UA71985C2 - Стабільний фармацевтичний препарат оксаліплатини для парентерального введення та спосіб його одержання - Google Patents
Стабільний фармацевтичний препарат оксаліплатини для парентерального введення та спосіб його одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA71985C2 UA71985C2 UA2002021649A UA200221649A UA71985C2 UA 71985 C2 UA71985 C2 UA 71985C2 UA 2002021649 A UA2002021649 A UA 2002021649A UA 200221649 A UA200221649 A UA 200221649A UA 71985 C2 UA71985 C2 UA 71985C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- solvent
- preparation
- solution
- oxaliplatinum
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 abstract description 11
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 abstract description 10
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 abstract description 10
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 abstract description 10
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 abstract description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 abstract description 9
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 abstract description 9
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 abstract description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 abstract description 4
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 abstract description 4
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 abstract description 4
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 44
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- -1 some cyclodextrins Chemical class 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується стабільного фармацевтичного препарату оксаліплатини для парентерального введення, при цьому оксаліплатина знаходиться у розчині, прозорому, безбарвному і вільному від осаду після зберігання протягом фармацевтично прийнятного часу. У даному препараті оксаліплатина знаходиться у розчині у розчиннику у концентрації щонайменше 7 мг/мл, і розчинник містить достатню кількість щонайменше одного гідроксильованого похідного, вибраного серед 1,2-пропандіолу, гліцерину, мальтиту, сахарози і інозиту. Винахід стосується також способу одержання вищезазначеного препарату.
Description
Під стабільним фармацевтичним препаратом оксаліплатини для парентерального введення мають на увазі рідкий препарат, що відповідає критеріям, що звичайно встановлюються органами охорони здоров'я для того, щоб він був придатний для парентерального введення ссавцям. Серед згаданих критеріїв, яких дотримуються, те що даний препарат є прозорим, безбарвним і вільним від осаду і залишається таким протягом фармацевтично прийнятного часу щонайменше 6 місяців, даний час може навіть дійти щонайменше до З років, при цьому з ним можна маніпулювати і/або зберігати його при температурах, які можуть варіювати, приблизно, від 2"С до, приблизно, 307.
Обмежений вибір гідроксильованих похідних, що використовуються, був результатом дуже великого числа випробувань речовин, загальновизнаних як поліпшуючі розчинність лікарські речовини у водному середовищі.
Деякі із згаданих випробувань представлені, для порівняння, у прикладах. До відома, будучи змішаними з водою, спирти, такі як етанол і бензиловий спирт, диметилформамід або диметилацетамід не дозволяють помітно збільшити розчинність оксаліплатини. Серед поліалкіленгліколей, зокрема, поліетиленгліколей, що мають молекулярну масу у інтервалі від 150 до 6000, тільки поліетиленгліколь дозволив помітно збільшити розчинність оксаліплатини. Однак, вказана сполука не була залишена як можливий компонент розчинника, оскільки одержаний розчин був сильно забарвлений. Прості краун-ефіри, такі як деякі циклодекстрини, дозволяють дуже трохи збільшити концентрацію оксаліплатини, але недостатньо для бажаних застосувань.
Серед карбогідратів, розчинених у воді, лактозі, сорбіт, золькеталь, маніт, у числі інших, виявилися неефективними. Інші карбогідрати, такі як целобіоза, трегалоза, мелібіоза, гентіобіоза, рафіноза, стахіоза або мелозитоза, показали, що, будучи солюбілізованими у воді, вони дають можливість розчинити, щонайменше частково, оксаліплатину, але вони є у наявності у торгівлі за ціною, надто високою для того, щоб бути використаними як розчинник. Широка гама поверхово-активних речовин, зокрема, Тмееп 20, Тмжееп 60 і Туееп 80 виявилися неефективними для солюбілізації оксаліплатини.
