WO1994007873A1 - Prodedimiento para la obtencion de benzoxazinas utiles para la sintesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados - Google Patents

Prodedimiento para la obtencion de benzoxazinas utiles para la sintesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados Download PDF

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Mercedes Vicioso Sanchez
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • This invention describes a new method for the synthesis of benzoxazine derivatives of general formula (I)
  • R 1 is H, an alkyl radical of up to 6 carbon atoms, preferably methyl, an alkenyl radical of up to 6 carbon atoms or an aryl group;
  • Xb is a halogen atom.
  • Ofloxacin [9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2,3 dihydro-7H-pyrido (l, 2,3-de) (1,4) -benzoxazine-6-carboxylic acid] responds to the formula: described in the patents: Japanese n ⁇ 1,444,043; US 4,382,892 and European ⁇ n n ⁇ EP-B-0,047, 005.
  • the Ofloxacin is an excellent agent synthetic antimicrobial, as mentioned in Japanese Patent Application 46986/92 ns (OPI), which has been marketed in large number of countries
  • Ofloxacin has an asymmetric carbon atom at position 3 and is usually obtained as a racemate by known procedures. However, by means of the process of the present invention, any of its optically active forms can be obtained directly without the need for any resolution step.
  • the 3- (S) - of the Ofloxacin isomer known as Levofloxacin
  • Levofloxacin possesses (i) an antimicrobial activity approximately two times greater than that of the racemic, confirming the aforementioned in European Patent ns EP-A-0,206,283 and (ii) an acute toxicity (LD 50 ) weaker than that of the racemic compound, determined in mice by intravenous administration.
  • the isomer (R) has (i) an antimicrobial activity between ten and one hundred times less than that of the racemic compound and (ii) has an acute toxicity substantially equal to that of said racemic.
  • the form (S) of Ofloxacin (Levofloxacin) has very interesting properties, such as antimicrobial activity increased and reduced toxicity, so presumably it will be a pharmaceutically more useful compound than the racemic. Furthermore, it has been determined that both the (R) - Ofloxacin form and the (S) -Ofloxacin form in free form have a more pronounced water solubility than that of the compound (R, S), so they can be used In injectable preparations.
  • Spanish Patent No. 553520 describes a process for obtaining Ofloxacin by hydrolysis of the precursor nitrile 9-fluorine-3-methyl-10- (4-methyl-l-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido (l, 2,3-de) -l, 4-benzoxazine-6-carbonitrile.
  • the present invention provides a process for the preparation of benzoxazine derivatives of formula (I):
  • R 1 is H, an alkyl radical of up to 6 carbon atoms, preferably methyl, an alkenyl radical of up to 6 carbon atoms or an aryl group;
  • Xb is a halogen atom, preferably fluorine.
  • alkyl radical of up to 6 carbon atoms means, in the sense used in this description, any radical derived from a straight or branched chain alkane of up to 6 carbon atoms inclusive, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
  • alkenyl radical of up to 6 carbon atoms means any radical derived from a linear or branched chain alkene of up to 6 carbon atoms, even having one or more degrees of unsaturation at any position in the chain.
  • aryl should be understood as a phenyl group, optionally substituted with one or more alkyl groups or with one or more halogen atoms.
  • R 1 and Xb have the meanings indicated above.
  • An object of the present invention is to provide these intermediates of formula (I) by a new synthetic route, which allows obtaining racemic Ofloxacin and its enantiomers.
  • a further object of the present invention is the preparation of these intermediates by a new process, for use in the synthesis of the aforementioned antimicrobial compounds.
  • Another object of the present invention is the use of racemic or enantiomerically pure epoxides which, in a particular and preferred case of the present invention, may be (R, S) -propylene oxide or (R) -propylene oxide in one of the stages of the synthesis, which would lead, in a particular preferred case, to the preparation of intermediate (3,4-difluoro-2- (2- Enantiomerically pure diethyl hydroxypropoxy) anilino) methylemalmalonate, which incorporated into the synthetic route of Ofloxacin, would lead to the formation of Levofloxacin, no step of enantiomer resolution being necessary.
  • the compounds of formula (I) of the present invention can be prepared by the process which, applied to the particular case mentioned above, is described below.
  • the 3,4-difluoroaniline compound can be converted into benzoxazine derivatives (identified as compound [6] in The reaction scheme corresponds to a compound of formula (I) in which Xb is F and R 1 is methyl), and subsequently in Ofloxacin and other quinolone structurally related by a series of reactions, which appear in the attached scheme.
  • the products obtained can be isolated or purified, by known methods, such as: extraction, recrystallization, flash chromatography or combinations thereof.
  • Step a The protection of the 3,4-difluoroaniline amino group is carried out with a suitable protecting group, such as (BOC) 2 O (Diterbutyldicarbonate) in low polar solvents, such as ethers, chlorinated solvents, and the like, at temperatures comprised between 30 ⁇ and ioosc.
  • a suitable protecting group such as (BOC) 2 O (Diterbutyldicarbonate) in low polar solvents, such as ethers, chlorinated solvents, and the like, at temperatures comprised between 30 ⁇ and ioosc.
