WO1992012976A1 - Compose de pyridine utilise comme medicament selectif et nouveau compose de pyridine - Google Patents

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WO1992012976A1
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hydrogen
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PCT/JP1991/000037
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Takeshi Kawakita
Mitsuharu Sano
Yoshifumi Ikeda
Eiji Iwao
Keiichiro Haga
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Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a use of a novel and known pyridine compound as a selective medicament, and a novel pyridine compound useful as an agent for preventing or treating digestive diseases.
  • Campylobacter A gram-negative microaerobic bacterium, Campylobacter, has been found to cause diarrhea and abortion in livestock. In humans, Campylobacter jejuni and Campylobacter coli are known to cause pongitis enteritis.
  • Warren et al. Reported that gastritis and Campylobacter pylori ⁇ [current name: Helicopter ' (Helicobacter pori, hereafter referred to as its current name.) Numerous studies and reports have been made since its association with infection was reported.In fact, chronic gastritis, and gastroduodenal ulcers Helicobacter pectoris is frequently detected in vestibular gastritis tissue associated with the disease.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 is hydrogen, nodogen, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, or haloalkyl
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or alkyl
  • n is 0 or 1 to X is a single bond or alkylene
  • L is alkoxy
  • R 4 and R s are the same or different. “Hydrogen, alky geometry, en geometry, pheny, substituted phenyl, Phenylalanine alkyl, substituted phenylalanine alkyl or substituted optionally may be off Riruarukiru, or Cheniruaruki ⁇ also rather represents a pyridyl alkyl or together combine with R 4 and R 5 and an adjacent nitrogen atom, A group forming a heterocyclic ring which may be condensed; ) Or formula:
  • RS is hydrogen, alkyl, footrest and, phenylalanine alkyl, substituted phenylalanine alkyl
  • R 7 is hydrogen, C androgenic, alkyl, alkoxy, haloalkyl, Fuweni ⁇ , substitution Fuweniru, Phenylalkyl, substituted phenylalkyl, heteroloalkyl or substituted heteroarylalkyl
  • Y represents methylene, oxygen or sulfur
  • m represents the same or different and represents 0 or an integer of 1-3.
  • a preventive or therapeutic agent for various diseases caused by Helicobacter spp. Characterized by containing a pyridine compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, halogen, alkyl, ⁇ -methoxy, ⁇ -oxycarbonyl or haloalkyl
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or ⁇ -alkyl
  • n is 0 or 1 2 represents an integer
  • X is a single bond or A ⁇ Ki les down L a formula:
  • R i represents alkyl
  • R ⁇ represents an optionally substituted furylalkyl, che2alkyl, or pyridylalkyl
  • R ⁇ is full We two ⁇ alkyl by Ri group represented by (here, the substituents off et Niruarukiru, R 7 is hydrogen, androgenic, alkyl ⁇ , ⁇ Koki shea, lower ⁇ Ki ⁇ , phenylalanine, substituted Phenyl, substituted, phenylalkyl, heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl, Y is methylene, oxygen or sulfur, and m is the same or different and is 0 or 13. Represents an integer of.
  • a prophylactic / therapeutic agent for a gastrointestinal disease which comprises the compound represented by the general formula (E) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen refers to chlorine, bromine, fluorine, and iodine
  • alkyl refers to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, and hexyl.
  • alkoxy is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butyl.
  • Alkoxy having 1 to 20 carbon atoms such as toxic, pentyloxy, hexyloxy, octoxy, decyloxy, dodecyloxy, octadeci oxy, eicosiloxy, etc.
  • alkylene is methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene Len, propylene, isopropylidene, tetramethylene, hexamethylene
  • alkoxycarbonyl are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isobromocarboxy, butoxycarbon, and isobutoxycarb.
  • Haloalkyl is trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,3,3-trifluoropropyl, 1,1,2 2,2—Tetrafluoroethyl, 2,2,3,3—Tetrafluoropropyl and other haloalkyls having 1 to 4 carbon atoms
  • phenylalkyl is benzyl, 1-phenylethyl, 2—phenylethyl, 3 —Phenyl substitution such as —phenylpropyl, 4 —phenylbutyl, 6 —phenylhexyl, 8 —phenyloctyl An alkyl having 1 to 8 carbon atoms, and
  • An optionally condensed heterocyclic ring formed by combining a group selected from a hydroxyl group, a nitro group and an amino group with an adjacent nitrogen atom includes 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazini, Alkyl— 1—piperazinyl, 4-aralkyl—1 piperazinyl, 4—substituted aralkyl-1—piperazinyl, 4—child kill 1—homopiperazinyl, 4-aryk 1 1-Homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 2-oxo-111-pyrrolidinyl, 2,4—dioxo-one-pyrrolidinyl, 2-oxo- 1-piperidinyl, isoin
  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt of one of these isomers or a mixture of the isomers of the compound of the general formula (I):
  • a p + is L i +, a *, KM g 2 C a 2 + , A £ 3 T i 4 + , N + (R- R is alkyl having a carbon number. 1 to 4 1 ⁇ 2) or C 'INH 2 -: the ⁇ , M means define L or L a, and other symbols Te as defined above ⁇ You. ]
  • the compounds according to the present invention exist as hydrates (hemihydrate, monohydrate, sesquihydrate and the like) and solvates, and these are also included in the present invention.
  • the compound of the general formula (I) can be produced by a known method, for example, a method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-62070, International Publication W089 / 05666.
  • R ′ has the same meaning as described above.
  • W represents a reactive atom or group (sulfonyloxy group such as halogen or methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.), and other symbols are It is the same as the above. ]
  • the reaction between compound (W) and compound (V) is usually carried out with a solvent inert to the reaction (eg, water or methanol, ethanol, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof, preferably aqueous ethanol).
  • a solvent inert eg, water or methanol, ethanol, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof, preferably aqueous ethanol.
  • Medium bases sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, lithium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, carbonate
  • Temperature in the presence of sodium, potassium carbonate, metallic sodium, triethylamine, pyridine, etc. from about 0 to the boiling point of the solvent used, preferably 20-80. It takes about 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • oxidizing agents used for the oxidation reaction include perbenzoic acid, metabenzo-perbenzoic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, permalic acid, sodium bromite, and sodium hypochlorite.
  • examples include sodium chlorate, hydrogen peroxide, tertiary butylhydroxide peroxide, cumenehydroxide peroxide, and the like.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent (water or dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or a mixture thereof) in an organic acid (formic acid, acetic acid, Propionic acid, butyric acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, benzoic acid, tachlorobenzoic acid, paranitrobenzoic acid, phthalic acid, etc.
  • inert solvent water or dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or a mixture thereof
  • organic acid formic acid, acetic acid, Propionic acid, butyric acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, benzoic acid, tachlorobenzoic acid, paranitrobenzoic acid, phthalic acid, etc.
  • temperatures from 170 ° C to the boiling point of the solvent used, usually from 150
  • alcohol such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • solvent-based solvent such as ethanol
  • the compound (I) thus produced can be isolated and purified by conventional means such as recrystallization, column chromatography and the like.
  • optical isomers of the compounds (I) and (II) can be produced by subjecting the reaction product to fractional crystallization or the like, or by performing the above-mentioned reaction using a raw material compound that has been previously optically resolved. I can do it.
  • the salt compound of the general formula (m) can be obtained by reacting the compound of the general formula (I) or (I) with a corresponding base.
  • Examples of the compound (I) or (E) and a pharmaceutically acceptable salt thereof include the following compounds, but the present invention is not limited thereto.
  • Compound (I) selectively shows antibacterial activity against bacteria belonging to the genus Helicobacter, represented by Helicobacter pylori. Therefore, the compound (I) of the present invention is effective for prevention and treatment of various diseases caused by Helicobacter genus. That is, the invention association: Is the prevention and treatment of various diseases caused by Helicobacter spp.
  • novel compound (H) of the present invention is used for prevention and treatment, prevention and treatment of tumors, and in addition to the above-mentioned effects, an anti-ulcer effect, an inhibitory effect on gastric acid secretion, a protective effect on gastrointestinal cells, and an anti-diarrheal effect. It is also useful as a prophylactic / therapeutic agent for gastrointestinal diseases (stomach ulcer, duodenal ulcer, gastritis, diarrhea, colitis, etc.).
  • the compound itself or a pharmaceutically acceptable carrier is usually used together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Acceptable salt In the form of pharmaceutical preparations containing as an active ingredient, capsules and tablets (including sugar-coated tablets, fibrous tablets, etc.) mixed with excipients, carriers, diluents, solubilizers and other additives It can be administered as a dosage form such as granules, injections, infusions, etc. In the case of oral administration, the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg per adult per day, preferably 0.1 to 4 mg / kg, but it goes without saying that it may vary depending on the patient's symptoms, age, shochu properties, etc.
  • the in vitro antimicrobial activity of the active ingredient of the present invention against Helicobacter pylori CPY-4, CPY-13, CPY-23 and ATCC 435 was determined by the following agar plate dilution method. I did.
