WO1988010263A1 - Composes cristallins de cephalosporine, procede de preparation et produits intermediaires pour la preparation de ces composes - Google Patents

Composes cristallins de cephalosporine, procede de preparation et produits intermediaires pour la preparation de ces composes Download PDF

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Susumu Nakagawa
Ryosuke Ushijima
Fumio Nakano
Koji Yamada
Eiichi Mano
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine

Definitions

  • the present invention relates to cephalosporin compounds useful as therapeutic agents for bacterial infections in the field of medicine, and more particularly, to crystalline (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazole-4- Yl)-2- (1-Carboxy-1-methylethoxyimino) acetamide]-3- (5,6-dihydroxidi-2-methyl-2-isindolindium) methyl-3-cephem-4-
  • the present invention relates to a sulfoxylate 'sulfate, a hydrate thereof, a method for producing the compound, and an intermediate for producing the compound.
  • the present invention relates to (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-amino'thiazole-4-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) Aceto amide] -3- (5,6-dihydroxy-2-methyl-2-isoindolindium) methyl-3-cef-4-hexylcarboxylate 'hydrochloride or a hydrate thereof.
  • Calcoaceticus and the like. It shows excellent antibacterial activity and also has strong antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa AKR17, which is resistant to known cephalosporin thread antibiotics, and is It is a compound that is expected to be put to practical use as an agent for treating sickness.
  • the present inventors have proposed (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-force ruvoxy-1-methylethoxyimino) acetoamide ] 3- (5,6-dihydroxy-2-methyl-2-isoindolinidium) methyl-3-cephem-4-potassium sulphate or its crystalline water We found that the Japanese was stable.
  • the present invention relates to a stable crystalline (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2--2-hi-carboxy-1-ylethoxyethoxyimino) acetoamide. ] -3- (5,6-dihydroxy-2-methyl-2-izindrindum) methyl-3-cephem-4-carboxylate'sulfate, a hydrate thereof, a process for producing the compound and The present invention relates to an intermediate for producing the compound.
  • the present invention provides (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxidi-1-ylethoxymino) useful as a starting material. ) Acetoamide] -3- (5,6-dihydroxy-2-methyl-2-isoindolinium) Methyl-3-cefcum-4 carboxylate 'hydrochloride or its hydrate It is.
  • the crystalline sulfate or the hydrate of the compound [I], which is the target compound of the present invention, is a free form of the compound [I], an acid addition salt thereof, a hydrate thereof, an amorphous powder thereof or a crude product thereof.
  • the product can be produced by adding an acid or a base as necessary to water, a hydrophilic organic solvent or a water-containing hydrophilic organic solvent, dissolving the resultant, and then adding sulfuric acid and water as needed.
  • an acid addition salt of compound [I], a hydrate thereof, an amorphous powder thereof, and a powder or a crude product thereof, which are raw materials of the present invention, are prepared by the methods described in Examples 1 and It can be manufactured by a similar method.
  • the acid addition salt of compound [I] includes, for example, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, nitrate or trifluoroacetate. Is because its hydrate is easy to handle in production and its yield is good. preferable.
  • the raw material according to the present invention may be prepared by adding a lower alkyl alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, a hydrophilic organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, propionitrile or acetone, water or 10 to 90 ° water.
  • a hydrophilic organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, propionitrile or acetone
  • water or 10 to 90 ° water When added to a hydrophilic organic solvent containing at 5-10 ° C. and 1-6N sulfuric acid and water as needed at the same temperature, crystals of compound [I] precipitate.
  • the crystals are collected by filtration, and then dried under appropriate conditions, for example, by air drying at 5 to 25 ° C. or under reduced pressure at ⁇ 20 to 25 ° C., to obtain a sulfate of compound [I], which is the target compound of the present invention Alternatively, crystals
  • Examples of the hydrate of the target compound of the present invention include hydrates containing 1 to 10 water molecules, such as monohydrate, tetrahydrate, pentahydrate, and pentahydrate of compound [I]. Hydrate, heptahydrate or octahydrate
  • the target compound of the present invention when used as a medicament, it can be used in the following dosage forms.
  • the compounds of the present invention can be mixed with solid or liquid excipients and used in the form of pharmaceutical preparations suitable for oral administration, parenteral administration or external administration.
  • the pharmaceutical preparations include liquid preparations such as injections, syrups and emulsions, solid preparations such as tablets, capsules or granules, and external preparations such as ointments and plaques.
  • the above-mentioned preparations may contain commonly used additives such as bases, auxiliaries, stabilizers, wetting agents or emulsifiers. For example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like are used as the base.
  • a dissolving solution such as distilled water for injection, physiological saline or Ringer's solution, and a preservative such as methyl parahydroxybenzoate or ⁇ -pyroxy parabenzoate are used.
