WO1991001979A1 - Nouveaux derives d'aminopiperazine - Google Patents

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WO1991001979A1
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Teruo Oku
Eishiro Todo
Yoshihiro Yokota
Hiroshi Kayakiri
Masashi Hashimoto
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated

Definitions

  • the present invention relates to a novel aminobiperazine derivative and a salt acceptable as a medicament thereof, and is useful in the field of medicine. Background technology
  • the present invention relates to a novel aminopiperazine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a new aminopiazine derivative having a potentiating effect on cholinergic activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for producing the same.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the same, a method for treating central nervous system disorders in humans, and particularly to a method for treating amnesia, dementia, senile dementia, and the like.
  • An object of the present invention is to provide a novel and useful aminopyrazine derivative having an effect of enhancing cholinergic activity and a medicament thereof. To provide acceptable salts.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the above-mentioned aminobiperazine derivative and a salt thereof.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, the aminopyrazine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof. That's what we do.
  • Still another object of the present invention is to provide a central nervous system in humans by using the aminopyrazine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof. It also provides methods for treating disorders, especially amnesia, dementia, senile dementia, and the like.
  • the aminopiperazine derivative of the present invention is novel and is represented by the following general formula [II], and includes a salt acceptable as a medicament thereof. '
  • R 1 represents a lower alkyl group, an aryl group, an al (lower) alkoxy group or a heterocyclic group, each of which is a halo group.
  • R may be hydrogen or a higher alkyl group;
  • R 3 may be a cyclo (lower) alkyl group, aryl;- ⁇ group.
  • Target compound [I] or a salt thereof is produced by a method represented by the following reaction formula. be able to .
  • “Lower” means 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • a Le key Le group j, Chokukusarima other branched to be eg if main switch group, E Ji group, profile buildings group, Lee Examples include isopropyl, butyral, isobutyl, t-butyl, pentyl, and hexyl groups. A tyl group is preferred.
  • Examples include a poxoxy group, a benzohydroxy group, and a trioxyloxy group.
  • Suitable examples of a "heterocyclic group” include a saturated or unsaturated monocyclic ring containing at least one tera atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. Or polycyclic ones.
  • heterocyclic group is a 3- to 8-membered, preferably 1- to 4-membered, more preferably 5- to 6-membered heteroatom containing 1 to 4 nitrogen atoms.
  • Saturated heterocyclic monocyclic groups for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridyl N-oxide, di Hydropyl group, tetrahydropiryl group, pyrimidyl group, virazinyl group, viridazinyl group, triadzinyl group , A trizolyl group, a tetraziryl group, a tetrazolyl group, etc .; an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 5 nitrogen atoms, for example, Group, isoindolinyl group, indigenyl group, benzimidazole group, quinolyl group, isoquinolyl group, indazoline group
  • cyclo (lower) alkyl group examples include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, and cycloalkyl group.
  • Suitable examples of alkyl (: lower :) alkyl groups j include benzyl, phenyl, phenylpropyl, and benzene. Examples include a drill group and a trityl group.
  • Suitable examples of lower alkylene j include methylene, ethylene, propylene, pentamethylene, and hexamethylene. Examples include a styrene group.
  • Suitable examples of the “acid residue” include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine), an arylsulfonyloxy group (eg, For example, Benzensulfonyloxy group, Tosyloxy group, etc., and lower Alkansulfonyloxy group (for example, For example, a methyloxy group, an ethanesulphonyloxy group, etc.) can be mentioned.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • an arylsulfonyloxy group eg, For example, Benzensulfonyloxy group, Tosyloxy group, etc.
  • lower Alkansulfonyloxy group for example, For example, a methyloxy group, an ethanesulphonyloxy group, etc.
  • alkyl group j may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine and iodine).
  • the pharmaceutically acceptable salts of the target compound [I] are conventional non-toxic salts, for example, addition salts with inorganic acids (eg, hydrochloride, hydrobromide, Sulfates, phosphates, etc.) and addition salts with organic acids (for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methansul) Acid addition salts such as borates, benzenesulfonates, and toluenesulfonates, and salts with amino acids (for example, Laginate, glutamate, etc.).
  • inorganic acids eg, hydrochloride, hydrobromide, Sulfates, phosphates, etc.
  • organic acids for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methansul
  • Acid addition salts such as borates, benzenesulfonates, and toluenesulfonates, and salts with amino acids (for example
  • Compound [I] or a salt thereof reacts compound [I] or a salt thereof with a compound, [I] or a carboxyl group or a sulfo group thereof. It can be produced by reacting with a derivative,
  • Suitable salts of the compound [I] can include those exemplified for the compound [I].
  • Suitable examples of the reactive derivative in the carboxyl group or the sulfo group of the compound [ ⁇ ] include ester and acid halide. And acid anhydrides.
  • Suitable examples of the reactive derivative include acid halides (eg, acid chlorides, acid bromides, etc.); symmetrical acid anhydrides; aliphatic carbonyls Mixed anhydrides with acids such as acids (eg, acetic acid, pivalic acid, etc.) and substituted phosphoric acids (eg, dialkylinic acid, diphenyllinic acid, etc.)
  • a substituted or unsubstituted lower alkyl ester eg, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, hexyl ester
  • Styrene trichloromethyl ester, etc.
  • substituted or unsubstituted al (lower) alkyl ester e. benz hydryl ester, ⁇ — black mouth benzyl ester), substitute
  • Reactions are usually performed in water, aceton, dioxane, chloroform, chloride, ethylene, chloride, tetrahydrofuran, and acetic acid.
  • Ethyl, N, N — dimethylformamide, pyridin, and other organic solvents that do not adversely affect the reaction The reaction is performed in a conventional solvent.
  • the hydrophilic solvent can be used as a mixture with water.
  • Compound 12] is used in the reaction in the form of carboxylic acid or its salt: N, N '— dicyclohexyl carboxy , N-cyclohexyl N '— Morholino ethyl carbohydrate, N-ethyl N' — (3 — dimethylamino Porphyrin) carbodiimide, chlorinated chloride, oxalyl chloride, lower alkoxycarbonyl halide (for example, chloroformate) And p-chlorobenzensulfonyloxy) 1-6 — black mouth
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is performed under cooling or under heating.
  • Compound [Ia] or a salt thereof can be produced by reacting compound [H] or a salt thereof with compound [IV]. .
  • Suitable examples of the salt of compound [I] include those described for compound [I].
  • This reaction usually has an adverse effect on dioxan, tetrahydrofuran, benzene, chromium holm, shiridani methylene, and other reactions.
