WO1994005631A1 - 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln - Google Patents

9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln Download PDF

Info

Publication number
WO1994005631A1
WO1994005631A1 PCT/DE1993/000809 DE9300809W WO9405631A1 WO 1994005631 A1 WO1994005631 A1 WO 1994005631A1 DE 9300809 W DE9300809 W DE 9300809W WO 9405631 A1 WO9405631 A1 WO 9405631A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chloro
cyclohexyl
pentanor
dihydroxy
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/DE1993/000809
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd Buchmann
Werner Skuballa
Roland Ekerdt
Fiona Mcdonald
Karl-Heinz Thierauch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4229050A external-priority patent/DE4229050A1/de
Priority claimed from DE19924229051 external-priority patent/DE4229051A1/de
Priority claimed from DE4229048A external-priority patent/DE4229048A1/de
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DK93918946T priority Critical patent/DK0656889T3/da
Priority to EP93918946A priority patent/EP0656889B1/de
Priority to JP6506751A priority patent/JPH08500597A/ja
Priority to DE59308617T priority patent/DE59308617D1/de
Publication of WO1994005631A1 publication Critical patent/WO1994005631A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen

Definitions

  • the present invention relates to esters and amides of 9-chloro-prostaglandin analogues, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical preparations containing these esters and amides.
  • prostaglandins It is known from the extensive state of the art of prostaglandins and their analogues that this class of substances is suitable for the treatment of mammals, including humans, on account of their biological and pharmacological properties. "However, their use as medicinal products is difficult. Most natural prostaglandins have a duration of action that is too short for therapeutic purposes because they are broken down too quickly by various enzymatic processes. All structural changes therefore have the aim of both the duration of action and the selectivity to increase the effect.
  • 9-chloro prostaglandin analogues are pharmacologically and medically valuable active substances, the production and use of e.g. for cytoprotection, ulcer healing, inhibition of gastric acid secretion, luteolysis, lowering blood pressure, or inhibiting platelet aggregation are described in EP 299 914 and WO 86/05488. These substances have a significantly improved specificity and activity compared to the corresponding natural prostaglandins with a similar spectrum of activity.
  • Hydrogen atom an alkyl or cycloalkyl, aryl or heterocyclic radical or R ⁇ the radical CONHR3 with R3 in the meaning of an acid radical or the radical R2 and
  • W is a free or functionally modified hydroxymethylene group or a free or functionally modified CH 3
  • Alkylene group with 3-10 C atoms which may optionally be substituted by fluorine atoms and
  • R4 is a free or functionally modified hydroxy group
  • R5 is a hydrogen atom, an alkyl, a halogen substituted alkyl, a
  • Cycloalkyl an optionally substituted aryl or a heterocyclic group, and if R2 has the meaning of a hydrogen atom, the salts thereof with physiologically compatible bases and the cyclodextrin clathrates thereof are known, but the esters of the present invention are neither mentioned in detail nor particularly emphasized.
  • 9-chlorine atom can be ⁇ - or ß-permanent
  • R1 represents the radical OR2 with R2 in the meaning of a hydrogen atom, alkyl,
  • W is a free or functionally modified hydroxymethylene group or a free one
  • OH group can be ⁇ or ⁇
  • D is a straight-chain or branched-chain alkylene group with 1-10 C atoms, which is optionally substituted by fluorine atoms, and
  • E is an oxygen or sulfur atom or a direct bond
  • R4 is a free or functionally modified hydroxy group
  • R5 is an alkyl, a halogen-substituted alkyl, cycloalkyl, an optionally substituted aryl or heterocyclic group and if R ⁇ has the meaning of a hydroxyl group, the salts of which mean physiologically compatible bases, but the esters of these are also known there Invention neither mentioned in detail nor particularly emphasized.
  • 9-chloro-prostaglandin derivatives are pharmacologically and medically valuable active substances, their production and use, for example for cytoprotection, ulcer healing, inhibition of gastric acid secretion, luteolysis, lowering blood pressure, or inhibition of platelet aggregation, are described in EP 299 914, EP 30 377 and WO 86/05488 are. Compared to the corresponding natural prostaglandins, these substances have a significantly improved specificity and longer action with a similar spectrum of activity.
  • esters or amides of 9-chloro- ⁇ ⁇ - or 9-chloro-3-oxa- ⁇ ⁇ -prostaglandins are particularly suitable for external use, in particular for the treatment of increased intraocular pressure (glaucoma). This application is not mentioned in the prior art mentioned above.
  • the invention relates to pharmaceutical preparations containing esters and amides of 9-chloro-prostaglandins of the formula I.
  • Rl COOR 2 wherein R 2 is an optionally substituted C3-C1 Q - CycloalkyhCg-Cio-Aryl- or C6-C ⁇ o-Ar (-CC-C4) alkyl radical, or CONHR ⁇ with R ⁇ in the meaning of an optionally substituted C ⁇ -C ⁇ o-alkyl radical, mean for the treatment of increased intraocular pressure and pharmaceutical preparations containing 9-chloro-prostaglandin esters and amides of the general formula (I)
  • X is oxygen or CH 2 , R 1 COOR2, where R 2 is an optionally substituted phenacyl radical, or CONHR 3 with R 3 is an optionally substituted C j -Ci Q alkyl-
  • the rest mean as medically valuable active ingredients for use for e.g. the treatment of increased intraocular pressure, cytoprotection, ulcer healing, inhibition of gastric acid secretion, luteolysis, lowering blood pressure or inhibition of platelet aggregation.
  • the invention also relates to 9-chloro-prostaglandin esters and amides of the general formula I.
  • X is oxygen or CH2, Rl COOR 2 , where R 2 is an optionally substituted phenacyl radical, or CONHR 3 with R 3 is an optionally substituted C j -Ci Q alkyl-
