UA69390C2 - Солі з корисними органолептичними властивостями, спосіб їх одержання, фармацевтичний препарат, інгібітор pde-iv та спазмолітичний засіб - Google Patents

Abstract

Описані нові солі відомих ліків, які мають приємний смак.

Description

Опис винаходу

Предметом винаходу є сполуки загальної формули (І) та їх сольвати, що мають органолептично вигідні 2 властивості, фармацевтичні препарати, що містять вищезгадані сполуки та їх сольвати або тільки їх сольвати, а також спосіб отримання сполук загальної формули (І). Неприємний, гіркий присмак, що зустрічається або протягом перорального прийому або відразу після перорального прийому є типовим для широкого діапазону лікарських речовин. Вони включають різні активні інгредієнти такі як дротаверин, преноксдіазин, азитроміцин, циметидин, ципрофлоксацин, еритроміцин, флюоксетин, кларитроміцин та ранітидин. Гіркий присмак лікарської 70 речовини, що зроблена у формі рідкої суспензії, може спостерігатися під час пиття суспензії або відразу після її ковтання, До того ж гіркий присмак препарату, що містить гіркий активний інгредієнт, може відчуватися протягом прийому тільки, якщо цей гіркий агент, який або залишають у ротовій порожнині занадто довго, або випадково жують його або звільнюють його будь-яким іншим способом, входить у контакт із смаковими (присмаковими) рецепторами. 19 Взагалі, серед шляхів введення для декількох лікарських речовин оральна форма дозування найкраща, тому що вона дозволяє просте і дешеве дозування. Однак, коли пацієнти повинні приймати таблетку, капсулу або суспензію, вони повинні часто розглядати їх як взаємодоповнюючі. Пацієнти мають численні причини, чому вони не бажають або не в змозі проковтнути препарати, прийняті перорально, включаючи, наприклад, неприємний вигляд форми дози, занадто великий розмір, поганий смак або просто побоювання, що лікарський засіб, що не жується, може застрягти в горлі. Пацієнт, які мають трудність у прийомі оральних форм дозування, часто мають позив на блювоту, що дійсно запобігає пероральному прийому. Ця проблема дуже часто виникає серед дітей, проте також трапляється із дорослими. Тому бажано формулювати фармацевтичні засоби таким чином, щоб можна було усунути вищезгадані проблеми. Взагалі покриття і маскування використовують для того, щоб сховати гіркоту лікарських речовин. Відповідно, наприклад, були розроблені таблетки, які можна жувати, і вони с 29 були усі більш і більш стають до вподоби пацієнтам, як дітям так і іншим, що мають проблеми із таблетками або (3 капсулами, які необхідно ковтати цілими. Однак, дуже часто трапляється, що лікарська речовина має такий гіркий присмак, що її дійсно нестерпно жувати, і поганий смак або залишковий присмак, викликаний тим гірким інгредієнтом запобігає пацієнтам використовувати пероральну форму прийому.

Тому ми мали за мету знайти похідні лікарських речовин, що не будуть мати поганий смак або залишковий" о присмак лікарських речовин, але які б водночас все ще були терапевтично еквівалентними до відомих форм Ге») фармацевтичних активних інгредієнтів, головним чином солей хлоргидрата. Несподівано те, що ми можемо досягти нашої мети не за рахунок покриття або маскування, а за рахунок отримання солей або сольватів солей о лікарських речовин, які формують разом із речовиною, що підсолоджує, і потім використовувати їх для Ге») фармацевтичних препаратів як активні інгредієнти, або як частини активних інгредієнтів. 3о Ми використовуємо термін лікарська речовина для активних інгредієнтів будь-яких ліків для людин або ее, тварин, органолептичні властивості яких, особливо смак та залишковий присмак, неприємні для пацієнтів або деяких груп пацієнтів або для тварин.