  • solvents such as organic solvents
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually not cooled or heated.
  • Compound [Ic] can be produced by reacting compound [Ib] or a salt thereof with compound [V].
  • Suitable salts of compound [Ib] include those exemplified for the lignin compound [I].
  • This reaction can be caused by alkaline metals (for example, lithium, sodium, calcium, etc.), alkaline earth metals (for example, calcium).
  • Bases such as alkali metal hydride (for example, sodium hydride) and alkaline earth metal hydride (for example, calcium hydride).
  • alkali metal hydride for example, sodium hydride
  • alkaline earth metal hydride for example, calcium hydride
  • This reaction is usually based on N, N—dimethylformamide, methylether, tetrahydrofuran, dioxan, and benzene.
  • the reaction is carried out in a solvent such as toluene, toluene, or another solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed with no cooling or heating.
  • the compound obtained by the above-mentioned production method must be isolated and purified by a conventional method such as powdering, recrystallization, column chromatography, and reprecipitation. Can be obtained.
  • the target compound [I] and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a potent effect of enhancing cholinergic activity and have a central nervous system disorder in humans, particularly amnesia, dementia, It is useful for the treatment of senile dementia.
  • the pharmacological test data of compound [I] is shown below to show the usefulness of compound [I].
  • test compounds were used.
  • the effects of test compounds in a passive avoidance test on memory impairment by scobolamine were investigated.
  • the device consists of a dark room with a grid floor and a lighting room connected to it. These rooms are separated by guillotine doors.
  • the rat was put into the lighting room, and after 10 seconds the guillotine door was opened. After the rat entered the darkroom, he returned to the original cage (Xi resentment).
  • scopolamine hydrobromide C (1 mg / O) (Sigma, Centruis, Missouri, USA) was placed in the flag cavity (i. P.) was administered.
  • An acquisition test was conducted 60 minutes after habit formation. Put the rat back into the lighting room. When the rat was in the dark room, the guild door was closed, and a 4 mA frequency-converting electric shock was applied through the grid floor for 3 seconds.
  • the test compound was administered intraperitoneally immediately after this training.
  • 300-B A Average latency of test compound (seconds)
  • the target compound [I] of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used for therapeutic purposes, one of these compounds is used as an active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, oral, non-parenteral, or organic or inorganic solid or liquid excipients suitable for external use As a result, it can be used.
  • These pharmaceutical compositions include turnips Cells, tablets, dragees, granules, solvents, suspensions, emulsions and the like. If necessary, these preparations can contain auxiliaries, stabilizers, humectants or emulsifiers, buffers and other customary additives.
  • the dose of compound [I] can be appropriately increased or decreased according to the age, symptoms, etc. of the patient, but the average daily dose of compound [I] is about 0, lmg, 1 mg. 1 Omg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg and 1 OOOmg are effective in treating the above diseases. In general, doses between 0.1 mg / person and about 1, OOOmg / person per day can be administered.
  • Example 3 The following compound (Example 3) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 4-1 11 is obtained from the following compound (Example 4-1).
  • Triacetylamine (0.8 ⁇ ) was added to a solution of 4-acetylaminopiperazine dihydrochloride (540 mg) in dichloromethane (5 M). Is added dropwise, and then a solution of 41-fluorofluoroisocyanate (377 mg) in dichloromethan (2.5 ⁇ ) is added to an ice bath with stirring. After stirring at the same temperature for 100 minutes, a mixture of jig-mouth rometan (15 mfi) and methanol (3 mfi) is added to the reaction mixture. The mixture is washed with brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from ethanol to give ⁇ One (41-acetyl-piperazine) -one N'-C4-fluorenyl) urea (500 mg) is obtained.