  • the test bacteria was diluted with Brucella broth, to produce about 1 0 6 bacterial liquid bacterial count.
  • the diluted bacterial solution was spot-inoculated onto an agar plate containing the test compound in a 2-fold dilution series using a microplanter, and cultured at 37 ° C in 10% carbon dioxide for 2 days.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) was determined. The results are shown in Table 1 Table 1
  • test bacteria pre-cultured in La Hinton broth medium were And diluted to about 10 6 cells / ml to obtain an inoculum. 2x dilution
  • the minimum drug concentration was taken as the minimum inhibitory concentration (M I C). as a result
  • test compound solution was intravenously administered 5 minutes before administration of histamine hydrochloride.
  • Gastric acidity was measured by titration to pH 7.0 using an automatic infusion device.
  • the induced gastric acid secretion in hydrochloric His evening Mi emissions 5 0% inhibition test compound dose ED 5. (mg / kg). The results are shown in Table 3.
  • the active ingredient containing 20 m of active ingredient is prepared according to the following composition.
  • Capsule The capsule containing the active ingredient 20 mg is prepared with the following composition.
  • Compound 2 0 mg Corn starch 3 of Example 1 0 mg Lactose 6 3 ⁇

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
ピリ ジン化合物の選択的医薬と しての用途および新規な ピ リ ジン化合物
「技術分野」
本発明は、 新規および公知のピリ ジン化合物の選択的な医薬 と しての用途および消化器系疾患の予防または治療剤と して有 用な新規ピリ ジン化合物に関する。
「背景技術」
グラム陰性の微好気性細菌であるキャ ン ピロパク 夕一 （Campylobacter) 属細菌は家畜に下痢や流産などを起こす菌と して 発見された。 ヒ トにおいては紬菌性腸炎を起こすものと してキ ヤ ン ピロノ 'ク タ一 · ジュ ジュニ (Campylobacter jejuni ) 、 キ ヤ ンピロパクター · コ リ （Campylobacter col i) などが知られ ている。 一方、 1 9 8 3年、 ウ ォ レ ン （Warren") らによ り、 胃 炎とキヤ.ン ピロ ノくクタ一 · ピロ リ （Campylobacter pylori^ 〔現 在名 ： へリ コパク ター ' ピロ リ （Helicobacter p lori 、 以下、 現在名を用いる。 〕 感染との関連が報告されて以来、 多 く の研 究、 報告がなされてきている。 事実、 慢性胃炎、 および胃 · 十 二指腸潰瘍に合併する前庭部胃炎組織からヘリ コパク ター · ピ 口 リが高頻度に検出されている。
近年、 へリ コパク夕一 . ピロ リ を除菌するこ とによ り十二指 腸潰瘍や慢性胃炎 （Gastritis：)、 ノ ン —ァ儿サ一 ジスぺブ シ ァ （Non- ulcer dyspepsia)が治癒され、 再燃 · 再発か少ないと いう報告が増加してきている。 例えは、 再発あるいは抵抗性の 十二指腸潰瘍患者 7 5人をラニチジンで治療した後、 ビスマス コロイ ド、 テトラサイク リ ンおよびメ トロニダブールの三重治 療により 4週間治療し、 研究対象となつた 7 3人の患者のうち 7 1人は一年後もへリ コパクター ' ピロ リの感染がなく、 潰瘍 再発もなかった。 二年目、 内視鏡検査した 5 7人すべてが除菌 され、 潰瘍再発もなかった。 3年後検査した 3 4人中 3 3人か ヘリ コバクタ一 · ピロ リは検出されず、 3 4人すべてが十二措 腸潰瘍の再発はなかった。 一方、 ラニチジン単独の再発率は 70 〜 9 0 %である （SCRIP、 Να1549、 Sep.14. 1990、 24ページ） 。 The Lancet. 第 335 巻、 1599ページ （1990) は、 抗生物質でへ リ コパクター . ピロ リを除菌した子供の患者 4 8人のうち、 平 均 2年の追跡検査後 1人だけが再発し、 再発のない患者にはへ リ コバクタ— . ピロ リは認められなかったと報告している c The
Lancet, 第 336 巻、 755 ページ （1990) には、 ヘリ コバクタ一 ' ピロ リ陽性十二指腸潰瘍患者 6 1 人を二つのグ儿ープ （ラニチ ジン投与群とラニチジンとォキサシリ ン併用投与群） に分け 4 週間治療し、 1 2力月後の再発率はラニチジン単独群で δ 6 (ヘリ コパクター · ピロ リ全例陽性） 、 併用投与群では 3 7 % (ヘリ コバクタ一 · ピロ リ 3 2例中 1 6例陽性） であったと報 告している。 また、 The Lancets Να 8626/8627 、 1502ページ （ 1988 には、 へリ コパクター ' ピロ リに関連した胃炎患者て、 嘔吐を伴っている場合、 制酸剤、 メ トクロプロ ミ ド、 ドンべ ' ドン等では喔吐に対し有効ではないが、 ヘリ コバクタ一 ' ピロ リを除菌するこ とによって、 この嘔吐を抑制する こ とがてき る と記載されている。 また、 へリ コパクター ' ピロ リは腫瘍を誘 発するとも言われている。 ところで、 へリ コパク ター ' ピロ リ の除菌に対しては、 ビス マス製剤は力価が低く 、 また嘔吐、 中枢性の副作用かある。 ま た、 抗生物質は他の細菌にも影響を与え、 長期間の使用は好ま しく ない。
このような実情から、 へリ コパク夕一 · ピロ リ に起因する各 種疾患の予防または治療に用いう る有用な薬剤の開発が望まれ ている。 同様に潰瘍の再燃 ， 再発防止、 制吐等のためには、 こ のようなへリ コパクター属菌の除菌作用にあわせて、 抗潰瘍作 用、 胃酸分泌抑制作用、 胃腸細胞保護作用、 抗下痢作用などを 有する新規な薬剤の開発が望まれている。
「発明の開示」
本発明は、 以下の通りである。
(1 ) 一般式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1 は水素、 ノヽロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 了几 コキシカルボニル、 またはハロアルキルを、 R 2 ， R 3 は同一 または異なってそれぞれ水素、 ハロゲンまたはアルキルを、 n は 0 または 1 〜 2の整数を、 Xは単結合またはアルキレ ンを、 Lはアルコキシ、 式 ：
/ R 4
- N く
\ R 5
により表される基 （こ こで、 R 4 ， R s は同一または異なつ " それぞれ水素、 アルキ几、 アン几、 フ エニ儿、 置換フ ニ二几 、 フエニルアルキル、 置換フエニルアルキル、 または置換してい てもよいフ リルアルキル、 チェニルアルキ儿 も し く はピリ ジル アルキルを示すか、 または R 4 と R 5 とが隣接する窒素原子と ともに結合して、 縮合していてもよい複素環を形成する基を示 す。 ） または式 ：
Figure imgf000006_0001
により表される基 （こ こで、 R S は水素、 アルキル、 アシノし、 フエニルアルキル、 置換フエニルアルキルを、 R 7 は水素、 ハ ロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 フヱニ几、 置 換フヱニル、 フヱニルアルキル、 置換フエニ儿アルキ几、 へ千 ロア リ ールアルキルまたは置換へテロア リ ールアルキルを、 Y はメチレン、 酸素または硫黄を、 、 mは同一または異なって 0 または 1〜 3 の整数を示す。 ） を示す〕
により表される ピリ ジン化合物またはその医薬上許容しう る塩 を含有するこ とを特徴とするヘリ コバクタ一属菌に起因する各 種疾患の予防または治療剤
(2! 一般式 （ I ) の化合物またはその医薬上許容しうる塩を含 有するこ とを特徴とする潰瘍の再燃 · 再発防止剤、 嘔吐抑制剤 またはノ ン一アルサ一 ジスぺプシァ （Non- u l cer dyspeps i a' 予防 · 洽療剤。
(3» 一般式
( I
Figure imgf000006_0002
〔式中、 R 1 は水素、 ロゲン、 アルキル、 ァ儿コキシ、 ァ儿 コキシカルボニルまたはハロアルキルを、 R 2 , R 3 は同一ま たは異なってそれぞれ水素、 ハロゲンまたはァ几キルを、 nは 0 または 1 2の整数を示し、 Xは単結合またはァ儿キ レ ンを L a は式 ：
/ R ί
- Ν ぐ により表される基 （こ こで R i はアルキルを、 R〖 は置換して いて も よいフ リ ルアルキル、 チェ二几アルキル、 ピ リ ジ ァ ノ ί キルを示す。 ） または式：
R 7\,(CH2)JI \ ^
R l -N Y
\( 2 )„ メ
によ り表される基 （こ こで R〖 はフ ヱニ儿アルキル、 置換フ エ ニルアルキルを、 R 7 は水素、 ロゲン、 アルキ儿、 ァ儿 コキ シ、 ロア儿キ儿、 フ エニル、 置換フ エ二几、 フ エ二 マ ル キ ル、 置換フエニルアルキル、 ヘテロァ リ ールアルキルまたは置 換ヘテロァ リ ールアルキルを、 Yはメチレ ン、 酸素または硫黄 を、 、 mは同一または異なって 0 または 1 3の整数を示す, を示す。 〕
により表される ピリ ジン化合物またはその医薬上許容し う る塩.
