WO1992019598A1 - Derives de 9-aminoacridine presentant des proprietes psychotropes, antiamnestiques et regulatrices de lipides - Google Patents

Derives de 9-aminoacridine presentant des proprietes psychotropes, antiamnestiques et regulatrices de lipides Download PDF

Info

Publication number
WO1992019598A1
WO1992019598A1 PCT/RU1992/000096 RU9200096W WO9219598A1 WO 1992019598 A1 WO1992019598 A1 WO 1992019598A1 RU 9200096 W RU9200096 W RU 9200096W WO 9219598 A1 WO9219598 A1 WO 9219598A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compounds
derivatives
aminoacridine
activity
antiamnestic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU1992/000096
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuri Valentinovich Burov
Sergei Borisovich Goncharenko
Tatiana Nikolaevna Robakidze
Yuri Nikolaevich Portnov
Lyubov Vladislavovna Kadysheva
Ilmar Charievich Penke
Eduard Maksimovich Peganov
Svetlana Alekseevna Suchanova
Galina Vasilievna Tananoba
Anatolii Evgenievich Voronin
Anatolii Alekseevich Kotlobai
Yanis Fritsevich Oshis
Lidiya Evgenievna Pchelintseva
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Latviiskoe Proizvodstvennoe Biofarmatsevticheskoe Obiedinenie 'latvbiofarm' (po 'latbiofarm')
PASNOSTI BIOLOGICHESKI ACTIVNYCH VESHCHESTV
Original Assignee
Latviiskoe Proizvodstvennoe Biofarmatsevticheskoe Obiedinenie 'latvbiofarm' (po 'latbiofarm')
PASNOSTI BIOLOGICHESKI ACTIVNYCH VESHCHESTV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Latviiskoe Proizvodstvennoe Biofarmatsevticheskoe Obiedinenie 'latvbiofarm' (po 'latbiofarm'), PASNOSTI BIOLOGICHESKI ACTIVNYCH VESHCHESTV filed Critical Latviiskoe Proizvodstvennoe Biofarmatsevticheskoe Obiedinenie 'latvbiofarm' (po 'latbiofarm')
Priority to EP92910936A priority Critical patent/EP0633251A1/en
Publication of WO1992019598A1 publication Critical patent/WO1992019598A1/ru
Priority to US08/145,330 priority patent/US5672707A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to CA002102681A priority patent/CA2102681A1/en
Priority claimed from CA002102681A external-priority patent/CA2102681A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9

Definitions

  • aniline (80) in 80 ml of tetrahydride was added to 6 ml of an increased salt solution at a time of 5 minutes. It is heated and boiled for 12 hours, the precipitate is filtered, washed with acetone and dried. The home appliance packs up to 1/3 of the initial volume, the sink is cleaned, washed with acetone, and dried. Gardens combine, receive 9.1 g 82) Sha, T.pl. 214-215 ° (from ⁇ anol).
  • Last- ⁇ Damaged Leaf 14 influence on the learning and memory of mice in the test ⁇ - s- ⁇ . Parish. model of skoplamin amnesia.
  • the influence of the goods on the conditionally-selective activity was studied with the help of the passive avoidance test (USP) in the case of 50%.
  • the inventive compounds introduced i.v. b / u in a dose of 0.1 mg / kg, effective in the USPI test for an amiridine electronic product, for 20 minutes. for training, a nascent drug is reduced to drugs (250 mg / kg, ip) - for 60 mits.
  • the endemic model was modeled on a 20-day administration of skopopolamine to meals in a dose of I mg / kg i / v.
  • the comparisons and the claimed compounds were introduced within 10 days immediately after the termination of the course of skopamine.
  • UPRI training was completed after 24 hours after the completion of the training.
  • mice tested anti-amniotic activity notwithstanding, comparable to amyridine and tobacco. for further studies, the selected material is ⁇ .
  • This compound is less toxic than amiridine and tobacco (LTaking ⁇ a m ⁇ deli amnes ⁇ iches ⁇ g ⁇ Sind ⁇ ma, vyzvann ⁇ g ⁇ mn ⁇ g ⁇ a ⁇ n ⁇ _ introduced deniem s ⁇ lamina, ⁇ bna ⁇ uzhen ⁇ , ch ⁇ ⁇ i ⁇ u ⁇ s ⁇ v ⁇ m ⁇ -dnevn ⁇ introduction vesches ⁇ v ⁇ U ⁇ n ⁇ maliz ⁇ val ⁇ sl ⁇ vn ⁇ - ⁇ e ⁇ le ⁇ nuyu deya ⁇ el- n ⁇ s ⁇ ⁇ ys on u ⁇ vne ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v s ⁇ avneniya ( ⁇ abl.?). With this, normalization of the microbial synapticity of the brain was achieved, which was elevated
  • Table 8 provides the experimental data for these ( ⁇ monthly) doses. It was found that a quick 20-day introduction of the substance caused a significant significant improvement in the memory of animals compared to the 6th month. Table
  • Dose, dose Change in duration — mg (kg / kg) (crust).% Of the introduction of the 'latent contact (day) end (s) (s)
  • the lipid-enhancing activity of the claimed compounds of the derivatives of the 9-aminobenzoin was evaluated and ' ⁇ L ' was allocated for the consumption of pulmonary fatty acids.
  • the analysis of the lipid system was carried out by the method of a third-party farm.
  • Table 10 The content of lipids (%) in the incubated environment after incubation of adipocytes in the presence of aminocarcinogenic substances. ⁇ L - phospholipids, AH - mono and diglycerides, C ⁇ - ⁇ -lesterin, ⁇ EZH ⁇ - non-heterogeneous fatty acids, ⁇ - ⁇ -glycerides.
  • Table 13 Separation of individual lipids between the cells and the incubation medium after the incubation of adipocytes in the substances of the aminocarbide. Values see. Table 9.
  • the index " ⁇ " is a chick, the index "c” is an incubated medium.
  • connection UPg The aforementioned connection has a pronounced political effect, which indicates an increase in the value of the fatty acid in the battery (table 9)
  • the above study indicates that the claimed compounds are capable of affecting the lipid composition of the cell.
  • the most expressed activity is controlled by the compounds of UPD, UR, and U.
  • the other investigated compounds are also capable of calling from an association in a trade or other lipid.
  • a combination of the indicated infections of the connections makes them the most effective in the plan of the treatment of the symptoms of the illnesses for the treatment of the illnesses.
  • the UPg connection due to its pronounced political effect, can be considered as a therapeutic drug for the treatment of diseases that are conditious.
  • Compounds of ur and UPg do not lose the lipid-regulating activity of one of the most highly effective in the world of drug treatment, and even the