Переважно, у фармацевтичному препараті згідно з винаходом оксаліплатина знаходиться у розчині у розчиннику у концентрації щонайменше Омг/мл. У цьому випадку один мілілітр розчинника містить щонайменше 10О0мг одного або декількох гідроксильованих похідних, вибраних серед 1,2-пропандіолу, гліцерину, мальтиту, сахарози і інозиту. Коли гідроксильовані похідні знаходяться у рідкому стані при кімнатній температурі, тоді розчинник може на 10095 складатися з, щонайменше, одного з вищезазначених рідких похідних. Звичайно, розчинник містить також воду. Вода, що використовується, являє собою, переважно, таку воду, яка визначена Європейською фармакопеєю як вода для препаратів, що ін'єкуються.
Ще переважніше, оксаліплатина знаходиться у розчині у розчиннику у концентрації, що складає, приблизно, від 1Омг/мл до 15мг/мл.
Розчинник препарату згідно з винаходом може, крім того, містити інші сполуки, ексципієнти, добавки або присадки, що звичайно рекомендуються Європейською фармакопеєю при одержанні фармацевтичних препаратів для парентерального введення, за винятком, зокрема, будь-якої сполуки, комплексу металу або солі, здатної хімічно руйнувати оксаліплатину. Такими є сполуки і комплекси металів, що генерують, зокрема, при контакті з водою іони хлору, або солі, що містять іони хлору, такі як хлорид натрію, що звичайно використовується для забезпечення ізотонічності.
Отже, для регулювання рН препарату і/або збільшення стабільності оксаліплатини можна використати буферний розчин. Проте, дане використання не виявилося обов'язковим. Однак, якщо використовують буферний розчин, тоді це повинен бути буферний розчин, що містить щонайменше один з лігандів металевого комплексу оксаліплатини або попередники згаданого ліганду, наприклад, буферний розчин на основі, зокрема, щавлевої кислоти або однієї з її солей, таких як оксалат натрію, переважно, оксалат натрію.
Щоб забезпечити ізотонічність препарату по відношенню до крові, можна також використати, наприклад, відповідну кількість глюкози.
Щоб забезпечити протимікробну дію, можна також використати протимікробні консерванти. Проте, дане використання не виявилося обов'язковим, оскільки оксаліплатина у розчині сама виявляє протимікробну активність у випробуванні з штучним зараженням, що рекомендується Європейською фармакопеєю.
Переважно, фармацевтичний препарат оксаліплатини згідно з винаходом упаковують у посудину, яка може бути герметично закритою, або герметичну посудину, пристосовану для парентерального введення.
Такою посудиною може бути, наприклад, флакон, що називається "багатодозовим", шприц, що називається "заздалегідь заповнений", гнучкий мішок для перфузії або ампула.
Багатодозовий флакон звичайно забезпечений пробкою з перегородкою, що забезпечує проходження голки шприца, і містить кількість препарату згідно з винаходом, який можна витягувати у будь-якій бажаній кількості, достатній для того, щоб дозволити здійснити певне число перфузій або ін'єкцій. До відома, багатодозовий флакон об'ємом 500мл, що містить препарат згідно з винаходом, в якому оксаліплатина присутня у концентрації 1Омг/мл, містить кількість препарату, достатню для здійснення приблизно двадцяти перфузій або ін'єкцій Як згадувалося вище, препарат згідно з винаходом сам виявляє протимікробні властивості, такі, що додавання якого-небудь консерванту не є необхідним.