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Description

明 細 書
新規ア ミ ノ ビペ ラ ジ ン誘導体 技 術 分 野
こ の発明 は新規ア ミ ノ ビ ペ ラ ジ ン誘導体お よ びそ の医 薬 と し て許容さ れ る 塩類に 関す る も ので あ り 、 医薬の分 野 に おいて有用で あ る 。 背 景 技 術
ピ ぺ ラ ジ ン 誘導体の あ る も の が 、 英国特許公開番 号
2 1 6 2 8 4 3号 お よ び ョ 一 口 ツ バ特許公開番号 29 9 49 3号 に 抗 健忘薬 と し て 有用 な こ と が記載さ れて い る 。 し か し こ れ ら化合物の ピペ ラ ジ ン環の N — 置換基は ァ ミ ノ 基を含ま な い 。 発 明 の 開 示
こ の発明 は新規な ァ ミ ノ ピペ ラ ジ ン誘導体お よびそ の 医薬 と し て許容さ れ る塩 に 関す る 。
さ ら に 詳 し く は 、 コ リ ン作動活性増強効果 を有す る新 規ァ ミ ノ ピ ぺ ラ ジ ン誘導体お よ び そ の医薬 と し て許容さ れ る 塩、 それ ら の製造法、 それを含有す る 医薬組成物、 ヒ 卜 に おけ る 中枢神経系障害の治療法、 特 に健忘症、 痴 呆、 老年痴呆な どの治療法 に 関す る 。
こ の発明 の 目 的は 、 コ リ ン作動活性増強効果を有す る 新規かつ有用 な ァ ミ ノ ピぺ ラ ジ ン誘導体お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る塩 を提供す る こ と に あ る 。
こ の発明の他の 目 的は 、 前記ア ミ ノ ビ ペ ラ ジ ン誘導体 お よ びそ の塩の製造法 を提供す る こ と に あ る 。
こ の発明のさ ら に他の 目 的は 、 前記ァ ミ ノ ピぺ ラ ジ ン 誘導体お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る塩 を有効成分 と し て含有す る 医薬組成物 を提供す る こ と に あ る 。
こ の発明 のさ ら に 別の 目 的は 、 前記ァ ミ ノ ピぺ ラ ジ ン 誘導体お よ び そ の医薬 と し て許容さ れ る塩を 用いて 、 ヒ ト に お け る 中枢神経系障害、 特 に健忘症、 痴呆、 老年痴 呆な ど を治療す る 方法も提供す る こ と に あ る 。
'こ の発明の ァ ミ ノ ピペ ラ ジ ン誘導体は新規であ り 、 下 記一般式 [ Ϊ ]で表わ さ れ、 そ の医薬 と し て許容さ れ る塩 も 含まれ る 。 '
R 1 - A - N: 〉N - N - Y - R " [ I ]
( 式中、 R 1 は低級ア ル キ ル基、 ァ リ ー ル基、 ア ル （ 低 級 ） ア ル コ キ シ基 ま たは複素環基を意味 し 、 こ れ ら の基 は それぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて いて も よ い ； R " は水 素ま た は 級ア ル キ ル基 ； R 3 は シ ク ロ （ 低級 ） ア ル キ ル基、 ァ リ ； ー ^基■ま たは ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基を意味 し 、 これ ら の基は それぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて いて も
0
よ い ； A は 一 C S O n " ま たは低級ア ル キ レ ン基； Y は 一 C 一 、 — S 02— ま た は — C N H — を 意味す る ） 目 的化合物 [ I ]ま たは そ の塩は下記の反応式で示さ れ る 方法 に よ り 製造す る こ と がで き る 。
製造法 1
R2
R 一 A— H
Figure imgf000005_0001
ま たは そ の塩
体
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
CI]
ま たは そ の塩 製造法 2
Figure imgf000006_0001
C E]
また は そ の塩
Figure imgf000006_0002
[ l a]
または その塩
製造法 3
R2-X a
CV]
R- — A— N【 ： N-NH-Y - R
— [ l b]
または そ の塩 R
a
R'一 A— N〔 ： N-N-Y 一 R
[ I c] 式中、 R 1 R 2 、 R 3 、 A 、 Y は それぞれ前記定義
0
9 II の通 り で あ り 、 R " は低級ア ル キ ル基、 Y _ は — C — ま た は一 S 0 X は酸残基で あ る こ の 明 細書の前記 の説 明 な ら び に 下記の説明 に お い て 、 こ の発明 の範囲 に包含さ れ る 各種定義の適当な例 を 次 に 詳細 に説明す る 。
「 低級 」 と は 、 特に 明記な い限 り 、 炭素原子 1 ない し 6 個 を意味す る 。
Γ 低級ア ル キ ル基 j の適当 な例 と し て は 、 直鎖ま た は 分枝鎖状の も の、 例 え ば メ チ ル基、 ェ チ ル基、 プ ロ ビ ル 基、 イ ソ プ ロ ピ ル基、 ブ チ ル基、 イ ソ ブ チ ル基、 t ー ブ チ ル基、 ペ ン チ ル基、 へ キ シ ル基な どが挙げ られ、 それ ら の中で も メ チル基が好ま し い。
Γ ァ リ ー ル基 」 の適当 な例 と し て は 、 フ エ ニ ル基、 ナ フ チ ル基、 ト リ ル基、 キ シ リ ル基 、 メ ン チ ル基、 ク メ ニ ル基な どが挙げ られ、 それ ら の中で も フ エ ニ ル基ま た は ナ フ チ ル基が好ま し い 。
Γ ア ル （ 低級 ） ア ル コ キ シ基 」 の適当な例 と し て は 、 ベ ン ジ ル ォ キ ン基、 フ エ ネ チ ル ォ キ シ基、 フ エ 二 ル ブ ロ ポ キ シ 基 、 ペ ン ズ ヒ ド リ ル ォ キ シ 基、 ト リ チ ル ォ キ シ基 な どが挙げ られ る 。
「 複素環基 」 の適当 な例 と し て は 、 窒素原子、 酸素原 子 ま た は硫黄原子な どのへ テ ロ原子 を少な く と も 1 個含 む飽和 ま た は 不飽和の単環式ま た は 多環式の も のが挙げ られ る 。
こ の よ う に 定義さ れた 「 複素環基 」 の好適な例 と し て は 、 窒,素原子 1 乃至 4 個を含む 3 乃至 8 員、 よ り 好ま し く は 5 乃至 6 員 の不飽和複素単環基、 例え ば、 ピ ロ リ ル 基、 イ ミ ダ ゾ リ ル基、 ピ ラ ゾ リ ル基、 ピ リ ジ ル基、 ピ リ ジ ル N - オ キ サ イ ド基、 ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ル 基、 ピ リ ミ ジ ル基 、 ビ ラ ジ ニ ル基、 ビ リ ダ ジ ニ ル基、 ト リ ア ジ ニ ル基、 ト リ ァ ゾ リ ル基、 テ ト ラ ジ 二 ル基、 テ ト ラ ゾ リ ル基な ど ； 窒素原子 1 乃至 5 個を含 む不飽和縮合複素環基、 例 え ば イ ン ド リ ル基、 イ ソ イ ン ド リ ル基、 ィ ン ド リ ジ ニ ル基、 ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ リ ル基、 キ ノ リ ル基、 イ ソ キ ノ リ ル基、 イ ン ダ ゾ リ ル基、 ベ ン ゾ ト リ ア ゾ リ ル基な ど ； 酸素原子 1 乃至 2 個お よ び窒素原 子 1 乃至 S 個を含む 3 乃至 8 員 の不飽和複素単環基、 例 え ば ォ キ ソ ゾ リ ル基、 イ ソ キ サ ゾ リ ル基、 ォ キ サ ジ ァ ゾ リ ル基な ど ； 酸素原子 1 な い し 2 個お よ び窒素原子 1 な い し 3 個を含む 3 な い し 8 員 の飽和複素単環基、 例え ば モ ルホ リ ノ 基、. シ ド ノ ニ ル基な ど ； 酸素原子 1 ない し 2 個お よ び窒素原子 1 な い し 3 個を含む不飽和縮合複素瓖 基、 例えばペ ン ゾキサ ゾ リ ル基、 ベ ン ゾキサ ジァ ゾ リ ル 基な ど ； 硫黄原子 1 な い し 2 個お，よ び窒素原子 1 な い し 3 個 を 含む 3 な い し 8 員の不飽和複素単環基、 例 え ばチ ァ ゾ リ ル基、 イ ソ チ ア ゾ リ ル基、 チ ア ジア ゾ リ ル基な ど ； 硫黄原子 1 な い し 2 個 を含む 3 な い し 8 員の不飽和複 素単環基 、 例 え ば チ ヱ ニ ル基な ど ； 硫黄原子 1 な い し 2 個お よ び窒素原子 1 な い し 3 個 を含む不飽和縮合複素環 基 、 例 え ば ベ ン ゾ チ ア ゾ リ ル 基 、 ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゾ リ ル 基な ど ； 酸素原子 1 個 を含む 3 な い し 8 員の不飽和複素 単環基、 例 え ば フ リ ル基な ど ； 硫黄原子 1 ない し 2 個 を 含む不飽和縮合複素環基、 例 え ばべ ン ゾチ ェ ニ ル基な ど ； 酸素原子 1 な い し 2 個 を含む不飽和縮合複素環基、 例 え ば ベ ン ゾ フ ラ ニ ル基 な ど が挙 げ ら れ る 。
