WO1994004546A1 - Derive de moranoline - Google Patents
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- WO1994004546A1 WO1994004546A1 PCT/JP1993/001099 JP9301099W WO9404546A1 WO 1994004546 A1 WO1994004546 A1 WO 1994004546A1 JP 9301099 W JP9301099 W JP 9301099W WO 9404546 A1 WO9404546 A1 WO 9404546A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Definitions
- the present invention relates to a novel moranoline derivative represented by the following general formula [I], which is useful in the field of medicine, for example, as an anti-inflammatory agent and an anti-viral agent.
- R 1 represents hydrogen or lower alkyl
- R 2 represents a hydroxyl group or lower alkoxy
- R 1 and R 2 together represent a single bond
- R 3 is the same or Differently represents hydrogen or acetyl.
- glycolipids and glycoproteins containing sialic acid have functions of hormones, bacterial toxins, viruses, and other receptors, and also recognize, differentiate, proliferate, adherence, It is becoming clear that it is deeply involved in basic and dynamic life phenomena such as cancer, immunity, and aging.
- sialic acid derivatives are attracting attention as useful biologically active substances, and are being studied as therapeutic, diagnostic and prophylactic agents for various drugs.
- Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 63-139193 Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 61-243430 and Sho 62-20994 are examples of immunomodulators. is there. Furthermore, as an application to cancer diagnosis and treatment, there is Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-370000.
- the present inventors have conducted intensive studies on various sugar chain antigen derivatives, and have found a novel ⁇ chain antigen derivative having moranolin, which has excellent pharmacological action as a medicine, and have already filed a patent application (Japanese Patent Application No. JP-A-66081).
- An object of the present invention is to provide a molanolin derivative which is useful as a medicament and has a novel structure.
- the present inventors have conducted further studies and conducted intensive studies, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (I), which is a sialic acid derivative of glucose-type and galactose-type molanolin, can be suitable for the above purpose.
- the present invention has been completed.
- the gist of the present invention lies in the structure itself of the compound represented by the general formula [I].
- the compound according to the present invention is a novel compound not described in the literature, and exhibits excellent pharmacological actions as described later.
- the lower alkyl represented by R 1 in the general formula [I] is preferably a straight-chain or branched one having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl , T-butyl, n-pentyl, isopentyl, ⁇ -hexyl, isohexyl, ⁇ -heptyl, isoheptyl and the like.
- Examples of the compound according to the present invention include the following compounds in addition to the compounds described in the examples relating to the production method described below.
- the compound according to the present invention is not limited thereto.
- the compound according to the present invention having a cell adhesion inhibitory activity inhibits selectin present in endothelial cells and thereby inhibits adhesion between leukocytes or cancer cells and endothelial cells, thereby causing inflammation and inflammation. It is surely useful for the prevention and treatment of thrombus formation, rheumatism, infectious diseases, immune diseases, AIDS and cancer.
- the compound according to the present invention is useful as an antiviral agent, an anti-inflammatory agent, a therapeutic agent for thrombosis, a therapeutic agent for rheumatism, a therapeutic agent for infectious diseases, an anti-AIDS agent, a preventive or therapeutic agent for immune diseases and cancer.
- the cultured human vascular endothelial cells were isolated from human umbilical vein by collagenase treatment and cultured in a culture flask coated with 1% gelatin or fibronectin at a concentration of 0.02 mg / cm 2 .
- the growth medium used was prepared by adding 15% fetal calf serum (FCS), 45 mg / l ECGS, 90 mg / l heparin and 40 mg / l gentamicin to 199 medium.
- HL60 cells were washed twice with serum-free DMEM, suspended in Hank's solution containing 0.5% dataraldehyde, and fixed on ice for 30 minutes.
- the cells were washed twice with serum-free DMEM to remove the fixative. Next, the cells were adjusted to 2 ⁇ 10 6 cells / ml using DMEM containing 10% FCS, and kept on ice until use.
- the HUVECs are washed with DMEM containing 10% FCS, and anti-ELAM-1 antibody (BBA 2, British Bio-technology Ltd, 0811) or 50% of the specimen containing 10%? ⁇ 50 ⁇ ⁇ ⁇ 1 was added and incubated at room temperature for 30 minutes. 50 1 fixed HL60 cells were added and incubated at room temperature for an additional 45 minutes.
- Basal indicates adhesion to unactivated HUVEC.
- Control indicates adhesion to HUVEC activated with 10 U / ml of IL-1) 3.
- a-ELAM indicates adhesion to activated HUVEC when anti-ELAM-1 antibody was added.