Речовини, що підсолоджують, визначені тут як кожна природна або синтетична речовина, що підсолоджує, які «ФК використовують для підсолодження їжі для людей або корма для тварин, і відомі з літератури під час реєстрації З 50 цієї заявки на винахід. Корисними речовинами, що підсолоджують, є наприклад, сахарин, ацесульфам, с аспартам, алітам, циклогексиламіно-сульфокислота, гліциризийова кислота та подібні їм сполуки. з» Незважаючи на те, що ми використовуємо термін лікарська речовина головним чином для вищезгаданих внесених у список сполук, ми не виключаємо ніякі інші сполуки, що мають неприємні органолептические властивості.

Лікарські речовини, із яких можуть бути виготовлені нові похідні загальної формули (І), включають, але не б обмежені тільки ними, наступні: дротаверин, преноксдіазин, селегілін, лікарську речовину зі структурою (се) фентіазину, ципрофлоксацин, флюоксетин, еналаприл, клопідогрел, ірбесартан, азитроміцин, еритроміцин, кларитроміцин, циметидин та ранітидин. о Нові сполуки загальної формули (І) показують такий ж самий якісний терапевтичний профіль як вихідні (Те) 20 відомі фармацевтично активні інгредієнти та їх відомі солі. Наприклад, оскільки це відомо, спазмолітичний дротаверин та його хлоргидрат є інгібіторами ізофермента фосфодієстерази ІМ (РОБЕ-ІМ) (Європейська патентна с заявка ЕР-0О664127А2), Нові солі дротаверину та їх сольвати, які представлені загальною формулою (І), також є селективними інгібіторами РОБ-ЇМ: "

РОБ-ЇМ людини ОЗ37| (лінія клітин) о ю ю

Дослідження:

Активність циклічного нуклеотида фосфодієстерази вимірювали за допомогою двохступінчатої процедури.

Стандартна суміш пробірних аналізів містить:

ЗО мікролітрів ферменту РОЕМ, бо 20 мікролітрів тестової сполуки або її розчину,

20 мікролітрів субстрата І|"НІ аденозина 3,5'-циклічного монофосфата (сАМР) (220000дрт) 30 мікролітрів 40мМ Трис-буфера (рН-7,6), що містить 2,5ММ Ма5оО».

Реакцію почали додаванням субстрату.

Зразки витримували при температурі З0"С протягом 30 хвилин і реакцію припиняли за допомогою нагрівання до кипіння дослідних пробирок протягом 2 хвилин.

Після охолодження пробирок додавали 50 мікролитрів СтоїаЇ|шх аїгох (0,5мг/мл води з видаленням запаху) і зразки витримували та струшували протягом З0 хвилин при температурі 3770.

Аденозина 3,5'-циклічний монофосфат, що не прореагував вилучали за допомогою хроматографії на Оожмех 70 хв (СІ-форма): 1Тмл ЮОожех додавали до зразка і після обробки на вихровому змішувачі смолу залишали відстоюватися протягом 6бО хвилин при кімнатній температурі. Суміш 500 мікролитрів поверхнево-активної речовини та 5 мілілітрів рідкого коктейлю сцинтиляції обмірювали, щоб визначити кількість сформованого ЗН аденозину.

Обчислення результатів: 75 Відсотокінгібування - 100 - Те т-с

І: активність ферменту у присутності інгібітора

С: контроль (0 час) т: загальна активність ферменту

ІСвко значения були розраховані, використовуючи Медиза Версії 1.4.

Крім того у Фігурах від 1 до 7 продемонстровано, що фармакологічні профілі є такими же самими у випадку солей дротаверину загальної формули (І) і відомого хлоргидрата дротаверину.

Фігура 1

Тестували вплив двох солей дротаверину як міорелаксанта на спонтаний трахеальний тонус. Обидві с незалежно-концентровані солі визивали розслаблення трахеального тонусу. Як можна спостеригати на Фігурі 1 о не має значної різниці між двома солями з точки зору ефективності.

