WO1993013770A1 - Medicament destine a une utilisation therapeutique en ophtalmologie et/ou en otorhinolaryngologie et son procede d'obtention - Google Patents

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    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Definitions

  • Medicinal product intended for therapeutic use in ophthalmology and / or otolaryngology and process for obtaining it
  • the present invention relates to the field of medicinal products and relates to a medicinal product intended for therapeutic use in ophthalmology and / or otolaryngology, as well as a method for obtaining said medicinal product.
  • indometacin is used in ophthalmology in the form of eye drops.
  • indomethacin in the form of eye drops
  • the dissolution of which is freeze-dried indomethacin is obtained by the action of a buffer medium based on borate-boric acid.
  • a buffer medium based on borate-boric acid.
  • INDOCOLLYRE® manufactured by CHAUVIN Laboratories.
  • the soluble form of indometacin has not been isolated or identified.
  • the industrial preparation of this eye drops is very complex and requires the use of numerous excipients.
  • Lyophilisate per vial: indometacin 5.0 mg dextran (20.0 mg) boric acid (28.1 mg) borax (5.1 mg) Solvent (per 100 ml): boric acid (1.995 g) borax (0.149 g ) methyl parahydroxybenzoate 0.050 g PEG 400 (24.850 g ) disodium edetate (0.050 g) purified water qs 100.00 ml
  • Reconstituted eye drops formula per 100 ml): indometacin 0.1000 g borax (0.2510 g) boric acid (2 , 5569 g) dextran (0.4000 g) polyethylene glycol 400 (24.8500 g) methyl parahydroxybenzoate 0.0500 g disodium edetate (0.0500 g) purified water qs 100 ml
  • the pH of the reconstituted eye drops is between 6.5 and 7.1.
  • the present invention aims to overcome these drawbacks. It has, in fact, for object, the use of an arylacetic, arylpropionic or arylbutanoic compound, of a compound deriving from benzoic acid or from nicotinic acid endowed with anti-inflammatory properties, soluble in water, derived from salification of the carboxylic function by the amino group of an amino acid, for obtaining a sterile medicament intended for therapeutic use in ophthalmology, in which the compound penetrates into the tissues and moods of the eye, and / or in otolaryngology, in the form of an isotonic aqueous solution and of pH neutral or close to neutral, or in the form of a suspension, gel or emulsion containing other ions, the compound being present in said solution, suspension, gel or emulsion as the only active principle in the form of a salt isolated with pure state and free of any residual solvent except, if necessary, traces of ethanol.
  • the amino acid may for example be cG-alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, glutamic acid, glutamine, glycine, histidine, S ' -hydroxylysine, hydroxyproline, leucine, isoleucine, lysine, methionine, norleucine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophane, tyrosine, valine, 5-alanine, OL-amino adipic acid, OC-amino n-butyric acid, U-amino n-butyric acid, ⁇ -amino-isobutyric acid, S ' acid -amino-levulinic, carbamyl-aspartic acid, citrulline, creatine, creatinine, cystathionine, cysteic acid, homoserine, ornithine, taurine.
  • the compound arylacetic, arylpropionic or arylbutanoic acid, the compound deriving from benzoic acid or from nicotinic acid can, for example, be o-carbamoylphenoxyacetic acid, clofenamic acid, fenclozic acid, acid flufenamic acid, mefenamic acid, metiazinic acid, niflumic acid, nixylic acid, prodolic acid, protizinic acid, tolfenamic acid, indometacin, naproxen, ketoprofen , Ibuprofen, flurbiprofen, meclofenami ⁇ acid, etodolac, sulindac, oxametacin, fenbufen, fentiazac, tiaprofenic acid, diclofenac.
  • the active enantiomer of an arylpropionic compound may, for example, be that of protizinic acid, naproxen, ketoprofen, ibupro ⁇ fene, flurbiprofen, tiaprofenic acid.
  • the compound used in the form of a salt may, for example, be a combination between indo ⁇ metacin, arylacetic compound and lysine, amino acid compound, that is to say the indometacin lysinate.
