WO1994007890A1 - Compose pyrimidine - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a pyrimidine derivative and a salt thereof, which have excellent selective acetylethylcholinesterase inhibitory activity and selective A-type monoamine oxidase inhibitory activity, and are useful as a sedative drug and a therapeutic drug for senile dementia.
- senile dementia In senile dementia, acetylcholine deficiency in the brain has been studied, and acetylcholine esterase inhibitors have been studied.
- Japanese Patent Application Laid-Open No. 64-79151 discloses one benzene- 4-([5,6- Dimethoxy-11-indanone) -12-yl] methylpiperidine and the like are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 173867/1991 (US Pat. No. 5,177,087). Piperidine and the like have been disclosed as anti-dementia drugs.
- senile dementia usually has symptoms such as depression and low motivation, acetylcholinesterase inhibitors alone cannot sufficiently improve the various symptoms of senile dementia.
- monoamines are involved in depression, and as antidepressants having A-type monoamine oxidase inhibitory activity, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-203072 (US Pat.
- the present inventors have developed a medicament having a further improved therapeutic effect as a therapeutic drug for senile dementia by having both selective acetylcholinesterase inhibitory activity and selective A-type monoamine oxidase inhibitory activity, After many years of research, they have found that pyrimidine derivatives having specific structures have selective inhibitory effects on both enzymes, and have completed the present invention.
- the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
- R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a nitro group, an alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkoxycarbonyl group, or R 1 and R 2 represent Together, they represent an alkylene group, and the alkyl group and the alkylene group may be substituted by halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, aryloxy, aralkyloxy or acyloxy.
- R 3 represents an aralkyl group or a heteroaromatic monoalkyl group, and halogen, amino, alkanoylamino, cyano, nitro and nitro are contained in the aralkyl portion of the aralkyl group and the heteroaromatic ring portion of the heteroaromatic-aralkyl group.
- Hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, aralkyloxy, alkylenedioxy, halogeno lower alkyl or halogeno lower alkoxy may be substituted.
- R 4 represents a hydrogen atom or an acyl group.
- R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a lower alkoxy group.
- Examples of the halogen atom for R 1 and R 2 include fluorine, chlorine, bromine and iodine; examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, and the like. C like xyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl. And lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, and the like.
- a lower alkoxy group of a straight or branched chain lower alkoxyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec- butoxycarbonyl, C 2, such as a t one butoxycarbonyl - include alkoxycarbonyl group s;
- the R 'alkylene group R 2 form together, trimethylene, 1 one, 2- or 3- Methyltrimethylene, C 3- such as 1,2-dimethyltrimethylene, 2.2-dimethyltrimethylene, 1,3-dimethyltrimethylene, tetramethylene, 1- or 2-methyltetramethylene, 1,2-dimethyltetramethylene And 6 linear or branched alkylene groups.
- the alkyl group and the alkylene group may have a substituent, and the substituent may be a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; a hydroxy group; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec - butoxy, straight or branched lower alkoxy group such as t one butoxy; Ariruokishi, C 3, such as 2-Buteyuruokishi - 4 lower alkenyl Okishi group; phenoxy, naphthoquinone Aryloxy groups such as ethoxy; aralkyloxy groups such as benzyloxy and phenethyloxy; formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, vivaloyloxy, hexanoyloxy, hexanoyloxy.
- R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C 7 , linear or branched alkyl group and a trimethylene group, a tetramethylene group, a 2,2- A dimethyltrimethylene group, and examples of the group having a substituent include a hydroxymethyl group, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a methoxymethyl group, a phenoxymethyl group, a benzyloxymethyl group, an acetoxymethyl group, and a propionyloxymethyl group.
- They are a ethoxytrimethylene group, a 1,3-dihydroxytrimethylene group and a 1,3-difluorotrimethylene group.
- R 1 And R 2 are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a 2,2-dimethyltrimethylene group
- the group having a substituent includes a hydroxymethyl group, a fluoromethyl group, a methoxymethyl group, an acetooxymethyl group, a 1- or 3-hydroxytrimethylene group, an 1- or 3-fluorotrimethylene group, A 1- or 3-methoxytrimethylene group, a 1- or 3-acetoxytrimethylene group, and a 1,3-difluorotrimethylene group.