「 シ ク ロ （ 低級 ） ア ル キ ル基 」 の適当 な例 と し て は 、 シ ク ロ プ ロ ピ ル 基 、 シ ク ロ ブ チ ル 基 、 シ ク ロ ペ ン チ ル 基、 シ ク ロ へ キ シ ル基な どが挙げ られ る 。
「 ア ル （： 低級 ：） ア ル キ ル基 j の適当な例 と し て は 、 ベ ン ジ ル基、 フ エ ネ チ ル基、 フ エ ニ ル プ ロ ピ ル基、 ベ ン ズ ヒ ド リ ル基、 ト リ チ ル基な どが挙げ られ る 。
「 低級ア ル キ レ ン基 j の適当 な例 と し て は 、 メ チ レ ン 基、 エ チ レ ン基、 プ ロ ピ レ ン基、 ペ ン タ メ チ レ ン基、 へ キ サ メ チ レ ン基な どが挙げ られ る 。
「 酸残基 」 の適当 な例 と し て は 、 ハ ロ ゲ ン原子 （ 例 え ば フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素 ） 、 ア レ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ基 （ 例え ばベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ基、 ト シル ォ キ シ基な ど ） 、 低級ア ル カ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ基 （ 例え ば、 メ シ ル ォ キ シ基、 エ タ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ基な ど ） な どが挙げ られ る 。
前記の 「 低級ア ル キ ル基 」 、 「 ァ リ ー ル基 」 、 「 ア ル ( 低級 ） ア ル コ キ シ基 」 、 「 複素環基 」 、 「 シ ク ロ （ 低 級 ） ア ル キ ル基 」 お よ び 「 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 j は ハ ロ ゲ ン 原子 （ 例 え ば フ ッ 素 、 塩素、 臭素 お よ び ヨ ウ 素 ） で置換さ れて い て も よ い 。
目 的化合物 [ I ]の医薬 と し て許容さ れ る塩は慣用の無 毒性の塩で あ っ て 、 例 え ば無機酸 と の付加塩 （ 例え ば塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩な ど ） 、 有機酸 と の付加塩 （ 例え ばギ酸塩、 酢酸塩、 ト リ フ ル ォ ロ酢酸 塩、 マ レ イ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ン ス ル ホ ン酸塩、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸塩、 ト ル エ ン ス ル ホ ン酸塩 な ど ） な ど の 酸付加塩、 ア ミ ノ 酸 と の塩 （ 例 え ば ァ ス パ ラ ギ ン 酸 塩、 グ ル タ ミ ン酸塩な ど ） な どが挙げ られ る 。
目 的化合物 [ I ]の製造法 を 次に 詳細に説明す る 。
製造法 1
化合物 [ I ]ま たは そ の塩は 、 化合物 [ I ]ま たは そ の塩 を化合物 ,[ I ]ま たは そ の カ ルボ キ シ基ま たは ス ル ホ基に おけ る反応性誘導体 と 反応さ せ る こ と に よ り 製造す る こ と がで き ,
化合物て I ]の適当な塩 と し て は 、 化合物 [ I ]で例示 し た も の を挙げ る こ と がで き る 。
ィ匕合物 [ π ]の カ ル ボ キ シ基ま たは ス ル ホ基に おけ る反 応性誘導体の適当な例 と し て は 、 エ ス テ ル 、 酸ハ ロ ゲ ン 化物 、 酸無水物な どが挙げ られ る 。 前記反応性誘導体の 適 当 な 例 と し て は 、 酸 ハ ロ ゲ ン ィヒ物 （ 例 え ば、 酸塩 ィ匕 物、 酸臭化物等 ） ； 対称型酸無水物 ； 脂肪族 カ ル ボ ン酸 ( 例 え ば酢酸、 ピバル酸な ど ） 、 置換 リ ン酸 （ 例え ば ジ ア ル キ ル リ ン 酸 、 ジ フ エ 二 ル リ ン 酸 な ど ） な ど の酸 と の 混合酸無水物 ； 置換 ま た は無置換低級ア ル キ ル エ ス テ ル ( 例 え ば メ チ ル エ ス テ ル 、 ェ チ ル エ ス テ ル 、 プ ロ ピ ル ェ ス テ ル 、 へ キ シ ル エ ス テ ル 、 ト リ ク ロ ロ メ チ ル エ ス テ ル な ど ） 、 置換 ま た は無置換ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル エ ス テ ル （ ί列 え ば、 ベ ン ジ ル エ ス テ ル 、 ベ ン ズ ヒ ド リ ル エ ス テ ル 、 ρ — ク ロ 口 べ ン ジ ル エ ス テ ル な ど ） 、 置換 ま た は無 置換ァ リ ー ル エ ス テ ル （ 例え ば フ ヱ ニ ル エ ス テ ル 、 ト リ ル エ ス テ ル 、 4 一 二 ト ロ フ エ ニ ル エ ス テ ル ゝ 2 ， 4 ー ジ 二 ト ロ フ エ ニ ル エ ス テ ル 、 ペ ン タ ク ロ ロ フ ェ ニ ル エ ス テ ル 、 ナ フ チ ル エ ス テ ル な ど ） な ど の エ ス テ ル ま た は Ν , Ν — ジ メ チ ル ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 、 Ν — ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン ィ ミ ド 、 Ν — ヒ ド ロ キ シ フ タ ル イ ミ ド ま た は 1 - ヒ ド ロ キ シ ー 6 — ク ロ ロ ー 1 Η — べ ン ゾ ト リ ア ゾー ル と の エ ス テ ル な どが挙げ られ る 。 こ れ ら の反応性誘導体は使 用す る化合物 [ m ]の種類に応 じ て適宜選択す る こ と がで き る 。
反応は 、 通常、 水、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ク ロ ロ ホ ル ム 、 塩ィヒ メ チ レ ン 、 塩化エ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 酢酸 ェ チ ル 、 N， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ピ リ ジ ン 、 そ の他反応に悪影響を 及ぼさ な い有機溶媒な どの 慣用の溶媒中で行われ る 。 こ れ ら溶媒の中、 親水性溶媒 は水 と の混合物 と し て 用い る こ と がで き る 。
化令物 12 ]を遊蘼酸の形 ま たは そ の塩の形で反応に使 用 す る 場:合 は 、 N , N ' — ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ポ ジ ィ ミ ド 、 N ー シ ク ロ へ キ シ ル ー N ' —モ ル ホ リ ノ エ チ ル カ ル ボ ジ イ ミ ド 、 N—ェ チ ル ー N ' — （ 3 — ジ メ チ レ ア ミ ノ ブ 口 ピ ル ） カ ル ボ ジ ィ ミ ド、 塩化チ ォ ニ ル 、 塩化ォ キ サ リ ル 、 低級ア ル コ キ シ 力 ル ボ ニ ル ハ ラ イ ド （ 例え ば ク ロ ロ ギ酸 ェ チ ル 、 ク ロ ロ ギ酸 イ ソ ブ チ ル な ど ） 、 1 一 ( p — ク ロ π ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ ) 一 6 — ク ロ 口
- 1 H—べ ン ゾ ト リ ア ゾー ル な どの慣用の縮合剤の存在 下 に反応を行 う こ と が好 ま し い。
反応温度は 、 特 に限定さ れず、 冷却下な い し 加熱下で 反応は行われ る 。
製造法 2
化合.物 [ I a ]ま た は そ の塩は 、 化合物 [ H ]ま たは そ の 塩を化合物 [ IV ]と 反応さ せ る こ と に よ り 製造す る こ と が で き る。 .