  • the invention also relates to the use of the 9-chloroprostaglandin derivatives mentioned in these pharmaceutical preparations for the production of medicaments for the treatment of increased intraocular pressure.
  • esters according to the invention which are not mentioned in EP 299 914 and EP 30 377 are surprisingly particularly suitable for local use, and also have a diuretic effect and promote renal blood flow.
  • the invention thus also relates to esters of 9-chloro-prostaglandins of the general formula I.
  • X is oxygen or CH2
  • Rl COOR 2 where R 2 is an optionally substituted C2-C3 alkyl
  • Suitable substituents for the phenacyl radical R 2 are straight-chain or branched ⁇ -04- alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl and the halogen atoms chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl groups R 2 are straight or branched alkyl groups with 1-10 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl.
  • the alkyl groups R 2 may optionally be substituted several times by halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups, dialkylamino and trialkylammonium groups, or optionally substituted aryl or aroyl groups.
  • substituents are fluorine, chlorine or bromine, hydroxy, methoxy, ethoxy, dimethylamino, diethylamino, trimethylammonium, phenyl, benzoyl, bromobenzoyl, iodobenzoyl, methylbenzoyl.
  • Preferred alkyl groups R 2 are those with 1-5 C atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isobutyl, butyl, tert-butyl and fluorine, hydroxyl, methoxy and benzoyl as preferred substituents. Hydroxy and benzoyl are particularly preferred substituents.
  • alkyl groups R 3 straight-chain or branched alkyl groups with 1-10 C atoms are to be considered, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl.
  • the alkyl groups R 3 can optionally be mono- to polysubstituted by halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups, or optionally substituted aryl groups. Examples of substituents are fluorine, chlorine or bromine, hydroxy, methoxy, ethoxy and phenyl.
  • Preferred alkyl groups R 3 are those with 1-5 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl, and preferred substituents fluorine, hydroxy and methoxy.
  • Suitable aryl groups R 2 are both substituted and unsubstituted aryl groups, such as, for example, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms, one phenyl group, 1-3 alkyl groups each with 1-4 C. -Atoms, a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxy or alkoxy group with 1-4 C atoms.
  • the substituents in the 3- and 4-position on the phenyl ring are preferred, for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy.
  • the benzyl group is preferred as the aralkyl group R 2 .
  • the cycloalkyl group R 2 can contain 3-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms his. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and adamantyl.
  • Both substituted and unsubstituted aryl groups such as, for example, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3, are suitable for the aryl groups as substituents of the alkyl radicals R 3 Alkyl groups with 1-4 C atoms each, a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxy or alkoxy group with 1-4 C atoms.
  • the substituents in the 3- and 4-position on the phenyl ring are preferred, for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the 9-chloro-prostaglandin esters and amides of the formula I, characterized in that a) a compound of the formula II
  • Hai is chlorine or bromine, converted into compounds of the general formula (Ia) in a polar solvent
  • bases for the reaction of compounds of general formula II with compounds of general formula III are the bases known to the person skilled in the art, e.g. Triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, diazabicyclononane, N, N-dimethylaminopyridine, potassium carbonate or cesium carbonate are particularly suitable.
  • the reaction can be carried out in all polar solvents, e.g. Acetone, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • polar solvents e.g. Acetone, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the carboxy compounds are reacted, for example, with diazo hydrocarbons in a manner known per se.
  • the esterifications with diazo hydrocarbons take place, for. Example, that a solution of the diazo hydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether, with the carboxy compound in the same or in a different solvent, such as. B. methylene chloride mixed.
  • Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods [Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954)].
  • ester group CO2R 2 for R 1 in which R 2 represents an alkyl group with 1-10 C atoms, which may also be substituted, is carried out according to methods known to the person skilled in the art.
  • the carboxy compounds are, for example, with the corresponding alkyl halide, preferably alkyl bromide or alkyl iodide, in the presence of a base, such as, for example, triethylamine, diazabicylononane (DBN), diazabicycloundecane (DBU) in an inert solvent, for example Acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride or dimethylformamide at temperatures between -80 ° C and 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C, esterified.
  • a base such as, for example, triethylamine, diazabicylononane (DBN), diazabicycloundecane (DBU) in an inert solvent, for example Ace
  • esters of tertiary alcohols are converted from the carboxy compound in an inert solvent, preferably methylene chloride with acid catalysis and boron trifluoride etherate with the corresponding alkene at temperatures between -100 ° C and + 50 ° C, preferably between -78 ° C and 0 ° C, manufactured.
  • Orthophosphoric acid is preferably used for acid catalysis.
  • ester group CO2R for. in which R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl group takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • the carboxy compounds with the corresponding arylhydroxy compounds are reacted with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base, for example pyridine, DMAP, triethylamine, diazabicyclononane (DBN), diazabicycloundecane (DBU), in an inert solvent.
  • Suitable solvents are methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably chloroform.