(4) 一般式 （ E ) の化合物またはその医薬上許容しう る塩を含 有するこ とを特徵とする消化器系疾患予防 · 治療剤。
(5) 一般式 （ I ) の化合物またはその医薬上許容しう る塩ある いは一般式 （ I ) の化合物またはその医薬上許容し う る塩を投 与するこ とを特徵とするヘリ コバク夕一属菌に起因する各種疾 患の予防もしく は治療方法、 潰瘍の再燃 ， 再発防止方法、 嘔吐 抑制方法またはノ ン一アルサ一 ジスぺプシァ （Non- u l cer dyspeps i a)予防 · 治療方法 0
(6) ヘリ コパクター属菌に起因する各種疾患の予防も し く は治 療用薬剤、 潰瘍の再燃 · 再発防止用薬剤、 嘔吐抑制剤またはノ ンーアルサー ジスぺプシァ （Non- u l cer dyspeps i a)予防 ' 治 療剤を製造するための一般式 （ I ) の化合物またはその医薬上 許容しう る塩あるいは一般式 （ H ) の化合物またはその医薬上 許容しうる塩の用途。
本明細書中、 ハロゲンとは塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ素を、 アルキルとはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピ儿、 ブチ ル、 イ ソブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシ儿、 ォクチ ル、 デシル、 ドデシル、 ォクタデシル、 エイコシルなどの炭素 数 1〜2 0個のアルキルを、 アルコキシとはメ トキシ、 ェ トキ シ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシ、 ィ ソブ トキシ、 第 3級ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ォクチ几 ォキシ、 デシルォキシ、 ドデシルォキシ、 ォクタデシ儿ォキシ、 エイ コシルォキシなどの炭素数 1〜 2 0個のアルコキシを、 ァ ルキレ ンとはメチレ ン、 エチレン、 メチルメチレ ン、 ト リ メチ レ ン、 プロ ピレン、 イ ソプロ ピリ デン、 テ ト ラ メチレ ン、 へキ サメチレ ン、 2 —ェチルへキサメチレ ンなどの炭素数 1〜 S 倔 のアルキレ ンを、 アルコキシカルボニルとはメ トキシカルホニ ル、 エ トキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 イ ソブロボ キシカルボ二几、 ブ トキシカルボニ儿、 イ ソブトキシカ ボ二 ル、 第 3級ブ トキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニ儿、 へキシルォキシカルボニル、 ォクチルォキシカルボニ儿、 デシ ルォキシカルボニル、 ドデシルォキシカルボニル、 ォ ク 夕デシ ルォキシカルボニル、 エイ コシルォキシカルボニルなどの炭素 数 1 〜 2 0個のアルコキシカルボニルを、 ハロアルキルとは ト リ フルォロ メチル、 2， 2 , 2 — ト リ フルォロェチル、 2， 3 , 3 — ト リ フルォロプロ ピル、 1 ， 1 ， 2 , 2 —テ トラ フルォロ ェチル、 2 , 2 , 3 , 3 —テ トラフルォロプロ ピルなどの炭素 数 1 〜 4個のハロアルキルを、 フ エニルアルキルとはベン ジ儿、 1 一フエニルェチル、 2 —フエニルェチル、 3 —フ エニ儿プロ ピル、 4 —フエニルブチル、 6 —フ エ二ルへキシル、 8 — フ エ ニルォクチルなどのフ ヱニル置換炭素数 1 〜 8個のアルキルを、 ァシルとはァセチル、 プロ ピオニル、 イ ソプロ ピオニル、 ブチ リ ル、 ビバロイル、 ノく レ リ ルなどの炭素数 1 〜 5個のァ凡 カ ノ ィルまたはベンゾィルを、 置換フ ヱニルまたは置換フ エニ ァ ルキル、 フ リ ルアルキ儿、 チェニ儿アルキ儿、 ピリ ジ儿了几 キ ルの置換基と しては 1 〜 3個のハロゲン、 アルキル、 アルコキ シ、 ハロアルキル、 水酸基、 ニ トロ、 ァ ミ ノから選ばれる基を、 隣接する窒素原子とともに形成される縮合していてもよい複素 環とは、 1 — ピロ リ ジニル、 ピペリ ジノ、 1 — ピペラ ジニ几、 4 一アルキル— 1 — ピペラジニル、 4 ーァラルキル— 1 一 ピぺ ラジニル、 4 —置換ァラルキル一 1 — ピペラジニル、 4 ーァ儿 キル一 1 —ホモピペラジニル、 4 ーァシ儿一 1 一ホモピペラ ジ ニル、 モルホ リ ノ、 チオモルホ リ ノ、 2 —ォキソ一 1 一 ピロ リ ジニル、 2 , 4 — ジォキソー 1 一 ピロ リ ジニ几、 2 — ォキ ツ ー 1 ー ピペリ ジニル、 イ ソイ ン ドリ ン一 2 —ィル、 1 , 2 , 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロキノ リ ン一 1 一ィル、 1， 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラ ヒ ドロイソキノ リ ンー 2 —ィノレ （これらイ ソ イ ン ドリ ン環お よび し 2， 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロ （イ ソ） キノ リ ン環上はハ ロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキ儿、 水酸基、 ニ ト 口、 ァ ミ ノ、 ォキソから選ばれる 1〜 3個の任意の組合せの置 換基によって置換されていてもよい。 ） などを、 ヘテロァ リ ー ルアルキルとは 2 —テニル、 3 —テニル、 フルフ リ ル、 3 -つ リルメチル、 2 —， 3 —または 4 — ピリ ジ几 メチル、 2 — ピ ミ ジニルメチルなどを、 置換へテロア リ 一ル了ルキルの置換基 と しては 1〜 3個のハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロア ルキル、 水酸基、 ニ トロ、 ァ ミ ノから選ばれる基をそれぞれ意 味する。
本発明の一般式 （ I ) の化合物には種々 の異性体が存在し る。 本発明はこれら異性体の 1 種またはそれら異性体の混合牧 一般式 （ I ) の化合物の医薬上許容しう る塩と しては、 一般 式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 pは 1〜4 の整数であり、 A p +は L i + 、 a * 、 K M g 2 C a 2 +、 A £ 3 T i 4 +、 N + ( R - こ 二て、 Rは炭 素数 1〜 4 ½のアルキルである） または C ' I N H 2 -： を^ 、 Mは定義 Lまたは L a を意味し、 他の各記号は前記と同義て ^ る。 〕
により表される塩があげられる。
一般式 （皿） の化合物において、 特にナ ト リ ウム塩、 カ几 シ ゥム塩、 マグネシウム塩が好ま しい。
また、 本発明に関する化合物は水和物 （半水和物、 一水和物、 セスキ水和物など） や溶媒和物と しても存在し、 これらも本発 明に包含される。
一般式 （ I ) の化合物は公知の方法、 たとえば特開平 1 - 6 2 7 0号公報、 国際公開 W 0 8 9 / 0 0 5 6 6号公報に記載の 方法によって製造するこ とができる。
また、 本発明の一般式 （ H ) の化合物も同様に次のよう に し て製造される。 すなわち一般式
Figure imgf000011_0001
(式中、 R ' は前記と同義である。 ）
で表される化合物と一般式
L
(V)
Figure imgf000011_0002
〔式中、 Wは反応活性な原子または基 （ハロゲンまたは メ タ ン スルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p — ト ルエ ン スルホニルォキシなどのスルホニルォキシ基など） を示し、 他 の記号は前記と同義である。 〕
で表される化合物、 または好ま し く はその酸付加塩を反応させ て得られる一般式
Figure imgf000012_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
の化合物を酸化反応に付すこ とにより製造される。
