WO1987006934A1 - Esters nitriques de benzothiazepinones - Google Patents

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WO1987006934A1
WO1987006934A1 PCT/CH1987/000053 CH8700053W WO8706934A1 WO 1987006934 A1 WO1987006934 A1 WO 1987006934A1 CH 8700053 W CH8700053 W CH 8700053W WO 8706934 A1 WO8706934 A1 WO 8706934A1
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benzothiazepine
dimethylamino
ethyl
nitric
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Pierre Baudet
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the nitric esters of the invention have coronary vasodilatory properties useful for the treatment of angina of various types, relieving pain and improving the blood supply to ischemic heart tissue.
  • oxy-acyl derivatives of benzothiazepines currently in use as vasodilators hydrolyze relatively easily in the digestive tract and by hepatic metabolism, so that bioavailability, e.g. 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxy-acetyl -5 (2-dimethylamino-ethyl) -2, 3 dihydro-1,5 benzothiazepine-4 (5H) -one is only about 10%.
  • the basic property of this benzothiazepine although relatively weak, does not, however, allow good intraepidermal penetration as new galenic preparations would allow.
  • the oxy-nitro derivatives of the invention such as: 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxy-nitro-5 (2-dimethylamino-ethyl) 2,3 dihydro-1,5 benzothiazepine-4 (5H) - they have great stability in biological media and good diffusion through the epidermis through which they reach the bloodstream for a prolonged period. They can be used by trans-epidermal administration techniques.
  • reaction medium is removed from the ice-salt mixture and the reaction continues with magnetic stirring until the medium becomes homogeneous.
  • the solution in 50 ml of methylene chloride from the medium is extracted twice with 100 ml of CO 3 HNa at 5% and then twice with 100 ml of water.
  • the evaporation residue from the organic solution is taken up in ethyl acetate. This solution is extracted twice with 150 ml of water.
  • the organic solution is dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure.
  • the amorphous residue is crystallized from water, mp 76-77 °, recrystallized. in ether at -18 °, F. 86-87 °, recrystallization in EtOH at -18 °, F.86-87 °.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Esters nitriques de benzothiazépines utiles en thérapie cardiovasculaire et leurs procédés de synthèse.

Description

Esters nitriques de benzothiazepinones .
Les esters nitriques de l ' invention possèdent des propriétés vasodilatatrices coronariennes utiles pour le traitement de l'angor de différents types , soul agement de l a douleur et amél ioration de l' irrigation sanguine du tissu cardiaque ischémié.
Les dérivés oxy-acyles des benzothiazepines actuellement util isés corme vasodilatateurs, comme l e dut iazem, s'hydrolysent relativement aisément dans le tractus digestif et par métabol isation hépatique, si bien que l a biodisponibilité, par ex. du 2-(4-méthoxyphényl )-3-oxy-acétyl -5(2-diméthylamino-éthyl )-2 ,3 dihydro-1 ,5 benzothiazépine-4(5H)-one n'est que de 10% environ.
La propriété basique de cette benzothiazépine bien que relativement faible, n' autorise toutefoi s pas une bonne pénétration intra-épidermique tel que de nouvelles préparations galéniques l ' autoriseraient. Les dérivés oxy-nitro de l ' invention tel que: le 2-(4-méthoxyphényl )-3- oxy-nitro-5(2-diméthylamino-éthyl ) 2,3 dihydro-1 ,5 benzothiazépine-4(5H)- one possèdent une grande stabilité dans les mil ieux biologiques et une bonne diffusion à travers l 'épiderme par laquell e ils atteignent l a circulation sanguine de façon prolonguée. Ils peuvent être utilisés par les techniques d'administration trans-épidermiques.
Exemple :
1.- Cis(+)-3-(4méthoxyphényl)-3-oxy-nitro-5(2-diméthylamino-éthyl)-2,3 dihydro-1,5benzothiazépine-4(5H)-one.
Au mélange de 2,74 g, d'anhydride acétique et de 1,77 g. de NO3H à 100%, refroidi à -5 -0° (préparé par addition gouttes à gouttes de l'acide nitrique dans l'anhydride acétique refroidi à -5º) on ajoute en plusieurs portions 3,72 g. de 2-(4-méthoxyohényl)-3-oxy-5(2-di.méthylamino-éthyl)-2,3 dihydro-1,5 benzothiazénine-4(5H)-one.
Anrès 60 minutes, on retire le milieu de réaction du mélange glace-sel et la réaction se noursuit sous agitation magnétique jusqu'à ce que le milieu devienne homogène.
La solution dans 50 ml de chlorure de méthylène du milieu est extraite 2 fois par 100 ml de CO3HNa à 5% puis 2 fois par 100 ml d'eau. Le résidu d'évaporation de la solution organique est repris par de l'acétate d'éthyle. Cette solution est extraite 2 fois par 150 ml d'eau. La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant évaporé sous pression réduite.
Le résidu amorphe est cristallisé dans de l'eau, F. 76-77°, recrist. dans l'éther à -18°, F. 86-87°, recristallisation dans EtOH à -18°, F.86-87°.
ccm silice G-60 F 254: Rf Solvants
0,85 n-butanol-H-O/ac. acétiπue
(5,1 2,5 vol.)
0,70 acétate d'éthyle
0,50 acétate d'éthyle/n-hentane
(3,1 vol.)
0,18 acétate d'éthyle/n-heptane
(1,1 vol.)
a) 1R (nujol) 1670 (F), 1640 (F), 1610 (m), 1560 (f), 1525 (F), 1400 (f), 1280 (F), 1180 (F), 1090 (m), 1040 (m), 1020 (F), 850 (F), 765 (F), 727 (f) cm-1
intensité : F = forte f = faible m = moyenne b)
= + 153,2 (C = 1% acétate éthyle)
Figure imgf000004_0001

