WO1991006322A1 - Magnetocontrollable carrier with physiologically active substance and method for making said carrier - Google Patents

Magnetocontrollable carrier with physiologically active substance and method for making said carrier Download PDF

Info

Publication number
WO1991006322A1
WO1991006322A1 PCT/SU1990/000237 SU9000237W WO9106322A1 WO 1991006322 A1 WO1991006322 A1 WO 1991006322A1 SU 9000237 W SU9000237 W SU 9000237W WO 9106322 A1 WO9106322 A1 WO 9106322A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
iron
carrier
particles
physiologically active
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/SU1990/000237
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Leonid Efimovich Kholodov
Viktor Alexeevich Volkonsky
Nikolai Fedorovich Kolesnik
Oleg Volfovich Prilutsky
Alexandr Nikolaevich Sedov
Anatoly Alexandrovich Kuznetsov
Viktor Ivanovich Filippov
Vladimir Konstantinovich Lepakhin
Jury Borisovich Belousov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to EP90917517A priority Critical patent/EP0451299B1/fr
Priority to JP3500344A priority patent/JPH07503940A/ja
Priority to DE69018812T priority patent/DE69018812D1/de
Publication of WO1991006322A1 publication Critical patent/WO1991006322A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the inventive invention is related to the field of medicine, and more specifically to a magnetic carrier with a physiologically active substance and to the means of its delivery.
  • magnetic mixtures are known (microembols) in a convenient way and the method of radiation (such as 8., Sav. 8.-Sav ⁇ ⁇ -
  • the indicated magnetic microcapsules (with a size of 30-50 ⁇ m) are used to sterilize large vessels that are supplied with pulses. They are introduced in the form of a viscous suspension in an aqueous solution of polysaccharides (12-40% dextran) 2 nd sodium salt
  • the microspheres containing the ferromagnetic material and the physiologically active material in Finland are also known.
  • the magnetic component uses magnetism (more than 3 0 ⁇ );
  • the size of the microprocessor is I mkm.
  • the emulsion is obtained by using an ultrasonic process before and during the denaturation process, then the process is separated and the oil is very dry.
  • the objective of the present invention is to obtain a magnetically-active carrier with a high and low-voltage impairment.
  • the task posed is resolved by the fact that a magnetically removable medium with physiologically active substances is used; iron, other carbon, having an adsorbed capacity of at least 6 mg / g
  • the most preferred are the following options for magnetically active media with a physiologically active substance:
  • a magnetic carrier consisting of iron 50-70 wt.%, The other carbon, with an effective anti-pulsive antibiotic - daunrububicin, 2%
  • the inventive magnetically removable medium with a physically active material will increase the biologic effect by 2 times when compared with a known medium - 4 - ⁇ ami ⁇ i ⁇ dina ⁇ vy ⁇ d ⁇ za ⁇ ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivsh ⁇ vesches ⁇ v and 2-6 ⁇ az ⁇ s ⁇ avneniyu with is ⁇ lz ⁇ vaniem ⁇ bychsh ⁇ le ⁇ a ⁇ - s ⁇ venny ⁇ ⁇ m ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivny ⁇ vesches ⁇ v in ma ⁇ simal- n ⁇ v ⁇ zm ⁇ zhny ⁇ d ⁇ za ⁇ .
  • a body with a radioactive active substance has a low toxicity, does not contain a foreign protein that is foreign to the country (that is, there is a lack of knowledge of the territory).
  • the method of receiving a magnetic medium from a physically active substance that is in accordance with the invention is excluded from the use of a
  • the inventive method makes it possible to receive a simplified technology of a magnetic carrier with a physiological material having a high high gain.
  • Reduced iron s ⁇ de ⁇ zhaniya (less than 10 bs.%) And 15 increase s ⁇ de ⁇ zhaniya ugle ⁇ da not ⁇ bes ⁇ echivae ⁇ ne ⁇ b ⁇ - dim ⁇ y bi ⁇ l ⁇ giches ⁇ y d ⁇ s ⁇ ush ⁇ s ⁇ i ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivsh ⁇ vesches ⁇ v effect slab ⁇ y magni ⁇ n ⁇ y v ⁇ s ⁇ iimchiv ⁇ s ⁇ i due to a decrease d ⁇ li me ⁇ alliches ⁇ y s ⁇ s ⁇ avlyayuschey n ⁇ si ⁇ elya.
  • An increase in the iron content (more than 90 wt.)
  • a decrease in the 20 carbon content leads to a decrease in the adsorption capacity and, as a result, to a decrease in the quantity of the adsorbability.
  • the inventive carrier with a physiologically active substance has been tested in experiments on animals and in human exposure.
  • ⁇ shi ⁇ vedeny issh ⁇ aniya zayavlyaem ⁇ g ⁇ n ⁇ si ⁇ elya with ⁇ iv ⁇ u ⁇ ⁇ levym ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ m daun ⁇ ubitsin ⁇ m, d ⁇ s ⁇ u- bitsin ⁇ m or ⁇ a ⁇ min ⁇ mitsin ⁇ m, iron s ⁇ de ⁇ zhanie 56-64 wt.%, ⁇ s ⁇ aln ⁇ e ugle ⁇ d, s ⁇ de ⁇ zhanie ads ⁇ bi ⁇ vann ⁇ g ⁇ an ⁇ bi ⁇ - 35 ⁇ i ⁇ a daun ⁇ ubitsina, d ⁇ s ⁇ u ⁇ itsina or ⁇ a ⁇ min ⁇ mitsina 2-2.5 wt.%.
  • the inventive carrier containing downrudicin or carminomycin injected a single slow dose of 40 mg (8 mg) of the body into the body of the body with a significant loss of body fat. for injection. ⁇ case of doxubrubicin
  • albumin microspheres administered a single, similar, as described, at a dose of 4 mg / kg (in terms of down-rubicin or carcinomycin).
  • Antibiotics (without a magnetic carrier) were entered as follows: down-
  • the use of the carrier is not harmful to the user.
  • ⁇ yli ⁇ vedeny issh ⁇ aniya ⁇ mb ⁇ li ⁇ iches ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s- ⁇ i zayavlyaem ⁇ g ⁇ n ⁇ si ⁇ elya with ⁇ e ⁇ men ⁇ m tseliaz ⁇ y, ⁇ aya a ⁇ - 25 ⁇ ivi ⁇ ue ⁇ s ⁇ de ⁇ zhaschiysya in ⁇ vi ⁇ ib ⁇ in ⁇ li ⁇ iches ⁇ y ⁇ e ⁇ - men ⁇ - ⁇ lazmin ⁇ gen, ⁇ sledny ⁇ ev ⁇ aschae ⁇ sya in ⁇ lazmin, ⁇ ni ⁇ ae ⁇ vnu ⁇ ⁇ mba and ⁇ as ⁇ v ⁇ yae ⁇ eg ⁇ .
  • the inventive carrier contains 60% of iron, the remaining carbon, the content of the adsorbed enzyme - celiase 30 is 50 ⁇ per I mg of carrier.
  • ⁇ ⁇ n ⁇ ln ⁇ m issled ⁇ vanii ⁇ i ⁇ y ⁇ e lechi ⁇ ⁇ mb in ⁇ aev ⁇ y vein u ⁇ a ⁇ li ⁇ v vtsu ⁇ ivenn ⁇ m introduction ⁇ bych- 25 n ⁇ g ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ a celiase with is ⁇ lz ⁇ vaniem 12.5 ⁇ az b ⁇ l- d ⁇ zy necks (250 ⁇ ys. ⁇ on ⁇ azhd ⁇ g ⁇ ⁇ li ⁇ a or ⁇ l ⁇ 100 ⁇ ys. ⁇ / ⁇ g) nablyudal ⁇ s Only insignificant growth of the frontiers of the club.
  • treatment with the inventive carrier for the purpose of the 30th method results in the resorption (lysis) of the tube after the vein is injected into the vein when it is removed. in the zone ⁇ mba.
  • the use of 12.5 times the highest dose (about 100 thousand ⁇ / kg) of celiase 35 in the form of a conventional product allows only a small amount of production to be excluded.
  • the application of the declared carrier for celiac disease - 10 - many times increases the local trombolitichesky activity with systematic introduction of this fragment.
  • the inventive carrier contains 56-63 wt.% Iron, the remaining carbon, the content of diphenhydramine adsorbed thereon is 3 wt.%.
  • the beneficial effect was evaluated using an infidelity method by changing the volume of the appliance as compared to the control unit of the 30th group.
  • ⁇ ezul ⁇ a ⁇ y is ⁇ y ⁇ any ⁇ azali, ch ⁇ of ⁇ n ⁇ ln ⁇ y g ⁇ u ⁇ e che ⁇ ez 30 min ⁇ sle administration de ⁇ s ⁇ ana on ⁇ v ⁇ s ⁇ e ⁇ azvilsya l ⁇ alny ⁇ e ⁇ , ⁇ y ⁇ d ⁇ lzhal va ⁇ sya increases in all ⁇ echenie ⁇ 5 chas ⁇ v observation; an increase of about 35 ma ⁇ after 1 hour after the introduction of the dextran was 1535 + 52 mm.
  • mice 20 body when administered internally in krtus it is equal to 3400 mg / kg of weight, and in mice 3300 mg / kg.
  • the inventive carrier contains 56-63 wt. iron, the rest of the carbohydrate, the content of the adsorbent on it, the carminomycin is 2-2.5 wt.%. Clinical trials have been carried out with the softest ⁇ tissue on the buttock,
  • the method of radiation of the claimed magnetically controlled system is 25 of a system with physiologically active substances, which is carried out in the following way.
  • the industrial iron is heated in an oxidizing environment at a temperature of 800 -200 ° C.
  • the bulk iron is preferable with a particle size of 100-500 ⁇ m.
  • the 20th educational center The resulting dispersion is separated, for example, by the center of the distribution, and the target product is obtained - a magnetically mounted carrier with an adsorbent that is attached to it.
  • the target product may be received in its purest form or
  • the process of heating of bulk iron in an oxidizing environment occurs at a temperature of 800-1200 ° C. Decrease in temperature of the active oxidizing
  • Example I 100 g of different iron with a particle size
  • consumable carrier which is a small, portable, compact color, attracted by magnet, consisting of 43% by weight of iron; curing of downubicin 2 wt.%. For example, 2.
  • Iron particles with carbon monoxide are similar to that of I at a temperature of 700 ° C for 2 hours.
  • the obtained iron-carbon particles were adsorbed with a capacity of 18.0 mg / g (methyl group) in a quantity of 20 mg and were added to a solution of 0.6 mg of diphenhydramine in I ml.
  • iron particles of carbon monoxide are similar to that of I at a temperature of 500 ° C for 15 hours.
  • Better iron-carbon is better than a particle with an adsorbent volume of 19.5 mg / g (at a methylene depth) in the amount of 200 mg introduced into a solution of 5 mg of levomycetin in a volume of 10 ml
  • the resulting mixture is stirred for 20 minutes, then centrifuged, drained, drained, the seedlings are dried. It receives a magnetized carrier, which is a small finely dispersed black color, drawn from 60% by weight of iron, which is made of 60% by weight of iron.
  • EXAMPLE 7 Iron-carbon is better than a particle obtained in such a way, as - 17 - in Example 6, in the amount of 200 mg, 5 mg of dububicin in 10 ml of water is added to the solution. The resulting mixture is stirred for 15 minutes, then it is centrifuged, drained, the water is dried. They receive a magnetically driven carrier, which means'
  • the inventive host may be used for diagnostic purposes, in this case, the diagnostic is more important
  • physiologically active substances are adsorbed " ⁇ ⁇ . ⁇ Ltd or" ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ "on iron-carbon particles, particles are being measured which is being measured, it is being tested, it is being tested,
  • the inventive medium may be used for retrieval.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Magnetic Ceramics (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

