WO1986005204A1 - Nouvelle substance induisant le facteur necrosique tumoral et provenant de bacteries resistantes aux acides - Google Patents

Nouvelle substance induisant le facteur necrosique tumoral et provenant de bacteries resistantes aux acides Download PDF

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WO1986005204A1
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Hiroko Usami
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Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Sawai Pharmaceutical Co Ltd
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    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

Definitions

  • the present invention opens to amphipathic substances having phlegm-killing factor (THf) -inducing activity obtained by extraction from antibacterial bacteria.
  • the amphipathic substance of the present invention is a novel substance, For example, it is useful as an anti-tumour agent. Background art
  • amphiphilic substances extracted from the whole body of Gram-Ridium bacteria and Gram-Horbicide or from the box containing the wall and the cell are as follows: Botanic acid (abbreviated as I ⁇ A), 9-polysaccharide (abbreviated as 1ps), and the like are known. .
  • the present invention provides a ⁇ H-inducing parent substance having ⁇ H -inducing activity, which is obtained by extracting from a gram-tolerant bacterium belonging to a range * C different from that of the gram-tolerant bacterium.
  • the amphiphilic substance of the present invention is a 9-cell ball containing In the detection field], it is different from LTA in that the content of organic phosphorus is much lower, and is also different from LPS in that it does not contain any hydroxys such as 3-hide sigma-ximiristate.
  • the chemical composition is as follows (wZw; for organic phosphorus, indicated by »Kasumi oieZw).
  • hexose and pentose are mostly mannose and arabinose, respectively.
  • the fatty acids are mainly palmitin ⁇ , stearic acid and tuberclostearic acid, and no hydroxy ⁇ is detected at all. .
  • the main amino acids are glutamine, asparaginic acid, leucine, threon, glycine, arayun, serine, and parin.Diaminobimelic acid is about the root, amino sugar is dalcosamine, and muramic acid. Is almost not included.
  • the acid-fast bacterium having a novel amphiphilic substance of the present invention refers to mycolic acid, which exhibits acid-fast staining properties and has a large amount of fatty acids, particularly branched, ⁇ -hydroxy higher fatty acids, on the thin wall.
  • Aerobic orchid specifically, a species or fungus belonging to the genus Mycobacterium, Nocardia, Rhodocotacus, Gordona or Corynepacterium Strains also ⁇ and the like number charcoal search of mycolic acids is characteristic ⁇ component fine ⁇ of these anti Komukin is different for each genus ⁇ , 6 0-9 0 in Mikopakute re um genus Nocardia
  • the genus is 30 to 70 for the genus Rhodococcus, 60 to 80 for the genus Gordona, and 30 to 40 for the genus Corynebacterium.
  • the present invention is not limited to these.
  • amphiphilic substance of the present invention may differ slightly between the bacterial species and strains in each cabinet and each ⁇ , the ⁇ Hy-induced Have activity.
  • the amphiphilic substance of the present invention can be obtained, for example, by treating a whole bacterium or microenperovule surface with a phenol / water (1: 1, ⁇ / ⁇ ) as a water-soluble material to form an aqueous layer. Extracted into chrysanthemum.
  • This phenol / water method is based on the method of Of * k et al. (J. Bxp. Med., 1), which is a partial modification of the lioekoirit * method (J ⁇ ⁇ « ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 1,91, 2200-2209). 1, 990-1003).
  • the thus obtained amphiphilic substance ⁇ of the present invention is soluble and stable in both water and stagnant arrowheads.
  • Oral or non-drug administration of any content depending on the usual formulation procedure S e.g. It is used in the form of preparations, syrups, injections, etc.
  • the dose to human varies depending on the dosage form, but by using it in the range of usually 0.1 to 100 W, preferably 1 to 20 W per day, a good TMF-inducing effect can be obtained.
  • Mycobactexitu ttibercolosis H37 Bacterial cells cultured in ⁇ % Suton medium for 8 weeks after ethanol / ether (1: 1, ⁇ /) treatment and then starting from the fine SS envelope surface separated from the mechanically disrupted cells The mixture was suspended in phenol / water (1: 1, ⁇ ) 3 ⁇ 43 ⁇ 4 and extracted at room temperature for 1-2 hours with stirring. He was arrested at 7,000 X for 45 minutes and separated the water layer. The same amount of water as the separated aqueous layer was added to the phenol layer, and the mixture was again stirred at room temperature for 1 to 2 hours.