Фігура 2

Тестували вплив двох солей дротаверину як міорелаксанта на трахеальний тонус, попередньо скорочений гистаміном. Обидві незалежно-концентровані солі визивали розслаблення індукованої гистаміном трахеальної (ав) контрактури. Як можна спостеригати на Фігурі 2 не має значної різниці між двома солями з точки зору ефективності. Ф

Фігура З (зе)

Тестували інгібіруючий вплив двох солей дротаверину на алерген (яєчний альбумін), який викликав трахеальное стискання на ізольованому трахеальному фрагменті, що виділяли з морських свинок, яких Ф попередньо перевіряли на чутливість до яєчного альбуміну. Розраховували площу під кривою стискання, (Се) визнаного яєчним альбуміном (АМС), і відсоток зменшення використовували для визначення впливу лікарського засобу. Обидві незалежно-концентровані солі зменшили реакцію алергену. Не було значної різниці між двома солями у цьому відношенні. «

Фігура 4 "На живому організмі" перевіряли бронхолітичний вплив двох солей дротаверину на алерген (яєчний - с альбумін), що викликав стискання бронхів у морських свинок, попередньо перевірених на чутливість до алергену а (яєчного альбуміну), після интрадуоденального введення. Обидві солі дротаверину показували залежний від "» дози бронхолітичний ефект. Не було значної різниці між двома солями з точки зору бронхолітичного ефекту.

Фігура 5

Перевіряли тривалість бронхолітичного впливу еквімолярной дози (УЕО 50 дози) двох солей дротаверину на (о) алерген (яєчний альбумін), який викликав тестове стискання бронхів. Обидві солі мали стійкий бронхолітичний со ефект. Різниця між двома кривьіми залежності від часу не доречна, так що фармакологічна дія двох солей фактично ідентична. (95) Фігура 6 со 50 "На живому організмі" перевіряли бронхолітичний вплив двох солей дротаверину на тестове стискання бронхів у морських свинок, викликане гистаміном, після интрадуодейального введення. Обидві солі дротаверину 62 показували залежний від дози бронхолітичний ефект. Не було значної різниці між двома солями з точки зору бронхолітичного ефекту.

Фігура 7

Тварин, попередньо перевірених на чутливість до алергену (яєчного альбуміну), обробляли зквімолярньїми дозами солей дротаверину протягом семи днів (одинична пероральна доза за день). На 8-й день половині о тварин із кожної групи, яким вводили сіль, вводили інфекцію і через ЗО хвилин після цього за допомогою іме) внутрішньовенної інжекції алергену було викликане стискання бронхів. Обидві солі мали значний бронхолітичний ефект навіть через 24 години після останнього введення. Не було значної різниці між двома солями з точки зору 60 ефективності.

Іншу половину кожної обробленої сіллю групи знову обробляли адекватною сіллю і через 30 хвилин за допомогою внутрішньовенної інжекції алергену було викликане стискання бронхів. Гостра бронхолітична дія після передхронічного лікування обома солями була вищою, ніж очікувалась на основі сильних тестів (дивись

Фігуру 4). Не було значної різниці між двома солями з точки зору ефективності. 65 Отже вищезгадані нові солі дротаверину та їх сольватьії, показуючи приємний солодкуватий присмак, мають велике використання у фармацевтичних препаратах таких як спазмолітичні засоби, антидепресивні засоби,

транквілізуючі засоби, засоби проти слабоумства, протизапалювальні засоби, противоалергічні засоби, протиастматичні засоби, засоби, що зберігають печінку, діуретичні засоби та їм подібні а також у медикаментах для запобігання та терапії різних хвороб, включаючи дисторзії центральної нервової системи такі як депресія, слабоумство, а також інших таких як запалення, алергічні хвороби, астми, хвороби печінки та хвороби нирок.

Сполуки загальної формули (І) можуть бути отримані за допомогою реакції позитивнозарядженої форми (катион) лікарської речовини з негативнозарядженою формою (аніон) речовини, що підсолоджує, використовуючи відомі по суті методи. Вищезгадану реакцію переважно виконують у розчиннику, і сполуки 7/о загальної формули (І) отримують та очищують, використовуючи загальні методи.