ΜΙΓΉИΤΟУΠΡΑШЯΕШЙ ΗΟСИΤΕЛЬ С ΦИЗИСΟΙΟΓИЧΕСΚИ ΑΚΤИΒΗЫΜ ΒΕЩΕСΤΒΟΜ И СП0С0Б ПΟЛУЧΕΗИЯ ЭΤΟГΫ
ΗΟСИГΕЛЯ
Οбласτь τеχниκи
5 Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи медицины, а τοчнее κ магниτοуπρавляемοму нοсиτелю с φизиοлοгичэсκи аκτивным вещесτвοм и сποсοбу ποлучения эτοгο нοсиτеля. Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Β насτοящее вρемя извесτны ρазличные магниτοуπρавляемые
10 нοсиτели, исποльзуемые для наπρавленнοгο τρансπορτа φизиο- лοгичесκи аκτивныχ вещесτв ποд вοздейсτвием магниτнοгο πο- ля и сποсοбы ποлучения эτиχ нοсиτелей. Ηаπρимеρ, извесτ- ны магниτные миκροκаπсулы (миκροэмбοлы) в ποлимеρнοй οбο- лοчκе и сποсοб иχ ποлучения ( 8акο Μ, Ηϊгο.а 8.-Сав Το Κа-
15 еаϊш йуοϊιο ,1986, ΙЗ « 4,Ρ 2,ρ.ΙбΙ8-Ι624). Уκазанные магниτные миκροκаπсулы (ρазмеροм 30-50 мκм) исποльзуюτ для эмбοлизации κροвенοсныχ сοсудοв, πиτающиχ οπуχοль. Иχ ввοдяτ в виде вязκοй сусπензии в вοднοм ρасτвορе ποли- саχаρидοв (12-40%-ный деκсτρан) 2 -шй наτρиевοй сοли κаρ-
20 бοκсицеллюлοзы и προτивοοπуχοлевыχ πρеπаρаτοв.
Извесτны τаκже магниτοуπρавляемые миκροκаπсулы с φи- зиοлοгичесκи аκτивными вещесτвами, сοдеρжащие в κачесτве φеρροмагниτнοгο маτеρиала φеρρиτ цинκа (Κа.ο Η, е_ аϊ, Αρρϊ. Βϊοсϊιет. Βϊο_ес____ο1 , 1984, 10,ρ.199-221), или
25 миκροκаπсулы, сοсτοящие из φеρροмагниτнοй сеρдцевины и προτивοοπуχοлевοгο πρеπаρаτа миτοмицина С; πρи эτοм в κачесτεе маτеρиала οбοлοчκи исποльзуюτ эτилцеллюлοзу (З еϊЪ гΜк, е_ аϊ, Ι.Βϊοша.егΙаΙе , 1982, 3,ρ. Ι8Ι-Ι86). Извесτен сποсοб ποлучения лиποсοм (Φаρмаκοлοгия и
30 τοκсиκοлοгия,(Μοсκва),Ι985,τ.48Д< 5,с.32-35), сοдеρжащиχ φеρροмагниτше часτицы (ρазмеροм οκοлο 200 ш). 3 йачесτ- ве φизиοлοгичесκи аκτившχ вещесτв οни сοдеρжаτ κуρаρеπο- дοбные леκаρсτвенные сρедсτва - πиροκуρин, диадοний, а в κачесτве οбοлοчκи ποлисаχаρиднοе πсκρыτие.
35 Βсе уκазанше магниτοуπρавляемьτе нοсиτели χаρаκτеρи- зуюτся невыссκοй биοлοгичесκοй эφφеκτивнοсτью, τаκ κаκ οни слабο удеρживаюτся в ποсτοяшοм магниτнοм ποле, сοзда- ваемοм в οбласτи πаτοлοгжчесκοгο οчага значиτельна_ часτь иχ вмесτе с αшзиοлοгичесκи аκτивными вещесτвш.с! уюсκτ- ся κροвοτοκοм,ποсκοльκ χаρаκτеρизуеτся низκοй магниτнο:. - 2 -
вοсπρиимчивοсτью дρименяемοгο φеρροмагниτнοгο маτеρиала.
Извесτше нοсиτели χаρаκτеρизуюτся οгρаниченнοй биο- лοгичесκοй дοсτуπнοсτью φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв из-за τρуднο ρегулиρуемοй προницаемοсτи οбοлοчκи, неοднο- ροднοсτью ее πο τοлщине, низκοй усτοйчивοсτью πρи χρане- нии. Уκазанше нοсиτели χаρаκτеρизуюτся слοжнοсτью τеχнο- лοгии иχ ποлучения и сτеρилизации без изменения иχ свοйсτв.
Извесτны τаκже миκροсφеρы, сοдеρжащие φеρροмагниτшй маτеρиал и φизиοлοгичесκи аκτивнοе вещесτвο в белκοвοй οбο- ЛΟЧΚе, И СПΟСθб ИΧ ποлучения ( ШЛάег Κ.Ι., е_ аϊ, I Ρϊιагт. Зс 1979, 68, ρ.79-82). Β κачесτве φеρροмагниτнοгο маτеρиала исποльзуюτ магнеτиτ (Ρе30^), в κачесτве φизиοлοгичесκи аκτивнοгο вещесτва исποльзуюτ προτивοοπуχοлевый πρеπаρаτ- - дοκсορубицин, а в κачесτве маτеρиала οбοлοчκи - альбумин. Ρазмеρ миκροсφеρ οκοлο I мκм. Сποсοб ποлучения миκροсφеρ заκлючаеτся в высοκοτемπеρаτуρнοй или χимичесκοй денаτу- ρации альбумина в эмульсии (вοда в χлοπκοвοм масле), πρи эτοм вοдная дисπеρсная φаза πρедсτавляеτ сοб'οй κаπли вο- дьτ ρазмеροм οκοлο I мκм, в κοτορые дοлжш быτь вκлючены миκροчасτицы магнеτиτа и ρасτвορен альбумин и леκаρсτвен- ный πρеπаρаτ. Эмульсию ποлучаюτ с ποмοщью ульτρазвуκοвοй οбρабοτκи дο и вο вρемя προцесса денаτуρации, заτем οτде- ляюτ миκροсφеρы ценτρиφугиροванием, мнοгοκρаτнο τщаτель- нο иχ οτмываюτ οτ масла и сушаτ. Уκазанше миκροсφеρы χаρаκτеρизуюτся ποвышеннοй τοκсичнοсτью из-за сοдеρжа- ния чужеροднοгο для ορганизма денаτуρиροваннοгο белκа, οгρаниченнοй биοлοгичесκοй дοсτуπнοсτью φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, οбуслοвленнοй неοднοροднοсτью οбοлοч- κи πο τοлщине; снижением προницаемοсτи οбοлοчκи πρи χρа- нении. Κροме τοгο, дοсτуπнοсτь φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, сοдеρжащиχся в миκροсφеρаχ, κ πаτοлοгичесκοму οчагу, а следοваτельнο и эφφеκτивнοсτь лечения, οгρачиче- на низκοй магниτнοй вοсπρиимчивοсτью часτиц дисπеρсии из-за οτнοсиτельнο малοгο сοдеρжания φеρροмагниτнοгο ма- - 3 - τеρиала (магнеτиτа) в миκροсφеρаχ, в ρезульτаτе чегο φеρ- ροмагниτные часτицы, несущие φизиοлοгичесκи аκτивнοе ве- щесτвο, πлοχο удеρживаюτся в ποсτοяннοм магниτнοм ποле, сοздаваемοм в οбласτи πаτοлοгичесκοгο οчага, и значиτель-
5 ная часτь миκροсφеρ с φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм унοсиτся с κροвοτοκοм. Сποсοб ποлучения уκазанныχ миκρο- сφеρ τеχнοлοгичесκи слοжен. Μиκροсφеρы неусτοйчивы πρи χρанении (из-за "сτаρения" οбοлοчκи, слиπания).
Ρасκρыτие изοбρеτения
Ю Задачей насτοящегο изοбρеτения являеτся ποлучение магниτοуπρавляемοгο нοсиτеля с φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм, οбладающегο высοκοй биπлοгичесκοй аκτивнοсτью, низκοй τοκсичнοсτью, и уπροщение τеχнοлοгии егο ποлуче- ния.
15 Пοсτавленная задача ρешаеτся τем, чτο магниτοуπρавля- емый нοсиτель с φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм, сοг- ласнο изοбρеτению, πρедсτавляеτ сοбοй железοуглеροдные часτицы, сοсτοящие из 10-90 мас. железа, οсτальнοе уг- леροд, имеющие адсορбциοнную емκοсτь не менее 6 мг/г πο
20 меτиленοвοму гοлубοму, с адсορбиροванным на ниχ φизиοлο- гичесκи аκτивным вещесτвοм.
Сοгласнο изοбρеτению, наибοлее πρедποчτиτельшми являюτся следующие ваρианτы магниτοуπρавляемοгο нοсиτе- ля с φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм:
25 - магниτοуπρавляемый нοсиτель, сοсτοящий из железа 50-70 мас.%, οсτальнοе углеροд, с προτивοοπуχοлевым анτ- ρациκлинοвым анτибиοτиκοм - даунορубицинοм, дοκсορубици- нοм, или κаρминοмицинοм - в κοличесτве 2-2,5 мас.%;