化合物 （W ) と化合物 （V ) との反応は通常、 反応不活性な 溶媒 （水またはメタノール、 エタノール、 ジメチルホルムア ミ ドなど、 あるいはそれらの混合溶媒で、 好ま し く は水性ェ夕 ノ ールである。 ） 中、 塩基 （水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 金属 ナ ト リ ウム、 ト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジンなど） の存在下に約 0でから用いた溶媒の沸点までの温度、 好ま しく は 2 0〜 8 0 てで、 約 1 0分から 2 4時間、 好ま しく は 3 0分から 3時間て 進行する。 ―
次に、 酸化反応に用いられる酸化剤としては、 過安息香酸、 メタクロ口過安息香酸、 過酢酸、 ト リ フルォロ過酢酸、 過マ レ ィ ン酸、 亜臭素酸ナ ト リ ゥム、 次亜塩素酸ナ ト リ ウム、 過酸化 水素、 第 3級ブチルハイ ド口パーオキサイ ド、 ク メ ンハイ ド口 パーオキサイ ドなどがあげられる。 反応は通常、 反応に不活性 な溶媒 （水またはジクロロメタ ン、 ク ロ口ホルム、 テ ト ラ ヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムア ミ ドあるいはそれら の混合溶媒） 中、 有機酸 （ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 酪酸、 マレイ ン酸、 フマール酸、 マロ ン酸、 コハク酸、 安息香酸、 タクロロ安息香酸、 パラニ トロ安息香酸、 フタル酸な ど の存 在下、 一 7 0 °Cから用いた溶媒の沸点までの温度、 通常一 5 0 でから室温、 好ま しく は一 2 0 でから 0でで、 約 5分から 2 4 時間、 好ま しく は約 5分から 2 0時間で反応するか、 も し く は 水またはエタノ ール、 メ タノ ール、 プロノ、。ノ ールなどのァ儿 コ —ル系溶媒中、 アルカ リ （水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アル力 リ ） の存在下、 一 7 0 °C から用いた溶媒の沸点までの温度、 通常一 5 0 °Cから室温、 好 ま しく は— 2 0でから 1 0でで、 約 5分から 2 時間、 好ま し く は 1 時間から 1 0 時間で反応する。
このよ うにして生成された化合物 （ I ) は再結晶、 カラムク 口マ ト グラフィ ーなどの慣用手段により単離精製する こ とがで きる。
化合物 （ I ) および （ II ) の光学異性体は反応生成物を分別 結晶などに付すこ とによるか、 またはあらかじめ光学分割され た原料化合物を用いて上記した反応を行なう こ とによ り製造す る こ とができる。
一般式 （m ) の塩化合物は、 一般式 （ I ) または （ I ) の化 合物と対応する塩基とを反応させるこ とにより得られる。
化合物 （ I ) または （ E ) およびこれらの医薬上許容しう る 塩と しては以下の化合物が例示されるが、 本発明はこれらに限 定される ものではない。
化合物 1 ： 2 — 〔 3 — メチル— 4 — ( 1 —メ チル— 2 — ピぺ リ ジル） メ トキシー 2 — ピリ ジル〕 メ チルチオ一 1 H —ベン ズ ィ ミ ダゾ一几、 融点 1 2 5 〜 1 2 6 °C
化合物 2 ： 2 - 〔 3 — メ チル一 4 一 （ 3 —モルホ リ ノ つ。 π キシ） 一 2 — ピリ ジル〕 メチルチオ一 1 H—べンズイ ミ ダゾー ル、 融点 1 4 8〜 1 5 0 °C (分解）
化合物 3 ： 2 — 〔 3 —メチル— 4 一 （ 2 — ピベリ ジノエ トキ シ） 一 2 — ピリ ジル〕 メチルチオ一 1 H—ベンズイ ミ ダゾ一ル、 融点 1 0 5〜 1 1 0で
化合物 4 ： 2— 〔 3 —メチルー 4 一 （ 2 — ( 2 —ォキソ一 1 一 ピロ リ ジニル） エ トキシ） 一 2 — ピリ ジル〕 メチルチオ— 1 H—ベンズイ ミ ダゾール、 融点 6 4〜 6 5 V
化合物 5 ： 2 — 〔 3 —メチルー 4 — ( 2 —モノ ホリ ノエ トキ シ） 一 2 — ピリ ジル〕 メチルチオ- 1 H—べンズイ ミ ダゾー儿、 JH-NMR (CD C i s) : δ ( p p m) =2.28 (s, 3H), 2.50 〜2.70および 3.68 〜3.84 (各々 m, 8H), 2.88 (t, 2H . 4.20 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.76 および 8.34 (各々 d, 2H), 7.08〜7·26および 7.44 〜7.60 (各々 m, 4H
化合物 6 ： 2 — 〔 3 —メチルー 4 一 （ 3 — ピペリ ジノプロボ キシ） 一 2 — ピリ ジ儿〕 メチルチオ一 1 H—べンズイ ミ ダゾー ル、 融点 1 1 4〜 1 1 5 °C (分解）
化合物 7 ： 5 —メ トキシー 2— 〔 3 —メチルー 4 — ( 2—モ ノ ホリ ノエ トキシ） 一 2 — ピリ ジル〕 メチルチオ一 1 H—ベン ズイ ミ ダブール、 'H— NMR ( C D C 3) ： a ( p m ) = 2.25 (s, 3H), 2.5 〜2.7 (m, 4H , 2.87 (t, 2H)， 3.6'〜
3.85 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.2 (t, 2H)， 4.4 (s. 2H , 6·7〜6· 9 (m, 2H), 7.05 (d, 1H). 7.4 (d, 1H). 8.35 (d, 1H 化合物 8 ： 5 —メ トキシー 2 — 〔 3 — メチルー 4 一 ( 2 - (N 一べンジルー N—メチ儿ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピ ジ Λ？ メ チルチオ— 1 H—ベンズイ ミ ダゾール、 融点 1 2 1 〜 1 2 2 V
化合物 9 ： 2 — 〔 3 — メ チル— 4 — ( 2 — （N— メ チ儿 — N 一 （ 2 — フ エニルェチル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ一 1 H—べンズィ ミ ダブール、 1 H— N M R (CDC £ ：； 0 ( p p m) =2.24 (s, 3H)， 2.44 (s， 3H), 2.60〜2.84 (m, 4H), 2.92 (t， 2H), 4.12 (t, 2H), 4.39 (s，2H)， 6.72および 8.32(各々 d, 2H), 7.10〜7.35および 7.40〜7.60(各々 m, 9H 化合物 1 0 ： 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — （N— メ チ儿 一 N - ( 3 — フ エニルプロ ピル） ァ ミ ノ ） エ トキン） — 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ一 1 H—ベンズイ ミ ダゾ一ル、 ！ H— N M R
( C D C 3) ： δ ( p p m) = 1, 64〜2.10 (ra, 2H), 2.22(s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.52 および 2.68 (各々 t, 4H)， 2.86
(t, 2H)， 4.11 (t， 2H), 4.40 (s, 2H)， 6.72および 8.32
(各々 d，. 2H)， 7.04 〜7.40および 7.40 〜7.70 (各々 9H ' 化合物 1 1 ： 2 — 〔 3 — メ チ儿 一 4 一 （ 2 — (N— ペ ン ジ ノに 一 N—ェチルァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ 一 1 H—ベンズイ ミ ダゾ一ル、 'Η— NMR ( C D C 3 ： (5
( p m) = 1.10 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.68 (q, 2H;.
