WO1991001303A1 - Δ8 und Δ9-PROSTAGLANDIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG - Google Patents

Δ8 und Δ9-PROSTAGLANDIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG Download PDF

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Ulrich Klar
Hartmut Rehwinkel
Helmut VORBRÜGGEN
Karl-Heinz Thierauch
Claus-Steffen Stürzebecher
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Schering AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Definitions

  • the invention relates to ⁇ 8 and ⁇ 9 prostaglandin derivatives, processes for their
  • the compounds of this invention are therefore suitable as auxiliaries for pharmacological characterizations and for the selective therapy of diseases which are due to a deficiency in the body's own TXA 2 / PGH 2 .
  • the invention relates to ⁇ 8 and ⁇ 9 prostaglandin derivatives of the formula I,
  • a C 1 -C 10 alkyl radical optionally substituted by halogen, phenyl, C 1 -C 4 alkoxy or di (C 1 -C 4 ) alkylamino, a C 3 -C 10 cycloalkyl, a C 7 -C 16 aralkyl, a phenacyl radical substituted by W, a C 6 -C 12 aryl
  • R 1 is a CONHR 5 radical with R 5 in the meaning tion can be hydrogen, C 1 -C 10 alkanoyl or C 1 -C 10 alkanesulfonyl
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a free or functionally modified hydroxyl group, the OH group in each case being ⁇ or ⁇ can mean,
  • X is a CH group, an O or S atom
  • W is hydrogen, -OR 6 , halogen, -CN-, -NO 2 , trifluoromethyl or COOR 6 ,
  • R 6 can be hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, halogen-substituted C 6 -C 12 aryl or C 7 -C 16 aralkyl and, if R is hydrogen, their salts with physiologically compatible bases, and the ⁇ - , ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin clathrates, and the compounds of the formula I encapsulated with liposomes.
  • 5- or 6-membered heterocyclic radical relates to heterocycles which contain at least one heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur.
  • heterocycles which contain at least one heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl.
  • the alkyl groups R and R are straight-chain or branched-chain alkyl groups with 1-10 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, Decyl.
  • the alkyl groups R 4 and R 6 can be substituted by halogen atoms, hydroxyl groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups which can be substituted by halogen, di- (C 1 -C 4 ) alkylamines and Tri (C 1 -C 4 ) alkyl ammonium.
  • Preferred alkyl groups are those which are monosubstituted.
  • substituents are fluorine, chlorine or bromine atoms, phenyl, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy.
  • Preferred alkyl groups R 4 and R 6 are those with 1-4 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isobutyl, butyl.
  • Suitable aryl groups R and R are: phenyl, diphenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups each having 1-4 C atoms, a chloromethyl -, Fluoromethyl, carboxyl, C 1 -C 4 alkoxy or hydroxy group.
  • phenyl, diphenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl which can be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups each having 1-4 C atoms, a chloromethyl -, Fluoromethyl, carboxyl, C 1 -C 4 alkoxy or hydroxy group.
  • a halogen atoms e.g., a phenyl group, 1-3 alkyl groups each having 1-4 C atoms, a chloromethyl -, Flu
  • substitution in the 3- and 4-positions on the phenyl ring for example by fluorine, chlorine. C -C, alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy.
  • the cycloalkyl groups R 4 can contain 3-10, preferably 3-6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, methylcyclohexyl.
  • Particularly preferred cycloalkyl groups are cyclopentyl and cyclohexyl.
  • radicals are meant as C 7 -C 16 aralkyl: phenyl-substituted alkyl radicals (straight-chain and branched) with 1-10 C atoms, such as, for example, benzyl, phenylmethyl, ⁇ -phenylethyl, 3-phenylpropyl etc.
  • Ar also comes 1-or 2-naphthyl with a correspondingly shorter alkyl chain.
  • the alkyl or alkoxy groups with 1-4 C atoms mentioned as substituents should be straight-chain or branched-chain.
  • the hydroxyl groups in R 2 and R 3 can be functionally modified, for example by etherification or esterification, it being possible for the free or modified hydroxyl groups to be in the ⁇ or ⁇ position, with free hydroxyl groups being preferred.
  • ether and acyl radicals are suitable as ether and acyl radicals. Easily removable ether residues are preferred, such as, for example, the tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl residue.
  • suitable acyl radicals are acetyl, propionyl, butyryl and benzoyl.
  • Halogen in the definitions for R 4 , R 6 and W means fluorine, chlorine and bromine.
  • the radicals "C 1 -C 10 alkanoyl” or “C 1 -C 10 alkanesulfonyl” for R 5 correspond to the alkyl groups of the same length already mentioned, with the difference that they are bonded to a carboxyl group. C 1 -C 4 -alkanoyl or alkanesulfonyl are preferred.
  • examples include: alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroymethyl) methylamine, etc.
  • Preferred compounds of the formula I are compounds in which the radical R 1 is the group COOR 4 ,
  • R 2 is hydrogen or hydroxyl
  • R 3 is hydrogen or hydroxyl
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • X is oxygen or CH 2
  • W is hydrogen or fluorine.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of formula I, which is characterized in that a compound of formula II
  • R 4 is a hydroxy group and R 1 , R 2 , R 3 , X and W have the meanings given above and free OH groups in R 2 , R 3 and W are protected, with diethylaminosulfur trifluoride [M. Sharma, Tetrahedron Lett. 573 (1977); WJ Middleton,
  • the functionally modified hydroxyl groups R 2 , R 3 and W are released by the methods known to the person skilled in the art.
  • cleavage of ether protecting groups in an aqueous solution of an organic acid such as acetic acid, propionic acid, citric acid, etc.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • tetrahydropyranyl ethers using pyridinium p-toluenesulfonate is preferred in alcohols as a solvent or using anhydrous magnesium bromide, preferably in diethyl ether as a solvent.
  • a water-miscible inert solvent is advantageously added when using aqueous-acidic reaction conditions.
  • Alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran, with tetrahydrofuran preferably being used.
  • the silyl ether protective groups are cleaved off, for example, using tetrabutylammonium fluoride by the methods known to the person skilled in the art.
  • suitable solvents are tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, methylene chloride, etc.
  • the cleavage is preferably carried out at temperatures between 20 ° and 80 ° C.
  • the saponification of the acyl groups and prostaglandin esters is carried out according to the methods known to the person skilled in the art, such as, for example, with basic catalysts such as, for example, with alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides in an alcohol or the aqueous solution of an alcohol.
  • basic catalysts such as, for example, with alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides in an alcohol or the aqueous solution of an alcohol.
  • Aliphatic alcohols such as, for example, methanol, ethanol, butanol, etc., come into consideration as alcohols, but preferably methanol.
  • Lithium, sodium and potassium salts may be mentioned as alkali carbonates and hydroxides. The lithium and potassium salts are preferred.
  • suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate.
  • the reaction is generally carried out at -10 ° to + 70 ° C, but preferably at + 25 ° C.
  • the esterification with diazo hydrocarbons is carried out, for example, by mixing a solution of the diazo hydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether, with the 1-carboxy compound, dissolved in the same or in another inert solvent, such as methylene chloride.
  • Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods (Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954)).
  • ester group CO 2 R 4 for R 1 or CO 2 R 6 for W in which R 4 or R 6 represents a substituted or unsubstituted aryl group
  • R 4 or R 6 represents a substituted or unsubstituted aryl group
  • the reaction is carried out at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C, preferably at + 10 ° C.
  • the prostaglandin derivatives of the formula I with R 4 or R 6 in the meaning of a hydrogen atom can be converted into salts with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization.
  • suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization for example, when the corresponding prostaglandic acids are dissolved in water which contains stoichiometric amounts of the base, after evaporating off the water or after adding a water-miscible solvent, for example alcohol or acetone, the solid inorganic salt is obtained.
