЧчаєд дачаєсадед єЄдадессаає ссаєдеЕссаа асєддадасоддсад Єсодсаадчає 240 часаєєааєє ссвраєдааєд ЄЄЧОЧЕЧЕСССсС ЕЄсодаєєсд ааддааадчаа ссдесдааєса Зоо чаєдеаасає деаасаєсаа дчааєдоасадча Єдсдадсаде ЄЄЄдсааааа садсоссєдає З6о аасааддчеєдад ЄЄЄЧдсСЕССвд басєдадоадча басєсдчасесд садаааасса даадесссевде 420 чаассадсад Єдссаєєєсс аєдеддаача ЯсЕсессЕдЕЄЄ сасааасесс саадсессасс 480 сЯєЧдсЕЧада сЕДдЕЄЕЄЕеєСсСсС єЧдаєдеЕддчас саєсєдсаааєсє ссассдаадс Єдааассаєсс 5140 Еєддаєааса єсасеєсааад сасссааєса ЄЄсааєдасе ссасесоадає сассодсода бо чаачаєдсса аассаддеєса асссссеЕсдчу садздчЕсЯЧеєєє єдаасддадєаа адссдаєдса 6бво гЕСЕЧЕЧддЧдад дсЕСвТаєсдє Єааєдааааа Єдчаєєдеаа седссдссса сеЕдсдЯдссдаа 720 асєЕддЕдеЕса аааєсасаде єдЕСЯдсаддє даасаєааса сЄсдаддадас адаасаєаса 780 чадсаааадс дчаааєдеєдає єсдааєсаєє ссесассаса ассасааєсдс адссаєсаає 840 аадсасаасс аєдасаєєдс ссЕєсвддаа седдасдаас ссеЕсадесдсесс ааасадссас 900 ЧдЕБасасста єЕєєдсаєєдс єдасааддаа басасдааса ссЕсссесаа асссодассс 960 частаєдеіаа деЕддсеЕддча аададесссс сасааадудда дассадсеее адеЕссеєсад 1020 бассеЕсадад ЕєСсСсасесудє Сдассдадсс асаєдссесєс гасстасааа деЕссассаєс 1080 басаасааса ЕДдДЕсСсеЕдсдс Сдудсесєссає дааддаддса дадаєєссаєд Ссааддадає 1140 адеЕддддудас сссаєдеєсас Сдаадсддаа дддассадеЕс єсссаассдуа ааєсаєтадес 1200 Едододасдаад адсдеідсаає даааддсааа басдддаасає абассаадде аєсссддеає 1260 ЧдЕсаассдда Есбааддаааа аасааадссс асетгаа 1296 «2105» 266 «2115 276 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 266 ссЕСЧЯСасеЕдЕ дссЕЄСТтаде Єдссадссає сЕдеЕсдссс ссссссссс дсдссесссе бо
    Едчасссвєдда аддеєдссасе сссасеєдесс ЄЄсссвааса аааєдаддадаа ассдсаєсос 120 аєгєєдЕСЕЧдчад баддеЕдесає єСстаєєсьвдоа доаодЧаєдоадЧаЕ додддсаддас адсааддоадЧа 180 адчаєєдодада адасаасадс аддсаєдсьд доаодчаєдсоадЕ доддсеЕСТавєьд дсЕєСтЕдад 240 сддааадаас садсгддддс СстадддддЕ ассссс 276 «2105 267 «2115 192 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 267 аааавассеєс ссасассеєсс сссеєдаассє дааасаєсааа асдчаасєдсаа ССЧЯССЧЄСОЄ бо ЄаасеЕєЧчеЕеЕ аєєдсадсеЕє аєааєддеєса саааєсааадс аасадсаєса саааєсссас 120 ааасааадса єЕЕСсЕЕеЕссас Сдсасеєссад ЄСЯгоЯдДЕвд Ессааассса Ссаасдтаєс 180 ЕсСаєсаєдесС 5 192 «2105 268 «2115 1296 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 268 Есаддеєчадс єсадЕСЕЕЕєЄ сЕсеєваєсса аєссасоаєбад сдадчачассє ссоасасадає бо чдссаваєєєс сссеєсаєсдд сасаєєссес сссссаасесє ассаєсссоод ссаадааасе 120 ЄЧдЕссСсСЕєсСЧд асеЕєсадеда счдєдеЕдадєсс ассєдааєса ссеЕсддсаєд адссоасдасс 180 дсссЕСдєЄДда аасссадсас аааасаєдеЕє аєєдсаааєс дрсаааєєєс єддасадаад 240 асаддеЕсдсЕ сраєсдасса асодддасодса сааасаєсдс адаасдчадад сєдаєсдвасс Зоо гЕєдЕддаад асссдссссс асссасесас асаєссдсесс ссаааєєсєса адаачасаєсс З6о ЕдеавсаєєсЕ євсаєсддсевта басаааєсдд доасаасаєадч чадеЕсаадса счадесддсес 420 ЧдЕССадсеЕсс аддадддстрта баєсаєдуаєє дрсасЕєдеЕє аєадсддсає саєсаваєєЧчед 480 асддоадсаєд аєсстЕдаєаа сарссстЕссс ссдеЕЄСадвра Едсессадуееє сеЕСЯавЕСЕ 5140
    ЧдЕДЕєсСдсса дссасддасся Єааєсєсєаас ссссаєсеєса асасадсдєд соадссоаєсас бо ааєссасеЕєеє єсаєєдасвта єддадссссс асаааасадса ЄсдчасеЕсеєсєс сассдадсас 6бво сассеєдссає дддаааєєдоас саддеЕєсадс дЕссЕсдссс ссдасаассс бадсааадес 720 ассаааєдас ЕдесдеЕдддаєє деЕЧдЕСаврасє ассаадааєс дДЯдЕСССЯдсЕЕ садсададсєе 780 аасдєадесс асаєсдоддаа ааасєдеЕсеєс доасссЕсЯДєсС аасеЕсєдаєд ссесдоадасас 840 асеЕвсасссда ссдсасоддда адддсассдс сдддеєсасад сЕСЕЕЕеєЧдає єсеЕСадсдад 900 ссддбадссс єсадедсаас басасасаас ЕЄЕЕЕЧЕЕЧЯЕСЯ дсоддаавєєє гсасадааєтд 960 сеЕсдсаєсує ссасєєссаа сСдЕсдсадді дасудеєссаас ЕсдсадеЕсеЕє сеЕссесссаава 1020 ассааааддд сассаасасе сдгаддаассї басассудрсс Есасаасссс ссссаєесад 1080 асаєддаєса дасссодсаєе ддеЕссссаєсс дасасаєєдс Есссадаася садсддессд 1140 ЕссеЕУДСаєеєс єСсааасасся сдсдсудсєсс ЄсСсаааасьуд сасрсєвссся ссасасассс 1200 ЕсдсеЕссаад ЕЄСсСсСЕсСдса сдаасеєсессс аадсеЕсесссо дадесасасс СЄЕсаддудссуд 1260 дЕсаадсаєс Евасеєсудсудє СЕЕСсСдсдддЕсС садааа 1296 «2105 269 «2115 100 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 269 сЕДдЕддааас адддадчадаа ааассасаса асасаєєсаа ачаєсдчаєда адасаассаа бо сЕдеЕаасасд сЕдсеЕсссьту сЕСЕСсСЕСсСеСЄ сасеЕдасста 100 «2105 270 «2115 145 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 270 аддаассссеЕ адедчаєддад Еєддссасес ссЕСЕСЕдс сдсеЕсСдсеЕся сесасеєдад бо ссдсссоддодс ааадсссоддда сдєЕсоддоасдча ссЕссддЕсЯа сссоадссеєса дсдадсдвадс 120 чадсдсдсад ададддадед дссаа 145
    «2105 271 «2115 100 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 271 чаєвсаєєєда аєсаааааса аадасеЕєсєсеє єаачачаєде аааасєссса сдчасасессс бо ЕСЕЕссСдсва ааастааада астасєсеЕсе сасаєсссад 100 «2105 272 «2115 1329 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 272 ЄЕєСЕєЧдаєс аєдаааасодс саасааааєє сеєдааєсоддс сааачадаєба Єааєсєссадає бо аааєєддаач азєЕседеЕсєса адоадчаассеє дадчачачаає чсаєддааача ааадесдасаде 120 бЕєЧчаадаад сасчадчааде єєеєЕєЧдаааас асеєдааадаа сааседааєє єєддаадсад 180 баєдеЕєЧчаєд дачаєсадед єЄдадессаає ссаєдеЕссаа асєддадасоддсад Єсодсаадчає 240 часаєєааєє ссвраєдааєд ЄЄЧОЧЕЧЕСССсС ЕЄсодаєєсд ааддааадчаа ссдесдааєса Зоо чаєдеаасає деаасаєсаа дчааєдоасадча Єдсдадсаде ЄЄЄдсааааа садсоссєдає З6о аасааддчеєдад ЄЄЄЧдсСЕССвд басєдадоадча басєсдчасесд садаааасса даадесссевде 420 чаассадсад Єдссаєєєсс аєдеддаача ЯсЕсессЕдЕЄЄ сасааасесс саадсессасс 480 сЯєЧдсЕЧада сЕДдЕЄЕЄЕеєСсСсС єЧдаєдеЕддчас саєсєдсаааєсє ссассдаадс Єдааассаєсс 5140 Еєддаєааса єсасеєсааад сасссааєса ЄЄсааєдасе ссасесоадає сассодсода бо чаачаєдсса аассаддеєса асссссеЕсдчу садздчЕсЯЧеєєє єдаасддадєаа адссдаєдса 6бво гЕСЕЧЕЧддЧдад дсЕСвТаєсдє Єааєдааааа Єдчаєєдеаа седссдссса сеЕдсдЯдссдаа 720 асєЕддЕдеЕса аааєсасаде єдЕСЯдсаддє даасаєааса сЄсдаддадас адаасаєаса 780 чадсаааадс дчаааєдеєдає єсдааєсаєє ссесассаса ассасааєсдс адссаєсаає 840 аадсасаасс аєдасаєєдс ссЕєсвддаа седдасдаас ссеЕсадесдсесс ааасадссас 900
    ЧдЕБасасста єЕєєдсаєєдс єдасааддаа басасдааса ссЕсссесаа асссодассс 960 частаєдеіаа деЕддсеЕддча аададесссс сасааадудда дассадсеее адеЕссеєсад 1020 бассеЕсадад ЕєСсСсасесудє Сдассдадсс асаєдссесєс гасстасааа деЕссассаєс 1080 басаасааса ЕДдДЕсСсеЕдсдс Сдудсесєссає дааддаддса дадаєєссаєд Ссааддадає 1140 адеЕддддудас сссаєдеєсас Сдаадсддаа дддассадеЕс єсссаассдуа ааєсаєтадес 1200 Едододасдаад адсдеідсаає даааддсааа басдддаасає абассаадде сЕССсСсддаває 1260 ЧдЕсаассдда Есбааддаааа аасааадссс ассдеЕсадсуд дасддадасе дЕєСсаадаад 1320 ассадссаа 1329 «2105 273 «2115» 1329 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 273 Ебаддаааєс єєсСЕсаааса дссодссадсс дсеСсасоадеєд адсеЕсадеЕсе сесссеЕсеває бо ссааєєсасуд єадсдададча ссеЕєЄсдвраса даєдссабає ссссссесса ссоасасаєсес 120 сЕСсСссссаа сЕсаєтаєсс соддеЕСаадаа асеЕєдеЕєсст єсдасеЕєсад єдасчаєдед 180 Ессассеєдаа єсассеЕєддс аєчадесодс ассдсссєсЯд Єдааасссад сасаааасає 240 ЧЕваєєдеаа аєсдєаааєє єсодєддасад аачасаддес дсессаєссда ссаасоаддвас Зоо чдсдсаааєсає єдсадаасдча доадсеєдЧаєсу ассЕссдсдуа аадасссдсс сссасссасе З6о сасавєаєссд сеЕсСссаааєє єсаадаачає асссдасавсає ссеЕссаєсоод ссасасааає 420 сддоддЕааса бадчадесаа дчеасчадедд сеЕсдЕССадс ЕСсСсаддаддд стасаєсаєд 480 дЕсЧдрасеЕвєд ЕєсСасадсудд саєсаєаасе дсдаєддддуає аєдаєсстда Саасаєєтсся 5140 ЕСсЕСЕдЕєСсСа деаєсдсеєссад СЕЕССЕСсСаає Ч9ФЕСЧЧЄДЄссСд ссадссасда ссдєваєссєс бо аасссссдєс ЕСЯдасасаде деЕдсддссЯєЄ басааєссас ЄсЕсссасєда ссасддадсс 6бво сссасаааас дсдеєсдчасеЕє єсссЯєєдад сассассєдс саєддадааасс дассадаєсс 720 адсдЕссесд сссссдасаа сссгадсааа десаєсааає часеєдедеєда ассоаоєсоаєсає 780 аєсаєсаадча ассдЕсєссоод сЕєЄСсСадсада деЕсаасодєад сссасаєсодд даааааседе 840 сСЕСЧДСсСсССсСЕЄ деЕСяасеЕєвєд аєдеЕсєддада сасасеєсасс сдассодсасоа ддаадддасас 900 садссоддЕеЕєса садсЕсСеЕсееє даєєсеєсадс дадссоддсад сссесадесдс аассасасас 960 аасЕєсдЕеЕєд Есддсоддаає СЕЕсСасадаа ЄсСдсеЕсдсає сдсссасєєє сСааєсдеЕєдса 1020 чаєдасудЕсс аасссдсадеЕ СЕС СссесСс аааассаааа дддсассаас асеЕсдбаддда 1080 асстасаєсу ЕСсСсСтасаас Сссссссас садасаєдда Есадаєссдс агрддссссс 1140 ассдасагтає гдссЕссада асеЕсадеуддЕ ссудЕсєсеЕдва єссссаааса ссеЕсдсдсдес 1200 ЕссЕЄСаааа сеЕдсавсєсєє ссеЕссараса сСсЕСдсЕСсСсС аадесссст дсасдааєсс 1260 ЕссаадсеЕс сседадесає ассЕсевадуа ссуддеЕсСааде ассерасссу сеєссес9аєд 1320 дЕссадааа 1329 «2105 274 «2115 100 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 274 сЕЧДдЧаааєдеа ааадааєсаає єсСЕЄвсадесє садсаааааа даааасаєса Єдаааасесс бо асарсссеЕса адааадессеЕє сдЕсеЕваає ссаааєсааєс 100 «2105 275 «2115 1446 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 275 ЄЕєСЕєЧдаєс аєдаааасодс саасааааєє сеєдааєсоддс сааачадаєба Єааєсєссадає бо аааєєддаач азєЕседеЕсєса адоадчаассеє дадчачачаає чсаєддааача ааадесдасаде 120 гєєЧчаадчаад садсаєєсас ЄЕЄєодадчас ЄЕЄсЯєсодсоЯ ассддадаса аассоассодає 180 Ббаєааєсєсу ассаадсасе ддаасададдс дадасЄаадеЕс сссеЕсеЕссса даасссодає 240 ЧЕаадсдеєса сассааєсса дсоаодчаєєдеЕд ЄсЄЯдЕсСсоддад адаасоадасес сааааєєсдасєс Зоо аєссаєдеЕса єсаєєссава єдааддеЕсьс адесддадасс аааєддддаса даєсдадаад З6о аг єсаадд бадеЕеєвсассс адесдасдає сассасеєсса аадесасєсеє ссассаєсдос 420 асасеЕєдеЕва єсдасоодчаде аасеЕсстаає аєчаєєчарь асЕєєддесд сссдтгаєдад 480 часаєсдсад єДдЕєєЧаєда сааааачаєс ассдсбаасадч даасаєсдєда даасдддадаас 5140 аачаєааєсу асчачачаєє даєсаааєсса дасадддеєсас ЄссеЕдеЕссад дассасаасс бо аасддсдеєса садчаєддадч асеЕсЕдеєдаа сдаасгаседач ссасааареєє єесасесстд 6бво аадсаддссд дачдчасдєдда ддаааассса даддсссаєЄда дсааддаддадсдча давадсесдеЕєс 720 ассддоддЕда Єдсссаєссє дадєсдадссд дасоддсдаса бааасоддсса саадесссадс 780 чЧЕДЕССЯОдсоЯ адддсдаддадд счаєдссасс басоддсаадс Єдасссєдаа деЕссаєссесдс 840 ассассддса адсеЕдсссудЕє дсссрддссс асссеЕсдєда ссассстдас стасоддсаєд 900 садеЕдсеєса дссдстрассс сдассасаєд аадсадсасу асЕєсеЕєсаа дЕСсдссаєд 960 сссдааддсеЕ асдеєссадда дсодсассаєс єссЕссаадд асдасддсаа ссасаадасс 1020 садсдссдадд єЄчаадеЕєсєсда доаддсдасасс седдєдаасс дсаєсдадсеі даадддсаєсс 1080 часеЕєсаадд аддасддсаа саєссєдоадда сасаадсєдда адсасаасса саасадссас 1140 аасдеєЕсставба ссасуддссда саадсадаад аасуддсаєса аддсдаасесє саадаєссдс 1200 сасаасаєсуд аддасддсад сдєдсадсес дссдассасес ассадсадаа сасссссаєс 1260 часдчасддсс ссдєдсеЕдсЕ дсссдасаас сассассєда дсасссадес соасссеєдадс 1320 ааадасссса асдадаадсуд сдаєсасаєд дЕССЕЧдстдЧ адеЕссдеєдас сддссдссо9а9од 1380 аєсасеєсесд дсаєддасда дсеЕдсасаад дчдадчдаддаа дсссдаадаа даададааад 1440 дЧдЕстгаа 1446 «2105 276 «211» 1446 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 276 Ебасассесєс сЕСЕЕСЕЕСЕ ЕЧОдЧдДСсСЕДДсСсС дссусссЕвд гасадсесдЕ ссаєдсссад бо чаєЧаєдсс дсоддсддеса сдаасессад садсассаєд єдуєсссьсе єСсСЕСЯЄє 999 120 ЧЕССЕЄЯДСсСЕС адддсдсЕсЕ доадЕдсЕсСад деадсдаєсЯд ссодоасадса дсасоаддоадсс 180 ЧдЕСЯЯСсССсСЯдаєд чсЧЧЧЕЧЕССЕ дсЕдЧадвадсдд деЕсддссадс Єдсасоадссдс саєсссеєсдває 240 дЕсдеЕдссвд аєсстдаадеі СсассеЕєдає дссуєссеЕєс гдсеЕсдссддда ссаєдаєдса Зоо сасЧчеєЕєЧчеЕдЧуа сЕДЕєЄЧДваде Єдсасеєссад СЕЄЧЕЧДоадссс адчдасячєсєсос сасСсссссее З6о чаадесдчаєд сссеЕєсадсе счаєсстєдеЕс сассадддаєд Єсодсссеєсда асессассес 420
    ЧдасссЕдЧЕС ЕЄЧДвадеЕсдс сдєсЯЧЕєсСсСЕЄ даачаачасєч дЕссЕсЕссе дсасодасадсс 480 сЕСОддсаєд дсодосЕСЕєЄЧда адаадесоаєд сеЕдсЕсєсаєда Єдаєсоадоаде асссдссдаа 5140 чсасєдсасд ссдбаддеєса доадеЕдадєсас сададдєдадс саддаддсасоаад дсадсесдсс бо ЧаєдЧдЕдсад аєчаасеєса доадеЕсадсеЕє дссоабададєд дсдссоасссє сасссесо9дсс 6бво ЧдсЕСасодстд аасеЕєдеЕддс сЯаєєсасаєс дссаєссадс сссассадда сдддсассас 720 чдссоддЕдаас адсеЕссеЕсдс ссЕєЄДдсЕСас дадоассоадад СЄссЕсСсессса сассоассоадс 780 сЕДдДсСЕєСсСадс аддсєдааде єддєдоассад чдчасєссєссса сасадссеєсс адссоддесас 840 ЧдссЯдЕєєЧаєд деЕсасссвєда асадсаддсє дссаєсоадад ЄЄдаєсадсес ссеЕСЯЄсСває 900 чаєсЕєдеЕєд ссдЕєссаса доадеЕдссоадЕ сасадєдчаєс єссеЕсдссаєЄ сдаасасоадс 960 чаєдсссесд гадддсессдс сдаадстадсс даєсасдеЕсєд доаддЕсасдс сдеЕсдаєсас 1020 садддєдссуд гадсдсадда СсассеЕєдаа дсддЕддЕсдд Ессасодддаде асассасссе 1080 чЧаавасєсьЕєс Есдаєссдудс ссаєстддсес дссудсссадда сссісдбада ддаєдаєсас 1140 чЕдчаєсдеЕсуд аєссссаддс сдЕссеЕсдсс дсесадсасуд аєссеЕссдда Сдоддддесас 1200 дсЕсасдссс аддеЕсссдуда асаддседсе сасдссдссс гдсЕссадса ссеЕддесссад 1260 ЧЕсдсадссу дсддеЕссдсс сСссадесудсс сасудаадесс гссаддудєда асасддсесос 1320 сеЕсдаадсвд сасссссссе ссаєдсассс ссесеЕссадда Еєдссссдса сдаастсссс 1380 садсеЕсдссу сеЕдессдсасс СсеЕсдуддсесе десссаддаєс ЕД ЕсоЯдсуЯє СсеЕСЯЇГЯДЕС 1440 саддаа 1446 «2105 277 «2115» 3570 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 277 Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 дссаасесса єсастадддд ЕЄсСсСтадаєс єСЕсаддеєса деЕдаададаа даасааааад 180 садсасбсаєса садестадесу сСсеЕссаєсаа ЄсСЕЕсСааавра ЕЯОССУЧЄУЄдЧ4д СЕС ССЕсССсС 240 сСсСЕДдЕЄЕСсСсСа садеЕсєЕеЕеєсЕ єдаєсаєдаа аасудссааса аааєєстеєдаа єсддссааад Зоо аддеаєаає саддеєаааєє дддаачадеЕєє дЕєСсСааддда ассеЕєдадад адааєдтаєд З6о чаачааааде деадеЕсєсєєда адаадсасдча дааачсєеЕсссд аааасасєда аадаасаасе 420 чааєЕгєєєдда адсадеаєдеЕ єдчаєдчачачає садесдеєдаде ссааєссаєд Єссаааєдоас 480 часадеЕєдса адчаєдасає єааєєсстає даасчеЕсоаає десссЕссдд асссдаадвча 5140 аачаасєдеєд ааєсадчаєде аасаєдесаас аєсаадчааєсд дсадчаєдсдча дсадеЕсесає бо ааававаєадеєд сєдаєаасаа ЧчасЯдЕЄЄЯдсС єСсСсЕЧДсассо адоачасаєса асессдсадаа 6бво аассадааде ссеЕдЕдаасс адсадедсса ЕЄссСсаєсдєд даачадеЕссс соассссасаа 720 асЕєстаадс єсасссуаєбдс ЄдачдчасеєдеЕє ЄЄсссеЕЧСЧаєса ЄддчассаєдеЕ ааассстсасс 780 чаадсєдааа ссаєєєсєдда баасаєсасе сааадсассс аассаєссаа Єдасессасе 840 сСЯодЧчЕєЧЕсєЯд деЕддадаача Єдссааасса дассаасссс сеЕсЧасадає сасеессодаає 900 ЧабЄааадеЕєдч аєдсаєєстд єддчаддесєся аєсдєсааєсд аааааєдачає соасааседсе 960 дсссасєдед Еєдааассддуд СдЕсСааааєсії асадесдесуд саддедааса Саасаєєдад 1020 чадасадаас абасададса ааадсдааає дсдаєссудаа Есасєсссса ссасаастас 1080 ааєсдсадсвта Ебаасаадста саассаєдас ассдсссеєс гддаассдда сдаасссеса 1140 ЧдЕдссаааса дссасудєсас асссаєєсдс ассдссдаса аддаасасас даасаєсесс 1200 сесааасєєуд дасєстдудсста Сдеаадсддс єдддадаадад ЕСсССссСссасаа адддадаєса 1260 дсСЕЕсадеЕєс ЕєСадвасся СададеЕєсса сссдесдасс дадссасаєд СсеЕсстаєсяе 1320 асааадеєса ссасстаєсаа саасаєдеЕсс єдеЕдссддес єссаєдаада аддсададає 1380 Есаєдссаад чдчачаєсадсду дддассссає дссассдаад єддаадддас садеЕсесьса 1440 асєддааєса Есадсеєддудуа Сдаададесді дсааєдааад дсаааєсаєда аасасатсасс 1500 ааддсаєссс ддасаєдссаа ссддаєсаад даааавасаа адсссасста ассссдассд 1550 ЄдссеЕсстад Еєдссадсса ССЕДЕЕУЧЄСЄ дссссосссс сусбдссессс сеЕДЯДасссв9уж 1620 ааддеЕдссас ЕсссассдеЕс сЕЕссстаає ааааєдадда аассдсаєсу саєєєсдеЕсСтєда 1680 чсаддєдеЕСа ЕЄСТтаєсст додоадЕдоада єддддсаддада садсааддчда дадччаєє9а4ад 1740 аадасаасад саддсаєдсе додддаєдсду ЄдддсеЕстає додсЕсссдад дсодддааадаа 1800 ссадсєдддд сЕСваддддд баєссссааа ааассєссса сассессссс сдаассеєдаа 1860 асаєааааєд аасдсаасту СЕЧДЕСдєЄсаа сеЕсЧдессаєс дсадсеєсаєа асддасєсасаа 1920 асааадсаасє адсаєссасаа ассссасааа Сааадсаьфеєс Ессссаседс ассссадеси 1980 гдЯЕЕсСдЕССсС ааасесаєса асдсаєстса ссаєдесстує гаддеЕдадсе СадуссеЕесс 2040 рссвасссаа ЕсСсасудєбадс дададассссї судсаєсадаєд ссасаврсссс ссеЕссаєсдс 2100 асавреєссесс ссссаасста Стассссууде саадааасьс деЕсСссеЕсСсда сЕєСсСадедас 2160 чЧЕдЕддЕсСса сссдаассас сЕЕддсаєда дссдсдассуд сссісудєЄдаа асссадсаса 2220 ааасасдеЕса ЕєЧдсаааєсу Сааасєєсдє ддасадаада саддеЕсдсес Саєсдассаа 2280 сдддасдсдс аааєсаєєсдса даасдчададдс Єчдчаєсдчассє Єсдсоддаада сссдссссса 2340 сссасссаса гасссудсссс сааасєєсаа даачасаєєс дсасавссеЕє саєсддеває 2400 асаааєсуддуд деЕаасасадуда адесаадсас дадеддсесд Ессадсссса ддадддсеає 2460 ассаєдудеєєд гасеЕсуєста сСадсддсасєї асааєсдєда єдоддднаєда Сссеєдаєаас 2520 ассссссєс ЧдеЕссадсає дсеЕсадеЕєсс єсСсаасдеЕєд єДдсссодссад ссасдассдае 2580 ааєсеєсаасс сссудЕсссда сасадедсдс ддссудєсаса арссасеЕсеє саєєєдасває 2640 чддадссссса саааасдсує сдассеЕвссс дессдадсасс ассгдссаєд даааєссддсс 2700 аддЕєсадсуд Ессссудсссс сдасаассстї адсааадеса Есаааєдасе дЕЧдсддваєссд 2760 ЕдеЕвасаєса Есаадааєсу СЕЕСдДдсСЕСсСсС адсададеса асдсадссса саєсддадааа 2820 аасЕдссесуд дсссЕрдсса асеЕссдаєдеі ссдуддасаса сеЕсСасссдас сдсасддадаа 2880 чдаддсассдсес дадсссасадс СсеЕсседасє сссадсдадс соддсбадсссе садесдсаасе 2940 асасасаасс ЕД Чдссддд сдддаасєесє асадаастдс Есдсаєсудеєсєс саєеєсеваає Зоо ЧдЕсдсаддед асдсссаасе сдсадЕсЕссЕ сссеЕссаааа ссаааадддс ассаасассіс обо Чдсаддааєьс авассуєсеЕє сСасаасессс сссаєссада сасддаєсад аєссдсаєсд 3120 дЕссссаєсу асасаєсдсе Сссадаассс адсддессуає ЕСсСсдтассся сааасассіс 3180 дсодсЯсЕссСе Есаааассдс асЕсссссоіс сасасасесо соудссссааде Ссссегсдсас 3240 чдаареєсеЕєса адссЕеЕссстуд адесасассе єссаддсесоод ЕЄаадраєст Саєрссдедее 3300 ЕссдєддЕсСс адааааассд Сддааасаду дададааааа ссасасааса Саєссааада 3360 Есдаєдаада саастаастуд Саасасуссу сссеЕссСдуєєсС ЕЄСсСЕСсСЕсСсас Сдасстаада 3420 чаєссаддаа сссстадсда СддадеЕсддс сасеЕссстсс сеЕдсдсдсЕсС дсеЕсдсесас заво Едаддссдсс содддсааадс ссудддсуєс ддсдассЕвЕ ддЕсдсссодаа ссесадедад 3540 сдадсдадсд сдсадададд дадесддссаа 3570 «2105 278
    «2115» 3636
    «2125 ДНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005 278
    Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 чдссаасеєсса єсасвтадддад ЄЄсСстадаєс єсєЧаєсаєєс сддаєсаааа асааадасес 180 ЕсЕєаадада Едсаааасеє Ссаєдаьєдсєс сссЕСЄСЕвд сеаааассаа адааєстаєсс 240 гЕЄєвасаєєе садеЕєееєеєсЕ єдаєсаєдаа аасудссааса аааєєсеєдаа єсддссааад Зоо аддеаєаає саддеєаааєє дддаачадеЕєє дЕєСсСааддда ассеЕєдадад адааєдтаєд З6о чаачааааде деадеЕсєсєєда адаадсасдча дааачсєеЕсссд аааасасєда аадаасаасе 420 чааєЕгєєєдда адсадеаєдеЕ єдчаєдчачачає садесдеєдаде ссааєссаєд Єссаааєдоас 480 часадеЕєдса адчаєдасає єааєєсстає даасчеЕсоаає десссЕссдд асссдаадвча 5140 аачаасєдеєд ааєсадчаєде аасаєдесаас аєсаадчааєсд дсадчаєдсдча дсадеЕсесає бо ааававаєадеєд сєдаєаасаа ЧчасЯдЕЄЄЯдсС єСсСсЕЧДсассо адоачасаєса асессдсадаа 6бво аассадааде ссеЕдЕдаасс адсадедсса ЕЄссСсаєсдєд даачадеЕссс соассссасаа 720 асЕєстаадс єсасссуаєбдс ЄдачдчасеєдеЕє ЄЄсссеЕЧСЧаєса ЄддчассаєдеЕ ааассстсасс 780 чаадсєдааа ссаєєєсєдда баасаєсасе сааадсассс аассаєссаа Єдасессасе 840 сСЯодЧчЕєЧЕсєЯд деЕддадаача Єдссааасса дассаасссс сеЕсЧасадає сасеессодаає 900 ЧабЄааадеЕєдч аєдсаєєстд єддчаддесєся аєсдєсааєсд аааааєдачає соасааседсе 960 дсссасєдед Еєдааассддуд СдЕсСааааєсії асадесдесуд саддедааса Саасаєєдад 1020 чадасадаас абасададса ааадсдааає дсдаєссудаа Есасєсссса ссасаастас 1080 ааєсдсадсвта Ебаасаадста саассаєдас ассдсссеєс гддаассдда сдаасссеса 1140 ЧдЕдссаааса дссасудєсас асссаєєсдс ассдссдаса аддаасасас даасаєсесс 1200 сесааасєєуд дасєстдудсста Сдеаадсддс єдддадаадад ЕСсССссСссасаа адддадаєса 1260 дсСЕЕсадеЕєс ЕєСадвасся СададеЕєсса сссдесдасс дадссасаєд СсеЕсстаєсяе 1320 асааадеєса ссасстаєсаа саасаєдеЕсс єдеЕдссддес єссаєдаада аддсададає 1380 Есаєдссаад чдчачаєсадсду дддассссає дссассдаад єддаадддас садеЕсесьса 1440 асєддааєса Есадсеєддудуа Сдаададесді дсааєдааад дсаааєсаєда аасасатсасс 1500 ааддеЕссссс дасаєдссаа ссддаєсаад даааааасаа адсссассдеЕ садсддає4дду 1550 ачдзасєдеєса адаадаєсад сгаассеєсда ссдЕдссеЕєс гадеЕсєдссад ссасстдеЕс 1620 ЕсЕдссссес ссссурдссеЕ Сссєсдассс єддааддедс сассссасе деЕсссессяе 1680 аасааааєда ддаааєсдса Ссдсаєєдєс єдадесаддаєд Есаєсеєссаєє седоддадачЧаєд 1740 чаЧдЕдоддоаса ддасадсаад доаодчадчаєє доодаадасаа сбадсаддсає дседдодаєд 1800 сддЕдддсЕсС гасдудсеєсс даддсуддааа даассадсвд доадсЕСсСсадд дддсаєссссс 1860 ааааадассес ссасасссісс сссєдаассої дааасасааа аєдааєдсаа СЕДЕСЧЄЕ 1920 ЄаасеЕсдЕс аєсдсадсеє асаасудудесба саааєсааадс аасадсаєса сааасеєсас 1980 ааасааадса єЕЕСсЕЕеЕссас Сдсасеєссад ЄСЯгоЯдДЕвд Ессааассса Ссаасдтаєс 2040 ЕсСаєсаєдеЕс єдессаддааа СсеЕссеЕрааа садссдссад ссдсесасудд ЄдадсеЕтаде 2100 СЕКС аєссааєссса сдрадсдада дассеєссува гадаєдссає асгрссссссе 2160 саєсдсасає єссссссссс аасссаєсає сссудсесаад ааасЕсєдсеєс сЕєСЯдасесс 2220 адеЕдчасудєдеЕ ддсссасстд аассассєсуд дсаєдадесуд сдассдсссе сдедааассс 2280 адсасаааас аєдстассудє аааєсдрааа ЄСссСЧдсСддас адаадасадд Ссдсесстаєс 2340 чассаасддда асдсдсааає аєєдсадаас дадддседає счдассЕєвдЕ ддаадасссд 2400 сссссассса сеЕсасасаєс сдсєсссааа ЄСссаадаад асасєєддсбає асссееваєс 2460 чдастасасаа аєсддддсаа сагаддадссї аадсасдадс ддсссдссса дсеЕссаддад 2520 частасаєса ЕдудсєЧдсасе сдссавадс ддсаєсаєаа ЕєЧдОєЄЧдаєсдаа деаєдаєсся 2580 Ччасаасавреєс сЕссессуєє садсаєдсесс адеЕЕссеЕсса асєдеЕсдсдеЕ сдссадссас 2640 чассдсбааєс Есаасссссу СсеЕсдасаса деЕдЕдсддес дЕСасааєсс асеЕссесасєяе 2700 частасддад сссссасааа асудсдеЕсдас ЄЕСЕЕсСсуЄвд адсассасся дссасддааа 2760 Есдодссадде Есадсудссся сдессссдас аассссадса аадссаєсаа аєдаседеде 2820 чдчаєЕєєсєдЕЧеЕс авастаєсаа даассдєсєсс ддсеЕсєсадса дадесаасудє адессасаєс 2880 чадааааасі дЕСССсддссс СЕдЕсаассіс єдаєдесесьдуа дасасассста сссдассдса 2940 сддчаадддс ассдссудеЕє сасадсеЕссе єсдаєсстєса дсдадссудае адсссеісадеі Зоо дсаассасас асаасеЕссуує сСдЕсддсудда ассссасад аассдсссдс агсдесссаєяе обо Есесаасдеєєд саддеЕдасує ссаасеЕсдса ЯЕЕЕЕСсСсссС саааассаа аадддсасса 3120 асасеєсдтад даасеєвсасає сдрсссєваса асссссссса ЕЕсадасаєд даєсадаєсс 3180 чдсаєєєддЕсс ссассдасає ассдсеєєсса даасесадеуд дЕСсСдєсстд Сарссесааа 3240 сассеЕсдсдс дссссеЕссаа ааседсаєфсє сєсссессавба сасссьсудсе ссаадеєссс 3300 Есдсасдаає ЕСсСсСсаадсе СЕСССдадес асСассесва доассудеЕєсаа деаєссевасяе 3360 сСосСЧЕсЕсЯ гддсссадаа ааассдааає дсаааадаає аасссеЕссад СЕесадсааа 3420 ааадааааса сасдаааає СеЕрасаєрссс ЄсСаадааадс сЕссдеЕссЕє аасссаааєа заво ассададаєс гаддаасссс Садедаєдда деЕсддссасоі сссісеЕссдс дсудсссдсєсс 3540 чдсЕСасєдад дссдсссодда сааадсссодд дсадєсоадоасоа ассЕссддеєс дсссоадссес збо адеЕдадсдад сдадсдсдса дададддаді ддссаа 3636 «2105 279 «211» 3615 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 279 Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 дссаасесса єсастадддд ЕЄсСсСтадаєс єСЕсаддеєса деЕдаададаа даасааааад 180 садсасбсаєса садестадесу сСсеЕссаєсаа ЄсСЕЕсСааавра ЕЯОССУЧЄУЄдЧ4д СЕС ССЕсССсС 240 сСсСЕДдЕЄЕСсСсСа садеЕсєЕеЕеєсЕ єдаєсаєдаа аасудссааса аааєєстеєдаа єсддссааад Зоо аддеаєаає саддеєаааєє дддаачадеЕєє дЕєСсСааддда ассеЕєдадад адааєдтаєд З6о чаачааааде деадеЕєеєєда адаадсадста єесасеЕєвєду аддасЕєвєдЕ сододедаст99у 420 аддсааассуд сеЕддЕсаєаа єСсСЕСЯЧдассаа дсассддаас аддасоададі аадсссссес 480 гЕєСадааєє єдоадеЕдсаад сдєсасасса аєссадсоадча ЄсСЯєЯдЕсЯДєс содададаас 5140 чдчдасеєсаааа Єєдасаєсса ЕДдЕсаєсаєє ссавгаєдаад дЕСЕСадеду адассаааєд бо чадсачаєсдд адчаачаєєєє сааддсадесє сбасссадесу асдаєсасса сессааадес 6бво агєсеЕссасе аєддсасасеє єдеЕсаєсдас ддадесаасес ссаасаєдає сдчаєсасеесе 720 ЧдаЕсЯдсссє аєчадддсає сддсадеЕдеЕеєє даєддсаааа адаєсассудє аасаддаасд 780 гєЧдЕдддааєд ддаасаачає аасєсдасдад ачаєєдаєраа аєсссадасудд деЕсасесстд 840 БбЕєСадддеєвса сааєсаасодд сдєсасадчда Єдчачасеєсє дсдаасдаає ассддссаса 900 ааврЕєвєвеєєсас єССсСЕЧдаадса додссоодадас деЕдчаддааа асссадддсесс сдєдадсаад 960 часдаддадс ЕдссСсассудуд ддеЕддеЕдссс о ассседдесуд адссддасудада сдасдбааас 1020 чассасааде ЕєсадсдєдЕсС соддсдададдс дададсдчаєд ссасссасодд саадсєдасс 1080 ссдаадсєса Ессдсассас сддсаадссд сссубдсссо ддсссасссе судедассасс 1140 сеЕдассстасуд дсдсдсадед сеЕссадссдс бассссдасс асасдаадса дсасдасесс 1200
    Ессаадсссуд ссаєсдсссуда аддссасусс саддадсдса ссассессес сааддасдас 1260 часаасвраса адасссдсодс сдададєдаадч Єссддаддаддсоа асассссдуаєЄ даассдсаєс 1320 чадсєЕдаадд дсаєсдасесє сааддчдадчдас доасаасаєсс сЄдоадоасасаа Ччссддадсас 1380 аасврасааса дссасаасудє сравсаєсаєд дссдасаадс адаадаасудд саєсаадчєд 1440 аасеЕєсаада єссдссасаа саєсддаддас ддсадсудєдс адсеЕсдссда ссастассад 1500 садаасассс ссаєсддсда соддссссоєЯа сеЕдссдсссоа асаассасса сседадсасс 1550 садеЕссдссс єдадсааада ссссаасдад аадсоадсдчаєс асаєдаєссє одссддадессс 1620 чЧЕдассдссуд ссодддаєсас єСЕСддсаєд дасдадседЕ асаадддчадча аддаадсссд 1680 аадаадаада даааддесста ассєсдассд ЄдссЕсСстад Егдссадсса СсСЕДСсЕЧЄЄе 1740 дсссссбсссс сдсбдссессс седасссвду ааддедссас ЕсссассдеЕс сЕЕссстаає 1800 ааааєдадда аассдсаєсу саєрсдеЕСсда дсаддедеЕса ЕЄСТаєсстоа доаодоадЕдЧоаЧа 1860 Едоддодсадда садсааддду чадчаєєдудад аадасаасад саддсаєдсе доддчвдаєдсдад 1920 Едддсесстає доасссссдад дсуддааадаа ссадссдудадд сЕССтаддддад Сассссааа 1980 адаасссссса сасстссссс Сдаассеєдаа асаєсааааєд аасдсаасту СЕЧДЕсСдЕсаа 2040 сСЕсЧеЕссаєс дсадсесаєта асддсесасаа асСсааадсаасє адсаєссасаа асессасааа 2100 Гааадсаьфеєєс ЕеЕсссассдс асессадеЕсу сддЕссСдЕсСсС ааасесаєса асдсаєсеса 2160 ЄсаьЕдесстус гасассєссс СсСЕССЕССЄ додддссдссуд ссдсссссдЕ асадсесдес 2220 саєдсссадуд деЕдаєдссуддаа сддсддесас даасессадс адсассасуе ддсссессе 2280 сЕсСЧдєсддад ЕССЕгдссса доддсодсеЕссу ддЕдсссадда гадеддеєсдЕ сдддсадсад 2340 сасддддссуд Есдссдаєодд додЕдЕсСсд ссддбадесдд Есддссадсе дсасдседсс 2400 дЕссеЕСсСЧдаєд ЕЄЧдсддсссда СсеЕсЄддааде! сассесдаєд ссуєсеЕсесссь дсеЕсдессоддс 2460 саєчаєдтас асуастдєддсес СдЕсдЕадес дсасессадс Еєдсддссса дадаєдеЕсдсс 2520 дЕссЕсСсЕвуд аадссдасудс ссеЕссадссс дасєсстдеЕсєс ассадддсдЕ сдсессегсдаа 2580 сеЕссассесу дессстддесеЕ СдрадеЕсєдсес десуєссевд аадаадаєуд Ссссстссгд 2640 сасдбадссс Есдддсаєдуд судсєсеЕєдаа даадесдеєдс гдсЕЕсаєсдеЕ ддадєсдддоадса 2700 ссеЕдсЕдаад сасеєдсасудс счдбаддесад ддєддЕсасс адддедддсесс адддсасдадад 2760 садсеЕсдссуд деЕддЕдсада Сдаасеєсад ддеЕсадсеЕвд ссудбаддаєдуа сдеЕсдсссіс 2820 дсссеЕсдссуд сеЕСсасудссда асеЕсдеЕддсс дессасудесуд ссдессадсе ссассаддає 2880 чдддсассасуд ссудудедааса дсеЕссЕсдсс сссдсссасуд дадссоддудадеЕ Ссесстгссас 2940
    ЧдЕсдссддес гдссссадса додсєдаадсї ддсддссадд абссеЕсссдс асадссесса Зоо дссддесасуд ссудєєдаєсда сСсассседаа садсаддсєд ссдссодддаЕ Єдаєсадссе обо сЕсдеЕсЧдаєд ассстдеєсдс сдеЕсссасад ддеЕдссуддес асддеЕЧдассе СсеЕсдссаєс 3120 чдаасасддсуд аєдсссеісудє адддсеседсс даадсадесуд аєсаєдессдуа дддесасдсс 3180 ЧдЕсдаєссасс адддеЕдссудє адегдсаддає сассеєсдаад єддсдассдЕ ссасддоадеса 3240 сассассеЕєуд ааааєссссе сдасєстддсс саєсеєддеЕсд ссдсеЕсаддсес ссеЕсдбаддад 3300 чаєдаєсасу гддаєдессда СсеЕссаддсес деЕссеЕсдссуд сеЕсадсасда Сссест дає 3360 чададЕсасуд сеЕсасдссса дадЕєсЕддаа саддсєдсес асдссодсссє дсессадсас 3420 сЕддЕссадд ЕЄдсадссуда суддеЕсеЕдссе ссадесудссс асдаадсссе ссадддедаа заво сасуддсесеЕсс Есдаадссдс асеЕссеЕсссс саєдсасесс сеЕСЕСссадде Сдсссегдсас 3540 чаасеєссеЕсс адсстдссудс СдЕеЕсЄдсассе сесууддсесвд ЕЄСсСаддасєст содксддсеее збо сЕсдЕддЕсс аддаа 3615 «2105» 280 «211» 3636 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 280 Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 дссаасесса єсастадддд ЕЄсСсСтадаєс єСЕсаддеєса деЕдаададаа даасааааад 180 садсасбсаєса садестадесу сСсеЕссаєсаа ЄсСЕЕсСааавра ЕЯОССУЧЄУЄдЧ4д СЕС ССЕсССсС 240 сСсСЕДдЕЄЕСсСсСа садеЕсєЕеЕеєсЕ єдаєсаєдаа аасудссааса аааєєстеєдаа єсддссааад Зоо аддеаєаає саддеєаааєє дддаачадеЕєє дЕєСсСааддда ассеЕєдадад адааєдтаєд З6о чаачааааде деадеЕсєсєєда адаадсасдча дааачсєеЕсссд аааасасєда аадаасаасе 420 чааєЕгєєєдда адсадеаєдеЕ єдчаєдчачачає садесдеєдаде ссааєссаєд Єссаааєдоас 480 часадеЕєдса адчаєдасає єааєєсстає даасчеЕсоаає десссЕссдд асссдаадвча 5140 аачаасєдеєд ааєсадчаєде аасаєдесаас аєсаадчааєсд дсадчаєдсдча дсадеЕсесає бо ааававаєадеєд сєдаєаасаа ЧчасЯдЕЄЄЯдсС єСсСсЕЧДсассо адоачасаєса асессдсадаа 6бво аассадааде ссеЕдЕдаасс адсадедсса ЕЄссСсаєсдєд даачадеЕссс соассссасаа 720 асЕєстаадс єсасссуаєбдс ЄдачдчасеєдеЕє ЄЄсссеЕЧСЧаєса ЄддчассаєдеЕ ааассстсасс 780 чаадсєдааа ссаєєєсєдда баасаєсасе сааадсассс аассаєссаа Єдасессасе 840 сСЯодЧчЕєЧЕсєЯд деЕддадаача Єдссааасса дассаасссс сеЕсЧасадає сасеессодаає 900 ЧабЄааадеЕєдч аєдсаєєстд єддчаддесєся аєсдєсааєсд аааааєдачає соасааседсе 960 дсссасєдед Еєдааассддуд СдЕсСааааєсії асадесдесуд саддедааса Саасаєєдад 1020 чадасадаас абасададса ааадсдааає дсдаєссудаа Есасєсссса ссасаастас 1080 ааєсдсадсвта Ебаасаадста саассаєдас ассдсссеєс гддаассдда сдаасссеса 1140 ЧдЕдссаааса дссасудєсас асссаєєсдс ассдссдаса аддаасасас даасаєсесс 1200 сесааасєєуд дасєстдудсста Сдеаадсддс єдддадаадад ЕСсССссСссасаа адддадаєса 1260 дсСЕЕсадеЕєс ЕєСадвасся СададеЕєсса сссдесдасс дадссасаєд СсеЕсстаєсяе 1320 асааадеєса ссасстаєсаа саасаєдеЕсс єдеЕдссддес єссаєдаада аддсададає 1380 Есаєдссаад чдчачаєсадсду дддассссає дссассдаад єддаадддас садеЕсесьса 1440 асєддааєса Есадсеєддудуа Сдаададесді дсааєдааад дсаааєсаєда аасасатсасс 1500 ааддеЕссссс дасаєдссаа ссддаєсаад даааааасаа адсссассдеЕ садсддає4дду 1550 ачдзасєдеєса адаадаєсад сгаассеєсда ссдЕдссеЕєс гадеЕсєдссад ссасстдеЕс 1620 ЕсЕдссссес ссссурдссеЕ Сссєсдассс єддааддедс сассссасе деЕсссессяе 1680 аасааааєда ддаааєсдса Ссдсаєєдєс єдадесаддаєд Есаєсеєссаєє седоддадачЧаєд 1740 чаЧдЕдоддоаса ддасадсаад доаодчадчаєє доодаадасаа сбадсаддсає дседдодаєд 1800 сддЕдддсЕсС гасдудсеєсс даддсуддааа даассадсвд доадсЕСсСсадд дддсаєссссс 1860 ааааадассес ссасасссісс сссєдаассої дааасасааа аєдааєдсаа СЕДЕСЧЄЕ 1920 ЄаасеЕсдЕс аєсдсадсеє асаасудудесба саааєсааадс аасадсаєса сааасеєсас 1980 ааасааадса єЕЕСсЕЕеЕссас Сдсасеєссад ЄСЯгоЯдДЕвд Ессааассса Ссаасдтаєс 2040 ЕсСаєсаєдеЕс єдессаддааа СсеЕссеЕрааа садссдссад ссдсесасудд ЄдадсеЕтаде 2100 СЕКС аєссааєссса сдрадсдада дассеєссува гадаєдссає асгрссссссе 2160 саєсдсасає єссссссссс аасссаєсає сссудсесаад ааасЕсєдсеєс сЕєСЯдасесс 2220 адеЕдчасудєдеЕ ддсссасстд аассассєсуд дсаєдадесуд сдассдсссе сдедааассс 2280 адсасаааас аєдстассудє аааєсдрааа ЄСссСЧдсСддас адаадасадд Ссдсесстаєс 2340 чассаасддда асдсдсааає аєєдсадаас дадддседає счдассЕєвдЕ ддаадасссд 2400 сссссассса сеЕсасасаєс сдсєсссааа ЄСссаадаад асасєєддсбає асссееваєс 2460 чдастасасаа аєсддддсаа сагаддадссї аадсасдадс ддсссдссса дсеЕссаддад 2520 частасаєса ЕдудсєЧдсасе сдссавадс ддсаєсаєаа ЕєЧдОєЄЧдаєсдаа деаєдаєсся 2580 Ччасаасавреєс сЕссессуєє садсаєдсесс адеЕЕссеЕсса асєдеЕсдсдеЕ сдссадссас 2640 чассдсбааєс Есаасссссу СсеЕсдасаса деЕдЕдсддес дЕСасааєсс асеЕссесасєяе 2700 частасддад сссссасааа асудсдеЕсдас ЄЕСЕЕсСсуЄвд адсассасся дссасддааа 2760 Есдодссадде Есадсудссся сдессссдас аассссадса аадссаєсаа аєдаседеде 2820 чдчаєЕєєсєдЕЧеЕс авастаєсаа даассдєсєсс ддсеЕсєсадса дадесаасудє адессасаєс 2880 чадааааасі дЕСССсддссс СЕдЕсаассіс єдаєдесесьдуа дасасассста сссдассдса 2940 сддчаадддс ассдссудеЕє сасадсеЕссе єсдаєсстєса дсдадссудае адсссеісадеі Зоо дсаассасас асаасеЕссуує сСдЕсддсудда ассссасад аассдсссдс агсдесссаєяе обо Есесаасдеєєд саддеЕдасує ссаасеЕсдса ЯЕЕЕЕСсСсссС саааассаа аадддсасса 3120 асасеєсдтад даасеєвсасає сдрсссєваса асссссссса ЕЕсадасаєд даєсадаєсс 3180 чдсаєєєддЕсс ссассдасає ассдсеєєсса даасесадеуд дЕСсСдєсстд Сарссесааа 3240 сассеЕсдсдс дссссеЕссаа ааседсаєфсє сєсссессавба сасссьсудсе ссаадеєссс 3300 Есдсасдаає ЕСсСсСсаадсе СЕСССдадес асСассесва доассудеЕєсаа деаєссевасяе 3360 сСосСчЕСЕсд гддЕссадаа ааассдсдда аасадддада дааааассас асаасатасе 3420 бааадаєєда гдаадасаас Саассдеєаає асусЕдсеЕес сеуєєсьсссть сЕєСаседас заво ссаададаєс гаддаасссс Садедаєдда деЕсддссасоі сссісеЕссдс дсудсссдсєсс 3540 чдсЕСасєдад дссдсссодда сааадсссодд дсадєсоадоасоа ассЕссддеєс дсссоадссес збо адеЕдадсдад сдадсдсдса дададддаді ддссаа 3636 «2105 281 «2115» 1954 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 281 чассасеЕссс ЕСЕСЕДСсСЯдс сЕСЯдСсСЕСудСсЕ саседаддсс доддсдассаа аддесдсссд бо асдсссодддс ЕЄєдсссододоа соадссеЕсаде дадсдадсда дсоадсоасадач ачоачадсдас 120 саасеєссаєс асвраддоадЕє ссеєддадчоада ЄдчадеЕсодєд асаддеєсадес даададаача 180 асаааагадса дсасаєсаса дЕрадеЕсдсс єсСсаєсааєс ЕЄСааасаєдчч СЕЧЕДдЕодеЕе 240
    БЕЕЕСЕСЕССС ЕДЕЄЕССсСаса ЯясЕсЕссСеЕсд аєсаєдаааа содссаасааа ассссдааєс Зоо чдассааачад деаєсааєєса ддєаааєєдуча аададеЕєєдеЕ єсаадддаас сЕєЧдЧададад З6о ааєдеаєдда адчаааадеєдеЕ адеЕсссєдаад аадсасдчача азсеЕсссдаа аасассдааа 420 чаасаасєчдча аєєєєддаад садсаєдеЕсдч аєдчачаєса чедеЕЧдадесс аасссаєсдеє 480 Баааєддсдд садеЕєдсаад чаєчасаєса асссстаєчдча асчссодеадє сссеЕЄссоодває 5140 Ебєдааддааа дчаасєдеєдаа Єсачаєдсаа саєдсаасає саадчаасєдоас ачаєсдсдвадс бо азєвЕеєєднаа аааєсадедсе даєаасаадач ЄЯдЯЄссЯдсЕсС сеЕдсассдад оодчасаєсдас 6бво Еєдсадаааа ссадаадесс єдДдЕЧдаассад садедссаєє єссаєдедда ачдадеЕсєестдл 720 ГЕєСсСасааас ЕєсСЕаадсес асссаєбдсто ачдчасеєдеЕсеєс сссеєЧдаєсдєд дассаєсдсаа 780 авєсвтаседа адсеєдааасс арєєєсддава асаєсасеса аадсасссаа єсаєєтєааєд 840 асеЕєсасеЕсуд ЯсдЕєдЕєЧдЧЕ дддадчаачаєд ссааассадд єсаареєссся гєддсаддеЕєд 900 гЕЄєєЧааєда бааадеЕєдЧчає дсаєєстдед даддсеЕстає сдеєєсааєдаа авааєдчаєвд 960 Єаасеєдстдс ссастдсдЕеЕє дааасєдучєд ЄсСааааєтас адссдеЕсдса ддеЕдаасаєа 1020 асаєєдадда дасадаасає асададсааа адсдаааєудс дасссддааєт аррсстсасес 1080 асаассасаа Едсадссаєє аасраадсраса ассаєдасає єдсссЕсст даассддасд 1140 аасссссадс дссааасадс Сасудссасас ссаєрсєсдсає єдссдасаад даасасасда 1200 асарсессссо саааєєсдда СсеЕддстаєдд Єаадеддсєд додадаададес СсЕссасааад 1260 чдачаєссадс ЕЕСадеЕссеЕє садсассеєса дадеЕсєссасоі єдссдассда дссасаєдес 1320 Ессвтаєсстас ааадеЕсєсасс асссаєсааса асасдессстьд єдссддсеєєсС саєдааддад 1380 чЧсададаєєс аєдссаадда часадсдддуд дассссаєудс бассдаадсд даадддасса 1440 чЕсЕЕССсСаас єЕддааєсаєє адссдодоадесд аададсдедс аасдаааддс ааасаєсодддаа 1500 басасассаа ддсаєсссуда саєрдссаасі ддаєсаадда ааааасааад сесасетаас 1550 сЕсдасеєдеуд ссесстадеЕє дссадссасс сєдДЕКУЧЄсвдс сссосссссу Судссссссте 1620 чассссддаа ддсдссасес ссассдессе ЄсСссбаасаа аасдаддааа СеЕдсаєсдса 1680 ЕсЯєСсдадеі аддедеєсаєє стаєссьдоау доддеЕдоддчаєд доадсаддаса дсааддоададда 1740 ччаєєдддаа дасаасадса ддсасдсєда ддаєдсодчеєд дасеЕстасда сЕєСсСсСдаддас 1800 чддааадаасс адссддддсЕ сгадддддба Єссссастад Ессасесссе сЕСєдсдсдес 1860 ЕсдсеЕСсСдсЕсС асеєдаддссо доасдассааа дадссоасссда садсссоддоасЕ ссдсссоадас 1920 ддссЕсадед адсдадсдад сдсдсадада ддада 1954
    «2105 282 «2115» 2359 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 282 чассасеЕссс ЕСЕСЕДСсСЯдс сЕСЯдСсСЕСудСсЕ саседаддсс доддсдассаа аддесдсссд бо асдсссодддс ЕЄєдсссододоа соадссеЕсаде дадсдадсда дсоадсоасадач ачоачадсдас 120 саасеєссаєс асеаддоадЕє ссеєддадчоада ЄдчадеЕсодєд асссаддеєса ссеЕссоддсес 180 КЕДСЕССЕЕСсС аддддеЕдсдеЕ СЕСсСдссдада адсасдсаад адссеЕрасє сЕесссаєся 240 седсеЕсдтасєс єЕЕсссвадса асддаадсся ддасаєствсаа аасадеЕсааа СЕЕСССЕЄсСа Зоо дЕдсеЕДдаьєес сеадаєсаєє астасеЕдеЕсу ЄсСоЯєеддєтає гаседеєсаєт асесдсаєсь З6о чачаасвадд єсадеєдаада даадаасааа аадсадсаса Єсасадесадч Єсооссєссає 420 саассєсєстаа асасуєсуєд СоОдеЕсеЕесСеЕ ссссссдес ссасадесеє ссеЕєЄДдаєсає 480 чаааасдсса асааааєєсе дааєсддсса аачаддраєса арєсаддєаа аєєсддаадад 5140 гЕєДдЕєсаад ддаассеєєда дачачааєде аєдддаачааа адсдсадеЕс сдаадаавдса бо счачаадеєсєє єЄдаааасас єЄдааадааса асєдчаассссє ддаадсадса соассдаєсода 6бво чаєсадеЕдед адеЕссааєсс аєдеЕссааає доасоадсадес дсаадчаєда саєсаасссс 720 баєчааєдеЕє дсдЕдеЕсссЕЄ єддчаєєєдаа ддддааачаасі дсдааєсада Єдсаасаєсде 780 аасаєсаадча аєддсачаєд сдчадсадеЕєє єЄдсаааааса дсдсеєдаєаа сааддсоадаеє 840 гдсЕССЕЧДва сеЕЧчаддодчаєа єсдасеєдса даааассада адеЕсседеєда ассадсадед 900 ссаєєєссає чдчеЕддаачаде єссСЕДдЕЄсса сааасеЕссста адсєсассся Єдсєдадасе 960 ЧЕЕЕссСссвуд аєдсддаста Сдртаааєрєссе асесдаадсвд ааассасєсєє ддаєсаасаєс 1020 асссааадса сссааєсаєє Сааєдасесс асесодддеЕєд ЕєддЕддада адаєсдссааа 1080 ссаддсесаасє ЕсссЕєДддса 9ФчассЧЕССсУд аасдддсааад ЕєЧдаєдсаєє сеЕдсддаддас 1140 ЕсгтаєсдеЕса аєдаааааєд даєсдеаасе дседсссасеі дЕдЕєдааас СоддеЕдЕтааа 1200 ассасадеєд Есдсаддсда асасаасассї даддадасад аасасасада дсаааадсда 1260 ааєдеєдаєєс даастасссс сСсассасаас басаасдсад сбасєтаасаа дсасаассає 1320 часаєсдсесс ЕЕєСсдддаасеі ддасдаассс ЕЄсСадедстаа асадсвтасує Сасасстасе 1380 Едсаєсдсвд асаауддааса сасдаасасс єсСссесааає Еєддаєссдд стаєдеаадеі 1440 часЕддддаа чдадссьссса сааадддада Єсадссстад ЕЄсСЕЕсадна ссеЕсСададсесяе 1500 ссасеЕсдеЕєд ассдадссас агдссеЕєсса ссгасааадс єсассаєста Саасаасаєд 1550 ЕссЕЧДсдсвд дсссссаєсда аддаддрада даєсєсаєсдес ааддачасад Сдоддддассс 1620 саєдеЕсасед аадсддаадд дассадеЕсєсс ЄсСаассддаа Есаєстадстд доаодсдаадад 1680 ЕдеЕдсааєда ааддсаааса Сддаасасає ассааддтає сссуддраєсдеЕ саассддасе 1740 ааддаааагрва сааадсссас Сгаассесда ссдЕдссеЕєс гадеЕсєдссад ссасстдеЕс 1800 ЕсЕдссссес ссссурдссеЕ Сссєсдассс єддааддедс сассссасе деЕсссессяе 1860 аасааааєда ддаааєсдса Ссдсаєєдєс єдадесаддаєд Есаєсеєссаєє седоддадачЧаєд 1920 чаЧдЕдоддоаса ддасадсаад доаодчадчаєє доодаадасаа сбадсаддсає дседдодаєд 1980 сддЕдддсЕсС гасдудсеєсс даддсуддааа даассадсвд доадсЕСсСсадд дддсаєссссс 2040 сЕсаддаєдає басаєтаєсу асасасеєесєс ддсаєсеЕєвдд аєдасаасаа Содддчвассяе 2100 ЕдааадсеЕса дссстаааєє ссЕсстсааєсс ааааааааає дссаддсада аєсдасеісааа 2160 Есасудєсддда гасадеЕсдаа СЕвасстасодуд Есссасаддд ссбдсссдсеЕ сдассаєдсе 2220 асассааааа Есаааадсудє астадессас ЄсссЕсЕсвд сдсдсеЕсудсеЕ сдсєсасеєда 2280 чассддодсда ссаааддеєсуд сссдасодссс даддсЕссдсс соадасоадссеЄ садесдадсва 2340 дсдадсдсдс адададдда 2359 «2105» 283 «2115» 2925 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 283 Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 чдссаасеєсса єсасвтадддад ЄЄсСстадаєс єчасєєєєсдчаа адсеЕсадсесес сааасесссьс 180 Ебааєсаааа аааааєдсвта досадааєда сесаааєсас деЕсодасаса Ядессдааєссвса 240 ЕсасоддеЕСсСьс аєадддесвд ссеЕдсЕсСдас саєдссаєас сааааасєсаа аадчсоасоаєає Зоо басеаасеєєс аєаааєддад СЕЕССаєєса сасесассес гассєсессає сеассаєєде З6о сЕєадеадає аєсвсасааас аєдасадааа сассаааєсє єдадессдаа содсасадаєа 420