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ПΡΟИЗΒΟДΗЫΕ 9-ΑΙШΟΑΚΡ.ВДИΗΑ, ΙЗГОШЛЯВДИΕ ШИΧΟΤΡΟПΗЛ), ΑΗΤИΑΜΙΕСΤИЧΕΟОТ И ЛШЩ- ΡπШШЩУΩ ΑΚΤИΒΗΟСΤЬ
Οбласτь τеχниκи
Изοбρеτение οτнοсиτся κ нοвым χимичесκим сοединениям, κοнκ- ρеτнο κ προизвοдным 9-аминοаκρидина, κοτορые προявляюτ πсиχο- τροπцую, анτиамнесτичесκую и лиπидρег^лиρующую аκτивнοсτь и мο- гуτ исποльзοваτься в медицинсκοй πρаκτиκе для лечения πсиχичес- κиχ забοлеваний, в πеρвую οчеρедь, наρушений πамяτи ρазличнοгο генеза, в часτнοсτи, сенильнοй деменции Αльцгеймеροвсκοгο τиπа, а τаκже для лечения забοлеваний, связанныχ с наρушениями лиπид- нοгο οбмена.
Пρедшесτвуюдιий уροвень τеχниκи
За ρубежοм шиροκο исποльз^еτся в κлиниκе бοлезни Αльцгей- меρа πρеπаρаτ τаκρин (З ΜгЪеГ'б' χή/. Κ, θгΙ.Ц. ' &κ$&Λ. ϊτιе-сΙ. Ι9ЬЬ- ν>ϋ&. 315 - Λ° 20, ρ. 1241), а вο Βсесοюзнοм научнοм ценτρе πο безοπаснοсτи биοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв ρазρабοτан нοвый ορигинальный πρеπаρаτ амиρидин (заявκа СССΡ на изοбρеτение Л» 4076765 οτ 01.07.86г., м.κл.4 Α6ΙΚ 31/47 πаτенτ СШΑ 4735953, κл. 514/313, 1988г.; πаτенτ §ΡГ ΙГ° 323Ι57Ι, м.κл4 Α6ΙΚ 31/47, 1988г.).
Figure imgf000003_0001
τаκρин амиρидин
Ηедοсτаτκοм вышеуκазанныχ πρеπаρаτοв являеτся иχ сρавниτель- нο высοκая τοκсичнοсτь, ποбοчные эφφеκτы χοлинеρгичесκοй πρиροды (τρемορ, диаρея, сοливация), κροме τοгο, τοκсичесκοе дейсτвие τаκρина на πечень. Извесτны προизвοдные 9-аминοаκρидина (заявκа на Εвροπей-
Figure imgf000004_0001
близκие πο сτρуκτуρе κ заявляешм сοединениям и προявляющие πсиχοτροπную и сτииулиρующую πамяτь аκτивнοсτь.
Ηедοсτаτκами данныχ сοединений являеτся сρавниτельнο высο- κая иχ τοκсичнοсτь, и κаκ следсτвие эτοгο незначиτельная τеρа- πевτичесκая шиροτа. йзвесτны сτρуκαгуρные аналοги заявляемыχ сοединений (заявκа на Εвροπейсκий πаτенτ ]ь 0371388, м.κл5 С07Д 219/10, 1990 г.) οбщей
Figure imgf000004_0002
где
Figure imgf000004_0003
являюшиеся ингибиτορами ацеτилχοлинэсτеρазы, οднаκο οб иχ анτиам- несτичесκοй и лиπидρегулиρующей аκτивнοсτи сведений не имееτся. Ρасκρыτие изοбρеτения
Οбъеκτοм изοбρеτения являюτся не οπисанные ρанее προиз- вοдные 9-аминοаκρидина οбщей φορмулы: 3
Figure imgf000005_0001
диэτиламинοэτил χ = с= 0, ШΟΗ, Υ = ш2 χ + γ = Ш = Ш и иχ сοли с ορганичесκими и неορганичесκими κислοτами, προяв- ляющие πсиχοτροπную, анτиамнесτичесκую и жπидρегулиρующую аκτивнοсτьο
Сποсοб ποдучения данныχ сοединения οсушесτвляеτся πο сχеме:
Figure imgf000005_0002
Целевые сοединения φορмулы ΙУ-ШΙ ποлучаюτ взаимοдейсτви- ем сοοτвеτсτвующегο замещеннοгο ниτρила анτρанилοвοй κислοτы I с димедοнοм П, ποследующей циκлизацией ποлученнοгο гидροχлο- ρида замещеннοгο 2- Г(5,5-димеτил-3-οκсοциκлοгеκс-Ι-енил)ами- нο7 бензοниτρила Ш в замещенные 9-аминο-3,3-димеτил-3,4-дигидρο аκρидин-Ι(2Η)-οны ΙУ; алκилиροванием сοединений ΙУ алκил- или аρилалκилгалοгенидами в 9-а^шил(аρилалκил)а.минο-^,3-димеτил-^3, 4-дигидροаκρидин-Ι ( )-οны У; вοссτанοвлением сοединений ΙУ и У в 9-алκил(аρилалκил)аминο-3,3-димеτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροаκ- ρидин-Ι-сш УΙ; дегидρаτацией сοединений УΙ в 9-алκил-(аρилал- κш)аминο-3,3-димеτ -3,4-дигидροаκρидины УП.
Изοбρеτение иллюсτρиρуеτся следующими πρимеρами.
Пρимеρ I.
2- Ц5.5-димеτил-3-οκсοциκлοгеκс-Ι-енил)аминο7 бензο- ниτρил, гидροχлορид (Ша).
Κ ρасτвορу 4,72 г (0,04 мοль) анτρанилοниτρила (Ιа) в 80 мл τеτρагидροφуρана πρибавляюτ 6 мл κοнценτρиροваннοй сοля- нοй κислοτы, πеρемешиваюτ 15 мин и πρибавляюτ 5,6 г (0,04 мοль) димедοна (П). Ηагρеваюτ πρи κиπении и πеρемешивании в τечение 12 ч, οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ ацеτοнοм, сушаτ. Μаτοч- ный ρасτвορ уπаρиваюτ дο 1/3 начальнοгο οбъема, οсадοκ οτφиль- τροвываюτ, προмываюτ ацеτοнοм, сушаτ. Οсадκи οбъединяюτ, ποлу- чаюτ 9,1 г 82 ) Ша, τ.πл. 214-215° (изοπροπанοл).
Пρимеρ 2.
2- Г(5,5-Димеτил-3-οκсοπиκлοгеκс-Ι-енил)аминο 7, — 3Τι6- _ димеτилбензοниτρил, гидροχлορид (Шг) .
Κ ρасτвορу 5,84 г (0,04 мοль) 3,6-димеτиланτρанилοниτρила (Пв) в 80 мл диοκсана πρибавляюτ 6 мл κοнценτρиροваннοй сοля- нοй κислοτы, πеρемешиваюτ 15 мин и πρибавляюτ 5,6 г (0,04мοль) П. Ηагρеваюτ πρи .κиπении и πеρемешивании в τечение 14 ч. , οса- дοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ ацеτοнοм, сушаτ. Μаτοчный ρасτ- вορ уπаρиваюτ дο 1/4 начальнοгο οбъема, οсадοκ οτφильτροвыва- юτ, προмываюτ ацеτοнοм, сушаτ. Οсадκи οбъединяюτ, ποдучаюτ 10,5 г (87 ) Шг, τ.πл. 208-209° (изοπροπанοл) .
Αналοгичнο ποлучены сοединения Ш в-ж (τаблица I) . Пρимеρ 3.
9-Αм ο-3.3-димеτил-^,4-диг4Щгροаκρидин-Ι (2Η)-οн (ΙУа).
Κ сусπензии 27,7 г (0,1 мοль) гидροχлορида енамина Ша в 200 мл суχοгο τеτρагидροφуρана πρибавляюτ 27,6 г (0,2 мοль) πο ροшκа Κ-С0д и 0,5 г СнСΙ, нагρеваюτ πρи κиπении и πеρемешиван в τечение 5 ч, гορячий ρасτвορ οτφильτροвываюτ, οсадοκ на φиль ρе προмываюτ вοдοй, οушаτ. Ορганичесκий маτοчный ρасτвορ уπаρи ваюτ дο 1/5 начальнοгο οбъема, οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмыва юτ вοдοй, сушаτ, οбъединяюτ с πеρвым οсадκοм, πеρеκρисτаллизο- вываюτ из вοднοгο эτанοла, ποлучаюτ 21,4 г (89 ) ΙУа, τ.πл. 223-224°.