  • the compound used in the form of a salt may be a combination between an arylpropionic therapeutic enantiomer such as S - (+) - ibuprofen and the lysine amino acid compound, it i.e., S - (+) -ibuprofen lysinate.
  • the compound in the form of a salt in accordance with the invention enters into medicamentous compositions of the eye drops type associated with different ions, containing, for example, NaH 2 PO., Na HPO. and CINa in order to obtain an isotonic aqueous solution and having a pH close to neutrality.
  • the pH plays an important role because there are several optimal pH values which are generally different: - optimal pH for the chemical conservation of the active principle - optimal pH of therapeutic activity, optimal pH of tolerance.
  • the pH of the eye drops is adjusted to that of the tears by means of buffer solutions.
  • the compound in the form of a salt in accordance with the invention can also enter into drug compositions of the gel type associating a gelling mixture which can for example be carbopol, sodium mercurothiolate, mannitol, sodium hydroxide and water, in order to obtain a gel at a pH close to neutral.
  • a gelling mixture which can for example be carbopol, sodium mercurothiolate, mannitol, sodium hydroxide and water, in order to obtain a gel at a pH close to neutral.
  • the quantitative formula can for example be as follows: indometacin lysinate 0.180 g carbopol 0.320 g mannitol 4.900 g sodium hydroxide M 3.000 g sodium mercurothiolate 0.004 g distilled water q.s.p. 100 ml
  • the compound in the form of salt used can also enter into medicinal compositions of the emulsion type associating an aqueous phase containing the salt with a lipid phase transformed into an emulsion.
  • the present invention also relates to a process for obtaining the salt isolated in the pure state deriving from the arylacetic, arylpropionic or arylbutanoic compound, from the compound deriving from " benzoic acid or from nicotinic acid used for obtaining the medicament in accordance with the invention .
  • the process consists in reacting the carboxylic function with the a ine function in hydro-ethanolic medium apart from any other organic solvent leading to a final product devoid of any other residual solvent than ethanol, traces of ethanol which can possibly be present.
  • This method of preparation can be transposed; the proportions can be a multiple, for example of 10, 100, 1000.
  • the compound in the form of salt obtained is a powder with defined physico-chemical properties, stable over time under conventional storage conditions.
  • Physico-chemical characteristics of the indometacin lysinate obtained White to yellow crystalline powder, odorless or substantially odorless, soluble in water and methanol, practically insoluble in acetone, chloroform and dichloromethane, completely insoluble in l r acetonitrile, ether and ethanol.
  • the data from the spectral studies (IR, UV, RNM) conform to the defined structure.
  • the compound in the form of a salt isolated in the pure state is sterilizable, either in the pure state or in aqueous solution, for example by autoclaving or by filtration on a membrane.
  • Indometacin lysinate intended for the preparation of eye drops must undergo a sterilization step. Several methods can be used:
  • Sterilization by dry or humid heat this method is easy to implement, it requires as material a oven of the Poupinel type, or a steam autoclave.
  • Sterilization by irradiation this method is heavier to implement. Indeed, it requires specific installations. The dose of irradiation must be determined in order to obtain a sterile product, product not degraded. The implementation of this sterilization process is more complex than sterilization in an autoclave.
  • Membrane filtration this method is used for solutions. Precautions must be taken to ensure that the properties of the filter are maintained during its use (sealing and sterility of the filter).
  • Indom tacine lysinate in powder form was sterilized according to the first method, dry heat, at a temperature above 170 ° C without being degraded.
  • the aqueous solution of indometacin lysinate was sterilized by membrane filtration; it gives a sterile product.
  • the isotonic aqueous solution or the suspension or the gel or the emulsion in accordance with the invention can be used in therapy in the case, for example, of inflammatory manifestations which may be linked to surgical interventions of the cataract and of the anterior segment of the eye, for the prevention of the cystoid macular edema of the aphak occurring after surgical extraction of the lens.
  • the eye passage is generally very weak; A maximum of 5% of the instilled dose is found in the aqueous humor of the eye.
  • the concentrations of indometacin measured in the eye treated with the solution of indometacin lysinate at 0.142% of 1 indometacin are higher than those measured in the eye treated with 1% indometacin suspension; this may be due to faster elimination of the suspension form by the lacrimal fluid due to ocular irritation caused by the size of the particles.