化合物 [ I ]の塩の適当 な例 と し て は 、 化合物 [ I ]で例 示 し た も ¾が挙げ られ る 。
こ の反応 は 、 通常、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ク ロ π ホ ル ム 、 塩ィ匕 メ チ レ ン 、 そ の他反 応に悪影響を ぼさ ない有機溶媒な どの溶媒中で行われ る
反応'温 は特に限定さ れず、 通常、 冷却ない し 加温下
V ： - '· で反応は行われ る 。
製造法 3
化合物 [ I c ]は化合物 [ I b ]ま た は そ の塩を化合物 [ V ] と 反応 さ せ る こ と に よ り 製造す る こ と がで き る 。
化合物 [ I b ]の適 当 な塩の例 と し て は 、 ィヒ合物 [ I ]で 例示 し た も のが挙げ られ る 。
こ の反.応は 、 ア ル カ リ 金属 （ 例 え ば リ チ ウ ム 、 ナ ト リ ゥ ム 、 カ リ ウ ム な ど ） 、 ア ル カ リ 土類金属 （ 例えば カ ル シ ゥ ム な ど ） 、 水素化ア ル カ リ 金属 （ 例え ば水素化ナ ト リ ウ ム な ど ） 、 水素化ア ル カ リ 土類金属 （ 例え ば水素化 カ ル シ ウ ム な ど ） な どの塩基の存在下で行 う こ と が好ま し い
こ の反応 は 、 通常、 N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 そ の他反応 に悪影響を及ぼさ な い 溶媒な どの溶媒中で行われ る 。
反応温度は特 に限定さ れず、 通常、 冷却ない し 加熱下 で反応は行われ る 。
上記製造法 に よ り 得 ら れ た化合物 は 、 粉末化、 再 結 晶、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー、 再析出 な どの慣用の ¾ 法で単雜 * 精製す る こ と が で き る 。
目 的化合物 [ I ]お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る塩は 強力 な コ リ ン作動活性増強効果を有 し 、 ヒ ト に おけ る 中 枢神経系障害、 特に健忘症、 痴呆、 老年痴呆な どの治療 に有用であ る 。 目 的化合物 [ I ]の有用性 を示すため、 化合物 [ I ]の薬 理試験デー タ ー を 次に示す。
抗 ス コ ボラ ミ ン誘発性健忘作用 試験卞法 ：
雄性 ウ ィ ス タ ー系 ラ ッ ト （ 体重 250 - 3 00 g 、 1 群 23—
3 1匹 ） を用い た。 ス コ ボ ラ ミ ン （ ム ス カ リ ン作用性ァ セ チ ル コ リ ン 受容体拮抗薬 ） に よ る記憶障害に対す る 受動 回避試験で の試験化合物 の作用 を 検討 し た 。 装置は グ リ ッ ド床 を備え た暗室 と それに連結さ れた照明室か ら成 る 。 こ れ ら の室 は ギ ロ チ ン ド ア で 分 け ら れて レ、 る 。 ラ ッ ト を 照 明室 に 入れ 、 1 0秒後 に ギ ロ チ ン ド ア を あ げた 。 ラ ッ 卜 が暗室 に 入 っ て か ら 、 も と の ケー ジ に戾 し た （ 習 憤形成 ） 。 習惯形成 後 3 0分 に 臭化 水素酸 ス コ ポ ラ ミ ン C 1 mg/お ） （ シ グマ社、 セ ン ト ル イ ス 、 ミ ズ リ ー州、 米国 ） を旗腔内 （ i . P . ) 投与 し た。 習慣形成後 60分に獲 得試験を実施 し た。 ラ ッ ト を再び照明室に入れ る 。 ラ ッ 卜 が暗室 に は レ、 つ た時 に 、 ギ ロ チ ン ド ア を 閉 め 、 グ リ ツ ド床を通 し て 4 mAの周波数変換電気足 シ ョ ッ ク を 3 秒間 与え た。 こ の訓練直後に試験化合物を腹腔内投与 し た。
訓練後 24時間に行な っ た試行で、 ラ ッ ト を再び照明室 に 入れ 、 暗室 に 入 る ま で の反応潜時を最長 300秒まで 測 定 じた。 結果は各実験群の ラ ッ 卜 の平均室移動潜時 と し て 記録 し た 。 試験化合物の効果 は 回復率 と し て表わ し た。 ff は.次式に よ っ た
A — B
回復率 （ ％ ) X 1 00
300 - B A ： 試験化合物の平均潜時 （ 秒 ）
B ： 溶媒の平均潜時 （ 秒 ）
試験化合物 ：
(a) N — ( 4 — ァ セ チ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニ ル ） 一 4 ー フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
( b〉 N - C 4 一 べ ン ゾ ィ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ：） 一 4 一 フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
(c) N— （ 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニ ル ） 一 4 ー フ ル ォ ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン ア ミ ド
試験結果 ：
回復率 （ ％ )
Figure imgf000015_0001
こ の発明 の 目 的化合物 [ I ]お よ びそ の医薬 と し て許容 さ れ る塩 を 治療 目 的 に使用す る場合、 こ れ ら の化合物の 一つ を有効成分 と し て 、 こ れ を 医薬 と し て許容さ れ る担 体、 例え ば経 口 、 非経 口 な い し 外用 に適 し た有機ま たは 無機の固体な い し 液状賦形剤な ど と 配合 し た剤形 と し て 用レゝ る こ と がで き る 。 こ れ ら の医薬組成物 と し て は カ ブ セ ル剤、 錠剤、. 糖衣錠、 顆粒剤、 溶剤、 懸濁液、 乳剤な どが挙げ られ る 。 必要な場合、 こ れ ら の製剤 に は助剤、 安定剤、 湿揮剤 ま た は乳化剤、 緩衝剤、 そ の他慣用の添 加剤 を加 え る こ と がで き る 。
化合物 [ I ]の投与量は 、 患者の年令、 症状な ど に応 じ て 適宜増減す る こ と が で き る が、 化合物 [ I ]の一回平均 投与量約 0， lmg、 1 mg 1 Omg, 50mg、 100mg、 250mg、 500 mgお よ び 1 OOOmgが上記疾患の治療 に有効であ る 。 一般に は 、 1 日 当 り 0. lmg/人 と .約 1， OOOmg/人の間の量を投与 す る こ と がで き る 。
下記の製造例お よ び実施例は こ の発明 を さ ら に 詳細 に 説明す る ¾め に例示 し た も のであ り 、 何 ら こ れ を制限す る も の で は な い 。
製造例 1
1 ニ ト ロ ソ ピ ペ ラ ジ ン （ 1.21 g ) と ピ リ ジ ン （ 2.4 πώ ) の ジ ォ キ サ ン （ 18 ） 中混合物 に 塩化 2 — テ ノ ィ ル ( 1.2 ) 玄 氷浴中で滴下す る 。 混合物を氷浴中で 1 時 間 、 次い で室温で一夜搜拌す る 。 混合物 を 酢酸ェ チ ル ( lOOmfi ：) と 水 （ ίθθπώ ) の混合物に注 ぐ。 分離す る 水層 を 齚鐽 ェ チ ル で二 回抽出 す る 。 有機層 を 合わせて乾 燥 し 、 減 ffi'下 に澳縮す る 。 残渣を ジ イ ソ プ ロ ピ ルエー テ ル で粉末化 し て 、 - 1 一 二 卜 ロ ソ ー 4 - ( 2 — テ ノ ィ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン （ 1.78 s ) を 得 る 。