  • the amine salts are prepared in a conventional manner.
  • the prostaglandic acid is dissolved in a suitable solvent, such as ethanol, acetone, diethyl ether or benzene, and 1 to 5 equivalents of the respective amine are added to this solution.
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.
  • the functional modification of the free hydroxyl groups takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • To introduce the ester protecting groups reaction is carried out, for example, with dihydropyran or methyl vinyl ether in methylene chloride or chloroform using catalytic amounts of an acidic condensing agent such as, for example, toluenesulfonic acid.
  • the particular enol ether is added in excess, preferably in 1.2 to 10 times the amount of the theoretical requirement.
  • the reaction normally takes place at -10 ° C to + 30 ° C and is completed in 2 to 45 minutes.
  • silyl ether protecting groups for example with t-butyl-diphenylchlorosilane or t-butyl-dimethylchlorosilane in dimethylformamide using a base such as e.g. Imidazole.
  • the respective silyl chloride is added in excess, preferably in 1.05 to 4 times the theoretical amount.
  • the reaction normally takes place at 0 ° C to 30 ° C and is complete in 1 to 24 hours.
  • the acyl protective groups are introduced by reacting a compound of the formula I in a manner known per se with a carboxylic acid derivative, e.g. Acid chloride, acid anhydride, etc., implemented.
  • a carboxylic acid derivative e.g. Acid chloride, acid anhydride, etc.
  • the new chemically and metabolically stable 9-fluoroprostaglandin derivatives have pharmacological properties comparable to those of the unstable thromboxane A 2- (TXA 2 ) or PGH 2 .
  • TXA 2 / PGH 2 receptor agonist they are a valuable diagnostic tool for the characterization of prostaglandin receptors or TXA 2 / PGH 2 receptor subtypes, which can be used to demonstrate the importance of TXA 2 / PGH 2 -dependent stimulation of platelets and vessels. This applies both to in vitro tests such as receptor characterization or displacement at the receptor, platelet aggregation inhibition tests, vascular strip constriction, etc., and to pharmacological tests on animals.
  • the TXA 2 / PGH 2 receptor agonists can be used for the specific weakening or elimination of the action of cyclooxygenase inhibitors, of TXA 2 synthetase inhibitors and of TXA 2 / PGH 2 receptor blockers.
  • Another application is the partial down-regulation of the TXA 2 / PGH 2 -Wir in cases of diseases with increased sensitivity to or production of thromboxane, such as that of coronaries or vessels with arteriosclerotic lesions.
  • the TXA 2 / PGH 2 -receptor agonist can be used for the diagnostic clarification of the involvement of TXA 2 / PGH 2 -dependent processes in those clinical pictures that do not systemically administer a TXA 2 / for this diagnosis PGH 2 receptor agonists demand, but also in other diseases, if undesirable effects of TXA 2 / PGH 2 receptor agonists can be counteracted by an antagonist.
  • the TXA 2 / PGH 2 receptor agonists are furthermore suitable for local hemostasis in the event of defects in the platelet function which are based on a disorder in the TXA 2 / PGH 2 formation and / or action.
  • the ⁇ 8 and ⁇ 9 prostaglandin derivatives of this invention can also be used in combination, for example with ⁇ -blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, Ca antagonists or non-steroidal anti-inflammatories.
  • the dose of the compounds is 1-1000 ⁇ g / kg / day when administered to the human patient.
  • the unit dose for the pharmaceutically acceptable carrier is 10 ug to 100 ug.
  • Sterile, injectable aqueous or oily solutions are used for parenteral administration.
  • Tablets, coated tablets or capsules, for example, are suitable for oral administration.
  • the invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the formula I and customary auxiliaries and carriers, including cyclodextrin clathrates and encapsulation of liposomes.
  • the active compounds according to the invention are to be used in conjunction with the auxiliaries known and customary in galenics, for example for the production of medicaments.
  • example 1 the auxiliaries known and customary in galenics, for example for the production of medicaments.
  • Example 1b 125 mg (199 ⁇ mol) of the compound shown in Example 1b is dissolved in 3.6 ml of anhydrous toluene, mixed with 80 ⁇ l of anhydrous pyridine, cooled to -70 ° C. under an atmosphere of dry argon, mixed with 60 ⁇ l of diethylaminosulfur trifluoride (DAST) Warm slowly to -30oC and stir for 2 hours. A few drops of a saturated sodium bicarbonate solution are added, the mixture is brought to room temperature, diluted with water and extracted several times with dichloromethane. It is dried over magnesium sulfate and the crude oil obtained after removal of the solvent in a water jet vacuum is purified by chromatography on 7 analytical thin-layer plates.
  • DAST diethylaminosulfur trifluoride
  • n-hexane-acetone mixture serves as the eluent and diethyl ether as the eluent.
  • 40 mg (66 ⁇ mol, 33%) of the title compound A and 47 mg (75 mmol, 38%) of the title compound B are isolated.
  • Example 1c 235 mg of the crude product obtained in Example 1c are dissolved in 5 ml of dichloromethane, cooled to 0 to 5 ° C and esterified with an ethereal diazomethane solution. After the solvent has been stripped off, the residue is chromatographed on about 30 ml of fine silica gel under pressure. A gradient system consisting of n-hexane and ethyl acetate is used as the eluent. 125 mg (199 ⁇ mol, 62% based on starting material in Example 1c) are isolated.
  • Example 1d The solution of 235 mg (321 ⁇ mol) of the compound shown in Example 1d in 1 ml of methanol is mixed with a 5% lithium hydroxide solution and stirred at 25 ° C. for 5 hours. The mixture is poured into ice water, a pH of 4 to 5 is established by adding a saturated citric acid solution, the mixture is extracted several times with dichloromethane, washed with water and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent, 236 mg of crude product are isolated, which is reacted further without purification.
  • Example 1d The solution of 235 mg (321 ⁇ mol) of the compound shown in Example 1d in 1 ml of methanol is mixed with a 5% lithium hydroxide solution and stirred at 25 ° C. for 5 hours. The mixture is poured into ice water, a pH of 4 to 5 is established by adding a saturated citric acid solution, the mixture is extracted several times with dichloromethane, washed with water and dried over magnesium sulfate
  • Example 1g 395 mg (475 ⁇ mol) of the compound shown in Example 1g is reacted analogously to Example 5c and, after workup and purification, 327 mg (438 ⁇ mol, 927.) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • IR (film) from A and B 3600-3200, 3060, 3010, 2949, 2870, 1735, 1710, 1600,
  • Example 2 24 mg (65 ⁇ mol) of the compound shown in Example 1 is dissolved in 940 ⁇ l of methanol, mixed with 315 ⁇ l of an 8% potassium hydroxide solution and stirred at 25 ° C. for 5 hours. Working up is carried out in analogy to Example 1c. 21 mg (59 ⁇ mol, 91%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Example 3b 103 mg (164 ⁇ mol) of the compound shown in Example 3b are reacted analogously to Example 1a and, after workup and purification, 42 mg (69 ⁇ mol, 42%) of the title compound A and 41 mg (65 ⁇ mol, 407) of the title compound B are isolated.
  • IR (film) from B 3070, 3050, 3010, 2950, 2930, 2860, 1735, 1600, 1590, 1495,
  • Example 3c 420 mg of the crude product shown in Example 3c are reacted analogously to Example 1b and, after workup and purification, 233 mg (372 ⁇ mol, 677 based on starting material in Example 3c) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Example 3d 406 mg (555 ⁇ mol) of the compound shown in Example 3d is converted in analogy to Example 1c and, after working up, 423 mg of crude product is isolated, which is reacted further without purification.