Заздалегідь заповнений шприц володіє тією перевагою, що не потрібно якого-небудь переливання препарату згідно з винаходом з однієї посудини у іншу на відкритому повітрі і, отже, більше немає необхідності готувати обладнання для ін'єкції і/або перфузії у асептичних умовах у аптеці лікарні, іноді віддаленій від приміщення, де проводять лікування. Максимальний об'єм заздалегідь заповнених шприців, що є у наявності у торгівлі, становить, звичайно, 5О0мл. Як указано вище, препарат відомого рівня техніки має концентрацію оксаліплатини дуже низьку для того, щоб тільки один заздалегідь заповнений шприц об'ємом 50мл міг бути використаний під час однієї перфузії. До відома, кількість препарату згідно з винаходом, що має концентрацію оксаліплатини 1Омг/мл, необхідна під час короткочасної перфузійної терапії, може міститися у заздалегідь заповненому шприці об'ємом 25мл. З таким шприцом об'ємом 25мл можна також використати, наприклад, штовхач шприца з швидкістю, що програмується, що дозволяє таким чином надійно контролювати витрати під час перфузії або ін'єкції, що настільки ж полегшує роботу практикуючого лікаря з контролю за процесом.
Одним з інших предметів даного винаходу є застосування для маніпуляції і/або зберігання і/або введення фармацевтичного препарату багато лозового флакона, шприца, що називається "заздалегідь заповненим", гнучкого мішка для перфузії або ампули.
Іншим з предметів даного винаходу є спосіб одержання фармацевтичного препарату оксаліплатини, такого, як згаданий вище, що містить стадію розчинення оксаліплатини у розчиннику, що містить достатню кількість щонайменше одного гідроксильованого похідного, вибраного серед 1,2-пропандіолу, гліцерину, мальтиту, сахарози і інозиту.
Точніше, даний спосіб містить наступні стадії: а) приведення у контакт при температурі, нижче 80"С, кількості оксаліплатини з достатньою кількістю вищезазначеного розчинника з одержанням концентрації оксаліплатини щонайменше 7мг/мл; б) доведення суміші, одержаної на стадії а), до температури від 157С до 30"С; в) стерилізація суміші, одержаної на стадії б); г) зберігання суміші, одержаної на стадії в), у посудині, пристосованій для парентерального введення, такій, як згадана вище, при температурі від 2"С до 3070.
Переважно, контакт згідно з стадією а), здійснюють при температурі від 207"С до 60"С. Ще переважніше, його здійснюють при температурі від З30"С до 60"С. Процес стерилізації, згідно з стадією в), здійснюють звичайними способами, добре відомими фахівцеві.
Особливо цінні фармацевтичні препарати згідно з винаходом, спосіб їх одержання, їх переваги, зокрема, спосіб їх застосування, описані у прикладах, наступних нижче.
ПРИКЛАД 1. Одержання фармацевтичних препаратів і визначення розчинності при концентрації 1Омг/мл.
Вибір сполук, які можуть бути введені у розчинник препарату згідно з винаходом, здійснюють після візуального спостереження прозорого безбарвного розчину, що містить 10мг оксаліплатини на мл відповідних розчинників після двох періодів перемішування по 24 години при 2570.
Кожній з сумішей, що спостерігаються, присвоюють наступні візуальні оцінки: - нерозчинна (Н): початкова кількість твердої оксаліплатини залишається практично незмінною; - частково розчинна (ЧР): початкова кількість твердої оксаліплатини значно зменшилась, і - розчинна (Р): початкова кількість твердої оксаліплатини повністю або практично повністю розчинилася.
Рівним чином спостерігали появу забарвлення (3).
Порошок оксаліплатини (250мг) вміщують у посудину об'ємом 50мл, градуйовану на 25мл. Сполуку, призначену для відбирання (у кількості, вказаній у таблиці 1), вводять у посудину, відповідно, одночасно з водою, або перед додаванням води до об'єму 25мМл.
Таблиця 1
Розчинність | ЧР | Р | Р | ЧР | Р | ЧР /
Забарвлленняї | - | - | - ЇЇ - | - | -
Розчинність | Р ЇЇ Р | Р | ЧР | ЧР | ЧР / (Забарвлення | | | Зжовтувате |Зжовтувате|.Ї.// З | з
З результатів випробувань, наведених у таблиці 1, слідує, що при 25"С при двох перемішуваннях по 24 години кожне, 250мг оксаліплатини у сумішах Ме 1.2, 1.3, 1.5, 1.7 і 1.8 виявляються розчиненими і що одержані розчини є безбарвними. Вказані суміші складені з води і, відповідно, 1,2-пропандіолу, гліцерину, мальтиту, сахарози і інозиту.