1 一 二 ト ロ ソ ー 4 一 （ 2 — テ ノ ィ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン ( 1.782 ；) を ¾^酸 （ 8 πώ ) と 水 （ 8 ） の混合物 に溶解 し 、 こ れ に亜鉛粉末 （ 1. 55 g ：) を， 6 〜 ： L5eCで数回 に 分け て 加 え る 。 懸濁液 を lOeC以下で 1. 5時間攪拌す る 。 混 合 物 に 酢酸 （ 4 mfi ) と 亜鉛粉末 （ 780mg ) を 8 ~ 12eC で 加 え る 。 混合物 を室温で 2 時間攪拌す る 。 懸濁液に 17%水 酸化ナ ト リ ウ ム 水溶液 （ 70mfi ) を加 え る 。 不溶物を濂去 す る 。 水層 を ジ ク ロ ロ メ タ ン で抽出す る 。 有機層 を合わ せ乾燥 し 、 減圧下 に濃縮す る 。 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 5 % メ タ ノ ー ル ー ジ ク ロ ロ メ タ ン で溶 出 ） で 精製 し て 、 1 一 ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 —テ ノ ィ ル ） ピ ペ ラ ジ ン （ 1. 17 g ：) を 微黄色 シ ロ ッ プ と し て 得 る 。
XH NMR (CDC1,, S ) ： 7. 8 ( lH，dd, J=l お よ び 5Hz ) ,
7. 31 ( lH, dd，J=l お よ び 4Hz)， 7. 07 ( 1H, dd, J = 4 お よ び 5Hz) , 3. 83 ( 4H, t, J = 5H) , 2. 88 ( 2H, br. s ) , 2. 70 ( 4H. t, J=5Hz )
製造例 1 と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 2 ：) を得 る 。
製造例 2
1 一 ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 —ナ フ ト イ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン 微黄色 シ ロ ッ プ
XH NMR (CDClp, δ ) ： 7. 98-7. 83 ( 4Η, m) , 7. 65-7. 45
( 3H, m) , 3. 88 ( 2H, br. s ) , 3. 62 ( 2H, br. s ) , 3. 04 ( 2H, br. s ) , 2. 68 ( 4H, br. s ) 製造例 3
1 一 [ 2 — [ ビ ス （ 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル ） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] ピ ぺ ラ ジ ン （ 1 g ) の 1 N塩酸 （ 3 πώ ) 溶液に 1 Ν塩酸を加え ρΗ 4 に調整す る 。 混合物を 70— 75 Cで攪拌 し 、 こ れ に 亜硝酸ナ ト リ ウ ム （ 0.31 g ) の 水 ( 0.5mfl ) 溶液 を 滴下す る 。 混合物を 70 - 75'Cで 1 時 間 攪拌 し 、 冷却後、 ジ ェ チ ル ヱ ー テ ル と 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液 の混合物で希釈す る 。 有機層 を 食塩水で洗 浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮す る 。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム で溶出 し て 、 1 一 [ 2 — [ ビ ス C 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル ） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] 一 4 - ニ ト ロ ソ ビぺ ラ ジ ン （ 0.9 g ) を油状物 と し て得 る 。
½ NMR (CDClg, S ) ： 7.28 ( H, dd, J=5 お よび 9Hz),
7.02 (4H,t, J=9Hz), 5.36 (lH，s〉， 4.28 (2H， 七， J=6Hz)， 3.93-3.77 (2H，m), 3.62 ( 2H, t, J = 6Hz)\ 2.84-2.67 ( 4H, m), 2.58-2.43 (2H, m) 製造例 4
1 一 [ 2 - [ ビ ス （ 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ：） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] 一 4 一二 ト ロ ソ ビ ペ ラ ジ ン （ 0.9 g ) を 酢 酸 （ 2.4mfi ) と 本 C 1.2誠 ） の混合物に溶解 し 、 こ れ に亜 鉛粉末 （ 0.75 s ) を 1 O'C以下で数回 に分けて加え る 。 10 eC以下で 1 時間搜拌後、 混合物を さ ら に室温で 4 時間攬 拌す る 。 不溶物を濂去 し 、 濂液を硫化水素で飽和す る 。 析出物を ¾去 し 、 濂液を減圧瀵縮す る 。 残渣を ク ロ 口 ホ ル ム で溶解 し 、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 水溶液で洗 浄 後、 硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥す る 。 溶媒 を 留去 し て 、 1 一 ア ミ ノ ー 4 一 [ 2 - [ ビ ス （ 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] ピ ぺ ラ ジ ン を油状物 と し て得 る 。
XH NMR (CDClg, S ) ： 7.28 (4H， dd，J=5 お よ び 9Hz〉，
7.00 UH， t，J = 9Hz)， 5.32 (1H, s), 3.53 ( 2H, t, J=6Hz ) , 2.90-2.30 ( 12H, m)
実施例 1
1 一 ァ セ チ ル ー 4 ー ァ ミ ノ ピ ぺ ラ ジ ン 二塩酸塩 （ 540 mg ) と 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ ラ イ ド （535 mg〉の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 5 πώ ) 中混合物 に ト リ ェ チ ル ァ ミ ン （ 1 · 2mfi ) を 氷浴中攪拌下数分間か け て加 え る 。 同 温で 30分間攪拌後、 混合物 を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮す る 。 残渣 を エ タ ノ ー ル か ら 結 晶化 し 、 エ タ ノ ー ル と ジ ェ チ ル エ ー テ ル の混合物か ら再結晶 し て 、 N
- C 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン ア ミ ド （ 360mg ) を 白色結晶 と し て 得 る 。
融点 ： 185 - 186。C
IR (CHClg ) ： 3400， 3300, 3005， 1642. 1638， 1596,
1498, 1460, 1256, 1240, 1170， 1155, 1094 cm-1
実施例 2
