WO1987004619A1 - Emploi de tanins et/ou d'acide chlorogene, ainsi que stimulants, aliments et/ou medicaments avec addition de tanin et/ou d'acide chlorogene - Google Patents

Emploi de tanins et/ou d'acide chlorogene, ainsi que stimulants, aliments et/ou medicaments avec addition de tanin et/ou d'acide chlorogene Download PDF

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    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings

Definitions

  • the invention is of particular importance in connection with active pharmaceutical ingredients which damage the gastric mucosa in such a way that ulcers or bleeding can occur.
  • a particular problem in this regard is acetylsalicylic acid and the other NSAIDs, which many patients take regularly as an analgesic or anti-rheumatic and can then lead to the side effects described in the gastrointestinal tract.
  • acetylsalicylic acid or the other NSAID with tannins and / or chlorogenic acid in a dosage form that releases the active substances in the gastric juice, the gastric mucosa can be effectively protected, with the result that gastric mucosal lesions or bleeding are no longer observed.

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Description

n INTERNATIONALE ANMELDUNG VER FFENTLICHT NACH DEM VERTRAG BER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES PATENTWESENS (PCT)
(51) Internationale Patentklassifikation 4 ; (11) Internationale Veröffentlichungsnummer: WO 87/ 046 A61K 31/215, 31/61, A23L 1/03 AI (43) Internationales
Veröffentlichungsdatum : 13. August 1987 (13.08.
(21) Internationales Aktenzeichen: PCT/EP87/00052 (81) Bestimmungsstaaten: AT (europäisches Patent), BE ( ropäisches Patent), CH (europäisches Patent),
(22) Internationales Anmeldedatum: (europäisches Patent), DK, FI, FR (europäisches
3. Februar 1987 (03.02.87) tent), GB (europäisches Patent), IT (europäisches tent), JP, LU (europäisches Patent), NL (europäisc Patent), NO, SE (europäisches Patent), US.
(31) Prioritätsaktenzeichen: P 36 03 576.9
(32) Prioritätsdatum: 6. Februar 1986 (06.02.86) Veröffentlicht
Mit internationalem Recherchenbericht.
(33) Prioritätsland: DE Vor Ablauf der für Änderungen der Ansprüche zugel senen Frist. Veröffentlichung wird wiederholt falls derungen eintreffen.
(71) Anmelder (für alle Bestimmungsstaaten ausser US): CO¬
DE KAFFEE-HANDELSGES. MBH [DE/DE]; Überseering 18, D-2000 Hamburg 60 (DE).
(72) Erfinder; und
(75) Erfinder/Anmelder (nur für US) : GÖSSWEIN, Claus, F. [DE/DE]; Ellernbrook 20, D-2110 Buchholz 5 (DE).
(74) Anwalt: UEXKÜLL & STOLBERG; Beselerstr. 4, D- 2000 Hamburg 52 (DE).
(54) Title: USE OF TANNIN AGENTS AND/OR CHLOROGENIC ACID, FOODSTUFFS, STIMULANTS AND/O MEDICINES WITH THE ADDITION OF TANNIN AGENTS AND/OR CHLOROGENIC ACID
(54) Bezeichnung: VERWENDUNG VON GERBSTOFFEN UND/ODER CHLOROGENSAURE SOWIE NA RUNGS-, GENU4 UND/ODER ARZNEIMITTEL MIT GERBSTOFF- UND/ODER CHLOR GENSÄUREZUSATZ
(57) Abstract
Tannin or catechin-based tannin agents and/or isolated chlorogenic acid or their physiologically compatible deriv tives, have the effect, when used before or during the absorption of foodstuffs, stimulants and/or medicines which activ the secretion of gastric acid and/or irritate or attack the gastric mucous membrane, of reducing the secretion of gastric ac and/or of protecting the gastric mucous membrane.
(57) Zusammenfassung
Gerbstoffe auf Tannin- oder Catechin-Basis und/oder isolierte Chlorogensaure bzw. deren physiologisch verträg che Derivate führen bei Verwendung zeitlich vor oder gleichzeitig mit der Verabreichung von die Magensauresekretion s mulierenden und/oder die Magenschleimhaut reizenden oder angreifenden Nahrungs-, Genu4- und/oder Arzneimitteln einer Reduzierung der Magensauresekretion und/oder zum Schutz der Magenschleimhaut.