  • BOC is a suitable protecting group, such as (BOC) 2 O (Diterbutyldicarbonate) in low polar solvents, such as ethers, chlorinated solvents, and the like, at temperatures comprised between 30 ⁇ and ioosc.
  • the BOC group acts not only as a blocking agent, but also to achieve an "ortho director" effect, which the
  • this step can also be performed advantageously and preferably using n-heptane as a solvent and heating at the reflux temperature of the solvent.
  • Step b To carry out this step, a strong base, usually an alkyl lithium, is required to cause orthometalation, which is completely regioselective in position 2 at low temperatures, continuing the sequence with. the addition of trimethyl borate, also at low temperatures. Generally, this step can be performed at a temperature between -50 ⁇ and -90 ⁇ C, preferably at -78 ⁇ C. Subsequently, oxidation in an acid medium of arylborate with hydrogen peroxide leads to the corresponding phenol [2]. In the reaction, inert and low polar solvents are used.
  • Step c Deprotection of the amino group is carried out in a conventional manner, known per se, for example, by treatment with dilute acids.
  • Step d It is carried out by reaction of 6-amino-2,3-difluorophenol [3] with a compound of the type:
  • Y-CH C- (COOEt) 2 where Y represents an alkoxy group.
  • the reaction can be carried out in the absence or in the presence of solvents that are inert, such as n-hexane or the like.
  • the reaction can be carried out in a temperature range between 90 ⁇ and 180 ⁇ C, if it is carried out in the absence of solvent, or at temperatures close to the boiling point of the solvent when it is carried out in the presence of solvents.
  • Step e Formation of the derived oxybenzene (II) by opening epoxides of formula where R 1 is the one defined above (in the particular case shown in the reaction scheme R 1 is methyl). It is a reaction in which a catalyzed opening of the epoxide occurs, under mild temperature conditions and adequate catalyst proportions.
  • this step can be carried out at a temperature between 0 ⁇ and 60 ⁇ C, preferably between 20 ⁇ and 50 ⁇ C, and more preferably at 40 ⁇ C, in the presence of a catalyst that can be a Lewis acid, such as boron trifluoride, zinc bromide, magnesium bromide, lithium perchlorate and in the presence of a base such as, preferably, sodium hydride.
  • a catalyst that can be a Lewis acid, such as boron trifluoride, zinc bromide, magnesium bromide, lithium perchlorate
  • a base such as, preferably, sodium hydride.
  • Molar ratios of the reagents (starting product / catalyst / epoxide) involved in this step can be 1-1.5 / 2-6 / 1.5-3, respectively.
  • this reaction step if the optically pure suitable chiral epoxide is used, the formation of the enantiomerically pure compound [5] is achieved, which by continuing the synthetic route provides the two Ofloxacin enantiomers, no resolution step being necessary by this method .
  • this reaction step can be performed in an aprotic solvent.
  • Step f Cyclization of the derived oxybenzene [5] is carried out stereoselectively using as triphenylphosphine (TPP) and ethyl azodicarboxylate reagents in a low polar inert organic solvent, such as tetrahydrofuran, at a temperature between 0 ⁇ and 60 ⁇ c, preferably between 20 ⁇ and 30 ⁇ c, and more preferably at room temperature, for a period of time between 12 and 30 hours, preferably 18 hours.
  • TPP triphenylphosphine
  • ethyl azodicarboxylate reagents in a low polar inert organic solvent, such as tetrahydrofuran
  • Steps g, h They are described in European Patent Application EP 0206283 A2 ⁇ n, whereby the core of quinolones and Ofloxacin is obtained. Additionally, obtaining quinolone ⁇ derivatives (optionally substituted in position 7 with piperazine) from methylenemalonate derivatives can be carried out following the Gould-Jacobs sequence (thermal or catalyzed cyclization followed by hydrolysis of the ester and replacement of fluorine by piperazine) [ Hayakawa et al. , Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4907; Koga et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1358; Albrecht R., Prog. Drug. Res., 1977, 21, 9-104].
  • Step i The 9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [l, 2,3-de] benzoxazine-6-carboxylic acid [8] obtained is treated with N-methylpiperazine in an inert polar suitable as DMSO (dimethyl sulfoxide) or acetonitrile, preferably DMSO, at a temperature between 50 ⁇ and 150 ⁇ c, preferably at a temperature between 100 ⁇ and 120 ⁇ C solvent, and optionally, in the presence of a base such as triethylamine, whereby Ofloxacin [9] is obtained which may be in its racemic form if (R, S) -propylene oxide or in its pure enantiomeric forms such as as, for example, in the form 3- (S) - or Levofloxacin if (R) -propylene oxide has been used.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • this step (i) can be advantageously carried out, in the absence of base, using DMSO as solvent and heating at a temperature of about 100 ° C for about two hours.