  • Organic Lin (34) (In this chemical composition, each number of hexose, pentose, fatty acid, amino, and amino sugar indicates the content in the amphiphile 100 w (organic 9 is the content in the amphiphilic substance 100. * (» « ⁇ ⁇ ) * This also applies to Table I below.
  • the amphiphilic substance of the present invention has excellent THF-inducing activity, as shown in the experiments described later.
  • the mice were cultured using Propionl «cteriuB 3 ⁇ 4 ⁇ » (hereinafter abbreviated as P. *) that had been killed with a forma.
  • P. * Propionl «cteriuB 3 ⁇ 4 ⁇ »
  • a similar TKF-inducing activity can be observed even before the inoculation.
  • the amphiphilic substance of the present invention has low toxicity (in the acute toxicity test using mice, no death occurred even after administration of 10 owZKf), and the effect of inducing the pyrogenic endotoxic shock was lower than that of LPS.
  • the fast center obtained in (1) was added to the FGS-added BPMI-1640.
  • Cytotoxity (3 ⁇ 4 ⁇ ) is j ⁇ * ⁇ .
  • Example 2 Group of 4 IGRs, 5-middle-aged female mice (chiral slippers) were forked with formalin. ⁇ Intraperitoneally administer £ .1.5 W, and 11 days later in Example 2 The amphiphile obtained from Gordon * aurantiaca 80005 was administered in a 200 » ⁇ static area. Thereafter, the same treatment as described in 1. (1) was performed to obtain a serum for measuring the TH? Activity.

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Description

明 細 害
抗蒙蘭に由来する新規な驢癌集死因子誘鲳物質
技術分野
本発勇は抗醭菌から抽出して得られる膽痛壞死因子（THf ) 誘起活性を有する两親媒性物質に開する · 本発明の两親媒性物 質は新規物質であ 、 医藥、 例えば抗腫秦剤として有用である。 背景技術
グラム簾性菌およびグラム險性麵の全薩体または細 §¾壁及び 細 ¾«展を含む函分（以下細跑エンベロープ画分と称す）等か ら抽出される両親媒性物質としては、 ボタィコ酸（^下 I^A と略記する）、 9ボ多糖体（¾下1» p sと略 する）等が知ら れている。 .
—方、 1 9 7 5年 Old等は正常細臈に何ら障害を与えず癌飆 胞のみを特異的に攻攀する糖蛋白質である腫痕 壊死因子 (TMF) を報告した（ P roc -i tl X Sci * U S A *，7 2,3 66 6 ) β こ れによれば B G G生菌等をマウスの静脤内に投与し、 1〜2通 間後に L P Sを投与すると血清中に T H Γを誘導できるとされ ている。 しかしながら、 L P Sの致死毒性は極めて高く、 例え ば B c &で感作されたマウスに L p sを
Figure imgf000003_0001
以上投 与すると、 その多くは 6時聞 ^内に死亡する β 従って L P S自 体を制癌剤等の医案として用 V、るには、 ¾床上問題がある * 発明の開示