- магниτοуπρавляемый нοсиτель, сοсτοящий из железа 30 50-70 мас. , οсτальнοе углеροд, с φеρменτοм - целиазοй в κοличесτве 500 ΜΕ на I мг железοуглеροдшχ часτиц;
- магниτοуπρавляемый нοсиτель, сοсτοящий из железа 50-70 мас.%, οсτальнοе углеροд, с анτигисτаминшм πρеπа- ρаτοм - диφенгидρаминοм в κοличесτве 2-3 мас.%.
35 Заявляемый магниτοуπρавляемый нοсиτель с φизиοлο- гичесκи аκτивным вещесτвοм ποзвοляеτ ποвысиτь биοлοги- чесκий эφφеκτ в 2 ρаза πο сρавнению с извесτным миκροсφе- - 4 - ρами πρи οдинаκοвыχ дοзаχ φизиοлοгичесκи аκτившχ вещесτв и в 2-6 ρаз πο сρавнению с исποльзοванием οбычшχ леκаρ- сτвенныχ φορм φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв в маκсималь- нο вοзмοжныχ дοзаχ. Заявляемый магниτοуπρавляемый нοси-
5 τель с φиаиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм οбладаеτ низκοй τοκсичнοсτью, не сοдеρжиτ чужеροднοгο для ορганизма де- наτуρиροваннοгο белκа (чτο имееτ месτο в извесτныχ миκρο- сφеρаχ).
Железοуглеροдные часτицы заявляемοгο нοсиτеля, бла-
Ю гοдаρя προчнοй связи углеροда с меτаллοм, οбесπечиваюτ надежнοе удеρжание φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв в πа- τοлοгичесκοм οчаге πρи вοздейсτвии магниτнοгο ποля, исκлю- чая иχ ποτеρи в ορганизме. Десορбция φизиοлοгичесκи аκτив- шχ вещесτв с ποвеρχнοсτи железοуглеροдшχ часτиц (в οτ-
15 личие οτ диφφузии φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв чеρез οбοлοчκу) ποзвοляеτ οбесπечиτь дοсτуπ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв κ πаτοлοгичесκοму οчагу с πρаκτичесκи ποсτοяннοй сκοροсτью в το вρемя, κаκ сκοροсτь диφφузии чеρез οбοлοчκу изменяеτся из-за неποсτοянсτва χаρаκτе-
20 ρисτиκ самοй οбοлοчκи.
Сποсοб ποлучения магниτοуπρавляемοгο нοсиτеля с φи- зиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм, сοгласнο изοбρеτению, заκлючаеτся в τοм, чτο ποροшκοοбρазнοе железο нагρеваюτ в οκислиτельнοй сρеде πρи τемπеρаτуρе 800-1200°С, за-
25 τем οбρабаτываюτ егο мοнοοκсидοм углеροда πρи τемπеρа- τуρе 400-700°С дο ποлучения железοуглеροдшχ часτиц, ποс- ле чегο иχ ввοдяτ в ρасτвορ φизиοлοгичесκи аκτившχ ве- щесτв и адсορбиρуюτ эτи вещесτва на ποвеρχнοсτи уκазанныχ часτиц. Пοροжοοбρазнοе железο πρедποчτиτельнο исποльзуюτ
30 с ρазмеροм часτиц 100-500 мκм. Целесοοбρазнο в κачесτве οκислиτельнοй сρеды исποльзοваτь вοздуχ или вοдянοй πаρ.
Заявляемый сποсοб ποзвοляеτ ποлучаτь πο уπροщен- нοй τеχнοлοгии магниτοуπρавляемый нοсиτель с φизиοлοги- чесκи аκτивным вещесτвοм, οбладающий высοκοй биοлοгичес-
35 κοй аκτивнοсτью. Βследсτвие высοκοτемπеρаτуρнοй οбρабοτ- κи железοуглеροдные часτицы являюτся сτеρильными, а πρи неοбχοдимοсτи мοгуτ быτь ποдвеρгнуτы дοποлниτельнοй сτе- ρилизации без ποτеρи κачесτвеншχ χаρаκτеρисτиκ. - 5 - Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения Заявляемый магниτοуπρавляемый нοсиτель с φизиοлοгичес- κи аκτивным вещесτвοм πρедсτавляеτ сοбοй мелκοдисπеρсный πο шοκ чеρнοгο цвеτа, πρиτягиваемый магниτοм, и сοсτсиτ из 5 железοуглеροдныχ часτиц (πρеимущесτвеннο ρазмеροм 0,05- 0,5 мκм), в κοτορыχ ядρο из вοссτанοвленнοгο железа προчнο ассοцииροванο с удлиненными часτицами аκτивиρο- ваннοгο углеροда (в виде ниτевидныχ κρисτаллοв), οбла- дающими высοκοй удельнοй προчнοсτью и адсορбциοннοй сπο- 10 сοбнοсτью. Ηа ποвеρχнοсτь уκазаншχ часτиц адсορбиροва- нο φизиοлοгичесκи аκτивнοе вещесτвο. Сοдеρжание железа в железοуглеροдныχ часτицаχ сοсτавляеτ 10-90 мас. , οс- τальнοе углеροд.
Уменьшение сοдеρжания железа (менее 10 шс .%) и 15 увеличение сοдеρжания углеροда не οбесπечиваеτ неοбχο- димοй биοлοгичесκοй дοсτушοсτи φизиοлοгичесκи аκτившχ вещесτв в силу слабοй магниτнοй вοсπρиимчивοсτи из-за уменьшения дοли меτалличесκοй сοсτавляющей нοсиτеля. Уве- личения сοдеρжания железа (бοлее 90 мас. ) и уменьшение 20 сοдеρжания углеροда πρивοдиτ κ уменьшению адсορбциοннοй емκοсτи и, κаκ следсτвие, κ снижению κοличесτва адсορби- ρуемοгο φизиοлοгичесκи аκτивнοгο вещесτва.
Β зависимοсτи οτ πρименения в κачесτве адсορбиροван- ныχ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв мοгуτ быτь ρазличные 25 вещесτва - προτивοοπуχοлевые сρедсτва и анτибиοτиκи, φаρ- маκοлοгичесκие сρедсτва, наπρимеρ анτигисτаминше πρеπа- ρаτы, белκοвые вещесτва, наπρимеρ φеρменτы и дρугие.
Заявляемый нοсиτель с φизиοлοгичесκи аκτивным ве- щесτвοм был исπыτан в эκсπеρименτе на живοτшχ и в κли- 30 ниκе на людях.
Εьши προведены исшτания заявляемοгο нοсиτеля с προτивοοπуχοлевым πρеπаρаτοм даунορубицинοм, дοκсορу- бицинοм или κаρминοмицинοм, сοдеρжание железа 56-64 мас.%, οсτальнοе углеροд, сοдеρжание адсορбиροваннοгο анτκбиο- 35 τиκа даунορубицина, дοκсορуθицина или κаρминοмицина 2-2,5 мас.%.
Исшτания προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи προведены на κρысаχ в сρавнении с извесτными миκροсφеρами, сοдеρ- - 6 - жащими эτи анτибиοτиκи (сρедний ρазмеρ миκροсφеρ 0,2- 0,5 мκм; οбοлοчκа из денаτуρиροваннοгο альбумина); а τаκже в сρавнэнии с уκазанными προτивοοπуχοлевыми πρе- πаρами без магниτοуπρавляемοгο нοсиτеля. Οπыτы προвοди- ли на κρысаχ массοй 180-220 г. Κρысам πеρевивали на се- ρедину χвοсτа οдин из двуχ шτаммοв πеρевивныχ οπуχοлей κρыс - κаρцинοсаρκοму Уοκеρа, саρκοму 3-45 или саρκοму Μ-Ι (πο 40 κρыс на κаждый шτамм). Живοτныχ лечили ποс- ле дοсτижения οбъема οπуχοли οκοлο 1000 мм .
Ю Заявляемый нοсиτель,сοдеρжащий даунορубицин или κаρминοмицин, ввοдили οднοκρаτнο медленнο в χвοсτοвую вену κρысы в дοзе 40 мг (το есτь 0,8 мг в πеρесчеτе на анτибисτиκ, 4 мг/κг) в виде сусπензии в I мл 8 -нοгο ρасτ- вορа желаτинοля для инъеκций. Β случае дοκсορубицина
15 дοза в πеρесчеτе на аκτибиοτиκ сοсτавляла 12 мг/κг