Пρимеρ 4.
9-Αминο-3.3-дιшетал-Зу4-дигидροаκρидин-Ι (*2Η)-οн (ΙУа)
Κ сусπензии 27,7 г (0, 1 мοль) гидροχлορида енамина Ша в 300 мл οуχοгο диοκсана πρибавляюτ 27,6 г (0,2 мοль) ποροшκа Κ^ΟΟд и 0,5 г СиΒъ , нагρеваюτ πρи κиπении и πеρемешивании в τечение 5 часοв, οсадοκ οτφильτροвываю , προмываюτ вοдοй, суша Ορганичесκий маτοчный ρасτвορ уπаρиваюτ дο 1/5 начальнοгο οбъ- ма, οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ вοдοй, сушаτ, οбъединяюτ с πеρвым οсадκοм, πеρеκρиеτаюшзοвываюτ из вοднοгο эτанοла, ποлучаюτ 21,8 г (91 ) ΙУа, τ.πл. 223-224°.
Αналοгичнο ποлучены сοединения ΙУ в-м (τаблица 2) .
Пρимеρ 5.
9-Бензиламинο-З.З-димеτил-3,4-дигидροаκρидин-Ι ( Η)-οн
Figure imgf000007_0001
Κ ρасτвορу 4,8 г (0,02 мοль) амина ΙУа в 70 мл суχοгο ди- меτилсульφοκсида πρибавляοτ 2,8 г (0,05 мοль) ποροшκа Κ0Η, πе- ρемешиваюτ I ч, πρибавляюτ 3,16 г (0,025 мοль, 2,9 мл) χлορис- τοгο бензила, πеρемешиваюτ 6 ч, πρибавляюτ еше 0,8-1 мл..χлορис τοгο бензила и οсτавляюτ на нοчь. Βыливаюτ в 350 мл вοды, πеρе мешиваюτ 0,5 ч, οсτавляюτ на суτκи, οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ вοдοй, πеρеκρисτаллизοвываюτ из вοднοгο эτанοла, πο- лучаюτ 5,8 г (88 ) Уа, τ.πл. 169-170°.
Αналοгичнο ποлучены сοединения У б-κ (τаблица 2).
Пρимеρ 6.
9-Бензиламинο-З,З-димеτил-3,4-дигидροаκρидин-Ι( Η)-οн ( а
Инτенсивнο πеρемешиваюτ смесь 2,4 г (0,01 мοль) амина ΙУа 1,4 г (0,011 мοль, 1,27 мл) бензила χлορисτοгο, 0,5 г
Figure imgf000008_0001
75 мл χлορисτοгο меτилена и 50 мл 50-нοгο вοдн гο ρасτвορа /УаΟΗ в τечение 20 ч. Шливаюτ в 200 мл вοды сο дοм, ορганичесκую φазу οτделяюτ, вοдную эκсτρагиρуюτ χлοροφορ мοм (4x50 мл), уπаρиваюτ, οсτаτοκ πеρеκρисτаллизοвываюτ из вο нοгο эτанοла, ποлучаюτ 1,2 г (36%) Уа, τ.πл. 169-170°.
Αналοгичнο ποлученο сοединение Уπ (τаблица 2).
Пρимеρ 7.
9-Бензиламинο-З,З-димеτил-Ι,2,3.4-τеτρагидροаκρидин-Ι-οн
Ш-я)
Κ сусπензии 3,3 г (0,01 мοль) Уа в 80 мл абсοлюτнοгο τеτ ρагидροφуρана πρи 0+5°С πρибавляюτ 0,42 г (0,011 мοль) лиτий- алюминийгидρида. Пеρемешиваюτ в τοκе азοτа πρи 0+5°С в τечени 2 ч. Ρазлагаюτ ποследοваτельнο насыщенным ρасτвοροм χлορисτοг аммοния и 30-ным ρасτвοροм едκοгο κали. Ορганичесκую φазу οτ деляюτ, уπаρиваюτ ρасτвορиτель, οсτаτοκ πеρеκρисτаллизοвываюτ из вοднοгο эτанοла. Пοлучаюτ 3,2 г (96,%) УΙд, τ.πл. 175-176°.
Αналοгичнο ποлучены сοединения УΙа-г, е-κ (τаблица 3).
Пρимеρ 8.
9-Бензиламинο-З . З-димеτил-3.4-дигидροаκρидин τ гидροχлο- ρид (УПд)
Ηагρеваюτ πρи κиπении ρасτвορ 3,32 г (0,01 мοль) УΙд в смеси 40 мл эτанοла и 5 мл κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτы в τечение I ч. Ρасτвορиτель .уπаρиваюτ, οсτаτοκ πеρеκρисτаллизο вываюτ из вοднοгο эτанοла. Пοлучаюτ 3,36 г (98%) УПд, τ.πл. 236-237°.
Αналοгичнο ποлучены сοединения УП а-г (τаблица 4) . йзучение нейροπсиχοτροπнοгο дейсτвия заявляемыχ сοедине- ний ΙУ-УП и иχ влияние на услοвнο-ρеφлеκτορную деяτельнοсτь προведенο на не^гшейныχ -шшаχ-самцаχ весοм 18-20 г и κρысаχ ве сοм 180-200 г. ϋшвοτные сοдеρжались πρи τемπеρаτуρе 2Ι-22°С и сτандаρτнοм Ι2-часοвοм ρежиме οсвещения. Дοсτуπ κ κορму и вοде βс ϊ йΙ }', . Изучена οсτρая τοκсичнοсτь πρи внуτρибρюшиннοм (в/б) введении мышам πο меτοду Κеρбеρа. Исследοванο влияние ΙУ-УП на ποведение живοτныχ, двигаτельную аκτивнοсτь, на эφφеκ τы геκсенала (30, 60 мг/κг) , аρеκοлина 25 мг/κг) , аποмορφина (2 мг/κг) . Βещесτва ввοдили в/б в дοзе /20... 'д^* йзученο иχ Ιаблица I ;- _(ο,δ-Димеτил-ο-οκсοциκлοгеκс-ι-енил)аχΜинο^ бензοниτρилы
Figure imgf000009_0002
ша Η Η ΗСΙ ζ =215 2800 ^400,2230 65, 10 6, 1680,1575,1550 1480. иЮ П' ή 187-188 3230,3150,3090, 74,57 6, 3060,3030,2230 1590,1570,1520 1475
•ύ-β .1 Βϊν 2800-2400,2230 υυ , «-с *-*<. , 1600,1550,1515
67,36 7,
Figure imgf000009_0001
Щц Й СЯ. 2800-2400,2220 67 ,42 7 , 1600,1530,1515 яϊе 11 Сϋ. 2800-2400,2220 65,77 6, 1595,1560 ϋяκ π
Figure imgf000009_0003
3130,2800-2400 οο , ο ,
'Τаблица I (προдοлж.ение)
Figure imgf000010_0002
,68 12,76 СΙ5ΗΙб"2° •ΗСΙ 65,10 6,19 10,12 12,81
.,70 15 ^° 74,97 6,71 -г-г г*
1χ,00
,37 9,89
Figure imgf000010_0001
'ΗСΙ 50, 766 4, 754 7, 788 9, 797 ,12 11,42 СΙ7η (ν20 • ΗСΙ 66,99 6,95 9,19 11,63 ,67 11,49 С17ά^г0 • ΗСΙ 66,99 ' 6,95 9,19 11,63 ,78 11,90 ΙбπΙ8Λ^0 * ΗСΙ 66,09 6,59 9,63 12,19 ,71 11,72 СΙ6ΗΙθл&0 • иητ 66,09' 6,59 9,63 12,19
Figure imgf000010_0003
τ Τаблица 2
9-__минο- , З-димеτил-дигидροаκρидин-! (2Η)-οны, ΙУ, У
Figure imgf000011_0004
< π .1 π ??3-224 3285,310,3 ιόού,Ι6ιο,Ι ΙэбΟ, Ιυ-±Ο ΙУб
ΙУз
ΙУг
ΙУд ;*α. ΙУθ СΗ_
ΙУж л
ΙУз
Figure imgf000011_0001
ΙУκ
ΙУл л
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0005
Figure imgf000011_0003
Τаблица 2
Figure imgf000012_0001
чτροдοлжение)
Figure imgf000012_0006
5,35 7,02 11,66 ^Η-^Ο 4,96 6,59 9,71 СΙδ_-;Ιбл/20 ' ΗСΙ 6,38 4,30 8,47 СΙ5ΚΙ5Βъ
Figure imgf000012_0002
0,17 4,64 7,99 СΙ5ΗΙ5_я- л20 'ΗСΙ 6,11 7,42 10,35
Figure imgf000012_0003
7,43 7,16 8,70 СΙ7Η20Λ20 *ΗСΙ 5,71 7,30 10,21 СΙ7Η 0л/?0 6,61 6,60 8,70 СΙ7Κ20л/20 * ΗСΙ