1 一 ア ミ ノ ー 4 一 べ ン ゾ ィ ル ビ ペ ラ ジ ン （ l. l g ) と ト リ エ チ ル ァ ミ ン （ 0.6 g ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 20 πώ ) 溶液に 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ゾ イ ル ク 口 ラ イ ド （ 0.86 g ) を 氷浴中 «拌下に滴下す る 。 同温で 1 時間 JS拌後、 混合物 を I N塩酸で洗浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮す る 。 残渣を ジ ィ ソ プ ロ ビル エーテ ルか ら結晶化 し 、 エ タ ノ ールか ら再 結晶 し て精製 し N— （ 一 べ ン ゾ ィ ル ー 1 一 ピペ ラ ジニ ル ） 一 .4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ズ ア ミ ド （ 0.97 g ) を 白色結晶 と し て 得 る 。
融 ·· 206 - 207eC
½ NMR (CDClg, S ) ： 7.78 (2H，dd,J=5 お よ び 9Hz〉，
f .43 (5H, s), 7.34 (lH.br. s), 7.12 (2H，t, J=9Hz) , 3.96 (2H,br. s), 3.67 (2H,br. s)， 3.03 ( 4H, br. s)
実施例 1 と 同様 に し て下記の化合物 （ 実施例 3 ：) を得 る 。
実施例 3 '
N — （ 4 一ベ ン ゼ ン ス ル ホ 二 ル ー 1 ー ビペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 ー フ 'ル ォ ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン ア ミ ド
融点 ： 190 - 191.C
½ NMR (CDCl3-CDgOD = l： 1 , δ" ) ： 7.88 (2H，dd，J = 5
お よ び 9Hz〉， 7.78-7.57 ( 5H, m) , 7.20 (2H, t, 3*9Hz), 3.03-2.92 (4H, m) , 2.75-2.66 (4H, m) 実施例 2 と 冋様に し て下記の化合物 （ 実施例 4 - 1 )か ら実施例 4 一 11〉） を得 る 。 実施例 4
1〉 N — （ 4 - ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 一 つ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
融点 ： 171 - 172°C
IR (CHClg ) ： 3480, 3400, 3015， 1678, 1644, 1619,
1488， 1458, 1444, 1300, 1285, 1262 cm"1
2) N — （ 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 3 — フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
融点 ： 196 - 197。C
IR (CHClg) ： 3350， 3005， 1680， 1640, 1592, 1440.
1282, 1258 cm"1
3) N— （ 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 ー フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
融点 ： 211 - 212eC
½ NMR (DMSO-dg, S ) ： 9.58 (lH，s〉， 7.84 (2H，dd,
J=6 お よ び 9Hz), 7.31 (2H, t, J=9Hz〉， 3.52 ( 4H， t, J = 6Hz) , 2.88 (2H, t. J = 6Hz), 2.82 ( 2H, t, J=6Hz) , 2.03 (3H, s)
4) N— （ 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボ キ サ ミ ド
融点 ： 220一 221eC
IR (CHC13) ： 3430, 3340 2998， 2940, 2852, 1638，
1448, 1280 1256， 1140, 1118,
998 cm -1
5 ) N - 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 ー フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ァ セ ト ア ミ ド
融点 ： 163 164。C
IR (CHClg) ·· 3440， 3340, 3300, 1670, 1640, 1510,
1440, 1282， 1258， 1158, 1140, 1120， 1000 cm-1
6 ) N — （ 4 一 フ エ ニ ル ス ル ホ ニ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ) 一 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ズア ミ ド
融点 ： 274一 276*C
½ NMR (CDC -CD30D=1： 1, S ) ： 7.86-7.58 ( 7H, m〉，
7. 1 (2H, t, J=9Hz), 3.28-3.18 ( H, m) , 3.07-
2.98 ( 4H, m)
7) N— （ 4 ー メ チ ル ス ル ホ ニ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ズア ミ ド
融点 ： 257 - 258eC
½ 賺 (CDC13-CD30D = 1 'Ί , S ) ： 7.80 ( 2Η, dd, J = 5 お よ び 9Hz)， 7.12 (2H, , J=9Hz), 3. 0 (4H, t, J=5Hz), 2.99 ( 4H, t, J=5Hz) , 2.88 (3H, s)
8) N - [ 4 - C 2 —テ ノ ィ ル ） 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] 一 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ズ ア ミ ド
融点 ： 189 - 190'C
IR (CHClg) ： 3440, 3340, 3280， 3000, 1674, 1604,
1501, 1438, 1284， 1259 cm"1
9) N - [ 4 - C 2 — ナ フ ト イ リレ ） 一 1 - ビペ ラ ジ ニ ル ] 一 4 ー フ レ オ 口 べ ン ズ ァ ミ ド
S6点 ： 227- 228eC IR (CHClg) ： 3430, 3335, 2990, 1668, 1617, 1601，
1496， 1477， 1438, 1284, 1260 cm"1
10〉 N - C 4 一 べ ン ジ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 ー フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
融点 ： 165 - 168 °C
½ NMR (CDCl , S ) ： 7.77 (2H,dd， J=5 お よ び 9Hz),
7.45-7.23 (5H，m)， 7.10 ( 2H , t , J= 9Hz〉， 3.41 (2H, s〉， 3.00 ( 4H, br. s) , 2.72 (4H, br. s) 11) N— [ 4 - [ 2 — [ ビ ス （ 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル ） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] 一 4 一 フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
融点 ： 141一 1"。C
XH 匿 （CDCl" S ) ： 7.88-7.70 ( 2H，m)， 7.28 ( 4H, dd, J=5 お よ び 9Hz), 7.20-6.95 (6H,m), 6.90 (lH, s), 5.35 (lH，s)， 3.60 (2H,t，