LEDIGLICH ZUR INFORMAπON
Code, die zur Identifizierung von PCT-Vertragsstaaten auf den Kopfbögen der Schriften, die internationale
Anmeldungen gemäss dem PCT veröffentlichen.
AT Österreich FR Frankreich MR Mauritanien
AU Australien GA Gabun MW Malawi
BB Barbados GB Vereinigtes Königreich NL Niederlande
BE Belgien HU Ungarn NO Norwegen
BG Bulgarien IT Italien RO Rumänien
BJ Benin JP Japan SD Sudan
BR Brasilien KP Demokratische Volksrepublik Korea SE Schweden
C Zentrale Afrikanische Republik KR Republik Korea SN Senegal
CG Kongo LI Liechtenstein SU Soviet Union
CH Schweiz LK Sri Lanka TD Tschad
CM Kamerun LU Luxemburg TG Togo
DE Deutschland, Bundesrepublik MC Monaco US Vereinigte Staaten von Amerika
DK Dänemark MG Madagaskar
FI Finnland ML Mali
Verwendung von Gerbstoffen und/oder Chlorogensäure sowie Nahrungs-, Genuß- und/oder Arzneimittel mit Gerbstoff- und/oder Chlorogensaurezusatz
Es ist bekannt, daß Ulcera duodeni, Ulcera ventriculi und andere Magenschleimhautläsionen, die häufig streß- und/oder medikamenteninduziert sind, lebensbedrohlich bluten oder perforieren können.
Weiter ist bekannt, daß verschiedene Nahrungs-, Genuß- und insbesondere Arzneimittel die Magenschleimhaut reizen und in höherer Konzentration sogar angreifen, so daß es auch hier zur Geschwürbildung und Blutungen kommen kann. Die Magenschleimhaut reizende Genußmittel sind beispielsweise Alkohol und stark gerösteter Kaffee. Die Reizung beruht häufig auf einer Stimulierung der Magensauresekretion. Bestimmte Arzneimittelgruppen z.B. nicht-steroidale Antirheumatika (NSAID) weisen ein definiertes Nebenwirkungsspektrum auf, wobei unerwünschte gastrointestinale Effekte (z.B. Magenschleimhautläsionen, einhergehend mit Blutung bzw. Perforation) im Vordergrund stehen. So ist beobachtet worden, daß Acetylsalicylsaure zu Magenblutungen führen kann; gleiches gilt auch für die übrigen NSAID, wie z.B. Indometacin (vergl. R. Bruhn et al., Fortschritte der Medizin 100 (36), 1661 bis 168 (1982)). Die Therapie mit Acetylsalicylsaure und anderen Arzneimitteln aus der Gruppe der NSAID ist mit einem definierten Risiko belastet, so daß vor Anwendung dieser Medikamente ihr therapeutischer Nutzen mit dem begleitenden Risiko abgewogen werden muß.
Der Erfindung liegt demgemäß die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zu finden, durch welches die Magenschleimhaut vor der Entwicklung von Ulcerationen so geschützt werden kann, daß die Magenschleimhaut schädigende Nahrungs-, Genuß- und/oder Arzneimittel ohne störende Nebenerscheinungen bis zu lebensbedrohenden Blutungen und Perforationen verabreicht werden können.
Es wurde gefunden, daß sich diese Aufgabe dadurch lösen läßt, daß Gerbstoffe auf Basis von Tanninen oder Catechinen oder Mittel auf Basis von isolierter Chlorogensaure oder deren physiologisch verträglichen Derivate sich zum Schutz der Magenschleimhaut gegenüber Nahrungs-, Genuß- und/oder Arzneimitteln eignen, von denen bekannt ist, daß sie die Magen- und Duodenal-Schleimhaut schädigen bzw. die Magensauresekretion stimulieren können. Erfindungsgemäß werden die Gerbstoffe oder die Chlorogensaure zeitlich vor oder gleichzeitig mit der Verabreichung der genannten Mittel appliziert.