    Бааасасеєса асдддЕєєвса ааааєааєсаа ЄДдЕсЯддЕсєдаа аааасаєаас Єссдадедса 480 чсачачадда ассаєєдсса ссеЕєЄСадаєє єсссеЕдсаас даєсодддаас соддсасстсс 5140 ачачадеадс єсаддеєсаде даачадчаача асааааадса дсасаєсаса чессадеЕсоєс бо Ессаєсааєс ЕЄсСааасаєу СЕЧДСУЧЄЧДЧЕЕ ССЕсСЕсСЕсСсс ЕДЕСЕССаса д фЕЕССЕСЕСУ 6бво аєсаєдаааа сдссаасааа аєєсеєдааєс ддссааадад ЯЧЕЕЕсСЕеЕєДдає саєдаааас 720 ссаасаааає єСсСєЧдааєсоддд ссааачадає аєааєєсада саааєсододаа чадеЕссуєсс 780 ааддчдаассе єдчадчачачаа єдеаєддаад аааадедртад єєЕеЕєЧдаадаа дсасдадаад 840 гЕєєєдаааа сасєдааадча асаасєдаає ЄЄсодаадса дсаєдеЕссчає оодадчаєсаде 900 чЧчЕЧадеЕссаа єссаєдеЕєса ааєдоадсоддса дЕсдсаадча Єдасаєсаає ссссаєсдаає 960 чЧЕсоЧЯдсдЕСС СсСЕСсСсдддасєє дааддааада ассдеєдааєс адаєдеааса Сдеаасаєса 1020 ачдааєддсад аєдсдадсад СЕЕсдЕаааа асадедседа гаасаасд дЕЕСдсесесся 1080 чЧсасєдаддуд абассдасеЕє дсадаааасс адаадсссвд Єдаассадса деЕдссаєесс 1140 саєдеддаад азссЕссдеЕє сСсасааассс ссаадсссас ссусууссдад асЕдесеесс 1200 сЕдаєдеЕдда стасдрааає сСстрасєдаад ссдааассає єссддаєсаас ассастісааа 1260 дсасссааєс аєєссааєсєдас СеЕСасісуддд ЕСДЕєЄЧддЕЯдУЯЇ адаадасдсс ааассаддесс 1320 аасесссеЕвуд дсаддеЕсСдЕє СЕЧдааєдудса аадесєдаєдс асссеЕдсдда ддсеєстаєссд 1380 ЕсСааєдаааа аєддаєсдра асеЕдседссс асеЕдедеЕєда аассддсдеЕє ааааєстсасад 1440 ЕсдЕСдсадуд Єдаасасаає ассдаддада садаасасбас ададсаааад сдаааєдеда 1500 Ессдаасєтає єссссассас аассасаасуд садссаєтаа гаадсасаас саєдасаєсд 1550 сссЕЄСсСсддда ассддасдаа сссєсСадсдс бааасадсса судєссасассе агесдсаєсд 1620 сеЕдасаадда абасасдаас асссссссса аасєсддаєс єддстаєдта адеддсед4ад 1680 чаачдадеЕсьс ссасааадудд адаєсадссе сбадеЕсєсеЕєса дсассеЕсада деЕсСсСсасесу 1740 Есдассдадс сасаєдесеє стаєстасаа адессассає срасаасаас асгдеЕсстєд 1800 сеЕддссссса гдааддадді адачаєєссає дссааддада бгадсдодддада ссссаєдеЕса 1860 сеЕдаадсдда адддассадеі СЕСЕСаассуд дааєсаєстад сеєдддаєЄдаа дадесдеЕдсаа 1920 Едаааддсаа асасддааса Сасассаадуд бассссуддра гдссаассдуча аєсааддааа 1980 ааасааадсс сасстстаассе сдассдеЕдсс ЕсСстадеЕсдс садссасстуд СЕдЕсесдссс 2040 сеЕсссссубд ссссссссда ссссддаада Єдссассссс ассдЕссеЕе ссеааєсаааа 2100 Едаддаааєс дсаєсодсаєє дЕСЄдадесад дсдеЕСсСасеєсс аєєсседддаа дЕдЧдаЧЕдЧад 2160 чдсаддасадс аадддодчадч аєєдодадаада саасадсадд саєдстедодада аєдсододедад 2220 сЕстасдудсеє ЕСсдаддсудд ааадаассад ссдудддсЕсеІ аддддаадбаєс сссаєЄдадає 2280 сдсссаєсодд бгасааєдаєє Сдоддадааса асаєрсєссааа додсстЕдсаад Стаєсааєдсе 2340 чааадсссас ЕЄаатассєс сСоддсадтастї адесстааадьс єсаааасасс СЕ сСссасес 2400 ЕсдадсдеЕда даастсдсада дсадсдседЕ ссадсадааа єдсдЕдсаєе дасадааада 2460 сЕдЕддаєсі деЕдсЕдадса асдсддсадс сададаєсас ааддсвтаєса адсасеЕєсдс 2520 асаєддсаад Едсаассдад аадсасасає Єсааасааса деЕсСВваєссста аєєдааєдаса 2580 Есгсадссаєд Едсдудссадеі адссссЕссс ссддададад аасстсддадс ссасаєстєаа 2640 сСЕсдЧеЕсСааді сеЕддааєстює асгєссевтасє сседдааадда ЕССаєдаасе агсадсеЕсо9 2700 чаддсадсеЕса сеЕсСасеєаасе СЕєааєдсаа Єаадаасєсьс аєдднассеє дадаасаєса 2760 ЕСЕЕЧДсССЕСС ЕєЧдсадаєся аддаасссст адедасддад ЕсЄддссасьіс ссеЕСССтдсд 2820 сдсЕСЯдСсСЕСсСЯд сесаседадд ссдсссуддс ааадсссуда сдЕсдддсда ссЕєтдаєсд 2880 сссуддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ададддадесд дссаа 2925 «2105» 284 «2115» 3477 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 284 Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 чдссаасеєсса єсасвтадддад ЄЄсСстадаєс єсадссеєсса дсааааєдаа Ччсдоадсаасс 180 ЕСЕСсСЕсСсСЕссС ЕсССССсСЕСсСуЮЄ сеЕССДДСЕСЕ ДСЕЕЕСсссСса доаоддЕдДЕдДЕЄ Ссодссдадаа 240 дсасудєаада дЕсССтТасудеєє сеЕсССаєссс сдсеЕЄДЧраєс єеєсстадсаа сСдддаадсесссід Зоо дсаЕєєсєссааа агадеЕсааає СЕЄсСсСЕсСад ЄдсеЕЧаєтєс гадаєсаєса, СтсаседеЕєде З6о ЕдЕЕЧЯссСаєс ассдеєсаєста СЕєдсаєссд адаасссеса доасддЕСсата Стаєсдаєває 420 ассЕссдудва ЕСсСсСеЕЧдаєда сааєааєдоад дчаєєсстєдаа адсетадсеЕє Сааасеєссе 480 Ебааєсаааа аааааєдсвта досадааєда сесаааєсас деЕсодасаса Ядессдааєссвса 5140 ЕсасоддеЕСсСьс аєадддесвд ссеЕдсЕсСдас саєдссаєас сааааасєсаа аадчсоасоаєає бо басеаасеєєс аєаааєддад СЕЕССаєєса сасесассес гассєсессає сеассаєєде 6бво сЕєадеадає аєсвсасааас аєдасадааа сассаааєсє єдадессдаа содсасадаєа 720 Бааасасеєса асдддЕєєвса ааааєааєсаа ЄДдЕсЯддЕсєдаа аааасаєаас Єссдадедса 780 чсачачадда ассаєєдсса ссеЕєЄСадаєє єсссеЕдсаас даєсодддаас соддсасстсс 840 ачачадеадс єсаддеєсаде даачадчаача асааааадса дсасаєсаса чессадеЕсоєс 900 Ессаєсааєс ЕЄсСааасаєу СЕЧДСУЧЄЧДЧЕЕ ССЕсСЕсСЕсСсс ЕДЕСЕССаса д фЕЕССЕСЕСУ 960 ассаєдаааа сдссаасааа ассссдаасєс ддссааадад дсасаассса ддєаааєсдд 1020 аачадссєвєдс єсаадддаас сЕєЧдададад аасдсаєддда адаааадесдеЕ адзеЕссесдаад 1080 аадсасдада аздзссеЕссдаа аасасєдааа даасаасєда ассссддаад садсаєдеЕсд 1140 асдчдадаєса чеЕдсдадссс аарссаєдес саааєддсдуда садссдсаад даєдасаєса 1200 асссссаєда асгдеЕсдудеедеє сссеЕстоддає ссСдааддааа даасєдсдаа Ссадаєдесаа 1260 саєдесаасає саадаасдудс адаєсдсдадс адзсЕЕссдраа ааасадсдсе даєаасааду 1320 гЧсЯдЕсСдсЕсС сеЕДсассдад дчдасаєсдас ссСдсадаааа ссадаадссс сСдЕДдаассад 1380 садеЕдссаєс Ессаєдсдда ададсеЕєссу єсссасааас Есссаадсес асссдєдссд 1440 адасЕдеЕєЕес ЕССЕЧдасудєд дассаєдсаа ассссасеєда адссдааасс аєєєссодаєа 1500 асаєсасеса аадсасссаа Ссасстааєсуд асессасесу даЯасЕдЕСсоддЕ ддадаадаєд 1550 ссааассадд Есааєєсссе Сддсаддеєсд ЄСЕЕЧдааєда бгааадеЕсдає дсасєсстдсд 1620 чаддссстає содссаасдаа аааєддаєсу бЄааседседс ссасеЕдсдеЕє дааастдуаєд 1680 ЕсСаааасєтас адссдеЕсдса ддеЕдаасаса асасєсдадда дасадаасає асададсааа 1740 адсчдаааєудс дасссддааєь арсссесасс асаассасаа гдсадссаєє аагсаадтсаса 1800 ассаєдасає єдсссЕсстд даассддасуд аасссссадс дссааасадс Сасудссасас 1860 сстаєсєсдсає єдссдасаад даасасасда асарссєсссо саааєєсддда СсеЕддстаєд 1920 баадеддсвд доадаададеіс СЕссасааад ддадассадс ЕЕСадеЕссеє садсассеса 1980 чадеЕєссасеі гєдссдассда дссасаєдсс єсСстасстас ааадеЕссасс асссагсааса 2040 асаєЕдесссьуд єдссддссєсС саєдааддад дсададаєсс аєдессаадда чаєсадесдоадЧд 2100 чассссаєдс гассдаадсуд даадддасса ЯЧЕЕЕСССаас єЕддааєсаєє адссдодадЧід 2160 аачадсдеЕдс аасдааадудс ааасаєддаа басасассаа ддсаєсссддда Саєдссаасе 2220 чдаєсаадда ааааагсааад сеісасеЕсаас сссдасєдед ссессвадеє дссадссаєс 2280 ЕДФЕКЧЕСвдсС сссосссссу Сдссссссс дасссоддаа ддсдссасес ссаседессе 2340 Есссєааєсаа аасдаддааа СеЕдсаєсдса ЄСЯєссдадеі аддедеєсаєє стасєссв9д9ади 2400 чаЧдЕдаддЧаєд доддсаддаса дсаадддодадча дчаєєдодадаа дасаасадса ддсаєдсед99 2460 ччаєдсодчаєд доасЕстасда сЕєссдаддс ддааадаасс адссддддсеЕ стгадддддаєа 2520 ЕссссуєЄдад аєсдсссаєс ддбрасааєда ЄсСсддоддадаа саасаєссса ааддсседса 2580 адеЕтасааєд сеЕдааадссс асеЕсаатасєї єсеЕддсадса ЕсадеЕсааад СЕесСааааса 2640 сСсСЕЕЕсСссса ссссддаддсдеє дадааєєдса дадсадсдсс деЕссадсада ааєдсдедса 2700 ЕсСдасадааа чассдеєддає седсдседад сааєдсдудса дссададаєс асааддстає 2760 саадсасЕсєс дсасаєддса адедсаассд адаадсасас аєссааасаа Садесааєсяе 2820 Єааєєдааєд гасстадсса СодоєЧдсдудсесса дсадссссьс єССсддадад адааєссьдда 2880 дсссасаєсс аасстсуєсаа дЕСЄддааєс Сава єЕссстддааа ддєссаєдаа 2940 ссавгадеЕес доадддсадсе сасєсассаа сССсЕсааєдс аасаадааєс Ссаєддтаєс Зоо Есдадаасає тассєсусс сЕЄсдеадса ссдааассес асасаєдсда адесаадддадві обо ссагасеєсаа деЕсасассес саассеЕтадеі аасдеЕсстаа єдсадсаааа аааєсдадеаа 3120 ЕсСааєссаєс єссадаадуде саасадстаєс асдтасссса аасаасадад деасаєсодее 3180 адаааадааа саасссааад дасссавраса асаєссадсс ЕЄдасааєда агсааваєсєтсад 3240 ачадсадеЕєс дссеЕдЕсСдс сеЕСасдеЕЄСсСа баааєсстаєс дасасасаєд Сдсаєсседса 3300 сЕссадсаєд деадаадссс асасссадає ссаддаассс срадедаєда адесддссас 3360 ЄсссЕСЕСвЧд содсодсЕсСЯдсСЕ содсеєсасеєда доадссоасссоадд дсааадссся дасадссоадас 3420 чассЕссддс содсссоддссе садсдадсда дсдадсдсдс адададддад Єддссаа 3477 «2105 285 «2115» 2476 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 285 Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 чдссаасеєсса єсасвтадддад ЄЄсСстадаєс сєаадсасаєсс ададсдчадес єссседсаса 180 садчаєсассеє Еєєссваєсаа ссссастадс сЕСЄддсааа асдчаадсода ЄаассЕсессс 240 сСсСЕсСсСЕсСсСЕС ЕЕСУЧЕСЕССУ ДФСЕСЕДСЕЕЕ ЕЄєССаддудЕ ЧФЕДЕЕЕСсСдсс дадаадсасд Зоо ЄаачадеЕеес ардеЕеЕссес асссстдссе дсаЕрєсєєсі адсааєддаа дссеєддтасяе З6о
    ЕсСаааасаде гааасєєсссс сеЕадеЕдссуу асєєссадає гассаєсасе дєЧчєточєс 420 Есаєсаєтує сассаєссудс асссдадаас сСсЕсСссеЕвд аєсаєдаааа сдссаасааа 480 агєєсеЕдааєс додссааадчад деаєааєсса доасаааєсдд аачадеЕссдс ссаадодадаас 5140 сСЕєЧадчачадч ааєдеаєддада адаааадесЧче адеЕсссдаад аадсасдчадча ачссесссдаа бо аасасєдааа даасаасєдча аєсєєєддаадч садсаєдеЕсЧ асдчачаєса чсдесдадессс 6бво ааєссаєдеЕє єаааєддсдд садеєдсаач чаєчасаєса асссссаєда асассоодеде 720 сссЕЄєоддає єєдааддааа дчаасєдеєдаа Єсадчаєдсаа саєдсаасає саадааєсддас 780 ачаєдсдадс адзєеЕеЕєднаа ааасадедсеЕ дасаасаадд ЄдФЧЕЕЕдсЕС сЕЯДтгаседад 840 ччаєаєсдас єєдсадаааа ссадаадесс єдесдаассад садедссаєє сссаєдсода 900 ачдчадЕсЕсьд єєЕєсСасааас ЕЕСЕаадсес асссуєдсьу адасЕдеЕеєеєє єссеЕдаєдед 960 частаєсдіаа аєсстассда адссдааасс ассеєсддаєа асассассса аадсасссаа 1020 Есагсєсааєд ассссасссу ддЕсдЕсдудЕ ддадаадаєд ссааассадд Ссаастсссь 1080 ЕддсадздЕд ЕЕсСсСЧдааєуд СааадеЕєдає дсарєседед даддсесстає сдеЕсааєдаа 1140 аааєддаєєсуд гааседссдс ссассдеЕдесс дааассдудєд Есааааєссас адеЕсдеЕсдса 1200 чаєдаасаєа асассдадда дасадаасає асададсааа адсддааасде даєссдаасе 1260 ассссссасс асаасврасаа Сдсадстассї аасаадсаса ассаєдасає сдсессеЕєссд 1320 чаасєддасуд аасссеЕсаде дсрааасадс басудєсасас стасєвєдсає Єдссдасаад 1380 чаасасасда асассеЕсссе сааасєєддда Єседдсстаєд гаадесдодстд доодаададесс 1440 Есссасааад ддадаєсадс СЕрадеЕССс садстассевса дадесєссасе сдЕсдассда 1500 дссасасєдеЕс ЕЄССТаєссас ааадсссасс асстасааса асасдеЕсєсту Сдсеєддсесс 1550 саєдааддад деадачасєєсс асдссаадда дасадсдудадудаа дассссаєсде Сассдаадеід 1620 чаадддасса дЕСсСсСсЕсСаас Сддааєтасії адседддчєд аададедсдс аагрдаааддес 1680 аааєсасддаа басасассаа ддсассссду баєдеЕсаасі ддаєсаадда ааааасааад 1740 сЕсасссаас сеЕсдассдеєд ссеЕсстадес дссадссаєс ЕДдссЧЕссдсес сссоссссс 1800 ЄдссЕсСссеЕс дассседдаа ддеЕдссассс ссасеєдсссо ЕЄсстаасаа аасдаддааа 1860 Есдсассудса ЕЄДсСсСЕЧЧдадеЕ аддедЕСаєсті ссаєєссдоадд доадесЕдоадаєд доддсаддаса 1920 чдсааддддда дчассдуддаа дасаасадса ддсаєдстедуа ддаєдсоддед ддсєстаєсдд 1980 сЕсседаддс ддааадаасс адссддддсє ссаддддадаєа Есссссєсад дЕЧ9дЧдєтаває 2040 басєчасава єЕЕсседдддсає сЕєсдаєдас аасаасоддоад дассєЕєдааа дсеЕсСадсесе 2100 ававЕсссЕєс єаастсааааа аааасдссад дсадааєдас гсаааєсасу СеЕддаєсасад 2160
    Есдаасевтає гасуддеЕссса Садддсесеєдс ссдсеЕсдасс аєдстасасе аааааєтааа 2220 азЕдеЕдЕЧЕс ассааєєссста Саваасоодадеі ЄсСссаєсетає арссассеве асссевася 2280 бассассєдеЕс Есадсадаєра Сессасаааса Єдасадааас ассааадаєс Саддаасссс 2340 бадеЕдчаєдда дЕсСддссась сссессеЕсСсдс дсдсєсдсесС дсссассдад дссдссс9д4ад 2400 сааадсссодд дсдЕСсодддсуд ассЕсєсдадєс дсссоадссес адсдадсдад сдадсодсаса 2460 чачадддаде дассаа 2476 «2105» 286 «2115» 4175 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005» 286 Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 чдссаасеєсса єсасвтадддад ЄЄсСстадаєс сєаадсасаєсс ададсдчадес єссседсаса 180 садчаєсассеє Еєєссваєсаа ссссастадс сЕСЄддсааа асдчаадсода ЄаассЕсессс 240 сСсСЕсСсСЕсСсСЕС ЕЕСУЧЕСЕССУ ДФСЕСЕДСЕЕЕ ЕЄєССаддудЕ ЧФЕДЕЕЕСсСдсс дадаадсасд Зоо ЄаачадеЕеес ардеЕеЕссес асссстдссе дсаЕрєсєєсі адсааєддаа дссеєддтасяе З6о ЕсСаааасаде гааасєєсссс сеЕадеЕдссуу асєєссадає гассаєсасе дєЧчєточєс 420 Есаєсаєтує сассаєссудс асссдадаас сСсЕсСссеЕвд аєсаєдаааа сдссаасааа 480 агєєсеЕдааєс додссааадчад деаєааєсса доасаааєсдд аачадеЕссдс ссаадодадаас 5140 сСЕєЧадчачадч ааєдеаєддада адаааадесЧче адеЕсссдаад аадсасдчадча ачссесссдаа бо аасасєдааа даасаасєдча аєсєєєддаадч садсаєдеЕсЧ асдчачаєса чсдесдадессс 6бво ааєссаєдеЕє єаааєддсдд садеєдсаач чаєчасаєса асссссаєда асассоодеде 720 сссЕЄєоддає єєдааддааа дчаасєдеєдаа Єсадчаєдсаа саєдсаасає саадааєсддас 780 ачаєдсдадс адзєеЕеЕєднаа ааасадедсеЕ дасаасаадд ЄдФЧЕЕЕдсЕС сЕЯДтгаседад 840 ччаєаєсдас єєдсадаааа ссадаадесс єдесдаассад садедссаєє сссаєдсода 900 ачдчадЕсЕсьд єєЕєсСасааас ЕЕСЕаадсес асссуєдсьу адасЕдеЕеєеєє єссеЕдаєдед 960 частаєсдіаа аєсстассда адссдааасс ассеєсддаєа асассассса аадсасссаа 1020
    Есагсєсааєд ассссасссу ддЕсдЕсдудЕ ддадаадаєд ссааассадд Ссаастсссь 1080 ЕддсадздЕд ЕЕсСсСЧдааєуд СааадеЕєдає дсарєседед даддсесстає сдеЕсааєдаа 1140 аааєддаєєсуд гааседссдс ссассдеЕдесс дааассдудєд Есааааєссас адеЕсдеЕсдса 1200 чаєдаасаєа асассдадда дасадаасає асададсааа адсддааасде даєссдаасе 1260 ассссссасс асаасврасаа Сдсадстассї аасаадсаса ассаєдасає сдсессеЕєссд 1320 чаасєддасуд аасссеЕсаде дсрааасадс басудєсасас стасєвєдсає Єдссдасаад 1380 чаасасасда асассеЕсссе сааасєєддда Єседдсстаєд гаадесдодстд доодаададесс 1440 Есссасааад ддадаєсадс СЕрадеЕССс садстассевса дадесєссасе сдЕсдассда 1500 дссасасєдеЕс ЕЄССТаєссас ааадсссасс асстасааса асасдеЕсєсту Сдсеєддсесс 1550 саєдааддад деадачасєєсс асдссаадда дасадсдудадудаа дассссаєсде Сассдаадеід 1620 чаадддасса дЕСсСсСсЕсСаас Сддааєтасії адседддчєд аададедсдс аагрдаааддес 1680 аааєсасддаа басасассаа ддсассссду баєдеЕсаасі ддаєсаадда ааааасааад 1740 сЕсасссаас сеЕсдассдеєд ссеЕсстадес дссадссаєс ЕДдссЧЕссдсес сссоссссс 1800 ЄдссЕсСссеЕс дассседдаа ддеЕдссассс ссасеєдсссо ЕЄсстаасаа аасдаддааа 1860 Есдсассудса ЕЄДсСсСЕЧЧдадеЕ аддедЕСаєсті ссаєєссдоадд доадесЕдоадаєд доддсаддаса 1920 чдсааддддда дчассдуддаа дасаасадса ддсаєдстедуа ддаєдсоддед ддсєстаєсдд 1980 сЕсседаддс ддааадаасс адссддддсє ссаддддадаєа Есссссєсад дЕЧ9дЧдєтаває 2040 басєчасава єЕЕсседдддсає сЕєсдаєдас аасаасоддоад дассєЕєдааа дсеЕсСадсесе 2100 ававЕсссЕєс єаастсааааа аааасдссад дсадааєдас гсаааєсасу СеЕддаєсасад 2160 Есдаасевтає гасуддеЕссса Садддсесеєдс ссдсеЕсдасс аєдстасасе аааааєтааа 2220 азЕдеЕдЕЧЕс ассааєєссста Саваасоодадеі ЄсСссаєсетає арссассеве асссевася 2280 бассассєдеЕс Есадсадаєа Сессасаааса Єдасадааас ассааассеЕє дадеЕстсдаає 2340 дсасадастає ааасасссаа судддсєЕєсаа аааєаасаає дЕСсСдудєдааа ааасаєаасие 2400 Есдадсднад садададдаа ссаєсдссас ссссадаєеєс єссЕдеаасу ассдддааасе 2460 чдадсаєссєса доададсадсе Саддссадсд аададаадаа сааааадсад сагбаєстсасад 2520 ЕсадеЕсдєєсс єСассавааєсяті Стааатртасує сєсУуєоЧдееЕс ЕссСЕсСЕсСссЕ дЕЄсСссасад 2580 асаададеда дассдсссає суддсаєаасдд асссдудддада асаасассєс аааддсседе 2640 аадеЕсаєсаасє дссдааадсс сасєсаасає єссеЕддсаде аєсадеЕсааа дЕЄсСсСаааас 2700 ассЕссеЕєсс ассесєдадед Сдадааєсді ададсадедс Едсссадсад аааєсдедесдс 2760 ассдасадаа адасєдсдда СсеЕдсдсеєда дсааєдеЕддс адссададає сасааддсста 2820
    Есаадсасес гдсасаєдудс аадсдсаасі дадаадсаса сасссаааєта асадесесаасе 2880 ЕсСааєсдаає деасєстадсес асгдесдеЕддсеї адсадссссе ЕЄсСстЕддада дадааєсос9д 2940 адсссасаєс гаасеЕєдєста адеЕссоодаає сесавсеєсавєсєсвддаа аддестаєда Зоо асстасадєес єдддддадсадс Ссассстасса асЕссааєд саасаадаєс саєддбаєсе обо Едадаасаєс аЕгсстуссес СЕЕЧдсСадсас Єдааассевса гасаєдсдаа деЕааддоадес 3120 басасссаад Есасаєсссс аассстадса асдЕсєссаає деадсааааа ааєсдадеаає 3180 Єаареєсаєєс єсадааддеіс аагсадстаєса єЄдсаєсссаа аєаасададда СагасодеЕса 3240 чЧаааададааас аасссааадд асесасаєаа басссадссо єдасаасдаа Сааасетвада 3300 чадтадеЕеЕвд сссдЕссдсс СсаєдеЕєсає аааєссаєсд асасаєаєуде дсаєстгдсас 3360 ЕсСсадсаєдуд гадаадссса СарсссеЕссу сссдддааадд саддеЕдесссс саєсасддссяе 3420 сададаасад сеєдасдддаа даддасЕссе адагадесдс аєдааадаєта Сасааааєсе заво сдсаддсаєа сасаддсаєд аєєсдседадЕ єддадададсс асссдсессса Сасєдаддее 3540 ЕСЕЧЕЧДЕСЕ сСЕССЕСсСадад Ссседаєрсдс сЕсЕссссад гассессада аардсесаєса збо сдаєдадсає дссаааєсад Сдсаддааді аасадасеЕєс дсааадасдє дЕДдЕсСдссда З6бо ЕдадеЕссдсс дссаассдед асаааєсссї ЄдеЕдадсасс ЕЄСЕЧассєє деЕддаєсстсас 3720 ЕСсЕСсСсССдсСЕС ЕСсдддаасеіс СдЕссСсааад ссааєсаєда сессаєсасе Сааддссссд 3780 чддаасаседс доадсададддс адсададада ЄсСдаєааадс садддадеєдаєд ддаасеЕвессь 3840 чЕдддасеЕсс аєсссасадеі аарсдсадаа дссасаасас асссааааад Ссесассаса 3900 Едасеєдссса аасдуддадсе Сдасадедас адсдасадса дасаєдссаа адеддаєдад 3960 чддааадасса саададстаа асссеЕднааа аадаасеєдста ддсаастаад дааєдсадад 4020 адааадаєсс аддаассссе адедаєддад ЄсСддссасьс ссссеЕССдсу судсеєссдсеєсд 4080 сЕсасєдадд ссдсссоддоас ааадсссодда садєсоадоасдча ссЕссоддеЕсЯа сссоадссеса 4140 чЧЕдадсдадс дадсдсдсад ададддадесд дссаа 4175 «2105 287 «2115 3675 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 287