- R 1 and R 2 together form a trimethylene or tetramethylene group, or one in which is an alkyl group and the other is a hydrogen atom, a chlorine atom or a d- 4 alkyl group
- R 1 and R 2 together form a trimethylene or tetramethylene group, or one in which is an alkyl group and the other is a hydrogen atom, a chlorine atom or a d- 4 alkyl group
- R 2 together form a trimethylene group, or R 1 is a dalkyl group and R 2 is a hydrogen atom or a dalkyl group.
- the aralkyl group for R 3 includes aralkyl C 4 alkyl groups such as benzyl, phenyl, sec-phenyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, diphenylmethyl; and the heteroaromatic monoalkyl group is phenylmethyl.
- the aryl portion of the aralkyl group and the heteroaromatic ring portion of the heteroaromatic-alkyl group may have a substituent, and the substituent may be a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl lower alkyl straight-chain or branched alkyl such as t-butyl; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butoxy, C straight-chain or branched lower alkoxy groups such as isobutoxy, sec-butoxy and t-butoxy; aralkyloxy groups such as benzyloxy, phenethyloxy and naphthylmethoxy; alkylenedioxy groups such as methylenedioxy and ethylenedioxy.
- the substituent may be a hal
- C ⁇ 4 halogeno lower alkyl groups such as 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 4-fluorobutyl; fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy C, -4 halogeno, such as xy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3-fluoropropoxy, 4-fluorobutoxy
- a lower alkoxy group is exemplified.
- Preferred groups for R 3 are benzyl, sec-phenethyl, fluorobenzoyl, methoxybenzyl, ethylenedioxybenzyl, hydroxybenzyl, cyclobenzyl, methylbenzyl, and triflur.
- O-methylbenzyl group aminobenzyl group, acetylaminobenzyl group, nitrobenzyl group, cyanobenzyl group, diphenylmethyl group, di (4-fluorophenyl) methyl group, chenylmethyl group, furylmethyl group, pyridylmethyl group, A methylpyridylmethyl group and a pyrimidinylmethyl group.
- R 3 Particularly preferred groups for R 3 are benzyl, sec-phenethyl, 2-, 3- or 4-fluorobenzyl, 2-, 3- or 4-cyclobenzyl, 2-, 3-. Or 4-methoxybenzyl group, 2-, 3- or 4-cyanobenzyl group, 2-, 3- or 4-nitrobenzyl group, 2- phenylmethyl group, 2-furylmethyl group, 2-pyridylmethyl group and 6 —It is a methyl 2-pyridylmethyl group.
- Examples of the acryl group for R 4 include C 10 aliphatic aliphatic groups such as formyl, acetyl, brupionyl, butyryl, isobutyryl, noreryl, isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, nonanoyl, and decanol.
- Aromatic aliphatic acyl groups such as phenylacetyl and cinnamoyl; and aromatic acyl groups such as benzoyl and naphthoyl.
- Preferred groups for R 4 are a hydrogen atom, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and a bivaloyl group, and a hydrogen atom and an acetyl group are particularly preferred.
- Preferred groups are hydrogen atoms R 5, hydroxy group, Ri methoxy and ethoxy der, particularly preferably a hydrogen atom.
- the halogen atom and lower alkoxy group R s include the same halogen atom and lower alkoxy group as noted previously for R 1 and R 2; is a lower alkyl group, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl , isobutyl, sec - a linear or branched alkyl group of C Bok 4 such as butyl Ru mentioned.
- Preferred groups for R 6 are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group, and a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a methoxy group are particularly preferred.
- Compounds of formula ( ⁇ ) are preferred for the purposes of the present invention.
- ⁇ 7 is preferably a single bond.
- the compounds of the formula (I), the formula (II) and the formula (III) can be converted into a salt, if necessary, and pharmacologically acceptable salts include hydrochloride, hydrobromide and iodide. Minerates such as hydrochloride, sulfate, phosphate; sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; oxalate, maleic Acid addition salts of organic acids such as acid salts, fumarate salts, tartrate salts; citrate salts.
- the compounds of the formulas (I), (II) and (III) or salts thereof can also exist as hydrates.