Im Rahmen der Erfindung werden unter Chlorogensaure die Mono- und Dicaffeoylchinasäuren sowie deren Gemische verstanden. Besonders bevorzugt sind die 3-, 4- und 5-Caffeoylchinasäuren bzw. deren Gemisch, insbesondere die 3-Caffeoylchinasäure. Die Säuren können als freie Säure oder in Form von deren physiologisch verträglichen Derivaten, insbesondere Salzen oder Estern eingesetzt werden. Besonders geeignet sind die Alkalisalze, vor allem die Kaliumsalze. Die genannten Derivate können anstelle der freien Säure Verwendung finden, da aus ihnen im stark sauren Magenmilieu die Säure freigesetzt wird.
Chlorogensaure ist eine in zahlreichen Pflanzen, beispielsweise in grünen Kaffeebohnen, vorkommende Verbindung, welche 1920 durch Freudenberg isoliert wurde, deren Struktur aufgeklärt ist, und welche später auch synthetisiert wurde (vergl. Merck Index, 10. Auflage, Nr. 2112). Aus einer Veröffentlichung von V. Istudor et al., Farmacia 29, 41 bis 48 (1981) ist es bekannt, daß ein aus Calendulae
Figure imgf000010_0001
flores erhältlicher Extrakt als Magentee zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwüren Verwendung finden kann. Es wird berichtet, daß der Extrakt u.a. Alantoin, Coffeinsäure und Polyphenolderivate, darunter Chlorogensäure enthält. Von der Chlorogensaure heißt es, daß sie ein Choleretikum und Cholagogum ist. Es wird ein Synergismus zwischen den verschiedenen Bestandteilen des untersuchten Extraktes vermutet.
Es wurde nunmehr gefunden, daß Chlorogensaure als Reinsubstanz eine die Magenschleimhaut schützende Wirkung aufweist. Diese beruht offenbar darauf, daß sich unter der Einwirkung von Chlorogensaure ein oberflächlicher Schutzfilm bildet, welcher die Magenschleimhaut schützt. Gleichzeitig nimmt die stimulierte Magensauresekretion ab. Möglicherweise beruhen diese Effekte auf einer adstringierenden bzw. gerbenden Wirkung der Chlorogensaure, ähnlich wie bei den Gerbstoffen.
Als Gerbstoffe werden erfindungsgemäß die hydrolysierbaren esterartigen Tannine und/oder deren Derivate besonders bevorzugt. Bei diesen Tanninen handelt es sich um Ester von Zuckern, insbesondere Glucose, mit verschiedenen Hydroxybenzoesäuren, insbesondere 3 , 4 , 5-Trihydroxybenzoesäure (Gallussäure). Ebenfalls verwendbar sind die nicht esterartigen, kondensierten Tannine, bei denen es sich vor allem um Verbindungen aus der Gruppe der Catechine handelt, wie sie beispielsweise in Tee vorkommen. Die verschiedenen Gerbstoffe sind im Handel erhältlich; es handelt sich in der Regel um Gemische von Verbindungen, welche aus natürlichen Rohstoffen gewonnen werden.
Von den Gerbstoffen ist bekannt, daß sie adstringierend und hämostatisch wirken. Sie werden äußerlich als blutstillende Mittel und zur Behandlung lokaler Verbrennungen (Sonnenbrand) eingesetzt. Es ist ferner bekannt, Gerbstoffe zur Behandlung von Diarrhöe, d.h. katarrhalischen Erkrankungen des Darmtraktes zu verwenden. Zu diesem Zweck werden Gerbstof f komplexe mit Eiweiß (Tanninalbuminat) eingesetzt, um zu erreichen, daß das Tannin erst im Darm freigesetzt wird, also im Magen noch keine Wirksamkeit entfaltet.
Es wurde nunmehr gefunden, daß Gerbstoffe bzw. Chlorogensaure die Magen- bzw. Duodenal-Schleimhaut vor aggressiven bzw. die Säuresekretion stimulierenden Nahrungs-, Genußund Arzneimitteln zu schützen vermögen. Wie gastroskopisch beobachtet werden konnte, bilden die erfindungsgemäßen Mittel unmittelbar nach Kontakt mit der Schleimhaut eine weißlich-netzartige Beschichtung, welche wie ein Schutzfilm wirkt. Bei Aufbringen von 10%-igem Alkohol als Reizmittel zeigt sich in dem so geschützten Bereich keine Veränderung, während die unbehandelte Magenschleimhaut eine pathologische Rötung aufweist. Ähnliche Versuche mit Acetylsalicylsaure ergeben ebenfalls einen wirksamen Schutz der Magenschleimhaut bei gleichzeitiger Unterbindung der gefürchteten Blutungen, welche sonst häufig bei alleiniger Gabe von Acetylsalicylsaure und den übrigen NSAID beobachtet werden.