У інших згаданих сумішах оксаліплатина або розчинна, але у цьому випадку приводить до розчинів, що мають жовтувате забарвлення, або частково розчинна. Інші численні сполуки, утворюючі суміші, у яких оксаліплатина виявляється нерозчинною, або дуже слабо розчинною, у даній таблиці не наведені.
ПРИКЛАД 2. Оптимізація складу розчинника для концентрації 1Омг/мл.
Оптимізацію кількості сполук, які можуть бути включені до складу розчинника препарату згідно з винаходом, здійснюють після візуального спостереження прозорого безбарвного розчину, що містить 10мг оксаліплатини у мл відповідних розчинників після двох періодів перемішування по 24 години при 257С, способом, подібним способу прикладу 1, також з 250мг оксаліплатини у посудині об'ємом 50мл, градуйованій на 25мл і заповненій на 25мл відповідним розчинником.
У таблиці 2, для гідроксильованих сполук 1,2-пропандіол, гліцерин і мальтит, наведені суміші, у яких не виявлено ніякого осаду, і суміші, у яких з'являються первинні осади.
Таблиця 2 (Розчинність | Р | ЧР | Р | чР | Р | ЧР /
ПРИКЛАД 3. Оптимізація складу розчинника для концентрації більше 1Омг/мл.
Оптимізацію кількості гідроксильованих сполук, включених до складу розчинника препарату згідно з винаходом, здійснюють після візуального спостереження прозорого безбарвного розчину, поступово збільшуючи одночасно кількість оксаліплатини і кількість гідроксильованої сполуки у постійному об'ємі розчинника, знову ж слідуючи протоколу, описаному у прикладі 1.
Так, для об'єму, доповненого до 25мл, водна суміш, що містить 337,5мг оксаліплатини і 5г мальтиту, є прозорою. У той же час, у водній суміші, що містить 400мг оксаліплатини і 12,5г мальтиту з'являється осад.
Зразок, що містить 337,5мг оксаліплатини і 5г мальтиту, піддають змінам температури, які можна кваліфікувати як екстремальні. Спочатку, його доводять до 60"С і витримують при даній температурі при перемішуванні протягом однієї години. Одержаний таким чином розчин є прозорим і безбарвним. Потім його піддають трьом послідовним заморожуванням з поверненням, у перерві, до кімнатної температури. Потім даний розчин витримують протягом 7 днів у холодильнику. Внаслідок вказаної обробки, після повернення до кімнатної температури, не спостерігається ніяких кристалів.
У 25мл 8595-вого гліцерину можна частково розчинити 379,7мг оксаліплатини.
ПРИКЛАД 4. Визначення максимальної розчинності оксаліплатини при кімнатній температурі (2152"7С) і при температурі холодильника (5:2:37С).
Для проведення даного визначення готують п'ять розчинників. Вони мають наступні склади: - розчинник 4.1: 1,2-пропандіол (5Омл) і вода (50мл); - розчинник 4.2: 8595-вий гліцерин (5Омл) і вода (5Омл); - розчинник 4.3: 8595-вий гліцерин (40мл) і вода (бОмл); - розчинник 4.4: 1,2-пропандіол (25мл), гліцерин (25мл) і вода (5Омл); і - розчинник 4.5: мальтит (50г) і вода (100мл).
Для кожної суміші, що вивчається, оксаліплатину (1г) і розчинник (5Омл), що розглядається, вводять у колбу Ерленмейєра об'ємом 100мл. Суміш вміщують у сушильну шафу при температурі 40"С і піддають перемішуванню протягом 120 хвилин. Відбирання проб здійснюють, відповідно, через 90 хвилин і 120 хвилин.