2.92 (t， 2H), 3.70 (s， 2H). 4.04 (t, 2H 4.36 (s, 2H), 6.62および 8.30 (各々 d, 2H), 7.00 〜7.64 (各々 m， 9H) 化合物 1 2 ： 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — （N—べン ジ几 一 N—プロ ピルァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチ ォ一 1 H—べンズイ ミ ダゾール、 1 H— N M R ( C D C X 3 ' ： d ( p p m) =0.90 (t, 3H), 1.54 (m. 2H), 2.24 (s. 3H . 2.56 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.36 (s， 2H), 6.62および 8,28 (各々 d, 2H), 6.96 〜7.64 (各々 m, 9H)
化合物 1 3 ： 2 — 〔 3 —メチルー 4 一 （ 2 — (N—メチルー N - ( 4 一メチルベンジル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピリ ジ ル〕 メチルチオ一 1 H—べンズイ ミ ダゾー几、 融点 9 9〜 102°C 化合物 1 4 : 2 — 〔 3 —メチルー 4 — ( 2 — （N— ( 4 — ク ロロベンジル） 一 N—メチルァ ミ ノ） エ トキン） 一 2 — ピリ ジ ル〕 メチルチオ一 1 H—ベンズイ ミ ダゾ一ル
化合物 1 5 ： 2 — 〔 3 —メチル— 4 一 ( 2 - (N - ( 4 ーブ ロモベンジル） 一 N—メチルァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピリ ジ ル〕 メチルチオ— ； I H—べンズイ ミ ダゾー儿、 融点 1 1 0〜 1 1 2で （分解）
化合物 1 6 : 2 — 〔 3 —メチルー 4 — ( 2 — （ 1 , 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 2 —ィル） エ トキシ） — 2 — ピリ ジル〕 メチルチオ一 1 H—べンズィ ミ ダゾ一几
化合物 1 7 ： 2 — 〔 3 —メチルー 4 一 （ 2 — （N—ベンジル — N— メチルァ ミ ノ） エ トキン） 一 2 — ピリ ジル〕 メチ儿ス几 フィニルー 1 H—べンズイ ミ ダゾ一ル ■ ½マグネシウム塩、 融 点 1 1 4〜 1 2 0で （分解）
化合物 1 8 ： 2 — 〔 3 —メチルー 4 — ( 2 — (N— メナルー N— ( 4 —メチルベンジル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピリ ジ ル〕 メチルスルフィニル一 1 H—べンズィ ミ ダゾ一ル ' ½マク ネシゥ厶塩、 融点 1 2 7〜 1 3 2 °C (分解:）
化合物 1 9 ： 2 — 〔 3 — メチルー 4 — ( 2 - C - ( 4 —— ロモベン ジル） 一 N— メ チルア ミ ノ エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルスルフ ィ ニル一 1 H—べンズィ ミ ダゾール · ½マ グネ シ ゥム塩、 融点 1 1 9〜 1 2 4 °C (分解）
化合物 2 0 : 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — ( し 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 2 —ィ ル） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルスルフ ィ ニル一 1 H—べンズィ ミ ダゾ一几 · ½マグネ シウム塩、 融点 1 7 3〜 1 8 4 °C (分解）
化合物 2 1 ： 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — (N—ベン ジル — N— メ チルァ ミ ノ ） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジ儿〕 メ チルス几 ホニルー 1 H—べンズイ ミ ダブール、 融点 1 3 7〜 1 3 9 °C ( 分解）
化合物 2 2 ： 2 - 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — （N— メ チルー N - ( 4 — メ チルベンジル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 メ チルスルホニルー 1 H—ベンズイ ミ ダゾー几、 融点 1 3 7〜 1 3 9 °C (分解）
化合物 2 3 ： 2 — 〔 3 — メ チル一 4 — ( 1 一ペン ジノし 一 4 一 ピペ リ ジル） ォキシ一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ一 1 H—ベン ズィ ミ ダゾール
化合物 2 4 ： 2 — 〔 3 — メ チル— 4 — ( 1 —ベン ジルー 4 一 ピペ リ ジル） ォキシ一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルスルフ ィ ニ儿 一 1 H—べンズィ ミ ダブール · ½マグネ シウム塩 · 2水和物
化合物 2 5 ： 2 — 〔 3 — メ チルー 4 — ( 1 一べン ジルー 2 — ピペ リ ジル） メ トキシ一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ一 1 H—べ ンズイ ミ ダブール、 融点 8 2〜 8 5 °C
化合物 2 6 ： 2 — 〔 3 — メ チルー 4 — ( 2 — (N— メ ^ ー N - ( 2 —チェニルメチル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 メ チルチオ一 1 H—べンズイ ミ ダゾ一ル、 融点 1 0 4〜 1 0 8 °C (分解）
化合物 2 7 ： 2— 〔 3-— メチルー 4 一 （ 2 — （N— メ チ几 — N - ( 2 —チェニルメチル） ァ ミ ノ ） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 メチルスルフ ィ 二ルー 1 H—ベンズィ ミ ダゾー儿 · マク ネシゥム塩 · 2水和物
化合物 2 8 ： 2— 〔 3 — メ チル一 4 — ( 1 一ベン ジ几 ー 2 — ピペリ ジル） メ トキシ一 2— ピ リ ジル〕 メチルス几 フ ィ ニ几 — 1 H—べンズイ ミ ダゾール · マグネシウム塩 · 5/2 水和物 化合物 2 9 ： 2 — 〔 3 — メチルー 4 — ( 2 — （N— メ チ儿 一
N— (3—チェニルメチル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ一 1 H—ベンズィ ミ ダゾ一ル
化合物 3 0 ： 2 — 〔 3 — メチルー 4 — ( 2 — (N— メ チ儿 一 N— (3—チェ二ルメチル）. ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 _ ピ リ ジ几？ メ チルスル フ ィ 二ルー 1 H—ベンズィ ミ ダブー几
化合物 3 1 ： 2 - 〔 3 — メチルー 4 — ( 2— （N— メチル ー N—（3— メチルー 2 —チェニルメ チル） ァ ミ ノ） エ トキン） 一 2— ピリ ジル〕 メチルチオ一 1 H—べンズイ ミ ダブール
化合物 3 2 ： 2— 〔 3 — メチル一 4 一 ( 2 - (N— メ チ儿 一 N— (3— メチルー 2—チェニルメ チル） ァ ミ ノ ） ェ トキシ .） 一 2— ピ リ ジル〕 メ チルスルフ ィ 二ルー 1 H—べンズィ ミ ダゾ一 )1
化合物 3 3 ： 2 - 〔 3 — メチルー 4 — ( 2 — （N— ズ チ Λ— N— (5— メチルー 2 —チェニルメチル） ァ ミ ノ エ トキシ '' - 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ— 1 H—ベンズィ ミ ダゾ一ル 化合物 3 4 ： 2 — 〔 3 — メ チル— 4 一 ( 2 - (N— メ チ儿 一 N— (5— メ チルー 2 —チェニルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一
2 — ピ リ ジル〕 メ チルスルフ ィ 二ルー 1 H—べンズィ ミ ダブー ル
化合物 3 5 ： 2 - 〔 3 — メ チル— 4 一 （ 2 — （N— メ チ儿 一 N— (5—ェチルー 2 —チェニルメ チ儿） ァ ミ ノ ） エ トキジ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メチルチオ一 1 H—べンズィ ミ ダブール 化合物 3 6 ： 2 - 〔 3 — メ チルー 4 一 ( 2 - (N— メ チノし 一 N—（5—ェチルー 2 —チェニルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） - 2 — ピ リ ジル〕 メ チルスルフ ィ 二ルー 1 H—べンズィ ミ ダブー ル
化合物 3 7 ： 2 - 〔 3 — メ チルー 4 — ( 2 — （N— メ チル ー N—（5—プロモー 2 —チェニルメ チ儿） 了 ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ一 1 H—べンズィ ミ ダゾール 化合物 3 8 ： 2 — 〔 3 — メ チル一 4 一 ( 2 - (N— メ チル ー N— (5—ブロモ— 2 -チェニルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） ― 2 — ピ リ ジル〕 メチルスルフ ィ 二ルー 1 H—べンズィ ミ ダゾ一 ル
化合物 3 9 ： 2 — 〔 3 — メ チルー 4 — ( 2 - (N— メ チルー N—（2— フ リ ル メ チル） ァ ミ ノ ） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジ儿〕 メ チルチオ一 1 H—べンズィ ミ ダブ一ル
化合物 4 0 ： 2 — 〔 3 — メ チル— 4 一 （ 2 — （N— メ チ几 一 N—（2— フ リ ルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジノし 〕 メ チルスルフ ィ 二ルー 1 H—ベンズィ ミ ダゾ一儿 化合物 4 1 ： 2 — '〔 3 — メチルー 4 — ( 2 — （N— メ チ儿 一 N—（3— フ リ ルメチル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 —ピリ ジ儿〕 メチルチオ一 1 H—べンズィ ミ ダブ一ル
化合物 4 2 ： 2 - 〔 3 —メチルー 4 一 （ 2 — (N— メ チル— N— (3— フ リ ルメチル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メチルスルフ ィ 二ルー 1 H—べンズィ ミ ダゾール
化合物 4 3 ： 2— 〔 3 — メチルー 4 — ( 2— (N— メチ几 — N—（5— メチル一 2—フ リ ルメチル） ァ ミ ノ ） エ トキン;） - 2 一 ピ リ ジル〕 メチルチオ一 1 H—ベンズイ ミ ダゾ― 几