    Еєддссасес ссЕСЕСвдсд содсеЕсЯдсесЯа сесасєдада ссоддоасдасс аааддесодсс бо счасдсссоудд дсЕЕЕдсссу ддсоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад ачадоаодадчед 120 чдссаасеєсса єсасвтадддад ЄЄсСстадаєс сєаадсасаєсс ададсдчадес єссседсаса 180 садчаєсассеє Еєєссваєсаа ссссастадс сЕСЄддсааа асдчаадсода ЄаассЕсессс 240 сСсСЕсСсСЕсСсСЕС ЕЕСУЧЕСЕССУ ДФСЕСЕДСЕЕЕ ЕЄєССаддудЕ ЧФЕДЕЕЕСсСдсс дадаадсасд Зоо ЄаачадеЕеес ардеЕеЕссес асссстдссе дсаЕрєсєєсі адсааєддаа дссеєддтасяе З6о ЕсСаааасаде гааасєєсссс сеЕадеЕдссуу асєєссадає гассаєсасе дєЧчєточєс 420 Есаєсаєтує сассаєссудс асссдадаас сСсЕсСссеЕвд аєсаєдаааа сдссаасааа 480 агєєсеЕдааєс додссааадчад деаєааєсса доасаааєсдд аачадеЕссдс ссаадодадаас 5140 сСЕєЧадчачадч ааєдеаєддада адаааадесЧче адеЕсссдаад аадсасдчадча ачссесссдаа бо аасасєдааа даасаасєдча аєсєєєддаадч садсаєдеЕсЧ асдчачаєса чсдесдадессс 6бво ааєссаєдеЕє єаааєддсдд садеєдсаач чаєчасаєса асссссаєда асассоодеде 720 сссЕЄєоддає єєдааддааа дчаасєдеєдаа Єсадчаєдсаа саєдсаасає саадааєсддас 780 ачаєдсдадс адзєеЕеЕєднаа ааасадедсеЕ дасаасаадд ЄдФЧЕЕЕдсЕС сЕЯДтгаседад 840 ччаєаєсдас єєдсадаааа ссадаадесс єдесдаассад садедссаєє сссаєдсода 900 ачдчадЕсЕсьд єєЕєсСасааас ЕЕСЕаадсес асссуєдсьу адасЕдеЕеєеєє єссеЕдаєдед 960 частаєсдіаа аєсстассда адссдааасс ассеєсддаєа асассассса аадсасссаа 1020 Есагсєсааєд ассссасссу ддЕсдЕсдудЕ ддадаадаєд ссааассадд Ссаастсссь 1080 ЕддсадздЕд ЕЕсСсСЧдааєуд СааадеЕєдає дсарєседед даддсесстає сдеЕсааєдаа 1140 аааєддаєєсуд гааседссдс ссассдеЕдесс дааассдудєд Есааааєссас адеЕсдеЕсдса 1200 чаєдаасаєа асассдадда дасадаасає асададсааа адсддааасде даєссдаасе 1260 ассссссасс асаасврасаа Сдсадстассї аасаадсаса ассаєдасає сдсессеЕєссд 1320 чаасєддасуд аасссеЕсаде дсрааасадс басудєсасас стасєвєдсає Єдссдасаад 1380 чаасасасда асассеЕсссе сааасєєддда Єседдсстаєд гаадесдодстд доодаададесс 1440 Есссасааад ддадаєсадс СЕрадеЕССс садстассевса дадесєссасе сдЕсдассда 1500 дссасасєдеЕс ЕЄССТаєссас ааадсссасс асстасааса асасдеЕсєсту Сдсеєддсесс 1550 саєдааддад деадачасєєсс асдссаадда дасадсдудадудаа дассссаєсде Сассдаадеід 1620 чаадддасса дЕСсСсСсЕсСаас Сддааєтасії адседддчєд аададедсдс аагрдаааддес 1680 аааєсасддаа басасассаа ддсассссду баєдеЕсаасі ддаєсаадда ааааасааад 1740 сЕсасссаас сеЕсдассдеєд ссеЕсстадес дссадссаєс ЕДдссЧЕссдсес сссоссссс 1800
    ЄдссЕсСссеЕс дассседдаа ддеЕдссассс ссасеєдсссо ЕЄсстаасаа аасдаддааа 1860 Есдсассудса ЕЄДсСсСЕЧЧдадеЕ аддедЕСаєсті ссаєєссдоадд доадесЕдоадаєд доддсаддаса 1920 чдсааддддда дчассдуддаа дасаасадса ддсаєдстедуа ддаєдсоддед ддсєстаєсдд 1980 сЕсседаддс ддааадаасс адссддддсє ссаддддадаєа Есссссєсад дЕЧ9дЧдєтаває 2040 басєчасава єЕЕсседдддсає сЕєсдаєдас аасаасоддоад дассєЕєдааа дсеЕсСадсесе 2100 ававЕсссЕєс єаастсааааа аааасдссад дсадааєдас гсаааєсасу СеЕддаєсасад 2160 Есдаасевтає гасуддеЕссса Садддсесеєдс ссдсеЕсдасс аєдстасасе аааааєтааа 2220 азЕдеЕдЕЧЕс ассааєєссста Саваасоодадеі ЄсСссаєсетає арссассеве асссевася 2280 бассассєдеЕс Есадсадаєа Сессасаааса Єдасадааас ассааассеЕє дадеЕстсдаає 2340 дсасадастає ааасасссаа судддсєЕєсаа аааєаасаає дЕСсСдудєдааа ааасаєаасие 2400 Есдадсднад садададдаа ссаєсдссас ссссадаєеєс єссЕдеаасу ассдддааасе 2460 чдадсаєссєса доададсадсе Саддссадсд аададаадаа сааааадсад сагбаєстсасад 2520 ЕсадеЕсдєєсс єСассавааєсяті Стааатртасує сєсУуєоЧдееЕс ЕссСЕсСЕсСссЕ дЕЄсСссасад 2580 асаададеда дассдсссає суддсаєаасдд асссдудддада асаасассєс аааддсседе 2640 аадеЕсаєсаасє дссдааадсс сасєсаасає єссеЕддсаде аєсадеЕсааа дЕЄсСсСаааас 2700 ассЕссеЕєсс ассесєдадед Сдадааєсді ададсадедс Едсссадсад аааєсдедесдс 2760 ассдасадаа адасєдсдда СсеЕдсдсеєда дсааєдеЕддс адссададає сасааддсста 2820 Есаадсасес гдсасаєдудс аадсдсаасі дадаадсаса сасссаааєта асадесесаасе 2880 ЕсСааєсдаає деасєстадсес асгдесдеЕддсеї адсадссссе ЕЄсСстЕддада дадааєсос9д 2940 адсссасаєс гаасеЕєдєста адеЕссоодаає сесавсеєсавєсєсвддаа аддестаєда Зоо асстасадєес єдддддадсадс Ссассстасса асЕссааєд саасаадаєс саєддбаєсе обо Едадаасаєс аЕгсстуссес СЕЕЧдсСадсас Єдааассевса гасаєдсдаа деЕааддоадес 3120 басасссаад Есасаєсссс аассстадса асдЕсєссаає деадсааааа ааєсдадеаає 3180 Єаареєсаєєс єсадааддеіс аагсадстаєса єЄдсаєсссаа аєаасададда СагасодеЕса 3240 чЧаааададааас аасссааадд асесасаєаа басссадссо єдасаасдаа Сааасетвада 3300 чадтадеЕеЕвд сссдЕссдсс СсаєдеЕєсає аааєссаєсд асасаєаєуде дсаєстгдсас 3360 ЕсСсадсаєдуд гадаадссса СарсссеЕссу сссдддааадд саддеЕдесссс саєсасддссяе 3420 сададаасад сеєдасдддаа даддасЕссе адагадесдс аєдааадаєта Сасааааєсе заво сдсаддсаєса сасаддсаєд асєєсдседдЕ єддадададсс асссадаєсе аддаассссе 3540 адеЕчасддад Еєддссасіс ссеЕССсСвдсуд сдсЕсдсесд сесаседадд ссдсссоддас збо ааадсссддда сдЕсдддсда ссЕєгдЧдЕсд сссоддссеса деЕдадсдадс дадсдсдсад З6бо ачзаддададед дссаа 3675 «2105 288
    «4005 288 оо
    «2105 289
    «4005 289 оо
    «2105 290
    «4005 290 оо
    «2105 291
    «4005 291 оо
    «2105 292
    «4005 292 оо
    «2105 293
    «4005 293 оо
    «2105 294
    «4005 294 оо
    «2105 295
    «4005 295 оо
    «2105 296
    «4005 296 оо
    «2105 297
    «4005 297 ооо
    «2105 298
    «4005 298 ооо
    «2105 299
    «4005 299 ооо
    «2105 300
    «2115 100
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «2205
    «221» модифікована основа
    «222» (1)..(20)
    «223» а, с, м, д, невідоме або інше
    «4005 300 ппппппоппопп ппппппоппопп дицицададс цадааацадс аадицааааи ааддсцадис 6о сдицацсаас цидааааади ддсассдади сддаидсийии 100
    «2105 301
    «4005 301 ооо
    «2105 302
    «4005 302 ооо
    «2105 303
    «4005 303 ооо
    «2105 304 «4005 304 оо «2105 305 «4005 305 оо «2105 306 «4005 306 оо «2105 307 «4005 307 оо «2105 308 «4005 308 оо «2105 309 «4005 309 оо «2105 310 «4005 310 оо «2105 311 «4005 311 оо «2105 312 «4005 312 оо «2105 313 «4005 313 оо
    «2105 314 «4005 314 оо «2105 315 «4005 315 оо «2105 316 «4005 316 оо «2105 317 «4005 317 оо «2105 318 «4005 318 оо «2105 319 «4005 319 оо «2105 320 «4005 320 оо «2105 321 «4005 321 оо «2105 322 «4005 322 оо «2105 323 «4005 323 оо «2105 324 «4005 324 оо «2105 325 «4005 325 оо «2105 326 «4005 326 оо «2105 327 «4005 327 оо «2105 328 «4005 328 оо «2105 329 «4005 329 оо «2105 330 «4005 330 оо «2105 331 «4005 331 оо «2105 332 «4005 332 оо «2105 333
    «4005 333 оо «2105 334 «4005 334 оо «2105 335 «4005 335 оо «2105 336 «4005 336 оо «2105 337 «4005 337 оо «2105 338 «4005 338 оо «2105 339 «4005 339 оо «2105 340 «4005 340 оо «2105 341 «4005 341 оо «2105 342 «4005 342 оо «2105 343
    «4005 343 оо «2105 344 «4005 344 оо «2105 345 «4005 345 оо «2105 346 «4005 346 оо «2105 347 «4005 347 оо «2105 348 «4005 348 оо «2105 349 «4005 349 оо «2105 350 «4005 350 оо «2105 351 «4005 351 оо «2105 352 «4005 352 оо
    «2105 353 «4005 353 оо «2105 354 «4005 354 оо «2105 355 «4005 355 оо «2105 356 «4005 356 оо «2105 357 «4005 357 оо «2105 358 «4005 358 оо «2105 359 «4005 359 оо «2105 360 «4005 360 оо «2105 361 «4005 361 оо «2105 362 «4005 362 оо
    «2105 363 «4005 363 оо «2105 364 «4005 364 оо «2105 365 «4005 365 оо «2105 З66 «4005 З66 оо «2105 367 «4005 367 оо «2105 368 «4005 368 оо «2105 369 «4005 369 оо «2105 370 «4005 370 оо «2105 371 «4005 371 оо «2105 372 «4005 372 оо
    «2105 373 «4005 373 оо «2105 374 «4005 374 оо «2105 375 «4005 375 оо «2105 376 «4005 376 оо «2105 377 «4005 377 оо «2105 378 «4005 378 оо «2105 379 «4005 379 оо «2105 380 «4005 380 оо «2105 381 «4005 381 оо «2105 382 «4005 382 оо «2105 383 «4005 383 оо «2105 384 «4005 384 оо «2105 385 «4005 385 оо «2105 386 «4005 386 оо «2105 387 «4005 387 оо «2105 388 «4005 388 оо «2105 389 «4005 389 оо «2105 390 «4005 390 оо «2105 391 «4005 391 оо «2105 392
    «4005 392 оо
    «2105» 393
    «4005 393 оо
    «2105» 394
    «4005 394 оо
    «2105 395
    «4005 395 оо
    «2105 396
    «4005 396 оо
    «2105 397
    «4005 397 оо
    «2105» 398
    «4005 398 оо
    «2105» 399
    «4005 399 оо
    «2105» 400
    «2115 22
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005» 400 чдицичададс чацдсидици цд 22
    «2105 401 «2115 80 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 401 дичичададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис сдицацсаас пидааааади бо ддсассдади сддидсипци во «2105» 402 «2115 76 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 402 дичичададс чадааацадс аадицаааац ааддсчадис сдицацсаас пидааааади бо ддсассдади саддидес 76 «2105» 403 «4005» 403 оо «2105» 404 «4005» 404 оо «2105» 405 «4005» 405 оо «2105» 406 «4005 406 оо «2105» 407
    «4005 407 оо «2105 408 «4005 408 оо «2105 409 «4005 409 оо «2105 410 «4005 410 оо «2105 411 «4005 411 оо «2105 412 «4005 412 оо «2105 413 «4005 413 оо «2105 414 «4005 414 оо «2105 415 «4005 415 оо «2105 416 «4005 416 оо «2105 417
    «4005 417 оо «2105 418 «4005 418 оо «2105 419 «4005 419 оо «2105 420 «4005 420 оо «2105 421 «4005 421 оо «2105 422 «4005 422 оо «2105 423 «4005 423 оо «2105 424 «4005 424 оо «2105 425 «4005 425 оо «2105 426 «4005 426 оо
    «2105 427 «4005 427 оо «2105 428 «4005 428 оо «2105 429 «4005 429 оо «2105 430 «4005 430 оо «2105 431 «4005 431 оо «2105 432 «4005 432 оо «2105 433 «4005 433 оо «2105 434 «4005 434 оо «2105 435 «4005 435 оо «2105 436 «4005 436 оо
    «2105 437 «4005 437 оо «2105 438 «4005 438 оо «2105 439 «4005 439 оо «2105 440 «4005 440 оо «2105 441 «4005 441 оо «2105 442 «4005 442 оо «2105 443 «4005 443 оо «2105 444 «4005 444 оо «2105 445 «4005 445 оо «2105» 446 «4005 446 оо
    «2105 447 «4005 447 оо «2105 448 «4005 448 оо «2105 449 «4005 449 оо «2105 450 «4005 450 оо «2105 451 «4005 451 оо «2105 452 «4005 452 оо «2105 453 «4005 453 оо «2105 454 «4005 454 оо «2105 455 «4005 455 оо «2105 456 «4005 456 оо «2105 457 «4005 457 оо «2105 458 «4005 458 оо «2105 459 «4005 459 оо «2105 460 «4005 460 оо «2105 461 «4005 461 оо «2105 462 «4005 462 оо «2105 463 «4005 463 оо «2105 464 «4005 464 оо «2105 465 «4005 465 оо «2105» 466
    «4005» 466 оо «2105 467 «4005 467 оо «2105 468 «4005 468 оо «2105 469 «4005 469 оо «2105 470 «4005 470 оо «2105 471 «4005 471 оо «2105 472 «4005 472 оо «2105 473 «4005 473 оо «2105 474 «4005 474 оо «2105 475 «4005 475 оо «2105 476
    «4005 476 оо «2105 477 «4005 477 оо «2105 478 «4005 478 оо «2105 479 «4005 479 оо «2105 480 «4005 480 оо «2105 481 «4005 481 оо «2105 482 «4005 482 оо «2105 483 «4005 483 оо «2105 484 «4005 484 оо «2105 485 «4005 485 оо
    «2105 486 «4005 486 оо «2105 487 «4005 487 оо «2105 488 «4005 488 оо «2105 489 «4005 489 оо «2105 490 «4005 490 оо «2105 491 «4005 491 оо «2105 492 «4005 492 оо «2105 493 «4005 493 оо «2105 494 «4005 494 оо «2105 495 «4005 495 оо
    «2105» 496
    «4005» 496 оо
    «2105» 497
    «4005» 497 оо
    «2105» 498
    «4005» 498 оо
    «2105» 499
    «4005» 499 оо
    «2105 500
    «2115 9
    «2125» ДНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 500 сеЕддассда З
    «2105 501
    «2115 9
    «2125» ДНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 501
    ЕсддеЕссад З
    «2105 502
    «2115 9
    «2125» ДНК
    «213» Штучна послідовність
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 502
    ЕсддеЕссад З
    «2105 503
    «4005 503 оо
    «2105 504
    «4005 504 оо
    «2105 505
    «4005 505 оо
    «2105 506
    «4005 506 оо
    «2105 507
    «4005 507 оо
    «2105 508
    «4005 508 оо
    «2105 509
    «4005 509 оо
    «2105 510
    «4005 510 оо
    «2105 511
    «4005 511 оо «2105 512 «4005 512 оо «2105 513 «4005 513 оо «2105 514 «4005 514 оо «2105 515 «4005 515 оо «2105 516 «4005 516 оо «2105 517 «4005 517 оо «2105 518 «4005 518 оо «2105 519 «4005 519 оо «2105 520 «4005 520 оо «2105 521
    «4005 521 оо «2105 522 «4005 522 оо «2105 523 «4005 523 оо «2105 524 «4005 524 оо «2105 525 «4005 525 оо «2105 526 «4005 526 оо «2105 527 «4005 527 оо «2105 528 «4005 528 оо «2105 529 «4005 529 оо «2105 530 «4005 530 оо «2105 531
    «4005 531 оо «2105 532 «4005 532 оо «2105 533 «4005 533 оо «2105 534 «4005 534 оо «2105 535 «4005 535 оо «2105 536 «4005 536 оо «2105 537 «4005 537 оо «2105 538 «4005 538 оо «2105 539 «4005 539 оо «2105 540 «4005 540 оо
    «2105 541 «4005 541 оо «2105 542 «4005 542 оо «2105 543 «4005 543 оо «2105 544 «4005 544 оо «2105 545 «4005 545 оо «2105 546 «4005 546 оо «2105 547 «4005 547 оо «2105 548 «4005 548 оо «2105 549 «4005 549 оо «2105 550 «4005 550 оо
    «2105 551 «4005 551 оо «2105 552 «4005 552 оо «2105 553 «4005 553 оо «2105 554 «4005 554 оо «2105 555 «4005 555 оо «2105 556 «4005 556 оо «2105 557 «4005 557 оо «2105 558 «4005 558 оо «2105 559 «4005 559 оо «2105 560 «4005 560 оо
    «2105 5561 «4005 5561 оо «2105 5562 «4005 5562 оо «2105 553 «4005 553 оо «2105 5564 «4005 5564 оо «2105 555 «4005 56565 оо «2105 566 «4005 566 оо «2105 5567 «4005 5567 оо «2105 5568 «4005 5568 оо «2105 569 «4005 569 оо «2105 570 «4005 570 оо «2105 571 «4005 571 оо «2105 572 «4005 572 оо «2105 573 «4005 573 оо «2105 574 «4005 574 оо «2105 575 «4005 575 оо «2105 576 «4005 576 оо «2105 577 «4005 577 оо «2105 578 «4005 578 оо «2105 579 «4005 579 оо «2105 580
    «4005 580 оо «2105 581 «4005 581 оо «2105 582 «4005 582 оо «2105 583 «4005 583 оо «2105 584 «4005 584 оо «2105 585 «4005 585 оо «2105 586 «4005 586 оо «2105 587 «4005 587 оо «2105 588 «4005 588 оо «2105 589 «4005 589 оо «2105 590
    «4005 590 оо «2105 551 «4005 591 оо «2105 592 «4005 592 оо «2105 5953 «4005 553 оо «2105 594 «4005 594 оо «2105 595 «4005 595 оо «2105 596 «4005 556 оо «2105 597 «4005 597 оо «2105 598 «4005 598 оо «2105 599 «4005 599 оо
    «2105» 600
    «2115 7
    «2125» Білок
    «213» Вірус мавп 40
    «4005 600
    Рго пув пув пув Агуд пув Уаї
    1 5
    «2105» 6о01
    «2115 7
    «2125» Білок
    «213» Вірус мавп 40
    «4005 601
    Рго пув пув пув Агуд Агуд Уаї
    1 5
    «2105 602
    «2115 16
    «2125» Білок
    «213» Невідома послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис невідомої послідовності: двостороння послідовність СЯЛ нуклеоплазміну"
    «4005 602 гув Агуд Рго Аїа Аїа ТПг о пув Ппув Аїа біу біп Аїа Ппув Пув Ппув Гу
    1 5 10 15
    «2105» 603
    «4005 603 оо
    «2105» 604
    «4005» 604 оо
    «2105» 605
    «4005 605 оо
    «2105 606
    «4005 606 оо
    «2105 607 «4005 607 оо «2105 608 «4005 6о08 оо «2105 609 «4005 609 оо «2105 610 «4005 610 оо «2105 611 «4005 611 оо «2105 612 «4005 612 оо «2105 613 «4005 613 оо «2105 614 «4005 614 оо «2105 615 «4005 615 оо «2105 616 «4005 616 оо
    «2105 617 «4005 617 оо «2105 618 «4005 618 оо «2105 619 «4005 619 оо «2105 620 «4005 620 оо «2105 621 «4005 621 оо «2105 622 «4005 622 оо «2105 623 «4005 623 оо «2105 624 «4005 624 оо «2105 625 «4005 625 оо «2105 626 «4005 626 оо
    «2105 627 «4005 627 оо «2105 628 «4005 628 оо «2105 629 «4005 629 оо «2105 630 «4005 630 оо «2105 631 «4005 631 оо «2105 632 «4005 632 оо «2105 633 «4005 633 оо «2105 634 «4005 634 оо «2105 635 «4005 635 оо «2105 636 «4005 636 оо «2105 637 «4005 637 оо «2105 638 «4005 638 оо «2105 639 «4005 639 оо «2105 640 «4005 640 оо «2105 641 «4005 641 оо «2105 642 «4005 642 оо «2105 643 «4005 643 оо «2105 644 «4005 644 оо «2105 645 «4005 645 оо «2105» 646
    «4005 646 оо «2105 647 «4005 647 оо «2105 648 «4005 648 оо «2105 649 «4005 649 оо «2105 650 «4005 650 оо «2105 651 «4005 651 оо «2105 652 «4005 652 оо «2105 653 «4005 653 оо «2105 654 «4005 654 оо «2105 655 «4005 655 оо «2105 656
    «4005 656 оо «2105 657 «4005 657 оо «2105 658 «4005 658 оо «2105 659 «4005 659 оо «2105 660 «4005 660 оо «2105 661 «4005 661 оо «2105 662 «4005 662 оо «2105 663 «4005 663 оо «2105 664 «4005 664 оо «2105 665 «4005 665 оо
    «2105» 666 «4005 666 оо «2105 667 «4005 667 оо «2105 668 «4005 668 оо «2105 669 «4005 669 оо «2105 670 «4005 670 оо «2105 671 «4005 671 оо «2105 672 «4005 672 оо «2105 673 «4005 673 оо «2105 674 «4005 674 оо «2105 675 «4005 675 оо
    «2105 676 «4005 676 оо «2105 677 «4005 677 оо «2105 678 «4005 678 оо «2105 679 «4005 679 оо «2105 680 «4005 680 оо «2105 681 «4005 681 оо «2105 682 «4005 682 оо «2105 683 «4005 683 оо «2105 684 «4005 684 оо «2105 685 «4005 685 оо
    «2105» 686 «4005 686 оо «2105 687 «4005 687 оо «2105 688 «4005 688 оо «2105 689 «4005 689 оо «2105 690 «4005 690 оо «2105 691 «4005 691 оо «2105 692 «4005 692 оо «2105 693 «4005 693 оо «2105 694 «4005 694 оо «2105 695 «4005 695 оо «2105» 696 «4005 696 оо «2105» 697 «4005 6957 оо «2105» 698 «4005» 698 оо «2105» 699 «4005» 699 оо «2105 700 «2115» 461 «212» Білок «213» Ношто взаріепьв «4005 700 Мес біп Агуд Уаії Авп Мес І1ї1е Мес Аза сій бек Рго сіу гей І1е ТПг 1 5 10 15 І1е Сув пейп гей с1у Ту тей тей бБег Аї1а бій Сув ТПг Уаі1ї РПе Іеєц
    Авр Нів біц АвБп Атїа АвБп оГув І1е Гей Авп Агуд Рго пуб Агуд Туг Авп зек б1і1у Ппув Ге сбіц сбіц Рпе Уаї сбіп б1у Ап Гец біц Агд біц Сув бо Месє біц біц Ппув Сув Бек Рпе біц бі Аїа Агд сій Уаії Рпе сій Авп 65 70 75 80 ТЕ бій Агуд Тс Тс бій Рбе Тгр пув біп Туг Маі АвБр б1у АБр сбіп 85 90 935 Сув бій Бек АвБп о Рго Сув Гец Ап о сіу сіу Бек Сув Гув Авр Ар Іе 100 105 110
    Авп обБек Тук бій Сув Тгр Сув Рго Рпе б1у Рпе бій с1у Гув Авп Сув 115 120 125 сій Гей Авр Уаі1 ТПг Сув АвБп о чІ1е Ппув Авп о б1іу Агуд Сув біц біп РПе 130 135 140 Сув пув Авп о бБег Аїа Авр Ап о Гпув Уаї Уаї Сув Бек Сув ТПг сій с1У 145 150 155 160 Тук Агд гей Аїа сій Авп осіп пув бек Сув бій Рго Аїа Уаї Рго РіПе 165 170 175 Рго Сув б1у Агуд Маії Бек Ма1ї Бек біп ТПпг Бек Гув Тей ТПг Агу Аїа 180 185 190 сій ТпПг Уаі1 Рпе Рго Авр Уаі1і Авр Туг Уаї Ап Бек ТПг біц АїТа с1ци 195 200 205 ТПгЕ І1е гей Авр АБп о ч11е ТПг сіп бек ТПг біп Бек Рпе Авп Авр РіПе 210 215 220 ТПг Агуд Уаї Уаї сіу сіу сій Авр Аїа Ппув Рго сіу біп Рпе Рго Тгр 225 230 235 240 сіп Уаі1 Уаі1 Ггец АвБп сіу Ппув Уаії Авр Аїа Рпе Сув с1у сі1у Бек І1е 245 250 255 уаї АвБп бі гпув Тер чІ1е Уаї ТПг Аза Аза Нів Сув уа1і бі ТПгс щ1Уу 260 265 270 уаї пув І1е ТПпг Уа1 Уа1 Аїа сі1у б1іц Нів АБп І11е сій бі ТПгЕ сій 275 280 285 Нів Тпг бій біп пув Агуд АБп оуУаї І1е Агу ІчІ1е ІчІ1е Рго Нів Нів АвБп 290 295 300 Ту Авп Ата Аїа І1е АБп їув Туг АвБп Нів Ар чІ1е Атїа Гец Іец сій 305 310 315 320 Те Авр бій Рго Гец Уаі1і Ггец Ап Бек Туг Уаї ТПг Рго І1е Сув Ше 325 330 335 Аза Авр пув бій Туг ТПг АвБп І1е Рпе їейп пуб Рпе бі1іу Бек с1у Туг
    340 345 350 уаї Бек с1у Тер с1у Агуд Уаї Рпе Ні Кгув с1у Агу Бек АТїа Іец Уаї 355 360 365 Те біп Ту Ге Агуд Уаі1 Рго Гец Уаії АвБр Агуд Аїа ТПг Сув Гей Агд 370 375 380 зек ТПпг пув Рпе ТПг І1е Туг Авп Авп Месє Рпе Сув Аза с1у РПпе Нів 385 390 395 400 сі б1у б1у Агу Авр Бек Сув біп сіу Авр Бек бі1у б1у Рго Нів Уаї 405 410 415 ТЕ бій Маї сій сіу ТПг Бек Рпе Гей ТПг б1у І1е І1е бБег Тер Щ1У 420 425 430 сі бій Сув Аїа Меєс Ппув сіу Ппув Тук с1і1у ІчІ1їе Тук ТПг Ппув Уаї Бег 435 440 445 Ага Ту Маї АБп Тгр т1е пув бій пув ТПпг Гув Тецй ТПпг 450 455 460 «2105 701 «2115» 415 «212» Білок «213» Ношто взаріепьв «4005 701 Тук Авп бек сіу пув Гей бій бій Рпе Уаї біп б1у АвБп їей бій Агд 1 5 10 15 сі Сув Меє сіц сіц Ппув Сув Бек Рпе біц біц Аїа Агуд біц Уаї РПе сій АБп о ТПг біц Агуд ТПгс ТпПг о біц Рбе Тгр пув біп Ту Уаі Авр с01У