Лікарськи речовини та речовини, що підсолоджують, які використовують, є комерційно доступними продуктами.

Фармацевтичні препарати можуть бути отримані із сполук загальної формули (І) загальними способами формулювання і використанням прийнятих наповнювачів, розчинників, мастильних матеріалів, зв'язувальних /5 речовин, пігментів та стабілізуючих засобів.

Необхідно відзначити, що сполуки загальної формули (І) можуть показувати неочевидні переваги в області біологічної активності та технології формулювання, або в області технології формулювання. Ми описуємо подальші деталі нашого винаходу за допомогою наступних прикладів, без обмеження наших вимог щодо цих прикладів.

Приклад 1

Розчин основи дротаверину (40"С, 20 грамів) у 20см? абсолютного етилового спирту додавали до розчину сахаріміду (9,02 грамів) у бОсм? гарячого абсолютного (безводного) етилового спирту. Розчин, що піддається кристалізації повільно охолоджували; коли його температура досягла 107С, його очищували та покривали етиловим спиртом; отримані 28,2 грамів сировини етанолята дротаверин-сахаріміду перекристалізовували із с 9695 етилового спирту потрійного об'єму, з виходом продукції 9595. Отримані кристали мали світло-жовтий колір, о точка плавління: 95-97"С. Даними елементарних досліджень та спектрів (ІК, ЯМР) доводится, що отримана у результаті речовина являє собою сольват, який містить один моль етилового спирту і який сформований за допомогою реакції дротаверину та сахаріміду.

Даними елементарного аналізу, розрахованими для емпіричної формули С 31Н42М»О85.СоНьОН є Ф (розрахований 95 карбону -63.24; Фо гідрогену -6.75, 90 нітрогену -4.47, 96 сульфуру -5.12; обмірюваний 95 карбону -63.59, 905 гідрогену -6.68, 9о нітрогену -4.37, 90 сульфуру -5.25). Ф

Позначення: со

ІК (Брукер (Вгакег) ІЕ528 КВг таблетка) 3498 МОН етиловий спирт; 3085, 3064 УуСН (ароматична); 2978, 2933, б» 2882 УСН (аліфатична); 2788-2338ММН"; 1654 мс; 1610, 1571, 1518 ароматична волокниста структура; 1258, 1044 уС-0-6. (Се)

ТН ЯМР (Брукер (Вгикег) ОБЕХ-400; 400 МГц СОСІз5) 7.79 м (2НІ сахарин 4.7-Н; 7.58 м (2Н| сахарин 5.6-Н 7.28 с МН) 8-Н, 6.95 д НІ 2-Н 2 в-1.9; 6.82 дд | 1Н) 6-Н Ов в-8.2; 6.75 д 6-Н; 6.73 с /1НІ 5-Н; 4.49 с (2НІ СН»; 4.17 кю І2НІ 6-ОСН»о досно снз-7.0; 4.09 м (2НІ 3-Н»; 4.00 кю (6Н) 7-ОСН», 3-ОСН2, 4-ОСНо; 3.72 кю (2НІ «5 етиловий спирт ОСН»; 3.00 м (2НІ 4-Н»; 1.48 Т |ЗНІ, 1.40 Т |ЗНІ, 1.38 Т ІЗНІ, 1.33 Т ІЗНІ СНе; 1.22 Т |ІЗНІ етиловий спирт СН. З с Приклад 2 "з 21.6 грамів дротаверина гідрохлорида розчинювали у 40см? 9695 гарячого етилового спирту і потім додавали розчин 10.2 грамів цикламата натрію в 25см? дистильованій води. При охолодженні розчину сіль дротаверина циклам ата кристалізувалася при температурі 327С; після подальшого охолодження, її зберігали при температурі б 15 5"С, щоб кристалізувати протягом двох годин, а потім очищували, покривали і висушували 5095 етиловим спиртом; Вага: 14.4 грамів (колір: майже білий). (Се) Неочищений продукт перекристалізовували із 9695 спирту потрійного об'єму, з виходом 8095; отриманий с продукт був майже білого кольору. Точка плавлення: плавлення починається з температури 158"С і плавлення є тривалим процесом. (Се) 20 Даними елементарних досліджень та спектрів (ІК, ЯМ?) доводится, що отримана у результаті речовина о являє собою сіль, сформовану за допомогою реакції дротаверину та циклогексиламіно-сульфокислоти.