化合物 4 4 ： 2— 〔 3 — メチルー 4 — ( 2 — （N— メ チル— N— (5— メチルー 2— フ リ ルメチル） ァ ミ ノ ） エ トキシ ） 一 2 一 ピ リ ジル〕 メチルスルフ ィ 二ルー 1 H—べンズィ ミ ダゾー几 化合物 4 5 ： 2 - 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — （Ν— メ チル— N—（2— ピリ ジルメチル） ァ ミ ノ ） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジ儿〕 メチルチオ一 1 H—ベンズイ ミ ダゾ一ル
化合物 4 6 ： 2 - 〔 3 — メ チルー 4 一 ( 2 - (N— メ チ几 — N—（2— ピリ ジルメチル） ァ ミ ノ） エ トキシ） — 2— ピ リ ジ儿〕 メチルスルフ ィ 二ルー 1 H—べンズィ ミ ダブール
化合物 4 7 ： 2 — 〔 3 — メ チル— 4 — ( 3 — メ チ儿 一 4 — (3 ー メ トキシプロボキシ） 一 2— ピ リ ジル〕 メチ儿ス儿 フ ィ ニ几 一 1 H—べンズイ ミ ダゾール ' ナ ト リ ウム塩
化合物 （ I ) は、 へリ コパクター · ピ D リに代表されるヘリ コバクタ一属の菌に対して選択的に抗菌活性を示す。 従って、 本発明の化合物 （ I ) はへリ コパク ター属菌に起因する各種疾 患の予防および治療に有効である。 すなわち、 当該発明化会お: はヒ トを含む哺乳動物のへリ コパクター属菌に起因する各種疾 患の予防および治療、 潰瘍の再燃 · 再発防止、 嘔吐の抑制ま はノ ン—アルサー ジスぺプシァ （Non - ulcer dyspepsia;の予 防および治療、 腫瘍の予防および治療に使用される。 また、 本 発明の新規化合物 （ H ) は上記作用に加えて、 抗潰瘍作用、 胃 酸分泌抑制作用、 胃腸細胞保護作用、 抗下痢作用を有し、 消化 器系疾患 〔胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 胃炎 （Gastritis；)、 下痢、 大腸炎など〕 の予防 · 治療薬としても有用である。 また、 低毒 性で血中ガス ト リ ン値の上昇が小さいなどの特性を有する。 化合物 （ I ) 、 （ H ) およびそれらの塩を医薬として使用す る場合には、 通常薬学的に許容されうる担体とともに当該化合 物自体、 またはその医薬上許容しうる塩を活性成分として含有 する薬学的製剤の形態で、 陚型剤、 担体、 希釈剤、 溶解補助剤 などの添加剤と混合してカプセル剤、 錠剤 （糖衣錠、 フ ィ 儿 ム コー ト錠.も含む） 、 顆粒剤、 注射剤、 点滴用剤などの剤型と し て投与するこ とができる。 投与量は経口投与の場合、 成人 1 日 当たり約 0. 0 1〜 2 0 mg/kg 好ましく は 0. 1〜 4 mg/kgであ るが、 患者の症状、 年齢、 酎薬性などによって変わり うるもの であることは言うまでもない。
実験例 1
本発明の有効成分のヘリ コバク夕一 ' ピロ リ C P Y— 4株、 C P Y— 1 3株、 C P Y— 2 3株および A T C C 4 3 5 0 4 に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって求 めた。
5 %馬血清を用い、 3 7 °C微好気性条件下で 7 2時間培養 L た試験菌をブルセラ · ブロスで希釈し、 菌数約 1 0 6 個 の 菌液を作製した。 2倍希釈濃度系列の試験化合物を含有した寒 天平板上に、 ミ クロプランターを使用して希釈菌液をスポッ ト 接種し、 1 0 %二酸化炭素下 3 7 °Cで 2 日間培養した後、 最小 発育阻止濃度 （M I C ) を測定した。 その結果を第 1 表に示す 第 1表
M I C { μξ / τη&
試験化合物 CPY -4 CPY- 1 3 CPY- 23 ATC C 4〔 n
1 1. 5 6 1. 5 6 3, 1 o
ό 3. 1 6 2 0. 3 9 0. 3 9 0. 3 0. 7 Q
0 c 3 1. 5 6 1. 5 6 1. 5 6 6. 2 Ό
o Q 4 0. 7 8 0. 7 8 0. 7 0 3. 1 c
5 0. 0 1 2 0. 0 1 2 0. 0 D 0. 0 6 3. 1 3 3. 1 3 3. 1 3 6. 0 5
0. 3 9 0. 3 9 0. 3 9 0. 7 8
8 0. 3 9 0. 3 9 0. 3 9 0. 3 9 9 0. 1 0 0. 1 0 0. 2 0 0. 2 0
1 0 0. 2 0 0. 2 0 0. 2 0 0. 2 0 1 1 0. 0 2 5 0. 0 5 0. 1 0 0. 1 0 1 2 0. 2 0 0. 3 9 0. 3 9 0. 7 8 1 3 0. 0 5 0. 1 0 0. 3 9 0. 0 0 1 4 0. 0 2 5 0. 1 0 0. 2 0 0. 1 0 1 5 0. 1 0 0. 1 0 0. 0 5 0. 1 0
6 0. 0 1 2 0. 0 1 2 0. 0 5 0. 0 1
0. 0 2 5 0. 0 2 5 0. 1 0 0. 0 5
8 0. 1 0 0. 1 0 0. 1 0 0. 2 0 9 0. 0 5 0. 1 0 0. 0 5 0. 1 0 2 0 0. 0 1 2 0. 0 1 2 0. 0 1 2 0. 0 1 2 1 0. 3 9 0. 7 8 0. 3 9 1. 5 6 2 2 0. 7 8 0. 7 8 0. 7 8 1. 5 6 2 3 0. 0 5 0. 0 5 0. 2 0 0. 2 0 2 4 0. 0 5 0. 0 5 0. 2 0 0. 1 ΰ 2 5 0. 3 9 0. 3 9 0. 3 9 0. 3 9 2 6 0. 0 5 0. 0 2 5 0. 2 0 0. 1 0 2 7 0. 0 5 0. 0 5 0. 1 0 0. 1 0 2 8 0. 3 9 0. 7 8 0. 3 9 0. 7 8 実験例 2
ラ ヒン ト ン肉汁培地で前培養した試験菌を同培地 で菌数約 1 06 個/ に希釈し、 接種菌液とした。 2倍希釈濃
度系列の試験化合物を含有した同寒天平板上に、 接種菌液 5
を接種し、 3 7て、 1 8時間培養後コロニーの形成を阻止した
最小薬剤濃度を最小発育阻止濃度 （M I C) とした。 その結果
を第 2表に示す。
第 2 表
M I C 、 Z mi )
試 験 菌
ィ Iヒ A C-J Ί J 1 丁 1 { 1 物 Ί ·> ( スタフィ ロコ ッカス · ァゥ レウス 100 100 ( S aureus) FDA 209P
ス夕フイ ロコ ッカス ' ェピデルミ ディ ス 100 100 ( S. epidermidis) ATCC 12228
ェンテロコ ッカス · フエカ リ ス 〉100 >100 ！ (E. faecal is) し S - 101
バチルス · ズブチ リ ス 〉100 ン 100
(B. subtilis) PCI 219
ェセ リ シァ ， コ リ 〉100 >100
(E. colO NIHJ JC-2
ク レブシエラ ■ ニューモニエ >100 〉100 i (K. pneumoniae; DT
プロテウス · ブルガリ ス 〉100 >iou
(P. vulgaris) IF0 3988
ァシネ トパク ター · カルコァセティ クス >100 >100
(A. calcoaceticus) IF0 13006
シュ一 ドモナス · エルギノ 一サ >100 >100 (P. aeruginosa) IF0 12582
カ ンジダ · ァルビカ ンス 〉100 >100
(C. albicans) IF0 1060
2表から明らかなように、 グラム陽性菌、 ク "ラム陰性菌ぉ よびカビに対して、 一般式 （ I ) の化合物は無効であった。 実験例 3 ： 胃灌流ラッ トの胃酸分泌に対する作用
ゴ一シュ （Ghosh)らの方法 〔プリティ ッ シュ · ジャーナ儿 · ォブ ' フ ァーマコロジ （Br. J. Pharmacol. )第 1 3巻、 5 4 ページ （ 1958年） 〕 等の方法に準じた。 ウィスター （Wistar、） ラッ トを 2 0時間絶食後ゥレタン （ 1. 5 g/kg. 皮下） で麻酔 し、 胃内灌流流入用および流出用ポリエチレ ン ' チューブを装 着した。 3 7 °Cの生理食塩液を 分の速度で胃内灌流し、 1 0分間隔で灌流液を採取した。 塩酸ヒスタ ミ ン 1 mgZkgを I 時間間隔で静脈内投与して胃酸分泌を惹起させた。 試験化合物 液は塩酸ヒスタ ミ ン投与 5分前に静脈内投与した。 胃液酸度は 自動点滴装置を用いて pH7. 0 まで滴定し、 測定した。 塩酸ヒス 夕 ミ ンで誘発された胃酸分泌を 5 0 %抑制する試験化合物用量 を E D 5。 (mg/kg) とした。 結果は第 3表に示す通りである。
第 3 表 試験化合物 E D 50 (mgZkg、 静脈内:)
(実施例番号）
2 1. 5
5 0. 9
6 1. 7
以下、 実施例および製剤処方例により本発明を具体的に説明 するが、 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない c 実施例 1 2 — ク ロロメチルー 3 — メチルー 4 一 〔 （ 1 一べン ジ几 一 4 — ピペリ ジル） ォキシ〕 ピリ ジン ' 2塩酸塩 8. 7 gを 2 — メ ル カプ トべンズイ ミ ダゾール 3. 6 gおよび 1 3. 5 %水酸化ナ ト リ ゥ厶 2 3 を含有するエタノ ール 1 2 中に加え、 室温て 1 時間攪拌する。 反応終了後、 エタノ ールを留去し、 残査に水を 加え、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルから再結晶する と、 融点 1 4 8 °Cの 2 — 〔 3 —メチルー 4 一 （ 1 —ベン ジル— 4 一 ピペリ ジル） ォキシ一 2 — ピリ ジル〕 メチルチオ一 1 H—ベン ズィ ミ ダゾール （化合物 2 3 ) が得られる。
実施例 2
2 - 〔 3 — メ チル一 4 一 （ 1 一べン ジルー 4 — ピペ リ ジル） ォキシ一 2 — ピリ ジル〕 メチルチオ一 1 H —べンズィ ミ ダゾ一 ル 7. 4 8 gのク ロ口ホルム 1 5 0 m 溶液に、 メ タ クロ口安息香 酸を加え、 室温にて 2 0分間攪拌する。 — 2 0 °Cに冷却後、 8 0 %メ タ クロ口過安息香酸 4. 3 6 gを加え、 3 0分間攪拌し、 ついでア ンモニアガスを通し、 生じた沈澱を濾別する。 濾液を 減圧濃縮し、 残査をアルミ ナカラムクロマ ト グラフィ ーに付し、 ェタノ 一ル性ァンモニァを 1 %含有する クロ口ホルムで溶出す る とスルフィ ニル体が無晶形粉末と して得られる。
得られたスルフィ ニル体をエタ ノ ールに溶解し、 1. 9 %水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 1 0 を加え、 1 0分間攪拌した後、 減圧 濃縮する。 残査にオルガノ水 1 0 0 を加え、 攪拌しながら塩 化マグネ シウムを加え、 析出した結晶を濾取する と、 2 — 〔 3 ー メ チルー 4 — ( 1 —ベン ジルー 4 ー ピペ リ ジル） ォキシ一 2 一 ピ リ ジル〕 メ チルスル フ ィ ニル一 1 H —べンズィ ミ ゲ、ノ一 'I ■ ½マグネシゥ厶塩 ' 2水和物 （化合物 2 4 ) が得られる。
元素分析 C26H28N402 S · ½Mg■ 2H20として
計算値 ： C 61.50: H 6.15; N 11.03
実測値 ： C 61.04; H 5.92; N 10.70
実施例 3〜 2 5
上記実施例と同様にして、 以下の化合物が得られる。
( 3 ) 2 — 〔 3 —メチルー 4 — ( 1 —ベンジル一 2 — ピペリ ジル） メ トキシ一 2 — ピリ ジル〕 メチルチオ一 1 H—ベンズィ ミ ダゾール （化合物 2 5 ) 、 融点 8 2〜 8 5 °C
( 4 ) 2 - 〔 3 —メチルー 4 — ( 2 — （N—メチル一 N—（2 —チェニルメチル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピリ ジ几〕 チ ルチオ一 1 H—ベンズイ ミ ダゾール （化合物 2 6 ) 、 融点 1 0 4〜 1 0 8で （分解）