  • Example 3f 479 mg (641 ⁇ mol) of the compound shown in Example 3f is reacted analogously to Example 1e and, after workup and purification, 533 mg (591 ⁇ mol, 927) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • IR film: 3070, 3040, 2940, 2860, 1720 (wide), 1600, 1495, 1450, 1430, 1360,
  • Example 3g 960 mg (1.16 mmol) of the compound shown in Example 3g is reacted analogously to Example 5c and, after workup and purification, 607 mg (813 ⁇ mol, 70%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 1h 2.77 g (4.67 mmol) of the nonpolar alcohol shown in Example 1h is resylated in analogy to Example 1g and, after workup and purification, 3.31 g (3.98 mmol, 85%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 3 23 mg (62 ⁇ mol) of the compound shown in Example 3 are reacted analogously to Example 2 and, after working up, 19.8 mg (56 ⁇ mol, 89%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 5a 20 mg (41 ⁇ mol) of the compound shown in Example 5a is saponified in analogy to Example 1c and, after workup and purification, 14 mg (38 ⁇ mol, 92%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 5b 33 mg (45 ⁇ mol) of the compound shown in Example 5b is reacted analogously to Example 1 and, after workup and purification, 20 mg (41 ⁇ mol, 90%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 5c 38 mg (61 ⁇ mol) of the compound shown in Example 5c is dissolved in 1.5 ml of anhydrous toluene, mixed with 35 mg of triphenylphosphine, 16.4 mg of benzoic acid with 21 ⁇ l of diethyl azodicarboxylic acid (DEAD). Stir for 3 hours at 25 ° C under an atmosphere of dry argon, mixed with water,
  • Example 5d 69 mg (97 ⁇ mol) of the compound shown in Example 5d are dissolved in 1.5 ml of methanol, 8 mg of pyridimum p-toluenesulfonate (PPTs) are added and the mixture is heated at 55 ° C. for 2 hours under an atmosphere of dry argon. After this
  • Example 5e 213 mg (293 ⁇ mol) of the compound shown in Example 5e is reacted analogously to Example 1a and, after workup and purification, 80 mg (113 ⁇ mol, 39%) of the title compound A and 91 mg (125 ⁇ mol, 43%) of the title compound are isolated B.
  • Example 1g 1.49 g (1.79 mmol) of the compound shown in Example 1g is reacted analogously to Examples 1c and 1b and, after workup and purification, 1.14 g (1.57 mmol, 887) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 5 6.7 mg (18 ⁇ mol) of the compound shown in Example 5 is esterified analogously to Example 1b and, after removal of the solvent, 6.5 mg (17 ⁇ mol, 93%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 7a 109 mg (222 ⁇ mol) of the compound shown in Example 7a is saponified in analogy to Example 1c and, after working up and chromatographic purification, 65 mg (175 ⁇ mol, 79%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 7b 355 mg (approx. 500 ⁇ mol) of the mixture shown in Example 7b is reacted analogously to Example 1 and, after working up and chromatographic purification, 109 mg (222 ⁇ mol, 36% based on starting material in Example 7d)) of the title compound A and 139 are isolated mg (273 ⁇ mol, 457 based on starting material in Example 7d) dif title compound B.
  • IR (film) from A and B 3600-3200, 3050, 3010, 2950, 2870, 1735, 1710, 1600,
  • Example 3c 350 mg (approx. 550 ⁇ mol) of the mixture shown in Example 3c is reacted analogously to Example 5b and, after workup and purification, 359 mg (approx. 500 ⁇ mol, 91%) of a mixture of the two title compounds is isolated, which is reacted further without separation becomes.
  • Example 7d 389 mg (approx. 550 ⁇ mol) of the mixture shown in Example 7d is reacted analogously to Example 5c and, after workup and purification, 350 mg (approx. 550 ⁇ mol, approx. 100%) of a mixture of the two title compounds is isolated, which is separated is implemented further.
  • Example 7e 434 mg (609 ⁇ mol) of the compound shown in Example 7e is reacted analogously to Example 1a and, after workup and purification, 389 mg (approx. 540 ⁇ mol, approx. 88%) of a mixture of the two title compounds is isolated, which is reacted further without separation becomes.
  • Example 7 11 mg (30 ⁇ mol) of the compound shown in Example 7 is esterified analogously to Example 1b and, after workup and purification, 10 mg (26 ⁇ mol, 887) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 9b 1.24 g (2.18 mmol) of the compound shown in Example 9b is reacted analogously to Example 1a and, after workup and purification, 316 mg (572 ⁇ mol, 26%) of the title compound A and 360 mg (629 ⁇ mol, 29 %) of the title compound (B).
  • IR film from A: 3090, 3060, 3030, 2950, 2870, 1740, 1605, 1455, 1440, 1200,
  • IR film from A: 3600-3200, 3090, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1720,
  • Example 9 214 mg (556 ⁇ mol) of the compound shown in Example 9 are reacted analogously to Example 2 and, after working up, 95 mg (256 ⁇ mol, 48%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 11a 247 mg (447 ⁇ mol) of the compound A shown in Example 11a is reacted analogously to Example 9 and, after workup and purification, 165 mg (428 ⁇ mol, 96%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 11b 816 mg (1.43 mmol) of the compound shown in Example 11b is reacted analogously to Example 1a and, after workup and purification, 24 7 mg (447 ⁇ mol, 31%) of the title compound A and 314 mg (549 ⁇ mol, 38% ) of the title compound (B).
  • Example 11c 1.12 mg (1.66 mmol) of the compound shown in Example 11c is reacted analogously to Example 9b and, after workup and purification, 816 mg (1.43 mmol, 86%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 9d 1.11 g (1.88 mmol) of the compound shown in Example 9d is reacted analogously to Example 9c and, after workup and purification, 1.12 g (1.66 mmol, 887) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 12 1440, 1355, 1315, 1375, 1120, 1025, 970, 870, 810, 750, 710 and 700 cm -1 .
  • Example 12
  • Example 11 165 mg (428 ⁇ mol) of the compound shown in Example 11 is reacted in analogy to Example 2 and, after working up, 63 mg (170 ⁇ mol, 40%) d of the title compound is isolated as a colorless oil.

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Abstract

Die Verwendung betrifft Δ8- und Δ9-Prostaglandin-Derivate der Formel (I), worin (a) die Reste (b) oder (c), R1 (d), (e), COOR4 oder COHNR?5, R2 und R3¿ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder β- ständig sein kann, X eine CH¿2?-Gruppe, ein O- oder S-Atom, W Wasserstoff, -OR?6¿, Halogen, -CN-, -NO¿2?, Trifluormethyl oder COOR?6¿, und, falls R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, die α-, β- oder η-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel (I) bedeuten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung.

Description

Δ8- und Δ9-PROSTAGLANDIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE
PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG Die Erfindung betrifft Δ8- und Δ9-prostaglandin-Derivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Untersuchungen und als Arzneimitel.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch die Einführung einer Doppelbindung in die Position 8 oder 9 in Verbindung mit einem aromatischen Substituenten an Position 17 chemisch und metabolisch stabile Prostaglandin-Analoga erhalten werden, deren pharmakologische Eigenschaften mit denen des instabilen Thromboκan-A2 (TXA2 ) bzw. PGH2 vergleichbar sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich deshalb als Hilfsmittel für pharmakologische Charakterisierungen sowie zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einen Mangel an körpereigenem TXA2 /PGH2 zurückzuführen sind. Die Erfindung betrifft Δ8- und Δ9-Prostaglandin-Derivate der Formel I,
Figure imgf000003_0001
oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoxy oder Di-(C1-C4)- alkylamino substituierten C1-C10-Alkyl-Rest, einen C3-C10-Cycloalkyl-, einen C7-C16-Aralkyl-, einen durch W substituierten Phenacyl-Rest, einen C6-C12-Aryl-
Rest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem
N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder R1 ein CONHR5-Rest mit R5 in der Bedeu tung Wasserstoff, C1-C10-Alkanoyl oder C1-C10-Alkansulfonyl sein kann, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder ß-ständig sein kann, bedeuten,
X eine CH -Gruppe, ein O- oder S-Atom,
W Wasserstoff, -OR6, Halogen, -CN-, -NO2, Trifluormethyl oder COOR6,
R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, durch Halogen substituiertes C6-C12-Aryl oder C7-C16-Aralkyl sein kann und, falls R Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
Die Definition 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyc- len, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.