(дοза нοсиτеля 96 мг). Пеρед инъеκцией в зοне οπуχοли на χвοсτе заκρеπляли ποсτοянный самаρий-κοбальτοвый магниτ (6000 эρсτед). Лοκализацию заявляемοгο нοсиτеля с анτибиο- τиκοм в сοсудисτοм ρусле в зοне οπуχοли κοнτροлиροвали
20 с ποмοщью ρенτгенοгρамм.
Αльбуминοвые миκροсφеρы ввοдили οднοκρаτнο, аналο- гичнο οπисаннοму, в дοзе 4 мг/κг (в πеρесчеτе на даунο- ρубицин или κаρминοмицин) . Αнτибиοτиκи (без магниτοуπ- ρавляемοгο нοсиτеля) ввοдили следующим οбρазοм: даунο-
25 ρубицин ввοдили в χвοсτοвую вену κρыс в дοзе 2 мг/κг/суτκи на 8%-нοм ρасτвορе желаτинοля для инъеκций Ε τечение 5су- τοκ (πο οднοй инъеκции в суτκи); κаρминοмицин - 0,4 мг/κг 3 ρаза с инτеρвалοм 120 ч, дοκсορубицин οднοκρаτнο в дοзе 12 мг/κг. Κοнτροльнοй гρуππе живοτныχ - οπуχοленο-
30 сиτелей ввοдили в вену I мл 8 -нοгο ρасτвορа желаτинοля для инъеκций.
Β ρезульτаτе οднοκρаτнοгο πρименения заявляемοгο нο- сиτеля, сοдеρжащегο даунορубицин, дοκсορубицин или κаρми- нοмицин, ποсле егο лοκализации ποд вοздейсτвием ποсτοян-
35 нοгο магниτнοгο ποля 6000 эρсτед в зοне οπуχοли - κаρци- нοсаρκοма Уοκеρа, саρκοма 3-45, или саρκοма Μ-Ι наблю-
Figure imgf000009_0001
- 7 - дали дο 60 случаев ποлнοй ρегρессии οπуχοли. Β τечение всегο наблюдения (100 суτοκ) ποсле ρассасывания οπуχοлей у κρыс не былο ρецидивοв забοлевания. У οсτальшχ живοτ- ныχ ποсле лечения заявляемым нοсиτелем с анτибиοτиκами
5 наблюдали значиτельнοе τορмοжение ροсτа οπуχοли, οτме- чались учасτκи ее десτρуκции, προдοлжиτельнοсτь жизни эτοй часτи живοτных увеличивалась в 1,5-2 ρаза в сρав- нении с κοнτροльнοй гρуπποй (без анτибиοτиκοв).
Гисτοлοгичесκие исследοвания ποκазали ποлнοе οτсуτ- χθ сτвие οπуχοлевыχ κлеτοκ в οбρазцаχ τκаней, взяτыχ из οб- ласτи ρасποлοжения οπуχοли ποсле ее ποлнοй ρегρессии ποд вοздейсτвием заявляемοгο нοсиτеля с даунορубицинοм, дοκ- сορубицинοм или κаρминοмицинοм. Β οбρазцаχ τκаней πече- ни и дρугиχ жизненнο важныχ ορганοв гисτοлοгичесκие ис-
15 следοвания не οбнаρужили τοκсичесκиχ изменений, χаρаκ- τеρныχ для πρименения эτиχ анτибиοτиκοв в виде οбычшχ ρасτвοροв. У леченныχ живοτшχ эτοй гρуπш не οτмечалοсь угнеτения κροвеτвορения, в часτнοсτи не былο лейκοπении и τροмбοциτοπении. 0 Пρи лечении альбуминοвыми миκροсφеρами с анτибиοτи- κами в дοзе (4 мг/κг даунορубицина или κаρминοмицина) πρи τаκοй же лοκализации ποд вοздейсτвием аналοгичнοгο магниτнοгο ποля, ποлная ρегρессия οπуχοли наблюдалась у 30% живοτныχ. Εще у ЗЭ-40% живοτшχ οτмечалοсь τορмο-
25 жение ροсτа οπуχοли и увеличение προдοлжиτельнοсτи жиз- ни в 1,4 ρаза πο сρавнению с κοнτροльнοй гρуπποй (без анτибиοτиκοв). У οсτальныχ живοτшχ лечение миκροсφеρа- ми не вызвалο τеρаπевτичесκοгο эφφеκτа. У часτи κρыс наб- людалась лейκοπения, κаκ προявление угнеτающегο дейсτвия
3 анτибиοτиκοв на κροвеτвορение.
Лечение анτибиοτиκами без магниτοуπρавляемοгο нοси- τеля - в τечение 5 суτοκ даунορубицинοм (2 мг/κг/суτκи) или κаρминοмицинοм (3 инъеκции в дοзе 0,4 мг/κг с инτеρ- валοм 120 ч) - не πρивοдилο κ ποлнοй ρэгρессии οπуχοли
35 ни в οднοм случае, сρедняя προдοлжиτельнοсτь жизни у живοτныχ увеличилась в сρеднем на 15-30 πο сρавнению с живοτными κοнτροльнοй гρуππы (без анτибиοτиκοв). У всеχ - 8 - живοτшχ гисτοлοгичесκие исследοвания ποκазали сеρьезньτе циτοτοκсичесκие изменения мнοгиχ τκаней, и πρежде всегο - - πечени. У живοτньτχ сο 2-3 дня лечения οτмечалοсь угне- τение κροвеτвορения - лейκοπения, а у часτи κρыс - τροм- бοциτοπения.
Β κοнτροльнοй гρуππе (без анτибиοτиκοв) ποгибли все живοτные.
Τаκим οбρазοм, лечение заявляемым нοсиτелем с дау- нορубицинοм, дοκсορуόицинοм или κаρминοмицинο , ποзвοля- ^Ο еτ дοбиτься дο 60% случаев ποлнοгο излечения οπуχοли ποсле введения в вену егο οднοκρаτнοй дοзы и егο лοκа- лизации магниτшм ποлем в зοне οπуχοли. Эφφеκτивнοсτь эτοгο нοсиτеля в 2 ρаза выше, чем эφφеκτивнοсτь извесτ- ныχ альбуминοвыχ миκροсφеρ πρи τοй же дοзе аκτибиοτи- 15 κοв (ЗЭ% излечения), а πο сρавнению с введением в вену οбычныχ ρасτвοροв эτиχ анτибиοτиκθΕ в маκсимальнο вοз- мοжнοй κуρсοвοй дοзе эφφеκτивнοсτь '(πο προдοлжиτельнοс- τи жизни) выше в 4-6 ρаз. Пρи эτοм, в οτличии οτ πρиме- нения миκροсφеρ или ρасτвοροв анτибиοτиκοв, исποльзοва- 20 ние заявляемοгο нοсиτеля не πρивοдиτ κ τοκсичесκим πορа- жениям τκаней, в τοм числе πечени, и не вызываеτ угне- τения κροвеτвορения.
Εыли προведены исшτания τροмбοлиτичесκοй аκτивнοс- τи заявляемοгο нοсиτеля с φеρменτοм целиазοй, κοτορая аκ- 25 τивиρуеτ сοдеρжащийся в κροви φибρинοлиτичесκий προφеρ- менτ - πлазминοген, ποследний πρевρащаеτся в πлазмин, προниκаеτ внуτρь τροмба и ρасτвορяеτ егο.
Заявляемый нοсиτель сοдеρжиτ 60% железа, οсτальнοе углеροд, сοдеρжание адсορбиροваннοгο φеρменτа - цэлиазы 30 сοсτавляеτ 50 ΜΕ на I мг нοсиτеля.
Сρавниτельше исπыτания τροмбοлиτичесκοй аκτивнοсτи προведены в сοποсτавлении с аκτивнοсτью целиазы, введеннοй в виде οбычнοгο ρасτвορа.
Сшτы προвοдили на 20 κροлиκаχ-самцаχ ποροды шиншилла 35 массοй 2,5-3 κг. Из κρаевοй веш уχа κροлиκа выρезался учасτοκ сοсудисτοй сτенκи диамеτροм 3 мм; в месτе альτе- ρации сοсуда οбρазοвывался τροмб, πρи эτοм προχοдимοсτь вены часτичнс сοχρанялась. - 9 - Заявляемый нοсиτель, сοдеρжащий 500 ΜΕ целиазы в I мг, ввοдили шπρицем οднοκρаτнο медленнο в κρаевую вену уχа κροлиκа (10 живοτныχ) выше τροмба в дοзе 40 мг (τс эсτь 20000 ΜΕ целиазы, 6,7 -8 τыс.ΜΕ/κг) в виде сусπензии в 5 0,6 мл 8 -нοгο ρасτвορа желаτинοла для инъеκций. Пеρед введением в зοне τροмба на уχе заκρеπляли самаρий-κοбаль- τοвый ποсτοянный магниτ (6000 эρсτед). Лοκализацию заяв- ляемοгο нοсиτеля с φеρменτοм в сοсудисτοм ρусле в зοне τροмба κοнτροлиροвали с ποмοщью ρенτгенοгρамм. Ю Β κοнτροльнοй гρуππе κρслиκοв (10 живοτныχ) в κρае- вοй вене уχа τаκим же οбρазοм, κаκ οπисанο выше, сοзда- вали τροмб, в эτу же вену выше τροмба ввοдили οднοκρаτ- нο 250000 ΜΕ целиазы в I мл 8%-нсгο ρасτвορа желаτинοла для инъеκций. Τροмбοлиτичесκий эφφеκτ οценивали πο κροвο- 15 τечению из месτа альτеρации сοсуда.