  • indometacin The absorption kinetics of indometacin is roughly as follows: 10 minutes after instillation, the concentration of indometacin in the aqueous humor is practically zero. It then increases regularly to reach its maximum value about 30 minutes after instillation (3 to 5% of the dose instilled) and finally decreases.

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé arylacétique, arylpropionique ou arylbutanoïque, d'un composé dérivant de l'acide benzoïque ou de l'acide nicotinique pour l'obtention d'un médicament stérile destiné à une utilisation thérapeutique en ophtalmologie, dans laquelle le composé pénètre dans les tissus et les humeurs de l'oeil, et/ou en otorhinolaryngologie, sous la forme d'une solution aqueuse isotonique et de pH neutre ou voisin de la neutralité, ou sous la forme d'une suspension, d'un gel ou d'une émulsion contenant d'autres ions, le composé étant présent dans ladite solution, suspension, gel ou émulsion en tant que seul principe actif sous la forme d'un sel isolé à l'état pur et dépourvu de tout solvant résiduel sauf, le cas échéant, de traces d'éthanol. L'invention a également pour objet un procédé pour l'obtention dudit sel isolé à l'état pur, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la fonction carboxylique avec la fonction amine en milieu hydro-éthanolique en dehors de tout autre solvant organique conduisant à un produit final dépourvu de tout autre solvant résiduel que l'éthanol.

Description

Médicament destiné à une utilisation thérapeutique en ophtalmologie et/ou en otorhinolaryngologie et son procédé d'obtention
La présente invention concerne le domaine des médicaments et a pour objet un médicament destiné à une utilisation thérapeutique en ophtalmologie et/ou en otorhinolaryngologie, ainsi qu'un procédé pour l'obtention dudit médicament.
Actuellement 1' indometacine est utilisé en ophtalmologie sous forme de collyre.
D'une part, il s'agit d'une suspension à un pour cent d' indometacine, en l'occurrence l'INDOCID^≈- fabriqué par les laboratoires MERCK-SHARP et DOHME CHIBRET. Mais ce collyre présente différents incon¬ vénients : irritation des tissus superficiels de l'oeil, difficile maîtrise de la taille des cristaux, les plus petits ayant tendance à disparaître en aug- mentant la taille des plus gros, présence de poly¬ morphisme, entraînant une assez mauvaise biodisponi¬ bilité qui peut varier en fonction du temps de conser¬ vation du médicament.
D'autre part, il existe des composés arylacetiques, en particulier de 1 ' indometacine sous forme de collyre dont la dissolution de 1' indometa¬ cine lyophilisé est obtenue par action d'un milieu tampon à base de borate-acide borique. Il s'agit de 1' INDOCOLLYRE® fabriqué par les Laboratoires CHAUVIN. Mais la forme soluble de 1 ' indometacine n'a pas été isolée ni identifiée. Or, il est préférable pour un médicament d'avoir un principe actif défini, isolé, caractérisable par des méthodes physico-chimiques permettant une étude de stabilité de la matière pre- mière selon les réglementations de nombreux pays dans le cadre du contrôle de qualité. En outre, la pré¬ paration industrielle de ce collyre est très complexe et nécessite l'emploi de nombreux excipients.
La formule des deux collyres INDOCID*" et INDOCOLLYRE® est la suivante :
- INDOCID® Collyre : suspension à 1 % de cristaux d' indometacine (flacon de 3 ml).
Formule pour 100 ml indometacine micronisée 1,00 g lécithine (0,02 g) sulfite monosodique 0,02 g chlorure de sodium (0,60 g) polysorbate 80 (0,0375 g) hydroxyéthylcellulose QP 100 MH (0,15 g) chlorure de benzalkonium 0,02 g alcool benzylique 0,25 g alcool phényléthylique 0,25 g solution de sorbitol à 70 pour cent (1,00 g) édétate de sodium 0,05 g eau distillée q.s.p. 100,0 ml
Les valeurs indiquées entre parenthèses sont indi- catives et ne figurent pas dans l'ouvrage VIDAL b/ 1991 édité par Editions du Vidal^ , 11 rue Quentin- Bauchart 75384 Paris Cedex 08. Le pH du collyre est compris entre 4,0 et 6,0.