- Examples (9) and (11) show the adhesion to activated HUVEC when these compounds were added. Table 2
- Basal indicates adhesion to unactivated HUVEC.
- Control represents adhesion to HUVEC activated with 10 U / ml IL-1 / 3.
- a-ELAM indicates adhesion to activated HUVEC when anti-ELAM-1 antibody was added. Examples (8) and (10) show the adhesion to activated HUVEC when these compounds were added.
- Example (9) and the compound of Example (11), which are the compounds of the present invention showed the adhesion of HL60 cells to the active HUVEC of 50.9% and 59.6% at a concentration of 100 ⁇ g / ml, respectively. %, And ELAM-1-dependent cell adhesion inhibitory activity.
- Example (8) and the compound of Example (10), which are the compounds of the present invention showed 18.9% and 17.5% adhesion of activated HL60 cells to activated HUVEC at a concentration of 500 ⁇ g / ml, respectively. And ELAM-1-dependent cell adhesion inhibitory activity.
- the compound of the present invention when administered as a medicament, the compound of the present invention as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, 0.1% to 99.5%, preferably 0.5% to 90%. As an object, it is administered to animals that inhabit people.
- the carrier one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and other auxiliaries for formulation are used.
- the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a tissue, topically (eg, transdermally), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. For example, intra-tissue administration is particularly preferred.
- the dosage as an antiviral agent is desirably adjusted in consideration of the patient's condition such as age, body weight, etc., the administration route, the nature and degree of the disease, etc.
- the amount of the component is generally in the range of 100 mg to 3 g Z days per day for humans, preferably in the range of 500 mg to lg / day / human. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It is also desirable to administer the drug in 1 to 3 divided doses a day.
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Description
明細書
モラノリン誘導体 技術分野
本発明は、 次の一般式 〔I〕 で表される新規なモラノリン誘導体に関する のものは医薬の分野、 例えば抗炎症剤ゃ抗ウィルス剤として有用である。
[13 式中、 R1は水素若しくは低級アルキルを表し、 R2は水酸基若しくは低級ァ ルコキシを表すか、 又は、 R1と R2が一緖になって単結合を表し、 R3は同一 又は異なって水素又はァセチルを表す。 背景技術
最近の研究によればシアル酸を舍有する糖脂質や糖タンパク質の糖鎖が、 ホル モン、 細菌毒素、 ウィルス、 その他の受容体機能をもち、 また、 細胞の認識、 分 化 -増殖、 接着、 がん化、 免疫、 老化などの基本的でかつ動的な生命現象にも深 く関与していることが明らかにされつつある。
そこで、 シアル酸誘導体は有用な生理活性を持った物質として注目され、 種々 医薬の治療、 診断及び予防剤としての研究がなされている。
例えば、 抗ウィルス剤として、 特開昭 6 3 - 1 3 9 1 9 3号公報、 特開平 3—
2 5 1 5 9 3号公報等があり、 又、 免疫調整剤として、 特開昭 6 1— 2 4 3 0 7 4号公報や特開昭 6 2— 2 0 9 0 9 4号公報等がある。 さらに、 がんの診断や治 療への応用として特開昭 6 1— 6 3 7 0 0号公報等がある。
本発明者らは種々糖鎖抗原誘導体を鋭意研究し、 医薬として優れた薬理作用を 有する、 モラノリンを舍む新規な耱鎖抗原誘導体を見出し、 既に特許出願を行つ ている （特願平 4一 4 6 0 8 1号公報） 。