Позначення:

ІК (Брукер (Вгикег) ІЕ528 КВг таблетка) 3285 УМН; 3093, 3056 уСН (ароматична); 2975, 2923, 2854 УСН (аліфатична); 1661хОМ; 1603, 1562, 1518 ароматична волокниста структура; 1278, 1035 мСб-0-б. 25 ІН ЯМР (Брукер (Вгикег) ОБХ-400; 400 МГц СОСІз) 7.24 с | 1НІ 8-Н, 6.94 д (1Н| 2-Н У2в-1.9; 6.82 дд | ТНІ (Ф. 6-Н двв-8.2; 6.77 д 6-Н; 6.73 с | 1НІ 5-Н; 4.36 с |(2НІ) СН»; 4.17 кю (2НІ 6-0СН» досно снз- 7.0; 4.09 м (2НІ 3-Н»5; г 4.00 кю (6НІ 7-ОСН» досно снз-7.0; 4.02 м (2НІ 3-Н», 4.03 кю (2НІ, 3.99 кю (2НІ, 3-ОСН2, 2-ОСН» досно снз- 7.0; 3.28 м (НІ цикламат 1-Н; 2.98 м (2НІ 4-Н»; 1.49 Т |ІЗНІ, 1.42 Т |ІЗНІ, 1.41 Т |ІЗНІ, 1.40 Т ІЗНІ СНУ; 2.11 м (|2-Н|І во 1.68 м (2НІ 1.55 м (НІ, 1.4-1.05 м (5НІ цикламат 2, 3, 4, 5, 6-Н».

Якщо продукт кристалізували із суміші водно-органічних розчинників, тоді продукт, що містить 1 моль води у вигляді гідрату, може бути відділеним. У такому випадку протонний ЯМР спектр цього моногідрату дротаверина цикламата, той же самий яку випадку солі вільної від води, але ІК спектр інший, а саме: 1К ((Брукер) ВгиКег ІР528, КВг таблетка) 3285 УуМН; 3093, 3056 уСН (ароматична); 2975, 2923, 2854 УСН 65 (аліфатична); 1646 мС--М; 1603, 1562, 1518 ароматична волокниста структура, 1278, 1035 мб-0-С; хОон(НьЬО) 3477, 3441.

Приклад З

Основу преноксдіазину (10.9 грамів) та 5.55 грамів сахаріміду (кожний по 0.03 моль) розчинювали у киплячому безводному етиловому спирті (75см У). Чистий розчин піддавали кристалізації, за допомогою охолодження та змішування; отримані у результаті кристали висушували та покривали деякою кількістю етилового спирта. Неочищений продукт піддавали вакуумному сушінню. Вага: 16.03 грамів (97.495) Точка плавлення: 131-13276.

Отриману сіль преноксдіазина сахаріміда піддавали кристалізації, використовуючи безводний спирт 5.2 об'єму, із виходом 9695; Точка плавлення: 131-13270. 70 Елементарні дослідження СзоНз»М4О4: о карбону 95 до о гідрогену нітрогену сульфуру 66.16 5.92 30.29 5.89 66.45 6.06 10.48 5.92 15

Даними елементарних досліджень та спектрів (ІК, ЯМР) доводится, що отримана у результаті речовина являє собою сіль, отриману за допомогою реакції преноксдіазина та сахаріміда.