Als Alkylgruppen R und R sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R4 und R6 können substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen, die durch Halogen substituiert sein können, Di-(C1-C4)-Alkylamine und Tri-(C1-C4)-Alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R4 und R6 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, zu nennen.
Als Arylgruppen R und R kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoκy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die
Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor. C -C,-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkylgruppen R4 können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.
Besonders bevorzugte Cycloalkylgruppen sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Als C7-C16-Aralkyl sind folgende Reste gemeint: Phenyl-substituierte Alkylreste (geradkettige und verzweigte) mit 1-10 C-Atomen wie zum Beispiel Benzyl, Phenylmethyl, α-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl usw. Als Ar kommen aber auch 1-oder 2-Naphthyl mit entsprechend kürzerer Alkylkette in Betracht.
Die als Substituenten genannten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen sollen gerad- oder verzweigtkettig sein. Die Hydroxygruppen in R2 und R3 können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen α- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage.
Halogen in den Definitionen für R4 , R6 und W bedeutet Fluor, Chlor und Brom. Die Reste "C1-C10-Alkanoyl" oder "C1-C10-Alkansulfonyl" für R5 entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C1-C4-Alkanoyl bzw. -Alkansulfonyl.
r Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium¬-oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris- (hydroymethyl)-methylamin usw.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, in denen,-/?> den Rest^«^ R1 die Gruppe COOR4,
R2 Wasserstoff oder Hydroxyl,
R3 Wasserstoff oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
R 5 Methansulfonyl,
X Sauerstoff oder CH2,
W Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000006_0001
worin
R4 eine Hydroxygruppe und R1, R2, R3, X und W die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und freie OH-Gruppen in R2, R3 und W geschützt sind, mit Diethylaminoschwefeltrifluorid [M. Sharma, Tetrahedron Lett. 573 (1977); W.J. Middleton,
J. Org. Chem. 40, 574(1975)] oder anderen Fluorierungsmitteln wie z.B. (HF)n.-
Pyridin [G.A. Olah, Synthesis 786(1973)] oder SeF4.Pyridin [G.A. Olah, 3. Am.
Chem. Soc. 96, 925 (1974)] umsetzt und gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppen in R2, R3 und W freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt oder mit α- , ß- oder r-Cyclodextrin zu einem Clathrat umsetzt oder mit Liposomen verkapselt. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Diethylaminoschwefeltrifluorid bei -80ºC bis +40ºC, vorzugsweise bei -70ºC bis +25ºC durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Dichlormethan, 1.1.2-Trifluortrichlorethan, Pyridin, Toluol, Benzol, Ethylenchlorid u.a., vorzugsweise Toluol und Pyridin.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R2, R3 und W erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Etherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.
Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wäßrig-saurer Reaktionsbedingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z.B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.
Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid, usw. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20º und 80ºC durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen und Prostaglandinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt., wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol usw. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10º bis +70ºC, vorzugsweise jedoch bei +25ºC. Die Einführung der Estergruppen CO2R4 für R bzw. CO2R6 für W, bei welcher R4 bzw. R6 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem
Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxyverbindungen (R4 = H bzw. R = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394(1954)).
Die Einführung der Estergruppe CO2R4 für R1 bzw. CO2R6 für W, bei welcher R4 bzw. R6 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z.B. Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran. vorzugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30ºC und +50ºC, vorzugsweise bei +10ºC, durchgeführt.
Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R4 bzw. R6 in der Bedeutung eines Wasserstoffatomes können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Prostaglandinsäuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Prostaglandinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Esterschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z.B. Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10ºC bis +30ºC und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.
Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-diphenylchlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie z.B. Imidazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0ºC bis 30ºC und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z.B. Säurechlorid, Säureanhydrid usw., umsetzt.
Die neuen chemisch und metabolisch stabilen 9-Fluor-prostaglandin-Derivate besitzen pharmakologische Eigenschaften, die denen des instabilen Thromboxan-A2-(TXA2) bzw. PGH2 vergleichbar sind. Sie stellen als TXA2 /PGH2-Rezeptoragonisten somit ein wertvolles diagnostisches Instrument zur Charakterisierung von Prostaglandinrezeptoren bzw. TXA2 /PGH2-Rezeptorsubtypen, mit denen sich die Bedeutung der TXA2 /PGH2-abhängigen Stimulation von Plättchen und Gefäßen nachweisen läßt, dar. Dies gilt sowohl für in vitro Tests wie z.B. Rezeptorcharakterisierung bzw. Verdrängung am Rezeptor, Thrombozytenaggregationshemmteste, Gefäßstreifenkonstriktion usw., als auch für pharmakologische Untersuchungen am Tier.
Die TXA2 /PGH2-Rezeptoragonisten können zur spezifischen Abschwächung oder Aufhebung der Wirkung von Cyclooxygenasehemmstoffen, von TXA2-Synthetasehemmstoffen sowie von TXA2 /PGH2-Rezeptorblockern verwendet werden. Eine weitere Einsatzmöglichkeit besteht in der partiellen Herunterregulation der TXA2 /PGH2-Wir kung bei Krankheitsbildern mit erhöhter Sensitivität gegenüber bzw. Produktion von Thromboxan wie z.B. die von Koronarien oder Gefäßen mit arteriosklerotischen Läsionen.
In Kombination mit einem TXA2 /PGH2-Rezeptorantagonisten läßt sich der TXA2/PGH2-Rezeptoragonist zur diagnostischen Abklärung der Beteiligung TXA2/PGH2- abhängiger Prozesse bei solchen Krankheitsbildern verwenden, die zu dieser Diagnostik keine systemische Gabe eines TXA2/PGH2-Rezeptoragonisten fordern, aber auch bei anderen Krankheitsbildern, sofern unerwünschten Wirkungen des TXA2/PGH2-Rezeptoragonisten durch einen Antagonisten gegengesteuert werden kann.
Die TXA2/PGH2-Rezeptoragonisten sind weiterhin geeignet zur lokalen Blutstillung bei Defekten der Plättchenfunktion, die auf einer Störung der TXA2/PGH2- Bildung und/oder Wirkung basieren. Die Δ8- und Δ9-Prostaglandin-Derivate dieser Erfindung können auch in Kombination, z.B. mit β-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern, Ca-Antagonisten oder nichtsteroidalen Entzündungshemmern, verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1000μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht wird. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 10 μg bis 100 μg.
Für die parenterale Applikation werden sterile, injizierbare wäBrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe einschlieBlich Cyclodextrinclathrate und Verkapselung von Liposomen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen zum Beispiel zur Herstellung von Arzneimitteln dienen. Beispiel 1
(5Z,13E,15R)-15-Hydoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9), 13-prostatriensäuremethylester
Die Lösung von 40 mg (66 μmol) der in Beispiel 1a dargestellten Verbindung löst man in 770 μl wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt mit 151 μl einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in Tetrahydrofuran und läßt drei Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon rühren. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung nach und trocknet über Magnesiumsulfat. Das nach Lösungsmittelabzug im Wasserstrahlvakuum erhaltene Rohöl reinigt man durch Chromatographie an zwei analytis chen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Diethylether. Man isoliert 24 mg (65 μmol, 982) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3070, 3030, 3010, 2930, 2850, 1735, 1600, 1585, 1495,
1455, 1245, 1080, 1040, 970, 760 und 690 cm-1.