  • Syrup or For liquids such as emulsions, sorbitol syrup, methylcellulose, darcose, sucrose syrup, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, edible oil, tonsil oil, coconut oil, oily ester, sorbitan mono
  • propylene glycol, glycerin, ethyl alcohol or water, emulsifiers such as gum arabic, gelatin or lecithin, and surfactants such as twin or span are used.
  • lactose sucrose, corn starch, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, caic acid, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol or sodium lauryl sulfate are used.
  • base of the ointment or suppository for example, cocoa butter, glycerides, polyethylene glycols, white cellulose, or the like is used. If necessary, a surfactant or an absorption enhancer may be used.
  • the compound of interest of the present invention can be used for the treatment and prevention of bacterial infections such as respiratory infections, urinary tract infections, gynecological infections, suppurative diseases or surgical infections.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the age and symptoms of the patient, but is usually used in the range of 1 to 135 mg / kg per day, and is administered in 5 to 35 mg / kg per day in 2 to 4 divided doses. Is preferred.
  • the compound of the present invention is extremely excellent in storage stability and the content reduction rate is low as compared with the amorphous powder. Therefore, the compound of the present invention is more suitable for use as a therapeutic agent for bacterial infection.
  • the reaction solution was added to a mixture of ethyl acetate 16fi, water and concentrated hydrochloric acid 215 ⁇ ⁇ ⁇ cooled to 5 ° C or less, the organic layer was separated, washed with 7.8 £ of water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (1.6 J2), 780 ml of anisol, 2.8 J2 of acetic acid and 780 of concentrated hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was added to acetone 39J2 cooled to 5 ° C or lower while stirring, and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Moisture content (drying weight loss test method): 8.7%
  • Moisture content (loss on drying test): 2.63 ⁇ 4
  • (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-) is a compound useful as a therapeutic agent for bacterial infections.

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Description

曰月糸田 ¾ 結晶性セファロスポリン化合物、 その製造法及びその製造中間体
技 術 分 野
本発明は医薬の分野において、 細菌感染症治療剤として有用なセファロス ポリン化合物、 更に詳細には、 結晶性（6R，7R)- 7-[(Z) - 2 - (2 -ァミノチアゾー ル- 4-ィル） - 2-( 1-カルボキシ -1-メチルエトキシィミノ）ァセトアミ ド] - 3- ( 5， 6-ジヒドロキジ- 2-メチル -2-ィソインドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-力 ルポキシレート'硫酸塩、 その水和物、 該化合物の製造法及び該化合物の製 造中間体に関するものである。 さらに、 本発明は、 （6R，7R)-7- [( Z)-2- (2 -ァ ミノ'チアゾール -4-ィ.ル）- 2-( 1-カルボキシ -1-メチルエトキシィミノ）ァセト アミ ド]- 3-(5，6-ジヒドロキシ- 2-メチル -2-イソインドリ二ゥム）メチル- 3 - セフエム -4-力ルボキシレート'塩酸塩又はその水和物に関するものである。 背 景 技 術