Figure imgf000012_0007
5,09 6,95 10,84 СΙбΗΙ8/20 75,56 7,13 11,02 98 5,88 6,58 9,61 °16ά18ΝΖ° ΗСΙ 66,09 6,59 9,63 92 ,67 7,24 11,06 ^Ιб^Ιδ^0 75,56 7,13 11,02 97
Figure imgf000012_0004
9,30 СΙ6ΚΙ8/ν20 * ΗСΙ 66,09 6,59 с л 94 ,21 6,80 8,23 С ο / Ο 79,95 6,71 0, 0 йθ ,62 6,52 10, ΟЬ
Figure imgf000012_0005
* ΗСΙ 72,02 6,32 .-,ο-± 94 ,/- ,0Ο 7,50 С ^ΚβΛ Ο 80,41 7,31 7,81 Τаблица 2 (προдοлжение)
I ! 2 ! 3 ! 4! ο ! 7
Уг Η Η Η
Figure imgf000013_0001
3400,3200,161 1585,1560,152
3360,2600,245 2350,1850,165 1630,1610,159 580,1530
3200,3120,16 580,1570,1530
3480,3430,3250 3150,2600,1800 1630,1615,1600 1550
3350,3190,3060 1605,15851570 1525
3500,3430,2600 1630,1620,1600 1580,1530
1615,1595,1570 1530
3500,3430,3260 3150,2730,2540 1830,1630,Ιбϊο 1600,1530
3350,1615,1600 1570,1530
3500,3430,3370 3270,3200,2660 1700,1630,1605 1530
1625,1610,1600 1570,1530
3520,3450,2370 3270,3200,2660 1700,1630160 1530
3500,3430,3370 3270,3200,2660 1700,1630,1605 1530
3250,3150,2600,
Figure imgf000013_0002
2430,1830,1690 1640,1620 159 1540 ϊεб лица (ποοл.οлжен
±и I τг.
1 ±ύ Ο - / _. ο,ο0 _•-) *_1 )(2'У <0* ν_ /«-1/10 •
<_-_ *сο (^ •_ -_ •_ /*_',σ/ ;,0.
Figure imgf000014_0001
72,42 ο,80 7,68
Figure imgf000014_0002
7ϋ,οЬ 7,47 0,65 СΙ6ΗΙ8^2° 75., 56 7,13 и ,01
Figure imgf000014_0003
6 <_•3-"*, ο __гο ',26 ο,-_ο С^Η^Λ^Ο-ΗСΙ'Η^Ο 63,25 7,18 6,68 9
76,12 с,2э = ,69 ;Ι6ι22' Λ/^0 76,56 7,85 С -_*-• • 0 •>-**•_* 4 οο,2 ' 7 60 ο,6± 65, ϊ*"_ ,οο ο,ο4
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000014_0005
οο,29 . ,ο-_ ο,2ο /-I - 4, Ι~\ . ГΤ-ΙΤ, ΙЗл22^ϋ ^ 6ο,94 7,38 Ο,0-_ Οϊ
.0,δΗρΟ
* 4 , ".:«-/ С , Сι I "*." , / Ζ>
Figure imgf000014_0006
— — ,-,-_ .— | τ —
•-ι -"" » •"-• Ι7 -"Г* _" -^ ( .^ Г. * ~ '^ 7,98 ΟΟ
_2 __ -".*" Ο- -""__Г_
,οο ο, ο- (_^
•ο$н2ο
,С- >τ __гθ/»0^- »•---*_"— ,0 — _<,_._
Figure imgf000015_0001
.προдοлзκеι
ο ο 7
Уу • -_ι 1С ». ( Ζ )-СΚС00Η) 156-157 3400, β50, ιΟ-__ , _Ο
ΙΟ-±Ο'
И П 4 -"•С лοοсσн^сн^сοοн 111-110 2700-24.00, 1700,Ιбου, 1600, Ιο40
<-ι τ-
Уχ 11 ^49
_ι π СлЯ
Figure imgf000015_0002
, *, , , ,
Figure imgf000015_0003
У_ -чι ι. •_ у Κ,Ρ0, ЗΗ.,0 225-226 2650,2400, 1640,1620, 153
Figure imgf000015_0004
_. — —.^ — —
Уκ π <с- ο 0^_1_< , _.0_ν
1520
Уа
Figure imgf000015_0006
206-206
Figure imgf000015_0005
Figure imgf000016_0001
ЭДЭΤτ.δг
9 1 10 ! II ? 12 1 13 114 ! 15 ?6, '57 6, '64 С _τ_с_* С"и_ ь-_0 '
Figure imgf000016_0002
66, '97 6, '84 ,<_с 7,04 С αή'-,Αϊ 'С ήс д 66,65 7,30
Figure imgf000016_0003
, 6С 6,44 С τοΗ дΛ/^Ο' С=ΗдΛ^0^ 613-, 70 6,24 ,69 6,9ϋ
Figure imgf000016_0004
°6Η8°7 61,46 6,60
,75 5,93 °19ά 420'СΑ°4 6δ'27 6'7δ ,52 7,13 СΙ5π24ι 0-Η3Ρ0 ЗΗ20 50,88 7,42 ,93 5,90 ^ϊ ^^0' Η2504* Η2° δ5'32 6'8^
Figure imgf000016_0005
,79 6,70 3,76 С^ή^Η- 77,38 8,44 9,С2 4,62 7,70 7,60 Сρ-_:" -/,0'ΗСΙ 69,25 7,85 С,С6
ιаοлица ο
9-Αш-шο-ο,3-димеτлл-Ι,2,3,.4-τеτρаг_щροаκρ_зд__н-Ι-οльι У±
Figure imgf000017_0004
200-202 3370 ± 'Ο , ю4ο Ιэ6ϋ,
( __? ) -Η00ССΗ=СΗС00Η ΙδΟ- 152 3480 _*_> <— ,
1010 ΙοбΟ,
Figure imgf000017_0001
175-176 3380
Figure imgf000017_0005
- οθ^±-. 1610, ΙοοΟ 1520
УΙе .6_ι5θГϊ2 ( __. ) -Η00ССΗ=СΗС00Η 170- 171 3310 2700, 1610 1590, 1530
УΙж •ν П_»ϊΤνП_-сЛ Τ ιΤ υ •_ιυ_ ,. 179-180 3380 3160, 1580 1560
Уιз /-I -*-•""• __*
'бπ υй (2)-Η00ССΗ=СΗС0ΩΗ Ι7Ι-Ι72 2ου 3090 . 2700 0-_\_, 1570 ιτэ•_*2• .υ-^
«У _.и 4-*., •_-
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Τаблица Ь
// Сπροдοл'.ιение
Figure imgf000018_0003
• -χ.ύ_" ' 8ο 5;ΙΙ8ΛΑ,Ο г*.
'» СΙ I - |1_ -**0 **\ /,-__-• _-.,-_Ό Ο/
ο*_.,ιο 0,63 7,78 СΙ5 ^°"С44°4 76,57 9,08 9,40
Figure imgf000018_0001
66,65 7,65 6,53 Ζ19ή26Ν2°'С4ή4°4
ν ,ο- 8,02 С^Η^Ο
Figure imgf000018_0004
69 ,04 ,^ο 6,34 ^^4Ν2°'С4ή4°4 69,63 6,29 6,25 82 1,78 6,48 7,69 ^ Ε30Ы2° 72,02 6,32 7,64 95 4,88 ο,80 5,71 С22Η23СΙΛ/20#С4Η4°4 64,66 5,64 5,8С 87
Figure imgf000018_0002
0,66 7,12 5,64 С24η28Α/20-С4Η404 70,57 6,77 5,86 86
;-Αϊν_инο-3,3-димеτил-3,4-дигидροаκρидины УЛ я-
Figure imgf000019_0005
УϊЬ 154-155 3320,3140,Ι64 1570
УПб ΗСΙ 300 3330,3170,276 1650,1650 159 1560,1540
УНв _• *_ιϊϊл » ΗСΙ 192-193 3240,2710,265 1630,1620,161 15601530
Figure imgf000019_0001
"65^2 ΗСΙ 236-237 3190,3100,306 3030,272υ, 162 1600,1550
УΙЫ
УПз сοοн 137-138 3250, 55С
УЛκ
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
УЛл
Figure imgf000019_0004
_.) л = л =д =:_ Τаблща 4
Figure imgf000020_0001
(προдοлжение)
Η ιая.иденο , _ ьρ^-ττο-φορьιула Βычгисленο, % -___ *__>""*--•-• υ { Η V υ __ /V ο 9 10 ! II 12 ! 0,15 7,05 12,31 Сτ ή Н ^ 80,32 7,19 12,49 3,71 6,δ8 10, δϊ СΙ5ΗΙ6Λ^ ΗСΙ 69,09 6,δ7 10,74
ττ'-τ го . 0 "-0 8,δЗ 1924^ 72,02' -7, 9δ 8,84 8,74 δ,44 7,4δ 68,6 Я77 ο,7ο *** ΟГ/ ϊС
Figure imgf000020_0002
δ,06 6,64 7,62 С^Ε^/ΙΑ/ ΗСΙ 75,31 6,61 7,98 96 2,03 6,88 С2^2^г С4Η6°4 72,20 6,52 ν
6,87 6,10 ^г-Ν ^θг 76-86 6-22 _•_• ο,-_*£ ο,ου &ζ!*ζЧΦ>ζ 76*86 δ-22 ,58 6,12 С2 2^"С7-%03 7б'97 б, :4 οο , 0ϋ 5,91 С22ή2Α'С ή42°4 ^8'92 δ'57 .3
3 */0 ν- * с-»ι- С22Ь2 " С6Я80' 66,39 δ,97 Τаблица 4
#, ^προдοлжение)
3 ο