Позначення: 1К (Брукер (Вгикег) ІЕ228 КВК таблетка) 3064, 3035, 3013; «СН (ароматична); 2962, 2940, 2919, 2868 УСН 20 (аліфатична); 2766-2120 УМН!; 1644 сахарин уС-О; 1583, 1525, 1495; ароматична волокниста структура; 751, 716 ароматична монопослідовність.

ТН ЯМР (Брукер (Вгикег) ОБХ-400, 400 МН, СОСІ»5), 7.79 м (2НІ сахарин 4.7-Н; 7.62 м |2НІ сахарин 5.6-Н; 7.3-7.15 м (ТОНІ ароматичний-Н; 4.60 Т |1НІ СН, Осн сно-8.2; 3.55 п (2НІ МСН» Уксно всно-7 4; 3.44 м |4НІ 3-СНо сч 25 5-СН»; 3.1 6 м |(4НІ2'6Є-Н»; 1.98 6 |АНІ; 1.65 6 (2НІ 3, 4, 5-Но

Приклад 4 о

Сухій сироп

Змішували наступні компоненти:

Дротаверина цикламат 10.0 грамів (Приклад 2) о 30 Піросульфіт натрію 3.0 грамів Ге)

Лимонна кислота 3.0 грамів

Кельтроль (Кеїгої 2) 5.0 грамів о

Ніпагін М (Мірадіп Є М) 5.0 грамів Ге) 35 Сахароза 10.0 грамів «со

Маніт 5.0 грамів

Ароматичний матеріал гранична кількість

Цю суміш змішували з 100 мілілітрами питної води, що дало рідку форму сиропу з повним об'ємом 100 « дю мілілітрів. -о

Експертиза органолептичних властивостей вищезгаданої композиції показала, що характерний гіркий смак с дротаверину не відчувається. :з» Готова до використання суспензія

Змішували ті ж самі компоненти, що і у Прикладі 4, але до твердої суміші додавали воду без запаху і цю суспензію розливали в пляшки. 395 Експертиза органолептичних властивостей вищезгаданої композиції показала, що характерний гіркий смак

Ф дротаверину не відчувається. (се) Приклад 6 о Композиція таблетки (Се) 20 150 грамів дротаверина сахаріміда (Приклад 1) 5 грамів магнію стеарата мк 8 грамів талька

БО грамів пептизованого крохмалю грамів полівінілпіролідона 100 грамів лактози

ГФ) 90 грамів мікрокристаличної целюлози о змішували, гранулювали і пресували у таблетки з повною вагою 413 міліграмів, кожна з яких містить 150 міліграмів активної речовини. 60 Експертиза органолептичних властивостей вищезгаданої композиції показала, що характерний гіркий смак дротаверину не відчувається. б5

А-Х 1) о 70 сх 19) 0) о 5 «оо (2) сн, ! дю ' (3) о 5 осн, ос Н с мн, 0 о о сн, сн, сн, о о АЖ й Мч (4) б» ос 5.

Ї М, о сн, сн, о о

Ф

: дю ї 5 о сн, 0) о 5 оо « об МН З 7 Ї кч- о с о 7а з г) й МНБО, св)

Ф о о о 50 о (Ф)

По) бо 65

І я - - 70 . /

Н во 2 Середне значення 5 | середньоквадратичне відхилення; /

В 6о пи7-8 . м 820 / ? . /

Ї І / 520 / сч в / / Ф Дротаверина гідрохлорид г) й -й М Дротаверина цикламат 0- й- НН . | «в) 107 105 105 105 о со

Концентрація (М) Ф | (Се)

ФІГ. 1 « - с ;» (22) се) (95) со (42)

Ф) іме) бо 65

| . й о - 70 ' ; во / 9 Середне значення / 6 , середньоквядратичне відхилення; /

В -Єо0 п- 7-8 / ї / /

М 5 40 в

З ра "Ши 4 сч в ра Фо Дротаверина гідрохлорид

Е ура о

М ! Ш Дротаверина цикламат 0 пишний Чащднню нний "ваний (ав) зо 1077 1059 105 104 Ф . Концентрація (М) о й (о) (Се)