本発明は、 グラム隨性麵および «Ε性菌とは別の範囲 *C属する 抗蒙菌から抽出して得られる τ H 誘起活性を有する两親鏃性 物質に Sする。 本発明の两親媒性物質は、 ダ 9 セ B—ル含童ポ 検出 界 下であ]?、 また有機リ ン含量が格段に低い点で LTA と異な 、 また 3—ハイ ド σキシミ リスチン酸等のハイ ドロキ シ酿を全く含まない点で L P Sとも異なる。 例えばその化学組 成は（ wZw ;有機リンについては »霞 oieZwで示す）次 示 す通 Uである。
へキ ソ ース 0.2 5〜0.5 5
ペ ン ト ース 0.1 0〜0.1 7
脂 肪 酸 0.0 3〜0.1 6
ア ミ ノ 蒙 0*0 7〜 0.1 7
ァ ミ ノ 糖 < 0.0 3 (通常、 0.0 0 1〜0.0 3 ) 有 機 リ ン 0.3〜： I. 7
グリセ口ール 検出されす
この化学組成中へキソースとペントースはその大部分がそれぞ れマンノースとァラビノ スであ^、 脂肪酸についてはパルミ チン醭，ステアリン酸およびッベルクロステアリン酸が主成分 で、 ハイ ドロキシ漦は全く検出されない。 主なァミノ醭はグル タ ミ ン康、 ァスバラギン酸、 ロイ シン、 スレオ-ン、 グリシン、 ァラユン、 セリン、 パリンであ ジアミノビメ リン酸は根路程 度でぁ 、 アミノ糖はダルコサミンを主とし、 ムラミン酸はほ とんど含まれない。
本発明の新規な両親媒性物質を有する抗酸菌とは、 抗酸染色 性を示し、 細腙壁に多量の脂肪酸、 特にな分枝、 ^一ハイ ドロ キシ高級脂肪贐であるミコール酸を有する好気性蘭であ 、 具 体的にはミ コバクテリウム属、 ノカルディア属、 ロ ドコタカス 属、 ゴルドナ属およびコリネパクテリゥム属に属する菌種、 菌 株が挙げられる β またこれらの抗蒙菌の細跑壁の特徴的な構集 成分であるミコール酸の炭索数は各属閼で異な 、 ミコパクテ リ ウム属では 6 0〜9 0、 ノカルディア属およびロドコタカス 属では 3 0〜7 0、 ゴルドナ属では 6 0〜8 0、 コリネパクテ リウム属では 3 0〜4 0である ο 本発明で用いられる抗蒙薩株の具体例を挙げれば以下の通 であるが、 本発明はこれら Κ隄定されるものではない。
Uycobacterita taberoolosis H37HT(ATCC 25618又は
27294)
Mocardi* rubr*束村コレクション 1έ一 1 (AT<3C 27836)
Rhodococctas terra*束村コレクシヨン 70012
(ATCC 25594)
&ordo∞t a rantiac 束村コレクション 80005
(ATCC 25938) 本発男の両栽媒性物質は、 各属閣、 および各羼内の菌種、 菌 株間で化学組成および化学構造が多少異なる場合があるが、 、 づれも τ H y誘起活性を有している。
本発明の両親媒性物質は、 例えば全菌または細跑ェンペロー ブ面分を出癸钤料としてこれをフエノール/水（ 1 : 1、 τ/τ) によ ^室 ¾½理することによって水層菊に抽出される。 このフ エノール /水法とは、 lioekoirit*の方法（ J ·Β«Ϊ Ι±Ο1·,91 , 2200〜2209 ) を一部変更した Of*kらの方法（ J.Bxp. Med., 1 1, 990— 1003 ) で代表される公知の手法である, このようにして得られる本発明の两親媒性物 «は、 水にも膽 性溶鏃にも可溶で且つ安定なため、 通常の製剤化手 Sによって 任意の含量の轻ロまたは非轻ロ投与剤、 例えば锭翔、 カブセル 剤、 シロ ップ剤、 注射剤等の形で用いられる。
ヒ トへの投与量は剤型にょ 異なるが、 通常 1日 0.1〜100 W、 好ましくは 1〜20 Wの範囲で用いることによ 、 良好な T M F誘起効果が得られる。
発明を実旌するための最良の形態
次に実 ¾例を举げて本発明を更に具体的に説明する。
実 ¾例 L
Mycobactexitu ttibercolosis H37 Ητ % S uton培地に 8週閟 培養した菌体をエタノール/エーテル（ 1 ： 1 , τ/ )ャ½理 後、 機械的に破壊した菌体から分離した細 SSエンベロープ面分 を出発材料とし、 これをフエノール/水（ 1 : 1 , τ τ ) ¾¾ に懸滬して室温で 1〜2時間提拌抽出した。 7,000 X で 45 分間逮心し、 水層部分を分取した。 フエノール層には分取した 水層と同量の水を加え、 再び 1〜2時間室温で攪拌した。 同じ 抽出操作をさらに 1回行い、 3回分の水層を集めて水に対して 十分透析し、 滅圧癱縮後、 凍結乾燥し両親媒性物質を得た。 驭 率は出発材料の 3.6 であった。 この物質の化学組成は JfeTFに 記す通]?である。
へキソース 4 0
ペン ト ース 1 6.8
脂 肪 戬 1 5.2
ア ミ ノ 酸 1 6.2
ア ミ ノ 糖 0, 33
グリセ口ール 検出されず
有 機 リ ン ( 34) (この化学組成においてへキソース、 ペントース、 脂肪酸、 ァミノ酿、 およびァミノ糖の各数值は两親媒性物賓 100 w中 の含量（ を示し、 有機 9ンは两親鏃性物質 100 中の含 * ( »«οΐ· ) で示してある * これは後記する第 I表においても 同じである · ）
実尨 2.