- INDOCOLLYRE® : solution à 0,1 % d' indometacine sous forme de flacon de lyophilisât et de flacon de solvant de 5 ml.
Lyophilisât (par flacon) : indometacine 5,0 mg dextran (20,0 mg) acide borique (28,1 mg) borax (5,1 mg) Solvant (pour 100 ml) : acide borique (1,995 g) borax (0,149 g) parahydroxybenzoate de méthyle 0,050 g P.E.G. 400 (24,850 g) édétate disodique (0,050 g) eau purifiée q.s.p. 100,00 ml Formule du collyre reconstitué (pour 100 ml) : indometacine 0,1000 g borax (0,2510 g) acide borique (2,5569 g) dextran (0,4000 g) polyéthylène glycol 400 (24,8500 g) parahydroxybenzoate de méthyle 0,0500 g édétate disodique (0,0500 g) eau purifiée q.s.p. 100 ml
Les valeurs indiquées entre parenthèses sont indi- catives et ne figurent pas dans l'ouvrage VIDAL^ 1991.
Le pH du collyre reconstitué est compris entre 6,5 et 7,1.
On connaît enfin du document CHEMICAL ABS- TRACTS, vol. 98, 1983, Columbus, Ohio, US ; abstract n° 78165 & JP-A-57,197, 211 , l'utilisation de 1 ' indome¬ tacine avec la 1-arginine en tant que collyre. Mais la préparation du produit fait intervenir du mannitol, ce qui nécessite une lyophilisation. Par ailleurs, le mannitol présent ne permet pas une stérilisation à une température de + 170°C. Enfin, la préparation du collyre sans du mannitol est impossible.
La présente invention a pour but de pallier ces inconvénients . Elle a, en effet, pour objet, l'utilisa¬ tion d'un composé arylacétique, arylpropionique ou arylbutanoïque, d'un composé dérivant de l'acide benzoïque ou de l'acide nicotinique doué de proprié¬ tés antiinflammatoires, soluble dans l'eau, dérivant d'une salification de la fonction carboxylique par le groupement aminé d'un amino-acide, pour l'ob¬ tention d'un médicament stérile destiné à une utilisation thérapeutique en ophtalmologie, dans laquelle le composé pénètre dans les tissus et les humeurs de l'oeil, et/ou en otorhinolaryngologie, sous la forme d'une solution aqueuse isotonique et de pH neutre ou voisin de la neutralité, ou sous la forme d'une suspension, d'un gel ou d'une emulsion contenant d'autres ions, le composé étant présent dans ladite solution, suspension, gel ou emulsion en tant que seul principe actif sous la forme d'un sel isolé à l'état pur et dépourvu de tout solvant résiduel sauf, le cas échéant, de traces d'ethanol.
Le contrôle de qualité de ce sel doit être réalisé selon les directives de la FDA (Food and Drug Administration) et des Communautés Européennes comme par exemple les Directives de la Commission CEE N° 75/318/CEE et modifications, N° 91/507/CEE.
L' acide aminé peut par exemple être 1' cG- alanine, l'arginine, 1' asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, la cystine, l'acide glutamique, la glu- tamine, le glycocolle, l'histidine, la S'-hydroxylysi- ne, l' hydroxyproline, la leucine, l' isoleucine, la lysine, la méthionine, la norleucine, la phénylalani- ne, la proline, la serine, la thréonine, le trypto- phane, la tyrosine, la valine, la 5-alanine, l'acide OL-amino adipique, l'acide OC-amino n-butyrique, l'acide U-amino n-butyrique, l'acide ^-amino-isobutyrique, l'acide S'-amino-lévulinique, l'acide carbamyl- aspartique, la citrulline, la créatine, la créatinine, la cystathionine, l'acide cystéique, l' homosérine, l'ornithine, la taurine.