従来、 （6R，7R)- 7- [(Z)-2-(2-アミノチアゾール -4-ィル） -2- ( 1-カルボキシ -1-メチルエトキシィミノ）ァセ卜アミ ド] -3-(5 ,6-ジヒドロキシ -2-メチル- 2 -イソインドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレ一トは本発明者ら により出願され、 公開された特開昭 61-267587号公報に記載された化合物で あり、 グラム陰性菌特にぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌例えばシュ一ドモナ ス 'エルギノーザ、 シユードモナス'セパシァ、 シュ一ドモナス 'マルトフィ リア、 ァシネトバクタ一'カルコァセティカス等に対して優れた抗菌活性を 示し、 さらに公知のセファロスポリン糸抗生物質に耐性を有するシュ一ドモ ナス'エルギノーザ AKR17に対して強い抗菌活性を示すことから、 細菌感染 症治療剤としての実用化が期待されている化合物である。
本発明者らは、 （6R，7R)-7-[(Z)-2 - (2-アミノチアゾール -4-ィル） - 2-(1-力 ルボキシ -1-メチルエトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3-(5 ,6-ジヒドロキシ -2 - メチル -2 -ィソインドリニゥム）メチル -3-セフェム -4-力ルボキシレートの無 晶形粉末よリも該化合物の硫酸塩又はその結晶性水和物が安定であることを 見いだした。 これに基づいて更に検討を行い、 その製造工程において（6R，7R) - 7- [(Z)-2 -（2 -アミノチアゾール -4-ィル） -2 -（1-カルボキシ -1-メチルェトキ シィミノ）ァセトアミ ド] -3 - (5，6-ジヒドロキシ -2-メチル -2-イソインドリニ ゥム）メチル -3 -セフェム -4-力ルボキシレートをその粗塩酸塩又は該塩酸塩 の水和物とし、 更にその硫酸塩又は該硫酸塩の水和物に変換することにより 効率よく（6R，7R)-7-[(Z)-2- (2-アミノチアゾール - 4-ィル） -2-(1-カルボキシ -1-ヌチルエトキシィミノ）ァセトアミド] -3-(5，6-ジヒドロキシ- 2-メチル- 2 -イソインドリニゥム）メチル- 3-セフェム- 4-力ルボキシレート'硫酸塩又は その水和物を精製単離できることも併せて見いだして本発明を完成した。 発 明 の 開 示
本発明は安定な結晶性（6R，7R)- 7-[(Z)-2-(2-ァミノチアゾール - 4-ィル） -2 -ひ-カルボキシ -1 - チルエトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3- (5，6-ジヒドロ キシ- 2-メチル -2-ィゾィンドリ二ゥム）メチル -3-セフェム -4 -カルボキシレ 一ト'硫酸塩、 その水和物、 該化合物の製造法及び該化合物の製造中間体に 関するものである。 さらに、 本発明は、 出発原料として有用な（6R,7R) - 7-[ ( Z ) -2-( 2 -ァミノチアゾ一ル -4-ィル） -2- ( 1-カルボキジ - 1 - チルエトキシィ ミノ）ァセトアミ ド] -3-(5，6-ジヒドロキシ- 2-メチル -2-ィゾインドリニゥム） メチル- 3-セフ工ム- 4-力ルボキシレート'塩酸塩又はその水和物に関するも のである。
ここにおいて、 （6R，7R)- 7- [(Z)- 2-(2-アミノチアゾ一ル -4-ィル） -2-(1-力 ルポキシ- 1-メチルエトキシィミノ）ァセトアミ ド] - 3 -（5，6-ジヒドロキシ- 2 - メチル- 2-ィソインドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレートは、 下記の化学構造式で示され、 以下化合物 [ I ]と略称する。
Figure imgf000005_0001
次に本発明の目的化合物の製造法について具体的に説明する。
本発明の目的化合物である化合物 [ I ]の結晶性硫酸塩又はその水和物は、 化合物 [ I ]の遊離体、 その酸付加塩、 その水和物、 その無晶形粉末又はそれ らの粗製物を水、 親水性有機溶媒又は含水親水性有機溶媒に必要に応じて酸 又は塩基を加えて溶解後、 硫酸及び必要に応じて水を加えることにより製造 することができる。
ここにおいて、 本発明の原料である化合物 [ I ]の酸付加塩、 その水和物、 その無晶形粉.末又はそれらの粗製物は、 後記実施例 1及び参考例 1に記載の 方法並びにそれに準ずる方法によリ製造することができる。 本発明の原料の うち、 化合物 [ I ]の酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、' 臭化水素酸塩、 リン 酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩又はトリフルォロ酢酸塩等が挙げられ、 特に塩酸塩又 はその水和物は、 製造上取り扱いが容易且つその収率が良好であることから 好ましい。
本発明に係る原料を、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロ パノ一ル若しくはブタノール等の低級アルキルアルコール、 テトラヒドロフ ラン、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル又はアセトン等の親水性有機溶媒、 水又は 10~90¾の水を含む親水性有機溶媒に 5— 10°Cで加え、 同温度で 1~6N硫 酸及び必要に応じて水を加えると、 化合物 [ I ]の結晶が析出する。 この結晶 を濾取後、 適当な条件下、 例えば 5~25°Cでの風乾又は- 20~25°Cでの減圧乾燥 によリ、 本発明の目的化合物である化合物 [ I ]の硫酸塩又はその水和物の結 晶が得られる。