しかしながら、 これらシアル酸誘導体は天然界に微量成分として存在している がゆえに、 これら化合物を生体から純粋な単一化合物として得ることは極めて難 しかった。 そのためシアル酸誘導体の医薬品としての研究は、 近年始まったばか りであり、 その臨床的応用が大いに期待されている。 発明の開示
本発明の目的は、 医薬として有用であり、 かつ新規な構造を有するモラノリン 誘導体を提供せんとするものである。
今回、 本発明者らはさらなる検討を重ね、 鋭意研究を行った結果、 グルコース 型およびガラクトース型モラノリンのシアル酸誘導体である一般式 〔I〕 で表さ れる化合物が上記目的に適合しうることを見出し本発明を完成した。
本発明の要旨は、 一般式 〔I〕 で表される化合物の構造そのものにある。 本発 明に係る化合物は、 文献未記載の新規化合物であるとともに、 後述するような優 れた薬理作用を示す。
一般式 〔I〕 において R1で示される低級アルキルとして、 直鎖又は分枝状の 炭素数 1〜 7のものが好ましく、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル、 π—ブチル、 イソブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 π—へキシル、 イソへキシル、 π—へプチル、 イソへプチル等を挙げること力 できる。
一般式 〔I〕 において R2で示される低級アルコキシとして、 R1と同様に直 鎖又は分枝状の炭素数 1〜 7のものが好ましい。
本発明に係る化合物として、 後記する製法に係る実施例に記述する化合物に加 えて、 以下の化合物を挙げることができるが、 これらは本発明に係る化合物の一
部を例示するものであって、 本発明に係る化合物はこれちに限定されるものでは ない。
O— （ェチル 5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシ一D—グリセロー α— D —ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 (2→6) — 1， 5—ジデォキシ 一 1， 5—イミノー D—グルシトール
Ο— （プロピル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシ一 D—グリセロー α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキ シー 1, 5—イミノー D—グノレシトール
Ο— （ブチル 5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシ一 D—グリセロー α— D 一ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキシ 一 1, 5—イミノー D—グルシトール
Ο— （ペンチル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシ—D—グリセロー α— D-ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキ シー 1, 5—イミノー D—グルシトール
Ο— （へキシル 5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1, 5—ジデォキ シー 1， 5一^ Γミノー D—グルシトール
O— （ヘプチル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー α - D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1, 5 -ジデォキ シー 1， 5— ミノー D—グルシトール
O— （5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) - 1， 5—ジデォキシ一Ν-メチ ルー 1， 5—イミノー D—グルシトール
Ο— （5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシ一 D—グリセ口— a—D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) - 1， 5—ジデォキシー Ν—ェチ ルー 1， 5—イミノー D—グルシトール
Ο— （5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシ一 D—グリセロー α— D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) - 1， 5—ジデォキシ一 Ν—プロ ピル一 1， 5—イミノー D—グルシトール
O— (5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー a—D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキシー N—ブチ ルー 1， 5—イミノー D—グルシトール
0— （5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセ口一 α—D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 (2→6) — 1， 5—ジデォキシ一 N—ペン チル一 1, 5—ィミノ一 D—グルシトール
O— （5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸) 一 (2→6) 一 1, 5—ジデォキシー Ν—へキ シルー 1， 5—イミノー D—グルシトール
Ο— （5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシ一 D—グリセロー a -D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） ― (2→6) — 1, 5—ジデォキシー Ν—ヘプ チルー 1, 5一^ f ミノー D—グルシトール
O— （ヘプチル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D-ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキ シー Ν—メチルー 1， 5— f ミノー D—グルシトール