- NONO 1 (CH 2 ) 3 -NONO NONO NONO 1)
- CH- ⁇ C N - ⁇ NONO -CH CHCH 2 -NONO NONO
- NONO NO NO NO -CH CHCH 2 -NONO NONO
- Nono II II -CH Nono
- NONO NO NO -CH NONO
- NONO -CH CH- NONO
- Nono Gas »-CH CHC oH 2 -Nono Nono
- Nono n -CH Nono
- Nono n it -CH CHCH 2
- Nono -CH -Nono
- G -CH CH- -CN- Nono
- NONO -CH CHCH 2 NONO NONO
- NONO -CH CHCH 2 -NONO
- Nono CHCH 2 -Nono Nono
- Nono CH 2 -Nono
- Nono CHCH 2 - ⁇
- Nono single bond ⁇ nono CH- nono nono
- Nono -CH 2 - nono nono CHCH 2 - nono nono nono - (CH 2) 2 - Bruno / Bruno / Table 2 (continued)
- Nono CHCH 2 -Nono Nono
- NONO Zodiac A 2—Chenylmethyl Single bond -CN- NONO
- Nono CHCH 2 -Nono
- Nono CHCH 2 -Nono Nono
- the compound (Ilf) in which R 4 is an acyl group in the formula (II) can be obtained by the method of [Production Method 51]
- the compound (IIIf) in which R 4 is an acyl group in the formula (III) can be obtained by the method of [Production Method 5-2].
- the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
- alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol; dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide
- aprotic polar solvents such as hexamethylphosphoric triamide; halogenated hydrocarbons such as octaform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; esters such as ethyl acetate; and ditriles such as acetonitrile.
- the alcohols, halogenated hydrocarbons and aprotic polar solvents are used.
- Examples of the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc .; And Lewis acids such as zinc chloride, aluminum chloride and titanium tetrachloride. Preferred are hydrochloric acid, stannous chloride, stannic chloride and zinc chloride.
- the amount of the compound to be used is generally 0.01 to 10 times, preferably 0.1 to 5 times, the molar amount of the compound (V).
- the reaction temperature is in the range of 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
- the reaction time varies depending on the other conditions mentioned above, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
- the compound (IV) is usually used as a free form, but a salt with the above Bronsted acid or a complex with a Lewis acid may be used. In that case, the reaction proceeds smoothly without newly adding the above-mentioned Brenstead acid or Lewis acid to the reaction system.
- the product is defined as (Ila) or (IIIa).
- the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
- examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and butanol; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran.
- Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and dimethylacetamide; nitriles such as acetonitrile; and esters such as ethyl acetate.
- Preferred are the above-mentioned alcohols, ethers and nitriles.
- Examples of the base used include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; alkyl lithiums such as butyllithium, tert-butyl lithium; sodium hydride, hydrogen Alkali metal hydrides such as lithium halide; alkali metal amides such as sodium amide; amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine; sodium hydroxide, hydroxylating power Alkali metal hydroxides such as lime; Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime.
- metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
- alkyl lithiums such as butyllithium, tert-butyl lithium
- sodium hydride hydrogen
- Alkali metal hydrides such as lithium halide
- the amount of the compound to be used is generally 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times, the molar amount of compound (VII) or (X).
- the reaction is carried out at a temperature of from 170 to 150 ° C., preferably from ⁇ 50 to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the other conditions described above, but is usually from 15 minutes to 100 hours, preferably from 30 minutes to 72 hours.
- the solvent used for the catalytic reduction with hydrogen gas is not particularly limited as long as it is inactive in the present reaction.
- examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and butanol; And ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; water; and acetic acid.
- alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and butanol
- ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
- water and acetic acid.
- acetic acid Preferred are the alcohols described above.
- the catalyst used examples include noble metal catalysts such as platinum oxide, palladium-carbon, and platinum-carbon. Platinum oxide and palladium-carbon are preferred.
- the amount of the catalyst used is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight, based on the compound (lib), (lie), (IIIb) or (IIIc).
- Hydrogen gas may be passed through the reaction solution at normal pressure, or may be reacted in an autoclave under a pressure of up to 10 Okg / cra 2 .
- the pressure is preferably from normal pressure to 50 kg / cm 2 .
- the reaction temperature is in the range of 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, and the reaction time varies depending on the other conditions described above, but is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 15 minutes. It takes about 12 hours.