УДн сбнδсн2 с ο.нν οсοοн 128-129 3220, 400,1950 1650,1620,1570 1530
УЛο С6πδСΗ С^ οΗ 0-СΗ 2οСΟΟΗ 103-104 3230,2500,1920 1650,1620,1570 1550,1525
УНπ СбΗ5СΗ 4-Η0С6Η4СΗ,СΗ2С00Η. 122-123 3550,3230,2660 2600,1940,1650
* Η2° 1610,1570,1540 УПρ 1 С ΟсЫ ΟχСΗ *С, Η00СС00Η- 0,δΗ Αο.0 191-192 3320,3100-2500 1920,1720,1690 1630,1620,1590, 1580,1550,1520
УΙΪС с6нδсн, ΗΟΟССΗ^СΟΟΗ ΙЗΟ-ΙЗΙ 3280,2600,1950, (ρазл. ) 1620,ΙοбΟ,1530
УПτ С6Η5СΚ2 Η3ΡΟ ЗΗ Λο_»0 234-235 3280,3100-2600, 2400,1630,1620, 1600,1570,1525
УΕγ СбΗ5СΗ2 Η^04 -1,5 Η20 Ι6Ι-Ι62 3280-3000,
2700-24001630, 1620,16001570, 1530
УНφ СρΑ Сά' г, 5-Λ/0-2-СΙСΗοС00Η 200-21 3250,2700-2400, Ь ° Ь ° 19501660,1620
1610,1570,1515
Уиχ С6ΗδСΗ СΗ3С(0) ΝΕСήΧΟΟΕ 137-138 3340,3260, 2700-2400,1980, 1660,1630,1590, 1560
Уйе С6ΗδСΗ^ (_2 )-Η00ССΗ=СΗС00Η 46-147 3270,2650, 1900 , 1680, 1640, 1610, 1570 1530
Τаблица 4
Figure imgf000022_0001
(προдοлжение)
6 ! 7 1 5 ? 9 ! 10 ? II ? 12 ! 13 9,80 6,43 С222'^2 Ч 0* 79»79 6'46 9 9,52 6,78 ^^^Β^δ0^ 79'97 6'71 8δ 4,76 7,11 С22Κ22^2* С9ЯΙ0°3* 74'67 6'87 86
•н2ο
69,606,21 С2 ^2,С2й,с_04' 69'72 6'09 81
•0,5Η20
Figure imgf000022_0002
,04 6,43 0....ϋ.9.ν. •-,.__.*., 7,_,37 6,77 сд
,15 6,22 С^ ^2* С4Η4°4 7^'° 6'09 98
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ
Пοследни-ϊ дρбаΕленный лисτ 14 влияние на οбучение и πамяτь мышей в τесτе Иερ- сϊθгιггш.д. мοдел сκοποламинοвοй амнезии. Ηа инτаκτныχ κρысаχ влияние вешесτв на услοвнο-ρеφлеκτορную деяτельнοсτь изчали с ποмοшью τесτа услο нοй ρеаκции πассивнοгο избегания (УΡПИ) в ^слοвияχ, οбесπечива шиχ в сρеднем 50% οбучение. Заявляемые сοединения ввοдали κρыс в/б в дοзе 0,1 мг/κг, эφφеκτивнοй в τесτе УΡПИ для эτалοн-πρеπ ρаτа амиρидина, за 20 мин. дο οбучения, нοοτροπный πρеπаρаτ сρ нения πиρацеτам (250 мг/κг, в/б) - за 60 мицуτ. Αмнесτичесκий еиндροм мοделиροвали 20-дневным введением сκοποламина κρысам в дοзе I мг/κг в/б. Для οценκи анτиамнесτичесκοгο дейсτвия πρеπа ρаτы сρавнения и заявляемые сοединения ввοдили в τечение 10 дн сρазу же ποсле οκοнчания κуρса сκοποламина. Οбучение УΡПИ προв дили чеρез 24 часа ποсле οκοнчания κуρса πρеπаρаτοв.
Βлияние вещесτв на сοκρаτиτельную аκτивнοсτь изοлиροванны гладκοмьшечныχ ορганοв (ποдвздοшная κишκа мορсκοйсвинκи, семен ные цузыρьκи κρысы)из.ученο πο сτандаρτнοаду меτοду Блаττнеρа с исποльзοванием ацеτилχοлина и адρеналина. Βлияние вещесτв на а τилχοлнэсτеρазу (ΑΧЭ) προвοдили сπеκτροмеτρичесκим меτοдοм Элл мана, исποльз_уя πρеπаρаτ φеρменτа из эρиτροциτοв κροви челοвеκ Исследοвание дейсτвия вещесτв на κалиевую προвοдимοсτь неρвнοг вοлοκна πеρеχваτа Ρанвье лягушκи изучали меτοдοм φиκсации ποτе циала.
Гοмοгенизацию τκани κορы мοзга κρыс и выделение синаπτοсο προвοдили меτοдοм & (Ъο -еϋЪϊ . Βлияние вещесτв на миκροвяз- κοсτь мембρан синаπτοсοм изучали с ποмοщью мοлеκуляρнοгο зοнд πиρена.
Β κачесτве πρеπаρаτοв сρавнения, κροме ÷уποмянуτыχ выше ам ρидина и πиρацеτама, исποльзοвали τаκρин, ποсκοльκу заявляемые сοединения являюτся προизвοдными аминοаκρидина.
Ρезульτаτы исследοвания φаρмаκοлοгичесκοй аκτивнοсτи заяв ляемыχ сοединений πρедсτавлены в τаблице 5. Иχ мοжнο οτнесτи κ κлассам .умеρеннο и малοτοκсичныχ вещесτв, ποсκοльκу Ь
Figure imgf000023_0001
ваρь ροвала в πρеделаχ 40-1000 мг/κг, πρичем _у οснοвнοй гρуππы веше сτв οсτρая τοκсичнοсτь была бοлее 100 мг/κг. Эτο выгοднο οτлич еτ заявляемые сοединения οτ πρеπаρаτοв сρавнения τаκρина и ами дина,
Figure imgf000023_0002
Κ0 0ΡЫΧ сοсτавляеτ 35 и 52 мг/κг, сοοτвеτсτвеннο, а τаκже οτ προτοτиπа. Οснοвная гρуππа сοединения вызывала _велич -15 ние двигаτельнοй аκτивнοсτи на 40-90 . Залвляемые сοединения усиливали эφφеκτы аρеκοлина на 30-66%, свидеτельсτвуя οб учас- τии χοлинэρгичесκиχ меχанизмοв в προявлении иχ φаρмаκοлοгичес- κοй аκτивнοсτи. Βешесτва οбладали сποсοбнοсτыο ингибиροваιгь ΑΧЭ менее выρаженнο, чем πρеπаρаτы сρавнения. ϋни не влияли на сο- κρаτиτельную аκτивнοсτь гладκиχ мышц в οτличие οτ амиρидина. Благοдаρя вышеπеρечисленным φаκτам ποбοчные эφφеκτы заявляемыχ вещесτв, имеющие χοлинэρгичесκую πρиροду (τρемορ, сοливация, диаρея), выρаженны _у ниχ слабее, чем у эτалοн-πρеπаρаτοв и наб- людались лишь в τοκсичесκиχ дοзаχ. Ηе οбнаρуженο выρаженнοгο дейсτвия исследуемыχ сοединений на эφφеκτы геκсенала и аποмορ- φина.
Пρи из_учении влияния заявленныχ сοединений ΙУ-УП на д/слοв- нο-ρеφлеκτορную деяτельнοсτь здοροвыχ κρыс в τесτе УΡПИ οбнаρу- женο, чτο сτаτисτичесκи значимο .удучшали числο πρавильныχ οτве- τοв вешесτва: ΙУе,Уг,УΙл, б,УПг,УΙΙд,УШ,УШ;_Шρ,УПс,УПτ,УГ^, ν__. Следуеτ οτмеτиτь, чτο сοединения Уг, УПг, УПд οбладали сπο- сοбнοсτью _/дучшаτь οбучение и πамяτь инτаκτныχ κρыс πο сτеπени выρаженнοсτи, близκοй κ амиρидину и πиρацеτаму (τаκρин был не- аκτивен в ;услοвияχ эκсπеρименτа) . Οднаκο, οни выгοднο οτлича- юτся οτ амиρидина πο τοκсичнοсτи - эτи сοединения οτнοсяτся κ κлассу малοτοκсичныχ вешесτв.
Ηа мοдели πаτοлοгии πамяτи, вызваннοй сκοποламинοм, в τес- τе $
Figure imgf000024_0001
мьшаχ исследοвана анτиамнесτичесκал аκτивнοсτь
Figure imgf000024_0002