  • the product obtained is dissolved in 100 ml of DMSO, adding 14.2 ml of triethylamine and

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Abstract

Procedimiento para la obtención de benzoxazinas útiles para la síntesis de Ofloxacina, Levofloxacina y derivados. Las benzoxazinas (I) donde Xb es un halógeno y R1 es H, alquilo o alquileno de hasta 6 átomos de C o arilo, pueden obtenerse por ciclación de un compuesto de fórmula (II) por reacción con trifenilfosfina y azodicarboxilato de etilo. Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse por reacción de un compuesto (III) con un epóxido adecuado. Mediante la utilización del epóxido quiral adecuado se puede obtener el intermedio enantioméricamente deseado y consecuentemente puede obtenerse selectivamente el producto final deseado con la forma enantiomérica adecuada sin necesidad de realizar ninguna etapa de resolución. Los compuestos (I) son intermedios valiosos y claves para la síntesis de los antimicrobianos Ofloxacina y Levofloxacina.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE BENZOXAZINAS ÜTILES PARA LA SÍNTESIS DE OFLOXACINA, LEVOFLOXACINA Y DERIVADOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención describe un nuevo procedimiento para la síntesis de derivados de benzoxazina de fórmula general (I)
Figure imgf000003_0001
donde
R1 es H, un radical alquilo de hasta 6 átomos de carbono, preferentemente metilo, un radical alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o un grupo arilo; y
Xb es un átomo de halógeno. Estos compuestos de fórmula (I) son intermedios avanzados, y claves, en la síntesis comercial de compuestos antibacterianos tales como la Ofloxacina (racemato) y sus formas enantioméricamente puras, entre ellas la Levofloxacina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La Ofloxacina [ácido 9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3 dihidro-7H-pirido(l,2,3-de)(1,4)-benzoxazina-6-carboxílico] responde a la fórmula:
Figure imgf000004_0001
se describe en las Patentes: Japonesa n⍛ 1,444,043; Norteamericana n⍛ 4,382,892 y Europea n⍛ EP-B-0,047, 005. La Ofloxacina es un excelente agente sintético antimicrobiano, tal y como se menciona en la solicitud de Patente Japonesa ns 46986/92 (OPI), que se ha comercializado en un gran número de países.
La Ofloxacina tiene un átomo de carbono asimétrico en la posición 3 y habitualmente se obtiene como racemato por los procedimientos conocidos. Sin embargo, mediante el procedimiento de la presente invención se pueden obtener directamente cualquiera de sus formas ópticamente activas sin necesidad de realizar ninguna etapa de resolución.
Estudios realizados por los autores de la presente invención, han puesto de manifiesto que el isómero 3-(S)- de la Ofloxacina, conocido como Levofloxacina, posee (i) una actividad antimicrobiana aproximadamente dos veces mayor que la del racémico, confirmando lo mencionado en la Patente Europea ns EP-A-0,206,283 y (ii) una toxicidad aguda (DL50) más débil que la del compuesto racémico, determinada en ratones por administración intravenosa. Asimismo, se ha podido comprobar que el isómero (R) presenta (i) una actividad antimicrobiana entre diez y cien veces menor que la del compuesto racémico y (ii) posee una toxicidad aguda sustancialmente igual a la de dicho racémico. Consecuentemente, la forma (S) de la Ofloxacina (Levofloxacina) tiene propiedades muy interesantes, tales como actividad antimicrobiana incrementada y toxicidad reducida, por lo que es de suponer que será un compuesto farmacéuticamente más útil que el racémico. Aún más, se ha podido determinar que tanto la forma (R)- Ofloxacina como la forma (S)-Ofloxacina en forma libre tienen una solubilidad en agua más acusada que la del compuesto (R,S), por lo que se pueden utilizar en preparaciones inyectables.
La descripción de la Ofloxacina y de la Levofloxacina así como su aplicación en clínica humana y veterinaria, aparecen descritas en las Patentes Alemanas ns DE 3522406 Al y DE 3639465 Al respectivamente.
La Patente Española n⍛ 553520 describe un procedimiento para obtener la Ofloxacina por hidrólisis del nitrilo precursor 9-flúor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido(l,2,3-de)-l,4-benzoxazina-6-carbonitrilo.
En general, todos los procedimientos de síntesis de Ofloxacina y de Levofloxacina habitúalmente utilizados parten de productos caros y requieren la realización de una etapa de resolución para separar los enantiómeros puros. Por el contrario, el procedimiento de la presente invención ofrece las siguientes ventajas respecto a la técnica anterior: a) acceso directo a ambas formas enantiómeras ópticamente activas de la Ofloxacina, sin requerir ninguna etapa de resolución; y b) empleo de un producto de partida (3,4- difluoroanilina) más simple y económico que el utilizado en otras patentes anteriores (2,3-difluoro- 6-nitrofenol).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de benzoxazina de fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
donde
R1 es H, un radical alquilo de hasta 6 átomos de carbono, preferentemente metilo, un radical alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o un grupo arilo; y
Xb es un átomo de halógeno, preferentemente flúor.
Por el término "radical alquilo de hasta 6 átomos de carbono" se debe entender, en el sentido utilizado en esta descripción, cualquier radical procedente de un alcano de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono inclusive, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo.
Análogamente, por el término "radical alquenilo de hasta 6 átomos de carbono" debe entenderse cualquier radical procedente de un alqueno de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono inclusive que tenga uno o más grados de insaturación en cualquier posición de la cadena.