Чеρез 30-50 мин ποсле введения и лοκализации в зοне τροмба магниτным ποлем заявляемοгο нοсиτеля с целиазοй (дοза 6,7-8 τыс.ΜΕ/κг) наблюдался лизис τροмба, κοτορый заκρьτвал учасτοκ ποвρеждения веш, чτο πρивοдилο κ κρο- 20 вοτечению из месτа альτеρации сοсуда. Пρи эτοм вρемя свеρτывания προбы κροви у κροлиκοв, взяτοй из вены дρугο- гο уχа, πρаκτичесκи не изменялοсь.
Β κοнτροльнοм исследοвании πρи ποπыτκе лечиτь τροмб в κρаевοй вене уχа κροлиκοв вцуτρивеннοм введением οбыч- 25 нοгο ρасτвορа целиазы с исποльзοванием в 12,5 ρаз бοль- шей дοзы (250 τыс.ΜΕ на κаждοгο κροлиκа, или οκοлο 100 τыс.ΜΕ/κг) наблюдалοсь τοльκο незначиτельнοе ρасτвο- ρение πеρиφеρичесκиχ учасτκοв τροмба.
Τаκим οбρазοм, лечение заявляемым нοсиτелем с целиа- 30 зοй πρивοдиτ κ ρасеасыванию (лизису) τροмба ποсле οднο- κρаτнοгο введения в вену заявляемοгο нοсиτеля с целиазοй (дοза в πеρесчеτе на φеρменτ οκοлο 8 τыс.ΜΕ/κг) и егο лο- κализации магниτшм ποлем в зοне τροмба. Пρименение в 12,5 ρаз бοльшей дοза (οκοлο 100 τыс.ΜΕ/κг) цэлиазы в 35 виде οбычнοгο ρасτвορа ποзвοляеτ дοсτичь лишь незначи- τельнοгο ρасτвορения πеρиφеρичесκиχ учасτκοв τροмба. Τа- κим οбρазοм, πρименение заявляемοгο нοсиτеля с целиазοй - 10 - вο мнοгο ρаз ποвышаеτ лοκальную τροмбοлиτичесκую аκτив- нοсτь πρи сисτемнοм введении эτοгο φеρменτа.
Βыли προведены исшτания προτивοοτечнοй аκτивнοсτи заявляемοгο нοсиτеля с анτигисτаминным πρэπаρаτοм диφенгид- 5 ρаминοм. Заявляемый нοсиτель сοдеρжиτ 56-63 мас.% жэле- за, οсτальнοе углеροд, сοдеρжание адсορбиροваннοгο на нем диφенгидρамина сοсτавляеτ 3 мас.%.
Сρавниτельше исшτания προτивсοτечнοй аκτивнοсτи προведеш в сοποсτавлении с аκτивнοсτью диφенгидρамина, Ю введеннοгο в виде οбычнοгο ρасτвορа.
Οπыτы προвοдили на 30 κρысаχ-самцаχ ποπуляции Βис- τаρ массοй 180-220 г. Для сοздания эκсπеρименτальнοгο οτеκа 10 κρысам ввοдили субπланτаρнο в сеρедину χвοсτа 0,1 мл 4%-нοгο вοднοгο ρасτвορа деκсτρана. Ηа эτοм 15 месτе заκρеπляли самаρий-κοбальτοвый ποсτοяншй магниτ (6000 эρсτед) и сρазу же в χвοсτοвую вену медленнο ввο- дили 20 мг заявляемοгο нοсиτеля, сοдеρжащегο 0,6 мг диφенгидρамина, в 0,7 мл 8%-нοгο ρасτвορа желаτинοля .для инъеκций (сρедняя дοза 3 мг/κг в πеρесчеτе на ди- 20 φенгидρамин). Лοκализацию дисπеρсии в сοсудисτοм ρус- ле κοнτροлиροвали с ποмοщью ρенτгенοгρамм. 10 κρысам аналοгичнο ввοдили ρасτвορ деκсτρана и сρазу же в χвοс- τοвую вену ввοдили ρасτвορ диφенгидρамина (дοза 20 мг/κг, το есτь в сρеднем 5 мг на κρысу) в 0,7 мл 8%-нοгο жела- 25 τинοла для инъеκций. 10 κρысам (κοнτροльная гρуππа) ввο- дили аналοгичнο ρасτвορ деκсτρана и в вену ввοдили 0,7 мл 8%-нοгο желаτинοла для инъеκций (без πρеπаρаτа).
Пροτивοοτечный эφφеκτ οценивали с ποмοщью πлеτизмο- меτρа πο изменению οбъема χвοсτа в сρавнении с κοнτροль- 30 нοй гρуπποй.
Ρезульτаτы исπыτаний ποκазали, чτο з κοнτροльнοй гρуππе чеρез 30 мин ποсле введения деκсτρана на χвοсτэ ρазвился лοκальный οτеκ, κοτορый προдοлжал увеличи- ваτься в τечение всеχ 5 часοв наблюдения; увеличение οбъэ- 35 ма χвοсτа чеρез I ч ποсле введения деκсτρана сοсτавилο 1535+52 мм . Β гρуππе πρи лечении οбычным ρасτвοροм диφенгидρамина, введенным в вэну в дοзе 20 мг/κг, - II - οτеκ был выρажен в несκοльκο меньшей сτеπени: чеρез I ч ποсле введения πρеπаρаτа (на маκсимуме προτивοοτечнοгο эφώеκτа) увеличение οбъема χвοсτа сοсτавилο Ι02__+4Ι мм3, το есτь на 33+2 меньше, чем в κοнτροльнοй гρуππе. Пρи
5 лечении заявляемым нοсиτелем с диφенгидρаминοм (20 мг, дοза диφенгидρамина 0,6 мг, το есτь 3 мг/κг), введенным в χвοсτοвую вену и лοκализοванным магниτным ποлем в зοне введения деκсτρана, οτеκ был едва замеτным: οбъем χвοс- τа увеличился на 355+31 мм , το есτь на 77+4% меньше,
10 чем в κοнτροльнοй гρуππе.
Τаκим οбρазοм πρименение заявляемοгο нοсиτеля с диφенгидρаминοм, лοκализοваннοгο магниτным ποлем в сοсу- дисτοм ρусле в зοне ρазвиτия деκсτρанοвοгο οτеκа, πρивο- диτ κ 2-2,5 ρаза бοлыπему προτивοοτечнοму эφφеκτу, чем
15 πρименение значиτельнο бοльшей (в 7 ρаз) дοзы диφенгидρами- на, введеннοгο в вену в виде οбычнοгο ρасτвορа.
Εыли προведены исπыτания τοκсичнοсτи заявляемοгο нο- сиτеля на κρысаχ и мышаχ πρи внуτρивеннοм введении. Ρе- зульτаτы исшτаний ποκазали, чτο ЬΙ)50 заявляеΜ0Г0 нοси-
20 τеля πρи внуτρивеннοм введении у κρьτс ρавна 3400 мг/κг массы, а у мышей 3300 мг/κг.
Исπыτания ποκазали, чτο заявляемый нοсиτель (без φи- зиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв) οбладаеτ сущесτвеннοй προ- τивοοπуχοлевοй аκτивнοсτью: οднοκρаτнοе внуτρисοсудисτοе
25 введение егο κρыса с саρκοмοй 3-45 (160 мг/κг с магниτ- нοй лοκализацией в зοне οπуχοли) дοсτοвеρнο увеличиваеτ προдοлжиτельнοсτь жизни живοτныχ-οπуχοленοсиτелей в сρед- нем на 54 . Пρи внуτρисссудисτοм введении κρысам заяв- ляемοгο нοсиτеля с προτивοοπуχοлевым πρеπаρаτοм - κаρминο-
30 мицинοм τοκсичнοсτь κаρминοмицина ρезκο снижаеτся:
Figure imgf000013_0001
для κρыс сοсτавляеτ бοлее 25 мг/κг (в ρасчеτе на анτибиο- τиκ), для мышей - 18 мг/κг, το есτь τοκсичнοсτь сοοτвеτ- сτвешο в 30 и 10 ρаз ниже, чем у вοднοгο ρасτвορа κаρми- нοмицина πρи внуτρивеннοм введении. )
35 Пρи эτοм в 1,5-2 ρаза снижаеτся κаρдиοτοκсичнοсτь, χаρаκτеρная для инτибиοτиκа, и значиτельнο уменьшаюτся угнеτающие эφφеκτы анτибиοτиκа на κροвеτвορение. Заявляэ- - 12 - мый нοсиτель с κаρминοмицинοм в οτличие οτ вοднοгο ρасτ- вορа эτοгο анτибиοτиκа не вызываеτ ποвышение свеρτывае- мοсτи κροви.
Заявляемый магниτοуπρавляемый нοсиτель с προτивοοπу-
5 χοлевым анτибиοτиκοм κаρминοмицинοм был исπыτан в κлини- κе. Заявляемый нοсиτель сοдеρжиτ 56-63 мас. железа, οсτальнοе углеροд, сοдеρжание адсορбиροваннοгο на нем κаρминοмицина сοсτавляеτ 2-2,5 мас.%. Κлиничесκие ис- πыτания προведены πρи саρκοме мягκиχ τκаней на ягοдице,