  • the reaction is carried out at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C, preferably at temperatures between 0 ° C and room temperature.
  • the introduction of the amide group CONHR- * for Rl is preferably carried out from the ester group by aminolysis with the corresponding amine R ⁇ NH2, ie the corresponding ester is preferably without solvent or in an inert solvent, such as acetonitrile or dimethylformamide, with the corresponding amine for several Heated between 40 ° C and 140 ° C, preferably 60 ° C to 90 ° C.
  • the starting materials required for the synthesis of the esters and amides can be obtained from EP 299 914 and WO 86/05488.
  • Cyclodextrin clathrates can be obtained analogously to a regulation in WO 87/05294.
  • the invention also relates to a process for the preparation of esters of 9-chloroprostaglandins of the formula I in which
  • X is oxygen or CH2
  • Rl COOR 2 wherein R 2 represents an optionally substituted C2-C3 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl radical, characterized in that a compound of the
  • bases known to the person skilled in the art for example diazabicyclononane, diazabicycloundecene, diisopropylethylamine, N, N-dimethylammopyridine, pyridine, triethylamine, potassium carbonate or cesium carbonate, are particularly suitable as bases for the reaction of compounds of the general formula II with compounds of the general formula III 1 or with phenol .
  • the reactions can be carried out in polar solvents, e.g. Acetone, acetonitrile, chloroform, diethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or tetrahydrofuran.
  • polar solvents e.g. Acetone, acetonitrile, chloroform, diethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or tetrahydrofuran.
  • esters and amides of 9-chloro-prostaglanin analogues prepared according to this invention are chemically stable PGD derivatives. They are valuable pharmaceuticals because they have a significantly improved (higher specificity) and, above all, much longer effects than the corresponding natural prostaglandins with a similar spectrum of activity.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination, for example with ⁇ -blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, calcium antagonists, thromboxane antagonists, thromboxane synthetase and cyclooxygenase inhibitors, anticoagulant substances, as well as fibrinolytics, leukotriene antagomes, leukemia antigens and antigen antigen.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for local use, for example to promote blood circulation to the skin and to lower increased intraocular pressure (glaucoma), as well as to promote renal blood flow and for use as a diuretic.
  • the single dose of the compounds for use in the treatment of increased intraocular pressure is 1 ng - 100 ⁇ g I eye, once or several times a day, if they are administered locally to human patients.
  • the dose of the compounds when used topically to promote skin circulation is 5-500 ng / cm 2 when administered to human patients.
  • Solutions, lotions, ointments, creams or plasters, for example, are suitable for local application for use to promote blood circulation in the skin.
  • the invention also relates to medicaments based on the compounds of the formula I, and their cyclodextrin clathrates, with the customary auxiliaries and excipients.
  • the active compounds according to the invention are intended to be used in conjunction with the auxiliaries known and customary in galenics, e.g. for the preparation of preparations for promoting skin circulation, for treating increased intraocular pressure (glaucoma), for promoting kidney circulation or for use as a diuretic.
  • Example 1 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-chloro-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20-penta- nor-5,13-prostadienoic acid phenacylester
  • IR liquid cap.: 3310 (br.), 3100, 3008, 2927, 2853, 1643, 1630, 1553, 1448, 1348, 1260, 1080, 1072, 1003, 970 cm " 1 .
  • 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadienoic acid methyl ester from Example 6 are mixed with 149.7 mg of 3-amino-l-propanol and stirred for 24 hours at 80 ° C under argon.
  • the reaction mixture is purified by column chromatography on silica gel. With CH2CI2 / 0 - 50% methanol as the eluent, 49.6 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
  • IR liquid cap.: 3362 (br.), 3023, 2928, 2854, 1657, 1543, 1450, 1335, 1304, 1273, 1102, 1006, 972 cm " 1 .
  • Example 10 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-chloro-3-oxa-l5-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20-pentanor-5.13-prostadienoic acid isopropyl ester
  • To 190 mg (5Z, 13E) - (9R, IIR, 15S) -9-chloro-3-oxa-15-cyclohexyl-II, 15-dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13 -prostadienic acid is added 4.7 ml of a solution of acetonitrile, diazabicycloundecane (DBU) and 2-iodopropane (50 ml acetonitrile, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-iodopropane) and stirred for 18 hours at 24 ° C under argon.
  • DBU diazabic
  • Hairiess rats (female) are weighed (200-250g), anesthetized with 0.5ml 25% urethane in 0.9% NaCl / 100g / kg (2/3 ip, 1/3 sc) and placed on a preheated hot plate from Fa. Jowitherm laid.
  • a circular area of 34 mm in diameter is marked on the abdomen approximately 2 cm below the tip of the sternum.
  • One test substance is applied per animal, which was assigned with the randomization program RDRK.
  • 5% isopropyl myristate in ethanol is used as solvent.
  • 20 ml of the respective test solution are applied evenly with an Eppendorf pipette.
  • the treated skin is divided into three measuring areas, each with an 18mm diameter, and marked.
  • the blood flow to the skin is measured 2 and 4 hours (and possibly 6 hours) after application with a laser double flow meter (company Perimed). Triple measurements are made on each animal at the marked points.
  • the blood flow to the skin was determined using the non-invasive laser Doppler method. The measurements were carried out 4 hours after the local application of the substances on the abdominal skin of anesthetized (urethane) hairless rats *. Isopropyl myristate in ethanol was used as solvent (5/95; v v).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Description