J=6Hz )， 3.10-2.60 ( 10H, m)
実施例 5
1 一 ァ セ チ ル ー 4 ー ァ ミ ノ ピ ぺ ラ ジ ン二塩酸塩 （ 540 mg ) の ジ ク ロ 口 メ タ ン （ 5 M ) 溶液に ト リ ェ チ ル ァ ミ ン ( 0.8πώ ) を 滴下 し 、 次いで 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ 二 ル イ ソ シ ァ ネ ー ト （ 377mg ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 2.5 πώ ) 溶液を 氷浴 中攪拌下 に 加 え る 。 同温で 100分間攪拌後、 ジ ク 口 ロ メ タ ン （ 15mfi ) と メ タ ノ ー ル （ 3 mfi ) の混合物を反応 混合物 に加 え る 。 混合物を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 減 圧下 に濃縮す る 。 残渣を エ タ ノ ー ル か ら結晶化 し て 、 Ν 一 （ 4 一ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 N ' - C 4 - フ ル ォ ロ ェ ニ ル ） ウ レ ァ （ 500mg ) を得 る 。
融点 ： 210 - 211'C
½ 薩 (CDC13, δ· ) ： 7.98 (lH， s〉， 7.40 (2H，dd，
J = 5 お よ び 9Hz ) , 7.00 (2H, t, J = 9Hz), 5.88 H'br. s), 3.80-2.50 ( 8H, m) , 2.14 (3H, s) 実施例 6
N— （ 4 一ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 一 フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド （ 769mg ) の N . N— ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド （ 8 πώ ) 溶液 に 水素化ナ ト リ ウ ム （ 116mg、 油中 60
%分散物 ） を氷浴中攪拌下一度に加 え る 。 混合物を 同温 で 1 時間揀拌 し 、 こ れに ョ ー ド メ タ ン （ 0.3πώ ) を加 え る 。 氷浴中 1 時間搜拌後、 混合物を減圧澳縮す る 。 残渣 を ダ ウ エ ッ ク ス （ 50W X 8 、 H + ：) を 用い る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で精製 し て 、 N— （ 4 一ァ セ チ ル ー 1 一 ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 N — メ チ ル ー 4 一 フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド （ 440mg：) を得 る 。
A ： 205- 206'C
IR (CHC13) ： 3010， 2960， 1652， 1612， 1570, 1508, 1440, 1344， 1268, 1154 cm-1

Claims

式
2
R
！ /~\ - 3
R -A-N N-N-Y-R [ I ] 言
( 式中、 R 1 は低級ア ル キ ル基、 ァ リ ー ル基、 ア ル （ 低 級 ） ア ル コ キ シ基 ま た は複素の環基を 意味 し 、 こ れ ら の甚 は それぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて い て も よ い ； R 2 は水 素 ま た は低級ア ル キ ル基 ； R 3 は シ ク ロ （ 低級 ） ア ル キ 囲
ル 基 、 ァ リ ー ル基 ま た は ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 を意味 し 、 こ れ ら の基 は そ れ ぞ れ ハ ロ ゲ ン で置換さ れて い て
0
II
も よ い ； A は 一 C -、 - S 02 一 ま た は低級ア ル キ レ ン 0 0
II
基 ； Y は一 C一、 - S 02 一 ま たは一 C N H— を意味す る ） で示さ れ る化合物お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る
2 . a〉式
2
R
1 ^\
R — A— N N— NH [I] の化合物ま たは そ の塩 を式
HO - Y - R3 [ Π]
の化合物ま た は そ の反応性誘導体 反応さ せて 式
R
Figure imgf000026_0001
の化合物 ま た は そ の医薬 と し て 許容さ れ る 塩を得 る 力 ( 上記式中、 R 1 R R A お よ び Y は それぞれ 後記定義の通 り で あ る ） 、
b) 式
R
Figure imgf000026_0002
の化合物ま たは そ の塩を式
R3 - NCO
の化合物 と 反応さ せて 、 式
Cla]
Figure imgf000026_0003
の化合物 ま た は そ の医薬 と し て 許容さ れ る 塩 を得 る か
( 上記式中、 R 1 、 R R .お よ び A は それぞれ後記 定義の通 り で あ る ）
c ) 式
Figure imgf000027_0001
の化合物ま た は そ の塩 を式
Figure imgf000027_0002
の化合物 と 反応さ せて 、 式
Figure imgf000027_0003
の化合物 を得 る （ 上記式中 R R お よ び A は それ ぞれ後記定義の通 り で あ り R は低級ア ル キ ル基 Y
0
は 一 C 一 ま た は S 0 X は酸残基であ る ：） こ と を 特徴 と す る 、
式
C I ]
Figure imgf000027_0004
の化合物お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る塩の製造法。 上記式 [ I ]中、 R 1 は低級ア ル キ ル基、 ァ リ ー ル基、 7 ル （ 低級 ：） ア ル コ キ シ基ま たは複素璟基を意味 し 、 こ れ ら の基 は そ れ ぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて い て も よ い ； R 2 は水素 ま たは低級ア ル キ ル基 ； R 3 は シ ク ロ （低級〉 ァ ル キ ル基、 ァ リ ー ル基ま たは ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 を意味 し 、 こ れ ら の基は それぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて
0
II
いて も よ い ； A は 一 C一、 - S 0 o 一 ま たは低級ア ル キ
0 0
1 II
レ ン基 ； Y は一 C - 、 - S 0 2 一ま たは一 C N H - を意 味す る 。
3 .請求の範囲第 1 項記載の化合物 を有効成分 と し て 、 医薬 と し て許容さ れ る 実質的 に無毒性の担体ま たは賦形 剤 ど と も に含有す る こ と を特徴 と す る 医薬組成物。
4 .医薬 と し て 使用す る た めの請求の範囲第 1 項記載 の 化合物 または そ の塩。
5 . コ リ ン 作 .動活性増強剤であ る請求の範囲第 3 項記 載 の医薬組成'物。
6 .抗健忘剤 ま た は抗痴呆剤であ る請求の範囲第 5 項 記 載の医薬組成物。
7 -請求の範囲第 1 項記載の化合物ま たは その塩を人 に 投与す る こ と を特徴 と す る健忘症ま たは痴呆症の治療方 法。
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