Claims

Revendications
1.- Esters nitrinues thérapeutinuement actifs de formule I
Figure imgf000005_0001
dans laquelle, R représente un reste phényl non substitué ou substitué par un groune alkyl de 1 à 3 atomes ou par plusieurs groupes alkyl inférieurs ou par un grounement alkoxy ou par plusieurs grouoes alkoxy ou par un atome halogène ou plusieurs atomes d'halogènes dans laquelle R1 et R2 sont des groupes alkyl inférieurs, Y est un groune alkylène de 2 à 3 atomes de carbones, X est un atome hydrogène ou un atome halogène.
La configuration des carbones 2 et 3 peut être 2S,3R 2R,3S 2S,3S ou 2R,3R ou les racémates.
La propriété bien que faiblement basique de ces composés permet la formation de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Les actions thérapeutioues des dérivés de benzothiazepinesde la formule I sont particulièrement notables dans le domaine de la vasodilation coronarienne ou en qualité d'anti-dépressant, ceci particulièrement pour les dérivés suivants :
a) 2-(4-méthylphényl)-3 oxy nitro-5(2-diméthylamino-éthyl)-2,3 dihydro1,5 benzothiazénine-4(5H)-one, b) 2-(4-méthoyphényl)-3-oxynitro-5-(2-diméthylamino-éthyl)-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. c) 2-(4-chlorophényl)-3-oxynitro-5-(2-diméthylamino-éthyl)-7-chloro-2.3- dihydo-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, d) 2-(4-méthoxyphényl)-3-oxynitro-5-(2-diméthylamino-éthyl)-7-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, d) 2-(4-méthoxyphényl)-3-oxynitro-5-(3-diméthylamino-propyl)-7-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one.
Z.- Esters nitriques thérapeitiquement actifs de la formule II ou Intermédiaire de synthèse des composés de la formule I,
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R et X ont la même signification que dans le formule I. 3.- Procédé de préparation des esers nitriques de benzothiazépines de la formule
caractérisé par la réaction du produit provenant du mélange de l'anhydride acétique et de l'acide nitrique à 100 % ou à 96 %,préparé extemporané ment,avec un alcool correspondant es benzothiazépines de la formule I. Le rapport molaire des réactifs peut être de 1/1 ou 2/1 ou supérieur. La température de réaction est initialement comprise entre -5°et 0°,puis à la température ambiantejusqu'à ce que le milieu soit homogène.La solution dans le chlorure de méthylène du milieu de réaction est extraite par une solution aqueuse de CO3HNa,puis lavée àl'eaule résidu d'évaption est dissout dans de l'acétate d'éthyle,cette solution estextriate par de l'eau séchée et le solvant évaporé sous pression réduite.Le résidu cristallise dans de l'eau comme base del ester nitrique dune benzothiazépine de la formule I.
Les esters nitriques des composés de la formule I peuvent si cela est nécessaire être purifiés par absorption sur silice G 60230à 400 mesh. puis élués par de l'acétate d'éthyle.
4.- Procédé de préparation des ester nitrioues de benzozhiazépines de la formule II,caractérisé par la réactiondu produit réactionnel de l'anhydride acétique et de l'acide nitrique de 100 à 96 % ,préparé extemporanément,avec l'alcool correspondant d'une benzothiazépine de la formule II.
5.- Propriété thérapeutique des benzothiazénines de la formule I,caractérisée par une action vaso-dilatatrice,notamment coronarienne.
6.- Propriété thérapeutique des benzothiazénines de la formules I,caractérisée par une action anti-dépressante.
7.- Propriété thérapeutique des benzothiazepines de la formule I,caractérisée par une administration trans épidermique.
PCT/CH1987/000053 1986-05-09 1987-05-08 Esters nitriques de benzothiazepinones Ceased WO1987006934A1 (fr)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2034493A1 (fr) * 1969-01-25 1970-12-11 Tanabe Seiyaku Co
US4065488A (en) * 1977-02-24 1977-12-27 American Home Products Corporation Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2034493A1 (fr) * 1969-01-25 1970-12-11 Tanabe Seiyaku Co
US4065488A (en) * 1977-02-24 1977-12-27 American Home Products Corporation Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate

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