O— （ペンチル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート〉 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキ シー Ν—プロピル一 1， 5—ィミノ一 D—グルシトール
Ο— （プロピル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシ— D—グリセロー α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1， 5 -ジデォキ シー Ν—ペンチルー 1, 5—イミノー D—グルシトール
Ο— （メチル 5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D 一ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキシ — Ν—へプチル一 1， 5—イミノー D—グルシトール
0— （ェチル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D 一ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1， 5 -ジデォキシ ー 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
Ο— (プロピル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキ
シー 1， 5—イ ミノー D—ガラクチ卜一ノレ
O— (ブチル 5—ァセタミ ド一 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー a—D 一ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1, 5—ジデォキシ 一 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
O— (ペンチル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) — 1, 5—ジデォキ シ一 1， 5—ィミノ一 D—ガラクチトール
Ο— (へキシル 5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6) - 1， 5 -ジデォキ シー 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
0— (ヘプチル 5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシ一 D—グリセロー α— D—ガラクトー 2 -ノヌロビラノシロネート） 一 （2~ 6) — 1， 5—ジデォキ シー 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
Ο— （5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー a—D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 (2→6) — 1, 5—ジデォキシ一Ν—メチ ルー 1, 5—イミノー D—ガラクチトール
0- (5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシ一 D—グリセロー α— D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) — 1, 5—ジデォキシ一Ν-ェチ ルー 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
Ο— （5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー a—D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキシ一 Ν—プロ ピル一 1, 5—^ f ミノー D—ガラクチトール
O— （5—ァセタミ ド一 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキシー Ν—ブチ ルー 1, 5一^ Τミノー D—ガラクチトール
O— (5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) — 1, 5—ジデォキシー Ν—ペン チルー 1, 5—イミノー D—ガラクチトール
Ο— （5—ァセタミ ドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー a— D—ガラク
トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6 ) — 1 , 5—ジデォキシー N—^ ^キ シル一 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
O— （5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシ一 D—グリセロー α— D—ガラク トー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6 ) — 1， 5—ジデォキシー Ν—ヘプ チルー 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
Ο— （ヘプチル 5—ァセタミドー 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D -ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6 ) - 1 , 5—ジデォキ シー Ν—メチルー 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
0— （ペンチル 5—ァセタミドー 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネ一卜） 一 （2→6 ) — 1 , 5—ジデォキ シー Ν—プロピル一 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