Le composé acide arylacétique, arylpropio- nique ou arylbutanoîque, le composé dérivant de l'acide benzoïque ou de l'acide nicotinique peut, par exemple, être l'acide o-carbamoylphénoxyacétique, l'acide clofénamique, l'acide fenclozique, l'acide flufénamique, l'acide méfénamique, l'acide métiazini- que, l'acide niflumique, l'acide nixylique, l'acide prodolique, l'acide protizinique, l'acide tolfénami¬ que, l' indometacine, le naproxène, le kétoprofène, 1' ibuprofène, le flurbiprofène, l'acide méclofénami¬ que, l'etodolac, le sulindac, 1' oxamétacine, le fen- bufène, le fentiazac, l'acide tiaprofénique, le diclofénac.
L'énantiomère actif d'un composé arylpro- pionique peut, par exemple, être celui de l'acide protizinique, le naproxène, le kétoprofène, 1' ibupro¬ fène, le flurbiprofène, l'acide tiaprofénique.
Conformément à une caractéristique de l'invention, le composé utilisé sous forme de sel peut, par exemple, être une combinaison entre 1' indo¬ metacine, composé arylacétique et la lysine, composé amino-acide, c'est-à-dire le lysinate d' indometacine. Selon une autre caractéristique de l'inven¬ tion, le composé utilisé sous forme de sel peut être une combinaison entre un énantiomère actif thérapeu¬ tique arylpropionique tel que le S-(+)-ibuprofène et la lysine composé amino-acide, c'est-à-dire le lysinate de S-(+) -ibuprofène.
Le composé sous forme de sel conforme à l'invention entre dans des compositions médicamenteu¬ ses du type collyre associés à différents ions, conte¬ nant, par exemple, le NaH2PO., le Na HPO. et le CINa afin d'obtenir une solution aqueuse isotonique et présentant un pH voisin de la neutralité. Dans la préparation des collyres le pH joue un rôle important car il existe plusieurs valeurs optimales de pH qui sont généralement différentes : - pH optimal pour la conservation chimique du prin¬ cipe actif - pH optimal d'activité thérapeutique, pH optimal de tolérance. Le pH du collyre est ajusté à celui des larmes au moyen de solutions tampons.
Dans le cas présent, un tampon phosphate de pH = 6,85 peut par exemple être utilisé. Sa formule est la suivante :
NaH2P04,2H20 10,2 g
Na2HP04 anhydre 11,1 g eau distillée q.s.p. 1000,0 g Un exemple de formule de collyre peut être : lysinate d' indometacine 0,200 g solution tampon (pH = 6,85) 50 ml sel isotoniant (NaCl) 0,432 g eau distillée q.s.p. 100 ml
Des mélanges de solution aqueuse et de suspension peuvent être envisagés.
Le composé sous forme de sel conforme à l'invention peut également entrer dans des composi¬ tions médicamenteuses du type gel associant un mélange gélifiant pouvant par exemple être du carbopol, du mercurothiolate de sodium, du mannitol, de l'hydroxyde de sodium et de l'eau, afin d'obtenir un gel au pH voisin de la neutralité.
La formule quantitative peut par exemple être la sui¬ vante : lysinate d' indometacine 0,180 g carbopol 0,320 g mannitol 4,900 g hydroxyde de sodium M 3,000 g environ mercurothiolate de sodium 0,004 g eau distillée q.s.p. 100 ml
Le composé sous forme de sel utilisé peut également entrer dans des compositions médicamenteuses du type emulsion associant une phase aqueuse conte¬ nant le sel à une phase lipidique transformées en une emulsion.
La présente invention a également pour objet un procédé pour l'obtention du sel isolé à l'état pur dérivant du composé arylacétique, arylpropionique ou arylbutanoïque, du composé dérivant de "l'acide benzoïque ou de l'acide nicotinique utilisé pour l'obtention du médicament conforme à l'invention.