Частину відібраних проб доводять до кімнатної температури (2122"С). Здійснюють візуальний контроль, потім проби фільтрують. Вміст оксаліплатини (мг/мл) аналізують кількісно методом ВЕРХ згідно з встановленими параметрами. Одержані результати представлені у таблиці 4.
Таблиця 4
Вміст Вміст
Мо Зовнішній (|оксаліплатини | оксаліплатини суміш вигляд (мг/мл), Теохв., | (мг/мл), Т42охв, 2132"С 2132"С
Іншу частину проб, що містять суміш 4.5 на основі розчинника 4.5, вміщують у холодильник з температурою (5:23"С) і залишають при даній температурі на 7 днів. Здійснюють візуальний контроль, потім проби фільтрують у охолодженому, стані. Вміст оксаліплатини (мг/мл) аналізують кількісно методом ВЕРХ згідно з встановленими параметрами. Виміряний вміст оксаліплатини становить 12,84мг/мл, і розчин є прозорим.
ПРИКЛАД 5. Контроль стабільності протягом З місяців.
Для проведення згаданого контролю, оксаліплатину розчиняють, відповідно, з розрахунку 10мг/мл у чотирьох розчинниках наступних складів: - розчинник 5.1: 1,2-пропандіол (5Омл) і вода ДІП (5Омл); - розчинник 5.2: 8595-вий гліцерин (5Омл) і вода ДІП (5Омл); - розчинник 5.4: 1,2-пропандіол (25мл), гліцерин (25мл) і вода ДІП (5Омл); і - розчинник 5.5: мальтит (50г) і вода ДІП (100мл); де вираз "вода ДІП (РРІ)" означає "вода для ін'єкуємих препаратів" згідно з Європейською фармакопеєю.
Препарати, одержані таким чином і розподілені на деяке число комплектів, стерилізують згідно із звичайними методами, відомими фахівцеві. Згадані комплекти зберігають у відсутності світла протягом З місяців, першу частину при температурі приблизно 252С і при відносній вологості 6095, другу частину при температурі приблизно 40"С і при відносній вологості 7595 і, нарешті, третю частину при температурі приблизно 4"С. Відбирання проб здійснюють у початковий момент часу, через 1 місяць, потім через З місяці, і піддають їх деякому числу фізико-хімічних аналізів. Одержані результати показують, що всі чотири препарати є стабільними протягом періоду часу, до З місяців.
ПРИКЛАД 6. Ефективність збереження протимікробних властивостей.
Дане випробування проводять згідно з способом, рекомендованим розділом 5.1.3. Європейської фармакопеї, що має назву "Ефективність збереження протимікробних властивостей", піддаючи препарат оксаліплатини впливу штаму 5іарпуосси5 айгей5. Результати, одержані у вказаних умовах, показують виразне зменшення популяції Зіїарпу!оссив5 ацгец5 з АІод - 5,99 через 24 години.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15135799P | 1999-08-30 | 1999-08-30 | |
| PCT/CH2000/000462 WO2001015691A1 (fr) | 1999-08-30 | 2000-08-30 | Preparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71985C2 true UA71985C2 (uk) | 2005-01-17 |
Family
ID=22538394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002021649A UA71985C2 (uk) | 1999-08-30 | 2000-08-30 | Стабільний фармацевтичний препарат оксаліплатини для парентерального введення та спосіб його одержання |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1207875B1 (uk) |
| JP (1) | JP4890711B2 (uk) |
| KR (1) | KR100688217B1 (uk) |
| CN (1) | CN1170533C (uk) |
| AT (1) | ATE249825T1 (uk) |
| AU (1) | AU768169B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0013613B8 (uk) |
| CA (1) | CA2382389C (uk) |
| CZ (1) | CZ298581B6 (uk) |
| DE (1) | DE60005376T2 (uk) |
| DK (1) | DK1207875T3 (uk) |
| ES (1) | ES2206288T3 (uk) |
| HK (1) | HK1048266B (uk) |
| MX (1) | MXPA02002266A (uk) |
| PT (1) | PT1207875E (uk) |
| RU (1) | RU2252022C2 (uk) |