Ο— （プロピル 5—ァセタミドー 3， 5—ジデォキシ一 D—グリセ口一 α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロネート） 一 （2→6 ) — 1， 5—ジデォキ シー Ν—ペンチルー 1 , 5—イミノー D—ガラクチトール
Ο— (メチル 5—ァセタミドー 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D ーガラクト一 2 -ノヌロビラノシロネート） 一 （2—6 ) — 1 , 5—ジデォキシ 一 Ν—へプチルー 1， 5—イミノー D—ガラクチトール
細胞接着阻害活性を有する本発明に係る化合物は、 内皮細胞に存在するセレク チンを拮抗的に阻害することにより、 白血球又はガン細胞と内皮細胞との接着を 阻害することから、 炎症や炎症にともなう血栓形成、 リウマチ、 感染症、 免疫疾 患、 エイズ及びガンの予防、 治療等に有用であることが確実である。
従って、 本発明に係る化合物は抗ウィルス剤、 抗炎症剤、 血栓形成治療剤、 リ ゥマチ治療剤、 感染症、 抗エイズ治療剤、 免疫疾患及びガンの予防、 治療剤とし て有用である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
〔実施例〕 シァリルモラノリン誘導体の製法
( 1 ) 2 , 3—ジー 0—ァセチルー 4 , 6— 0—べンジリデンー Ν—べンジル
ォキシカルボ二ルー 1, 5—ジデォキシー 1， 5—イミノー D—グルシトールの 合成
下記構造式で表される 4， 6一 O—べンジリデンー N ^ンジルォキシカルボ ュルー 1， 5—ジデォキシー 1， 5一^ f ミノー D—グルシトール
(3.04g)をピリジン (10ml)に溶解し、 無水酢酸 (5ml)を加え室温にてー晚攪拌 した。 反応終了を TLCにて確認後、 0° Cにてメタノール (20ml)を加え 30分聞攪 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残查をジクロロメタンにて抽出し、 2N塩 酸、 水にて洗浄した。 抽出層を硫酸ナトリウムにて乾燥後濾別し、 ジクロロメタ ンにて十分に洗浄した。 瀘液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 標記化合物 (1) (3.79g,定量的）を得た。
物性値
1 旋光度 〔a〕 D 25 -18.68° (C=0.974,ジクロロェタン）
2 元素分析値 〔C25H27OsN〕
計算値 C= 63. 9 6 % H=5. 80% N=2. 98%
実測値 C= 63. 70% H=5. 76% N= 3. 27%
(2) 2, 3—ジー O—ァセチルー N—べンジルォキシカルボ二ルー 1, 5— ジデォキシー 1， 5—ィミノ一 D—グルシトールの合成
化合物 （1) (720mg)を 80%酢酸水溶液 (20ml)に溶解し、 45° Cにて一晩攪拌 た。 反応終了を TLCにて確認後減圧濃縮し、 得られた残查をカラムクロマトグラ
フィー（ヮコーゲル C-200,流出液 3:1;酢酸ェチル：へキサン） に供し化合物
(2) (580mg, 79%)を得た。
物性値
1 旋光度 〔a〕 D 25-1.74。 （01.146，ジクロロェタン）
2 元素分析値 〔CieH2308 N〕
計算値 C= 5 6. 69 % H= 6. 08% N= 3. 67%
実測値 C= 56. 49% H=5. 80% N= 3. 69%
(3) 2, 3—ジー O—ァセチルー N—べンジルォキシカルボ二ルー 6— O— tert—ブチルジフエニルシリル一 1， 5—ジデォキシー 1， 5—イミノー D—グ ルシトールの合成
化合物 （2) (1.31g)をピリジン (25ml)に溶解し、 0° Cに冷却後、 tert—プチ ルジフエエルシリル クロライド (2.7ml， 3当量）を加え、 0° C〜20。 Cにて 一晩攪拌した。 反応終了を TLCで確認後、 ジクロロメタンにて抽出し、 2N塩酸、 水にて洗浄した。 抽出層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 濾別しジクロロメタンに て十分に洗浄した。 瀘液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた残查をカラムク 口マトグラフィ一（ヮコ一ゲル C-200，流出液 1:2;酢酸ェチル：へキサン）に供し、 化合物 (3) (1.98g, 93%)を得た。
物性値
1 旋光度 〔a〕 D 25 +2.55。 （C= 1.094，ジクロロェタン）
2 元素分析値 CC34H41Og N S i〕
計算値 C= 65. 89 % H= 6. 67% N=2. 26%
実測値 C=65. 98 % H= 6. 54% N= 2. 25%
(4) 2, 3, 4—トリー O—ァセチルー N—ベンジルォキシカルボ二ルー 6 —O— tert—ブチルジフエニルシリル一 1， 5—ジデォキシー 1， 5—イミノー D—ガラクチトールの合成
化^/ ( 3 ) (l.Q5g)をジクロロメタン (30ml)、 ピリジン (15ml)に贿し、 - 15 ° Cに 冷却後、 無水トリフルォロメタンスルホン酸 ジクロロメタン（ 0.58ml, 2当量 ZlOml)を滴下した。 -15° Cにて 3時間攪拌し、 反応終了を TLCにて
確認した。 トリェチルァミンにて中和後、 ジクロロメタンにて抽出し、 2N塩酸、 水にて洗浄した。 抽出層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 瀘別し、 瀘液と洗液を合 わせて減圧濃縮した。 そして得られた残查をァセトニトリル (40ml)に溶解し、 乾 燥剤モレキュラーシーブス 3A(120mg)を加え、 1時間攪拌した。 その後、 酢酸セ シゥム （1.63g,5当量）、 1， 4， 7, 1 0, 1 3， 1 6—へキサォキサシクロ ォクタデカン （0.67g, 1.5当量）を加え室温にて一晩攪拌した。 反応終了を TLC にて確認後、 モレキュラーシ一ブスを瀘別し、 ジクロロメタンにて十分洗浄した。 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮レ、 得られた残查をカラムクロマトグラフィー (ヮコーゲル C-200,流出液 1:5;酢酸ェチル：へキサン）に供し、 化合物 （ 4 ) (0.75g, 67%)を得た。