    Авр біп Сув бій Бек Авп Рго Сув Те Авп бі1іу біу Бек Сув Гув АвБр бо Авр ч11е АБп Бек Ту бій Сув Тгр Сув Рго Рпе б1у Рпе бій с1Уу Гув 65 70 75 80 Авп оСув бій гей Авр Маї ТПг Сув АвБп о І1е гув АвБп б1у Агу Сув б1ц 85 90 935 сіп Рпе Сув Ппув АвБп о бБег Аїа Авр Ап о Ппув Уаї Уаї Сув Бек Сув ТПг 100 105 110 сі сб1і1у Туг Агд Гец Аїа біц Авп о біп пув Бек Сув біц Рго Аїа Уаї 115 120 125 Рго Рпе Рго Сув б1у Агуд Маії Бек Ма1і Бек біп ТПпг Бек Гув Те ТПпг 130 135 140 Аг Аїа бій Тпг оМаї Ррпе Рго Авр Уаі Авр Туг Уаі АвБп Бек ТПпПг б1ц 145 150 155 160 Аза сій ТПг о ч11е гей Авр АБп о Т1е ТПг біп Бек ТПпг біп Бек Рпе АвпП 165 170 175 Авр Рпе ТПг Агуд Маї Уаї с1у б1у бій АвБр Аї1а Губв Рго б1у біп РПе 180 185 190 Рго Тгр біп Уаї Уаії гей АвБп б1у пув Маі АвБр А1ї1а Рпе Сув 01у щЩ1Уу 195 200 205 зек І1е Уаї АБп сій пув Тер І1е Уаї ТПг Аїа Аза Ні Сув уа1ї С1и 210 215 220 ТП бі1у Ма1 пув І1е ТПг Уаї Уаї Аза сС1у бі Нів АвБп І11е сіц сій 225 230 235 240 ТП бі Нів Тс бі біп їув Агуд АБп оуУаї ІчІ1е Агу чІ1е ч11е Рго Ні 245 250 255 Нів Авп Туг Авп АТїа Атїа І1е АБп Гпув Туг Ап Нів Авр І1е АїТа Іей 260 265 270 Те бій Ггец Авр бій Рго Гец Уаї Ггец Ап Бек Туг Уаї ТПг Рго те 275 280 285 Сув Іїе Аїа Ар Ппув сіц Тук ТПг Ап чІ1е Рпе Гец Ппув Рпе с1у Бег 290 295 300 сі1у Тук Уаї Бек с1у Тер с1у Агуд Уаї Рбе Ні тув б1у Агуд Бек Аїа 305 310 315 320 Те Уа1 Гецп сіп Туг Гец Агуд Уаії Рго Гец Уаі Авр Агд Аїа ТПг Сув
    325 330 335 тей Агуд Бек ТПг Ппув Рпе ТПг І1е Туг Авп Азп Месє Рпе Сув Аїа с1У 340 345 350 Рпе Нів біц сі1у б1у Агуд Авр Бек Сув біп с1у Авр Бек сб1і1у с1у Рго 355 360 365 Нів Маі1 ТПг сіц Уаї сіц б1у ТПг Бек Рпе Гей ТПг сіу І1е І1е 5ег 370 375 380 Тгр б1у біц сій Сув Аїа Меє пув сі1у Ппув Туг с1у І1е Туг ТПг Гуз 385 390 395 400 уаї Бек Агуд Тук Маі Авп Тгр чІ1їе пув бій пув ТПг пув Гей ТПг 405 410 415 «2105 702 «2115» 415 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 702 Тук Авп бек сіу пув Гей бій бій Рпе Уаї біп б1у АвБп їей бій Агд 1 5 10 15 сі Сув Меє сіц сіц Ппув Сув Бек Рпе біц біц Аїа Агуд біц Уаї РПе сій АБп о ТПг біц Агуд ТПгс ТпПг о біц Рбе Тгр пув біп Ту Уаі Авр с01У
    Авр біп Сув бій Бек Авп Рго Сув Те Авп бі1іу біу Бек Сув Гув АвБр бо Авр ч11е АБп Бек Ту бій Сув Тгр Сув Рго Рпе б1у Рпе бій с1Уу Гув 65 70 75 80 Авп оСув бій гей Авр Маї ТПг Сув АвБп о І1е гув АвБп б1у Агу Сув б1ц 85 90 935 сіп Рпе Сув Ппув АвБп о бБег Аїа Авр Ап о Ппув Уаї Уаї Сув Бек Сув ТПг
    100 105 110 сі сб1і1у Туг Агд Гец Аїа біц Авп о біп пув Бек Сув біц Рго Аїа Уаї 115 120 125 Рго Рпе Рго Сув б1у Агуд Маії Бек Ма1і Бек біп ТПпг Бек Гув Те ТПпг 130 135 140 Аг Аїа бій Тпг оМаї Ррпе Рго Авр Уаі Авр Туг Уаі АвБп Бек ТПпПг б1ц 145 150 155 160 Аза сій ТПг о ч11е гей Авр АБп о Т1е ТПг біп Бек ТПпг біп Бек Рпе АвпП 165 170 175 Авр Рпе ТПг Агуд Маї Уаї с1у б1у бій АвБр Аї1а Губв Рго б1у біп РПе 180 185 190 Рго Тгр біп Уаї Уаії гей АвБп б1у пув Маі АвБр А1ї1а Рпе Сув 01у щЩ1Уу 195 200 205 зек І1е Уаї АБп сій пув Тер І1е Уаї ТПг Аїа Аза Ні Сув уа1ї С1и 210 215 220 ТП бі1у Ма1 пув І1е ТПг Уаї Уаї Аза сС1у бі Нів АвБп І11е сіц сій 225 230 235 240 ТП бі Нів Тс бі біп їув Агуд АБп оуУаї ІчІ1е Агу чІ1е ч11е Рго Ні 245 250 255 Нів Авп Туг Авп АТїа Атїа І1е АБп Гпув Туг Ап Нів Авр І1е АїТа Іей 260 265 270 Те бій Ггец Авр бій Рго Гец Уаї Ггец Ап Бек Туг Уаї ТПг Рго те 275 280 285 Сув Іїе Аїа Ар Ппув сіц Тук ТПг Ап чІ1е Рпе Гец Ппув Рпе с1у Бег 290 295 300 сі1у Тук Уаї Бек с1у Тер с1у Агуд Уаї Рбе Ні тув б1у Агуд Бек Аїа 305 310 315 320 Те Уа1 Гецп сіп Туг Гец Агуд Уаії Рго Гец Уаі Авр Агд Аїа ТПг Сув 325 330 335
    Гей Гей Бек ТПг Ппув Рпе ТПг І1е Туг Авп Азп Месє Рпе Сув Аїа с1У 340 345 350 Рпе Нів біц сі1у б1у Агуд Авр Бек Сув біп с1у Авр Бек сб1і1у с1у Рго 355 збо 365 Нів Маі1 ТПг сіц Уаї сіц б1у ТПг Бек Рпе Гей ТПг сіу І1е І1е 5ег 370 375 зво Тгр б1у біц сій Сув Аїа Меє пув сі1у Ппув Туг с1у І1е Туг ТПг Гуз 385 390 395 400 уаї Бек Агуд Тук Маі Авп Тгр чІ1їе пув бій пув ТПг пув Гей ТПг 405 410 415 «2105 703 «2115 4104 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 703 аєдчаєсаадча адсасеєсаає содддседчає аєсоддааста арєссаєдда ЕєЧдддсадтд бо аєсасоддчаєд аасасаааде дссдЕєссаадч аадсссаадад Єссєдоадддаа сассддаєсада 120 сасадсаєса адаааааєсє саєсоддадсс сЕдсЕдЕссЯ асессоддсда аассоасадаа 180 чсдасссддс єсааасдбас содсдаддсда содсбасассс доасоаодаадаа Ссоасаєссесдс 240 Ббаєсєдсаач адаєсЕєеєєс даасддаааєд дсаааддеєсо асдчасадсес сесссассодс Зоо сЕддчаачаає сЕєєсседЧає дддаддчдадчас аадчаадсаєд аасоддсаєсс бассеЕссода З6о аасаєсдесуд асдаадеєддс драссасдаа аадсрасссда ссаєстасса ЕСЕДдсоддаад 420 аадеєсєдЧдеЕєд асеєсаасєда сааддссдас сеЕсадчаєєдча Єссасесддсес ссесдсссає 480 аєчаєсааає єссодсоддаса сеЕєссеЕЧдаєс даадоасдчаєс Єдаасссєда саасессдас 5140 ЧЕдЧчаєаадс ЕЄЕЕєсаєєса аседдеєдсад асссасаасс аасєдеЕссдда адаааассса бо аєсааєдсвта дсддсдЕсда єдссааддсс асссЕдессу сссудседеЕсС даадессддс9д 6бво сдссЕСЧдааа ассеєдаєсдс асадсєдссо ддададаааа адаасоадчасє ссссодсаас 720 гЕєЧдЧаєсдсеЕс ЕСЕСЯСЕДду асесасессс ааєєєсааде ссаарЕєєєєда ссеЕддссдад 780 часдсдаадс єЄдсаасеєсес аааддасасс басдасдаса асєсддасаа Єссодссоддса 840 саааєєдодасу аєсадесасоас ддасєсЕдеЕсєс сЕсдссоасса адаассЕссс додасоасааєс 900 гЕгдсЕЧЕСсССсСЯ аваєссвдсуд сдєдаасасс даааєсаасса аадсдссудсеЕ гадсдссесд 960 асдаєсаадс ддсасдасуда дсаєссассад дассеєсасдс гдсссааадс дсеЕсдЕДдада 1020 садсаасеєдс сЕдаааадста сааддадасєс ЄсСсЕссдасс адсссаадаа Сддадсасдса 1080 чадЕасаєсуд аєддаддсдс Садссаддаа дадеЕєсставса адсссаєссаа дссааєсссод 1140 чаааачаєдуд асоддаассда адаасеєдсвд деЕСаадседа асадоддчадда єсЕдсесс9д 1200 ааасададаа сссссдасаа суддаєссасс ссссассада гссаєссдудаа Сдадседсас 1260 дссаєсеЕєдс ддсдссадда ддассеЕесас ссарсссеса аддасаассу ддаааадаєс 1320 чадааааєєс Едасудеєсссу саєсссубає сбасудєдддсес сассддсдсд сддсааєссд 1380 сдсЕєсдсудєЄ ддаєдассад ааагаєсадад дааассаєса сеЕссЕєддаа СЕсСсСдаддаа 1440 ЧЕсдеЕддаєса адддадсссс ддудсасааадс ЄсСсаєсдаас даасєдассаа сЕссдасаад 1500 ааєсеєсссаа асддадааддеЕ дсЕссстаад сасадссесс ЕЕсСасдаата сеЕСсастдсс 1550 басаасдаас Єдасстааадеі дааасасусєс ассдааддаа єдаддаадсс ддсеЕесд 1620 Ессудадаас адаадааадс аарсдеЕсдає ссдседеЕсса адассаассу сааддедасс 1680 ЧдЕсаадсадс Есааададда стассссаад аадаєсдаде дЕсссдасес адесддаааєс 1740 адсдадддЕду аддасадаєє саасдсессуд ссдддаассо аєсаєдаєсе ссеЕдаадаєс 1800 ассааддаса аддасеєсссе Сдасаасудад дадаасдадуд асаєсссдда адасаєсєс 1860 сЕдассеЕєда сссЕсеЕссда ддаєсдсдад асдаєсдадуда ададдсєссаа дасссасдсе 1920 сасєсеєсессу асдаєсаадді саєдааасаа сссаадсудсес дссддарасас СоддЕсддадес 1980 сдссЕсСсссс дсаадссдає саасддрассї сдсдасааас ададсуддсаа аассаєссод 2040 часєвєсєссеЕса аассудасууд сЕЕсдстаає сдсаасесса гдсааєсдає ссасдасдас 2100 адссеєдассеЕ Есааддадда саєссааааа дсасаадсдс ссодасаддадд адчасєсасес 2160 саєдаасаса гсдсудааєсе ддссдудеєсдд ссдудедаєса адаадддаає СсеЕдсааасе 2220 чЕдааддеЕдд Есдасдадсе ддєдааддіс асдуддасудс асааассудда даасаєс9аєд 2280 аєєдаааєдуд сссдадаааа ссадастрасс садаадддсс адаааагасес ссдсдааадд 2340 аєчаадсодда єсдаачаадуч ааєссааддад седддсадсс адаєсстдаа ададсасссд 2400 чЧЕддааааса сдсадссдса даасдадаад ссстасседс ассаєєсдса ааасддас4дд 2460 часаєдсасуд гддассаада дседдасаєс аассоуодеЕєдс седаєсасда сдеддассас 2520 ассдеєсссас адсссЕсссе дааддаєдас Єсдаєсдаєа асааддесдЕеЕ дасесдсадс 2580 часаадааса дчадоддчаадес адчаєсааєдед ссаєсододадч аддеЕсдєдаа даачаєдаад 2640 аастасєддс ддсадссссе дааєдсдаад ссдаєсассс ададааадеє Сдасааєссс 2700 асрааадссуд адсдсддсдда асесєсадад седдаєсаадд седдаєєсає сааасддсад 2760 ссддЕсдада сеЕсуддсадає Сассаадсас дсддсдсада Есссдддасес ссдсаєдаас 2820 ассааасасуд асдадаасуда Саадсссасєс сддчдаадесда аддедассас ссеЕдаааадс 2880 ааасеЕсдеЕдс соддасеЕсссу дааддасеЕссї садесєссаса аадсдадада аассаасаас 2940 бассаєссасуд сдсаєдасус абассесаас дсЕдЕддЕсдд дсассдссся даєсааааад Зоо бассссааас Еєдааєсддда ЯдЕЕсдЕдсас ддадассаса аддсссасда сдєдаддаад обо асдаєадсса адсссдааса ддаааєссудур ааадсаасед сдааарасеє сЕЕссСасьса 3120 аасаєсаєда асессеЕеєссаа дассдааасії асдсєддсса аєддадааає саддаададд 3180 ссасеєдаєсд ааасєаасодд адааасоддоас даааєсдєдЕ додасаададд садоадчасесс 3240 дсаассдЕеЕєс дсааадсдсе сеЕССаєдссу саадесааса Есдсдаадаа аассдаадеід 3300 сааассдудсуд дассеєсєсааа ддаассдасєс сссссааада дааасадсда саадсесасєсе 3360 чдсасдсаада аачасєддда сссдаачаач басоаодчадччає ссдасєсоасс дасеєдессоаса 3420 басеЕссдЕсс ЕСдсддсдудс сааддеддад аадддааада дсааааадсе саааєсссєс заво ааададседс гдодддаєссас саєсаєуддаа сдаєссеісусє єсдадаадаа сссддаєтєдає 3540 Есссесдадд сдааддудсєєба сааддадудсєд аадааддаєс єдаєсаєссаа асессссаад збо басеЕсасвдс Есдаассдда аааєдудісду аадсдсаєдс гддсЕєсдас соддадаасіс З6бо сааавгаддаа аєдадссддс сЕЕдсстадс аадстасудуса ассссссста ссЕсСдсе сс 3720 сасрасдааа аасесааадд деЕсассудаа дасаасдаас адаадсадсеє єЕЕєСЧЯОє9дад 3780 садсасаадс аєсаєссдуда Сдаааєсаєс даасаааєсс ссдадеЕссеєс ааадсдсєд 3840 асссесдссуд асдссаасс сдасааадсс ссдЕсддссс асаасаадса Сададаєаад 3900 ссдаєсадад аасаддссда даасаєтаєс сасеЕсєдеЕєса сссдассаа ссеЕдддадсс 3960 ссадссдссс ЕсаадрасеЕє сдасастасеї ассдасєсуса ааадаєбасас дЕссассаад 4020 чаадесстдуд асдсдассс даєссассаа адсаєсасед дассстасда аассаддаєс 4080 чаєсеєдеЕсдс адседдаддєда сдає 4104 «2105 704
    «211» 4140
    «212» ДНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"
    «4005 704 аєддасаада адсасадсає сододасєддас аєсоддаасаа асадсадєсод асдадсадес бо аєсасадасуд аасасааддеє сссдадсаач аадсссаадд Єссєдодааа сасадасадда 120 сасадсаєса адаадчаассє даєсоддадса седсЕдеЕссоа асадсододада аасадсадаа 180 дсаасаадас Сдаададаас адсаадаада адасасасаа даадааадаа садааєссетдс 240 Бассеєдсадд аааєсєсєсад саасдаааєд дсаааддеєсд асдчдасадсес сесссасада Зоо сЕддаадчааа дсЕсссЕдЧдє сдаадаачас аадаадсас ааадасассс даєссеЕссода З6о аасаєсдесуд асдаадесудс абассасдаа аадсрасссда сааєстасса ссеЕдадааад 420 аадсєддесд асадсасада сааддсачас сєдачасєда сссасссддс ассддсасас 480 аєчаєсааде єсададдаса сеЕсссеЕЧдаєс даадчадасс сЄдаасссодда саасадсдас 5140 чЧдЕСЧдасаадс ЕєДдЕеЕєсСаєсса дсеЕддЕссад асасасаасс адсЕдеЕссда адаааасссд бо аєсаасдсаа дсододадесда содсаааддса аєссєдадсд саачассдад саададсадда 6бво ачасєддааа ассеєдаєсдс асадсєдссо ддадаааада адаасоадасс деЕссодааас 720 сЕдаєсдсас єдадссєддд асєдасасс аасеєссаада дсаасеєссда сссддсадаа 780 часдсааадс єдсадсєдад сааддасаса басдасдасд ассєддасаа сседссддса 840 сачаєсддад ассадесасодс адассеЕдеЕсєс седдсадсаа адаассєдад сдасдадсааєсс 900 сЕдсЕЧдадсу асаєссєдад адссаасаса даааєсасаа аддсассодсс дадсдсаадс 960 аєчаєсаада дчаєсасдасда асассассад дассєдасас Єдсєдаададс ассдаєссада 1020 садсадсєдс соддаааадса сааддчаааєс ЄссЕеЕссдасс ададсаадаа содасасоаса 1080 чддасасаєсуд асддаддадс аадссаддаа дааєсєсстаса адсссаєссаа дссдаєсссод 1140 чаааачаєдуд асоддаасада адчаасєдссд деЕсаадсєда асадачаача сссдссдадда 1200 аадсададчаа саєєсдасаа соддаадсаєс ссдсассада сссасссдодд адаассдсас 1260 чсааєссєда даадасадда ачасеєєсстас ссЯдєсссєда аддасаасад адаааадчаєс 1320 чаааадаєсс єдасаєєсад ааєсссдбас басдєсодас содсєдоадсаад аддааасадс 1380 ачаєєсодсає ддаєдасаад ааачадсдаа дааасааєса сассдсбддаа сЕссддаадаа 1440 чЧдЕСЯдЕСЧдаса адддадсаад сдсасададс єєсаєсддааа дааєдасааа сеЕссдасаад 1500 аассеєдссда асдааааддеі ссеЕдссдаад сасадсстдс гдсасдааста сеЕссасадесс 1550 Басаасдаас єдасааадде саадрасуєс асадааддаа єдадааадсс ддсаєєсстд 1620 адсоддадаас адаачааддс ааєсдеєсдас сеЕдсЕдеЕсса адасааасад аааддессаса 1680
    ЧдЕсаадсадс Едааддаада сгтассссаад аадаєсдаасє дссссдасад сдеЕсдаааєс 1740 адсоддчадесуд аадасадаєє саасдсаадс сеєдддаасає ассасдассє дсєдаадаєсс 1800 аєсааддаса аддчасеЕсєссеЕ ддасаасдаа даааасчаач асаєсссодда адасассуєс 1860 сЕдасасєда сасеєдеЕсєсда адасачачаа аєчаєсдаадч ааачассдаа дасасасоаса 1920 сассеЕдесєса асдасааддє саєдчаадсад сєдаачачаа дчаачасасас адчаєсддвоада 1980 ачасєдадса дааадсеєдає саасдудааєс ададасаадс ададсуддааа дасааєсстд 2040 часеЕєссЕда ададсдасудд асссдсааас адааасссса гдсадссдає ссасдасдас 2100 адссеєдасає єсааддаада саєссадаад дсасаддеса дсоддасаддд адасадсстд 2160 сасдаасаса єсдсааассє додсаддаадс ссддсааєса адаадддаає сссдсадаса 2220 чЧЕСааддеєсд Есдасдаасе дадєсааддеєс аєдоадаадчас асаадссоода ааасассуєс 2280 ассдаааєууд саададаааа ссадасааса садаадддас адаадаасад сададааада 2340 аєдчаачачаа єсддаачаадуч аассааддаа седддаадсс адаєсстдаа ддаасасссд 2400 ЧдЕСЧдааааса сасадсєдса даасдаааад сєдсассеєдеЕ ассасссдса даасодаача 2460 часаєдеасуд єсдассадда асєддасаєс аасадасєда дсдассасда садссдассас 2520 аєсдЕсСссодс ададсеЕсєссеЕ дааддасдас адсаєсдаса асааддессс дасаадаадс 2580 чдасаадааса даддааачад судасаасуєс ссдадсдаад аадссуєсаа даадаєдаад 2640 аасрасєдда дасадсеєдсЕ даасдсааад седаєсасас ададчааадьс сддасаасстд 2700 асаааддсад ачачадчадучу асеєдадсдаа седдасаадд саддаєєсає саададасад 2760 сЕддЕсЧдааа саадасадає сасааадсас деЕсдсасада сссєддасад садааєсдаас 2820 асааадсасуд асдаааасча саадсєдаєс адачаадсса аддесаєсас ассдаададс 2880 аадсєддЕса дсдасессад аааддасеєсс садесєссаса аддссадада аассаасаас 2940 Бассассасуд сасасдасдс абасседаас дсадесдесуд даасадсасе даєсаадаад Зоо басссдаадс гддааадсуда асссдЕссас ддадассаса аддіссасда сдеЕсадааад обо аєчаєсдсаа ададсдааса ддаааєсодда ааддсаасад сааадсасес сесссасадс 3120 аасаєсаєда асЕсєсеЕссаа дасадаааєс асассддсаа асододадчааає садааадада 3180 ссдсеєдаєсдд ааасааасдд адааасадча чаааєсЯдєсеє додасааддд аачачасесс 3240 чдсаасадеса даааддеєссе дадсаєдссо саддеєсааса ссдєссаадаа дчасадаадесс 3300 садчасадчадч чдчаєєсадсаа ддааадсаєс седссдаада дааасадсда саадсєдаєс 3360 чдсаачааача адчасєддда сссдаачаач басоаодчадчає ссдасадссс дасадессодса 3420
    Басадсдеєсс єддЕСсСЯдЕєсЯас аааддеєсдаа аадоададааача дсаачаадсс даададсуєс заво аадчаасєдс єдддааєсас ааєсаєддаа адаадсадсс сЄсдаааадаа сссдаєсдас 3540 бЕССсСЕддаад сааадддаєа сааддаадес аадааддасс єдаєсаєсаа дсеЕдссддаад збо БасадсседЕ єсдаасеєдда ааасудаада аачачааєдс гєддсаадсдс аддадаастд З6бо сачаадддаа асчдаасєддс асеєдссдадс аадсасдєса асеЕссссдса сссддсаадс 3720 сасврасдааа адсєдааддд аадсссоддаа дасаасдаас адаадсадсє дЕссоаєссдаа 3780 садсасаадс асбассєдда сдаааєсаєс даасадчаєса дсдааєссад саачададес 3840 аєссеЕддсад асдсааассе ддасааддес сеЕдадсдсає асаасаадса сададасаад 3900 ссдаєсадад аасаддсада ааасаєсаєс сассеєдесса сасєдасааа сссдодадса 3960 ссддсадсає єсаадрасеє сдасасааса аєсдасадаа ададасасас аадсасааад 4020 чаадессвєдуд асдсаасасе даєссассад адсаєсасад чдасєдсасда аасаадааєсс 4080 чассеєдадсс адсєдддаду адасудадда ддаадсссда адаадаачад аааддестсад 4140 «2105 705 «2115» 4501 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 705 дддисссодса дисддсдисс адсддсисид спидиисдцд пдидидисди пдсаддесии бо ацписуддацсс дссассацууд асаадаадца садсацсуда сиддасацсуд даасааасад 120 сдисуддацдд дсадисацса садасдааца сааддисссуд адсаадаади исааддисси 180 дддааасаса дасадасаса дсацсаадаа даассидацс ддадсасидс пдиисдасад 240 сддадаааса дсадаадсаа саадасидаа дадаасадса адаадаадац асасаадаад 300 ааадаасада айсидсчасс цдсаддааац сцисадсаас дааацддсаа аддисдасда З6о садсиийсцис сасадасцду аадааадсци ссидудисдаа даадасаада адсасдааад 420 асасссдацс цисуддаааса ипсудисдасда адисдсацас сасудаавади асссдасаац 480 сцассассид адааадаадс цддисдасад сасадасаад дсадассида дасидацсча 540 ссиддсасид дсасасацда исаадцисад аддасасцис сидацсдаад дадассидаа 6оо сссуддасаас адсдасдисуд асаадсидци сацссадсид диссадасац асаассадси бо диисдаадаа аасссдацса асдсаадсуд адисдасдса ааддсаацсс пдадсдсаад 720 асидадсаад адсадаадас пддаааасси дайсдсасад сидссдддад аааадаадаа 780 сддасидицис ддааассида цсдсасидад ссидуддасид асассдааси цсаададсаа 840 сцисдассид дсадаадасу сааадсидса дсидадсаад дасасачасуд асдасдасси 900 ддасаассид сиддсасада исуддадасса дцасдсадас сидииссиду садсааадаа 960 ссидадсдас дсаацссидс пдадсдасац ссидададис аасасадааа цсасаааддс 1020 ассдсидадс дсаадсацда цсаададачца сдасудаасас сассаддасс пдасасидси 1080 чдааддсасид дисадасадс адсидссуда ааадцасаад дааацйсииси цсдассадад 1140 саадаасуда цасдсаддац асацсдасууд аддадсаадс саддаадаац исцасаадни 1200 сацсаадссуд айссиддааа адацддасуд аасадаадаа сидсиддиса адсидаасад 1260 адаадассид сидадааадс ададаасаци сдасаасуда адсацсссдс ассадацесса 1320 ссидуддадаа сидсасдсаа цпссидадаауд асаддаадас цисцчасссди цссидаадда 1380 саасададаа аадайсдааа адайссидас ацисадаацс ссудцасчасуд исддассдси 1440 ддсаададда аасадсадац цсдсацддац дасаадааад адсудаадааа саацсасасс 1500 чдиддаасицис даадаадисуд цсдасаадудд адсаадсудса сададсциса исдааадаацй 1560 чдасааасицис дасаадаасс пдссдаасда аааддиссид ссдаадсаса дссидсидча 1620 сдаачасцис асадисцаса асудаасидас аааддисаад цасдисасад ааддаачдчад 1680 ааадссддса циссидадсуд дадаасадаа дааддсаацс дисдассидс пдиисаадас 1740 ааасадааад дисасадиса адсадсидаа ддаадасчас цисаадаада исдаацйдсии 1800 сдасадсдис дааацсадсуд дадисдаада садацисаас дсаадссиду даасачцчасса 1860 сдассидсид аадацйсацса аддасаадда списсиддас аасдаадааа асдаадасац 1920 сспддаадас айсдиссида сасидасаси диисдаадас ададааацда исдаадааад 1980 асидаадаса цасдсасасс пдиисдасда сааддисацу аадсадсида ададаадаад 2040 ацасасадда пддддаадас пдадсадааа дсидацйсаас ддаацсадад асаадсадад 2100 сддааадаса айссиддаси цссидаадау сдасудацис дсааасадаа асцписацдса 2160 дсидацссас дасдасадсс пдасацисаа ддаадасацс садааддсас аддисадс9д 2220 асадддадас адссидсасуд аасасацсудс ааассиддса ддаадсссду сааицсаадаа 2280 чдддаацссид садасадиса аддисдисда сдаасиддис ааддисацудд даадасасаа 2340 дссддаааас айсдисацсуд ааацддсаад адаааассад асаасасада адддасадаа 2400 даасадсада дааадаацуда ададаацсда адааддаацс ааддаасиду даадссадац 2460 ссидааддаа сасссуддису аааасасаса дсидсадаас даааадсиди ассидцаснча 2520 ссидсадаас ддаададаса цдиасудисда ссаддаасид дасацсааса дасидадсда 2580 сцасудасуис дассасацсуд йсссудсадауд списсидаад дасдасадса цсдасаасаа 2640 ддиссидаса адаадсдаса адаасададу ааададсдас аасдисссда дсдаадаади 2700 сдисаадаад айдаадааси асиддадаса дсидсидаас дсааадсида цсасасадад 2760 ааадиисдас аассидасаа аддсададчад аддаддасид адсдаасидуд асааддсад 2820 ацисацсаад адасадсцду йсдааасаауд асадацсаса аадсасдисд сасадацесси 2880 ддасадсада айдаасасаа адцасдасда ааасудасаад сидацсадад аадисаадди 2940 сацсасасид аададсаадс пддисадсда сцисадааад дасииссади исцасаадди 3000 сададааацс аасаасцасс ассасудсаса сдасдсацас сидаасдсад исдисддаас Зо06о адсасидацс аадаадцасс сдаадсцдда аадсдаацис дисчасудад асчасаадди 3120 сцасудасудис адааадацда йсдсааадау судаасаддаа айсуддааадуд саасадсааа 3180 дчасицйсцис цасадсааса исацдаасци сцисаадаса дааацсасас пддсааас9дд 3240 адааацсада аададассудс пдайсдааас ааасудадаа асаддадааа исдисидода 3300 саадуддаада дасиисдсаа садисадааа ддиссидадс айдссдсадда исаасацсди 3360 саадаадаса даадиссада саддаддаци садсааддаа адсацссидс сдаададааа 3420 садсудасаад сидацсдсаа дааадаадда сидддасссуд аадаадчцасу даддацисда 3480 садсссдаса дисдсацаса дсдиссидди сдисдсааад дисдааааду дааададсаа 3540 чдаадсидаад адсдисаадуд аасидсцдуд аацсасаацс ацддааадаа дсадсицисда 3600 ааадаасссуд ацйсдасиисс цдудаадсааа дддачасаад даадисаада аддассидац З66о сацсаадсид ссдаадцаса дссидиисда асиддаааас ддаадааада даацйдсиддас 3720 аадсудсадда даасидсада адддааасдда асиддсасид ссдадсаади асдисаасии 3780 ссидцассид дсаадссаси асдаававаадси даадддаадс ссуддаадаса асдаасадаа 3840 дсадсидицис дисдаасадс асаадсасца ссиддасдаа айсацсдаас адацсадсда 3900 ацисадсаад ададисацсс цддсадасус ааассиддас ааддиссида дсдсачасаа 3960 саадсасада дасаадссда цсададааса ддсадаааас айсацссасс пдицсасаси 4020 дасааассид ддадсассудуд садсацисаа дцласиийсдас асаасаацсуд асадааадад 4080 ацасасаадс асаааддаад ийссиддасус аасасидацс сассададса исасаддаси 4140 дчасдаааса адаацсдасс пдадссадси дддаддадас ддаддаддаа дсссдаадаа 4200 чаададааад дисчадсчад ссацсасаци цаааадсацс цсадссцчасс апдадаачаа 4260 дачааадааа апчдаадацса ацадсичаци сацсиспшич исицицисди пддидаааад 4320 ссаасассси дисцааавааа сацааацицис цичаацсаци пидссисици исисидидси 4380 исаашцааца ааааацуддаа адаассисда дааавааааа аааааааааа аааааааааа 4440 аааааавааа аааааааааа аааааавдааа аааааааддааа ааааааадааа аааааааааа 4500 а 4501 «2105 706