| UA (1) | UA71985C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001015691A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200200800B (uk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1341555A2 (fr) | 2000-12-12 | 2003-09-10 | Debiopharm S.A. | Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation |
| TWI236486B (en) * | 2001-10-10 | 2005-07-21 | Mitsui Chemicals Inc | Crosslinkable aromatic resin having protonic acid group, and ion conductive polymer membrane, binder and fuel cell using the resin |
| US6476068B1 (en) * | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| DE10314377A1 (de) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
| CN101022790A (zh) * | 2003-08-28 | 2007-08-22 | 梅恩医药有限公司 | 含有酸的奥沙利铂制剂 |
| CZ300795B6 (cs) * | 2003-09-02 | 2009-08-12 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| EP1704156A1 (en) | 2003-11-25 | 2006-09-27 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Platinum(ii) complexes, preparation and use |
| NZ553044A (en) | 2004-09-01 | 2010-09-30 | Placto Technologies Proprietar | Preparations of platinum(II) complexes |
| DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
| CN1311818C (zh) * | 2004-11-22 | 2007-04-25 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗实体肿瘤的药物组合物 |
| JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| WO2007029268A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
| RU2008135369A (ru) | 2006-01-30 | 2010-03-10 | Платко Текнолоджис (Проприэтэри) Лимитед (Za) | Получение комплексов платины(ii) |
| CZ300664B6 (cs) * | 2007-01-22 | 2009-07-15 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| CZ300665B6 (cs) * | 2007-01-22 | 2009-07-15 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| KR200449655Y1 (ko) * | 2009-11-20 | 2010-07-28 | 김명환 | 보조손잡이캡이 부설된 밀폐형 접이식 우산 |
| NZ602392A (en) | 2010-03-18 | 2014-03-28 | Innopharma Inc | Stable bortezomib formulations |
| US8263578B2 (en) | 2010-03-18 | 2012-09-11 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
| CN102670526B (zh) * | 2012-05-10 | 2013-12-04 | 南京臣功制药股份有限公司 | 奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法 |
| JP5314790B1 (ja) * | 2012-07-09 | 2013-10-16 | 東和薬品株式会社 | オキサリプラチン含有医薬組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994012193A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Debiopharm S.A. | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine |
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| IL114852A (en) * | 1994-08-08 | 2000-02-29 | Debiopharm Sa | Pharmaceutically stable preparation of oxaliplatinum |
| CA2281807C (en) * | 1997-03-07 | 2007-10-16 | Sanofi Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a tumor |
| JP3774043B2 (ja) * | 1997-09-12 | 2006-05-10 | 彰 辻 | 悪性腫瘍診断剤 |
| GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
-
2000
- 2000-08-30 ES ES00952835T patent/ES2206288T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 JP JP2001519905A patent/JP4890711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 CN CNB008121192A patent/CN1170533C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 CZ CZ20020291A patent/CZ298581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 DE DE60005376T patent/DE60005376T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 AT AT00952835T patent/ATE249825T1/de active
- 2000-08-30 BR BRPI0013613A patent/BRPI0013613B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 PT PT00952835T patent/PT1207875E/pt unknown
- 2000-08-30 DK DK00952835T patent/DK1207875T3/da active
- 2000-08-30 CA CA2382389A patent/CA2382389C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 WO PCT/CH2000/000462 patent/WO2001015691A1/fr not_active Ceased