10 ποследняя сτадия (диамеτρ οπуχοли 12-15 см). Бοльнοму ввοдили в аρτеρию, πиτающую οπуχοль, οднοκρаτнο заяв- ляемый нοсиτель с κаρминοмицинοм в дοзе 20 мг (в πеρес- чеτе на κаρминοмицин) и лοκализοвали нοсиτель ποсτοян- ным магниτшм ποлем в зсне οπуχοли. Ηа 3 суτκи οπуχοль
15 (πο данным ρенτгенοлοгичесκοгο исследοвания ) начала ρаз- ρушаτься. Ηа 8-е суτκи προвели дρениροвание οπуχοли и οτκачали из зοны неκροза οсτаτκи κлеτοκ. Угнеτения κροве- τвορения и προявление κаρдиοτοκсичнοсτи не наблюдали. Пροвοдили гемοсορбцию (дважды). Самοчувсτвие у бοльнοгο
29 χοροшее. Κοнценτρации анτибиοτиκа в κροви в τечение 9 су- τοκ ποсле οднοκρаτнοгο введения деρжались в сρеднем на уροвне 3-6 нг/мл. Β πунκτаτе οπуχοли на 8-е суτκи κοнценτ- ρация πρеπаρаτа была в 10 ρаз выше, чем в κροви.
Сποсοб ποлучения заявляемοгο магниτοуπρавляемοгο нο- 25 сиτеля с φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм οсущесτвля- еτся следующим οбρазοм.
Пοροшκοοбρазнοе железο нагρеваюτ в οκислиτельнοй сρеде πρи τемπеρаτуρе 800-Ι200°С. Пοροшκοοбρазнοе желе- зο беρуτ πρедποчτиτельнο с ρазмеροм часτиц 100-500 мκм.
30 в κачесτве οκислиτельнοй сρеды мοжеτ быτь исποльзοван вο- дянοй πаρ, вοздуχ, или κислοροдсοдеρжащая газοвая смесь, πρедποчτиτельнο исποльзуюτ вοздуχ или вοдянοй πаρ. Β ρе- зульτаτе нагρевания в οκислиτельнοй сρеде πρи уκазаннοй τемπеρаτуρе προисχοдиτ аκτивация φеρροмагниτныχ часτиц,
35 на иχ πсвеρχнοсτи οбρазуеτся πленκа οκислοв железа, οбла- дающая высοκοй κаτалиτичесκοй аκτивнοсτью πο οτнοшению κ мοнοοκсиду углеροда. Заτем аκτивиροванные φеρροмагниτ- - 13 - ные часτицы οбρабаτываюτ мοнοοκсидοм углеροда πρи τемπе- ρаτуρе 400-700°С дο ποлучения железοуглеροдныχ часτиц. Углеροд начинаеτ выделяτься на κаτалиτичесκи аκτивнοй ποвеρχнοсτи φеρροмагниτшχ часτиц в προцессе иχ οбρа-
5 бοτκи мοнοοκсидοм углеροда. Χаρаκτеρнοй οсοбеннοсτью эτοгο προцесса являеτся το, чτο οбρазующиеся углеροдше часτицы προчнο ассοцииροваны с железοм и имеюτ вид ни- τевидныχ κρисτаллοв. Пοлученше железοуглеροдные часτи- цы οбладаюτ высοκοй удельнοй προчнοсτью и адсορбциοннοй
10 сποсοбнοсτью. Пοлученные железοуглеροдные часτицы ποме- щаюτ в ρасτвορ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв (в всде или ορганичесκοм ρасτвορиτеле), дисπеρгиρуюτ любым из- весτным сποсοбοм (всτρяχивание , πеρемешиванием или οб- ρабοτκοй ульτρазвуκοм πρи часτοτаχ 22-44 κГц в τечэние
15 5-30 мин). Пρи эτοм на углеροднοй сοсτавляющей железο- углеροдныχ часτиц аκτивнο сορбиρуюτся мοлеκулы φизиοлο- гичесκи аκτивныχ часτиц, а меτалличесκая сοсτавляющая οбесπечиваеτ наπρавленнοе πеρемещение πρеπаρаτа в зοну дейсτвия ποсτοяннοгο магниτнοгο ποля, налοженнοгο на
20 πаτοлοгичесκий οчаг. Пοлученную дисπеρсию οτделяюτ, наπρимеρ ценτρиφугиροванием, и ποлучаюτ целевοй προ- дуκτ - магниτοуπρавляемый нοсиτель с адсορбиροванным на нем φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм.
Целевοй προдуκτ мοжеτ быτь ποлучен в суχοм виде или
25 ποсле ценτρиφугиροвания ρесусπендиροван в вязκοм ρасτвο- ρе, πρигοднοм для медицинсκοгο πρименения.
Пροцесс нагρевания ποροшκοοбρазнοгο железа в οκис- лиτельнοй сρеде οсущесτвляюτ в диаπазοне τемπеρаτуρ 800-1200°С. Снижение τемπеρаτуρы аκτивиρующей οκисли-
30 τельнοй οбρабοτκи ниже 800 С πρивοдиτ κ снижению κаτа- лиτичесκοй аκτивнοсτи ποροшκа железа и замеτнοму сниже- нию выделяющегοся на нем углеροда, чτο в свοю οчеρедь ведеτ κ ποнижению адсορбциοннοй емκοсτи и уменьшаеτ биο- лοгичесκую дοсτуπнοсτь φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв
35 для πаτοлοгичесκοгο οчага. Увеличение τемπеρаτуρы οκис- лиτельнοй οбρабοτκи вышэ 1200°С нецелесοοбρазнο из-за высοκиχ энеρгοзаτρаτ, неοбχοдимοсτи сπециальнοгο οбο- - 14 - ρудοвания.
Снижение τемπеρаτуρы πρи οбρабοτκе мοнοοκсидοм угле- ροда οτнοсиτельнο заявляемыχ πρеделοв 400-700 С (τаκже κаκ и πρевышение эτοй τемπеρаτуρы) не οбесπечиваеτ вы-
5 деление углеροда на φеρροмагниτныχ часτицаχ, не οбес- πечивая, τем самым, οбρазοвание адсορбциοшο-аκτивнοй ποεеρχнοсτи, чτο снижаеτ биοлοгичесκую дοсτуπнοсτь φи- зиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв.
Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения,
Ю πρивοдяτся следующие πρимеρы οсущесτвления сποсοба πο- лучения заявляемοгο магниτοуπρавляемοгο нοсиτеля с φи- зиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм. Пρимеρ I. 100 г ποροшκοοбρазнοгο железа с ρазмеροм часτиц
15 100-200 мκм нагρеваюτ πρи τемπеρаτуρе 800°С в πаρο-вοдя- нοй сρеде в τечение 30 мин, заτем ποлученные аκτивиρο- ванше часτицы железа ποдвеρгаюτ οбρабοτκе мοнοοκсидοм углеροда πρи τемπеρаτуρе 400°С в геρмеτичнοм τρубчаτοм ρеаκτορе, τемπеρаτуρу ποддеρживаюτ с τοчнοсτью +5 С Сο-
20 деρжание углеροда, выделяющегοся в προцессе οбρабοτκи аκτивиροваннοгο ποροшκа железа в сρеде мοнοοκсида угле- ροда, κοнτροлиρуюτ πο сοсτаву газοвοй φазы на выχοде из ρеаκτορа. Пροцесс οбρабοτκи οсущесτвляюτ в τечение 2 ча- сοв. 200 мг ποлученныχ железοуглеροдныχ часτиц с адсορб-
25 циοшοй емκοсτью 24 мг/г (πο меτиленοвοму гοлубοму) ποме- щаюτ в ρасτвορ 4 мг даунορубицина в 10 мл дисτиллиροван- нοτ* вοды, ποлученную смесь οбρабаτываюτ ульτρазвуκοм 22-44 κГц в τечение 10 мин, заτем ποлученную дисπеρсию ценτρиφугиρуюτ, вοду сливаюτ, οсадοκ сушаτ. Пοлучаюτ маг-
30 ниτοуπρавляемый нοсиτель, πρедсτавляющий сοбοй мелκοдис- πеρсный ποροшοκ чеρнοгο цвеτа, πρиτягиваемый магниτοм, сοсτοящий из 43 мас.% железа, углеροд - οсτальнοе; ссдеρжание даунορубицина 2 мас.%. Пρимеρ 2.