    «2115» 2802
    «2125 ДНК
    «213» Ношто взаріепьв
    «4005 706 ассасеЕєєса сааєсєдсва дсаааддеєса єЄдсадсодсЯаєЄ даасаєдаєс асдоасадаає бо сассаддсессеЕ саєсассаєс ЄдссЕєеєсад дчасаєссасеі садесдссдаа Єодсасадеес 120 бЕСЕєЧдЧаєса єдаааасудсс аасаааасєєс єдааєсоддсес ааачадаєає аасссадаєва 180 ааєгєєддаача аЯчЕсЕдЕеЕссаа доадаассеєсд адачачааєдч сасддадаадчаа аадсоасадес 240 Ебєдаадаадс асчачаадеє єссдааааса сєдааадаас аасєдаасссє содаадсаде Зоо аєдеЕєЧчаєда ачаєсадедеЕ дадессааєс саєдеЕєсааа єддсддсадеі єдсаадчдваєд З6о асаєсааєєс стаєдчааєдеЕ ЄЧ9ФЧФЕЧДЕСССЕ ЕєСОЧаєєтєда аддааадаас єДдеЕЧдааєсад 420 аєдеаасаєд бЄаасаєсаад ааєдоасачає дсддадсадеЕсє сєсдсааааає адсоссєдаєва 480 асааддчеЕдЧчєЕ ЕЄЄдсСЕССЕЧЕ асеєдчадоадчає аєсдасеєдс адаааассад аадеЕсстдед 5140 аассадсадеЕ дссаєєєсса ЄдеЕЧддЧдаачад ЄЕССсСЕдДЕЄСссС асааасеЕссє аадсессассс бо ЧЕЧДСЕЧадас ЕДЧЕЄЕЕЄССсСЕ даєдеддчасе аєдсаааєсс сасєдаадсе дааассасес 6бво Еддаєаасає сасеєсааадс асссааєсає єсааєдчасеє сасеЕСсдддЕеЕє чЕєдЧдЕддвад 720 аачаєдссаа ассаддеєсаа ЄЄССсССсСЕЄЧЯсС аадчЕСсЯЧЄЕЕєє дааєдоаєааа ЧчеЕсдаєдсає 780 ЕгЕСсСЕЧЕЧдЧчадуа сЕСТаєс4дЕЕє ааєдааааає ддчаєсєдесаас сЄдсеєдсссас садсдссдааа 840 сЕДдЧФЕЧДЕсаа ааєтасадеє деЕСЧдсаддеєд аасаєсаасає єдаддадаса даасасасад 900 адсаааадсуд аааєдечдчаєє сдааєсаєєс сесассасаа ссасааєсдса дссаєсааєса 960 адсасаасса гдасаєсдсес сЕЕСсСсддаас Єддасдаасс сЕСадедста аасадстасд 1020 ЕсСасасстає єЕєдсаєсдсе дасааддаає асасдаасає сеЕсссеЕсааа СЕєСЯдаєссід 1080 Чдстаєдсаад ЕдодсєЕдоддчаа ададсесьссс асааадддад аєсадсесста дяєесесссаде 1140 ассЕсададеі ЕссасеЕсдеЕє дассдадсса сасєдеЕсеєссуу аєссасааад СЕсассаєсе 1200 асаасаасає деЕсстЕдсдсЕ ддсєсссасд ааддаддрад адаєєсаєсуде сааддадаєа 1260 чЕддаддасс ссаєсдеЕсасе даадсддаад ддассадеЕєс сеЕсСаассдда аєтаєстадсе 1320 чадЧдєдаада чдеЕдсдсааєсуд аааддсааає асддаасаєа гассааддста Ссссддуаєаєд 1380 Есаассддає сааддааааа асааадссса сссаасдааа дчасддассєс сааддеЕєаає 1440 Есаєєєсддаасє єдаааассаа садддсесестІ састгаастаа сасеЕссссс ассЕсевсе 1500 ачаєсєсдаає асасасасеєс Саєдаєсасеі дсЕЕЕСсссесС ЕЄсСасадду адаасеєсає 1550 асссассвд адсаааєсда Ссадаааасуд даассастад аддаасаєаа Содєдссадва 1620 аастасадес арсссваада дсссадсссї Єдасааааєс деЕдаадессаа арссссасе 1680 сеЕдЕССаєса дасасвтаєудд СЕСсСЕсСсасса Єддсаастаа сеЕсасеєсаає СЕСсСссЕссе 1740 бадсадсаєс ссассеЕсссс дасрссссесе дсеЕсссссаа ссаааасаєс аардесттасяе 1800 адздзеЕЕссднає асадстасадуд асссЕстудудсес басеЕссаєса сааддссаде ассасасеса 1860 Едаадааада асасаддаді адссдададдд ссаааасіса гсааааасас Сасссстсе 1920 ссеЕСвасссо арсссесаає сЕЕссСассссє ссссаааєсс саасссссаа ассадеЕсесе 1980 СЕСЕССсСЕвСа сЕСССЕСЕСсСЕ сссЕсеЕврасс ссссасддес деЕсСаааддад адасддоадад 2040 саєсасєсстьу Есасасессе дегасасадссї асасасдеЕсс аєсааассса дасеєсдсесс 2100 сдбадсддад асссдсссеєє садаасаєсад ддаєдаадса аддедсссда ааадзсеЕвдвад 2160 чддаааадтес сЕсСсСсадада дЕсаадеЕсає сєссасасава саасаєасає асаааатєтаєса 2220 баагасасаа гасааасаєта СадесдеєдеєдЕ дсаєдсудеді деЕдсадасас асасдсаєбас 2280 асасасаєаа гддаадсаає аадссаєєсе аададсеЕєЧєс аєддеЕсаєдуа аддеЕстдасе 2340 аддсаєдаєс гсасудаадудс аадассддса бассассдра ассаааааад седасаєєда 2400 сссадасаєба ЕєдсасссеЕє Ссраааааса асаасаасаа сдссаасада аадаададаа 2460 сСсСдЕЕсСУЕЕс дсааєссаса дстадсадад асеєЕєсдадда адааєєсаас адзуЕдеЕдессе 2520 садсадедес сададссаад саадаадссуд аадесєдссва дассададда саєаадтаєс 2580 асдЕССссес гаастадсає ассссдааді ддадааддді дсадсаддсе саааддсаєба 2640 адесасссса аєсадссаас Саадседесс ЄЕСЕЕССоЧдЧЕСЄ ЕСдсдЕеЕсСсас саєддаасає 2700 ЕсСеЕЧассава деЕсСВааєрссеє стассеЕєдаа ЄСсСЕЕССсадад адссдссдас саассдасае 2760 асдЕсссссє ЕєЧдЄЧдааєста асааастдде десседдеЕєс ас 2802 «2105 707
    «4005 707 оо
    «2105 708 «4005 708 оо «2105 709 «4005 709 оо «2105 710 «4005 710 оо «2105 711 «4005 711 оо «2105 712 «4005 712 оо «2105 713 «4005 713 оо «2105 714 «4005 714 оо «2105 715 «4005 715 оо «2105 716 «4005 716 оо «2105 717 «4005 717 оо
    «2105 718 «4005 718 оо «2105 719 «4005 719 оо «2105 720 «4005 720 оо «2105 721 «4005 721 оо «2105 722 «4005 722 оо «2105 723 «4005 723 оо «2105 724 «4005 724 оо «2105 725 «4005 725 оо «2105 726 «4005 726 оо «2105 727 «4005 727 оо «2105 728 «4005 728 оо «2105 729 «4005 729 оо «2105 730 «4005 730 оо «2105 731 «4005 731 оо «2105 732 «4005 732 оо «2105 733 «4005 733 оо «2105 734 «4005 734 оо «2105 735 «4005 735 оо «2105 736 «4005 736 оо «2105 737
    «4005 737 оо «2105 738 «4005 738 оо «2105 739 «4005 739 оо «2105 740 «4005 740 оо «2105 741 «4005 741 оо «2105 742 «4005 742 оо «2105 743 «4005 743 оо «2105 744 «4005 744 оо «2105 745 «4005 745 оо «2105 746 «4005 746 оо «2105 747
    «4005 747 оо «2105 748 «4005 748 оо «2105 749 «4005 749 оо «2105 750 «4005 750 оо «2105 751 «4005 751 оо «2105 752 «4005 752 оо «2105 753 «4005 753 оо «2105 754 «4005 754 оо «2105 755 «4005 755 оо «2105 756 «4005 756 оо
    «2105 757 «4005 757 оо «2105 758 «4005 758 оо «2105 759 «4005 759 оо «2105 760 «4005 760 оо «2105 761 «4005 761 оо «2105 762 «4005 762 оо «2105 763 «4005 763 оо «2105 764 «4005 764 оо «2105 765 «4005 765 оо «2105 766 «4005 766 оо
    «2105 767 «4005 767 оо «2105 768 «4005 768 оо «2105 769 «4005 769 оо «2105 770 «4005 770 оо «2105 771 «4005 771 оо «2105 772 «4005 772 оо «2105 773 «4005 773 оо «2105 774 «4005 774 оо «2105 775 «4005 775 оо «2105 776 «4005 776 оо
    «2105 777 «4005 777 оо «2105 778 «4005 778 оо «2105 779 «4005 779 оо «2105 780 «4005 780 оо «2105 781 «4005 781 оо «2105 782 «4005 782 оо «2105 783 «4005 783 оо «2105 784 «4005 784 оо «2105 785 «4005 785 оо «2105 786 «4005 786 оо «2105 787 «4005 787 оо «2105 788 «4005 788 оо «2105 789 «4005 789 оо «2105 790 «4005 790 оо «2105 791 «4005 791 оо «2105 792 «4005 792 оо «2105 793 «4005 793 оо «2105 794 «4005 794 оо «2105 795 «4005 795 оо «2105 796
    «4005 796 оо
    «2105 797
    «4005 797 оо
    «2105 798
    «4005 798 оо
    «2105 799
    «4005 799 оо
    «2105» 800
    «2115 6
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 800 аачааа 6
    «2105 801
    «2115 6
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 801 чацааа 6
    «2105» 802
    «2115 6
    «2125 РНК
    «213» Штучна послідовність
    «2205
    «221» джерело
    «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид"
    «4005 802 акцааа б «2105 803 «4005 803 ооо
    «2105 804 «4005 804 ооо
    «2105 805 «4005 805 ооо
    «2105 806 «4005 806 ооо
    «2105 807 «4005 807 ооо
    «2105 808 «4005 808 ооо
    «2105 809 «4005 809 ооо
    «2105 810 «4005 810 ооо
    «2105 811 «4005 811 ооо
    «2105 812 «4005 812 оо «2105 813 «4005 813 оо «2105 814 «4005 814 оо «2105 815 «4005 815 оо «2105 816 «4005 816 оо «2105 817 «4005 817 оо «2105 818 «4005 818 оо «2105 819 «4005 819 оо «2105 820 «4005 820 оо «2105 821 «4005 821 оо
    «2105 822 «4005 822 оо «2105 823 «4005 823 оо «2105 824 «4005 824 оо «2105 825 «4005 825 оо «2105 826 «4005 826 оо «2105 827 «4005 827 оо «2105 828 «4005 828 оо «2105 829 «4005 829 оо «2105 830 «4005 830 оо «2105 831 «4005 831 оо
    «2105 832 «4005 832 оо «2105 833 «4005 833 оо «2105 834 «4005 834 оо «2105 835 «4005 835 оо «2105 836 «4005 836 оо «2105 837 «4005 837 оо «2105 838 «4005 838 оо «2105 839 «4005 839 оо «2105 840 «4005 840 оо «2105 841 «4005 841 оо «2105 842 «4005 842 оо «2105 843 «4005 843 оо «2105 844 «4005 844 оо «2105 845 «4005 845 оо «2105» 846 «4005 846 оо «2105 847 «4005 847 оо «2105 848 «4005 848 оо «2105 849 «4005 849 оо «2105 850 «4005 850 оо «2105 851
    «4005 851 оо «2105 852 «4005 852 оо «2105 853 «4005 853 оо «2105 854 «4005 854 оо «2105 855 «4005 855 оо «2105 856 «4005 856 оо «2105 857 «4005 857 оо «2105 858 «4005 858 оо «2105 859 «4005 859 оо «2105 860 «4005 860 оо «2105 861
    «4005 861 оо «2105 862 «4005 862 оо «2105 863 «4005 863 оо «2105 864 «4005 864 оо «2105 865 «4005 865 оо «2105» 866 «4005 866 оо «2105 867 «4005 867 оо «2105 868 «4005 868 оо «2105 869 «4005 869 оо «2105 870 «4005 870 оо
    «2105 871 «4005 871 оо «2105 872 «4005 872 оо «2105 873 «4005 873 оо «2105 874 «4005 874 оо «2105 875 «4005 875 оо «2105 876 «4005 876 оо «2105 877 «4005 877 оо «2105 878 «4005 878 оо «2105 879 «4005 879 оо «2105 880 «4005 880 оо
    «2105 881 «4005 881 оо «2105 882 «4005 882 оо «2105 883 «4005 883 оо «2105 884 «4005 884 оо «2105 885 «4005 885 оо «2105 886 «4005 886 оо «2105 887 «4005 887 оо «2105 888 «4005 888 оо «2105 889 «4005 889 оо «2105 890 «4005 890 оо
    «2105 891 «4005 891 оо «2105 892 «4005 892 оо «2105 893 «4005 893 оо «2105 894 «4005 894 оо «2105 895 «4005 895 оо «2105 896 «4005 896 оо «2105 897 «4005 897 оо «2105 898 «4005 898 оо «2105 899 «4005 899 оо «2105 900 «4005 900 оо «2105 901 «4005 901 оо «2105 902 «4005 902 оо «2105 903 «4005 903 оо «2105 904 «4005 904 оо «2105 905 «4005 905 оо «2105 906 «4005 906 оо «2105 907 «4005 907 оо «2105 908 «4005 908 оо «2105 909 «4005 909 оо «2105 910
    «4005 910 оо «2105 911 «4005 911 оо «2105 912 «4005 912 оо «2105 913 «4005 913 оо «2105 914 «4005 914 оо «2105 915 «4005 915 оо «2105 916 «4005 916 оо «2105 917 «4005 917 оо «2105 918 «4005 918 оо «2105 919 «4005 919 оо «2105 920
    «4005 920 оо «2105 921 «4005 921 оо «2105 922 «4005 922 оо «2105 923 «4005 923 оо «2105 924 «4005 924 оо «2105 925 «4005 925 оо «2105 926 «4005 926 оо «2105 927 «4005 927 оо «2105 928 «4005 928 оо «2105 929 «4005 929 оо
    «2105 930 «4005 930 оо «2105 931 «4005 931 оо «2105 932 «4005 932 оо «2105 933 «4005 933 оо «2105 934 «4005 934 оо «2105 935 «4005 935 оо «2105 936 «4005 936 оо «2105 937 «4005 937 оо «2105 938 «4005 938 оо «2105 939 «4005 939 оо
    «2105 940 «4005 940 оо «2105 941 «4005 941 оо «2105 942 «4005 942 оо «2105 943 «4005 943 оо «2105 944 «4005 944 оо «2105 945 «4005 945 оо «2105 946 «4005 946 оо «2105 947 «4005 947 оо «2105 948 «4005 948 оо «2105 949 «4005 949 оо
    «2105 950 «4005 950 оо «2105 951 «4005 951 оо «2105 952 «4005 952 оо «2105 953 «4005 953 оо «2105 954 «4005 954 оо «2105 955 «4005 955 оо «2105 956 «4005 956 оо «2105 957 «4005 957 оо «2105 958 «4005 958 оо «2105 959 «4005 959 оо «2105 960 «4005 960 оо «2105 961 «4005 961 оо «2105 962 «4005 962 оо «2105 963 «4005 963 оо «2105 964 «4005 964 оо «2105 965 «4005 965 оо «2105 966 «4005 966 оо «2105 967 «4005 967 оо «2105 968 «4005 968 оо «2105 969
    «4005 969 оо «2105 970 «4005 970 оо «2105 971 «4005 971 оо «2105 972 «4005 972 оо «2105 973 «4005 973 оо «2105 974 «4005 974 оо «2105 975 «4005 975 оо «2105 976 «4005 976 оо «2105 977 «4005 977 оо «2105 978 «4005 978 оо «2105 979
    «4005 979 оо «2105 980 «4005 980 оо «2105 981 «4005 981 оо «2105 982 «4005 982 оо «2105 983 «4005 983 оо «2105 984 «4005 984 оо «2105 985 «4005 985 оо «2105 986 «4005 986 оо «2105 987 «4005 987 оо «2105 988 «4005 988 оо
    «2105 989 «4005 989 оо «2105 990 «4005 990 оо «2105 991 «4005 991 оо «2105 992 «4005 992 оо «2105 993 «4005 993 оо «2105 994 «4005 994 оо «2105 995 «4005 995 оо «2105 996 «4005 996 оо «2105 997 «4005 997 оо «2105 998 «4005 998 оо
    «2105 999
    «4005 999 оо
    «2105 1000 «4005 1000 оо
    «2105 1001 «4005 1001 оо
    «2105 1002 «4005 1002 оо
    «2105 1003 «4005 1003 оо
    «2105 1004 «4005 1004 оо
    «2105 1005 «4005 1005 оо
    «2105 1006 «4005 1006 оо
    «2105 1007 «4005 1007 оо
    «2105 1008 «4005 1008 оо
    «2105 1009 «4005 1009 оо «2105 1010 «4005 1010 оо «2105 1011 «4005 1011 оо «2105 1012 «4005 1012 оо «2105 1013 «4005 1013 оо «2105 1014 «4005 1014 оо «2105 1015 «4005 1015 оо «2105 1016 «4005 1016 оо «2105 1017 «4005 1017 оо «2105 1018 «4005 1018 оо «2105 1019 «4005 1019 оо «2105 1020 «4005 1020 оо «2105 1021 «4005 1021 оо «2105 1022 «4005 1022 оо «2105 1023 «4005 1023 оо «2105 1024 «4005 1024 оо «2105 1025 «4005 1025 оо «2105 1026 «4005 1026 оо «2105 1027 «4005 1027 оо «2105 1028
    «4005 1028 оо «2105 1029 «4005 1029 оо «2105 1030 «4005 1030 оо «2105 1031 «4005 1031 оо «2105 1032 «4005 1032 оо «2105 1033 «4005 1033 оо «2105 1034 «4005 1034 оо «2105 1035 «4005 1035 оо «2105 1036 «4005 1036 оо «2105 1037 «4005 1037 оо «2105 1038
    «4005 1038 оо «2105 1039 «4005 1039 оо «2105 1040 «4005 1040 оо «2105 1041 «4005 1041 оо «2105 1042 «4005 1042 оо «2105 1043 «4005 1043 оо «2105 1044 «4005 1044 оо «2105 1045 «4005 1045 оо «2105 1046 «4005 1046 оо «2105 1047 «4005 1047 оо
    «2105 1048 «4005 1048 оо «2105 1049 «4005 1049 оо «2105 1050 «4005 1050 оо «2105 1051 «4005 1051 оо «2105 1052 «4005 1052 оо «2105 1053 «4005 1053 оо «2105 1054 «4005 1054 оо «2105 1055 «4005 1055 оо «2105 1055 «4005 1055 оо «2105 1057 «4005 1057 оо
    «2105 1058 «4005 1058 оо «2105 1059 «4005 1059 оо «2105 1060 «4005 1060 оо «2105 1061 «4005 1061 оо «2105 1062 «4005 1062 оо «2105 1063 «4005 1063 оо «2105 1064 «4005 1064 оо «2105 1065 «4005 1065 оо «2105 1066 «4005 1066 оо «2105 1067 «4005 1067 оо
    «2105 1068 «4005 1068 оо «2105 1069 «4005 1069 оо «2105 1070 «4005 1070 оо «2105 1071 «4005 1071 оо «2105 1072 «4005 1072 оо «2105 1073 «4005 1073 оо «2105 1074 «4005 1074 оо «2105 1075 «4005 1075 оо «2105 1076 «4005 1076 оо «2105 1077 «4005 1077 оо «2105 1078 «4005 1078 оо «2105 1079 «4005 1079 оо «2105 1080 «4005 1080 оо «2105 1081 «4005 1081 оо «2105 1082 «4005 1082 оо «2105 1083 «4005 1083 оо «2105 1084 «4005 1084 оо «2105 1085 «4005 1085 оо «2105 1086 «4005 1086 оо «2105 1087
    «4005 1087 оо «2105 1088 «4005 1088 оо «2105 1089 «4005 1089 оо «2105 1090 «4005 1090 оо «2105 1091 «4005 1091 оо «2105 1092 «4005 1092 оо «2105 1093 «4005 1093 оо «2105 1094 «4005 1094 оо «2105 1095 «4005 1095 оо «2105 1096 «4005 1096 оо «2105 1097
    «4005 1097 оо «2105 1098 «4005 1098 оо «2105 1099 «4005 1099 оо «2105 1100 «4005 1100 оо «2105 1101 «4005 1101 оо «2105 1102 «4005 1102 оо «2105 1103 «4005 1103 оо «2105 1104 «4005 1104 оо «2105 1105 «4005 1105 оо «2105 1106 «4005 1106 оо
    «2105 1107 «4005 1107 оо «2105 1108 «4005 1108 оо «2105 1109 «4005 1109 оо «2105 1110 «4005 1110 оо «2105 1111 «4005 1111 оо «2105 1112 «4005 1112 оо «2105 1113 «4005 1113 оо «2105 1114 «4005 1114 оо «2105 1115 «4005 1115 оо «2105 1116 «4005 1116 оо
    «2105 1117 «4005 1117 оо «2105 1118 «4005 1118 оо «2105 1119 «4005 1119 оо «2105 1120 «4005 1120 оо «2105 1121 «4005 1121 оо «2105 1122 «4005 1122 оо «2105 1123 «4005 1123 оо «2105 1124 «4005 1124 оо «2105 1125 «4005 1125 оо «2105 1126 «4005 1126 оо
    «2105 1127 «4005 1127 оо «2105 1128 «4005 1128 оо «2105 1129 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 1129 чадиссдадс адаадаадаа 20 «2105 1130 «2115 20 «2125 РНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний олігонуклеотид" «4005 1130 часссссисс ассссдссис 20 хЕдах КАЖУ У НН в НУ Ж ОХ же холу ВАК, : БРА ИВК дон я х й у ря Я
    КО . . нй Б . ! М устя, ДОВ дики пеня Ж МОЯ бю ОК г -й СБ р Є ях ЩІ ПяВе М А ІТК де вазне у окон ОК с КК ууусо осо Не МИ ВИ Я ЛИКаНК МН З г В - Ж Як
    Фіг.
    Ак хх, їх тух Пенн Де прут: кое то : ІМ КУ друк З :. ВЕЖ те Ко МВ: ХУ ха: щ КИХВКЛЮТЬК ЕОМ Я ден ЕХ обои июня же Ох я т ПО охоту ккд х дя сх ї Ж ЕД й їх : я 7 й : я щ : с Ух, Я : З м я щу хі : РКК пом Ж Ж ї НАХ пес КК ПУ МОм - діяти : ПВ лютих ЯКОЮ ШО ЩІ х й М в с - ХК м ГУ ї Б г : їж г г : її шкоди Ж 8 оненевекне дип кю Ж ще ВЖИ ТЕ кожна М БО я х фр оокектотінноютя п В в І Е т г що х Й Й Й х ЖЕ ох Ко У Ж ЗУ УК о ще Ух ще ОО ЩО сх ч «ріг. г що дела ВЕ ї з ни МОЗМ се - її В Б я ЗО ЩО БО З Я "кі ВК жа ЩІ ВО : БЖ Б МОВ я х ВО ОХ З ЗК ш ї ВЕ 5 МО М її гр о МІ М У ил ВО З МО 55 М « Х Б ЗБ ОХ -Ж : ВМ М Ме ж ЩЕ ї В Ве М М М За ЗЕ М НЕ МК З І З Б т ОХ 55 М З ї 5 Б БЕ ЗО : ВЕБ ж В її Б ОН ЗО 5 1 ВО Б З Б Як кох МУ «в хо Ко КК хх ХУ КУ ше З ХВ У ее Е З - 5 Не в ще КЗ сх я х «ЕЕ ий шия а Я А Ки Б ї ОКХ ще як ще ЕЕ де Ж п КЕ ке бак М от ях ле У шк ще Зраки САТИКВХ Ба ї ї пе Б. зучух х ї : й 3 : СЕ ї ЩЕ се і ОХ м ї У Бе БУ З с ХЕ КВ КЕ Її ще їх Е З Ж Я я В їх ії ще Б МОВ : Ви З 5 т БЕ БЕ ЕХ «і Я ЗБ З ин ЩО КК ВОК.
    ЯКО сосиихуєхуртстнх с шк КМ : -- я хх о ЗМ.