- 2000-08-30 KR KR1020027002837A patent/KR100688217B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 EP EP00952835A patent/EP1207875B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 MX MXPA02002266A patent/MXPA02002266A/es active IP Right Grant
- 2000-08-30 RU RU2002108000/15A patent/RU2252022C2/ru active
- 2000-08-30 AU AU65530/00A patent/AU768169B2/en not_active Expired
- 2000-08-30 UA UA2002021649A patent/UA71985C2/uk unknown
- 2000-08-30 HK HK03100569.8A patent/HK1048266B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-29 ZA ZA200200800A patent/ZA200200800B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02002266A (es) | 2003-08-20 |
| CA2382389C (fr) | 2010-06-29 |
| BRPI0013613B8 (pt) | 2021-05-25 |
| CA2382389A1 (fr) | 2001-03-08 |
| ES2206288T3 (es) | 2004-05-16 |
| CN1170533C (zh) | 2004-10-13 |
| AU6553000A (en) | 2001-03-26 |
| DE60005376T2 (de) | 2004-07-01 |
| RU2252022C2 (ru) | 2005-05-20 |
| AU768169B2 (en) | 2003-12-04 |
| HK1048266A1 (en) | 2003-03-28 |
| CN1371278A (zh) | 2002-09-25 |
| KR100688217B1 (ko) | 2007-02-28 |
| ZA200200800B (en) | 2003-06-25 |
| EP1207875B1 (fr) | 2003-09-17 |
| DK1207875T3 (da) | 2004-01-19 |
| JP4890711B2 (ja) | 2012-03-07 |
| PT1207875E (pt) | 2004-02-27 |
| CZ298581B6 (cs) | 2007-11-14 |
| HK1048266B (zh) | 2005-04-01 |
| CZ2002291A3 (cs) | 2002-10-16 |
| DE60005376D1 (de) | 2003-10-23 |
| BR0013613A (pt) | 2002-05-14 |
| WO2001015691A1 (fr) | 2001-03-08 |
| EP1207875A1 (fr) | 2002-05-29 |
| BR0013613B1 (pt) | 2013-05-28 |
| KR20020033782A (ko) | 2002-05-07 |
| ATE249825T1 (de) | 2003-10-15 |
| JP2003508436A (ja) | 2003-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71985C2 (uk) | Стабільний фармацевтичний препарат оксаліплатини для парентерального введення та спосіб його одержання | |
| US5589491A (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| RU2207857C2 (ru) | Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение | |
| Cobo et al. | The clearance of intravitreal gentamicin | |
| JPH07149624A (ja) | 静脈注射用のラパマイシン製剤 | |
| CZ37997A3 (en) | Pharmaceutically stable preparation based on oxaliplatinum | |
| RU2242242C2 (ru) | Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования | |
| RO113303B1 (ro) | Solutie de piroxicam, cu stabilitate marita | |
| Beaser et al. | The anticoagulant effects in rabbits and man of the intravenous injection of salts of the rare earths | |
| RU2362557C2 (ru) | Фармацевтическая композиция винфлунина, предназначенная для парентерального введения, способ получения и применение | |
| MILLER et al. | Studies of serum electrolyte changes during exchange transfusion | |
| CN101708157B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 | |
| RU2118156C1 (ru) | Композиция - лекарственная форма противоартрозного средства глюкозамина гидрохлорида для инъекций | |
| RU2053766C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, ингибирующая рост опухоли | |
| JPH0692853A (ja) | 注射剤および注射剤キット | |
| JP3781308B2 (ja) | アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 | |
| US7070796B1 (en) | Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| JPH03130226A (ja) | １つより多いエチレンイミン基を有する抗新生物性化合物用の安定な製薬学的配合及び方法 | |
| JP5013325B2 (ja) | 液状組成物 | |
| JPH07196507A (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
| US4088759A (en) | Injectable pharmaceutical solutions | |
| ES2864541T3 (es) | Kit mejorado para la preparación de soluciones inyectables de carmustina | |
| JPH10287569A (ja) | アシクロビル又はその塩の輸液型キット注射剤 | |
| JPH06700B2 (ja) | 安定な水性液剤 |