9-Chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre Verwendung für die Herstellung von Arzneimitteln
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ester und Amide von 9-Chlor-prostaglan- dinanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese Ester und Amide enthaltende pharmazeutische Präparate.
Aus dem umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigen¬ schaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen, geeignet ist. "Ihre Verwendung als Arzneimittel stößt jedoch auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse abgebaut werden. Alle Strukturverände¬ rungen haben daher das Ziel, sowohl die Wirkdauer als auch die Selektivität der Wirkung zu steigern.
9-Chlor-prostaglandinanaloga sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung z.B. zur Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung, oder Plättchen- aggregationshemmung in EP 299 914 und WO 86/05488 beschrieben sind. Diese Substanzen besitzen gegenüber den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte Spezifität und Wirkung.
Aus EP 299 914 sind 9-Chlor-3-oxa-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin
Z die Reste
Figure imgf000004_0001
oder
Figure imgf000004_0002
Hai ein α- oder ß-ständiges Chlor- oder Fluoratom, den Rest CH2OH oder COOR2 mit R2 in der Bedeutung eines
Wasserstoffatoms, eines Alkyl- oder Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R^ den Rest CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R2 und
A eine -CH2-CH2-, eine trans -CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe
W eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte CH3
OH Gruppe, wobei die jeweiligen OH-Gruppen α- oder ß-ständig sein können, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige mit 1-10, eine verzweigtkettige mit 2-10 oder eine ringförmige
Alkylengruppe mit 3-10 C- Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können und
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -C≡C- Bindung oder eine -CRg=CR7-Gruppe darstellt, wobei Rg und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Cι-C4-Alkylgruppe bedeuten,
R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine
Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate bekannt, jedoch werden die Ester der vorliegenden Erfindung weder im einzelnen genannt noch besonders hervorgehoben.
Aus EP 30 377 sind 9-Chlor-ρrostaglandin-Derivate
Figure imgf000005_0001
woπn das 9-Chloratom α- oder ß-ständig sein kann,
Rl den Rest OR2 mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl oder eines heterocyclischen Restes oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder Wasserstoffatoms und
A eine -CH2-CH2- oder eis -CH=CH- Gruppe,
B eine -CH2-CH2-, trans -CH=CH- oder eine -C≡C- Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie
CH3
oder funktionell abgewandelte OH Gruppe, wobei die OH-Gruppe α oder ß- ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert ist, und
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung und
R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
R5 eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe und falls R^ die Bedeutung einer Hydroxylgruppe hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten, bekannt, jedoch werden auch dort die Ester dieser Erfindung weder im einzelnen genannt noch besonders hervorgehoben. 9-Chlor-Prostaglandin-Derivate sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung z.B. zur Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung, oder Plättchenaggre- gationshemmung in EP 299 914, EP 30 377 und WO 86/05488 beschrieben sind. Diese Substanzen besitzen gegenüber den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte Spezifltät und längere Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 9-Chlor-prostaglandinester und -amide eine hohe Wirkspezifität, bessere Wirksamkeit, längere Wirkdauer und vor allen Dingen höhere Stabilität als die natürlichen Prostaglandine besitzen.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß Ester bzw. Amide von 9-Chlor-Δ^- bzw. 9-Chlor-3-oxa- Δ^-prostaglandinen für die äußeren Anwendungen, insbesondere zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom) besonders geeignet sind. Diese Anwendung wird in dem oben angeführten Stand der Technik nicht erwähnt.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate enthaltend Ester und Amide von 9- Chlor-prostaglandinen der Formel I
Figure imgf000006_0001
worin
X Sauerstoff oder CH2,
Rl COOR2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten
Figure imgf000006_0002
C3-C1Q- CycloalkyhCg-Cio-Aryl- oder C6-Cιo-Ar(Cι-C4)-alkyl-Rest darstellt, oder CONHR^ mit R^ in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten Cι-Cιo-Alkyl-Restes, bedeuten, zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes sowie pharmazeutische Präparate enthaltend 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000007_0001
woπn
X Sauerstoff oder CH2, R1 COOR2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten Phenacyl-Rest darstellt, oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten Cj-CiQ-Alkyl-
Restes, bedeuten, als medizinisch wertvolle Wirkstoffe zur Anwendung für z.B. die Behandlung erhöhten Augeninnendruckes, Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung oder Plättchenaggregationshemmung.
Die Erfindung betrifft außerdem 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000007_0002
(I), woπn ι
X Sauerstoff oder CH2, Rl COOR2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten Phenacyl-Rest darstellt, oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten Cj-CiQ-Alkyl-
Restes, bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der in diesen pharmazeutischen Präparaten genannten 9-Chlorprostaglandinderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand¬ lung des erhöhten Augeninnendrucks.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die nicht in EP 299 914 und EP 30 377 genannten, erfindungsgemäßen Ester überraschenderweise besonders für die lokale Anwendung geeignet sind, sowie diuretische Wirkung zeigen und die Nierendurchblutung fördern.
Die Erfindung betrifft somit auch Ester von 9-Chlor-prostaglandinen der allgemeinen Formel I
Cl
Figure imgf000008_0001
worin
X Sauerstoff oder CH2, und
Rl COOR2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C2-C3-Alkyl-,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest darstellt, bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate.
Als Substituenten für den Phenacylrest R2 kommen geradkettige oder verzweigte ^-04- Alkyl-Reste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl sowie die Halogenatome Chlor, Brom und Iod in Betracht. Als Alkylgruppen R2 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Dial- kylamino- und Trialkylammoniumgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Diethylamino, Trimethylammonium, Phenyl, Benzoyl, Brombenzoyl, Iodbenzoyl, Methylbenzoyl. Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl , tert.-Butyl und als bevorzugte Substituenten Fluor, Hydroxy, Methoxy und Benzoyl zu nennen. Besonders bevorzugte Substituenten sind Hydroxy und Benzoyl.
Als Alkylgruppen R3 sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl. Die Alkylgruppen R3 können gegebe¬ nenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alk¬ oxygruppen, oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen. Als Substituenten seien bei¬ spielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenyl. Als be¬ vorzugte Alkylgruppen R3 sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, und als bevorzugte Substituenten Fluor, Hydroxy und Methoxy zu nennen.
Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1- 4 C-Atomen, eine Chlormethyl, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4- Stellung durch Hydroxy.
Als Aralkylgruppe R2 wird die Benzylgruppe bevorzugt.
Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Für die Arylgruppen als Substituenten der Alkylreste R3 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl und 2- Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgrup- pe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000010_0001
woπn
X die oben angegebene Bedeutung aufweist, unter Zusatz einer geeigneten Base mit einem gegebenenfalls substituierten Halogenaceto- phenonderivat der allgemeinen Formel III