De manera similar, por el término "arilo" debe entenderse un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o con uno o más átomos de halógenos. Para realizar la síntesis de las benzoxazinas (I) anteriormente citadas, es preciso sintetizar los oxibencenos derivados de fórmula general (II)
Figure imgf000007_0001
que pueden obtenerse por reacción entre un epóxido
Figure imgf000007_0002
R1 y un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000007_0003
donde, en todas las fórmula consideradas, R1 y Xb tienen los significados anteriormente señalados.
Un objeto de la presente invención es proveer de estos intermedios de fórmula (I) por una nueva vía sintética, que permita la obtención de la Ofloxacina racémica y de sus enantiómeros. Un objeto adicional de la presente invención es la preparación de estos intermedios por un nuevo proceso, para su utilización en la síntesis de los compuestos antimicrobianos antes citados.
Otro objeto de la presente invención es la utilización de epóxidos racémicos o enantioméricamente puros que, en un caso particular y preferido de la presente invención, pueden ser (R,S)-óxido de propileno o (R)-óxido de propileno en una de las etapas de la síntesis, que conduciría, en un caso particular preferido, a la preparación del intermedio (3,4-difluoro-2-(2- hidroxipropoxi) anilino) metilenmalonato de dietilo enantioméricamente puro, que incorporado en la ruta sintética de la Ofloxacina, conduciría a la formación de Levofloxacina, no siendo necesaria ninguna etapa de resolución de enantiómeros.
A continuación se describirá de manera detallada la síntesis no sólo de los compuestos de fórmula (I) proporcionados por esta invención, sino además de la Ofloxacina en sus formas racémica o enantioméricas puras. El esquema de reacción que acompaña a esta descripción comprende la secuencia de reacciones involucradas en una realización particularmente preferida de esta invención. Concretamente, el esquema muestra los pasos y reactivos implicados en la obtención del derivado de benzoxiazina [6] útil como intermedio en la síntesis de Ofloxacina [9]. Otros compuestos de fórmula (I) incluidos dentro del ámbito de la presente invención pueden ser fácilmente preparados por un técnico medio en la materia sin más que realizar las modificaciones correspondientes.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse por el procedimiento que, aplicado al caso particular antes citado, se describe a continuación.
Entre los diversos oxibenceno derivados de fórmula (II) que pueden obtenerse de acuerdo con la presente invención, uno de los más importantes grupos de compuestos, son los 2,3-difluor-6-aminopropoxibencenos de fórmula [5] mostrada en el esquema de reacción. Estos compuestos, pueden obtenerse a partir del compuesto 3,4-difluoroanilina, comercialmente disponible.
El compuesto 3,4-difluoroanilina, se puede convertir en benzoxazina derivados (identificado como compuesto [6] en el esquema de reacción, corresponde a un compuesto de fórmula (I) en el que Xb es F y R1 es metilo), y posteriormente en Ofloxacina y otras quinolonaε estructuralmente relacionadas por una serie de reacciones, que aparecen en el esquema adjunto.
La secuencia de reacciones, es la siguiente: a) Protección del grupo amino.
b) Ortometalación regioselectiva y reacción con compuestos bóricos.
c) Desprotección del grupo amino.
d) Metilenmalonación del grupo amino.
e) Formación del derivado propoxibenceno por apertura de epóxidos.
f) Ciclación a benzoxacina derivados.
g) Formación del anillo de quinolonas.
h) Hidrólisis del carboxilato de etilo.
i) Sustitución del flúor por N-metilpiperazina.
En esta serie de reacciones, los productos obtenidos, se pueden aislar o purificar, por métodos conocidos, como: extracción, recristalización, cromatografía flash o combinaciones de ellos.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Paso a. La protección del grupo amino de la 3,4- difluoroanilina se lleva a cabo con un grupo protector adecuado, tal como (BOC)2O (Diterbutildicarbonato) en disolventes poco polares, tales como éteres, disolventes clorados, y similares, a temperaturas comprendidas entre 30⍛ y íoosc. El grupo BOC actúa no sólo como agente bloqueante, sino además para conseguir un efecto "orto director", que no posee el grupo amino como tal.
Adicionalmente, esta etapa puede también realizarse ventajosa y preferiblemente utilizando n-heptano como disolvente y calentando a la temperatura de reflujo del disolvente.
Paso b. Para la realización de este paso se precisa una base fuerte, generalmente un alquillitio, para provocar la ortometalación, que es completamente regioselectiva en posición 2 a bajas temperaturas, continuando la secuencia con. la adición de borato de trimetilo, también a bajas temperaturas. Generalmente, este paso puede realizarse a una temperatura comprendida entre -50⍛ y -90⍛C, preferentemente a -78⍛C. Posteriormente, la oxidación en medio ácido del arilborato con agua oxigenada conduce al fenol [2] correspondiente. En la reacción, se utilizan disolventes inertes y poco polares.
Paso c. La desprotección del grupo amino se realiza de manera convencional, conocida per se, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos diluidos. Paso d. Se realiza por reacción de 6-amino-2,3-difluorofenol [3] con un compuesto del tipo:
Y-CH=C-(COOEt)2 donde Y representa un grupo alcoxilo. La reacción se puede realizar en ausencia o en presencia de disolventes que sean inertes, tales como n-hexano u otros similares. La reacción se puede efectuar en un rango de temperaturas comprendido entre 90⍛ y 180⍛C, si se realiza en ausencia de disolvente, o a temperaturas próximas a la de ebullición del disolvente cuando se hace en presencia de disolventes.