( 5 ) 2 — 〔 3 —メチルー 4 — ( 2 — （1^ー メチ儿一 1^— (2 一チェニルメチル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピリ ジ儿〕 メチ ルス儿フィ二ルー 1 H—ベンズィ ミ ダゾ一几 · Hマグネシゥム 塩 · 2水和物 （化合物 2 7 )
元素分析 C22H24N402 S2 · ½Mg · 2H20として
計算値 ： C 54.22; H 5.58; N 11.49
実測値 ： C 54.17: H 5.22: N 11.45
( 6 ) 2 — 〔 3 —メチル一 4 一 （ 1 一ベンジル一 2 — ピペリ ジル） メ トキシー 2 — ピリ ジル〕 メチルスルフィ二ルー 1 H— ベンズィ ミ ダブール ■ ½マグネシウム塩 · 5/2 水和物 （化合 ¾ 2 8 )
元素分析 C27H3。N402 S · ½Mg · 5/2H20として 計算値 ： C 61.10; H 6.45; N 10.56 実測値 ： C 61.40; H 6.13: N 10.32
( 7 ) 2 — 〔 3 — メ チル一 4 一 （ 2 — （N— メ チルー N— (3 一チェニルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チ ルチオ— 1 H—べンズィ ミ ダゾール （化合物 2 9 )
( 8 ) 2 — 〔 3 — メチルー 4 一 （ 2 — （N— メ チル一 N—（3 —チェニルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジ儿〕 メ チ ルスルフ ィ 二ルー 1 H—ベンズィ ミ ダゾール （化合物 3 0 ：)
( 9 ) 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — (N— メ チル一 N— (S ー メ チルー 2 —チェニルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ— 1 H—ベンズイ ミ ダゾール （化合物 3 1 )
(10) 2 — 〔 3 — メ チル一 4 一 （ 2 — （N— メ チル一 N—（3 一 メ チル一 2 —チェニルメチル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルスルフ ィ 二ルー 1 H—べンズィ ミ ダゾ一ル （化 合物 3 2 )
(11) 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — （N— メ チルー N—（5 一 メチル一 2 —チェニルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ— 1 H—べンズイ ミ ダブ一ル （化合物 3 3 )
(12) 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — （N— メ チ儿 一 N— (5 ー メ チルー 2 —チェニルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルスルフ ィ 二ルー 1 H—ベンズイ ミ ダブール （化 合物 3 4 )
(13) 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — （N— メ チ儿 一 N—（5 一ェチル一 2 —チェニ几 メ チル） ァ ミ ノ ） エ ト キン） 一 2 — ピ リ ジル〕 メチルチオ— 1 H—べンズイ ミ ダゾール （化合物 3 5 )
(14) 2 - 〔 3 —メチルー 4 — ( 2— (N— メチルー N—（5 ーェチルー 2—チェニルメチル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メチルスルフィ二ルー 1 H—べンズイ ミ ダブー儿 （化 合物 3 6 )
(15) 2 — 〔 3 —メチルー 4 — ( 2 — (N—メチル— N— (5 一ブロモ一 2 —チェニルメチル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メチルチオ一 1 H—ベンズィ ミ ダブール （化合物 3 7；)
(16) 2— 〔 3 —メチルー 4 — ( 2 — （N— メチル一 N— (5 一ブロモ一 2 _チェニルメチル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メチルスルフィ二ルー 1 H—べンズイ ミ ダゾ一ル （化 合物 3 8 )
(17) 2 — 〔 3 —メチルー 4 — ( 2— （N—メチル— N—（2 —フ リ ルメチル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピリ ジル〕 メチノし チォー 1 H—べンズイ ミ ダゾール （化合物 3 9 )
(18) 2 - 〔 3 —メチルー 4 — ( 2— ( N— メチ几一 N— ( ί' 一フ リルメチル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2— ピリ ジル〕 メチ儿 スルフィニルー 1 Η—べンズイ ミ ダブール （化合物 4 0 )
(19) 2— 〔 3 —メチルー 4 一 ( 2 - (Ν— メチル一 Ν— (3 —フ リルメチル） ァ ミ ノ） エトキシ） 一 2— ピリ ジル〕 チ儿 チォ— 1 Η—べンズイ ミ ダゾール （化合物 4 1 ；
(20) 2 - 〔 3—メチル一 4 — ( 2— （Ν— メチルー N— (S —フ リ ルメチル） ァ ミ ノ） エ トキシ） 一 2 — ピリ ジ几〕 ≠ Λ スルフィニルー 1 Η—べンズィ ミ ダゾール （化合物 4 2 )
(21) 2— 〔 3 —メチルー 4 — ( 2 — （ Ν— メキル ー Ν— ':5 一 メ チル一 2 — フ リ ノレメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルチオ一 1 H—ベンズイ ミ ダゾール （化合物 4 3
(22) 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 2 — (N— メ チル一 N— (5 ー メチルー 2 — フ リ ルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキン） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルスルフ ィ 二ルー 1 H—ベンズイ ミ ダゾ一ル （化合 物 4 4 )
(23) 2 — 〔 3 — メ チル一 4 一 （ 2 — (N— メ チ儿 一 N— (2 一 ピ リ ジルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チ ルチオ— 1 H—べンズイ ミ ダブール （化合物 4 5 )
(24) 2 - 〔 3 _メ チル一 4 一 （ 2 — （N— メ チルー N—（2 一 ピ リ ジルメ チル） ァ ミ ノ ） エ トキシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チ ルスルフ ィ 二ルー 1 H—べンズイ ミ ダブール （化合物 4 6 )
(25) 2 — 〔 3 — メ チルー 4 一 （ 3 — メ チルー （ 3 — プロ ボ キシ） 一 2 — ピ リ ジル〕 メ チルス儿 フ ィ 二ルー 1 H—ベン ズィ ミ ダブール · ナ ト リ ウム塩 （化合物 4 7 )
製剤処方例
錠剤 有効成分 2 0 m 含有锭剤は以下の組成により調製される。
実施例 1 の化合物 2 0 mg
コー ンスターチ 1 5 mg
孑 Lte 5 7 mg
微結晶セルロース 2 5 mg
ステア リ ン酸マグネシウム 3
1 2 0 mg
力プセル剤 有効成分 2 0 mg含有カプセル剤は以下の組成 り調製される。 実施例 1 の化合物 2 0 mg コーンスターチ 3 0 mg 乳糖 6 3呢
ヒ ドロキシブ口ピルセルロース 6 mg ステアリ ン酸マグネシウム 1
1 2 0 mg 本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適 切かつ十分に説明したが、 それらは本発明の精神および範囲を 逸脱することなく、 変更または修飾することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000031_0001
〔式中、 R 1 は水素、 ノヽロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァ几 コキシカルボニル、 またはハロアルキルを、 , R s は同一 または異なってそれぞれ水素、 ハロゲンまたはアルキルを、 n は 0 または 1 〜 2の整数を、 Xは単結合またはアルキレ ンを、 Lはアルコキジ、 式 ： ノ R 4
— N <"
\ R 5
により表される基 （こ こで、 R 4 , R 5 は同一または異なって それぞれ水素、 アルキル、 ァシル、 フ ヱニル、 置換フ ヱニ几、 フ エニルアルキル、 置換フエニルアルキル、 または置換してい てもよぃフ リ ルアルキル、 チェニルアルキルも し く はピリ ジゾし アルキルを示すか、 または R 4 と R 5 とが隣接する窒素原子と ともに結合して、 縮合していてもよい複素環を形成する基を示 す。 ） または式 ：
R 6
Figure imgf000031_0002
によ り表される基 （こ こで、 は水素、 アルキル、 了シル、 フ エ二几アルキル、 置換フ エニ儿アルキルを、 R— はフ k素、 ' ロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 フ ヱニル、 置 換フエニル、 フエニルアルキル、 置換フエ二几アルキ儿、 へテ ロア リールアルキルまたは置換へテロア リ ールアルキ儿を、 Y はメチレン、 酸素または硫黄を、 II mは同一または異なって 0 または 1 〜 3の整数を示す。 ） を示す〕
により表される ピリ ジン化合物またはその医薬上許容しう る塩 を含有するこ とを特徴とするヘリ コパクター属菌に起因する各 種疾患の予防または治療剤。
2 . 一般式
Figure imgf000032_0001
〔式中、 R 1 は水素、 ノヽロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァ儿 コキシカルボニル、 またはハロアルキルを、 R 2 , R s は同一 または異なってそれぞれ水素、 ハロゲンまたはアルキ儿を、 II は 0 または 1 〜 2の整数を、 Xは単結合またはアルキレ ンを、 Lはアルコキシ、 式 ：
Figure imgf000032_0002
により表される基 （こ こで、 R 4 R 5 は同一または異なつ ": それぞれ水素、 アルキル、 了 シ儿 フ エ二几、 置換フ ヱニ 、 フエニルアルキル、 置換フエニルアルキ儿、 または置換してい てもよいフ リルアルキル、 チェニルアルキルも し く はピリ ジ几 アルキルを示すか、 または R 4 と R 5 とが隣接する窒素原子と ともに結合して、 縮合していてもよい複素環を形成する基を示 す。 ） または式 ：
R
(C H2
R e ― N Y
( C H2)„Z により表される基 （ここで、 Re は水素、 アルキル、 ァシ儿、 フ エニルアルキル、 置換フエニルアルキルを、 R7 は水素、 ロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ヽロアルキ儿、 フ ヱニ几、 置 換フエ二ル、 フエニルアルキル、 置換フ エニルアルキル、 へテ ロア リ ールアルキルまたは置換へテロア リ 一ルアルキルを、 Y はメチレ ン、 酸素または硫黄を、 ί、 mは同一または異なって 0 または 1 3の整数を示す。 ） を示す〕