ФІГ.27 « - с ;» (о) (Се) (95) со 62 (Ф) ко во 65

5 . І 70 / / во - / о . /

УМ /. с . / 8040 / і | . хх - 9 -пед8 "7 20 р - ри сч й - Ф Дротаверина гідрохлорид о о М Дротаверння цикламат

ШО

«в) зо 105 105 10: Ф

Концентрація (М) о (22) (Се)

ФІГ. 3 « - с ;» (22) се) (95) сг (42)

Ф) іме) бо б5

90 (Спосіб Концетта-Ресслера) -к во «ки ки ! то

З во

ГНЕ вай

Е 50 кий

В 40 яки

В 30 5 - - /

І: 20 . Ф Дротавернна гідрохлорид сч

Ж 10 тиж о О Дротаверинна цикламат 5) в -- Новая серія о 1 10 100 Ф

Логарифм дози (мікромоль/кілограм) о (о) |се)

ФІГ. 4 « т с ;з» (о) (се) (65) о 50 і)

Ф) ко 60 б5 во (Спосіб Концетта-Ресслеря) ; . 50 ях "а яка

Ге т «ий то Я м "- в. те в. що ай ; 30 ї я ще

Е .

Е 10 Ф 5 мг/кг (6.9 мкмоль/кг) дротаверина гідрохлорида хх 01 4 мг/кг (6.9 мкмоль/кг) дротаверина цикламата с 0 (5) 0 2 4 8 5

Час після перорального введення (години) -

Ф пероральне введення у свідомому стані; статистичний аналіз проводили студенти за допомогою непарних т-тестів о групи, яким вводили тестові сполуки, зрівнювали з групами, яким вводили інфекцію Ф т «рр зе р. 0001; пе 4 / момент часу с

ФІГ. 5 « ші с з (22) се) (95) со (42)

Ф) іме) 60 65

90 (Спосіб Концетта-Ресслера) . 70. Ф Дрохаверина гідрохлорид то (З Дротаверина цихламат

Я бо 8, ! сю) . 15 ; 50 о 501 20 ї 30

Е

820 о с 25 5 о 0 : о 1 10 100 б со

Логарифм дози (мікромоль/кілограм) о

Середне звачення г середньоквалратичне відхилення; п 2 3 - 4 Се)

ФІГ. 6 « т с з (о) (се) (65) со і)

Ф) ко 60 65 значний ефект після субхронічного

І лікування во . 1175 7292 азарт І . ДЕ то | де

З о : 40 24 години після останнього введення р же

З рай 5 | 2 30 х я

Б - роя зо дж ре ; ой и 20 ЗБЕ ЕІ

В . Я ще я Чий я 10 с де ' Ше

Ге! Мдки Етики - г)

З мг/кг (6.9 мкмоль/кг) дротаверина гідрохлорида «в) зо СЗЗ 4 мо/кг (6.9 мкмоль/кг) дротаверина цикламата (22) со

Статистичний аналіз проводили студенти за допомогою непарних т-тестів Ф групи, яким вводили ліки, зрівнювали з групами, яким вводили інфекцію (Се) р-р орду р 0001; одна доза/день лікування /

І - с

Claims (1)

1. :» Формула винаходу

   1. Сполука загальної формули (І), Ф А-Х (Ї), (се) де А означає позитивно заряджений іон (катіон) лікарської речовини, о Х означає негативно заряджений іон (аніон) речовини, що підсолоджує, та її сольвати, що мають о 50 органолептично корисні властивості.