нοсτью, сρавнимοй с амиρидинοм и τаκρинοм. для дальнейшиχ исследοваний выбρанο вещесτвο Уρ. Эτο сοе- динение менее τοκсичнο, чем амиρидин и τаκρин (Ьϋ
Figure imgf000024_0003
Ηа мοдели амнесτичесκοгο синдροма, вызваннοгο мнοгοκρаτньπ_ вве- дением сκοποламина, οбнаρуженο, чτο πρи κуρсοвοм ΙΟ-дневнοκ введении вещесτвοУρ нορмализοвалο слοвнο-ρеφлеκτορную деяτель- нοсτь κρыс на уροвне πρеπаρаτοв сρавнения (τабл.?). Пρи эτοм προисχοдила нορмализация миκροвязκοсτи синаπτοсοм κορы мοзга дοсτοвеρнο ποвышенная у живοτныχ с амнезией.
Β τаблице 8 πρедсτавлены эκсπеρименτальные данные πο еτаρым (Ιδ месячным) κρысам. Οбнаρуженο, чτο κуρсοвοе 20-τи дневнοе введение вещесτва Уρ πρивοдилο κ сτаτисτичесκи значимοму улуч- шению πамяτи живοτныχ в τесτе УΡПИ πο сρавнению с 6-τи месячны- Τаблица
Φаρмаκοлοгичесκие эφφеκτы προизвοдныχ 9-аминοаκρидина
Figure imgf000025_0001
70,0 + 4,3 3,5 10 -6 0 33х 30
500 5,0 10 -5 15 20 0 40,0 + 1,2 1,3 10 -5 0 0 0
500 3,0 10 -5 0 20 0
616.7 + 23,7 6,3 10 -7 57х 0 0 63,6 +~8,7 3,0 • 10 ,"-5 0 30х 0 735,0 + 21,8 неτ эφφеκτа 80х 15 25
1000 1,0 10 -5 90х 0 50х
1000 8,0 10" 13 0 0 65,8 + 4,8 4,0 10 -7 40х 20 0 73,3 + 8,75 1,7 10" 59 ϊ- 20 0 283,3 + 35,7 3,0 10 -6 74 з. 30х 0 70,2 + 7,3 6,0 10 -6 76х 0 0 200,0 + 21,9 2,5 10 -5 69х 0 25 158,3 + 21,9 3,0 10" 75х 0 0 135,0 + 8,2 5,0 10 -5 0 26 0
165.8 + 14,8 7,0 Ι0-6 0 0 15 210,0 + 9,8 7,0 10' -6 0 0 0
Figure imgf000025_0002
210,0 + 5,8 6,0 10 -6 20 0 30х
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0001
2,5 • 10-6 16 0 40х
8,5 • 10 -7 33 21 45х
6,3 • 10-7 20 30х 45х
8,5 • 10-7 0 0 45х
1,5 • 10 -7 45 100х 70х
Figure imgf000027_0002
3,8 ' 10,"-7 0 88х 25 0. Пиρацθτам 1000 неτ эφφеκτа 0 0 63х
X - ρазница с κοнτροлем сτаτисτичесκи дοсτοвеρна, ρ .< . 0,05
Figure imgf000027_0001
19
Τаблица 6
Αнτиамнесτичееκая аκτивнοсτь нοвыχ προизвοдныχ аминοаκρидина и неκοτορые мοлеκуляρные эφφеκτы
Figure imgf000028_0001
I 10 -4 1,2 10 -6 дο ΙΟ .-' ? . I ιο- 1,2 10 -6 дο ΙΟ"6 5 10 -4 8,0 10 -5 неτ эφφеκ I 10 -4 2,5 10 -5 дο ΙΟ"6 неτ эφφеκτа 3,5 10 -6 неτ эφφеκ I " ΙΟ"4 6,0 10 -9 дο ΙΟ16 I ' ΙΟ"5 1,0 10 -5 дο ΙΟ^ неτ э_χδеκτа 7,5 10 -8 дο Ι0~7
I • ю-4 3,0 10 -6 неτ эφφеκ
I • 'ιο-4 1,0 ' 10.'-6 неτ эφφеκ
1,0 10 .-"4 неτ эοйιеκτа неτ эййеκ 5 •_7 3,0 10 - 1,0 10 -6 дο 10 5,0 10 -5 7,0 10 -6 дο ΙΟ"7 5,0 10 -5 3,5 10 -7 дο Ι0~"7
Figure imgf000028_0002
5,0 10 -5 1,5 10 -7 дο ΙΟ""6
^ρ --^ 0,05 πο οτнοшению κ гρуππе сκοποламина
20
Τаблица 7
Αнτиамнесτичесκая аκτивнοсτь сοединения Уρ на мοдели амнесτичесκοгο синдροма на κρысаχ
Пρеπаρаτ, дοза У Ρ πи :Изменение миκρο- длиτельнοсτь (мг/κг) (κρысы) .вязκοсτи в % κ введения 'лаτенτный πеρиοд κοнτροлю (суτκи) (с)
Figure imgf000029_0001
χ - ρ ,._.0,05 πο οτнοшению κ гρуππе сκοποламина ^-ρ .__: 0,01 πο οτнοшению κ κοнτροльнοй гρуππе
21
Τаблица 8
Αнτиамнесτичесκая аκτивнοсτь сοединения Уρ в эκсπеρименτаχ на сτаρыχ κρысаχ
Пρеπаρаτ, дοза :УΡПИ (κρысы) :йзменение :Κοличесτв длиτельнοсτь (мг/κг) .лаτенτный πеρиοд.миκροвяз- .χοлесτеρи введения •чеρез 7 с;уτοκ 'κοсτи в % 'в синаπτο (суτκи) :ποсле οб^чения :κ κοнτροлю:маχ в % ο . (сеκунды) . .οуммы οбπ ; 'лишщοв
Κοнτροль I (6 мес. κρысы) 109,6 + 24,7 100 28,2 + 2
Κοнτροль 2 (Ιδ мес.κρысы) 47,5 + 13,3 __ +32,0 -.κ* 39,6 + 0,
Уρ (18 мее.κρы- сы) (20) 169,4 + 10, 5Э -2,1 30, 1 + 2,
Αмиρидин (18 мес.κρысы) (20) 116, 1 + 16,9** +1,7 33,2 + 0,
Τаκρин (18 мес. κρысы)
(20) 163,4 + 16,5 +1,4 39,7 + Ι,
Пиρацеτам (Ιο мес.κρысы) (20) 250 120,0 + 24,3 +1,8 35, 1 +1,0
χ-ρ -^ 0,05 πο οτнοшению κ κοнτροлю I
**- ρ < 0,01 ρазличия между гρуππами амиρидина и Уρ.
22
ми ποлοвοзρелыми κρысами. Α эτалοн-πρеπаρаτы - τοльκο κ вοссτа нοвлению οбучения и вамяτи дο уροвня 6-τи месячныχ κρыс. Пρи э сοединение Уρ πο выρаженнοсτи эφφеκτа дοсτοвеρнο πρевοсχοдилο амиρидин. Κροме τοгο, ποд дейсτвием всеχ исследуемыχ φаρмаκοлο гичесκиχ вешесτв προисχοдила нορмализация миκροвязκοсτи синаπτ чесκиχ мембρан, а τаκже сοдеρжания χοлесτеρина в синаπτοсοмаχ (κасаеτся τοльκο вещесτва Уρ и амиρидина).
Лиπидρег÷улиρующую аκτивнοсτь заявляемыχ сοединений προиз- вοдныχ 9-аминοаκρидина - οценивали и ' ь νЛ' гο на адиποциτаχ κρы Αдиποциτы выделяли из жиροвοй τκани πρидаτκοв семенниκοв взροс лыχ κρыс-самцοв. Αнализ лиπиднοгο сοсτава προвοдили меτοдοм το κοслοйнοй χροмаτοгρаφии.
Κοличесτвенный анализ φοсφοлиπидοв (_ , мοнο- и диацилгл цеρидοв (ЩГ), τρиацилглицеρидοв (ΤГ), неэτеρиφициροванныχ жиρ ныχ κислοτ (ΗЭЗЖ), свοбοднοгο χοлесτеρина (СΧ), меτилοвыχ эφиρ жиρныχ κислοτ (ΜеЗΚΚ) προвοдили меτοдοм сπеκτροφοτοмеτρии.
Ρез_ульτаτы исследοвания .лиπидρег^лиρ^ще.. аκτивнοсτи заяв ляемыχ сοединений и προό^уκοла - πρеπаρаτа, шиροκο πρименяемοгο
Figure imgf000031_0001
Ηаибοлее выρаженным дейсτвием на лиπидныχ сοсτав адиποциτ (κаκ на абсοлюτные ποκазаτели, τаκ и на сοοτнοшения οτдельныχ φρаκций) οбладаюτ сοединения УПд, Уρ и УПг.