Beispiel 1a
(5Z,13E,15R)-15-t-Butyl-diphenylsilyloκy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8- (9), 13-prostatriensäuremethyleester (A) und (5Z,9R,13E,15R)-9-Fluor-15-t-butyldiphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethyl-ester (B)
125 mg (199 μmol) der in Beispiel 1b dargestellten Verbindung löst man in 3,6 ml wasserfreiem Toluol, versetzt mit 80 μl wasserfreiem Pyridin, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70ºC, versetzt mit 60 μl Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), läßt langsam auf -30ºC erwärmen und rührt noch 2 Stunden. Man versetzt mit wenigen Tropfen einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, läßt auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt das nach Lösungsmittelabzug im Wasserstrahlvakuum erhaltene Rohöl durch Chromatographie an 7 analytischen Dύnnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein n-Hexan-Aceton-Gemisch, als Elutionsmittel Diethylether. Isoliert werden 40 mg (66 μmol, 33%) der Titelverbindung A sowie 47 mg (75 Mmol, 38%) der Titelverbindung B. IR (Film) von A: 3070, 3040, 3000, 2940, 2850, 1735, 1600, 1590, 1490, 1450,
1430, 1360, 1300, 1245, 1170, 1110, 1045, 970, 820, 755, 740 und 705 cm-1.
IR (Film) von B: 3070, 3010, 2950, 2860, 1735, 1600, 1585, 1495, 1450, 1425,
1360, 1245, 1110, 1045, 970, 820, 750, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 1b
(5Z,9S,13E,15R)-9-Hydroxy-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
235 mg des in Beispiel 1c erhaltenen Rohproduktes löst man in 5 ml Dichlormethan, kühlt auf 0 bis 5ºC und verestert mit einer etherischen Diazomethanlösung. Nach Abzug des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an ca. 30 ml feinem Kieselgel unter Druck. Als Laufmittel wird ein Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat verwendet. Isoliert werden 125 mg (199 μmol, 62% bezogen auf Edukt in Beispiel 1c).
IR (Film ): 3700-3300, 3070, 3040, 3000, 2950, 2930, 2890, 2860, 1735, 1600,
1585, 1495, 1450, 1430, 1245, 1110, 1040, 970, 820, 755, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 1c
(5Z,9S,13E,15R)-9-Hydroxy-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure
Die Lösung von 235 mg (321 μmol) der in Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 1 ml Methanol versetzt man mit einer 5%igen Lithiumhydroxidlösung und rührt 5 Stunden bei 25ºC. Man gießt in Eiswasser, stellt durch Zugabe einer gesättigten Citronensäurelösung einen pH-Wert von 4 bis 5 ein, extrahniert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Lösungsmittelabzug isoliert man 236 mg Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. Beispiel 1d
(5Z,9S,13E,15R)-9-Benzoyloxy-15-t-butyl-dιphenylsilyloxy-17,18,19,20-tetranor- 5,13-prostadιensäuremethylester
309 mg (343 μmol) der in Beispiel 1e dargestellten Verbindung lost man in 5 ml Dimethoxyethan, versetzt mit 519 mg Natnumjodid, 445 mg Zinkstaub, 300 μl Wasser und erhitzt 16 Stunden auf 80ºC. Nach dem Erkalten wird filtriert, mit Dichlormethan nachgewaschen, mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Lόsungsmittelabzug isoliert man 238 mg (325 μmol, 95%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.
IR (Film): 3070, 3030, 3000, 2950, 2950, 2930, 2860, 1735, 1715, 1600, 1585,
1490, 1450, 1270, 1245, 1110, 970, 820, 750, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 1e
(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Benzoyloκy-1-(p-toluolsulfonyloκy)-15-t-butyl-dιphenylsilyloκy-16-phenoκy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
300 mg (402 μmol) der in Beispiel 1f dargestellten Verbindung löst man in 2,7 ml wasserfreiem Pyridin, versetzt mit 354 mg p-Toluolsulfonsaurechlorid und erwärmt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 7 Stunden auf 50ºC. Man entfernt Pyridin durch wiederholte azeotrope Destillation mit Toluol, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wascht mit gesättigter Natriumchloridlosung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lόsungsmittelabzug im Wasserstrahlvakuum erhaltenen Ruckstand durch Chromatographie an ca. 70 ml feinem Kieselgel unter Druck. Als Laufmittel dient ein Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 533 mg (591 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 3040, 3000, 297ß, 2930, 2860, 1735, 1715, 1600, 1585, 1495,
1450, 1425, 1360, 1270, 1245, 1175, 1190, 1110, 965, 910, 855, 820, 755, 740, 710 und 665 cm-1. Beispiel 1f
(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Benzoyloxy-11-hydroxy-15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy-16-phenoκy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
395 mg (475 μmol) der in Beispiel 1g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 327 mg (438 μmol, 927.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3010, 3000, 2950, 2930, 2860, 1735, 1720,
1600, 1585, 1495, 1450, 1430, 1275, 1245, 1175, 1115, 970, 825, 755, 740, 710, 615, 510 und 490 cm- 1.
Beispiel 1g
(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Benzoyloκy-11-(tetrahydropyran-2-yloκy)-15-t-butyl-diphenyl-silyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
3,05 g (5,15 mmol) des nach Beispiel 1h dargestellten polareren Alkohols löst man in 24 ml wasserfreiem Dimethylformamid, versetzt mit 713 mg Imidazol, 2,45 ml t-Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23ºC unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Eκtrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lόsungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 250 ml feinem Kieselgel mittels eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Man isoliert 3,59 g (4,32 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 3040, 3010, 2940, 2860, 1735, 1715, 1600, 1585, 1495, 1450,
1425, 1270, 1245, 1110, 1025, 970, 865, 820, 755, 740 und 705 cm-1. Beispiel 1 h
(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Benzoyloxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydruκy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadιensauremethylester (A) und (5Z,9S, 11R,13E,15S)-9-Benzoyloxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-16-phenυxy- 17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester (B)
7,49 g (12,7 mmol) des in Beispiel 1i dargestellten Ketons reduziert man in
Analogie zu Beispiel 9d und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer
Trennung 3,43 g (5,79 mmol, 46%) der Titelverbindung B als unpolarene, sowie
3,71 g (6,25 mmol, 49%) der Titelverbindung A als polarere Komponente.
IR (Film) von A und B : 3600-3200, 3060, 3010, 2949, 2870, 1735, 1710, 1600,
1495, 1450, 1360, 1275, 1245, 1115, 1070, 1025, 970, 865, 810, 755, 715 und 690 cm-1.
Beispiel 1i
(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Benzoyloκy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
Die Lösung von 7,70 g (16,8 mmol) ( 1R, 2R , 3R, 5S ) -7- [2-Formyl-3-(tetrahydropyran-2-yloκy)-5-benzoyloκycyclopentyl]-5-(Z)-heptensauremethylester löst man in 210 ml wasserfreiem Dimethoxyethan, versetzt mit 17,8 g Dimethyl-(2-oxo-3-phenoκy-propyl)-phosphonat-Lithiumsalz und rührt 2 Tage bei 23ºC unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand durch Chromatographie an ca. 600 ml feinem Kieselgel mittels eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert wurden neben 1,59 g Ausgangsmaterial 7,49 g (12,7 mmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 3010, 2950, 2870, 1735, 1715, 1695, 1620, 1600, 1495, 1450,
1275, 1120, 1030, 975, 870, 815, 760, 720 und 695 cm-1. Beispiel 2
(5Z,13E,15R)-15-Hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9), 13-prostatrien¬säure
24 mg (65 μmol) der in Beispiel 1 dargestellten Verbindung lost man in 940 μl Methanol, versetzt mit 315 μl einer 8%igen Kaliumhydroκidlösung und rührt 5 Stunden bei 25ºC. Die Aufarbeitung erfolgt in Analogie zu Beispiel 1c. Isoliert werden 21 mg (59 μmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2400, 30070, 3040, 3010, 2930, 2850, 1710, 1600, 1585, 1495,
1455, 1245, 1080, 1040, 970, 755 und 690 cm-1.