本発明の目的化合物の水和物としては、 1~10分子の水分子を含む水和物が 挙げられ、 例えば化合物 [ I ]の 1水和物、 4水和物、 5水和物、 6水和物、 7水 和物又は 8水和物である
次に、 本発明の目 ·的化合物を医薬として使用する場合には、 以下の剤形と して使用可能である。
本発明の化合物は、 固体又は液体の賦形剤と混合し、 経口投与、 非経口投 与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。 医薬製剤と しては注射剂、 シロップ荊若しくは乳剤等の液剤、 錠剤、 カプセル剤若しく は顆粒剤等の固形剤又は軟膏剤若しくは坐荊等の外用剤等が挙げられる。 前 記の製剤には塩基、 助剤、 安定剤、 湿潤剤又は乳化剤等の通常使用される添 加剤が含まれていてもよい。 例えば塩基には炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等が用いられる。 注射剤には注射 用蒸留水、 生理食塩水又はリンゲル液等の溶解液、 パラォキシ安息香酸メチ ル又はパラォキシ安息香酸プ αピル等の保存剤が用いられる。 シロップ剤又 は乳剤等の液剤には、 ソルビトールシロップ、 メチルセルロース、 ダルコ一 ス、 しょ糖シロップ、 ゼラチン、 ヒドロキシェチルセルロース、 カルボキシ メチルセルロース、 スチアリン酸アルミニウムゲル、 食用油、 扁桃油、 ココ ナッツ油、 油性エステル、 ソルビタンモノォレエ一卜、 プロピレングリコ一 ル、 グリセリン、 エチルアルコール又は水等のほか、 アラビアゴム、 ゼラチ ン又はレシチン等の乳化剤、 ツイ一ン又はスパン等の界面活性剤が用いられ る。 固形剂には、 乳糖、 しょ糖、 とうもろこしでんぷん、 リン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ケィ酸、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ソ ルビトール、 トラガント、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリエチレングリコール 又はラウリル硫酸ナトリウム等が用いられる。 軟膏又は坐剤の基剤としては、 例えばカカオ脂、 グリセリ ド類、 ポリエチレングリコール類又は白色ヮセリ ン等が用いられる。 必要に応じて、 この他に界面活性剤や吸収促進剤を用い ても良い。
本発明の目的化合物は細菌感染症、 例えば呼吸器感染症、 尿路感染症、 産 婦人科感染症、 化膿性疾患又は外科感染症等の治療及び予防に用いることが できる。 本発明の目的化合物の投与量は患者の年齢及び症状によって異なる が、 通常は 1日当り l~135mg/kgの範囲で使用され、 1日当り 5~35mg/kgで 2〜4回 に分けて投与することが好ましい。
(以下余白） 以下実験例、 実施例及び参考例により、 本発明を具体的に説明するが、 こ れらに限定されるものではない。
実験例 安定性試験
本発明の方法すなわち実施例 3の方法によリ製造した化合物 [ I ] ·硫酸塩 の結晶性粉末及び無晶形粉末を各 10mg、 パイアルに密封後、 25°Cで保存した < 保存開始から 1力月経過後に、 高速液体ク口マトグラフィー（HPLC)により残 存率 (％)を測定した。 その結果を下記の表に示す。
Figure imgf000008_0001
前記の表から明らかな如く、 無晶形粉末に比べて、 本発明化合物は極めて 貯蔵安定性に優れ、 含量低下率が低い。 したがって、 本発明化合物は、 細菌 感染症治療剤としての用途に関してより好適な化合物である。 実施例
実施例 1
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-ァミノチアゾール -4-ィル） -2- (1-カルボキシ- 1 -メ チルエトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3 -（5，6-ジヒドロキシ -2 -メチル -2-ィソ インドリニゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレート ·塩酸塩
酢酸ェチル 2 J 中に攪拌下、 ォキシ塩化リン 153.3πώ ( 1.43モル）及び N，N -ジ メチルホルムアミ ド 110.7m£(1.43モル）を加え、 室温で 20分間攪拌した。 酢 酸ェチル 11 を加え、 CTC以下に冷却し、 （Z)-2-(l - tert-ブトキシカルボ二 ル-； I-メチルエトキシィミノ）-2 -（2-トリチルアミノチアゾール -4-ィル）酢酸 743.2 g (1.3モル）を加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応溶液を- 10°C以下に 冷却し、 P-メ トキシベンジル （6R，7R) - 7 -ァミノ- 3 -クロロメチル -3 -セフエ ム -4-カルボキシレート'塩酸塩 52S.9g(1.3モル）を加え、 -5°C以下でトリェ チルァミン 453.3m£(3.25モル）を 30分間で滴下した。 同温で 1時間攒袢後、 冷 水 3.9J2を加え、 有機層を分取し、 飽和重曹水 910ηώ及び水 3J2.の混液、 次い で飽和食塩水 3 J2で洗浄しも。 無水硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧にて濃 縮乾固して、 Ρ-メ トキシベンジル （6R,7R)-7- [(Ζ)- 2- (1-tert -ブトキシカ ルポニル -1-メチルエトキシィミノ）-2-(2-トリチルアミノチアゾ一ル -4-ィ ル）ァセ卜アミ ド] -3-クロロメチル -3-セフエム- 4-カルボキシレ一卜の粗生 成物 527 gを得た。 本品は精製することなく次工程に使用した。