Le procédé consiste à faire réagir la fonc¬ tion carboxylique avec la fonction a iné en milieu hydro-éthanolique en dehors de tout autre solvant organique conduisant à un produit final dépourvu de tout autre solvant résiduel que l' ethanol, des traces d' ethanol pouvant être éventuellement présentes. Mode opératoire
204 g de L-(+) -lysine sont dissous dans un mélange de 30 1 d'éthanol 95° et de 5 1 d'eau. 500 g d' indometacine sont rajoutés par petites portions sous agitation. Il y a formation d'un précipité qui est filtré. Le précipité est lavé avec de l' ethanol puis séché à l'étuve à 100°C. On obtient une poudre blan¬ che. Masse théorique obtenue : 704 g ; rendement moyen : 86 % .
Cette méthode de préparation peut être transposée ; les proportions peuvent être un multiple par exemple de 10, de 100, de 1000. Formation du sel entre 1 ' indometacine et la L(+)lysine
Figure imgf000009_0001
Le composé sous forme de sel obtenu est une poudre aux propriétés physico-chimiques définies, stables dans le temps dans des conditions classiques de conservation. Caractères physico-chimiques du lysinate d' indometacine obtenu : Poudre cristalline blanche à jaune, inodore ou sensiblement inodore, soluble dans l'eau et le méthanol, pratiquement insoluble dans l'acétone, le chloroforme et le dichlorométhane, to- talement insoluble dans lracétonitrile, l'éther et l' ethanol. Les données des études spectrales (IR, UV, RNM) sont conformes à la structure définie.
Le composé sous forme de sel isolé à l'état pur est stérilisable, soit à l'état pur, soit en solution aqueuse, par exemple par autoclavage ou par filtration sur membrane.
Le lysinate d' indometacine destiné à la préparation d'un collyre doit subir une étape de stérilisation. Plusieurs méthodes peuvent être utili- sées :
1. Stérilisation par la chaleur sèche ou humide : cette méthode est facile à mettre en oeuvre, elle nécessite comme matériel un four du type Poupi- nel, ou un autoclave à vapeur. 2. Stérilisation par irradiation : cette méthode est plus lourde à mettre en oeuvre. En effet, elle nécessite des installations spécifiques. La dose d'irradiation doit être déterminée afin d'obtenir un produit stérile, produit non dégradé. La mise en oeuvre de ce procédé de stérilisation est plus com¬ plexe qu'une stérilisation à l'autoclave.
3. Stérilisation par un gaz tel l'oxyde d'éthylène ou le formaldéhyde : cette méthode est assez lourde à mettre en oeuvre. De plus, il y a ris- que d'apparition d'effets toxiques au cours de l'utilisation du produit si la concentration en gaz résiduel dans le produit est trop élevée.
4. Filtration sur membrane : cette méthode est utilisée pour les solutions. Des précautions doi¬ vent être prises afin de s'assurer du maintien des propriétés du filtre durant son utilisation (étan- chéité et stérilité du filtre).
Le lysinate d' indom tacine sous forme de poudre a été stérilisé suivant la première méthode, la chaleur sèche, à une température supérieure à 170°C sans être dégradé.
Dans un premier temps, la stabilité du lysi¬ nate d" indometacine en fonction de la température a été prouvée et les conditions de température et de durée utilisées pour la stérilisation ont été définis. Dans un deuxième temps, une étude microbiologique a permis de vérifier l'efficacité de la méthode.
La stérilisation de la solution aqueuse du lysinate d' indometacine a été réalisée par filtration sur membrane ; elle donne un produit stérile. La solution aqueuse isotonique ou la sus¬ pension ou le gel ou l' emulsion conforme à l'inven¬ tion peut être utilisé en thérapeutique dans le cas, par exemple, des manifestations inflammatoires pouvant être liées aux interventions chirurgicales de la cata- racte et du segment antérieur de l'oeil, pour la pré¬ vention de l'oedème maculaire cystoiide de 1 ' aphaque survenant après extraction chirurgicale du cristallin.
Il peut également être utilisé en thérapeu¬ tique dans le traitement des différentes manifesta- tions inflammatoires du système otorhinolaryngologi- que, la forme soluble du sel permettant une meilleure interaction avec les muqueuses.
Le passage oculaire est généralement très faible ; 5 % au maximum de la dose instillée sont retrouvés dans l'humeur aqueuse de l'oeil.