Figure imgf000010_0002
(HI) woπn
R4 CrC -Alkyl-, Chlor, Brom oder Iod und
Hai Chlor oder Brom bedeuten, in einem polaren Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (la) umsetzt,
Figure imgf000011_0001
oder b) einen Alkylester der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000011_0002
woπn
X die oben angegebene Bedeutung aufweist, ohne Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
H2N-
(IV)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
Figure imgf000012_0001
umsetzt.
Als Base für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel III sind die dem Fachmann bekannten Basen, z.B. Triethyl- amin, Diisopropylethylamin, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononan, N,N-Dimethyl- aminopyridin, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat besonders geeignet.
Die Umsetzung kann in allen polaren Lösungsmitteln, z.B. Aceton, Acetonitril, Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid erfolgen.
Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxy- verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterungen mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seite 389 - 394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, bevorzugt Alkylbromid oder Alkyliodid, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diazabicylononan (DBN), Diazabicycloundecan (DBU) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, verestert.
Die Synthese der Phenacylester (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-di- hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäurεphenacylester und (5Z,13E)- (9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester in den Beispielen 1 und 3 ist allgemein anwendbar als Verfahren zur Herstellung von Phenacylestern von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.
Speziell Ester tertiärer Alkohole werden aus der Carboxyverbindung in einem inerten Lö¬ sungsmittel vorzugsweise Methylenchlorid unter Säurekatalyse und Bortrifluorid-Etherat mit dem entsprechenden Alken bei Temperaturen zwischen -100°C und +50°C, vorzugsweise zwischen -78°C und 0°C, hergestellt. Für die Säurekatalyse wird vorzugsweise Orthophosphorsäure verwendet.
Die Einführung der Estergruppe CO2R für . bei welcher R2 eine substituierte oder un- substituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, Diazabicyclononan (DBN), Diazabicycloundecan (DBU), in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Einführung der Amidgruppe CONHR-* für Rl erfolgt vorzugsweise aus der Estergruppe durch Aminolyse mit dem entsprechenden Amin R^NH2, d.h. der entsprechende Ester wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid, mit dem entsprechenden Amin für mehrere Stunden zwischen 40°C und 140°C, vorzugsweise 60°C bis 90°C erhitzt. ~" Die Synthese der Amide (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid und (5Z,13E)- (9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid in den Beispielen 2 und 4 ist allgemein anwendbar als Verfahren zur Herstellung der Amide von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.
Die für die Synthese der Ester und Amide benötigten Ausgangsmaterialien sind nach Vor¬ schriften aus EP 299 914 und WO 86/05488 zu erhalten.
Cyclodextrinclathrate können analog einer Vorschrift in WO 87/05294 erhalten werden.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Estern der 9-Chlor- prostaglandine der Formel I worin
X Sauerstoff oder CH2, und
Rl COOR2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C2-C3-Alkyl-, Cyclopentyl, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest darstellt, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der
Formel II
Cl
Figure imgf000014_0001
worin X die oben angegebene Bedeutung hat,
A. entweder in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III*
Hal-R2 (HI' ) worin R2 die oben angegebenen Bedeutung hat, jedoch nicht Phenyl bedeutet, und Hai für Chlor, Brom oder Iod steht,bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C umsetzt, und den entstandenen Ester isoliert o.'er
B.in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel nach Aktivierung mit einem Carbodiimid wie z. B. Dicycloliexylcarbodiimid mit Phenol bei Temperaturen zwischen -30°C und 50°C umsetzt und den entstandenen Ester isoliert.
Als Base für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III1 oder mit Phenol sind die dem Fachmann bekannten Basen, z.B. Diazabicyclononan, Diazabicycloundecen, Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylammopyridin, Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat besonders geeignet.
Die Umsetzungen können in polaren Lösungsmitteln, z.B. Aceton, Acetonitril, Chloroform, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran erfolgen.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Ester und Amide von 9-Chlor-Prostaglan- dinanaloga sind chemisch stabile PGD-Derivate. Sie stellen wertvolle Pharmaka dar, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektram eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Sie sind als medizinisch wertvolle Wirkstoffe zur Anwendung für z.B. Blutdrucksenkung, die Förderung der Hautdurchblutung, Luteolyse, Hemmung der Magensäuresekretion, Plättchenaggregationshemmung, Ulkusheilung oder Zytoprotektion geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination, z.B. mit ß-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthetase- und Cyclooxygenasehemmern, gerinnungshemmenden Substan¬ zen, wie auch Fibrinolytika, Leukotrienantagomsten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen, verwendet werden. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur lokalen Anwendung wie z.B. zur Förderung der Hautdurchblutung und zur Senkung erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom), sowie zur Förderung der Nierendurchblutung und zur Verwendung als Diuretikum.
Bei Kaninchen bewirkt die lokale Applikation der Verbindungen eine Senkung des Au¬ geninnendruckes.
Bei Affen mit experimentellem Glaukom bewirkt die lokale Applikation der Verbindungen eine Normalisierung des pathologisch erhöhten Augeninnendruckes.
Die Einzeldosis der Verbindungen für die Anwendung zur Behandlung erhöhten Augenin¬ nendruckes ist 1 ng - 100 μg I Auge, einmal oder mehrmals täglich, wenn sie am mensch¬ lichen Patienten lokal verabreicht werden.
Für die lokale Applikation , wie z. B. für die Anwendung zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes sind beispielsweise Lösungen, Lotionen oder Salben geeignet.
Die Dosis der Verbindungen bei lokaler Anwendung zur Förderung der Hautdurchblutung ist 5-500 ng/cm2, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden.
Für die lokale Applikation für die Anwendung zur Förderung der Hautdurchblutung sind beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster geeignet.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I, sowie deren Cyclodextrinclathrate, mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Präparaten zur Förderung der Haut¬ durchblutung, zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom), zur Förde¬ rung der Nierendurchblutung oder zur Verwendung als Diuretikum dienen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begren¬ zung vorgenommen werden soll. Beispiel 1 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20-penta- nor-5,13-prostadiensäurephenacylester
Zu einer Lösung aus 100 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihy- droxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 75 mg w-Bromacetophenon in 2.6 ml Acetonitril gibt man 0.057 ml Triethylamin in 1.25 ml Aceton und rührt anschlie¬ ßend 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Man gibt dann nochmal 40 mg w-Bromacetophe¬ non zu und rührt nochmals 16 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 80 ml Essigester, wäscht einmal mit 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lδ- sung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Roh¬ produkt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Es¬ sigester als Elutionsmittel erhält man 114 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHC13): 3607, 3400 (br.), 3065, 3030, 3003, 2928, 2857, 1742, 1705, 1600, 1450, 1376, 1155, 1084, 1002, 972 cm'1.
Beispiel 2 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20-Denta- nor-5,13-prostadiensäure-f3-hvdroxypropylVamid