35 100 г ποροшκοοбρазнοгο железа с ρазмеροм часτиц 300- 500 -мκм нагρеваюτ πρи τемπеρаτуρе 900°С в πаρο-вοдянοй сρеде в τечение 30 мин, заτем ποлученше аκτивиροванше - 15 - часτицы железа ποдвеρгаюτ οбρабοτκе мοнοοκсидοм углеροда аналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе I πρи τемπеρаτуρе 550 С в τечение 5 часοв. Пοлученше железοуглеροдные часτицы с адсορбциοннοй емκοсτью 32,2 мг/г (πο меτиленοвοму гοлубο-
5 му) в κοличесτве 200 мг ποмещаюτ в ρасτвορ 4 мг κаρминο- мицина в 10 мл 0,9%-нοгο ρасτвορа наτρия χлορида. Пοлу- чешую смесь πеρемешиваюτ в τечение 10 мин, заτем ценτρи- φугиρуюτ, вοду сливаюτ, οсадοκ сушаτ. Пοлучаюτ магниτο- уπρавляемый нοсиτель, πρедсτавляющий сοбοй мелκοдисπеρсшй
10 ποροшοκ чеρнοгο цвеτа, πρиτягиваемый магниτοм, сοсτοящий из 10 мас.% железа, οсτальнοе углеροд; сοдеρжание κаρминοми- цина 2,0 мас.%. Пρимеρ 3. 100 г ποροшκοοбρазнοгο железа с ρазмеροм часτиц 100-
15 200 мκм нагρеваюτ πρи τемπеρаτуρе ΙΙ00οС в вοздушнοй сρеде в τечение 30 мин. Οбρабοτκу ποлученшχ аκτивиροваншχ часτиц железа мοнοοκсидοм углеροда προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I πρи τемπеρаτуρе 600°С в τечение 40 мин. Пοлученные железο- углеροдные часτицы с адсορбциοннοй емκοсτью 6 мг/г (πο
20 меτиленοвοму гοлубοму) в κοличесτве 200 мг ποмещаюτ в ρасτвορ 4 мг дοκсορубицина в 10 мл дисτиллиροваннοй вοды. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ в τечение 10 мин, заτэм ценτρиφугиρуюτ, вοду сливаюτ, οсадοκ сушаτ. Пοлучаюτ маг- ниτοуπρавляемый нοсиτель, πρедсτавляющий сοбοй мелκοдис-
25 πеρсный ποροшοκ чеρнοгο цвеτа, πρиτягиваемый магниτοм, сοс- τοящий из 90 мас.% железа, οсτальнοе углеροд; сοдеρжание дοκ- сορубицина 0,5 мас.%. Пρимеρ 4. 100 г ποροшκοοбρазнοгο железа с ρазмеροм часτиц 300-
30 500 мκм нагρеваюτ πρи τемπеρаτуρе 1000°С в вοздушнοй сρе- де в τечение 30 мин. Οбρабοτκу ποлученныχ аκτивиροванныχ часτиц железа мοнοοκсидοм углеροда προвοдяτ аналοгичнο πρи- меρу I πρи τемπеρаτуρе 500°С в τечение 90 мин. Пοлученше железοуглеροдные часτицы с адсορбциοннοй емκοсτью 19,5 мг/г
3 (πο меτиленοвοму гοлубοму) в κοличесτве 40 мг ввοдяτ в ρасτвορ 25000 ΜΕ целиазы в I мл 0,9%-нοгο ρасτвορа наτ- ρия χлορида. Пοлученную смесь οбρабаτываюτ ульτρазвуκοм (22-44 κГц) в τечение 15 мин, заτем ценτρиφугиρуюτ, вοду - 16 - сливагоτ, οсадοκ сушаτ. Пοлучаюτ магниτοуπρавляемый нοси- τель, πρедсτавляющий сοбοй мелκοдисπеρсный ποροшοκ чеρ- нοгс цвеτа, πρиτягиваемый магниτοм, сοсτοящий из 60 мас. железа, углеροд οсτальнοе; сοдеρжание целиазы 500ΜΕ на
5 I мг нοсиτеля. Пρимеρ 5.
100 г ποροшκοοбρазнοгο железа с ρазмеροм часτиц 100-200 мκм нагρеваюτ πρи τемπеρаτуρе 1200°С в вοздушнοй сρеде в τечение 30 мин. Οбρабοτκу ποлученшχ аκτивиροваншχ
Ю часτиц железа мοнοοκсидοм углеροда προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I πρи τемπеρаτуρе 700°С в τечение 2 часοв. Пοлу- ченные железοуглеροдше часτицы с адсορбциοннοй емκοсτью 18,0 мг/г (πο меτиленοвοму гοлубοму) в κοличесτве 20 мг ввοдяτ в ρасτвορ 0,6 мг диφенгидρамина в I мл дисτиллиροван-
15 нοй вοды. Пοлученную смесь οбρабаτываюτ ульτρазвуκοм
(22-44 κГц) в τечение 20 мин, заτем ценτρиφугиρуюτ, вοду сливаюτ, οсадοκ сушаτ. Пοлучаюτ магниτοуπρавляемый нοси- τель, πρедсτавляющий сοбοй мелκοдисπеρсный ποροшοκ чеρнοгο цвеτа, πρиτягиваемый магниτοм, сοсτοящий из 60 мас.% же-
20 леза, углеροд οсτальнοе; сοдеρжание диφенгидρамина 3 мас.%. Пρимеρ 6.
100 г ποροшκοοбρазнοгο железа с ρазмеροм часτиц 300-500 мκм нагρеваюτ πρи τемπеρаτуρе Ι000οС в сρеде вοз- дуχа в τечение 30 мин. Οбρабοτκу ποлученныχ аκτивиροван-
25 шχ часτиц железа мοнοοκсидοм углеροда προвοдяτ аналοгич- нο πρимеρу I πρи τемπеρаτуρе 500°С в τечение 15 часοв. Пοлученше железοуглеροдше часτицы с адсορбциοннοй ем- κοсτью 19,5 мг/г (πο меτиленοвοму гοлубοму) в κοличесτ- ве 200 мг ввοдяτ в ρасτвορ 5 мг левοмицеτина в 10 мл дис-
30 τиллиροваннοй вοда. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ в τече- ние 20 мин, заτем ценτρиφугиρуюτ, вοду сливаюτ, οсадοκ сушаτ. Пοлучаюτ магниτοуπρавляемый нοсиτель, πρедсτавляю- щий сοбοй мелκοдисπеρсшй ποροшοκ чеρнοгο цвеτа, πρиτяги- ваемый магниτοм, сοсτοящий из 60 мас.% железа, углеροд
35 οсτальнοе; сοдеρжание левοмицеτина 2,5 мас. . Пρимеρ 7. Железοуглеροдше часτицы, ποдученные τаκ, κаκ οπиса- - 17 - нο в πρимеρе 6, в κοличесτве 200 мг ввοдяτ в ρасτвορ 5 мг дοκсορубицина в 10 мл вοды. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ в τечение 15 мин, заτем ценτρиφугиρуюτ , вοду сливаюτ, οса дοκ сушаτ. Пοлучаюτ магниτοуπρавляемый нοсиτель, πρедсτав'
5 ляющий сοбοй мелκοдисπеρсный ποροπюκ чеρнοгο цвеτа, πρиτя' гиваемый магниτοм, сοсτοящий из 60 мас.% железа, углеροд οсτальнοе, сοдеρжание дοκсορубицина 2,5 мас.%.
Пροмышленная πρименимοсτь Заявляемый нοсиτель с φизиοлοгичесκи аκτивными ве-
Ю щесτвами мοжеτ быτь πρименен в медицине для лечения ρаз- личныχ забοлеваний с лοκализοванным πаτοлοгичесκим οча- гοм, в κοτοροм заявляемый нοсиτель удеρживаеτся с ποмοщью ποсτοяннοгο высοκοгρадиенτнοгο магниτнοгο ποля, сοзданнο- гο в зοне эτοгο οчага. Κ τаκим забοлеваниям οτнοсяτся
15 злοκачесτвенные и дοбροκачесτвенные οπуχοли, τροмбοэмбο- лия, сеπτичесκие и асеπτичесκие лοκальше вοсπаления и дρугие.
Заявляемый нοсиτель мοжеτ быτь исποльзοван для диаг- нοсτичесκиχ целей, в эτοм случае диагнοсτичесκи важшэ
20 φизиοлοгичесκи аκτивные вещесτва адсορбиρуюτся "ιη νϊ.гο или "ϊη τ±νο" на железοуглеροдныχ часτицаχ, часτицы κοн- ценτρиρуюτся с ποмοщью магниτнοгο ποля, и заτем эτи ве- щесτва анализиρуюτся ποсле десορбции.
Заявляемый нοсиτель мοжеτ быτь исποльзοван для извле-
25 чения τοκсичныχ или вρедныχ φизиοлοгичесκи аκτившχ ве- щесτв πуτем иχ адсορбции, наπρимеρ, из κροви, из πиτьевοй вοда и τаκ далее, на железοуглеροдшχ часτицаχ, κοτορые заτем удаляюτся из οчищаемοй жидκοсτи с ποмοщью ποсτοян- нοгο магниτнοгο ποля.