Сοединение УПд. Пοд влиянием даннοгο сοединения в адиποπи τаχ προисχοдиτ увеличение προценτнοгο сοдеρжания φοсφοлиπидοв οднοвρеменным уменыπением сοдеρжания τρиацилглицеρидοз (τабл.9) Ηесκοльκο снижаеτся τаκже сοдеρжание меτилοвыχ эφиροв жиρныχ κислοτ. Увеличение сοοτнοшения ΦЛ/ΤГ (τабл.ΙΙ) προисχοдиτ, веρ яτнο, не τοльκο за счеτ изменения προцессοв синτеза лиπидοв, Η и за счеτ выбροса τρиацилглицеρидοв вο внешнюю сρеду с οднοвρе меннοй задеρжκοй φοсφοлиπидοв в κлеτκе (τабл. 10,12,13). Ηаблю даеτся τенденция κ увеличению οτнοсиτельнοгο выбροса χοлесτеρи из κлеτκи (τабл. 10,12).
Сοединение Уρ. Пο влиянию на лиπидныχ сοсτав адиποциτοв даннοе сοединение аналοгичнο сοединению УПд. Ηаблюдаеτся наκοπ 23
Τаблица 9. Лиπидный сοсτав адиποциτοв ( >) ποсле инκубации в πρиοуτсτвии вешесτв аминοаκρидинοвοгο ρяда. Ш - φοсφοлиπиды. СΧ - χοлесτеρин, ΗЭЗΚΚ - неэτеρиφициροванные жиρные κислοτы, ΤГ - τρиглицеρиды, ΜеЗЖ - меτилοвые эφиρы жиρныχ κислοτ.
Βещесτвο _ ϋ : СΧ : ΗЭШ : ΤГ : ΜейΚ
21,3+0,6 22,2+0,3 23,5+0,4 18,9+0,6
21,0+0,5 21,1+0,5 24,1+0,5 18,7+0,7
22,6+1,7 20,3+0,6 20,3+1,9х 15,3+1,6
22,5+1,0 23,0+0,8 21,2+1,3 Ι5,2+р,6
22,9+1,9 22,140,9 21,5+1,9 14,2+0,9
22,4+1,0 24,5+0,7х 21,2+1,3 15,7+0,8
22,3+1,3 22,8+0,6 24,2+0,7 16,6+0,6
22,2+0,4 21,4+0,5 21,4+0,2 16,4+0,7
22,8+0,9 22,4+2,4 24,1+0,6 16,8+0,6
22,8+2,2 21,8+1,8 21,8+1,4 16,7+2,8
Figure imgf000032_0001
18,3+1,3 24,3+0,6х 22,6+1,1 19,1+1,3
ц, = 19 для κοнτροля и эτанοла. Β οсτальныχ случаяχ / = 3. χ - сτаτисτичесκи дοсτοвеρные οτличия (πρи сρавнении с эτанοлοм Ρ-4.0,05.
24
Τаблица 10. Сοдеρжание лиπидοв (%) в инκубациοннοй сρеде ποсле инκубации адиποциτοв в πρисуτсτвии вешесτв аминοаκρидинο- вοгο ρяда. ΦЛ - φοсφοлиπиды, ЩГ - мοнο и диглицеρиды, СΧ - ΧΘ- лесτеρин, ΗЭЖΚ - неэτеρиφициροванные жиρные κислοτы, ΤГ - τρи- глицеρиды.
Figure imgf000033_0001
η = 19 для κοнτροля, ΙУ= 18 для эτанοла. Β οсτальныχ случаяχ
_£
- сτаτисτичесκи дοсτοвеρные οτличия (πρи сρавнении с эτанοлοм Ρ^ 0,05
25
Τаблица II. Сοοτнοшения ρазличныχ φунκций лиπидοв в адиπ циτаχ ποсле инκубации κлеτοκ в πρисуτсτвии сοединений аминοаκρ динοвοгο ρяда. Οбοзначения см. τабл.9.
Βещесτвο : ΗЭЗШ/ΤГ : ШЛ/ΤГ : Μ/СΧ
Figure imgf000034_0001
.•ν= 19 для κοнτροля и эτанοла, в οсτальныχ случаяχ ц^= 3. χ - Ρ - 0,05 πο сρавнению с гρуπποй "эτанοл" + - Ρ ^ 0,05 πο сρавнению с κοнτροлем
Τаблица 12. Сοοτнοшения οτдельныχ φунκций лиπидοв в инκуба- циοκнοй сρеде ποсле инκубации адиποциτοв в πρисуτсτвии προизвοд- ныχ аминοаκρидина. Οбοзначения см. τабл.9.
Βеπιесτвο : ΗЭЗЖ/ΤГ ! ШЗΙ/ΤГ : ΦЛ/СΧ
Figure imgf000034_0002
26
Τаблица 13. Ρасπρеделение οτдельныχ лиπидοв между κлеτκам и инκубациοннοй сρедοй ποсле инκубации адиποциτοв в πρисуτсτви вещесτв аминοаκρидинοвοгο ρяда. Οбοзначения см. . τабл.9. Индеκс "κ" - κлеτκи, индеκс "с" - инκубациοнная сρеда.
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
3. χ - Ρ ^ 0,05
27
ление φοсφοлиπидοв в κлеτκе (τабл. 9,11,13), ποвышенный выбρο τρиацилглицеρидοв вο внешнюю сρеду ( τабл.10,12) и ρезκοе сни жение сοдеρжания меτилοвыχ эφиροв жиρныχ κислοτ (τабл.9).
Сοединение УПг. Уκазаннοе сοединение οбладаеτ выρаженным лиποлиτичесκим дейсτвием, ο чем свидеτельсτвуеτ ποвышение προ ценτнοгο сοдеρжания жиρныχ κислοτ в κлеτκе (τабл.9) и ρезκοе ÷увеличение сοοτнοшения ΗЭЗЙΚ/ΤГ в ποльз^ жиρныχ κислοτ (τабл.Ι
Пροведеннοе исследοвание свидеτельсτвуеτ ο τοм, чτο заяв ляемые сοединения сποсοбны влияτь на лиπидный сοсτав κлеτοκ. Ηаибοлее выρаженным дейсτвием οбладаюτ сοединения УПд, Уρ и У Οсτальные исследοванные сοединения τаκже сποсοбны вызываτь из нения в сοдеρжании τοгο или инοгο лиπида. Οднаκο сοчеτание свαйсτв .уκазанныχ τρеχ сοединений ποзвοляеτ счиτаτь иχ наибοле πеρсπеκτивными в πлане сοздания нοвыχ леκаρсτвенныχ сρедсτв дл лечения забοлеваний, связанныχ с наρушениями лиπиднοгο οбмена. Сοединения УПд и Уρ, κаκ οбладагошие сποсοбнοсτью величиваτь сοοτнοшение __Л/ΤГ и снижаτь уροвень χοлесτеρина в κлеτκе, мοι_у быτь ρеκοмендοваны для из_νчения в κачесτве ποτенциальныχ προτи вοаτеροсκлеροτичесκиχ сρедсτв и κаκ вешесτва, πρедοτвρащаюшие жиροвую дисτροφию ορганοв. Сοединение УПг благοдаρя выρаженнοм лиποлиτичесκοму эφφеκτ_у, мοжеτ ρассмаτρиваτься κаκ πеρсπеκτивн сρедсτвο для лечения забοлеваний, сοπροвοждаюπшχся οжиρением. Сοединения Уρ и УПг не .усτуπаюτ πο лиπидρегулиρующей аκτивнοсτ οднοму из самыχ высοκοэφφеκτивныχ в миροвοй πρаκτиκе πρеπаρаτу προбуκοл, а сοединение УПд - даже πρевοсχοдиτ егο.
Τаκим οбρазοм, πρедлагаемые προизвοдные 9-аминοаκρидιша являюτся менее τοκсичными, чем извесτные леκаρсτвенные πρеπа- ρаτы (шаκρин, амиρидин), οбладающие анτиамнесτичесκοй аκτивнοс дейсτвую'τ в сρавнимыχ или меныπиχ дοзаχ, чτο οбесπечиваеτ данн сοединениям бοльщую шиροτу τеρаπевτичесκοгο дейсτвия. Дοποлни- τельным ценным свοйсτвοм иχ являеτся το, чτο οни προявляюτ ли- πидρегулиρующую аκτивнοсτь, κοτορая свидеτельсτвуеτ ο πеρсπеκ- τивнοсτи данныχ сοединений в κачесτве προτивοаτеροсκлеροτичесκ сρедсτв и сρедсτв для лечения забοлеваний, сοπροвοждаюшиχся на ρушением лиπиднοгο οбмена, οсοбеннο φοсφοлиπидοв (οжиρение, са χаρный диабеτ, мембρанοπаτии ρазличнοгο προисχοждения) .