Beispiel 3
(5Z,13E,15S)-15-Hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostatrien¬säuremethylester
42 mg (69 μmol) der in Beispiel 3a dargestellten Verbindung setzt man in
Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (62 μmol, 907) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3080, 3040, 3010, 2930, 2850, 1740, 1600, 1590, 1500,
1455, 1245, 1080, 1040, 970, 755 und 690 cm-1.
Beispiel 3a
(5Z,13E,15S)-15-t-Butyl-diphenylsilyloκy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8 (9), 13-prostatriensäuremethylester (A) und (5Z,9R,13E,15S)-9-Fluor-15-t-butyldiphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester (B)
103 mg (164 μmol) der in Beispiel 3b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (69μmol, 42%) der Titelverbindung A sowie 41 mg (65 μmol, 407) der Titelverbindung B. IR (Film) von A: 3070, 3040, 3010, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1585, 1490,
1425, 1360, 1300, 1240, 1170, 1110, 1040, 970, 820, 750, 740 und 705 cm-1.
IR (Film) von B: 3070, 3050, 3010, 2950, 2930, 2860, 1735, 1600, 1590, 1495,
1430, 1360, 1245, 1170, 1110, 1045, 970, 820, 755, 740 und
705 cm-1.
Beispiel 3b
(5Z,9S,13E,15S)-9-Hydroxy-15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy-16-phenoκy-17,18,19,20- tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
420 mg des in Beispiel 3c dargestellten Rohproduktes setzt man in Analogie zu Beispiel 1b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 233 mg (372 μmol, 677 bezogen auf Edukt in Beispiel 3c) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3300, 3070, 3040, 3000, 2950, 2950, 2930, 2860, 1735, 1600,
1590, 1495, 1425, 1240, 1110, 1040, 970, 820, 755, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 3c
(5Z,9S,13E,15S)-9-Hydroxy-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure
406 mg (555 μmol) der in Beispiel 3d dargestellten Verbindung setzt man in Ana logie zu Beispiel 1c um und isoliert nach Aufarbeitung 423 mg Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Beispiel 3d
(5Z,9S,13E,15S)-9-Benzoyloxy-15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester 533 mg (591 μmol) der in Beispiel 3e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1d um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 421 mg (576 μmol, 97% ) dei Titelverbindung als blassgelbes Öl.
IR (Film): 3070, 3040, 3000, 2950, 2930, 2860, 1735, 1710, 1600, 1585, 1490,
1450, 1430, 1270, 1245, 1110, 970. 820, 750, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 3e
(5Z,9S,11R,13E, 15S ) -9-Benzoyloxy-11-(p-toluolsulfonyloxy)-15-t-butyl-diphenyl-sιlyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
479 mg (641 μmol) der in Beispiel 3f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1e um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 533 mg (591 μmol, 927) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 3040, 2940, 2860, 1720 (breit), 1600, 1495, 1450, 1430, 1360,
1270, 1245, 1175, 1110, 970, 910, 850, 820, 750, 710 und 665 cm-1.
Beispiel 3f
(5Z,9S,11R,13E,15S)-9-Benzoyloxy-11-hydroxy-15-t-butyl-dιphenylsilyloxy-16-phe¬noxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadιensäure-methylester
960 mg (1,16 mmol) der in Beispiel 3g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 607 mg (813 μmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3010, 3000, 2950, 2930, 2860, 1735, 1715,
1600, 1585, 1495, 1450. 1425, 1360, 1315, 1275, 1245, 1175, 1115 970, 825, 755, 740, 705, 690, 615, 510 und 490 cm-1. Beispiel 3g
(5Z,9S,11R,13E,15S)-9-Benzoyloxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure-methylester
2,77 g (4,67 mmol) der in Beispiel 1h dargestellten unpolareren Alkohols syliert man in Analogie zu Beispiel 1g um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,31 g (3,98 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 3050, 3010, 2940, 2860, 1735, 1715, 1600, 1585, 1450, 1430,
1270, 1245, 1110, 1025, 970, 860, 820, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 4
(5Z,13E,15S)-15-Hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostatriensäure
23 mg (62 μmol) der in Beispiel 3 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung 19,8 mg (56 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2400, 3070, 3040, 3010, 2930, 2850, 1710, 1600, 1590, 1500,
1460, 1245, 1080, 1040, 970, 755 und 690 cm-1.
Beispiel 5
(5Z,11S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostatriensäure
20 mg (41 μmol) der in Beispiel 5a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (38 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 3050, 3010, 2930, 2870, 1710, 1600, 1585, 1495, 1245,
1080, 1040, 975, 810, 755 und 690 cm-1. Beispiel 5a
(5Z,11S,13E,15R]-11-Benzoyloxy-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostatriensäuremethylester
33 mg (45 μmol) der in Beispiel 5b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (41 μmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3060, 3010, 2950, 2870, 1735, 1710, 1600, 1495, 1450,
1360, 1245, 1110, 1070, 1025, 970, 755, 715 und 695 cm-1.
Beispiel 5b
( 5Z ,11s ,13E,15R)-11-Benzuyloxy-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostatriensäuremethylester
38 mg (61 μmol) der in Beispiel 5c dargestellten Verbindung lost man in 1,5 ml wasserfreiem Toluol, versetzt mit 35 mg Triphenylphosphin, 16,4 mg Benzuesäure mit 21 μl Azodicarbonsäuressäure-diethylester (DEAD). Man rührt 3 Stunden bei 25ºC unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon, versetzt mit Wasser,
extrahiert mehrfach mit Diethylether, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lόsungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 7 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 33 mg (45 μmol, 74%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3070, 3030, 3000, 2950, 2930, 2860, 1735, 1715, 1600, 1590, 1490,
1490, 1450, 1425, 1270, 1245, 1110, 970, 820, 750 und 705 cm-1. Beispiel 5c
(5Z,11R,13E,15R)-11-Hydroxy-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-5,8(9),13-prostadιensauremethylester
69 mg (97 μmol) der in Beispiel 5d dargestellten Verbindung löst man in 1,5 ml Methanol, versetzt mit 8 mg Pyridimum-p-Toluolsulfonat (PPTs) und erwärmt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 2 Stunden auf 55ºC. Nach dem
Erkalten versetzt man mit Dichlormethan, wascht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand durch Chromatographie an 3 analytischen Dunnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 38 mg (61 μmol, 62%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3070, 3030, 3000, 2940, 2860, 1735, 1600, 1585, 1495, 1450, 1245, 1110, 1040, 970, 815, 755, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 5d
(5Z,11R,13E,15R)-11-(Tetrahydropyran-2-yloκy)-15-t-butyl-dιphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-proStadiensäuremethylester (A) und (5Z,9R,11R,13E,15R)-9-Fluor-11-(tetrahydropyran-2-yloκy)-15-t-butyl-diphenylsιlyloxy-16-phenoκy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostadiensäuremethylester (B)
213 mg (293 μmol) der in Beispiel 5e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 80 mg (113 μmol, 39%) der Titelverbindung A sowie 91 mg (125 μmol, 43%) der Titelverbindung B.
IR (Film) von A: 3070, 3040, 3010, 2940, 2860, 1735, 1600, 1595, 1490, 1450,
1425, 1355, 1245, 1110, 1045, 970, 870, 820, 755, 740 und 705 cm-1.