物性値
1 旋光度 〔 α〕 D 25 +0.091。 (C=0.880,ジクロロェタン）
2 元素分析値 〔C36H4309NS i〕
計算値 C= 6 5. 3 3 % H= 6. 5 5 % N=2. 1 2 %
実測値 C= 6 5. 3 4% H= 6. 6 6% N=2. 0 1 %
(5) 2， 3, 4—トリ— O—ァセチルー N—べンジルォキシカルボ二ルー 1, 5一ジデォキシー 1， 5—^ Γミノー D—ガラクチトールの合成
化合物 （4) (630mg)をジクロロメタン (40ml)に溶解し、 0°Cにて、 ボロン トリフルオライド ジェチル エーテル錯体 （7ml)を加え， 室温にて 1 0時聞攪 拌した。 反応終了を TLCで確認後、 ジクロロメタンにて抽出し、 炭酸ナトリウム、 水にて洗浄した。 抽出層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 瀘別し、 ジクロロメタ ンにて洗浄した。 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた残查をカラムクロ マトグラフィー（ヮコ一ゲル C-300,流出液 200:1;ジクロロメタン：メタノー ル）に供し、 化合物 （5 ) (324mg, 81%)を得た。
物性値
1 旋光度 〔a〕 D 25 +20.00° (C=1.550，ジクロロェタン）
2 元素分析値 〔C2。H2509 N〕
計算値 C= 5 6. 7 3 % H=5. 9 5 % N= 3. 3 1 %
実測値 C=5 6. 63 % H= 6. 1 1% N= 3. 32%
(6) O— （メチル 5—ァセタミドー 4， 7, 8， 9ーテトラー 0—ァセチ ルー 3， 5一ジデォキシー D—グリセロー α— D—ガラクト一2—ノヌロビラノ シロネ一卜） 一 （2→6) —2, 3—ジー 0—ァセチルー Ν—ベンジルォキシカ ルボニルー 1， 5—ジデォキシ一 1， 5—イミノー D—グルシトールの合成 化合物 (2) (120mg)と下記構造式で表されるシアル酸の 2—メチルチオ誘導 体 （α ： 3 = 1 ： 1)
OCOCH3
(328mg, 2当量）をァセ卜ニトリル (10ml)に溶解し、 乾燥剤モレキュラーシーブ ス 3A(500mg)を加えー晚攪拌した。 その後、 -15 °Cに冷却し、 ジメチル （メチル チォ） スルホニゥム トリフレー卜 (435mg, 6当量）を加え、 （TCにて一晩攪拌 した。 反応終了を TLCにて確認後、 モレキュラーシーブスを瀘別し、 ジクロロメ タンにて抽出後、 炭酸ナトリウム、 水にて洗浄した。 抽出層を硫酸ナトリウムに て乾燥後、 濾別し、 瀘液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残查をカラム クロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-300,流出液 70:1; ジクロロェタン：メタ ノール） に供し、 化合物 （6) (167mg, 62%)を得た。
物性値
1 旋光度 〔α〕 5 -15.95° (C=0.840，ジク口ロェタン）
2 元素分析値 〔C38H5。02。N2〕
計算値 C=53. 39 % H=5. 90% N= 3. 28%
実測値 C= 53. 52 % H=5. 85% N= 3. 18%
(7) O— （メチル 5—ァセタミドー 4， 7， 8, 9ーテトラ一 0—ァセチ
ルー 3, 5—ジデォキシー D—グリセ口一 α— D—ガラクト一 2—ノヌロビラノ シロネート） 一 (2→6) — 2， 3, 4一トリー 0—ァセチルー N—ベンジルォ キシカルボ二ルー 1, 5—ジデォキシー 1, 5—イミノー D—ガラクチトールの 合成
化合物 （5) (147mg)と前述のシアル酸の 2—メチルチオ誘導体 ： 3=1:1) (308mg , 1.7量）をァセトニトリル (15ml)に溶解し、 乾燥剤モレキュラーシ 一ブス 3A(500mg)を加え、 室温にてー晚攪拌した。 その後、 -40 °Cに冷却し、 N ーョ一ドコハク酸ィミ ド (266mg,3.4当量）とトリフルォロメタンスルホン酸
(10μ\, 0.34当量〉 を加え、 -40 °Cにて一晚攪拌した。 反応終了を LCにて確認 後、 モレキュラーシーブスを濾別し、 ジクロロメタンにて抽出後、 炭酸ナトリウ ム、 チォ硫酸ナトリウム、 水にて洗浄した。 抽出層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 濾別し濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残查をカラムクロマトグ ラフィー（ヮコ一ゲル C-200，流出液 50:1; トルエン：メタノール） に供し、 化合物 （7) (174mg, 56%)得た。
物性値
1 旋光度 〔 α〕 5 +24.16 ° (C=0.240,ジクロロメタン）
2 元素分析値 〔C4。H52021N2〕
計算値 C= 5 3. 5 7 % H=5. 8 4% N= 3. 1 2%
実測値 C= 5 3. 7 6% H=5. 6 8% N=2. 9 8%
(8) 6— O— （5—ァセタミドー 3， 5—ジデォキシ一 D—グリセロー α— D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロノ一 Γ ， 5— Ν—ラクタム） 一 1， 5— ジデォキシー 1， 5—ィミノ一 D—グルシトール及び
(9) Ο— （5—ァセタミ ドー 3， 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D— ガラクトー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) — 1, 5—ジデォキシー Ν ーメチルー 1， 5—イミノー D—グルシトールの合成
化合物 （6) (390mg)をメタノール (15ml)に溶解し、 メタノールにて洗浄した 10%パラジウム炭素 (400mg)を加え室温にて直接水素添加を行い 30分攪拌した。 反応終了を TLCにて確認後、 10%パラジウム炭素を瀘別し、 メタノールにて洗浄