Una forma preferida de realizar esta etapa implica el empleo de n-heptano como disolvente y calentar a la temperatura de reflujo del n-heptano. Paso e. Formación del oxibenceno derivado (II) por apertura de epóxidos de fórmula
Figure imgf000013_0001
donde R1 es el definido anteriormente (en el caso particular mostrado en el esquema de reacción R1 es metilo). Se trata de una reacción en que se produce una apertura catalizada del epóxido, en condiciones suaves de temperatura y proporciones adecuadas de catalizador. En general, este paso puede realizarse a una temperatura comprendida entre 0⍛ y 60⍛C, preferentemente entre 20⍛ y 50⍛C, y más preferentemente a 40⍛C, en presencia de un catalizador que puede ser un ácido de Lewis, tal como trifluoruro de boro, bromuro de zinc, bromuro de magnesio, perclorato de litio y en presencia de una base tal como, preferentemente, hidruro sódico. Las relaciones molares de los reactivos (producto de partida/catalizador/epóxido) que intervienen en este paso pueden ser de 1-1.5/2-6/1.5- 3, respectivamente.
En este paso de reacción, si se utiliza el epóxido quiral adecuado ópticamente puro se consigue la formación del compuesto [5] enantioméricamente puro, que continuando .la ruta sintética proporciona los dos enantiómeroε de Ofloxacina, no siendo necesario por este método ninguna etapa de resolución. En general, este paso de la reacción puede realizarse en un disolvente aprótico.
Paso f. La ciclación del oxibenceno derivado [5] se lleva a cabo estereoselectivamente utilizando como reactivos trifenilfosfina (TPP) y azodicarboxilato de etilo, en un disolvente orgánico inerte poco polar, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0⍛ y 60⍛c, preferentemente entre 20⍛ y 30⍛c, y más preferentemente a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo comprendido entre 12 y 30 horas, preferentemente 18 horas.
Pasos g,h. Se describen en la solicitud de Patente Europea n⍛ EP 0206283 A2 , con lo cual se obtiene el núcleo de quinolonas y la Ofloxacina. Adicionalmente, la obtención de derivados de quinolonaε (opcionalmente sustituidos en posición 7 con piperazina) a partir de derivados de metilenmalonato puede realizarse siguiendo la secuencia de Gould-Jacobs (ciclación térmica o catalizada seguida de hidrólisis del éster y sustitución del flúor por piperazina) [Hayakawa et al. , Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4907; Koga et al., J. Med. Chem. , 1980, 23, 1358; Albrecht R. , Prog. Drug. Res. , 1977, 21, 9-104] .
Paso i. El ácido 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de]benzoxazina-6-carboxílico [8] obtenido se trata con N-metilpiperazina en un disolvente inerte polar adecuado tal como DMSO (dimetilsulfóxido), o acetonitrilo, preferentemente DMSO, a una temperatura comprendida entre 50⍛ y 150⍛c, preferentemente a una temperatura comprendida entre 100⍛ y 120⍛C, y opcionalmente, en presencia de una base tal como trietilamina, con lo que se obtiene la Ofloxacina [9] que puede estar en su forma racémica si se ha utilizado el (R,S)-óxido de propileno o en sus formas enantiómeras puras tal como, por ejemplo, en la forma 3-(S)- o Levofloxacina si se ha utilizado (R) -óxido de propileno.
Alternativamente, esta etapa (i) puede realizarse ventajosamente, en ausencia de base, utilizando DMSO como disolvente y calentando a una temperatura de aproximadamente 100⍛ C durante unas dos horas aproximadamente.
La invención se ilustra con gran detalle en refererencia a los siguientes ejemplos, entendiendo que no son limitativos del alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1
Síntesis de 3,4-difluoro-N-(tert-butoxicarbonil)-anilina
[1]
Método 1
A una disolución de 1.30 g (10.1 mmol) de 3,4-difluoroanilina en 10 ml de THF se adicionan 2.42 g (11.1 mmol) de diterbutil dicarbonato. La mezcla se calienta a 60⍛C durante 15 horas, se elimina el disolvente y el sólido marrón obtenido se disuelve en acetato de etilo (15 mi) y se lava sucesivamente con HCl al 1% (2×3 mi) y NaHCO3 al 5% (2×3 ml). La fase orgánica se seca con MgSO4 y se elimina el disolvente. Se obtienen 2.28 g (99%) del producto [1] que se recristaliza de hexano, obteniéndose finalmente 2.24 g (97%) de compuesto [1] puro.
Método 2
A una disolución de 5.00 g (38.85 mmol) de 3,4- difluoroanilina en 40 ml de n-heptano se adicionan 8.89 g (40.79 mmol) de ditercbutil dicarbonato. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3.5 horas. Posteriormente, se enfría a temperatura ambiente hasta la aparición de un precipitado que se filtra a vacío y se lava con 20 ml de n-heptano. Se obtienen 8.7 g (98%) de 3,4-difluoro-N-(tert-butoxicarbonil)-anilina [1] puro.
