WO1987005940A1 - PROCEDE POUR LA PRODUCTION DE 17aalpha-HYDROXY-D-HOMO-1,4-PREGNADIENE-3,20-DIONE - Google Patents

PROCEDE POUR LA PRODUCTION DE 17aalpha-HYDROXY-D-HOMO-1,4-PREGNADIENE-3,20-DIONE Download PDF

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Alfred Weber
Mario Kennecke
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/02—Dehydrogenating; Dehydroxylating
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Definitions

  • the invention relates to the method characterized in the claim.
  • the 17a ⁇ -hydroxy-D-homo-1,4-pregnadiene-3,20-dione is known to be an important intermediate for the synthesis of pharmacologically active D-homo-steroids (DE-A-23 14 592, DE-A-24 45 818 and DE-A-24 45 817). With the help of the method according to the invention, it is possible to make this connection much easier
  • Procedure runs in the desired manner; because it is known that the microorganism Bacillus lentus ATCC 13805 is generally not suitable for the oxidation of 3 ⁇ -hydroxy- ⁇ 5 steroids to 3-oxo- ⁇ 4 steroids.
  • the process according to the invention is carried out under the same fermentation conditions which are also used in the known microbiological ⁇ 1 dehydrogenation of steroids with the microorganism Bacillus lentus ATCC 13805.
  • Suitable substrate solvents are, for example, methanol, ethanol, glycol monomethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide).
  • the emulsification of the substrate can be effected, for example, by dissolving it in micronized form or in a water-miscible solvent (such as methanol, ethanol, acetone, glycol monomethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide) with strong turbulence in (preferably decalcified) water, which is the usual Contains emulsification aids.
  • a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, glycol monomethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • Fatty acid esters of polyglycols Fatty acid esters of polyglycols.
  • suitable emulsifiers are the commercially available wetting agents Tegin (R) , Tween (R) and Span (R) .
  • the optimal substrate concentration, substrate addition time and fermentation time depend on the structure of the substrate used and the type of microorganism used. As is generally required in the case of microbiological steroid conversions, these quantities must be determined in individual cases by preliminary tests as are known to the person skilled in the art.
  • the culture broth is extracted 3 times with 20 l of methyl isobutyl ketone, the extract in a rotary evaporator at max. Concentrated 50 ° C under vacuum. This is followed by purification by chromatography on aluminum oxide.

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Description

Verfahren zur Herstellung von 17aα-Hydroxy-D-homo- 1,4-pregnadien-3,20-dion
Die Erfindung betrifft das in dem Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren.
Das 17aα-Hydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion ist bekanntlich ein wichtiges Zwischenprodukt zur Synthese pharmakologisch wirksamer D-Homo-Steroide (DE-A-23 14 592, DE-A-24 45 818 und DE-A-24 45 817). Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, diese Verbindung auf wesentlich einfacherem
Wege herzustellen, als dies nach den bekannten Verfahren der Fall ist. Für den Fachmann ist es überraschend, daß dieses
Verfahren in gewünschter Weise abläuft; denn es ist bekannt, daß sich der Mikroorganismus Bacillus lentus ATCC 13805 im allgemeinen nicht zur Oxidation von 3ß-Hydroxy-Δ5-steroiden zu 3-Oxo-Δ4-Steroiden eignet.
Abgesehen von der Verwendung einer anderen Ausgangsverbindung, wird das erfindungsgemäße Verfahren unter den gleichen Fermentat iαnsbedingungen durchgeführt, welche man auch bei den bekannten mikrobiologischen Δ1-Dehydrierungen von Steroiden mit dem Mikroorganismus Bacillus lentus ATCC 13805 anwendet.
Unter den für diesen Mikroorganismus üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften, Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist. Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd). Die Emulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, indem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Äthylenoxyaddukte oder
Fettsäureester von Pαlyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Netzmittel Tegin(R), Tween(R) und Span(R) beispielsmäßig genannt.
Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates und der Art des verwendeten Mikroorganismus abhängig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispiel:
Ein 2 1-Erlenmeyerkolben mit 1 1 sterilem Nährmedium, enthaltend 1,5 % Pepton
1,2 % Cornsteep liquor
-eingestellt auf pH 6,5-wird mit einer Suspension einer Bacillus lentus ATCC 13805-Trockenkultur beimpft und 48 Stunden lang bei 30°C mit 180 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
Ein 50 1-Fermenter mit 30 1 steriler Nährlösung, enthaltend
0,05 % Glucosemonohydrat
1,0 % Hefeextrakt
0,5 % Cornsteep liquor
4,0 ml Silikon SH
- eingestellt auf pH 7,0-wird mit 1 1 der Bacillus lentus-Anzuchtskultur beimpft und 24 Stunden lang bei 30°C unter Belüftung von 2 m₃ pro Stunde und Rühren mit 50 Umdrejiungen pro Minute inkubiert.
Ein 50 1-Fermenter mit 30 1 steriler Nährlösung, enthaltend
0,05 % Glucosemonohydrat
1,0 % Hefeextrakt
0,5 % Cornsteep liquor
4,0 ml Silikon SH
-eingestellt auf pH 7,0-wird mit 3 1 Bacillus lentus Vorkultur beimpft und unter Belüftung von 2 m₃ pro Stunde und Rühren mit 300 Umdrehungen pro Minute bei 30°C 6 Stunden inkubiert. Dann setzt man der Kultur 15 g in 375 ml Dimethylformamid gelöstes und sterilfiltriertes 3ß,17aα-Dihydroxy-D-homo-4-pregnen-20-on zu und fermentiert weitere 25 Stunden lang.
Nach erfolgter Fermentation wird die Kulturbrühe 3x mit je 20 1 Methylisobutylketon extrahiert, der Extrakt im Rotationsverdampfer bei max. 50° C unter Vakuum eingeengt. Anschließend erfolgt eine Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxyd.
Man erhält 10,5 g 17aα-Hydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.

Claims

Patentanspruch
Verfahren zur Herstellung von 17aα-Hydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion der Formel
Figure imgf000007_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß,17aα-Dihydroxy-D-homo-4pregnen-20-on der Formel
Figure imgf000007_0002
mit Bacillus lentus ATCC 13805 fermentiert.
PCT/DE1987/000143 1986-04-03 1987-04-01 PROCEDE POUR LA PRODUCTION DE 17aalpha-HYDROXY-D-HOMO-1,4-PREGNADIENE-3,20-DIONE Ceased WO1987005940A1 (fr)

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FI875322A FI875322L (fi) 1986-04-03 1987-04-01 Foerfarande foer framstaellning av 17a--hydroxi-d-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
DK636887A DK636887A (da) 1986-04-03 1987-12-03 Fremgangsmaade til fremstilling af 17aalfa-hydroxy-d-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion

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DE3611371 1986-04-03

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FI875322A7 (fi) 1987-12-02
FI875322A0 (fi) 1987-12-02
EP0261187A1 (de) 1988-03-30
FI875322L (fi) 1987-12-02
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