し、 濾液と洗液を合わせて減圧港縮した。 得られた残查をメタノール（20ml)に 溶解し、 ナトリゥムメ トキシドを pH 12になるまで加え、 室温にてー晚攪拌した。 その後、 0.2N水酸化カリウム水溶液 (4ml)を加え室温にて一晩攪拌した。 反応 終了を TLCにて確認後、 イオン交換樹脂アンバーライト IR-120(H+ )にて中和 し、 樹脂を濾別しメタノール、 水にて十分洗浄した。 瀘液と洗液を合わせて減圧 濃縮し、 得られた残查をゲル濾過（セフアデックス LH-20)し、 化合物 （8) (161mg, 81%)及び化合物 （9) (41mg， 19%)を得た。
化合物 (8) の物性値
1 旋光度 〔 α〕 D 25 +38.01 ° (C=0.826,メタノール）
2 元素分析値 〔C17H28OuN2〕
計算値 C=46. 79% H= 6. 47% N=6. 42%
実測値 C=46. 65 % H= 6. 64% N= 6. 24%
化合物 （9) の物性値
1 旋光度 〔α〕 5 +9.92° (C=0.524,水：エタノール = 2 ： 3)
2 元素分析値 〔C18H32012N2〕
計算値 C=46. 15% H= 6. 89% N=5. 98%
実測値 C=46. 01 % H= 7. 06% N=5. 80%
(10) 6— O— （5—ァセタミドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー α 一 D—ガラクトー 2—ノヌロビラノシロノ一 Γ , 5— Ν—ラクタム） 一 1, 5 一ジデォキシー 1， 5—イミノー D—ガラクチトール及び
(1 1) 0— （5—ァセタミドー 3, 5—ジデォキシー D—グリセロー α— D —ガラクトー 2—ノヌロビラノシロン酸） 一 （2→6) — 1， 5—ジデォキシ一 Ν—メチルー 1, 5—^ f ミノ一 D—ガラクチトールの合成
化合物 （7) (174mg)をメタノール (15ml)に溶解し、 メタノールにて洗浄した
10%パラジウム炭素 (200mg)を加え室温にて直接水素添加を行い 30分攪拌した。
反応終了を TLCにて確認後、 10%パラジウム炭素を瀘別し、 メタノールにて洗浄 し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残 Sをメタノール（20ml)に 溶解し、 ナトリウムメトキシドを pH 12になるまで加え、 室温にて一晩攪拌した。
その後、 0.2N水酸化力リゥム水溶液 (4ml)を加え室温にて一晩攪拌した。 反応 終了を TLCにて確認後、 イオン交換樹脂アンバーライト IR-120(H+ )にて中和 し、 樹脂を濾別しメタノール、 水にて十分洗浄した。 瀘液と洗液を合わせて減圧 濃縮し、 得られた残查をゲル濾過（セフアデックス LH-20)し、 化合物 （10) (74mg,87%)及び化合物 （1 1) (llmg， 13%)を得た。
化合物 （10) の物性値
1 旋光度 〔 α〕 D 25 +36.12。 (C=1.434,メタノール）
2 元素分析値 〔C17H28OuN2〕
計算値 C= 46. 79 % H= 6. 47% N= 6. 42%
実測値 C=46. 76 % H= 6. 17% N= 6. 34%
化合物 （1 1) の物性値
1 旋光度 〔a〕 D 25 +11.34 ° (C=0.194,水：エタノール =2 ： 3)
2 元素分析値 〔C18H32012N2〕
計算値 C=46. 15% H= 6. 89% N=5. 98%
実測値 C= 45. 90% H= 6. 85% N= 6. 27%
〔試験例〕
活性化ヒ卜血管内皮細胞と培養ヒト白血病細胞 HL60の結合に対する合成糖鎖の 効果
〔細胞培養〕
培養ヒト血管内皮細胞はヒトさい帯静脈よりコラゲナーゼ処理により分離し、 1 %のゼラチンあるいはファイブロネクチンを 0.02mg/cm2の濃度で塗布した培 養用フラスコに培養した。 用いた増殖培地は 199培地に 15%の牛胎児血清 (FCS)、 45mg/l ECGS, 90mg/lへパリン及び 40mg/lゲンタマイシンを加えて調製した。
培養ヒト白血病細胞 HL60は 10%の FCSを舍む RPMI-1640により増殖維持した。 培 養は何れの細胞についても 37°Cの C02ィンキュベータ一 (5% C02, 95% Air)内で 行った。
〔細胞接着の測定〕
培養ヒトさい帯静脈内皮細胞 （HUVEC)を 0.1%ゼラチンを塗布した 96ゥエルの培 養プレートにまき、 増殖培地をコンフルェン卜になるまで培養した。 細胞を 10%
FCSを舍むダルべッコ変法イーグル培地 (DMEM)により洗浄し、 リコンビナントヒ トインターロイキン一 1 3 (IL-1 β )を舍む 100 の 10% FCS DMEMを加え 37°C の <：02ィンキュベ一ター内で 4時間培養した（活性化）。 HL60細胞は無血清 DMEM で 2回洗浄し、 0.5%のダルタルアルデヒドを舍むハンクス液に懸濁し、 氷中で 30 分間固定した。
固定後、 細胞を無血清 DMEMにより 2回洗浄し、 固定液を除いた。 次に 10% FCS を舍む DMEMを用いて細胞数を 2 X 106 cells/ml になるように調製し、 使用するま で氷中に保存した。
活性化後、 HUVECを 10% FCSを舍む DMEMにより洗浄し、抗 ELAM-1抗体 (BBA 2, British Bio-technology Ltd,八 011)又は検体を舍む50 / 1の10% ?〇50\^\1を 添加し室温で 30分間ィンキュベーシヨンした。 固定した HL60細胞を 50 1づっ加 え、 室温でさらに 45分間インキュベーションした。
未結合の HL60細胞を洗浄し、 各ゥエルの中心部を写真撮影し、 撮影野中にある 接着細胞数を力ゥントした。 IL-1 βで活性化した HUVECに結合した HL60細胞の結 合数を 100%として検体を加えた際の効果を判定した。 その結果を表 1及び表 2に 示す。
表 1
培養ヒト白血病細胞 HL60の ELAM-1依存性接着に対するモラノリン誘導体の阻害作用 処理 濃度（ μ g /m l ) n 細胞接着数（％)
Basal 5 28.2 (7.4)
Control 5 383.4 (100.0) α -ELAM 25 5 75.0 (19.6)