Hocardlt. rubra M— 1 , Rbodococous teme 70012 ,およ び Gordona *urantiac» 80005は、 0.5 ぺブトン、 l ¾tグル コースおよび 0.2 *ィーストエキスを含む液体培地（ ρΗ 7·0〜 7.2 )に 30で、 約 1 ¾間振逢培養して得た菌体をクロロホル ム Ζメタノール （2:1 , τ/τ ) r¾出した残»を出発材^と し、 下実施^ 1と同様のフエノール/水法による抽出操作を 行い、 各菌体に由来する両親媒性物質を得た。 収率は出発材料 の 1一 2 #であった。 次表 1に各菌体よ 得られた両親媒性物 質の化学組成を表示する。
Ol o «n o 表 I
Figure imgf000008_0001
* 有機リ ン * nolo /\ 00*V
本発明の两親媒性物質は、 後記する実驗 に示す通!?、 すぐ れた T H F誘起活性を有する。 実政^はマウスの前^理（ブラ イ ミング） には、 ホルマ、)ンで死菌化した Propionl «cteriuB ¾βηβ» (以下 P.*と略記する）を用いた場合であるが、 B G G 生菌接種にょ 前 ½理した場合にも同様な T K F誘起活性が瑟 められる。 しかも本発明の两親媒性物質は低毒性（マウスを用 いた急性毒性試驗では 1 0 owZKf投与でも死亡例がなかった） てあつて発熱原性ゃェンドトキシックショック惹起作用は LPS に比べるとはるかに弱い β
実験例 1.
(1) 一群 8匹の I G R、 5通令雌性マウス （チヤ一ルス リパー）にホルマ リンで死菌化した を腹腔内に投与 し、 1 1日後 実施例 1で Mycobicteriia tuberculosis から得 た両親媒性物質の 2 0 0卢 を静賑内に投与した。 2時間後マ ウスから全採血した後、 常法によ！?血清を分離した。 P.a. ま たは両親媒性物質単独投与群および無処理マウスからの血淸も 同様にして分雜し、 それぞれ 39,000 X で 1時間速心した後、 遠心上清の ½を捨て、 残部を in Titro及び in τΐτοの実驗に供 し血请中の Τ Η？活性を測定した。
(2) L - 92 9細腱増殖抑制作用
1 0 ゥシ胎仔血清（以下 f G Sと略す）を添加し T RPMI -1640 培地に懸 fliした 5 X 1 04 俵 Wの L一 92 9細胞 (以下 L一細腱と略す）を 80 /»^ずつ 9 6穴のマイクロブレ ートに分注し、 5 （302中37で、 3時間培養した。
次いで (1)で得られた速心上淸を F G S加 BPMI— 1640 地を用いて希釈した検体 1 0 0 /* 、 さらに 1；« Giの3 H—チ ミ ジンを 2 0卢 加えた後、 5 G02中 37でで培養した。 48 時間後上请を捨てた後、 トリブシン一 SDTJL^理によ I·一細 ¾をプレートからはがした。 はがした L一細跑をセルハ一^ス ターで集め、 常法に従い、 液体シンチレーシヨンカウンターを 用い細腱にと]?込まれた 3H—チミ ジンの c.p.膽.を計測した。
L一細跑の 3H -チミジンの取込み状態を観察した結果は表匿 の通！？である β
表 匿
Figure imgf000010_0001
*** P < 0.0 0 1 a) 検体は 1 0 5t F G S添加 HPMI— 1640 培地で最終濃度 1/100に希釈された。
b) 各検体につき 3重試驗（Triplicate ) で実 ¾して得た値の 平均值からパククグラゥン ドの c.p.重 . （235)を引いた 镇を表示した。 c) 取込み阻害率は
検体を加えたときの取込み (C.P.B.)
RPMI -1640を加えたときの取込み (c.p.mj,
X 100 ( ）で表示した。
(3) Lー細跑傷害試驗
1 05( P C Sを添加し T BPMI— 1640 培地に懸灣した 1 X 10* / Wの I»—細胞を 0.5 すつ 2 4穴のマイクロプレ ートに分注し、 5 （JO¾中で 37でで培養した。 3時間後に (1) で得られた遠心上清を 1 0 # F C S加 — 1640 培地で 希釈した検体 0.5 Wを添加し、 さらに培養を耪けた。 4 8時閲 後培養上淸中およびト リブシン一 B D T Aでブレートからはがし TtL一細 ¾の生死を位相差顕微鏡で観察しながら計搠した。 結 杲は表 1の通 である。 .
Figure imgf000011_0001
) 検体は 1 0 F c sを添加した a ΡΜΙ— 1640培地で最終 濃度 1/100に希釈された β b) 各検体 * つき二重試驗（Duplicate) を実旅しその平均値 ¾C し 7Ce
c) 細跑傷害（Cytotoxity) (¾ί)は、 j^* ^.