NMR(DMS0-de) δ ： 1.40(15H,s) ,3.60(2H,br s) ,3.75(3H,s) ,4.50(2H, br s),5.08(lH,d,J=4.5Hz),5.12(2H,s),5.72(lH,dd, 4.5ぉょぴ9¾)，6.70(111，3)，6.92(211，(1, =9¾)，7.3 (17H,m),8.73(lH,s),9.28(lH,d,J=9Hz)
得られた前記粗生成物 527 g (1.3モル）を N,N-ジメチルホルムアミ ド 6.5A に溶解し、 5°C以下でヨウ化カリゥム 1.079kg(6.5モル）を加え 20分間攒拌し た。 反応液にジメチルスルホキシド 1.3 β及び 5，6-ジヒドロキシ -2-メチルイ ソインドリン 214.8g (1.3モル）を加え、 0~5°Cで 3時間攪拌した。 反応溶液を 5°C以下に冷却した酢酸ェチル 16fi、 水 及び濃塩酸 215πώの混液中に加え、 有機層を分取し、 水 7.8£で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残渣を塩化メチレン 1.6J2に溶解し、 ァニソール 780 m£、 酢酸 2.8J2及び濃塩酸 780 を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応溶液を 5°C以下に冷却したアセトン 39J2中に攪拌下加え、 同温で 1時間攪拌した。 析 出した不溶物を濾取し、 アセトン 4J で洗浄した後、 減圧下に乾燥して粉末 状の標記化合物 794g(HPLC法による含量 56.7¾)を得た。 本品の収率は 54.8% (分析値にょリ補正済み）であった。
I R(KBr)cm： 1780 , 1730 , 1680 , 1620 , 1330 , 1160 , 1000
NMR(DMS0-dff) δ ： 1.53(6H，s)，3.08(3H,s)，3.70ぉょび4.-12(23^89，<1-
18Hz),ca. 4.8(6H,m), 5.34(lH,d,J=4.5Hz) ,5.93(111, 1(^=4.5ぉょび9¾)，6.80(11 3)，6.82(1!1，3)，6.90(1 H，s),9.65(lH，d，J=9K
融点： 190°C (分解） '
UV( max)： 265nm(E^ 241) (メタノ一ル）
実施例 2
(SR，7R)-7- [(Z)-2-(2-ァミノチアゾール -4-ィル） - 2- -カルボキシ- 1-メ チルエトキシィミノ）ァセトアミド] -3- (5，6-ジヒドロキシ -2- チル -2-ィソ インドリニゥム）メチル -3-セフェム -4-力ルボキシレート'硫酸塩
実施例 1で得た塩酸塩 794g(HPLC法による含量 56.7¾、 0.712モル）をメタ ノール 3.9fiに溶解し、 活性炭 39gを加え、 5°C以下で 1時間攪拌した。 活性 炭を濾去し、 メタノール 790i ^で洗浄後、 濾液及び洗液を合せ、 5°C以下で水 4.75及び 硫酸 1.59 βを加え、 溶液が均一になるように短時間攪拌した。 同温で 1時間静置しこ後、 30分間攪拌し、 更に 4Ν硫酸 790ιώ加え、 30分間攪拌 した後、 一夜 5°C以下に静置した。 析出した結晶を濾取し、 メタノール '水 (1:1)の混液 450ra£及びァセトン 450ιηβで 2回洗浄し、 室温で 5時間風乾して、 標記化合物の結晶 560g(HPl 法による含量 74 )を得た。 本品の収率は 92.0% (分析値より補正済み）であった。
水分含量 (乾燥減量試験法） ： 13.1%
硫酸含量 (塩化バリゥムによる重量法）： 12.3%
I R(KBr)cm： 1780 , 1730 , 1680 , 1630 , 1340 , 1180 , 1150 , 1110 ,620 ' NMR(DMS0-ds) δ ： 1.55(6H，s)，3.04(3H，s)，3.40ぉょび3.77(211 1¾，
18Hz),ca. 4.7(6H,m),5.25(lH,d,J=4.5Hz),5.88(lH, (1 ，」=4.5ぉょび9¾)，6.71(111，3),6.77(211，3)，9.40(1 H,d,J=9Hz)
U V (； Lmax) ：
Figure imgf000011_0001
236) (メタノ一ル）
融点： 22CTC (分解） '
実施例 3
(6R，7R)-7- [(Ζ)-2- (2-アミノチアゾール -4-ィル） -2- (1-カルボキシ -1 -メ チルェトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3-(5，6-ジヒドロキシ- 2 -メチル -2 -ィソ インドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4 -カルボキシレート '硫酸塩
後記参考例 1で得た水和物 2.00 g(HPLC法による含量 87.5°ん 2.77ミリ.モ ル）をメタノール 10m£に懸濁し、 5°C以下で 6Ν塩酸 0.8m£を加え、 溶解させた。 活性炭 20mgを加え、 同温で 30分間攪拌後、 活性炭を濾去し、 メタノール 2m£ で洗浄した。 濾液及び洗液を合せ、 5°C以下で水 6ra£及び 4iN硫酸 4m£を加え、 均一になるように短時間攪拌した。 この溶液を 5時間同温にて静置後、 結晶 を濾取し、 メタノール '水（1:1)の混液 2 及びアセトン 2 で 2回洗浄し、 つ いで室温で一夜風乾して、 標記化合物の無色結晶 2.33 g(HPLC法による含量 73.1%)を得た。 本品の収率は 93.3% (分析値より捕正済み）であった。
水分含量 (乾燥減量試験法）： 13.2¾
硫酸含量 (塩化バリゥムによる重量法）： 12.9%
I R(KBr)cm： 1780， 1730，1670，1630, 1340，1160，1140，1000，610
NMR(DMS0-de) δ ： 1.48(6H，s)，3.07(3H，s)，3.63及び4.03(211，^9， 18
)，ca. 4.7(6H,in)J5.28(lH>d,J=4.5Hz),5.92(lH,dd1 4.5ぉょび9¾)，6.73(1 ，5)，6.77(2£[，5)，9.48(1{1，1： J=9Hz)
UV( max)： 265nm(E^ 233) (メタノール）
融点： 220°C (分解）
X線回折パターン： .