86.4 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 1 werden mit 157.3 mg 3-Amino- 1-propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CH2CI2 / 0 - 50% Methanol als Elutionsmittel erhält man 30.5 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Flüssig-Kap.): 3310 (br.), 3100, 3008, 2927, 2853, 1643, 1630, 1553, 1448, 1348, 1260, 1080, 1072, 1003, 970 cm"1.
Beispiel 3 r5Z.13EVf9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester
Zu einer Lösung aus 92 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15- dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 105 mg w-Bromacetophe¬ non in 2.5 ml Acetonitril gibt man 0.052 ml Triethylamin in 1.0 ml Aceton und rührt an- schließend 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 60 ml Essigester, wäscht zweimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt rei¬ nigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 82.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHC13): 3605, 3410 (br.), 3030, 2998, 2927, 2853, 1763, 1730, 1704, 1600, 1450, 1375, 1245, 1190, 1180, 1127, 1000, 972 cm"1.
Beispiel 4 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäure-f3-hvdroxypropylVamid
80 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 6 werden mit 149.7 mg 3-Amino-l-propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Re¬ aktionsgemisch reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CH2CI2 / 0 - 50% Methanol als Elutionsmittel erhält man 49.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Flüssig-Kap.): 3362 (br.), 3023, 2928, 2854, 1657, 1543, 1450, 1335, 1304, 1273, 1102, 1006, 972 cm"1.
Beispiel 5 f5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäuremethylester
Zu einer Lösung von 27 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-di- hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure in 10 ml Methylenchlorid tropft man bei 0°C unter Argon eine etherische Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung, rührt 5 Minuten bei 0°C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0- 80% Essigester erhält man 24 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3610, 3420 (br.), 3030, 3002, 2931, 2857, 1732, 1447, 1435, 1365, 1314, 1230 (br.), 1083, 995, 970 cm"1. Beispiel 6 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-ll.l5-dihvdroxy-16.17.18.19.20- pentanor-5,13-prostadiensäureethylester
Zu 250 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 6.25 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan) und rührt 22 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 150 ml Essigester, wäscht einmal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 129 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHC13): 3608, 3410 (br.), 3020, 3000, 2980, 2928, 2857, 1726, 1450, 1376, 1245, 1095, 1085, 973 cm"1.
Beispiel 7 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäureisopropylester
Zu 100 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18, 19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.5 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iodpropan) und rührt 22 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht zweimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 50.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3609, 3415 (br.), 3030, 3000, 2983, 2928, 2857, 1723, 1453, 1377, 1247, 1207, 1085, 973 cm"1. Beispiel 8 r5Z.13EVf9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäuremethvIester
Zu einer Lösung von 300 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl- ll,l5-dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure in 30 ml Methylenchlorid tropft man bei 0°C unter Argon eine etherische Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung, rührt 10 Minuten bei 0°C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0- 80% Essigester erhält man 235 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHC13): 3607, 3408 (br.), 3033, 3000, 2927, 2854, 1752, 1450, 1442, 1377, 1347, 1280, 1123, 997, 973 cm"1.
Beispiel 9 r5Z.13EVf9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-15-cvclohexyl-ll.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäureethylester
Zu 92 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.3 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan) und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann nochmals mit 0.73 ml einer Lösung aus 100 mg DBU in 10 ml Acetonitril versetzt und weitere 20 Stunden bei 24°C unter Argon gerührt. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht einmal mit 10 ml einer 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 75.5 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3605, 3415 (br.), 3030, 2997, 2985, 2926, 2853, 1745, 1447, 1380, 1300, 1273, 1125, 1020, 997, 972 cm"1.
Beispiel 10 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-l5-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäureisopropylester Zu 190 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 4.7 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iodpropan) und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht zweimal mit je 20 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 83.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHC13): 3605, 3410 (br.), 3030, 3000, 2983, 2925, 2853, 1738, 1448, 1376, 1125, 1102, 997, 973 cm"1.
Beispiel 11 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15 cvclohexyl-ll.15-dihvdroxy-3-oxa-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäure-tert.-butylester
Zu einer Lösung von 2,54g (5Z,13E)-(9S,llR,l5S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa- ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.- butylester in 25ml Pyridin gibt man bei 0°C 773mg Methansulfonsäurechlorid. Man rührt 4 Stunden bei 20°C und gibt dann die Lösung zu einer Suspension von 25,37g Tetrabutylammoniumchlorid in 20ml Toluol. Nach 15 stündigem Rühren bei 0°C wird noch 7 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend gibt man auf 250ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 100ml Ether. Nachdem die organische Phase je zweimal mit 40ml gesättigter Natriumchloridlδsung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wird, erhält man einen Rückstand, den man an Kieselgel mit Hexan/0-40% Ether chromatographiert. Man erhält 2,32g öligen (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-9-Chlor-15cyclohexyl-3-oxa-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den erhaltenen Ester mit 85ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydroruran (65/35/10) 24 Stunden bei 20°C. Nach Zugabe von Toluol und Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/0,5% Aceton als Elutionsmittel erhält man 915mg der Titelverbindung als farbloses Öl JR (CHCI3): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974 cm"1 Beispiel 12
Messung der Hautdurchblutung
Hairiess Ratten (weiblich) werden gewogen (200-250g), mit 0,5ml 25% Urethan in 0,9% NaCl /100g/kg (2/3 i.p., 1/3 s.c.) narkotisiert und auf eine vorgeheizte Wärmeplatte der Fa. Jowitherm gelegt.
Auf dem Abdomen wird eine kreisförmige Fläche von 34mm Durchmesser ca. 2cm unter¬ halb der Sternumspitze markiert. Pro Tier wird eine Testsubstanz appliziert, die mit dem Randomisierungsprogramm RDRK zugeordnet wurde. Als Lösungsmittel wird 5% Isopro- pylmyristat in Ethanol verwendet. 20 ml der jeweiligen Testlösung werden mit einer Ep- pendorf-Pipette gleichmäßig aufgetragen. Danach wird die behandelte Haut nochmals in drei Meßflächen von jeweils 18mm Druchmesser unterteilt und markiert. Die Hautdurch¬ blutung wird 2 und 4 Stunden ( und gegebenenfalls 6 Stunden) nach der Applikation mit einem Laser Doppier Flowmeter (Firma Perimed) gemessen. Es werden an jedem Tier Dreifachmessungen an den markierten Stellen durchgeführt.
Figure imgf000022_0001
Beispiel 13
Messung der Hautdurchblutung
Die Hautdurchblutung wurde mit der nichtinvasiven Laser-Doppler Methode bestimmt. Die Messsungen wurden 4 Stunden nach der lokalen Applikation der Substanzen auf der Bauchhaut von narkotisierten ( Urethan ) haarlosen Ratten* durchgeführt. Als Lösungsmittel wurde Isopropylmyristat in Ethanol verwendet ( 5/95; v v ).
* Für diese Untersuchungen wurden weibliche Ratten ( Wister; hairiess ) mit einem Körpergewicht von 200-250g verwendet.
Figure imgf000023_0001