    ЕЕ ЯМ - - «Ж ядЖ З Ж У я «Ж щ х я - и ПК сх що - КЕ ЖЕ ях -х Ж Ко пе ЦХ. х М гу с а я Ж й Є ях КУ КІ Ше У й " о ОХ -- хе Я ше ж е й В . Жоден у Кі сист В Енн МУ КИ МКК в КСО Ст ав БКЦ Б ка ЩО вих поток З 3 х 7 3 т ГІ З ї В
    3 . Її : : : ї - Кк ДИ МИХ сини з: і з пев пт НЕ и ВАВ ИН ЕНН Е сере м Ов СЕ Оз хх Е З х У ПИКОК Е КІшх М Ж З ї І І хх : х Ку В
    І В. ї х . Миші, ОН АК п ся : І с В Б 5 З ; екю Н с ПІД Я пика М Е і : їЕ з ї х ї ї Бої : х ї ; і У «А і Е Ж хі і ї х : ; ї 3 і ї 3 І х 3 ; ї : ї ї
    В. ї х . і х ще Дб аліяха м уклала АНА кАААААХ АЛАНА УМХ АКААААХКАААААНАЛАЛАМ В уд клала кААААААААААААААААХ А АААААААХАААХАТАМАХ. МОКІКХ ВЕЖ ВК ЕХ
    Фіг. 4А Й й . 3: КК КК КК и ВВЕ З Я КК В. и В в шою яку в Б я ї М зх : ї же мит кН пої і Ж Кі рве ех кни еВ ої : У її плн АК Ж ороооорооовсто ЩІ х 3 я МОН ТЕДІЩЕ Хе У Е Її З ї х Ж пхя 2 ТЕ КЗ ШО ї ї хх деки КОКО о оку и, З З М 3 ї ВОЗ УД Зма Не ВЕ що пу Зурае БКОКІ х : проніс Клжносня МУКУ і лемьнн КК пеня пе Її т ! З Е ! КЗ і ї 1 З ки а рено КУ А х З 3 ще що 0 х х і І и ї З З х ї ЖК окон З їх і ї З х ї з 1 ш : ї ! : їх і Жуки ме ОКУ з нн и В І М в В С : Е . КК АН КВК КВ МКК КК синкккони КЇ ГО ЮК Х УЮ У МОЛЮСКИ МЖК п КМ МК ої ВХ ЇХ: ї у ОКнюсеве о ох У МКК ЕХ КН дн: х ї Е ве Ж й Щ : т: зе а ха М ЕЕ КК КК КВК ЕК МК т КАК КК КК ек КК а ех х де ХОККК ОО ОККО КК КК Мк Ж Се З у 1 о. Ко зх В КЕ п. вкршн ах КК: ше ОМ ОМННЯМ ОК м М КЕ МИМЕХИ В Ж ї ях еВ ее я В КК Кк УК ооо С ення ПО у а і І її, . но ще ЕЕ: . І шН ее. о З ЖК . ПЕН ПИ ИМИ т ПИ п. з т ї . і. . х ШОТИТ ШОЕ ШИК КЕ. пли ші! . Еш ше 5 КЕ ши х МК Ж НЯ ХХ М ПЕПОКЕ ОДНО СКИ и КК, с Шк в о. во г . о ши ж І Ж ж ОХ ПОШИ ОМ ОЗ 1 х Є ще В Км З х ШИН ШК ШЕ ШИК ОС2ООЩЕ ЩЕ шо. - ВО їв с їж Ес 5 КУ меж У р ПИЛИ Ол пи ШО Ж ДО ШО ЩЕ ЖЕ ЗМ М ї ОЗ Я М 5 ШЕ КОП КО ВК ШК нн В що шо. 5 о. и ІОВ КК МК КК М. шЕТЕ КЕ ЕК ше т ВЕК що Е ЕК що З у хх У ЕК ЩЕ що МОЖ ї ХХ БИЛИ ке ШЕ МК ЖК ші КОМ 000 ОКО ДЕК о шия КВ ше ДН. З що ТЕ ПЕ ОК МУ ЕМ Ж ШЕ МК ЩЕ ШУМ ШХ ЩЕ ПК ЖИ й віх МВ
    Фіг. 5 ! ММК Я ! «ОВ З щі - ди щи і с : т. х ї м К ШЕ я ш. о що : «З ги ще 0 Ов шо вим М Бобже енн вне о І МКК КЕ и и МИ КК КУ КУ МКУ р Ки 7 МЕ КЕ ж ЗИМ пи очки кккт кт кк сс нн а а ЩЕ МН
    Фіг. С
    УМО ЗЕ Ту с хежіху шо т - КВУ Ж ї - щі з т ре : ї п ї і - У 1 ХК дру А ча у ЩЕ ї т 1 М ВК я- - 1 щі 4 ов щ Ї ; КЕ Я о жквеє 10 5 ! Ко хх ї В 1 т: з Ж «хадхщі : ; ще Ж 3: з 5 КОЖ ї 3 ГУ : їх Х у ке, І- т ї КТ: з Же : КЗ х 3 х са З х х г -к ст ї они з зах іх х щ ОЖщае т «ке Ж Ом ОХ Жох ке : ш : Х - | ; хх ї дух хх щк х ; Кв. її ї і ЖЖ ї Б ї ВВ Я " жЖКих мої х У : хх ККУ ую к зх с як і Зх ж о о В і я їй з й я х а еуесенкеттртхтогстеретттксттторттстннх 5 ХУ БУ 5щ- Кк 5: - х пи : с 7 - х ї я «КЕ 5 Ж ло ЗУ ле о дадкмкико, ТОНОМ За НЕ тих. пух втік МІК Ж У ХЕ ЗЕ хх Око ї й. я І п ї пк 5 -к Ж як ї Ж Ж жо її х їх ї Би ї - : 3 кЕ Х : Її їж їв їж Го ї -х їж т с ї хх - З які ве в їх Ж ох що є ЕЕ Її - Я Ж ОХ Б ї ї х шо р х ї ж х І СУ в 8 : Зх М У Е З : 7 І хх ЖЕ ї Кк х х ї їх ї ї Б : ш Жов - що : я х г МОЖЕ ло -х У х Ж : 7 х ї х з ї х Е В ї Жах Б о АК х вЗ Ж дО х я 3 -х Ж ї Я ще МЕ оо а а а а в а а я Е пек зп пу, щ Я з " тя 7 " " с: " хе Морено поко че су Меск ро ен и ОХ овен й ман з с в. х БУ х зх ; « 5 «В кх хх кВ « ї « сій а й СХ К-- ок що ГУ Ех « Ж З х хх щх їх що Ж Ах а хе З ХЕ « 5 с ях У хе ке М КЕ ХХ ях М. хх СХ ХЕ -Х Б « Ж З З АЖ Ж З А АЖ х - КУ ш Ся БУ ж х хх ЖЕ З - -х пк жу жу сем ж сек чнк ж з хм ж ж, Моя окж ок, пою ке ож я Кк ж я ж бю Ява ож о і ск ок кюжю кім ххх м, ем чу Ся гу юю жи ж межи нику очки й с беж Пен і жу, Тож и Сеня АКА ж ж лю пе злим, КАК м ян кА тки слі пклюти, ЗАД Кк вес ок ХМК мя тек о ши ек дя Зев ках В ня кун кухни ни кн
    Фіг. й
    НІГ. ух ще ї і І 1 ї Ї Б ї г - т зе ее її М ї т СБ щех ; Сх І Б З жо и х я і М МОВ КО нан ЩО 1 5 БЕ 5 КОХ ня х 1 Б В Б 5-5- СОКИ МУ х -5 Її В МИ ЗХ сю Б пе А: ї М ЩА Б а Б і КО з Я : ж ші ЗК ЖК : 5 М ї Ж їі БМ Б ЗХ : БУ З 1 ОХ т хх ; Би ВМ 5 : ОБ Ж: З: я щ їі БЕ З 5 х З ОХ да М Я х 1 ЩЕ: БМ ЖЕ 5 УК о: ББЖ Ж НЕ Ох й і Б М Б Ж ї М М Я ух і БЕХ ЗБЕ ШЕ ЗК Ж х М У М З хх р і БЕ ЗБЕ У ЗЕ зе МО Б З з: Щ М М ВХ ЗЕ Б Б Б Я ТЯ т і 5 ВХ ЗХ З ЗО У З ЗО: З ЗМУ: хх «і МБ І Б І І Б ОХ ПОЙ хо «3 ВЕ ЗЕ Б ЩО 5 щХ ММ ж -к ЩЕ я: І Б Б М ВИ 5 0 М А ЗО МО ї ПККИМ жо: і Щи БЕ БЖ У БМ І І І : шо сх зв 5 ММ Б си ЗХ ; ЩО: МУ М ЖЕ БО З М І КЕ БЕ КС М ке Ж: І 5 Б и Б ОО М 5 З 8 З зх» є З 5 ще т ЩЕБК ЗЕ Б еВ 5 МБ БО М ОХ І щоне СК УВННВ КУ В і БУ З М Ух Б Б ОЕ А НО Б ШЕ соми ЗМ Ку ше З: і ее ж ЗА МИ ЗБ ЗХ ММ ЖОВ Ж Б с УК А ММ А ши М М: М А М ЩЕ М З ЗБ М М З ЗИ ам 0 МОМ ЗБ МЕ М ЗХ: -1 Ж 5 М БО М МІ З М З ЩЕ В З а БМ М М У ж д. Ко їх їж щу М З хх Хо В ко З Я з В «КК Ки в дО Ки КУ В КСЯ м ях Ето зх с Ж, ХХ ех ЕС ШУ Ж Ж З НК СХ УК ОК о КК Кк сих КК ши ШЕ КАХ я КО а АХ о У АЙ в АВ ши М М о НМ ШК НК АТ А Й А А М Оз ом о м В М МН НН В В ККУ ОМ Я КО ЖК АЖ КК У У ЖЕ КК КУ КК ЗУ КМ
    Фіг.
    ВО ї ї ВОК позннї ї ї пилки ділу ї т : ї тих ВУЖ 2 її Ж: її Ї се У т т БЖ 1 хї КК еукустаких ї ХК й ї ВО 1 і ї її ЗК тики х ХХ ї 1 І Ж: ї МІ ЩІ ТІ х ши ит ЯЗ ОВУ, щи: а х тої ОО ЖИ 13 ВИД пі В : ІІ ЖЕЖ вої БИК щи КО ї 010 ЖИА 11 ЩИХ 5. ВХ пх От, ха : РТ ОЖИХ їй 1: ЖИМ ЖІ ВИК ЖЕ 111 щ М. ВІТ ЖИВ 2: ВН ЖІ ВИХ ях щі р МТРОЖУ ЖИХ ЩИХ феї ВИХ ЗО БИК пе З же ІІ ВИХ ЩИЖ БИЖ ВО ЖИЖ ЖЖ пе - ВХ В ВМ ЖІ ДИЖ МИХ БОЇ ЖИМ ЗМУ ЗИОЖ МЕТ: ух ВВ М ІОВ ЖЖ ЖИ ЩИЖ ОА ЖЖ ВХ ЖОВ Ж 12 їх І Ж ЖИМ МІХ ЖЖ и Я МО: Ма жи 11 ВХ т х ІВ ЖК ВЕ ВЖ ВОК ВОК ЖЖ ВИЖ ЗО ЖеХ ЩИХ ПЕ ОЖОх я х ІА Ж ВИ БІЖ КОЖ ОМ ВИЖ ЖЖ Ж: жи ЖЖ их ВИХ В 5 ІК ВЕЯ МОВ КОЛ ВІВ ВНЖ ЗК ле ЖЖ ВЕЖ ХО М Ід я ху ІЖ Ж КН ВОЖО ВНХ ВОМ ВХ ЖК ВИХ жо ЖИХ шт МОВ МК ОЖЕЖ Ср й ІІ фХ ЖИВ ВЛЯ Ж ЕС Ж їх 1 Жих ЖИ їе - ЩО КОЖ ММ ОВ ПЕ у ПІ Шя ММ Же ж ВИХ ВМО ЖЖ ЗСЖ жИх ЖІ БЦ виш ЖЖ ох ЖИМ ОВ І ж ТІК т Ір я ХА ДВ СОМ з я КА я Па Ко ав рей у ЗЕ оскнреєкнннрюютя шо х Я ДК «К 5 Кх ще СНО УНК» щ х ще г КУ вх КЕ х ХУ. їх ДК ок Р ОК ни ШК Р М ню ни М і ЖК В ОА о М щі М КК КМ КК В Кк Кк т ее Кк Ки КК ЕК и М КК бах Ме я а У ШОК КЗ Ж СК У о
    Фіг. 7 і і ї 3 х ! У жом : У ТІМ дя М 31 : о 3 5 Ї м ї пк 1 Е м 1 ї ро ВК НЕК пе сдоетохик 00 ЗБЕ Ж фе ик 3 ск ЗЕ 3 н ТОМ. дення З Ї ня НАВ ї хх с. 2. с Абу ї ке ї Я рес МЖК в ЛИ как і Ж фі м З х . ідо рани Мб ЕЕ Є Я п риф ут нн днннн ню ню кутю кн жюнкрнт нн нки В І ККУ Ка ЩЕ Ме рак ТИ ЗІ ККТ В КУТ фіг с г. ї ї ї ї -Х ЗЕ - х ї ї к Зо По е ку х ОО бу ПЕД «Ух ї 1 : ОО З а Бо Во Е ї ої: о: : їх ї - пф Оз Шоолцї 1 17 їх ШО ОЕЯ ху го на Ж х зе го А і; ЕЯ о ще ї 5 о ї ях М З вк І - нях хх 1 ї х ДМК оогохессоууєстх сс оооотооротстстсосоетстодрогтсссгостстссх В І ва ЩЕ щі Бади я ск» ср кеухях зона ХІМ КУ сх ха ЗЗКВВНОКЕ ИМИККЕ ж ОО ОК НН В КО НН В НН Я НВ МОМ ОО в А ПММ НК нн Кун КМИН КН В НН Я меш м в а ВО с НК М Ки и ШИ ПИВ НИКК М ИК ОК ПОМ АК КК, ши ши Б о НН НО НН МЕ ЕК МИХ КИ МКК КИНИИИМИИИИ ОЗП КК ОИМЕМАОМК КЕН щи ОКХ ЕКО по НН о А ЖЕ Оу у НН М НИ Я о Во х ЗК По Кк ння ВО о ев о НИ МН МКК ЕЕ 0 МЕ КК Б п пан о На пе щ п о. о КЕ Ен ЕВ, МЕН ЕЕ ПК ХАКІ Ав ВХ я КК КАК СКК о ОО НН У ПО М НН ПХИХИ В КИНЕ Ки ПОКОО ТАМ Кок КЕ о я ТЕЖ МОХ КК НОМ АХ ш о НО НН І ПАН КК Я КЕ КЕ КОМИ ОА ОК З я З х. ОО о ЩЕ я КОХ Е пон нн Зно пен Х ще Кт с инниииииий З х ко ОМ снопісикте . діву муки пра рукцеих. км поро попою ЖЕНЕ КЛУМЕ НЕК. Аме кикут. помвацие ТДТУ ЖЕНА КВТ ЕУНННХ ЗК АЖ ках ПУХ КЛНАКХ кам Жде КАН КЕКСУ хх Храмакуюать еще трозвекрих зіву
    Фіг. ВА Рій МЕЖ, НАД Хор б» ПИЗНІ ХА: ов ж ХЕ ї я ле сзжВ - ЩО в ій : з 8 - : г хо -- ЖЕ жк а Ма КК З З В пе х ; 8 ї : же ще х і Я ж Зо а хх Не БО В : КЕ Е - 5 ї я г зх З З ХЕ «КЕ й т Ка У у че о ; кох ха КЕ 5533 В те щі що в со по щеуююВиа КЛІ ММ ох МЕЖ за ВХ ке їде ХА Тижавю МО пивень Я Ж З Теж З за я КУ З її Х . Е : лу ва : ї БО і ї СВ Е Б КЕ з : Е а М ОТЖЕ МО ка 5 КК М КЗ ух ЩЯ СА х КА т. щ М УК О . ЗХ КОХ . КЕ ЕК шухтро оті ВДИХ ЗХ ЖЕ Ії ЩЕ І ОД Хм З За : я
    ММ. Ж М З ЗХ М вені нектуюнсткнн КК ех жо шок 5 дк Б Фе в ЩА Бе - Ж щ ДЕ во же ке Ж яз з ях о ТЗ ве Се 7 де Х я шко дж ШК Я Зоя т ЩЕ У г де хе ДЖ КЗ ж жк ще Б щ ше хх Ся т жи щ с х х з ХЕ ЖЕ З ке я ж п їх Я ях де я У їх не Я ко ЖЕ о ДУ ще п
    Фіг. З
    ІГ. є
    КК поноду й Я ї ДК теє» З ї СООК х в З Тиххемь й о ЩЕ Ку - КиХХ ш 5 ЩО тика я СЯ ще о. З о С «Ж - : я х що У ка їх Со Ж З ке Ох 5 с зе но о. дк ке в КО З 4 ПЗВ ОМ В МБ «Як КЗ КЕ сова ОВ . ХК 7 ТЕКУ ККХ ОО КО З КК ІКОН СКК Ж ех УК ПО КОМ В ПОБУ З кН УКВ КОХ КК ПВ МКК М У КОЗУ МОБ жу й МЕ КОМ С КОН Я МІ ММ КК МО ОКХ я МК ПІБ КОЖ ЕВ ОВ МКУ Ко УКВ КО мк ЗКУ МО КБ КОБК З ска ги МЕЖ КОЖНЕ ЗХ КЕ со ЕД вен ЩО БОБ СО а зу З МВ С их ОВ СОМ КО Ще ХХ КЕ ВКМ хх кутя КУТ ЖК НК КК КА МЖК У ЛКК де ща ож ще с - - Е Е ж с : оЖю ЕЕ зе А ХЕ --ї Де КУ п С Тк ще ще о їх я ко ї я Е ЗХ Я " Х дк як дк т Ж с ЩХ о сх дк я ЩЕ ХЕ я я я се С КО як КУ К С дл я ФП КЗ ку КУ в. ху д рок що зх як 7 ке я - х к ще - «Е «ХЕ оз я 7х я КЗ Ка й ши д де ЕЕ сх З не КЗ кх хх з я З о т ї Ї «ХЕ : - ної Бак : ї и : ї : ї т НТ до Зх 1 дк і ї -х Же ї в Ж: ! хх Жоле ї в ех ї Й Б ще т ща т я ТЕ - Б п з ї ЩО о ох фррусметууттттттотфититятнтеетя В од З их. ДЕ Цемент ек фе ж Кок екв її що щи пн За 5 аж КО жк мову ПІТ Я ХЕ МІХ фіг. 11А Ще х ще соояех 3 я лита СХ ЩІ ця «о ВХ мк ДНЯ Х х х ХК -ї ! 1 У 11 ж хх і : ї ЛЕ Ж. ї ї ' 5 Х х т. ї їх і ддкатеткт ня кт тт тютекуюю тн ВВ В -4 б лггифдл чітке ие : ї ЩО дронів Я : ї їх. І ї у ї т п х: ї ї і щя ХМ м її ї ї ї де що х.: Я, Х Х пе я ОХ -х З З х з с к Зк У х ДАН Ж нос учнях яку нях няння В 2-Х х Дродрюююююююєю юю кю др юю юю юю юю юю юю укіс й я 5 ящЕ Же
    З З фехщу лях Ще. ема БЕК дме еф а Дам ДЕЄ Я г КО Ж піду: цю Бо щщк Вч К-Я М вімеми ї т В с ко З к ї ж уд Мких з Що - ж З а : Ух й хе се ше В ї В з хх ї скрк. возі Х ' ! : ; Я : х З - - С хм а кВ -
    - З. В ЩЕ і У х й х ї ШК ща я ой я а ом а що ях КЗ з зх КЗ з В з ва ЗЕ
    КВК. ; ТАН ї вила БИНЕ нн жна 1 ІБ НЯ З х Ж та ва й 7 х В ібн ТО о я ЕС х я ЩЕ ГО кикокнх 3 х ХЕ ЩОБ МК: в Ся ТАКЕ: З те ті й то МОХ вику хх : п х «Ж ту т ще х З : в їх : Е Ж «Ж Я с -. Сх 1 : М со. пе ХХ ї ї х Хе Ко КК КД у КК КК у зЗж ак АСУ врЛлУНВНКВІ «ріг. 128
    ЖЕ І і 1 1 1 х ії В о Кк: 1 них 3 КЗ 3 ох Ж 3 не ке 1 вк У 13 я щи З ЩЕ я я що ТЕ х БУ ще Ох ЯК ща ЩІ 3 5 - Ж хе ї х щі 1 ЕЕ що я С ії Ве З За - КЗ 1 ще У ТК к ВХ КЯН І 3 Щех Б КІ У ї ЗХ -3- ЩА ! Ж 3 Ве шк У ї У З ЕК ох Її 3 В В - В ї У й КИ х 1 ХХ Ти ї жа Ж - ще и ж х і 5 5 Н ох ї я Її З т 5 В В КУ Я - ВК М оз ХО : о жк З то І Б І М в: т В 5 А З і ЗХ «ж М ї З КЕ Зх ХХ 3,5. Ж МЕ М їх ВЕ х 3 о Ж яЖх і 555 а їх УЖЕ Ж ШК М 0: З я хх т ЩІ ме: ЗУ їх З а 5 55 БУ 1 ж м -- У 5 1 55 5 - ВЕ З х Б В А З х з БЕ ЖК КЕ щх 1 1 БЕ ВО У хх ЖК Б Ж п 15 5 ХХ М Ж Б ; З ї 1 555 55 хи 5 ОВ М Б - 1 Ж 8 Б ТІ ХХХ З як 8555 БО 5 8 З - Ж Б 1 ЕК З 5 5 М їх 85 ще ММЗ М Б ОК НУ КК З М 1 В 8 З Б І 35 В щЕ 5 Б З ЕХ ще З ЗО ЗК ти А 5 КК Ж ЗЕ 8 ЖЕ 5 Ж ЕК І и З 5 5 В І хм Ух М ВЕ и Ме 5 У: ТТ ЩІ Ж Б КК В З З а М Ж 5 1 В В І Б сб: МК МО з ВХ М ШО М ЗО Ж А ж У Б М В Ж з Б Еш І 5 - З З и ЗМ 55 Ж М Ж 5 хх М ХК БМ СК З КЕ КЕ ЖК Ж 5 З В Зх Ж З Ж Ж В 5 З 5 я З 5 Б ЗМ 5 ме 185 55 5 І Б Б ще я 5 М М З Ж 8 М ЗЕ З ОСІ З Ж 5 З ЗЕ 15 Ж Б и З 5 ще Ж ХМ З З ШК В З З БЕ М се З В Б З 15 3 ве В 2 Б З В В Б шо М В 5. В Б БІ 1 Б Я Б 3 5 Ж -к я М 5 5 В и о З З М ЕЕ В и щи У Б 5 55 ЗБ М З ж КІ 8 1 5 55 5 Ж ЗХ 5 Не З М З М Ж Б З З Ж З З ЕЕ 5 З Ж З М Ж 5 5 5 3 - 3 Ж Я М М У 5 ек В я З ЕЕ БІ М Ж ЩО Ж Б ЕЕ и З 5 ж І Б З З 3 5 БЕ ЖЕ В. Як Ху «й М Кк дб уко му ж 5 «Ма ку в ях х а ах а ку ім й в Кн Во а но дм о т и о м ди п о о В и о о нм и кв в В я с М кн и Но в НН и Он о и шо кв аа а на ЯКЕ ни ин и сов не З НК у м а як У Оу «ріг. ЗА з 33 й й сзухих ще Іде КК ЕЕ поп ТОК им о веж З ЕХ я о нн З ВЕ В ії 7 К ще З й ПЕК соми т ї КК ї З : їх 3 ї Кох І де є З ВЕК і В ї у Ту 5
    М. ! КН а і ї 34 т схе ях МК: хх - а У Х : дк З т КЕ о ї : ї ек ї сх - ї : ї З 3 у їх с М У їх : и ЮК сю В Н --к ще ДИНИ ок 5 ЗР ЕВ - З Б ЕЕ с т. с ж т М и Ти с Ж її аж в, т 1 ді ак ЗА ЗХ М ГІВІ пек М МИ ВІ З ж ЗК Ж М 5-3 ВК ЕФЕ В В Б ж Ж У КІ -Щ 5 Ж З 35 БЕ Ух хх ВХ З МА Ж З хх ВК В ЕХ МЕ: Ж В х -- В Ж М ЖК: У З Б БК УМХ тв МО УК ЯК З як Ж З Ж В Ж - М ВЖК В З шк У ЗК М - ММ Ж ЯК ТК Ж З В хо М З ще З Ж Ви а ЗК З У В ж І Б вах ЗЕ зх З Ж х ж «ек ВК В ЩЕ М с вк кв і ой КВ и КВ КК НК о КК и А В КИ В НК В В КК НК вк А и СХ, ОО ХК КК ШО КК іх ен НК че и и ну Ух о ЗХ їх «ак мо Нозютмч ВК й
    Бк КЕ ВХ Хх ЩЕ їх ї : ї зх орки по жу 2 ж ха чеВВг ХЕ ката : : «ОВ в и чи т " : ї с ї х « Босий НД : м вия нн : В ї їж х тех Ме ї Ге : ТОЖ ї А ї : ооо «5 Кі ої Ж офкла й ОО ІхЄ ї хх т хх Ж - мч Й ї ї 5 Кая Ж вояк ї 4 ще ди Може лЕ ТЯ МО шт щ ї о ве еня КУ ї ОО ЕХ ше М аа Я Ж Кожен фено ЩО зим ще кое є хх гак п в: я й д ЩО ЩЕ їЗ ща тонка «ріг. 1936 дах 5-х ї х ї х х х х ї Ки Е ї НК ше ї що ЗЕ - її ї хх я : т УЗИ сте Кк З З ї т ЖЖ не ЖК 5 З с ї Кк х ях са ЖЕ зх : ще хх ох щх Ж З до. а 5 во : щВ ЕС щк 5. В У х ОС КУ М т Ж ще М я х ще я: ях 58 ще ї ЩЕ КОХЯ ще дк 5 Б х х З У Я То Бе З З п ї КО : КЯ У 5 ВЕ ЕХ СОЯ В х зо У : КЯ а ЗК г В 5 ЗК М -к ск ЩЕ : КОЯ хх ЗК, ОО А Ку и ЖЕ 5 Ї ї КОСУ БОх: М Ве З Ж Е ї зх шх . а я: Бо а ВХ 5 5 З Ба ХМ КО пе Зк ї БО ще ще ЗЕ 5 У М х х Ах ї З ох З У -- З КХ Ж З їЕ х У ї - сл З ХМ З З.
    ЗЕ КЕ Б КУ х ще Ї ЗК с Ж зх Я З З ЖК КК ЩА З ЗУ ме х 5 КО ї М шо: З У ЗЕ - З КЕ КК ее ЖК їх -к НЯ ще ЩЕ Б Ж З: зе ВЕ З - ЗВ 5 5 Коха : - 555 55 - ЗЕ М 5 ЗК Б и В З х хх з х ШК 5 55 З... в Б В Б ЕВ ЗЕ В ВЕ 5 КО з ще ЗК З 5 ах ЗЕ У М З се ВАХ МК МК З З БЕ с Ж: як Ж Ж ЯК нн ших М МЕ СБ, с ою ХВ В З Б З 3 ля ке щ М Я ро ВВ ВОК КОВО Хе Я воано В. я ВХ КОКО Ж к дк дк КК ОК о б КДЖ В СС ОД М йо Коб ВК ДК 0 С ШК нд и ВА Об вк ки кН ки о в пе нн в и В ше о п о ОКО МКМ А КИ АН и и КК Кк и м и М и ни и іс и й не а и о ке
    УНН УКУК В й та КН сек у зи З ТОВ ЕОМ ква о р ка МК В ЗХ : ПТ РК оо А Ве В і : З Е В З З і ї 3 сковот Її : зав а 1 МККККЯ 1
    3 8. я 5 1 5 сх ї Б У 3 в ж 3 - ще 3 КУ щ 3 В М ї В Ї щ м З Б сток 55 Ще НЕКЕККЯ г х 1 5 Ж 1 ВХ
    - . Е ї вх х 3 щ хх З Ко 7 5 Ж Ж 3 К 8 3 Е В З к З дек у ї В ії х В х я 3 МІ ке І ї де з КВ їх 5 зх 5 5 Зх Я У Ух Кс їх ще ХХ хх КУ х 1 З щ о І З т В 15 З З де ще х ; 355 з т хе яке Ех х : ЗХ СЯ хо г і: З з: 55.3. в КО : ЕН СЯ аа В оон во В з кон ВІЙ. Я о я нн В ВВ ооо ян Вк ВВ хх ж КИ и НН и ЯК КК и КК ОО М А «М в В в В ФК ши и ШИ ЕК ІК КИ Ку КК У шт ких -ї о КЕ ЖК що де Я с й КК хе Тези ную КК злий вану мне пики вок акта ж : ж З Б ОМА З я зас т Ме їх ї о. : УХе Ах нгя, 5. я В Вед х ї х ї т жах я е ще ІЗ - ке І у Ф 5 зкіде Ж т З зх ВВ хх сне Свннкя - ще к х ж ж х 4 7 х я 5 в - КУ Декрет в ре ви ву р юю ЕВ е ЮК ее КИ як МУШКамх ККЗ ХК ОА що КИНУВ Ки ик те УМ ВХ ЕІ КО МО ати М Ох МКК Ко КК МНВК ІСТ КК НИКА
    Іва жи кх ЗКУ сх ККУ ї Зиачинна Бо ЖЕ зх» ї ММ м - х ї ї фен Я коре ї щ БЕЕЖВ шк ве Я х о З і; й зи Ж й 1 Ж за з М сек ще Хутвлязів
    Фіг. 140 Е я ле я !