   2. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, що м) Х позначає сполуки, що містять негативно заряджений іон формули (1): 2 (7), в З ГФ) п ед ді формули (2): Га (2), 60 а М -о ча п Іо пе 65 сн,

   формули (3): ра 2 а в з ОпсНну рос й

   МН. (8) формули (4): ї СН, Сну УНз (4), в «Ж МН 5 Й ОМ 5 о МН о 2 сн. сн. формули (5): о (5) сно с хо ятВ о 7 МН Ге) о МН, о або формули (6): о - в) МнеО- Ф й о Й (22) та їх сольвати. Зо З. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, що ісе) А являє собою позитивно заряджений іон дротаверину, преноксдіазину, азитроміцину, циметидину, ципрофлоксацину, клопідогрелю, ірбесартану, еритроміцину, флюоксетину, ранітидину, кларитроміцину, еналаприлу. «

   4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль дротаверину, що сформована за допомогою аніона формули (1) за п. 2, та її сольвати. З с 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль дротаверину, що "» сформована за допомогою аніона формули (2) за п. 2, та її сольвати.

   " 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль дротаверину, що сформована за допомогою аніона формули (3) за п. 2, та її сольвати.

   7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль дротаверину, що

   Ме. сформована за допомогою аніона формули (4) за п. 2, та її сольвати. Ге) 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль дротаверину, що сформована за допомогою аніона формули (5) за п. 2, та її сольвати.

   о 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль дротаверину, що Ге) 20 сформована за допомогою аніона формули (6) за п. 2, та її сольвати.

   10. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль преноксдіазину, що ме, сформована за допомогою аніона формули (1) за п. 2, та її сольвати.

   11. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль преноксдіазину, що сформована за допомогою аніона формули (2) за п. 2, та її сольвати. 59 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль преноксдіазину, що ГФ) сформована за допомогою аніона формули (3) за п. 2, та її сольвати.

   13. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль преноксдіазину, що де сформована за допомогою аніона формули (4) за п. 2, та її сольвати.

   14. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль преноксдіазину, що 60 сформована за допомогою аніона формули (5) за п. 2, та її сольвати.

   15. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сіль преноксдіазину, що сформована за допомогою аніона формули (б) за п. 2, та її сольвати.

   16. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, для використання при одержанні фармацевтичних композицій для інгібування ферменту РОБ-М. бо 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, для використання при одержанні антидепресивного засобу,

   транквілізатора, засобу проти слабоумства, протизапального засобу, протиалергічного засобу, протиастматичного засобу, засобу, що зберігає печінку, або діуретичного засобу.

   18. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, для використання при одержанні спазмолітичних фармацевтичних композицій.

   19. Фармацевтичний препарат, який відрізняється тим, що містить принаймні одну сполуку загальної формули (І), де А та Х визначені у пункті 1, та/або її/їх сольвати.

   20. Фармацевтичний препарат за пунктом 19, який відрізняється тим, що містить принаймні одну сполуку загальної формули (І), де А та Х визначені у пункті 1, та/або її/їх сольвати, та знаходиться у вигляді /о твердої форми.

   21. Фармацевтичний препарат за пунктом 19, який відрізняється тим, що містить принаймні одну сполуку загальної формули (І), де А та Х визначені у пункті 1, та/або її/їх сольвати, та знаходиться у вигляді рідкої форми.

   22. Спосіб одержання сполук загальної формули (І), який відрізняється тим, що катіонна форма (позитивно заряджений іон) лікарської речовини реагує із аніонною формою (негативно заряджений іон) речовини, що підсолоджує.

   23. Спосіб за пунктом 22, який відрізняється тим, що реакцію виконують у рідкому середовищі.

   24. Інгібітор РОБ-М, що містить принаймні одну із сполук та/або їх сольвати за пп. 1-9, як терапевтично активний компонент.

   25. Спазмолітичний засіб, що містить принаймні одну із сполук та/або їхні сольвати за пунктами 1-9, як го терапевтично активний компонент. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. сч щі 6) «в) то Ф (зе) (о) (Се)

   - . и? (о) се) (95) се) (42) іме) 60 б5