Datos espectroscópicos y físicos.
p.f. 135-137⍛C;
Η NMR (CDC13) S: 7.43 (ddd, 1H, J= 12.3, 7.5 y 2.6 Hz,
ArH), 7.05 (m, 1H, ArH), 6.90 (m, 1H, ArH), 6.48 (s ancho,
1H, NH) y 1.52 (s, 9H, tBu) ppm;
IR (nujol) ʋ : 3300, 2880, 2800, 1690, 1610, 1430, 1390, 1370, 1290 y 1170 cm-1;
MS m/e: 229 (M+, 10), 173 (37), 129 (43), 101 (13), 86
(18), 84 (22), 59 (20), 57 (100);
Análisis calculado para C11H13F2NO2: C, 57.64; H, 5.67; N,
6.11; encontrado C, 57.63; H, 5.56; N, 6.06.
EJEMPLO 2
Síntesis de 6-tert-butoxicarbamoil-2,3-difluoro-fenol [2]
A 3.0 g (13.12 mmol) del compuesto [1] disueltos en 45 mi de THF anhidro se añaden lentamente a -78⍛C y bajo atmósfera de argón 16.4 ml (26.24 mmol) de una disolución de 1.6M de tBuLi en hexano. La mezcla de reacción se mantiene a -78⍛C durante 1 hora y transcurrido ese tiempo se adicionan lentamente 2.25 ml (19.68 mmol) de borato de trimetilo. Tras 5 horas a -78⍛C se añaden de una sola vez 1.2 ml de ácido acético glacial y seguidamente gota a gota 3 ml de H2O2 al 30%. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se deja agitar durante toda la noche. Se añaden 15 ml de H2O. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con CH2Cl2 (3x15 ml). El combinado de las fases orgánicas se seca sobre MgSO4 y se elimina el disolvente. El bruto de la reacción se purifica por cromatografía flash (acetato de etilo:hexano 1:15), obteniéndose 2.85 g (89%) del producto [2].
Datos espectroscópicos y físicos.
Η NMR (CDC13) tf: 8.15 (s ancho, 1H, OH); 7.01 (ddd, 1H, J= 9.2, 5.1 y 2.3 Hz, ArH), 6.73 (s ancho, 1H, NH), 6.65 (m, 1H, ArH) y 1.53 (s, 9H, tBu) ppm.
EJEMPLO 3
Síntesis de 6-amino-2,3-difluoro-fenol [3]
A una disolución de 2.85 g (11.66 mmol) del compuesto [2] en 126 ml de éter etílico se adicionan a temperatura ambiente y bajo agitación magnética 60 ml de HCl concentrado. Tras 90 minutos se añaden lentamente a la mezcla de reacción una disolución de NaOH hasta pH= 6. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con más éter etílico (3×25 ml). Los extractos etéreos combinados se lavan con agua (2×15 ml), se secan sobre MgSO4 y se elimina el disolvente. Se obtienen 1.45 g (86%) de producto [3] que puede utilizarse en la siguiente etapa sin necesidad de purificación previa.
Datos espectroscópicos y físicos.
1H NMR (CDCl3) : 6.54 (m, 1H, ArH); 6.42 (ddd, 1H, J= 8.8,
4.8 y 1.9 Hz, ArH) y 4.2 (s ancho, 2H, NH) ppm. EJEMPLO 4 Síntesis de (3,4-difluoro-2-hidroxianilino)-metilen malonato de dietilo [4]
Método 1
Una mezcla de 1.45 g (10.02 mmol) del compuesto [3] y 2.03 ml (10.02 mmol) de etoximetilenmalonato de dietilo se calienta a 110⍛C durante 60 minutos. Se enfría a temperatura ambiente y se añade hexano hasta aparición de un precipitado que se filtra a vacío y se lava con más hexano. Se obtienen 2.60 g (80%) de producto [4] que no necesita de un tratamiento posterior de purificación.
Datos espectroscópicos y físicos.
1H NMR (CDCl3) δ : 11.07 (d, 1H, J= 13.8 Hz, NH); 8.47 (d, 1H, J= 13.8 Hz, HC=C) ; 6.94 (m, 1H, ArH); 6.6 (s ancho, 1H, OH); 6.74 (m, 1H, ArH); 4.33 (c, 2H, J= 7.1 Hz, OCH2); 4.26 (c, 2H, J= 7.1 Hz, OCH2); 1.38 (t, 3H, J= 7.1 Hz, CH3) y 1.33 (t, 3H, J= 7.1 HZ, CH3) ppm.
Método 2
A una disolución de 9.6 g (66.34 mmol) de 3,4-difluoro-2-hidroxi-anilina [3] en 50 ml de n-heptano se adicionan 13.44 ml (66.34 mmol) de etoximetilenmalonato de dietilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora y posteriormente se enfría a temperatura ambiente hasta la aparición de un precipitado que se filtra a vacío y se lava con 20 ml de n-heptano. Se obtienen 17.5 g (81%) de (3 ,4-difluoro-2-hidroxianilino) -metilen malonato de dietilo [4] que no necesita de un tratamiento posterior de purificación.