Claims

Patentansprüche
1) Pharmazeutische Präparate enthaltend Ester und Amide von 9-Chlor-prostaglandinen der Formel (I)
Figure imgf000024_0001
worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten Ci-CiQ-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-jCg-Cio-Aryl- oder C6-Cιo-Ar(Cι-C4)-al yl-Rest darstellt, oder CONHR^ mit R^ in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten
Ci-CiQ-Alkyl-Restes, bedeuten, zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes.
2. Pharmazeutische Präparate enthaltend 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000024_0002
(I). woπn
X Sauerstoff oder CH2, R1 COOR2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten Phenacyl-Rest darstellt, oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten Cj-CiQ-Alkyl-
Restes, bedeuten, zur Behandlung erhöhten Augeninnendrackes und zur Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdracksenkung oder Plättchen- aggregationshemmung.
3. Verwendung von 9-Chlorprostaglandinderivaten nach Ansprach 1 und 2 zur Herstel¬ lung von Arzneimitteln zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrackes.
4. 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000025_0001
woπn
X Sauerstoff oder CH2, R1 COOR2 wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten Phenacyl-Rest darstellt, oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C^-CiQ-Al yl-
Restes, bedeuten,
5. Ester von 9-Chlor-prostaglandinen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000026_0001
woπn
X Sauerstoff oder CH2, und
Rl COOR2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C2-C3-Alkyl-,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest darstellt, bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate.
6. Verfahren zur Herstellung der 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000026_0002
woπn
X die oben angegebene Bedeutung aufweist, unter Zusatz einer geeigneten Base mit einem gegebenenfalls substituierten Halogenaceto- phenonderivat der allgemeinen Formel III
Figure imgf000027_0001
woπn
R4 C1-C4-Alkyl-, Chlor, Brom, oder Iod und
Hai Chlor oder Brom bedeuten, in einem polaren Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (la) umsetzt,
Figure imgf000027_0002
oder einen Alkylester der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000027_0003
woπn
X die oben angegebene Bedeutung aufweist, ohne Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel IV H2N— R
(IV)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
Figure imgf000028_0001
umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von Estern der 9-Chlor-prostaglandine der Formel I worin
X Sauerstoff oder CH2, und
Rl COOR2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C2-C3-Alkyl-, Cyclopentyl, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest darstellt, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der
Formel II
Cl
Figure imgf000028_0002
worin X die oben angegebene Bedeutung hat,
A. entweder in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III Hal-R2 (HI' )
worin R2 die oben angegebenen Bedeutung hat, jedoch nicht Phenyl bedeutet, und Hai für Chlor, Brom oder lod steht,bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C umsetzt, und den entstandenen Ester isoliert oder in Gegenwart einer, geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel nach Aktivierung mit einem Carbodiimid wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid mit Phenol bei Temperaturen zwischen -30°C und 50°C umsetzt und den entstandenen Ester isoliert.
8. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester
9. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16,17,18,19,20-penta- nor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
10. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester
11. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
12. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester
13. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäureethylester
14. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-l5-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäureisopropylester 15. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,
15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester
16. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäureethylester
17. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäureisopropylester
18. (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15 cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-3-oxa- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester
19. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den Ansprüchen 4 und 5 und übliche Hilfe- und Trägerstoffe.
PCT/DE1993/000809 1992-08-31 1993-08-31 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln Ceased WO1994005631A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK93918946T DK0656889T3 (da) 1992-08-31 1993-08-31 9-chlorprostaglandinestere og -amider og deres anvendelse ved fremstilling af lægemidler
EP93918946A EP0656889B1 (de) 1992-08-31 1993-08-31 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln
JP6506751A JPH08500597A (ja) 1992-08-31 1993-08-31 ９−クロル−プロスタグランジン−エステルおよび９−クロル−プロスタグランジンアミド並びに医薬品の製造のための該９−クロル−プロスタグランジン−エステルおよび９−クロル−プロスタグランジンアミドの使用
DE59308617T DE59308617D1 (de) 1992-08-31 1993-08-31 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4229048.1 1992-08-31
DEP4229050.3 1992-08-31
DE4229050A DE4229050A1 (de) 1992-08-31 1992-08-31 Neue 9-Chlor-Prostaglandin-Ester und -amide
DE19924229051 DE4229051A1 (de) 1992-08-31 1992-08-31 Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln
DEP4229051.1 1992-08-31
DE4229048A DE4229048A1 (de) 1992-08-31 1992-08-31 Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994005631A1 true WO1994005631A1 (de) 1994-03-17