実施例 (9) 100 5 188.4 (49.1)
実施例 (11) 100 5 155.0 (40.4)
Basalは非活性化 HUVECに対する接着を表す。 Controlは IL- 1 )3 10U/mlで活 性化した HUVECに対する接着を表す。 a -ELAMは抗 ELAM-1抗体を加えた際の活 性化 HUVECに対する接着を表す。 実施例 (9)及び実施例 (11)はこれらの化合物を加 えた際の活性化 HUVECに対する接着を表す。
表 2
培養ヒト白血病細胞 HL60の ELAM-1依存性接着に対するモラノリンの阻害作用 処理 濃度（ μ g/m l ) n 細胞接着数（％)
Basal 6 77.7 (14.7) Control 6 528.5 (100.0) α -ELAM 25 6 150.3 (28.4) 実施例 (8) 50 6 473.7 (89.6) 実施例 (8) 500 6 428.5 (81.1) 実施例 (10) 50 6 494.7 (93.4)
実施例 ο) 500 6 436.2 【82·5 _
Basalは非活性化 HUVECに対する接着を表す。 Controlは IL-1 /3 10U/mlで活性 化した HUVECに対する接着を表す。 a -ELAMは抗 ELAM-1抗体を加えた際の活性 化 HUVECに対する接着を表す。 実施例 (8)及び実施例 (10)はこれらの化合物を加え た際の活性化 HUVECに対する接着を表す。
表 1において、 本発明化合物である実施例 (9)の化合物及び実施例 (11)の化合 物は 100 μ g/mlの濃度で HL60細胞の活性ィヒ HUVECへの接着をそれぞれ 50.9%及び 59.6%抑制し、 ELAM-1依存性の細胞接着阻害活性を有することが判明した。
表 2において、 本発明化合物である実施例 (8)の化合物及び実施例 (10)の化合 物は 500 μ g/mlの濃度で HL60細胞の活性化 HUVECへの接着をそれぞれ 18.9%及び 17.5%抑制し、 ELAM-1依存性の細胞接着阻害活性を有することが判明した。
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのまま又は医薬的 に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0.1%〜99.5%、 好ましくは 0.5%〜90%舍有する医薬組成物として、 人を舍む動物に投与される。
担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及びその他の処方 用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与単位形態で投与することが 望ましい。 本発明医薬組成物は、 組織内投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は経直 腸的に投与することができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのは もちろんである。 例えば、 組織内投与が特に好ましい。
抗ウィルス剤としての用量は、 年齢、 体重、 等の患者の状態、 投与経路、 病気 の性質と程度等を考慮した上で調製することが望ましいが、 通常は、 成人に対し て本発明の有効成分量として、 1日あたり、 100mg〜3 g Z日 ヒトの範囲が、 好ましくは、 500mg〜l g /日/ヒトの範囲が一般的である。 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 また 1日 1〜3回に分割して投与することが望ましい。
Claims
1 . 次の一般式 〔I〕 で表されるモラノリン誘導体。
[I]
式中、 R1は水素若しくは低級アルキルを表し、 R2は水酸基若しくは低級ァ ルコキシを表すか、 又は、 R1と R2が一緖になって単結合を表し、 R3は同一 又は異なって水素又はァセチルを表す。
2 . 次の式で表されるモラノリン誘導体。
CH3C0NH 0、 C00H
次の式で表されるモラノリン誘導体。
次の式で表されるモラノリン誘導体。
次の式で表されるモラノリン誘導体。
COCH3
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| EP94908194A EP0655457A1 (en) | 1992-08-14 | 1993-08-04 | Moranoline derivative |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4/238885 | 1992-08-14 | ||
| JP23888592 | 1992-08-14 | ||
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| JP5/77499 | 1993-03-12 |
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|---|---|
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| PCT/JP1993/001099 Ceased WO1994004546A1 (fr) | 1992-08-14 | 1993-08-04 | Derive de moranoline |
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| EP (1) | EP0655457A1 (ja) |
| WO (1) | WO1994004546A1 (ja) |
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- 1993-08-04 WO PCT/JP1993/001099 patent/WO1994004546A1/ja not_active Ceased
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0655457A1 (en) | 1995-05-31 |
| EP0655457A4 (ja) | 1995-06-28 |
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