WO1990013657A1 - Anticorps monclonaux anti-b2 microglobuline - Google Patents

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Jean-Claude Chermann
Pierre Corbeau
Christian Devaux
François KOURILSKY
Françoise Rey
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    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to monoclonal anti-B-microglobin antibodies.
  • the present invention relates to monoclonal anti-B_ microglobin antibodies, characterized in that they are useful for the treatment and / or prevention of HIV 1 in cells.
  • HIV 1 in infected peripheral blood mononuclear cells HIV 1 in infected peripheral blood mononuclear cells.
  • the present invention also relates to the use as a medicament intended for the treatment or prevention of diseases linked to a viral infection of one of these antibodies as well as to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one antibody according to the invention.
  • compositions could also contain other components which are active therapeutically or not.
  • FIG. 1 shows the effect of monoclonal antibodies ant ⁇ -B 2 microglobin, HC l 1- 151-1, B1 1G6, D2-62-2 or C21- 8A, on the production of HIV 1 by peripheral blood mononuclear cells (PBI C). PBMCs were incubated with or without monoclonal antibodies.
  • FIG. 2 represents the activity of monoclonal anti-B 7 microglobin B 1 1G6 antibodies on T cells infected with HIV 1.
  • FIG. 3 represents the production of HIV 1 by peripheral blood mononuclear cells cultured and not pre-incubated with monoclonal anti-B_ microglobin B11G6 antibodies.
  • the ascites liquid of anti-B- microglobin HCl 1-151-1 was produced and characterized in the laboratory. Monoclonal antibodies were used at the following concentrations: 100 ⁇ g / ml for fluids
  • HIV 1 HIV 1
  • MT MT
  • 10 -1 for PBMC
  • Monoclonal anti-B_ microglobulin antibodies delay the production of HIV 1 by peripheral blood mononuclear cells.
  • peripheral blood mononuclear cells were infected with HIV 1, washed and then immediately cultured with monoclonal antibodies.
  • Figure 3b shows that culture with B 1 1G6 delays the onset of reverse transcriptase activity in the supernatant of peripheral blood mononuclear rellules.

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Abstract

La présente invention se rapporte à des anticorps monoclonaux anti-B2 de la microglobuline. L'invention concerne également l'utilisation de ces anticorps à titre de médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies liées à une infection virale, et les compositions pharmaceutiques contenant ces anticorps.