以下の表に示す粉末 X線回折パターンは、 銅を対陰極としニッケルフィル タ一（電源： 40KV , 35mA)を用いて得られる波長 λ =1.54056-1.54435 Αの X線
(Cu:NiX線） を用いて得られた。 2Θと表示されている欄に回折角を、 dと 表示されている欄に格子間隔（Interplanar spacings)を、 I/Imaxと表示され ている橱に相対強度（relative intensities)をそれぞれ示した。
(以下余白）
Figure imgf000013_0001
ΐ9· ΟΙΖΟ'^ 0SS0
0S'I8 QZZZ' 0020 ·Τ2
062Z'V
εο^ε OTOS^ S ·6ΐ
90*ί7ΐ 809 Ζ9·8ΐ
00*001 ΐ900"9 Z0L'Ll
96'ΖΖ 9602' 9 0500 ΆΙ n'6i 990S'9 SZ69'9T
6 ·09 0S '9T
96*22 SZ,Z8"9T
IL'I 8866' 9
9 ΊΙ ηιζ'9 OS
99*01 9Γ6 OS 6
ΖΖ' £ Τ920ΌΤ ΐ8·8
'6ΐ 0099 ·0Τ Sム 8 8
9 00'9
6·6ε ΐ6·π
(%) 11 I (Y) P
TT
LlPOO/LSdV/lDd e9Z0l/88 OW 実施例 4
(6R，7R)-7-[(Z) - 2-(2-ァミノチアゾール -4-ィル） -2-(l-カルボキシ -1-メ チルエトキシィミノ）ァセトアミ ド ]-3-(5，6-ジヒドロキシ- 2-メチル -2-ィソ インドリニゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレート.硫酸塩
後記参考例 1で得た水和物 400mg(HPLC法による含量 87.5¾、 0.55ミリモル） をメタノール 2m£に懸濁し、 5°C以下で 6N塩酸 0.16m£を加え、 溶解させた。 活 性炭 20mgを加え、 同温で 30分間攪拌後、 活性炭を濾去し、. メタソ一ル 0.4m£ で洗浄した。 濾液及び洗液を合せ、 5°C以下で水 4.8πώ及び 4N硫酸 0.8ra£を加 え、 均一になるように短時間攪拌した。 この溶液を同温で一夜静蘆した。 析 出しも結晶を濾取し、 メタノール '水（1 : 1)の混液 0.8ra£及びァセトン 0. 8111£で 洗浄後、 室温で 4時間風乾して、 標記化合物の無色結晶 395mg(HPLCによる含 量 73.1 )を得た。 本品の収率は 82.5% (分析値よリ補正済み）であった。
水分含量 (乾燥減量試験法)： 13.9¾
硫酸含量 (塩化バリゥム試薬による重量法）： 11.8%
I Rスぺクトル、 NM Rスぺクトル及び融点は実施例 3の化合物のそれら と同一であった。
実施例 5
(6R，7R) - 7-[(Z)-2-(2 -アミノチアゾール—4-ィル） -2 -（1-カルボキシ -1 -メ チルエトキシィミノ）ァセトアミド] -3-(5 ,6-ジヒドロキシ- 2-メチル -2-イソ インドリニゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレー卜'硫酸塩
後記参考例 1で得た水和物 400mg(HPLC法による含量 87.5%、 0.55ミリモル） をヌタノール 3.2m£に懸濁し、 5°C以下で 6N塩酸 0.16m£を加え、 溶解させた。 活性炭 20mgを加え、 同温で 30分間攪拌後、 活性炭を濾去し、 メタノール 0.8 で洗浄した。 濾液及び洗液を合せ、 5°C以下で水 4.0m£及び 4Ν硫酸 0.8πιβを 加え数秒間攪拌し、 この溶液を同温で一夜静置した。 以下実施例 3と同様に 処理した後、 乾燥した窒素ガスを 4時間吹きつけて乾燥し、 標記化合物の無 色結晶 380mgを得た。 本品の収率は 84. 9 (分析値より補正済み）であった。 水分含量 (乾燥減量試験法） ： 9.0%
硫酸含量（塩化バリウム試薬による重量法）： 12.4% '
実施例 6
(6R，7R)-7-[(Z)-2- (2-ァミノチアゾール -4-ィル）- 2- ( 1-カルボキシ -1-メ チルエトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3-(5，6-ジヒドロキシ -2-メチル -2-ィソ インドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレート '硫酸塩
実施例 1と同様の方法によって得た塩酸塩 5.00 g ( HPLC法,による含量 53.6 %、 4.24ミリモル）をェ'タノール30111£及ぴ水30111 の混液に溶解し、 5°C以下で 活性炭 250mgを加え、 30分間攪拌し 。 活性炭を濾去し、 濾液に 4N硫酸 ΙΟπώ を加え、 5°C以下で 1時間静置した後、 更に 3時間攪袢した。 析出した結晶を 濾取し、 エタノ—ル '水（1 : 1 )の混液 2.5m£及びァセトン 2.5m£で 2回洗浄後、 室温で乾燥した窒素ガスを 5時間吹きつけ、 標記化合物の結晶 2. 95gを得た。 本品の収率は 85.6% (分析値よリ補正済み）であった。