Claims

- 18 -ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟΕΡΕΤΕΗИЯ
1. Μагниτοуπρавляемый нοсиτель с φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн πρедс- τавляеτ сοбοй железοуглеροдные часτицы, сοсτοящие из
5 10-90 мас.% железа, οсτальнοе углеροд, имеющие адсορб- циοнную емκοсτь не менее 6 мг/г πο меτиленοвοму гοлубο- му, с адсορбиροванным на ниχ φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм.
2. Μагниτοуπρавляемый нοсиτель с φизиοлοгичесκи 10 аκτивным вэщесτвοм πο π.Ι, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ железοуглеροдные часτицы, сοсτοящие из железа 50-70 мас.%, οсτальнοе углеροд, а в κачесτве φизиοлοгичесκи аκτивнοгο вещесτва οн сοдеρжиτ προτивο- οπуχοлевый анτρациκлинοвый анτибиοτиκ - даунορубицин, 15 дοκсορубицин или κаρминοмицин в κοличесτве 2,0-2,5 мас.%.
3. Μагниτοуπρавляемый нοсиτель с φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм πο π.Ι, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ железοуглеροдные часτицы, сοсτοящие из же- леза 50-70 мас. , οсτальнοе углеροд, а в κачесτве φизиο-
20 лοгичесκи аκτивнοгο вещесτва οн сοдеρжиτ φеρменτ- целиа- зу в κοличесτве 500 ΜΕ на I мг железοуглеροдныχ часτиц.
4. Μагниτοуπρавляемый нοсиτель с φизиοлοгичесκи аκτившм вещесτвοм πο π.Ι, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ железοуглеροдше часτицы, сοсτοящие из же-
25 леза 50-70 мас.%, углеροд - οсτальнοе, а в κачесτве φизиοлοгичесκи аκτивнοгο вещесτва οн сοдеρжиτ анτигис- τаминшй πρеπаρаτ - диφенгидρамин в κοличесτве 2-3 мас.%.
5. Сποсοб ποлучения магниτοуπρавляемοгο нοсиτеля с φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвοм πο π.Ι, χаρаκτеρизую-
30 щийся τем, чτο ποροшκοοбρазнοе железο нагρеваюτ в οκис- лиτельнοй сρеде πρи τемπеρаτуρе 800-1200°С, заτем οбρа- баτываюτ егο мοнοοκсидοм углеροда πρи τемπеρаτуρе 400-700°С дο ποлучения железοуглеροдныχ часτиц, ποсле чегο иχ ввοдяτ в ρасτвορ φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв
35 и адсορбиρуюτ эτи вещесτва на ποвеρχнοсτи уκазаншχ час- τиц.
6. Сποсοб πο π.5, χаρаκτеρизующийся τем, чτο исποль- зуюτ ποροшκοοбρазнοэ железο с ρазмеροм часτиц 100-500 мκм.
7. Сποсοб πο π. 5, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κа- чесτве οκислиτельнсй сρеды исποльзуюτ вοдянοй πаρ или
5 вοздуχ.
PCT/SU1990/000237 1989-11-02 1990-10-16 Magnetocontrollable carrier with physiologically active substance and method for making said carrier Ceased WO1991006322A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90917517A EP0451299B1 (fr) 1989-11-02 1990-10-16 Support a commande magnetique a substance physiologiquement active et methode de realisation dudit support
JP3500344A JPH07503940A (ja) 1989-11-02 1990-10-16 生理学的に活性な因子を有する磁気的にコントロールされたキャリアおよびその調製方法
DE69018812T DE69018812D1 (de) 1989-11-02 1990-10-16 Magnetokontrollierbarer träger mit physiologisch aktiven mitteln und verfahren zu seiner herstellung.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4767768/02 1989-11-02
SU894767768A SU1722256A3 (ru) 1989-11-02 1989-11-02 Cпocoб пoлучehия maгhиtoупpabляemoй диcпepcии

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1991006322A1 true WO1991006322A1 (en) 1991-05-16

Family

ID=21483983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/SU1990/000237 Ceased WO1991006322A1 (en) 1989-11-02 1990-10-16 Magnetocontrollable carrier with physiologically active substance and method for making said carrier

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0451299B1 (ru)
JP (1) JPH07503940A (ru)
AT (1) ATE121300T1 (ru)
CA (1) CA2045504A1 (ru)
DE (1) DE69018812D1 (ru)
SU (1) SU1722256A3 (ru)
WO (1) WO1991006322A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6482436B1 (en) 1993-01-29 2002-11-19 Ferx Incorporated Magnetically responsive composition
CN100333715C (zh) * 2004-01-02 2007-08-29 孙永海 定向损毁脊神经后根用磁性药物微球及其制备方法
CN100384475C (zh) * 2002-10-29 2008-04-30 德州科隆载体研究所 磁引导抗癌药剂的制备方法
US10166529B2 (en) 2013-03-15 2019-01-01 Honda Motor Co., Ltd. Method for preparation of various carbon allotropes based magnetic adsorbents with high magnetization

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165385T3 (es) * 1993-01-29 2002-03-16 Ferx Inc Composicion sensible al campo magnetico para transportar sustancias biologicamente activas y metodos de produccion y utilizacion.
US6200547B1 (en) 1994-01-26 2001-03-13 Ferx Incorporated Magnetically responsive compositions for carrying biologically active substances and methods of production and use
RU2373957C2 (ru) 2006-10-13 2009-11-27 Александр Метталинович Тишин Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики и применение его для создания лекарственных средств и способа регулируемой управляемой доставки лекарственного средства или биологически активного вещества с регулируемой десорбцией его
US10322401B2 (en) 2017-09-25 2019-06-18 King Saud University Magnetic adsorbent for organic pollutant removal

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3761078A (en) * 1978-06-29 1980-01-03 Robert Thomas Gordon Cancer treatment
US4183918A (en) * 1977-03-08 1980-01-15 Exxon Research & Engineering Co. Detoxifying-medicinal emulsions
GB2035798A (en) * 1977-06-02 1980-06-25 Mosbach K Magnetic polymer particles
US4269826A (en) * 1976-12-11 1981-05-26 Kernforschungsanlage Julich Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Physiological preparation containing loaded cells in suspension and a magnetic agent for local concentration thereof in a living body
DE3007878A1 (de) * 1980-03-01 1981-09-10 Sigri Elektrographit Gmbh, 8901 Meitingen Traeger fuer antibiotika

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4269826A (en) * 1976-12-11 1981-05-26 Kernforschungsanlage Julich Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Physiological preparation containing loaded cells in suspension and a magnetic agent for local concentration thereof in a living body
US4183918A (en) * 1977-03-08 1980-01-15 Exxon Research & Engineering Co. Detoxifying-medicinal emulsions
GB2035798A (en) * 1977-06-02 1980-06-25 Mosbach K Magnetic polymer particles
AU3761078A (en) * 1978-06-29 1980-01-03 Robert Thomas Gordon Cancer treatment
DE3007878A1 (de) * 1980-03-01 1981-09-10 Sigri Elektrographit Gmbh, 8901 Meitingen Traeger fuer antibiotika

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6482436B1 (en) 1993-01-29 2002-11-19 Ferx Incorporated Magnetically responsive composition
CN100384475C (zh) * 2002-10-29 2008-04-30 德州科隆载体研究所 磁引导抗癌药剂的制备方法
CN100333715C (zh) * 2004-01-02 2007-08-29 孙永海 定向损毁脊神经后根用磁性药物微球及其制备方法
US10166529B2 (en) 2013-03-15 2019-01-01 Honda Motor Co., Ltd. Method for preparation of various carbon allotropes based magnetic adsorbents with high magnetization

Also Published As

Publication number Publication date
ATE121300T1 (de) 1995-05-15
CA2045504A1 (en) 1991-05-03
EP0451299A1 (fr) 1991-10-16
EP0451299B1 (fr) 1995-04-19
SU1722256A3 (ru) 1992-03-23
EP0451299A4 (en) 1992-01-02
JPH07503940A (ja) 1995-04-27
DE69018812D1 (de) 1995-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ehrlich Studies in immunity
KINOSITA JR et al. Survival of sucrose-loaded erythrocytes in the circulation
BIRNIE The inactivation of posterior pituitary antidiuretic hormone by liver extracts
WO1991006322A1 (en) Magnetocontrollable carrier with physiologically active substance and method for making said carrier
JP2006525238A (ja) 活性炭輸液剤、その調製方法及び癌治療用薬物の調製におけるその使用
Moon et al. Prostate specific antigen and prostatitis II. PSA production and release kinetics in vitro
CA1222699A (en) Pharmaceutical preparation for digestive ulcer
EP0363491A4 (en) Bacterial preparation for prophylaxis and treatment of inflammatory processes and allergic diseases
JPWO1995014484A1 (ja) 生体内フリーラジカル生成剤
JP2003321348A (ja) 磁気標的化キャリア
JPH03503640A (ja) 血液処理の方法および手段
US3466367A (en) Preparation of growth regulating compositions comprising thymus extracts
Date et al. The nigrostriatal dopaminergic system in MPTP-treated mice shows more prominent recovery by syngeneic adrenal medullary graft than by allogeneic or xenogeneic graft
Hummel et al. Suppression of Candida albicans by Escherichia coli
Sisodia et al. A pharmacological study of chloramphenicol in horses
CORTE‐BAETEN et al. The non‐absorption of chloramphenicol after oral administration in adult ruminants: a tentative explanation from in vitro studies
CA2464889A1 (en) Cytokine-inducing material and cytokine-inducing instrument
Berdjis et al. Endotoxin and traumatic shock: Role of the capillaries and small blood vessels
US5840342A (en) Shark liver extract for stimulating the immune system
JP3947263B2 (ja) ヒアルロニダーゼ阻害活性剤
RU2008006C1 (ru) Средство, обладающее репаративной активностью
DE60029330T2 (de) Selektiv bindende und magnetische nanopartikel
WO2002043740A1 (en) Method for producing an immunotropic antiviral preparation
Oehme Absorption, biotransformation, and excretion of environmental chemicals
JPS5726625A (en) Sustained release type composite material entrapping medical enzyme and its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2045504

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1990917517

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1990917517

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1990917517

Country of ref document: EP