IR (Film) von B: 3060, 3030, 3000, 2950, 2860, 1735, 1600, 1590, 1495, 1450,
1425, 1360, 1245, 1110, 1045, 970, 865, 820, 750, 740 und 705 cm-1. Beispiel 5e
(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-t-butyldiphenyl¬silyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadιensäuremethylester
1,49 g (1,79 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1c und 1b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,14 g (1,57 mmol, 887) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3000, 2960, 2940, 2860, 1735, 1600, 1585,
1495, 1245, 1110, 1040, 970, 865, 820, 755, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 6
(5Z,11S,13E,15R)-11,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9)-13-prostatriensäuremethylester
6,7 mg (18 μmol) der in Beispiel 5 dargestellten Verbindung verestert man in Analogie zu Beispiel 1b und i s oliert nach Lösungsmittelabzug 6,5 mg (17 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3080, 3010, 2940, 2870, 1735, 1600, 1590, 1495, 1245,
1080, 1040, 970, 810, 755 und 690 cm-1.
Beispiel 7
(5Z,11S,13E,15S)-11-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-pro-statriensäure
109 mg (222 μmol) der in Beispiel 7a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1c und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 65 mg (175 μmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 3070, 3050, 3020, 2940, 2870, 1710, 1600, 1590, 1500,
1245, 1080, 755 und 695 cm-1. Beispiel 7a
(5Z,11S,13E,15S)-11-Berιzoyloxy-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostatnensauremethylester (A) und
(5Z,9R,11S,13E,15S)-9-Fluor-11-benzoyloκy-15-hydroxy-16-phenoκy -17,18,19,20- tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester (B)
355 mg (ca. 500 μmol) des in Beispiel 7b dargestellten Gemisches setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 109 mg (222 μmol, 36% bezogen auf Edukt in Beispiel 7d)) der Titelverbindung A sowie 139 mg (273 μmol, 457 bezogen auf Edukt in Beispiel 7d) dif Titelverbindung B.
IR (Film) von A und B: 3600-3200, 3050, 3010, 2950, 2870, 1735, 1710, 1600,
1495, 1450, 1245, 1110, 1065, 970, 755, 715 und 695 cm-1.
Beispiel 7b
(5Z,11S,13E,15S)-11-Benzoyloxy-15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostatπensäuremethylester und
(5Z.9R,11S,13E,15S)-9-Fluor-11-benzoyloxy-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-pheno¬xy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
350 mg (ca. 550 μmol) des in Beispiel 3c dargestellten Gemisches setzt man in Analogie zu Beispiel 5b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 359 mg (ca. 500 μmol, 91%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen, das ohne Trennung weiter umgesetzt wird.
IR (Film): 3070, 3050, 3010, 2950, 2860, 1735, 1710, 1600, 1595, 1495, 1425,
1360, 1245, 1170, 1100, 1040, 970, 820, 755, 740 und 705 cm- 1. Beispiel 7c
(5Z,11R,13E,15S)-11-Hydroxy-15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostatrιensäuremethylester und
(5Z,9R,11R,13E,15S)-9-Fluor-11-hydroxy-15-t-butyl-dιphenylsιlyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
389 mg (ca. 550 μmol) des in Beispiel 7d dargestellten Gemisches setzt man in Analogie zu Beispiel 5c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 350 mg (ca. 550 μmol, ca. 100%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen, das ohne Trennung weiter umgesetzt wird.
IR (Film): 3600-3200, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1600, 1590, 1495,
1450, 1245, 1110, 1035, 970, 820, 755, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 7d
(5Z,11R,13E,15S)-11-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-15-t-butyl-diphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13-prostatriensäuremethylester und (5Z,9R,11R,13E,15S)-9-Fluor-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-t-butyl-dιphenylsi¬lyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester
434 mg (609 μmol) der in Beispiel 7e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 389 mg (ca. 540 μmol, ca. 88%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen, das ohne Trennung weiter umgesetzt wird.
IR (Film): 3080, 3040, 3010, 2950, 2860, 1730, 1600, 1595, 1495, 1450, 1425,
1355, 1245, 1110, 1045. 970. 865. 820, 755, 740 und 705 cm-1. Beispiel 7e
(5Z,9S,11R,13E,15S)-9-Hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-t-butyl-dιphenylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäuremethylester 755 mg (908 μmol) der nach Beispiel 3g dargestellten Verbindung setzt man in Ana logie z u d en Beis pielen 1 c und 1 b um und i s oliert, na ch Aufarbeit ung und Reinigung 523 mg (719 μmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3010, 2960, 2850, 1735, 1600, 1585, 1495,
1245, 1110, 1040, 970, 870, 820, 755, 740 und 705 cm-1.
Beispiel 8
(5Z,11S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-16-phenoκy-17,18,19,20-tetranor-5,8(9),13- prostatriensäuremethylester
11 mg (30 μmol) der in Beispiel 7 dargestellten Verbindung verestert man in Analogie zu Beispiel 1b und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (26 μmol, 887) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3300, 3070, 3050, 3010, 2940, 2870, 1740, 1600, 1590, 1500,
1245, 1080, 1040, 755 und 695 cm-1.
Beispiel 9
(5Z,11R,13E,15R)-11,15-Dihydroxy-17-phenoxy-17,18,19,20-trinor-5,8(9),13-prostatriensäuremethylester
316 mg (572 μmol) der in Beispiel 9a dargestellten Verbindung A versetzt man mit 14 ml eines Eisessig: Wasser: Tetrahydrofuran (65: 35: 10) -Gemisches und läßt 16 Stunden bei 23ºC rühren. Man engt im Wasserstrahlvakuum ein und entfernt restliche Essigsäure azeotrop durch wiederholte Zugabe von Toluol. Man isoliert 214 mg (556 μmol, 977) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt. IR (Film): 3600-3200, 3070, 3060, 3020, 2940, 2870, 1735, 1600, 1495, 1450,
1410, 1245, 1035, 970, 750 und 700 cm-1.
Beispiel 9a
(5Z,11R,13E,15R)-11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloκy)-17-phenyl-18,19,20-trιnor¬-5,8(9),13-prostatriensäuremethylester (A) und
(5Z,9R,11R,13E,15R)-9-Fluor-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadιensäuremethylester (B)
1,24 g (2,18 mmol) der in Beispiel 9b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 316 mg (572 μmol, 26%) der Titelverbindung A sowie 360 mg (629 μmol, 29%) der Titelverbindung (B).
IR (Film) von A: 3090, 3060, 3030, 2950, 2870, 1740, 1605, 1455, 1440, 1200,
1200, 1135, 1120, 1080, 1030, 980, 870, 815, 750 und 700 cm-1.
IR (Film) von B: 3090, 3070, 3030, 3010, 2940, 2870, 1740, 1455, 1440, 1355,
1075, 1030, 975, 870, 815, 750 und 70ß0 cm-1.
Beispiel 9b
(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Hydroxy-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadiensäuremethylester
1,51 g (2,24 mmol) der in Beispiel 9c dargestellten Verbindung lost man in 50 ml wasserfreiem Methanol, versetzt mit 0,66 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat und rührt 60 Stunden bei 23ºC unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man verdünnt mit Wasser, eκtrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Eκtrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlosung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieseigel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,24 g (2,18 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3200, 3090, 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1740. 1600, 1455, 2440, 1250, 1135, 1080, 1025, 980, 870, 815, 750 und 705 cm-1.
Beispiel 9c
(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Benzoyloxy-11,15-bιs-(trahydropyran-2-yloxy)-17-phenyl- 18,19,20-trinor-5,13-prostadιensäuremethylester
Die Losung von 1,41 g (2,3 mmol) der in Beispiel 9d dargestellten Verbindung B in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 6 mg p-Toluolsulfonsaure und 260 μl Dihydropyran. Man läßt 1 Stunde bei 23ºC unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon rühren, versetzt die violett gefärbte Lösung mit 25 ml einen 10%igen Natriumhydrogencarbonatlόsung, trennt die organische Phase ab, wäscht mehrfach mit Wasser nach und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Filtration und Abzug des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum isoliert man 1,77 g eines gelben Öles, das an ca. 100 ml feinem Kieselgel mittels eines Gemisches àus n-Heκan und Ethylacetat chromatographisch gereinigt wird. Man isoliert 1,51 g (2,24 mmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3090, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1740, 1600, 1585, 1450, 1440,
1350, 1275, 1130, 1115, 1025, 975, 870, 815, 750 und 700 cm-1.