Für die erfindungsgemäße Verwendung werden die Gerbstoffe bzw. die Chlorogensaure vorzugsweise so zubereitet, daß eine Freisetzung erst im Magen erfolgt. Dies kann in an sich bekannter Weise dadurch erfolgen, daß man bei der Herstellung von Tabletten eine Beschichtung verwendet, welche sich erst im sauren Magenmilieu löst. Die Verabreichung der Mittel kann entweder zeitlich vor oder bevorzugterweise gleichzeitig mit der Verabreichung jener Mittel erfolgen, gegen die die Magenschleimhaut geschützt werden soll. Soweit es sich dabei um Nahrungs- oder Genußmittel handelt, geht es um solche, welche von Haus aus praktisch keine Gerbstoffe oder Chlorogensaure bzw. eine zu geringe Menge derselben enthalten, die aber durch den erfindungsgemäßen Zusatz in eine magenfreundlichere Form überführt werden können.
Besondere Bedeutung kommt der Erfindung in Zusammenhang mit Arzneimittelwirkstoffen zu, welche die Magenschleimhaut derart schädigen, daß Geschwüre oder Blutungen entstehen können. Ein besonderes Problem stellen in dieser Beziehung Acetylsalicylsaure und die übrigen NSAID dar, welche von vielen Patienten als Analgetikum bzw. Antirheumatikum regelmäßig eingenommen werden und dann zu den beschriebenen Nebenwirkungen im Magentrakt führen können. Durch Verwendung eines Kombinationspräparates aus Acetylsalicylsaure oder den anderen NSAID mit Gerbstoffen und/oder Chlorogensaure in einer Darreichungsform, welche die Wirkstoffe im Magensaft freisetzt, läßt sich die Magenschleimhaut wirksam schützen mit dem Ergebnis, daß keine Magenschleimhautläsionen bzw. Blutungen mehr beobachtet werden. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate erfolgt vorzugsweise an nüchterne Patienten, um zu verhindern, daß die zugesetzten Gerbstoffe durch Reaktion mit Eiweißstoffen aus der Nahrung unwirksam gemacht werden. Bei einer besonders günstigen Darreichungsform (z.B. in Form einer Kern/Schale-Tablette mit dem Wirkstoff als Kern und den Schutzstoffen (Gerbstoffe und/oder Chlorogensaure) in der äußeren Schale) werden zuerst der Gerbstoff bzw. die Chlorogensaure und danach der Wirkstoff freigesetzt.
In zu hoher Dosierung können Gerbstoffe unerwünschte Nebenwirkungen haben, insbesondere Verdauungsstörungen mit Erbrechen und Entzündungserscheinungen hervorrufen. Es ist deshalb notwendig, die Dosierung so niedrig zu wählen, daß derartige Erscheinungen nicht auftreten. Der erfindungsgemäße Zusatz führt zu der angestrebten Wirkung, ohne daß solche unerwünschten Nebenwirkungen auftreten. Zur weiteren Erläuterung der Erfindung sollen die nachfolgenden Vergleichsversuche dienen, bei welchen Kaffee als ein die Magensauresekretion stimulierendes und die Magenschleimhaut reizendes Genußmittel als Modell verwendet wurde. Die Kaffeeprobe Nr. 1 wies nur den in Röstkaffee nach der Röstung noch vorhandenen Restgehalt an Chlorogensaure auf, während die übrigen Kaffeesorten erfindungsgemäß darüber hinaus einen Zusatz von Chlorogensaure enthielten.