Description

ANTICORPS MONOCLONAUX ANTI-B MICROGLOBULINE
La présente invention se rapporte à des anticorps monoclonaux anti-B- microglobuiine.
Récemment, il a été mis en évidence par les inventeurs que des anticorps monoclonaux pouvaient intervenir sur la production du virus HIV 1.
Plus précisément, la présente invention se rapporte à des anticorps monoclonaux anti-B_ microglobuiine, caractérisés en ce qu'ils sont utiles pour le traitement et/ou la prévention du HIV 1 dans des cellules.
Il a ainsi été montré que la majorité des anticorps monoclo- naux anti-B^ microglobuiine retardaient la formation de sincytia dans les cellules MT--+ infectées et retardaient également fortement la production du
HIV 1 dans les cellules mononucléaires infectées du sang périphérique.
L'interférence de ces anticorps vis-à-vis de la production dudit \ irus e réaliserait de préférence lors du cycle de replication virale ou encore lors de la replication ou conception de la particule virale.
La présente invention se rapporte également à l'utilisation à titre de médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies liées à une infection virale d'un de ces anticorps de même qu'aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un anticorps selon l'invention.
De telles compositions pharmaceutiques pourraient contenir galement d'autres composants actifs thérapeutiquement ou non.
Les exemples et figures données ci-dessous permettront de mettre en évidence d'autres avantages et caractéristiques de la présente invention.
La figure 1 représente l'effet des anticorps monoclonaux antι-B2 microglobuiine, HC l 1- 151-1, B1 1G6, D2-62-2 ou C21- 8A, sur la production de HIV 1 par des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBI C). Les PBMC ont été incubées avec ou sans anticorps monoclonaux. La figure 2 représente l'activité des anticorps monocionaux anti-B7 microglobuiine B 1 1G6 sur des cellules T - infectées par le HIV 1. La figure 3 représente la production de HIV 1 par des cellules mononucléaires de sang périphérique cultivées et non pré-incubées avec des anticorps monoclonaux anti-B_ microglobuiine B11G6.
5 Matériels et méthodes
1 ) Anticorps monoclonaux
Les liquides ascitiques d'anti-B_ microglobuiine, (B2μG) B 1 1G6, , η B2-62-2 et C21- 8A, ont été fournis par la Société Immunotech S.A.
(Immunotech, Marseille, France).
Le liquide ascitique d'anti-B- microglobuiine HCl 1-151-1 a été produit et caractérisé dans le laboratoire. Les anticorps monoclonaux ont été utilisés aux concentrations suivantes : 100 μg/ml pour les fluides
[ 5 ascitiques du B 1 1G6, l /50c pour ceux du B2-62-2, C21- 8A et HCl 1-151-1.
2) Les cellules
La lignée cellulaire MT4* immortalisée T positive aux HTLV 1 ,r CD* hautement réceptive à l'effet cytopathogénique du HIV 1, dérive de patients et a été fournie par N. YAMAMOTO. Des cellules sont cultivées dans un milieu RPMI 16*0 (GIBCO, Paisley, Ecosse) additionné de 10 % de sérum de veau foetal (Bio-Lab Jérusalem Israël), 1 % mélange d'antibiotique PSN et 1 % de glutamine (GIBCO, Paisley, Ecosse). ?5 Les cellules mononucléaires du sang périphérique.
Elles ont été obtenues à partir de donneurs de sang volontaires par leucopherese. Elles ont été isolées à partir d'une centrifugation à un gradien de densité Ficoil-Hypraque, lavées et stockées à 70°C. Après décongélation, les cellules mononucléaires de sang périphé- ,0 rique ont été cultivées à un taux de 10 cellules par ml dans un milieu de culture de lignée cellulaire additionnée avec IL-2 (10 % de lymphocult-T- LF. Biotest Diagnostic, Allemagne), du sérum anti-interféron (28 μ/ml, MILES, PARIS, FRANCE) et de polylrène (2 μg/ml, SIGMA, St Louis, MO, U.S.A), 3 jours avec de la phytobemaggiutine A (pHA 1 /1000, DIFCO, Détroit, Michigan) et autres jours sans celui-ci avant l'essai d'infection.
3) Essai d'infection au HIV
3.10 cellules MT ou 10 cellules PBMC sont incubées ou non durant 1 heure à °C dans une plaque à 96 micropuits (COSTAR,
Cambridge, MA) avec des anticorps monoclonaux dans un milieu cellulaire de 100 μl. Les cellules sont lavées 3 fois avec 200 μl et exposées 1 heure à °C à 1 00 μl d'HIV 1 (HIV 1 -BRU) (activité réverse transcriptase 1, 5.10e epm/ml) et dilué à 10 -3 (pour MT ) ou 10 -1 (pour PBMC). Les cellules sont lavées ensuite 5 fois puis cultivées avec ou sans anticorps monoclonaux à
37°C dans une plaque à 2* micropuits (COSTAR, Cambridge MA), sous une atmosphère de COy à 5 % en dupiicate pour les cellules MT et dans des ballons à 25 cm2 (COSTAR, Cambridge MA) pour le PBMC. L'infection des cellules T par du VIH 1 a été suivie tous les jours en évaluant la formation de syncitia et en observant l'effet cytopathogénique au microscope optique. L'infection - de PBMC a été contrôlée deux fois par semaine en mesurant l'activité de la réverse transcriptase.
Essai sur l'inhibition de la formation de syncitia
10 de cellules mononucléaires de sang périphérique infectées chroniquement par du HIV 1 , lavées 3 fois, ont été mélangées avec 3. 10 de cellules non infectées T dans un milieu de culture de lignée cellulaire ( 300 μl) avec ou sans anticorps monoclonaux, cultivées toute une nuit, en dupiicate 9 heures dans une plaque à micropuits à 37°C, sous une atmosphère de CO-, à 5 % et la formation de syncitia a été évaluée au microscope optique. EXEMPLE 1
Essai d'anticorps monoclonaux anti E>? microglobulines sur la production de HIV 1 sur les cellules MT et les cellules mononucléaires du sang périphérique
1 ) Les anticorps monoclonaux anti-B_ microglobulines retardent la production de HIV 1 par les cellules mononucléaires du sang périphérique.
L'effet des anticorps monoclonaux anti-B_ microglobulines sur la production de HIV 1 par les cellules mononucléaires du sang périphérique incubées avant l'infection et cultivées juste après avec ces anticorps monoclonaux a été évalué en contrôlant l'activité réverse transcriptase de leur surnageant (figure 1). Les anticorps monoclonaux anti-B_ microglobulines retardent l'effet cytopathogénique induit par le virus HIV 1 dans les cellules MT .
Pour déterminer si les anticorps monoclonaux anti-B-, microglobulines pouvaient retarder également la production de HIV 1 dans les cellules T*, ces cellules ont été incubées avec des anticorps monoclonaux, infectées avec du HIV l puis cultivées avec des anticorps monoclonaux et l'effet cytopathogénique a été évalué quotidiennement (figure 2), le B 1 1G6 mais non le C21- 8A retarde l'apparition de l'effet cytopathogénique.
EXEMPLE 2
Activité des anticorps monoclonaux anti-B microglobulines B 1 1G6 sur la pénétration du HIV 1 c.ans les cellules mononucléaires du sang périphérique
Afin de v oir si les anticorps monoclonaux anti-B- microglo¬ bulines pouvaient empêcher la pénétration du HIV 1, les cellules mononucléaires du sang périphérique ont été pré-incubées avec des anticorps monoclonaux, infectées avec du HIV 1 mais cultivées sans anticorps. La figure 3 montre que la pré-incubation avec le B 1 1G6 réduit la production du HIV 1 par les cellules mononucléaires du sang périphérique.
EXEMPLE 3
Activité des anticorps monoclonaux anti-B., microglobulines sur la culture de cellules mononucléaires du sang périphérique infectées par du HIV 1
Dans l'expérience suivante, les cellules mononucléaires du sang périphérique ont été infectées avec du HIV 1, lavées puis immédiate¬ ment cultivées avec des anticorps monoclonaux.
La figure 3b montre que la culture avec le B 1 1G6 retarde l'apparition de l'activité de la réverse transcriptase dans le surnageant des rellules mononucléaires du sang périphérique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Anticorps monoclonaux anti-B- de la microglobuiine, caractérisés en ce qu'ils sont utiles pour le traitement et/ou la prévention
5 du virus VIH 1 dans les cellules.
2. Anticorps selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit des anticorps monoclonaux anti-B_ microglobuiine B11G6, B2-62-2, C21 -48A et/ou HC1 1-151-1.
3. Anticorps selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés 10 en ce que les cellules traitées sont des cellules MT . . Anticorps selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les cellules traitées sont des cellules mononucléaires de sang périphérique.
5. A titre de médicament destiné au traitement ou à la I 5 prévention de maladies liées à une infection virale, les anticorps selon l'une des revendications 1 à .
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un anticorps selon l'une des revendications I à .
20 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient d'autres composants.
25
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