Beispiel 9d
(5Z,9S,11R,13E,15S)-9-Benzoyloxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadiensäuremethylester (A) und
(5Z,9S,11R,13E,15R)-9-Benzoyloxy-11-(tetrahydropyran-2-yloκy)-15-hydroκy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadiensäuremethylester (B)
3,43 g (5,882 mmol) des in Beispiel 9e dargestellten ungesättigten Ketons löst man in 68 ml Methanol, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -40ºC und versetzt mit 1,39 g Natriumborhydrid. Nach einer Stunde quencht man durch Zugabe von 3 ml Eisessig, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Man trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 150 g feinem Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,41 g (2,3 mmol, 41%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet neben 1,11 g (1,88 mmol, 32%) einer polareren Komponente, der die Struktur A zugeordnet wird.
IR (Film) von A: 3600-3200, 3090, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1720,
1600, 1585, 1445, 1440, 1355, 1315, 1275, 1120, 1075, 1030, 975,
870, 810, 750, 720 und 705 cm-1.
IR (Film) von B: 3600-3200, 3090, 3070, 3030, 3010, 2950, 2860, 1735, 1720,
1600, 1580, 1440, 1435, 1315, 1275, 1120, 1075, 1030, 975,
870, 815, 750, 715 und 705 cm-1.
Beispiel 9e
(5Z,9S,11R,13E)-9-Benzoyloxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadiensäuremethylester
Zu der Mischung aus 85 mg wasserfreiem Lithiumchlorid in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gibt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Losung von 513 mg Dimethyl-(2-oxo-4-phenyl-butyl)-phosphonat in 3 ml Acetonitril, versetzt mit 140 μl DBU und sodann mit der Lösung von 458 mg (1,00 mmol) (1R,2R,3R,5S)-7-[2-Formyl-3-(tetrahydropyran-2-yloκy)-5-benzoyloxycyclopentyl]-5(Z)-heptensauremethylester in 4 ml Acetonitril und läßt 17 Stunden bei 23ºC rühren. Man verdünnt mit Methyl-t-butylether, filtriert, wäscht das Filtrat mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Das nach Lösungsmittelabzug erhaltene Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an ca. 50 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert, werden 567 mg (963 μmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3090, 3060, 3030, 3010, 2950, 2870, 1735, 1720, 1675, 1630, 1605, und 700 cm-1. .
Beispiel 10
(5Z,11R,13E,15R)-11,15-Dιhydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,8(9),13-prostatriensaure
214 mg (556 μmol) der in Beispiel 9 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung 95 mg (256 μmol, 48%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2400, 3080, 3060, 3020, 2930, 2880, 1710, 1600, 1495, 1450,
1410, 1240, 1030, 970, 750 und 700 cm-1.
Beispiel 11
(5Z,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,8(9),13-prostatriensauremethylester
247 mg (447 μmol) der in Beispiel 11a dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 9 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 165 mg (428 μmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3080, 3060, 3030, 2940, 2860, 1740, 1605, 1500, 1455,
1245, 1050, 970, 750 und 695 cm-1.
Beispiel 11a
(5Z,11R,13E,15S)-11.15-Bιs-(tetrahydropyran-2-yloκy)-17-phenyl-18,19,20-trinor- 5,8(9),13-prostadιensauremethylester (A) und
(5Z,9R,11R,13E,15S)-9-Fluor-11,15-bιs-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadιensauremethylester (B)
816 mg (1,43 mmol) der in Beispiel 11b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 247 mg (447 μmol, 31%) der Titelverbindung A sowie 314 mg (549 μmol, 38%) der Titelverbindung ( B). IR (Film) von A: 3090, 3060, 3020, 2940, 2850, 2830, 1740, 1605, 1440, 1355,
1205, 1135, 1120, 1080, 1030, 980, 750 und 705 cm-1.
IR (Film) von B: 3090, 3060, 3010, 2950, 2870, 1740, 1605, 1500, 1455, 1440,
1365, 1355, 1200, 1135, 1080, 1020, 870, 820, 750 und 700 cm-1.
Beispiel 11b
(5Z,9S,11R,13E,15S)-9-Hydroκy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloκy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadiensäuremethylester
1,12 mg (1,66 mmol) der in Beispiel 11c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 9b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 816 mg (1,43 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3090, 3060, 3010, 2950, 2870, 1735, 1605, 1445, 1440,
1200, 1135, 1115, 1080, 1025, 975, 870, 815, 750 und 700 cm-1.
Beispiel 11c
(5Z,9S,11R,13E,15S)-9-Benzoyloκy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloκy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadiensäuremethylester
1,11 g (1,88 mmol) der in Beispiel 9d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 9c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,12 g (1,66 mmol, 887) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3090, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1740, 1720, 1600, 1585, 1450,
1440, 1355, 1315, 1375, 1120, 1025, 970, 870, 810, 750, 710 und 700 cm-1. Beispiel 12
(5Z,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,8(9),13-prosta¬triensäure
165 mg (428 μmol) der in Beispiel 11 dargestellten Verbindung setzt man in A logie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung 63 mg (170 μmol, 40%) d Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2400, 3090, 3060, 3030, 2930, 2860, 1710, 1605, 1500, 1455,
1410, 1245. 1050, 975, 750 und 700 cm-1.

Claims

PATENTANSPRUCHE 1. Δ8- und Δ9-Prostaglandin-Derivate der Formel I
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoκy oder
Di-(C1-C4)-alkylamιno substituierten C1-C10-Alkyl-Rest, einen C3-C10-Cycloalkyl-, einen C 7-C16 -Aralkyl-, einen durch W substituierten Phenaeyl-
Rest, einen C6-C12-Aryl-Rest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclisehen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder R ein CONHR5-Rest mit R5 in der Bedeutung Wasserstoff, C1-C10-Alkanoyl oder C1-C10 -Alkansulfonyl sein kann,
R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroκygruppe, wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder ß-ständig sein kann, bedeuten,
X eine CH -Gruppe, ein O- oder S-Atom,
W Wasserstoff, -OR6, Halogen, -CN-, -NO2 Trifluormethyl oder COOR6.
R Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, durch Halogen substituiertes C6-C12-Aryl oder C7-C16-Aralkyl sein kann und, falls R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, ß- oder r-Cyclodeκtπnclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
2. Δ8-Prostaglandin-Derivate der Formel I nach Ansprurh 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 den Rest COOR4 mit R als Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder R1 den Rest
CONHR5 mit R als Methylsulfonyl,
X eine CH2-Gruppe oder ein O-Atom,
R2 und R3 Wasserstoff oder Hydroxy und
W Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000033_0001
worin
R4 eine Hydroxygruppe und R1, R2, R3, X und W die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und freie OH-Gruppen in R2, R3 und W geschützt sind, mit Diethylaminoschwefeltrifluond oder anderen Fluorierungsmitteln umsetzt und geschützte Hydroxygruppen in R2 , R3 und W freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch vertraglichen Base in ein Salz überfuhrt oder mit α-, ß- oder ⋎-Cyclodeκtnn zu einem Clathrat umsetzt oder mit Liposomen verkapselt.
4. Arzneimittel aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs-, Trager- und Zusatzstoffen.
5. Verwendung der Δ8- und Δ9-Prostaglandin-Derivate der Formel I nach Anspruch 1 als diagnostische Hilfsstoffe zur Charakterisierung von Prostaglandinrezeptoren und von TXA2/PGH2-Rezeptorsubtypen.
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