Physiologische Versuche
In einer Versuchsreihe wurde der Einfluß der Kaffeeproben 1 bis 5 auf die menschliche Magensauresekretion untersucht. Die Proben unterschieden sich nur im Chlorogensauregehalt der in Tabelle 1 angegeben. Jeder Proband erhielt ca. 250 ml der einzelnen Kaffeesorten randomisiert in doppelblinder crossover-Anordnung. Bei den Probanden handelte es sich um gesunde Personen männlichen und weiblichen Geschlechts im Alter zwischen 19 und 35 Jahren. Nach einer 12-stündigen Nüchternperiode wurde den Probanden morgens eine naso-gastrale Sonde gelegt, über die zunächst der Magensaft quantitativ zum Zeitpunkt t0 abgehebert wurde. In den folgenden 60 Min. t0-60 wurde zur Bestimmung der basalen Säuresekretion der neu gebildete Magensaft in Abständen von 15 Min. quantitativ abgehebert. An 5 verschiedenen Untersuchungstagen, die mindestens 2 Tage auseinander lagen, erhielten die Probanden je 250 ml der Kaffeeproben 1 bis 5. Bevor die Probanden die verschiedenen Kaffeeproben innerhalb von 10 Min. zu sich nahmen, erfolgte zunächst die Rückgabe des zum Zeitpunkt 0 abgeheberten Magensaftes. In der 10. und 30. Minute nach Beginn des Kaffeetrinkens wurden über die Sonde je 5 ml Magensaft abgehebert. Zwischen der 30 und 150. Min. erfolgte dann wiederum in Abständen von 15 Min. eine quantitative Abheberung des Magensaftes. In diesen Proben wurde die titrierbare Säure mit 0,1n NaOH bestimmt, in den Tabelle 2 sind die gefundenen Werte in ml NaOH angegeben. Das Volumen des abgeheberten Magensaftes ist in Tabelle 2 in ml angegeben.
Für die vergleichende Auswertung der Ergebnisse wurde die Periode t60-150 herangezogen, da bekanntermaßen die ersten 60 Min. nach Nahrungsaufnahme durch verschiedene andere Effekte überlagert sind. Die gefundenen Werte wurden durch intraindividuelle Auswertung erhalten, wobei sich für die Mittelwerte die Streuung nach folgender Gleichung errechnet: xi = Einzelmessung = Mittelwert der Meßwerte
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0001
N = Zahl der Meßwerte
Die Kaffeeproben Nr. 1 bis 5 wiesen einen identischen Röstgrad auf, enthielten jedoch steigende Mengen von Chlorogensaure. Wie die in Tabelle 2 enthaltenen Ergebnisse zeigen, führt Kaffee 1 zur höchsten Säurestimulation, mit steigendem Chlorogensauregehalt nimmt die Magensauresekretion signifikant ab. Auch die Volumensekretion nimmt in der Reihenfolge der Kaffeesorten 1 bis 5 ab. Der Einfluß der Chlorogensaure auf die Reduzierung der durch Kaffee-Röststoffe stimulierten menschlichen Magensauresekretion ist offensichtlich.
Tabe lle 1
Kaffee Nr. Chlorogensäuregehalt mg/100 ml Kaffee
1 110.0 2 134.3 3 156.8 4 178.1 5 188.1
Figure imgf000016_0001

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung von Gerbstoffen auf Tannin- oder Catechin-Basis und/oder von isolierter Chlorogensaure bzw. deren physiologisch verträglichen Derivaten zeitlich vor oder gleichzeitig mit der Verabreichung von die MagensäureSekretion stimulierenden und/oder die Magenschleimhaut reizenden oder angreifenden Nahrungs-, Genuß- und/oder Arzneimitteln als Mittel zur Reduzierung der Magensauresekretion und/oder zum Schutz der Magenschleimhaut.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Gerbstoffe hydrolysierbare esterartige Tannine und/oder deren Derivate einsetzt.
3. Nahrungs-, Genuß- oder Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Zusatz an einer die Magensauresekretion reduzierenden und/oder die Magenschleimhaut schützenden Menge von Gerbstoffen oder von Chlorogensaure enthält.
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Gerbstoffe hydrolysierbare esterartige Tannine enthält.
5. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es physiologisch verträgliche Derivate der Chlorogensaure enthält.
6. Mittel nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es die Zusatzstoffe in einer wirksamen, aber nicht schädlichen Dosis enthält.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es ein nicht-steroidales Antirheumatikum als Arzneimittelwirkstoff enthält.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es Acetylsalicylsaure als Arzneimittelwirkstoff enthält.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer oral verabreichbaren Tablette vorliegt, welche im Kern den Arzneimittelwirkstoff und in der Schale die Chlorogensaure und/oder Gerbstoffe enthält.
10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer oral verabreichbaren
Tablette vorliegt, welche eine Beschichtung aufweist, die sich erst in saurem Magenmilieu löst.
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