    ї . . ї Е М доба ще : ЗУ Уж ого Шу ї ШЕ: КЗ дова яВ М МУ ж же ШПМОТЮ їх й Ж те пд ВЕ КО ї
    Е п. СВ ва: З де ГУ І: - ЧЕ п : Е Е МЕ їх. х Ж М вх Е що : Ж Е ЖЕ : же РББЕ що я : КО 5 М Ж З 5 1 ЩЕ и Е Зх г 3 1 В м оон З сх С 5 о: Ве : М ех і-й ч ОС Ж МО Ки : АХ 3 ОО у ї Е ХО с Е МО: 1 В 3 Кн ї и І ї ОО БО 0 ї ВЕБ вк М 1 Б 3 У ТЕ ши 0 5. яашщ ї ше З 3 ВУ Е 5 З І БК Е ОВЕН ща БЕ Донор Аукооу Аи нс чкдон В КОХ кемнн ев тера ЯН ка ще ней їй
    Фіг. 15 З Ж КоРІя у ММК 83 й до МЕ ХХ ж - ЕН | ї ХЕ В В
    5 . Зк 5 МУ ОК ЖЕ я . ! Ж ЩА ї 5 . де ОО я Ж Мо дон екран зав осн се М і УК юн В и ва в М вх ках ож дя о о с 5 еО ЕК В В В пк ех куки с а ЕЕ як а З ще не и фіг. 164 хе - В ща ль кое м Звее жк - В . : БУ ї Е й х В х З й Я щкЕ В -
    я . ОО ож ї т сб М ай оф оо Фк вк В КК а і не ик и АК ж в о а ку о я а ик квт ЯК и шк в дО З - ї- «У - хх ее с че - ву у ке «Х
    Фіг. 156 Уа : ; геоде Я ай Ма пов мо с. х 05 г в НК щи Б З д З Зах де Я й ча о І ЗкнозитувниххмунніІіае ме ва ВХ
    Фіг. 17 за Сен: ЗВ ИЗ иЗ ке З їі а ЗК вро х жк ЗК х З З х ; о ! М 5 З НК Е ще Ж. І ев М С юка З цик вив вми зе ОО Б ж З сх Кі с ох к Ж Ух НН, ще ще - щи оо ЖИМ Ж й ех Ка і я я хх ха ще п МК ЖЕ КЕ ще Ку аа Ода де ОМ ; кА як У ї Кз фіг. 19 кот КТ ху ЛОДА УХ є ЖАКА ЖКК Ї І І ші Еш ото ЦІ - -к хе вх ВАН, вач «Ж ренерйу ! ЗЕ ї і х і ОК х Е ї те її ' : ї 5 з . їх Х і Ох Х ех х сер х зм . Ек х з ї МИ г ЩІ В т. ! 5 її : Ж Її Е і ЕЕ У ШЕ і ск ї Е М т 5. сили яні ті що що ; Меоренвний Н 5 5 КУ сет й лу ЩО З 5 КУ що о тех ЕПОХ вд хх : екс ВОСКУ її. ; : ; ОО ГЕ їх і як Її Ге і ГА Б г . т- жа 5 3 КО і ЕКО ж с Що Ж осаюеяй ЯЗ. - 0 и. КК - «Х. я Ка ОО її ЖК КБ В НУ тт шини ЕЕ. і пор хі ї ВОЗ СУ і Як я і ЕК 1 Б І і і 5 ЕЕ І БО і Б КБ і ' 53 ж : УК х 1 Б У Ох ре 55 Ж І Ж і У Ох ЕЕ 5 ШЕ . і СЕ В ' 5 5 Ех ї М ї ; і і ЕЕ Її МО. ІБ г. ' ХО жі ї : ще З х 1 Ж Ох Кан Коробов щі бек ЕЕ . ки ок - 5 Я ех ж й схе Ох як М ак ЕЕ ЗО пу «АТО ЕК ІЗ ЩЕ о К Як ше я Ж же 5 УМ. А Ж й «й я с шк кох КТК п. ШЕ УК ЩЕ НО У я ую а а М ке а Кк кяКЖ з ке ве якою ШО ох ня хх ех хо їх 5 ке дя од У що Я « с, сх хЖЕ НК З хх дО КЗ ей о ТЕрчеВЕВ ТЕ ТЬЬ Зражків виє жив ЗК КЕННЕВН: КА БИК ЕВ ВКЕ щико 14 е ї ї : : ї и ї сер КИНЕ ЗА КККИ ї ОВ : ще ї : : ї : Тоня : ЕЕ ОККО : Бен : : сних ока ! СВЙ т : : : : же Ук пу МК ї ЖОЖЕЕ КІ І : : Її ! поле КО : : : Ї екю ВИ ї 8 ОСЖЖЕ КК : : : : : : ; ВЕК ЗВ ЗХ ! Ж : ї Х : : : : РОС ІК ЕНК ЕК ОККО : З Я ше ї 7. . ої валяння т 7 1: ї : Б : ЗК: Ж : : : ЦЕ : що Не та. ї ї Кк. ЯК: : Кх Ку дош нс лоВ ще кхннкн, у зво Повх ч' тн о мчммчммм м ху ОО Зло 83 5 ЩЕ Ж КМ 5 ЩЕ о ва ІМекщізае ХК ЗО аури туз вим З Мои кити ВК» млн Ми ЗА Ж ЕЕ ВХ І : : х : ї : ї : : ї : Орос іфЕКИ МЕ ДАХ : Др осилити дулі шили У 0 МВ ВЕН МО, ПНЯ НЕ : Я : : кої : І : : І : ОК ее таки МУ ЛИ ВУЖ: ой : х : І т ; : ї : хі с шо сх дах пеки ко ок В ї : їх й Е : : ї : ОБ «оду КОТ ВКХ і х а ж АК ню ие юю в ее їй зд. ох стиках ї З ОМА ЖК : т : ї ї : ї : Корок ВОВК і Оп КК шо якщо ока 0 ОО се ке шк : Я НОВО В КЕН Я В шо МР ої 55 35 ЗР ОЗ Я «яб Ж 55 щі жк
    Фіг. 2085
UAA202102547A 2018-10-18 2019-10-18 Композиція та спосіб експресії фактора ix UA130055C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862747509P 2018-10-18 2018-10-18
US201962829009P 2019-04-03 2019-04-03
US201962829621P 2019-04-04 2019-04-04
US201962840352P 2019-04-29 2019-04-29
PCT/US2019/057090 WO2020082046A2 (en) 2018-10-18 2019-10-18 Compositions and methods for expressing factor ix

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA130055C2 true UA130055C2 (uk) 2025-10-29

Family

ID=68732041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202102547A UA130055C2 (uk) 2018-10-18 2019-10-18 Композиція та спосіб експресії фактора ix

Country Status (15)

Country Link
US (2) US12214023B2 (uk)
EP (1) EP3867380A2 (uk)
JP (2) JP7578590B2 (uk)
CN (1) CN113260701A (uk)
AU (2) AU2019360270B2 (uk)
BR (1) BR112021007301A2 (uk)
CA (1) CA3116331A1 (uk)
CO (1) CO2021006365A2 (uk)
IL (1) IL282238A (uk)
MX (2) MX2021004277A (uk)
PH (1) PH12021550846A1 (uk)
SG (1) SG11202103734PA (uk)
TW (1) TW202027799A (uk)
UA (1) UA130055C2 (uk)
WO (1) WO2020082046A2 (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7460643B2 (ja) 2018-10-16 2024-04-02 ブルーアレル， エルエルシー 遺伝子へのｄｎａの標的化挿入のための方法
JP7578590B2 (ja) 2018-10-18 2024-11-06 インテリア セラピューティクス，インコーポレーテッド 第ｉｘ因子を発現するための組成物及び方法
US11622547B2 (en) 2019-06-07 2023-04-11 Regeneran Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified mouse that expresses human albumin
US12521451B2 (en) 2019-11-08 2026-01-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. CRISPR and AAV strategies for x-linked juvenile retinoschisis therapy
US20230149563A1 (en) 2021-10-27 2023-05-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for expressing factor ix for hemophilia b therapy
EP4423271A2 (en) 2021-10-28 2024-09-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Crispr/cas-related methods and compositions for knocking out c5
EP4473103A2 (en) 2022-02-02 2024-12-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tfr:gaa and anti-cd63:gaa insertions for treatment of pompe disease
WO2023212677A2 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Identification of tissue-specific extragenic safe harbors for gene therapy approaches
US20250302998A1 (en) 2022-05-09 2025-10-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vectors and methods for in vivo antibody production
WO2023235725A2 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Crispr-based therapeutics for c9orf72 repeat expansion disease
CN119421951A (zh) 2022-05-31 2025-02-11 瑞泽恩制药公司 用于c9orf72重复序列扩增疾病的crispr干扰疗法
IL318625A (en) 2022-07-29 2025-03-01 Regeneron Pharma Compositions and methods for transferrin receptor (TFR)-mediated delivery to brain and muscle
WO2024040222A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Generation Bio Co. Cleavable closed-ended dna (cedna) and methods of use thereof
CN120265314A (zh) 2022-09-28 2025-07-04 瑞泽恩制药公司 抗体抗性修饰受体以增强基于细胞的疗法
IL320016A (en) 2022-11-04 2025-06-01 Regeneron Pharma Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle
AU2023379457A1 (en) 2022-11-14 2025-05-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes
AU2024309884A1 (en) 2023-06-30 2025-12-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for increasing homology-directed repair
AU2024317483A1 (en) 2023-07-28 2026-01-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tfr:gaa and anti-cd63:gaa insertion for treatment of pompe disease
AU2024315073A1 (en) 2023-07-28 2026-01-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of bgh-sv40l tandem polya to enhance transgene expression during unidirectional gene insertion
US20250049896A1 (en) 2023-07-28 2025-02-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tfr:acid sphingomyelinase for treatment of acid sphingomyelinase deficiency
WO2025049524A1 (en) 2023-08-28 2025-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 antibody-resistant modified receptors
WO2025128871A2 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Renagade Therapeutics Management Inc. Lipid nanoparticles comprising coding rna molecules for use in gene editing and as vaccines and therapeutic agents
WO2025160340A2 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination immunosuppression for inhibiting an immune response and enabling immunogen administration and re-administration
WO2025184567A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for re-dosing aav using anti-cd40 antagonistic antibody to suppress host anti-aav antibody response
WO2025235388A1 (en) 2024-05-06 2025-11-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Transgene genomic identification by nuclease-mediated long read sequencing
WO2025265017A1 (en) 2024-06-20 2025-12-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ass1 gene insertion for the treatment of citrullinemia type i
WO2026072529A1 (en) 2024-09-24 2026-04-02 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Mettl7a for improved embryo competence

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3380848D1 (en) 1982-08-04 1989-12-21 Nat Res Dev Molecular cloning of the gene for human anti-haemophilic factor ix
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5049386A (en) 1985-01-07 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4946787A (en) 1985-01-07 1990-08-07 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4797368A (en) 1985-03-15 1989-01-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adeno-associated virus as eukaryotic expression vector
ATE74164T1 (de) 1985-04-22 1992-04-15 Genetics Inst Herstellung mit hoher leistung des aktivfaktors ix.
US4994371A (en) 1987-08-28 1991-02-19 Davie Earl W DNA preparation of Christmas factor and use of DNA sequences
US5585481A (en) 1987-09-21 1996-12-17 Gen-Probe Incorporated Linking reagents for nucleotide probes
FR2638643B1 (fr) 1988-11-09 1991-04-12 Transgene Sa Sequence d'adn codant pour le facteur ix humain ou une proteine analogue, vecteur d'expression, cellules transformees, procede de preparation du facteur ix et produits obtenus correspondants
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5173414A (en) 1990-10-30 1992-12-22 Applied Immune Sciences, Inc. Production of recombinant adeno-associated virus vectors
KR940703846A (ko) 1991-12-24 1994-12-12 비. 린네 파샬 갭(gap)이 형성된 2′ 변성된 올리고뉴클레오티드(gapped 2′ modifed oligonucleotides)
US5587308A (en) 1992-06-02 1996-12-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter
CN1127527A (zh) 1993-05-17 1996-07-24 加利福尼亚大学董事会 人免疫缺陷型病毒感染和艾滋病的核酶基因治疗方法
JP4285766B2 (ja) 1994-03-23 2009-06-24 オハイオ ユニバーシティ 緻密にした核酸および細胞へのデリバリ
GB9408717D0 (en) 1994-05-03 1994-06-22 Biotech & Biolog Scien Res DNA sequences
US6169169B1 (en) 1994-05-19 2001-01-02 Dako A/S PNA probes for detection of Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis
DE69841982D1 (de) 1997-03-14 2010-12-16 Philadelphia Children Hospital Zusammensetzungen zum einsatz in einer gentherapie zur behandlung von hämophilie
WO1998054345A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Baxter International Inc. Mini-adenoviral vector
WO1999003496A1 (en) 1997-07-21 1999-01-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Factor ix antihemophilic factor with increased clotting activity
EP1626091B1 (en) 2000-06-01 2014-07-23 University Of North Carolina At Chapel Hill Duplexed parvovirus vectors
NZ522840A (en) 2000-06-01 2004-12-24 Univ North Carolina A parvovirus vector that carries a duplexed genome resulting in co-packaging of strands of plus and minus polarity tethered together
US20030143740A1 (en) 2001-10-15 2003-07-31 Christine Wooddell Processes for transposase mediated integration into mammalian cells
US20030108524A1 (en) 2001-10-18 2003-06-12 Melissa Diagana Vectors for expressing multiple transgenes
DK2359869T3 (en) 2001-12-17 2019-04-15 Univ Pennsylvania Sequences of adeno-associated virus (AAV) serotype 8, vectors containing these, and uses thereof
AU2003247962B2 (en) 2002-07-18 2008-06-12 Monsanto Technology Llc Methods for using artificial polynucleotides and compositions thereof to reduce transgene silencing
US7579176B2 (en) 2003-10-15 2009-08-25 Newlight Technologies, Llc Method for the production of polyhydroxyalkanoic acid
EP1804839B1 (en) 2004-09-22 2012-03-14 St. Jude Children's Research Hospital Improved expression of factor ix in gene therapy vectors
ES2465996T3 (es) 2006-05-25 2014-06-09 Sangamo Biosciences, Inc. Métodos y composiciones para la inactivación genética
EP2423305A1 (en) 2006-06-19 2012-02-29 Catalyst Biosciences, Inc. Modified coagulation factor IX polypeptides and use thereof for treatment
EP2848253A1 (en) 2006-06-19 2015-03-18 Asklepios Biopharmaceutical, Inc. Modified factor VIII and factor IX genes and vectors for gene therapy
WO2008133938A2 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Sangamo Biosciences, Inc. Targeted integration into the ppp1r12c locus
EP2281050B1 (en) 2008-04-14 2014-04-02 Sangamo BioSciences, Inc. Linear donor constructs for targeted integration
SG191561A1 (en) 2008-08-22 2013-07-31 Sangamo Biosciences Inc Methods and compositions for targeted single-stranded cleavage and targeted integration
EP4219547A3 (en) 2008-09-15 2023-10-18 uniQure biopharma B.V. Factor ix polypeptide mutant, its uses and a method for its production
EP3156494B8 (en) 2008-12-04 2018-09-19 Sangamo Therapeutics, Inc. Genome editing in rats using zinc-finger nucleases
AU2010235161B2 (en) 2009-04-09 2015-01-22 Sangamo Therapeutics, Inc. Targeted integration into stem cells
WO2011011767A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Sigma-Aldrich Co. Method for genome editing
EP2461821A4 (en) 2009-07-31 2013-07-03 Bayer Healthcare Llc MODIFIED POLYPEPTIDES OF FACTOR IX AND USES THEREOF
EP3594333B1 (en) 2010-02-08 2023-11-01 Sangamo Therapeutics, Inc. Engineered cleavage half-domains
EP2534163B1 (en) 2010-02-09 2015-11-04 Sangamo BioSciences, Inc. Targeted genomic modification with partially single-stranded donor molecules
US8771985B2 (en) 2010-04-26 2014-07-08 Sangamo Biosciences, Inc. Genome editing of a Rosa locus using zinc-finger nucleases
WO2011146885A2 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Virxsys Corporation Compositions and methods for lentiviral expression of apoa-1 or variants thereof using spliceosome mediated rna trans-splicing
US9057057B2 (en) 2010-07-27 2015-06-16 The Johns Hopkins University Obligate heterodimer variants of foki cleavage domain
EP2627665B1 (en) 2010-10-12 2015-12-16 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods and compositions for treating hemophilia B
ES2685611T3 (es) 2011-02-14 2018-10-10 The Children's Hospital Of Philadelphia Vector VAA8 mejorado con una actividad funcional aumentada y métodos de utilización del mismo
AU2012312260B2 (en) 2011-09-21 2017-08-31 Sangamo Therapeutics, Inc. Methods and compositions for regulation of transgene expression
JP6188703B2 (ja) 2011-10-27 2017-08-30 サンガモ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｈｐｒｔ遺伝子座を修飾するための方法および組成物
WO2013120497A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein
AU2013249202B2 (en) 2012-04-18 2018-08-09 The Children's Hospital Of Philadelphia Composition and methods for highly efficient gene transfer using AAV capsid variants
WO2013158309A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-disruptive gene targeting
EP3241902B1 (en) 2012-05-25 2018-02-28 The Regents of The University of California Methods and compositions for rna-directed target dna modification and for rna-directed modulation of transcription
DK3444342T3 (da) 2012-07-11 2020-08-24 Sangamo Therapeutics Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandlingen af lysosomale aflejringssygdomme
US10648001B2 (en) 2012-07-11 2020-05-12 Sangamo Therapeutics, Inc. Method of treating mucopolysaccharidosis type I or II
EP4357457B1 (en) 2012-10-23 2024-10-16 Toolgen Incorporated Composition for cleaving a target dna comprising a guide rna specific for the target dna and cas protein-encoding nucleic acid or cas protein, and use thereof
WO2014089212A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Sangamo Biosciences, Inc. Methods and compositions for regulation of metabolic disorders
EP3363902B1 (en) 2012-12-06 2019-11-27 Sigma Aldrich Co. LLC Crispr-based genome modification and regulation
EP2928303A4 (en) 2012-12-07 2016-07-13 Haplomics Inc FACTOR VIII MUTATION REPAIR AND TOLERANCE INDUCTION
WO2014093694A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 The Broad Institute, Inc. Crispr-cas nickase systems, methods and compositions for sequence manipulation in eukaryotes
CA2894684A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 The Broad Institute, Inc. Engineering and optimization of improved crispr-cas systems, methods and enzyme compositions for sequence manipulation in eukaryotes
US8697359B1 (en) 2012-12-12 2014-04-15 The Broad Institute, Inc. CRISPR-Cas systems and methods for altering expression of gene products
US10227610B2 (en) 2013-02-25 2019-03-12 Sangamo Therapeutics, Inc. Methods and compositions for enhancing nuclease-mediated gene disruption
EP3608308B1 (en) 2013-03-08 2021-07-21 Novartis AG Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
US10604771B2 (en) 2013-05-10 2020-03-31 Sangamo Therapeutics, Inc. Delivery methods and compositions for nuclease-mediated genome engineering
CN105683376A (zh) 2013-05-15 2016-06-15 桑格摩生物科学股份有限公司 用于治疗遗传病状的方法和组合物
KR20160019553A (ko) 2013-06-17 2016-02-19 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 유사분열 후 세포의 질병 및 장애를 표적화하고 모델링하기 위한 시스템, 방법 및 조성물의 전달, 유전자 조작 및 최적화
EP3011030B1 (en) 2013-06-17 2023-11-08 The Broad Institute, Inc. Optimized crispr-cas double nickase systems, methods and compositions for sequence manipulation
DK3080274T3 (da) 2013-12-09 2020-08-31 Sangamo Therapeutics Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til genom-manipulation
US9962851B2 (en) 2013-12-12 2018-05-08 3M Innovative Properties Company Method of making polymeric multilayer films
ES2895651T3 (es) 2013-12-19 2022-02-22 Novartis Ag Lípidos y composiciones lipídicas para la administración de agentes activos
AU2015218576B2 (en) 2014-02-24 2020-02-27 Sangamo Therapeutics, Inc. Methods and compositions for nuclease-mediated targeted integration
US20150376586A1 (en) 2014-06-25 2015-12-31 Caribou Biosciences, Inc. RNA Modification to Engineer Cas9 Activity
ES3047792T3 (en) 2014-07-14 2025-12-04 Univ California Crispr/cas transcriptional modulation
EP3169309B1 (en) 2014-07-16 2023-05-10 Novartis AG Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
WO2016019144A2 (en) 2014-07-30 2016-02-04 Sangamo Biosciences, Inc. Gene correction of scid-related genes in hematopoietic stem and progenitor cells
US10889834B2 (en) 2014-12-15 2021-01-12 Sangamo Therapeutics, Inc. Methods and compositions for enhancing targeted transgene integration
CA2969151A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Syngenta Participations Ag Methods and compositions for identifying and enriching for cells comprising site specific genomic modifications
EP3265559B1 (en) 2015-03-03 2021-01-06 The General Hospital Corporation Engineered crispr-cas9 nucleases with altered pam specificity
EP3288594B1 (en) 2015-04-27 2022-06-29 The Trustees of The University of Pennsylvania Dual aav vector system for crispr/cas9 mediated correction of human disease
US9790490B2 (en) 2015-06-18 2017-10-17 The Broad Institute Inc. CRISPR enzymes and systems
CA3012607A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 The Broad Institute Inc. Crispr enzymes and systems
WO2016210170A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 The Children's Hospital Of Philadelphia Modified factor ix, and compositions, methods and uses for gene transfer to cells, organs and tissues
US11279928B2 (en) 2015-06-29 2022-03-22 Massachusetts Institute Of Technology Compositions comprising nucleic acids and methods of using the same
EP3322297B1 (en) 2015-07-13 2024-12-04 Sangamo Therapeutics, Inc. Delivery methods and compositions for nuclease-mediated genome engineering
EP3159407A1 (en) 2015-10-23 2017-04-26 Silence Therapeutics (London) Ltd Guide rnas, methods and uses
CA3002524A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Sangamo Therapeutics, Inc. Liver-specific constructs, factor viii expression cassettes and methods of use thereof
CA2999649A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of glycogen storage disease type 1a
CN106893739A (zh) 2015-11-17 2017-06-27 香港中文大学 用于靶向基因操作的新方法和系统
US10639383B2 (en) 2015-11-23 2020-05-05 Sangamo Therapeutics, Inc. Methods and compositions for engineering immunity
CA3006618A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency
CN109072218B (zh) 2015-12-18 2023-04-18 国立研究开发法人科学技术振兴机构 基因修饰非人生物、卵细胞、受精卵以及目的基因的修饰方法
WO2017106657A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The Broad Institute Inc. Novel crispr enzymes and systems
CA3010738A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Sangamo Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of neurologic disease
US11845933B2 (en) 2016-02-03 2023-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Structure-guided chemical modification of guide RNA and its applications
US11083799B2 (en) 2016-03-16 2021-08-10 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hereditary haemochromatosis
TWI773666B (zh) 2016-03-30 2022-08-11 美商英特利亞醫療公司 Crispr/cas 組分之脂質奈米粒子調配物
EP3445853A1 (en) 2016-04-19 2019-02-27 The Broad Institute, Inc. Cpf1 complexes with reduced indel activity
US20200263190A1 (en) 2016-04-19 2020-08-20 The Broad Institute, Inc. Novel crispr enzymes and systems
CN105950626B (zh) 2016-06-17 2018-09-28 新疆畜牧科学院生物技术研究所 基于CRISPR/Cas9获得不同毛色绵羊的方法及靶向ASIP基因的sgRNA
WO2018013932A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Salk Institute For Biological Studies Methods and compositions for genome editing in non-dividing cells
CN110312799A (zh) 2016-08-17 2019-10-08 博德研究所 新型crispr酶和系统
WO2018049009A2 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Sangamo Therapeutics, Inc. Modulation of liver genes
EP3516058A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Compositions and methods for gene editing
CA3039673A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Sangamo Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of fabry disease
AU2017374044B2 (en) 2016-12-08 2023-11-30 Intellia Therapeutics, Inc. Modified guide RNAs
EP3551169A4 (en) 2016-12-09 2020-09-09 Sangamo Therapeutics, Inc. TARGET-SPECIFIC NUCLEASES ADMINISTRATION
AU2017379073B2 (en) 2016-12-22 2023-12-14 Intellia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating alpha-1 antitrypsin deficiency
WO2018126087A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Applied Stemcell, Inc. Gene editing method using virus
FI3568483T3 (fi) 2017-01-10 2025-11-21 Childrens Medical Res Institute Polynukleotideja ja vektoreita siirtogeenien ilmentämiseen
US20230190958A1 (en) 2017-01-13 2023-06-22 Jichi Medical University AAV Vector for Disrupting Coagulation Factor-Related Gene on Liver Genome
WO2018140573A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Sangamo Therapeutics, Inc. B-cell engineering
EP3585899A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (ph1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (agxt) gene related conditions or disorders
EP3622065A1 (en) 2017-05-09 2020-03-18 Emory University Clotting factor variants and their use
CN110945127B (zh) 2017-05-22 2024-07-12 武田药品工业株式会社 用于血友病b的基因疗法的编码具有增加的表达的重组fix的病毒载体
KR102738651B1 (ko) 2017-06-15 2024-12-05 주식회사 툴젠 간에서 목적하는 단백질 발현하기 위한 플랫폼
WO2018232382A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Applied Stemcell, Inc. Gene editing methods with increased knock-in efficiency
GB2566453B (en) 2017-09-12 2021-01-13 Univ Of Northumbria At Newcastle Impactor for aerosol component collection
PT3688162T (pt) 2017-09-29 2024-04-23 Intellia Therapeutics Inc Formulações
AR113154A1 (es) 2017-09-29 2020-01-29 Intellia Therapeutics Inc Polinucleótidos, composiciones y métodos para edición del genoma
US20190247517A1 (en) 2017-10-17 2019-08-15 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Compositions and methods for gene editing for hemophilia a
WO2019087113A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Novartis Ag Synthetic rnas and methods of use
MA50877A (fr) * 2017-11-21 2020-09-30 Bayer Healthcare Llc Matériaux et méthodes pour le traitement de la rétinite pigmentaire autosomique dominante
WO2019122302A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft Nucleic acid sequence replacement by nhej
CA3098458A1 (en) 2018-04-29 2019-11-07 University Of Massachusetts Raav-mediated nuclease-associated vector integration (raav-navi)
US11690921B2 (en) 2018-05-18 2023-07-04 Sangamo Therapeutics, Inc. Delivery of target specific nucleases
WO2019237069A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intellia Therapeutics, Inc. Modified guide rnas for gene editing
WO2019239361A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Novartis Ag Method for sequence insertion using crispr
CA3103528A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lipid nanoparticle compositions for delivery of mrna and long nucleic acids
CN112585268B (zh) 2018-06-28 2025-03-04 克里斯珀医疗股份公司 通过插入供体多核苷酸用于基因组编辑的组合物和方法
KR20210049833A (ko) * 2018-08-10 2021-05-06 로직바이오 테라퓨틱스, 인크. Mma의 치료를 위한 비-붕괴적 유전자 요법
JP7460643B2 (ja) 2018-10-16 2024-04-02 ブルーアレル， エルエルシー 遺伝子へのｄｎａの標的化挿入のための方法
US20200268906A1 (en) 2018-10-18 2020-08-27 Intellia Therapeutics, Inc. Nucleic acid constructs and methods of use
JP7578590B2 (ja) 2018-10-18 2024-11-06 インテリア セラピューティクス，インコーポレーテッド 第ｉｘ因子を発現するための組成物及び方法
AU2019361204A1 (en) 2018-10-18 2021-05-27 Intellia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating alpha-1 antitrypsin deficiencey
AU2019361203B2 (en) 2018-10-18 2026-03-26 Intellia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for transgene expression from an albumin locus

Also Published As

Publication number Publication date
AU2025263758A1 (en) 2026-01-08
BR112021007301A2 (pt) 2021-07-27
AU2019360270A1 (en) 2021-05-27
WO2020082046A2 (en) 2020-04-23
EP3867380A2 (en) 2021-08-25
KR20210102881A (ko) 2021-08-20
CA3116331A1 (en) 2020-04-23
SG11202103734PA (en) 2021-05-28
CN113260701A (zh) 2021-08-13
US12214023B2 (en) 2025-02-04
JP2022512731A (ja) 2022-02-07
MX2025014205A (es) 2026-01-07
CO2021006365A2 (es) 2021-08-19
US20250255940A1 (en) 2025-08-14
TW202027799A (zh) 2020-08-01
PH12021550846A1 (en) 2021-12-06
JP7578590B2 (ja) 2024-11-06
WO2020082046A3 (en) 2020-08-13
AU2019360270B2 (en) 2025-08-07
IL282238A (en) 2021-05-31
MX2021004277A (es) 2021-09-08
US20200289628A1 (en) 2020-09-17
JP2025020194A (ja) 2025-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA130055C2 (uk) Композиція та спосіб експресії фактора ix
JP7820434B2 (ja) アルブミン遺伝子座からの導入遺伝子発現のための組成物及び方法
JP2025028917A (ja) 核酸構築物及び使用方法
KR20200093635A (ko) 변형된 폐쇄된 말단 dna (cedna)를 사용한 유전자 편집
JP2022505381A (ja) アルファ１アンチトリプシン欠乏症を治療するための組成物及び方法
KR20180092989A (ko) 트랜스포존 시스템, 이를 포함한 키트, 및 이들의 용도
KR20240099358A (ko) B형 혈우병 치료를 위한 인자 ix를 발현하기 위한 조성물 및 방법
KR102956730B1 (ko) 인자 ix의 발현을 위한 조성물 및 방법
EA051812B1 (ru) Композиции и способы экспрессии фактора ix
RU2811724C2 (ru) РЕДАКТИРОВАНИЕ ГЕНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ДНК С ЗАМКНУТЫМИ КОНЦАМИ (зкДНК)
KR102957630B1 (ko) 핵산 구조체 및 사용 방법
HK40053009A (en) Compositions and methods for expressing factor ix
JP2025514304A (ja) 遺伝子治療法のための組織特異的遺伝子外セーフハーバーの同定
EA052702B1 (ru) Композиции и способы для экспрессии трансгена из локуса альбумина
HK40061317A (en) Compositions and methods for transgene expression from an albumin locus
EA052810B1 (ru) Конструкции нуклеиновых кислот и способы их применения