水分含量 (乾燥減量試験法）： 8.7%
硫酸含量（塩化バリゥム試薬による重量法）： 12.3%
実施例つ
(6R，7R)- 7-[(Z) - 2-(2 -アミノチアゾ一ル -4-ィル） - 2- ( 1-カルボキシ- 1-メ チルエトキシィミノ）ァセトアミ ド]- 3-(5，6-ジヒドロキシ- 2-メチル -2-ィソ インドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレート'硫酸塩 ェタノールの代わリにィソブ口ピルアルコールを使用する以外、 実施例 6 と同様に処理して、 標記化合物の結晶 3.22gを得た。 本品の収率は 91.4% (分 折値より捕正済み）であつも。
水分含量 (乾燥減量試験法）： 9.2¾
硫酸含量 (塩化バリゥム試薬による重量法）： 12.1¾
I Rスぺクトル、 NM Rスぺクトル及び融点は実施例 3の化合物のそれら と同一であった。
実施例 8
(6R，7R)-7-[(Z)-2- (2-アミノチアゾール -4-ィル） -2- (卜カルボキシ- 1-メ チルェ卜キシイミノ）ァセトアミ ド] -3- (5 ,6-ジヒドロキシ -2-メチル -2-イソ インドリ二ゥム）ヌチル -3-セフエム -4-カルボキシレート ·硫酸塩
参考例 1で得も水和物 500mg(HPLC法による含量 87.5¾，0.69ミリモル）をェ タノ一ル 5ι ^と水 5ιηβの混液に懸濁し、 5°C以下で 6Ν塩酸 0，25ιπ を加え溶解さ せた。 活性炭 25msを加え同温で 30分間攪拌後、 活性炭を濾去し、 エタノール' 水（1 : 1)の混液 lm£で洗浄し 。 濾液及び洗液を合せ、 5°C以下で 4N硫酸 Ιιώを 加え、 一夜同温で静»した。 以下実施例 6と同様に濾過洗浄した後、 2時間 室温にて真空乾燥して、 標記化合物の無色結晶 450mgを得た。 本品の収率は 84.7¾ (分析値よリ補正済み）であった。 '
水分含量 (乾燥減量試験法）： 2.6¾
硫酸含量 (塩化バリゥム試薬による重量法）： 12.7¾
U V ( λ max) ： 266( E ^ 261) (メタノール）
融点： 188°C (分解）
実施例 9 (6K，7R)-7-[(Z)-2-(2 -ァミノチアゾ一ル -4-ィル） - 2- ( 1 -カルボキシ- 1 -メ チルエトキシィミノ）ァセトアミ ド ]-3-(5，6-ジヒドロキシ -2-メチル -2-ィソ インドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレー卜'硫酸塩
実施例 2と同様の操作によって得られた硫酸塩 2.87 g ( HPLC法による含量 67.31 3.05ミリモル）をメタノール 14.4m£に懸濁し、 5°C以下で濃塩酸 1.44 m£を加え溶解させた。 活性炭 30mgを加え同温で 1時間撹拌後、 活性炭を濾去 し、 メタノール 2.9m£で洗浄した。 濾液及び洗液を合せ、 5°C以下で水 17.3πι£ 及び 4Ν硫酸 5.7πώを加え、 2時間静置後、 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾 取し、 メタノール '水（1 : 1 )の混液 3mgで 2回、 アセトン 2m£で 2回洗浄後、 室温 で 2時間真空乾燥して、 標記化合物の無色結晶 2. 16 gを得た。 本品の収率は 94.0¾ (分析値より補正済み）であった。
水分含量 (乾燥減量試験法）： 2.5%
硫酸含量 (塩化バリゥム試薬による重量法）： 13.2% 参考例 1
(6R，7R)-7-[( Z)- 2 -（2 -アミノチアゾール- 4-ィル） -2-( 1-カルボキシ -1 -メ チルエトキシィミノ）ァセトアミ ド]- 3-(5，6-ジヒドロキシ -2-メチル- 2-ィソ インドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレート '水和物
実施例 1と同様の操作により得た塩酸塩 35.5 g (HPLC法による含量 56.2、 31 .5ミリモル）を水 300m£に懸濁し、 氷冷下、 1N苛性ソ―ダを pli3.5になるま で加え、 亜硫酸ソーダ 8. 9 gを加えた。 さらに 1N苛性ソーダを PH6.3になるま で加え、 溶解させ、 不溶物を濾去し 。 濾液を逆相カラムクロマトグラフィ — (0DS，380ra£ )に付し、 水及び 10%メタノールにて溶出した。 目的物のフラク シヨン,約 1.7βを集め、 約 500m£まで減圧濃縮した。 濃縮液に永冷下、 トリフ ルォロ酢酸 8.4m£を加え、 この溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（0DS, 380πι£)に付し、 水、 1.5¾テトラヒド IIフラン水溶液及び 2.5 テトラヒドロフ ラン水溶液にて溶出した。 目的物のフラクション約 55を集め、 減圧下、 不 溶物が析出しはじめるまで濃縮し、 水和物の種晶を加え、 室温にて 40分間静 置しも。 さらに約 8Όιπβまで減圧濃縮し、 一夜 5°Cにて静置した。 析出した結 晶を濾取し、 冷水 10m£、 エタノール 10m£及びアセトン 10m£にて洗浄後、 5時 間室温にて風乾して、 標記化合 ίϊίを白色結晶として 15.0 gを得た、 本品の収 率 65.7% (分析値より補正済み）であった。