Family

ID=27204144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE1993/000809 Ceased WO1994005631A1 (de) 1992-08-31 1993-08-31 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0656889B1 (de)
JP (1) JPH08500597A (de)
AT (1) ATE166642T1 (de)
DE (1) DE59308617D1 (de)
DK (1) DK0656889T3 (de)
ES (1) ES2118248T3 (de)
WO (1) WO1994005631A1 (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0667160A3 (de) * 1993-12-15 1995-11-15 Alcon Lab Inc Anwendung von Prostagrandin-Analogen für die Behandlung von Glaukome und okuläre Hypertension.
US5491254A (en) * 1992-07-24 1996-02-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin derivatives
WO1997023226A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of prostaglandins and miotics for lowering intraocular pressure
WO1997023224A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Use of 3-oxa-d-prostaglandins for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma
US5807892A (en) * 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US6166073A (en) * 1995-12-22 2000-12-26 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of DP and FP type prostaglandins for lowering IOP
EP2084124A4 (de) * 2006-10-02 2011-11-09 Techfields Biochem Co Ltd Positiv geladene wasserlösliche prodrugs von prostaglandinen und verwandten verbindungen mit sehr hohen hautpenetrationsraten

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2138181A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-16 Verney L. Sallee Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0030377A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-17 Schering Aktiengesellschaft 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO1986004504A1 (fr) * 1985-02-04 1986-08-14 Schering Aktiengesellschaft Clathrates de 9-halogene prostaglandine et leur utilisation comme medicaments
WO1986005488A1 (fr) * 1985-03-22 1986-09-25 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 9-halogenprostaglandine et procede de production
EP0299914A1 (de) * 1987-07-17 1989-01-18 Schering Aktiengesellschaft 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0447015A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-18 Schering Aktiengesellschaft 9-Halogenprostaglandin-Clatrathe und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1992008697A2 (de) * 1990-11-09 1992-05-29 Schering Aktiengesellschaft, Berlin Und Bergkamen 9-HALOGEN-11β-HYDROXY-PROSTAGLANDINDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0030377A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-17 Schering Aktiengesellschaft 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO1986004504A1 (fr) * 1985-02-04 1986-08-14 Schering Aktiengesellschaft Clathrates de 9-halogene prostaglandine et leur utilisation comme medicaments
WO1986005488A1 (fr) * 1985-03-22 1986-09-25 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 9-halogenprostaglandine et procede de production
EP0299914A1 (de) * 1987-07-17 1989-01-18 Schering Aktiengesellschaft 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0447015A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-18 Schering Aktiengesellschaft 9-Halogenprostaglandin-Clatrathe und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1992008697A2 (de) * 1990-11-09 1992-05-29 Schering Aktiengesellschaft, Berlin Und Bergkamen 9-HALOGEN-11β-HYDROXY-PROSTAGLANDINDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5491254A (en) * 1992-07-24 1996-02-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin derivatives
EP0667160A3 (de) * 1993-12-15 1995-11-15 Alcon Lab Inc Anwendung von Prostagrandin-Analogen für die Behandlung von Glaukome und okuläre Hypertension.
US5807892A (en) * 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
WO1997023226A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of prostaglandins and miotics for lowering intraocular pressure
WO1997023224A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Use of 3-oxa-d-prostaglandins for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma
US5700835A (en) * 1995-12-22 1997-12-23 Alcon Laboratories, Inc. 3-Oxa-D-prostaglandins for lowering IOP
US6166073A (en) * 1995-12-22 2000-12-26 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of DP and FP type prostaglandins for lowering IOP
EP2084124A4 (de) * 2006-10-02 2011-11-09 Techfields Biochem Co Ltd Positiv geladene wasserlösliche prodrugs von prostaglandinen und verwandten verbindungen mit sehr hohen hautpenetrationsraten
EP2781505A1 (de) * 2006-10-02 2014-09-24 Techfields Biochem Co. Ltd Positiv geladene wasserlöslichen Prodrugs von Prostaglandinen und verwandte Verbindungen mit sehr hohen Hautpenetrierungswerten
US11555014B2 (en) 2006-10-02 2023-01-17 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions of prostaglandins and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0656889A1 (de) 1995-06-14
ES2118248T3 (es) 1998-09-16
DE59308617D1 (de) 1998-07-02
EP0656889B1 (de) 1998-05-27
JPH08500597A (ja) 1996-01-23
DK0656889T3 (da) 1999-03-22
ATE166642T1 (de) 1998-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0299914B2 (de) 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AT392964B (de) Verfahren zur herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer prostaglandinderivate
DE69223157T2 (de) Sauerstoff-substituierte derivate von nucleophil-stickstoffoxid-addukten und ihre verwendung als stickstoffoxid-donor-prodrugs
DE69511181T2 (de) Mittel für Behandlung der Leber-Gallenerkrankungen
EP0716648B1 (de) Neue 9-chlor-prostaglandin-derivate
EP0030377A1 (de) 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0069696A2 (de) 9-Fluor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE68918391T2 (de) Okulare hypotensive Mittel.
DE2753244A1 (de) Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0215860A1 (de) 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung.
EP0198829A1 (de) 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
CH638483A5 (de) 2,2-difluor-6a-carba-pgi2-verbindungen.
EP0656889B1 (de) 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln
DE2641823A1 (de) Neue prostaglandin-analoga
DE4229050A1 (de) Neue 9-Chlor-Prostaglandin-Ester und -amide
DE69116541T2 (de) Eine synthesemethode für prostaglandinderivate
EP0510154B1 (de) 9-HALOGEN-11(Beta)-HYDROXY-PROSTAGLANDINDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
EP0015227B1 (de) Neue Prostacyclin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69606364T2 (de) Prostaglandinderivate
DE4229051A1 (de) Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln
DE4229048A1 (de) Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
CH640847A5 (en) Process for preparing analogues of 5,6-dihydroprostacyclin
DE69108326T2 (de) 15-deoxyprostaglandinderivat.
DE4229053A1 (de) Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Förderung der Hautdurchblutung
CH634297A5 (de) Prostaglandin-analoga.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1993918946

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref country code: US

Ref document number: 1995 392971

Date of ref document: 19950601

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1993918946

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1993918946

Country of ref document: EP