EJEMPLO 5
Síntesis de [3,4-difluoro-2-(2-hidroxipropoxi)anilino]-metilenmalonato de dietilo [5]
A una disolución de 100 mgr. (0,32 mmol) del compuesto [4] en 0,33 ml de THF se adicionan 2,9 mgr (0,06 mmol) de HNa al 60%, 161 mgr. (1,26 mmol) de LiC104 anhidro y 51 mi (0,32 mmol) de óxido de propileno. La mezcla de reacción se calienta a 40⍛C durante dos días, transcurridos los cuales se adicionan 2 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con ACOEt, acetato de etilo, (2 × 5 ml). Se seca el combinado de fases orgánicas con MgS04 y se elimina el disolvente, obteniéndose 77 mgr (65%) del producto deseado [5].
Datos espectroscópicos y físicos
1HRMN (CDCl3) δ :11.44 (d, 1H,J=13.8 Hz,NH) ; 8.47
(d,1H,J=13.8 HZ, HC=C) ; 7.1-6.8 (m,2H,ArH) ; 4.4-3.9 (m,7H,CH2CH y CH3CH2O) ; 1.27 (d,3H,J=6.7 Hz, CH3CH) y 1.37 (t,3H,J=7.2 HZ, CH3CH2O). EJEMPLO 6
Síntesis de (7,8-difluoro-3-metil-2,3-dihidro-4H- [l,4]benzoxazin-4-il)metilenmalonato de dietilo [6]
A una disolución de 50 mg (0.13 mmol) del compuesto [5] y 48 mg de trifenilfosfina (0.26 mmol) en 1.2 ml de THF anhidro se adicionan lentamente con ayuda de un perfusor, a temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón y durante
18 horas una disolución de 47 microlitros de azodicarboxilato de dietilo (0.26 mmol) en 0.5 ml de THF. A continuación se elimina el disolvente a presión reducida y se trata el residuo con éter etílico hasta aparición de un precipitado (compuesto por hidrazocarboxilato de dietilo y óxido de trifenilfosfina) que se separa por filtración. La disolución etérea se concentra hasta proporcionar una aceite que se purifica por cromatografía flash (acetato de etilo:hexano 1:5), obteniéndose 30 mg
(79%) del producto [6] puro.
Datos espectroscópicos y físicos
1HRMN (CDCl3) δ : 11.44 (d, 1H,J=13.8 Hz,NH) ; 8.47(d,1H,J=13.8 Hz , HC=C) ; 7.1-6.8 (m, 2H, ArH) ; 4.4-39 (m,7H,CH2CH y CH3CH2O) ; 1.27 (d,3H,J=6.7 Hz, CH3
CH) y 1.37 (t,3H,J=7.2 Hz, CH3CH2O) EJEMPLO 7
Síntesis de 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H- pirido[1,2,3-de]benzoxazina-6-carboxilato de etilo [7]
A una disolución, enfriada a 0⍛C, de 30 mg (0.08 mmol) del producto [6] en 0.06 ml de anhídrido acético se añaden lentamente y bajo agitación magnética 0.15 ml de una mezcla de anhídrido acético y ácido sulfúrico en relación 1:2. La mezcla de reacción se calienta a 502C durante 45 minutos. A continuación se añade hielo a la mezcla y se agita vigorosamente hasta la aparición de un precipitado abundante. El sólido se filtra y se lava varias veces con éter etílico. Se obtienen 19 mg (73%) de producto [7] que puede utilizarse en la siguiente etapa sin purificación previa.
Datos espectroscópicos y físicos.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.41 (s, 1H, HC=C); 7.85 (dd, 1H, J= 10.8 y 7.8 Hz, ArH); 4.5-4.3 (m, 5H, CH2CH y CH3CH2O); 1.61 (d, 3H, J= 6.7 Hz, CH3CH) y 1.41 (t, 3H, J= 7.2 Hz , CH3CH2O)ppm.
EJEMPLO 8
Síntesis del ácido 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de]benzoxazina-6-carboxílico [8]
Una disolución de 19 mg (0.06 mmol) del éster [7] en 0.27 ml de una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético en proporción 1:4 respectivamente se calienta a 110⍛C durante 16 horas. Se enfría a temperatrua ambiente hasta aparición de un precipitado abundante. El sólido se filtra y se obtienen 11 mg (68%) del producto [8] que puede utilizarse en la siguiente etapa sin purificación previa. Datos espectroscópicos y físicos.
1H NMR (CF3CO2D) δ: 9.32 (s, 1H, HC=C); 8.01 (dd, 1H, J= 9.2 y 7.1 Hz, ArH); 5.3-4.4 (m, 3H, CH2CH) y 1.75 (d, 3H, J= 6.9 Hz, CH3CH)ppm.
EJEMPLO 9
Síntesis del ácido 9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico [9]
Método 1
Se suspenden 14.3 g del compuesto [8] en 600 ml de éter etílico y se añaden 70 ml de trifluoruro de boro dietil eterato, manteniéndose en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El líquido sobrenadante se elimina por decantación y se añade al residuo éter etílico, filtrando a continuación. El sólido se lava con éter etílico y se seca.