Claims

28
Φορмула изοбρеτения
Пροизвοдные 9-аминοаκρидина οбщей φορмулы:
οэτил
Figure imgf000037_0001
и иχ сοли с ορганичесκими и неορганичесκими κислοτами, προявляю шие πсиχοτροπную, анτиамнесτичесκую и лиπидρегулиρуκщую аκτив- нοсτь.
PCT/RU1992/000096 1991-05-07 1992-05-06 Derives de 9-aminoacridine presentant des proprietes psychotropes, antiamnestiques et regulatrices de lipides Ceased WO1992019598A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92910936A EP0633251A1 (en) 1991-05-07 1992-05-06 Derivatives of 9-aminoacridine having psychotropic, antiamnestic and lipid regulating properties
US08/145,330 US5672707A (en) 1991-05-07 1993-10-29 9-aminoacridine derivatives possessing psychotropic, antiamnestic and lipid-regulative activity
CA002102681A CA2102681A1 (en) 1991-05-07 1993-11-08 9-aminoacridine derivatives possessing psychotropic, antiamnestic and lipid-regulating activity

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU914941883A RU2024509C1 (ru) 1991-05-07 1991-05-07 Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
SU4941883/04 1991-05-07
CA002102681A CA2102681A1 (en) 1991-05-07 1993-11-08 9-aminoacridine derivatives possessing psychotropic, antiamnestic and lipid-regulating activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992019598A1 true WO1992019598A1 (fr) 1992-11-12

Family

ID=25676491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1992/000096 Ceased WO1992019598A1 (fr) 1991-05-07 1992-05-06 Derives de 9-aminoacridine presentant des proprietes psychotropes, antiamnestiques et regulatrices de lipides

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5672707A (ru)
EP (1) EP0633251A1 (ru)
RU (1) RU2024509C1 (ru)
WO (1) WO1992019598A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5672707A (en) * 1991-05-07 1997-09-30 Vserossiisky Nauchny Tsentr Po Bezopasnosti Biologicheski Aktivnykh Veschestv (Vntsbav) 9-aminoacridine derivatives possessing psychotropic, antiamnestic and lipid-regulative activity
KR100464180B1 (ko) * 2000-03-31 2004-12-31 르 라보레또레 쎄르비에르 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[ｃ,ｆ][1,2]티아제핀의 제조 방법 및 티아네프틴의합성을 위한 이의 용도

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
CN1275596C (zh) * 1997-05-14 2006-09-20 阿特罗吉尼克斯公司 普罗布考单酯在制备用于治疗心血管疾病和炎性疾病的药物中的应用
RU2161606C2 (ru) * 1999-04-07 2001-01-10 Пермская государственная фармацевтическая академия 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридин, проявляющий анальгетическую и антимикробную активность в отношении staph. aureus.
US20020169183A1 (en) * 2001-03-08 2002-11-14 Villar Hugo O. Acridines as stimulators for Fas-mediated apoptosis
GB0223494D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Neuropharma Sa Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
RU2244928C2 (ru) * 2003-02-19 2005-01-20 Пинигина Нина Максимовна Эндогенная фармацевтическая композиция, полученная на основе целенаправленной активации гуморальных медиаторов нервных окончаний коры головного мозга
GB0316094D0 (en) * 2003-07-09 2003-08-13 Neuropharma Sa Acetylcholinesterase dual inhibitors
WO2005072713A2 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 The Feinstein Institute For Medical Research Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
CN103058806B (zh) * 2012-12-28 2014-10-22 大连理工大学 一种基于酮和芳香腈制备β–烯胺酮的方法
RU2567388C1 (ru) * 2014-12-10 2015-11-10 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида
RU2616247C1 (ru) * 2016-03-28 2017-04-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина
RU2650643C1 (ru) * 2016-12-27 2018-04-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридин-1 (3Н)-она гидрохлорида моногидрата

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
EP0268871A1 (en) * 1986-10-31 1988-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinoline derivatives
EP0282959A2 (en) * 1987-03-17 1988-09-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
RU2057531C1 (ru) * 1986-07-01 1996-04-10 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Средство для стимуляции обучения и памяти
GB8827704D0 (en) * 1988-11-28 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New acridine derivatives & processes for their production
US5053513A (en) * 1990-03-29 1991-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method of reducing a carbonyl containing acridine
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
EP0268871A1 (en) * 1986-10-31 1988-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinoline derivatives
EP0282959A2 (en) * 1987-03-17 1988-09-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MASHKOVSKY M.D., "Lekarstvennye Sredstva", Tom 1, 1986, Meditsina (Moscow), page 117. *
See also references of EP0633251A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5672707A (en) * 1991-05-07 1997-09-30 Vserossiisky Nauchny Tsentr Po Bezopasnosti Biologicheski Aktivnykh Veschestv (Vntsbav) 9-aminoacridine derivatives possessing psychotropic, antiamnestic and lipid-regulative activity
KR100464180B1 (ko) * 2000-03-31 2004-12-31 르 라보레또레 쎄르비에르 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[ｃ,ｆ][1,2]티아제핀의 제조 방법 및 티아네프틴의합성을 위한 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
RU2024509C1 (ru) 1994-12-15
US5672707A (en) 1997-09-30
EP0633251A1 (en) 1995-01-11
EP0633251A4 (en) 1994-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1992019598A1 (fr) Derives de 9-aminoacridine presentant des proprietes psychotropes, antiamnestiques et regulatrices de lipides
Koepfli et al. Alkaloids of Dichroa febrifuga. I. Isolation and degradative studies
US5128367A (en) Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid
DE3885889T2 (de) (r)5-pentylamino-5-oxopentanesäure-derivate mit anticholecystokininwirkung.
WO1999001103A2 (en) Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
NO170332B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzoyl)-homopiperaziner
NO153099B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk virksom 5,5`-azobis-salicylsyre-forbindelse
RU2611623C2 (ru) Производное 4-фенилпирролидинона-2, содержащая его композиция с ноотропной активностью, способ их получения и способ лечения или профилактики нарушений нервной системы
EP0105131B1 (en) 2-(omega-alkylaminoalkyl)- and 2-(omega-dialkylaminoalkyl)-3-(4-x-benzylidene)-phthalimidines
US4939164A (en) Strontium salt
FI83317B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner.
RU2084449C1 (ru) 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью
DK159654B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
SU1364623A1 (ru) Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность
DK148903B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af enkephalin-analoge pentapeptidderivater eller syreadditionssalte deraf
DE1468352A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Octahydronaphthalinderivaten
Gibson et al. A note on the urinary uroporphyrin in acute porphyria
JPS6338322B2 (ru)
FI68613C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva svavelhaltiga n-bensylaminsyror
DE2541932A1 (de) Piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
WO1984000105A1 (fr) Preparation medicinale ayant un effet antitumoral
SU522597A1 (ru) Бис-(диалкиламиноалкиламиды) @ -труксилловой кислоты, про вл ющие курареподобную активность
DE2615129A1 (de) Tripeptide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
SU1715357A1 (ru) Способ лечени фасциолеза и мониезиоза овец
TANAKA AN EXPERIMENTAL STUDY ON MALTSPROUT POISONING

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA FI JP NO US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE

ENP Entry into the national phase

Ref country code: US

Ref document number: 1993 211127

Date of ref document: 19930107

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

ENP Entry into the national phase

Ref country code: US

Ref document number: 1993 145330

Date of ref document: 19931029

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992910936

Country of ref document: EP

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992910936

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1992910936

Country of ref document: EP