により表されるピリ ジン化合物またはその医薬上許容しう る塩 を含有するこ とを特徴とする潰瘍の再燃 · 再発防止剤、 嘔吐抑 制剤またはノ ン一アルサ一 ジスぺプシァ （Non- ulcer dyspep sia)予防 · 治療剤。
3. 般式
R1
Figure imgf000033_0001
〔式中、 R 1 は水素、 ロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァ几 コキシカルボニルまたはハロアルキルを、 R 2 , R 3 は同一ま たは異なってそれぞれ水素、 ハロゲンまたはアルキルを、 nは
0または 1 2の整数を示し、 Xは単結合またはアルキレ ンを L β は式 ：
Figure imgf000033_0002
により表される基 （ここで はアルキルを、 R は置換して いてもよいフ リルアルキ儿、 チェニルアルキ儿、 ピリ ジ儿ァ キルを示す。 ） または式：
Figure imgf000034_0001
R ! - N Y
\ (CH2 ) m /
により表される基 （ここで R はフエニルアルキル、 置換フ エ ニルアルキルを、 R 7 は水素、 ノヽロゲン、 アルキ几、 了 コキ シ、 ノヽロアルキル、 フエニル、 置換フエ二几、 フエニ儿ァ几キ ル、 置換フエニルアルキル、 ヘテロァ リ ー儿アルキルまたは置 換ヘテロァリールアルキルを、 Yはメチレン、 酸素または硫黄 を、 ί , mは同一または異なって 0 または 1 〜 3の整数を示す- ) を示す。 〕
により表されるピリ ジン化合物またはその医薬上許容しうる塩：
4 . 請求の範囲第 3項記載の化合物を含有することを特徴と T る消化器系疾患の予防 · 治療剤。
5 . 予防 · 治療剤が抗潰瘍剤である請求の範囲第 4項記載の消 化器系疾患の予防 ·治療剤。
6 . 請求の範囲第 1 または 3項記載の化合物を投与するこ とを 特徵とするヘリ コパクター属菌に起因する各種疾患の予防また は治療方法。
7 . 請求の範囲第 1 または 3項記載の化合物を投与するこ とを 特徵とする潰瘍の再燃 · 再発防止方法、 嘔吐抑制方法またはノ ンーアルサ一 ジスぺプシァ （Non- u l cer dyspeps i a；予 1$ · ;H 療方法。
8. へリ コパクター属菌に起因する各種疾患の予防または治療 薬剤を製造するための請求の範囲第 1 または 3項記載のピリ ジ ン化合物またはその医薬上許容しうる塩の用途。
9. 潰瘍の再燃 · 再発防止用薬剤、 嘔吐抑制剤またはノ ン - ァ ルサ— ジスぺプシァ （Non-ulcer dyspepsia)予防 · 治療剤を 製造するための請求の範囲第 1 または 3項記載のピ リ ジ ン化合 物またはその医薬上許容しうる塩の用途。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994013290A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien
WO1994027606A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Unisearch Limited Method of treating helicobacter pylori infection
WO1995001351A1 (de) * 1993-06-29 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte arylthioalkylthiopyridine
EP0644191A4 (ja) * 1992-06-01 1995-04-12
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
AU674058B2 (en) * 1993-02-17 1996-12-05 Altana Pharma Ag Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
EP0729957A4 (en) * 1993-10-29 1996-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US20110112060A1 (en) * 2003-07-11 2011-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US8933083B2 (en) 2003-01-14 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11884626B2 (en) 2015-06-22 2024-01-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US12156866B2 (en) 2018-06-06 2024-12-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09509143A (ja) * 1993-12-01 1997-09-16 ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換アミノアルキルアミノピリジン
NZ290788A (en) * 1994-07-20 1999-07-29 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Piperazine thiopyridines; used for controlling helicobacter bacteria
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
GB0405480D0 (en) 2004-03-11 2004-04-21 Istituto Superiore Di Sanito Novel tat complexes,and vaccines comprising them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59181277A (ja) * 1983-02-11 1984-10-15 アクチエボラゲツト・ヘツスレ 新規な薬理学的に活性な化合物
JPS6185383A (ja) * 1984-10-02 1986-04-30 Banyu Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含有する医薬
JPS646270A (en) * 1986-11-13 1989-01-10 Eisai Co Ltd Pyridine derivative and remedy for ulceration containing the same
JPS6479177A (en) * 1987-06-17 1989-03-24 Eisai Co Ltd Pyridine derivative and remedy containing said derivative for ulcer
JPH0222273A (ja) * 1987-07-21 1990-01-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物およびその医薬用途
JPH0222225A (ja) * 1988-07-11 1990-01-25 Eisai Co Ltd 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59181277A (ja) * 1983-02-11 1984-10-15 アクチエボラゲツト・ヘツスレ 新規な薬理学的に活性な化合物
JPS6185383A (ja) * 1984-10-02 1986-04-30 Banyu Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含有する医薬
JPS646270A (en) * 1986-11-13 1989-01-10 Eisai Co Ltd Pyridine derivative and remedy for ulceration containing the same
JPS6479177A (en) * 1987-06-17 1989-03-24 Eisai Co Ltd Pyridine derivative and remedy containing said derivative for ulcer
JPH0222273A (ja) * 1987-07-21 1990-01-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物およびその医薬用途
JPH0222225A (ja) * 1988-07-11 1990-01-25 Eisai Co Ltd 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0567643A4 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616581A (en) * 1992-06-01 1997-04-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical use of pyridine compounds
EP0644191A4 (ja) * 1992-06-01 1995-04-12
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
WO1994013290A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien
AU674058B2 (en) * 1993-02-17 1996-12-05 Altana Pharma Ag Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
WO1994027606A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Unisearch Limited Method of treating helicobacter pylori infection
WO1995001351A1 (de) * 1993-06-29 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte arylthioalkylthiopyridine
EP0729957A4 (en) * 1993-10-29 1996-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US8933083B2 (en) 2003-01-14 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US20110112060A1 (en) * 2003-07-11 2011-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US8546429B2 (en) * 2003-07-11 2013-10-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11884626B2 (en) 2015-06-22 2024-01-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US12156866B2 (en) 2018-06-06 2024-12-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor

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EP0567643A1 (en) 1993-11-03
EP0567643A4 (en) 1995-07-19

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