^ ^^ ^^r X 100( ） で表示した。
生細 SS数 +死細跑数
(4) 鱸瘙の壊死試驗
一群 4西の BALB/G 5週令雌性マウス （ チヤ一ルス 9パ 一 )に Meth—▲ フアイブロザルコーマ細腱を 2 X 105cei: マ ウスずつ皮内に移殖した。 移殖 7日後驢癍の直径が 7〜8«に なった時、 （1)で得られた検体の 0.3 Wずつを 2回（ 3時間間隔 で）尾静鼷から投与した β 2回目投与から 2 4時間後に腫瘙の 壊死の有無を S .Garswell 等の判定規準〔 Proc.lf atl. Acad · Sci. OSA , 72, 3666 (1975)〕 に従って観察、 記録した, 結果は表 IVの通 である。 表 W 検 体 膛瘍の壊死 （マウスの匹数） 両親媒
性物質 一 + 什 tif-
4 0 0 0
+ 4 0 0 ひ
+ 4 0 0 0
+ + 1 2 1 0
10* F CS 加
4 0 0 ひ
RPMI—] L 640培地 a) 腫瘳の濠死の判定基準- S.G ewell 等の方法
変化が窓められない。
+ 鱸痛の 2 5〜5 04が壊死を起した
t 减壤の 5 0〜7 5 #が壤死を起した。
« 驢痛の 7 5 ¾t以上が壊死を起した
実驗
(1) —群 4匹の I G R、 5遞令雌性マ ウ ス（チヤ一ルスリパー） にホルマリ ンで死蘭化した ·£. 1.5 Wを腹腔内に投与し、 11 日後に実 ¾例 2で Gordon* aurantiaca 80005から得た両親媒 性物質を 20 0 »^静賑内に投与した。 以下実旄倒 1.(1}に記載 の方法と同様に処理し T H？活性測定用の血清を得た。
(2) 上記 (1)で得た血清を用い、 以下実験例 1.(2)と同様の方法で Lー細跑増殖抑制作用を.調べた。 その結果は表 Vの通 である。 なお表中の , b) , c)の各記号の意味は実験例 1·(2)の表 Sで 記したものと同じである（後記する実験例 3の表 VIおよび実験 例 4の表 ¾においても同じ）。
表 V
Figure imgf000014_0001
*** Pく 0.0 0 1 実験何 3.
実験例 1.(1)の実施例 1で得た Mycobacteriue tuberculosis H 3 7 R T由来の両親媒性物質に代えて、 実施例 2で Nocardia rubra M-1 から得た両親媒性物質を用い、 以下実験例 1-U)と 同様な方法によ D T N？活性測定用の血淸を得た。 この血清を 用い、 実験例 1.(2)に示す方法で L一細腱增殖抑制作用を調べた < 結果は表 Wの通 である。 表 W
Figure imgf000015_0001
♦** Pく 0. 0 0 1 実験^ 4.
実施例 2で HHodococcua terrae 7 0 0 1 2 から得た両親媒性 物質を用い、 以下実験例 1.(1)と同様な方法によ ^ T R F活性測 定用の血清を得た。 この血清を用い実験例 1.(2)に示す方法で L一細胞増殖抑制作用を調べた。 結果は表 ¾の通 である。
表
Figure imgf000016_0001
*** P < 0. 0 0

Claims

餹 求 の 範 囲
(1) 抗酸菌を抽出して得られる T K F誘起活性を有する両親 媒性物質。
(¾ フエノール 水法による抽出によって得られる請求の範 囲第 1項紀載の両親媒性物質 *
(3) 抗醮菌としてミ コパクテリゥム属、 ノカルディア属、 口 ドコッカス属、 ゴルドナ属およびコ 9ネパクテリゥム属から選 ばれる菌株を用いて得られる請求の範囲第 1項記載の两親媒性 物質。
(4) 以下に記す化学組成を有する請求の範囲第 1項記載の両 親媒性物質。
へキソ ース 0.2 5〜 0.5 5
ペン ト ース 0.1 0 0.1 7
脂 肪 酸 0. 0 3 〜 0. 1 6
ア ミ ノ 黢 0.0 7 〜 0. 1 7
ア ミ ノ 糖 0.0 0 1 〜 0.0 3
有 機 リ ン 0.3〜 ： 1.7
グリセロール 検出されず
(数字は有機 9 ンについては « «οΐβ/ΐν、 他の成分については である。
(5) 抗酸菌を抽出して得られる両親媒性物質を有効成分とす る滅瘍壊死因子誘起剤。
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