I R(KBr)cm： 1780, 1730，1680，1620，1540，1470，1400，1340, 1160
NMR(D20,NaHC03) δ ： 1.52(6il，s)，3.15(3H,s)，3.43ぉょび3.80(211， 89，
' J=18Hz),ca. 4.6(6H,ra),5.25(lH,d,J=4.5Hz),5.72 (lH，d，J=4.5Hz),6.78(lH，s)，6.83(2H，s)
UV(^niax) ： 264nm(E^ 266) (メタノール） 産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明によリ、 細菌感染症治療剤として有用な化合物である（6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2 -アミノチアゾ一ル -4 -ィル） -2-(1-カルボキシ -卜メチルエトキシィ ミノ）ァセトアミ ド] -3 - (5,6-ジヒドロキシ -2-メチル -2-イソインドリ二ゥム) メチル -3-セフェム -4-力ルボキシレ一卜の安定な結晶性硫酸塩又はその水和 物が提烘されることから、 本発明は該化合物の製造経費の削減及び細菌感染 症治療剤としての使用等の面で多大な貢献をなすものである。

Claims

請求の範匪
( 1 )結晶性（6K , 7R)-7-[ (Z)- 2-(2-ァミノチアゾール - 4-ィル） -2- ( 1-カルボキ シ- 1-メチルエトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3-(5，6 -ジヒドロキシ -2-メチル -2-ィソインドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレ一ト '硫酸塩又 はその水和物。 '
(2) (6R ,7R)-7- [(Z)-2-(2-アミノチアゾール -4-ィル） -2-( 1-カルボキシ -1-メ チルェトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3-(5，6-ジヒドロキシ -2-メチル -2-ィソ インドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレ一トの酸付加塩、 その 水和物、 その溶媒和物、 その無晶形粉末又はそれらの粗製物を水、 親水性有 機溶媒又はそれらの混合溶媒に加え、 いで硫酸及び必要に応じて水を加え、 (6R，7R)- 7- [ (Z)-2-(2 -ァミノチアゾ一ル- 4-ィル） - 2-( 1-カルボキシ -1-メチ ルェトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3-(5，6-ジヒドロキシ- 2-メチル -2 -ィソィ ンドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレート '硫酸塩又はその水和 物の結晶を析出させることを特徴とする特許請求の範西第 1項記載の化合物 の製造法。
(4) (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-アミノチアゾ一ル -4-ィル） -2-( 1-カルボキシ -1-メ チルエトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3-(5，6-ジヒドロキシ- 2-メチル -2-ィソ インドリニゥム）メチル -3-セフェム -4-力ルポキシレート'塩酸塩又はその水 和物。
(5 ) (6R ,7R) - 7- [ (Z)-2 -（2-アミノチアゾ一ル - 4-ィル） - 2-( 1-カルボキシ -1 -メ チルェトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3-(5，6-ジヒドロキシ- 2 -メチル- 2-ィソ インドリ二ゥム）メチル -3-セフエム -4-カルボキシレ一ト ·塩酸塩又はその水 和物を水、 親水性有機溶媒又はそれらの混合溶媒に加え、 ついで硫酸及び必 要に応じて水を加え、 （6R，7R)-7- [(Z)- 2- (2-ァミノチアゾ一ル -4-ィル） -2- (1-カルボキシ -1-メチルエトキシィミノ）ァセトアミ ド] -3 -（5，6-ジヒドロキ シ -2-メチル -2-ィゾインドリニゥム）メチル -3-セフェム -4 -力ルポキシレ一 ト'硫酸塩又はその水和物の結晶を析出させることを特徴とする特許請求の 範囲第 2項記載の化合物の製造法。
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