El producto obtenido se disuelve en 100 ml de DMSO, añadiéndose a la disolución 14.2 ml de trietilamina y
7.3 ml de 4-metil-piperazina. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, y se elimina el disolvente por destilación. Se añade éter etílico al residuo y se filtra. El polvo amarillo recogido se suspende en 400 ml de metanol al 95%, añadiéndose a continuación 25 ml de trietilamina. La mezcla se calienta a reflujo durante 25 horas y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se disuelve en 500 ml de ácido clorhídrico al 10% y se lava tres veces con cloroformo. Se ajusta el pH de la solución lavada a 11 con disolución acuosa de hidróxido sódico 4N y después se lleva a pH 7.3 con HC1 1N.
La solución se extrae tres veces con porciones de 2 litros de cloroformo y el extracto combinado se seca sobre sulfato sódico. El cloroformo se elimina por destilación y los cristales resultantes se recristalizaron en etanol/éter etílico para obtener 12 g del producto [9] (p.f. 226⍛-2309⍛C con descomposición).
Método 2
A una disolución de 70 mg (0.21 mmol) del ácido 9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4] benzoxazina-6-carboxílico [8] en 1.5 ml de DMSO se añaden, a temperatura ambiente, 46 ml (0.42 mmol) de N-metilpiperazina. La disolución se calienta a 100⍛C durante 2 horas. A continuación se elimina el disolvente a presión reducida y se adicionan al bruto de la reacción 2 ml de etanol, apareciendo un precipitado que, tras ser filtrado, proporciona 75 mg (79%) del producto deseado, Ofloxacina o ácido 9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][1,4] benzoxazina-6-carboxílico [9] (p.f. 226⍛-230⍛C, con descomposición).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la obtención de derivados de benzoxazina de fórmula general (I)
Figure imgf000023_0001
donde
R1 es H, un radical alquilo de hasta 6 átomos de carbono, preferentemente metilo, un radical alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o un grupo arilo; y
Xb es un átomo de halógeno, preferentemente flúor, caracterizado porque se cicla un oxibenceno derivado de fórmula general (II)
Figure imgf000023_0002
donde R1 y Xb son los definidos anteriormente, por reacción con trifenilfosfina y azodicarboxilato de etilo en un disolvente adecuado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se realiza en presencia de un disolvente inerte poco polar.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se realiza a una temperatura comprendida entre 0⍛ y 60⍛C, preferentemente a temperatura ambiente.
4. Procedimiento para la obtención de oxibenceno derivados de fórmula general (II)
Figure imgf000024_0001
donde
R1 es H, un radical alquilo o alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o un grupo arilo; y
Xb es un átomo de halógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (III)
Figure imgf000024_0002
donde Xb es el definido anteriormente,
con un epóxido de fórmula general
Figure imgf000025_0001
donde R1 tiene los significados anteriormente mencionados, en un disolvente adecuado, en presencia de una base y de un catalizador.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se realiza en presencia de un disolvente inerte poco polar.
6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se realiza a una temperatura comprendida entre 0⍛ y 60⍛C, preferentemente a 40⍛C.
7. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se realiza en presencia de un catalizador seleccionado entre diversos ácidos de Lewis tales como, trifluoruro de boro, bromuro de zinc, bromuro de magnesio, perclorato de litio, preferentemente perclorato de litio y en presencia de una base, preferentemente, hidruro sódico.
8. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el epóxido utilizado es el epóxido quiral adecuado ópticamente puro (R) o (S) o bien el racémico correspondiente.
9. Procedimiento para la obtención de Ofloxacina de fórmula
Figure imgf000026_0001
caracterizado porque
a) se hace reaccionar una benzoxiazina de fórmula
(I) en la que Xb es F y R1 es metilo obtenida según el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3, con anhídrido acético en medio ácido, a una temperatura comprendida entre 20⍛ y 100⍛C, para obtener una quinolona de fórmula [7]
Figure imgf000026_0002
b) hidrolizar en medio ácido a la quinolona [7] previamente obtenida, obteniéndose el correspondiente ácido de fórmula [8]
Figure imgf000026_0003
y
c) hacer reaccionar el ácido [8] previamente obtenido con N-metilpiperazina en un disolvente polar adecuado, a una temperatura comprendida entre 50⍛ y 150⍛C, opcionalmente en presencia de una base.
10. Procedimiento para la obtención del isómero 3-(S)-de Ofloxacina (Levofloxacina), caracterizado porque (i) se hace reaccionar el (3,4-difluoro-2- hidroxianilino) metilenmalonato de dietilo con
(R)-óxido de propileno en un disolvente apropiado y en presencia de una base y un catalizador adecuado para obtener el [3,4- difluoro-2-(2-hidroxipropoxi)anilino] metilenmalonato de dietilo, que
(ii) se hace reaccionar con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo para obtener el
(7,8-difluoro-3-(S)-metil-2,3-dihidro-4H-
[1,4]benzoxazin-4-il) metilenmalonato de dietilo, que
(iii) se cicla por adición de anhídrido acético en medio ácido para rendir el 9, 10-difluoro-3-(S)- metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3- de]benzoxazina-6-carboxilato de etilo, que posteriormente
(iv) se somete a hidrólisis acida para rendir el correspondiente ácido 9,10-difluoro-3-(S)-metil- 7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1, 2 , 3- de]benzoxazina-6-carboxílico, que
(v) tratado con N-metilpiperazina rinde el isómero
3-(S)- de Ofloxacina (Levof loxacina) .
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