Les biodisponibilités oculaires des deux formes pharmaceutiques sont équivalentes : le passage obtenu avec la solution à 0,142 % d' indometacine (du lysinate d' indometacine) est similaire à celui obtenu avec la suspension à 1 % (INDOCID^ ). Cette dernière constatation permet d'affirmer que le passage des collyres à travers les différentes barrières oculaires s 'effectue bien par la fraction soluble et non par endocytose de microparticules.
Il faut noter également qu'au temps de pré- lèvement de 2 h les concentrations d' indometacine mesurées dans l'oeil traité par la solution de lysi¬ nate d' indometacine à 0,142 % d1 indometacine sont supérieures à celles mesurées dans l'oeil traité par la suspension à 1 % d' indometacine ; cela peut être dû à une élimination plus rapide de la forme suspension par le fluide lacrymal en raison de l'irritation ocu¬ laire provoquée par la taille des particules.
La cinétique d'absorption de 1' indometacine est grossièrement la suivante : 10 minutes après l'instillation, la concentration de 1' indometacine dans l'humeur aqueuse est pratiquement nulle. Elle augmente ensuite régulièrement pour atteindre sa valeur maximale environ 30 minutes après l'instilla¬ tion (3 à 5 % de la dose instillée) et diminue fina- lement.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution et de la formulation des différents composés, ou par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
1. Utilisation d'un composé arylacétique, arylpropionique ou arylbutanoïque, d'un composé dérivant de l'acide benzoïque ou de l'acide nicoti- nique doué de propriétés antiinflammatoires, soluble dans l'eau, dérivant d'une salification de la fonction carboxylique par le groupement aminé d'un amino-acide, pour l'obtention d'un médicament stérile destiné à une utilisation thérapeutique en ophtalmologie, dans laquelle le composé pénètre dans les tissus et les humeurs de l'oeil, et/ou en otorhinolaryngologie, sous la forme d'une solution aqueuse isotonique et de pH neutre ou voisin de la neutralité, ou sous la forme d'une suspension, d'un gel ou d'une emulsion contenant d'autres ions, le composé étant présent dans ladite solution, suspension, gel ou emulsion en tant que seul principe actif sous la forme d'un sel isolé à l'état pur et dépourvu de tout solvant résiduel sauf, le cas échéant, de traces d'ethanol.
2. Utilisation d'un composé arylacétique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en du lysinate d' indometacine.
3. Utilisation d'un composé arylpropionique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en un énantiomère actif.
4. Utilisation d'un énantiomère actif selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il s'agit du lysinate de S-(+) -ibuprofène.
5. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que pour l'utilisation thérapeutique en ophtalmologie et/ou en otorhinolaryngologie sous la forme d'une solution aqueuse isotonique, les ions sont des tam¬ pons contenant, par exemple, le NaH-PO., le Na 2 HP04 ou le clN .
6. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que pour l'utilisation thérapeutique en ophtalmologie et/ou en otorhinolaryngologie sous la forme d'un gel, le mélange gélifiant est du carbopol, du mercurothio- late de sodium, du mannitol, de 1'hydroyde de sodium et de l'eau.
7. Procédé pour l'obtention du sel isolé à l'état pur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la fonction carboxylique avec la fonction aminé en milieu hydro-éthanolique en dehors de tout autre sol¬ vant organique conduisant à un produit final dépourvu de tout autre solvant résiduel que l' ethanol.
8. Procédé selon la revendication 7, ca- ractérisé en ce que le sel isolé à l'état pur est stérilisé soit à l'état pur, soit en solution aqueuse, par exemple par autoclavage ou par filtration sur membrane.
9. Utilisation de la solution aqueuse iso- tonique, de la suspension, du gel ou de l' emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des manifestations inflammatoires pouvant être liées aux interventions chirurgicales de la cataracte et du segment antérieur de l'oeil, pour la prévention de l'oedème maculaire cystoiide de l'aphaque survenant après extraction chirurgicale du cristallin.
10. Utilisation de la solution aqueuse iso¬ tonique, de la suspension, du gel ou de l' emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des différentes manifestations inflam¬ matoires du système otorhinolaryngologique, la forme soluble du sel permettant une meilleure interaction avec les muqueuses.
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