- the reducing agent when reducing with a reducing agent, may be an ⁇ -unsaturated ketone such as lithium metal ammonium, triethylsilane-trifluoroacetic acid, triphenyltin hydride, lithium aluminum hydride and cuprous iodide. Reducing agents used for reduction are preferred. These reactions can be carried out, for example, under the conditions described in “The New Experimental Chemistry Lecture” edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14, page (I), page 5. CT / JP93 / 01412
- R 1 , R 2 , R 3 , R s , R 6 , X, Y, ⁇ and: ⁇ : 7 are the same as those described above, and R 7 is a t-butoxycarbonyl group, benzyloxy group.
- Protecting groups such as carbonyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, triphenylmethyl, and methoxymethyl
- the protecting group R 7 may be any one which is usually used as a protecting group for an amino group. Examples thereof include t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, and benzoyl group. Protecting groups such as rifenylmethyl group and methoxymethyl group are exemplified.
- the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
- Ketones such as acetone and methylethyl ketone; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; dimethylformamide, dimethyl sulfoxide;
- Non-protonic polar solvents such as dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; and halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane.
- This reaction is usually carried out preferably in the presence of a base.
- a base examples include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine and picoline. No.
- the reaction temperature is 0 to 1 50 ° C, preferably at the range of 0 to 1 00 e C.
- the reaction time is generally 15 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , X, Y, Z and: are the same as described above, and R 4 ′ represents the same acyl group as described for R 4 )
- compound (Ila) or (IIIa) is mixed with 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times, molar amount of acyl halide (XIV) as a base.
- the compound (Ilf) or (Illf) is produced by reacting in the presence.
- the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide and the like.
- Aprotic polar solvents such as xamethyl phosphate triamide; esters such as ethyl acetate; and nitriles such as acetonitrile.
- Bases used include triethylamine, triptylamine, diisopro Amines such as pyrethylamine, pyridine, picolin and lutidine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; and the like, preferably amines.
- the used amount is usually 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times the molar amount of acyl halide.
- the reaction is carried out at a temperature ranging from -70 to 150 ° C, preferably from 150 to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the conditions, but is usually 15 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 72 hours.
- R 1 , R 2 and R 3 in the compound ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) or (III) may be acylated by a known method. By subjecting it to a reaction, it can be converted into an acyloxy group or an acylamino group, respectively. 'When the compound has a two-terminal group, it can be converted to an amino group by a reduction reaction.
- the compounds (VIII) and (IX) used in the above [Production method 2-1] and [Production method 2-2] are known compounds or compounds easily produced from known compounds by a conventional method.
- Examples of the solvent used in this case include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, as well as acetonitrile, acetic acid, and water, preferably alcohols, acetic acid, and water. These may be used as a mixture.
- Examples of the acid to be used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and propionic acid, and preferred are hydrochloric acid, sulfuric acid and acetic acid.
- Examples of the alkali include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
- the reaction temperature is usually in the range of 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, for 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
- the condensation reaction of [Production method 7-1] and [Production method 7-2] is carried out by the same method as described above for [Production method 6-1] and [Production method 6-2]. Similar to [1-1] and [Production method 4-2], known methods such as acid, alkali or hydrogen reduction are appropriately selected and carried out. Similarly, the N-alkylation reaction with the compound (XII) is carried out by the same method as described in [Production method 4-1] and [Production method 4-2], and the compound (XVI'a), , (XVIII'a) and (XVIIb) are also reduced by the same method as described in [Production method 6-1] and [Production method 6-2].
- R 3 is a protecting group such as t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group or benzoyl group. Show) [Formulation 8—2]
- compound (XXI) or ( ⁇ ) is compounded with 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times, molar amount of compound (VIII) or (IX).
- the compound (XXIIa), (XXIId), (XXIVa) or (XXIVd) is produced by a condensation reaction in the presence of a strong base in a solvent.
- R 9 as a protecting group is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions.
- t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group are preferred.
- solvents examples include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; hexamethyl phosphorus
- ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
- aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, and toluene
- hexamethyl phosphorus examples include aprotic polar solvents such as acid triamide and dimethyl sulfoxide, and these solvents may be used as a mixture.
- Strong bases used include n-butyllithium and t-butyllithium.
- Alkyl lithiums; lithium metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium dimethylsilyl amide, and sodium amide; and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride are preferred.
- the amount of the compound to be used is generally 1 to 5 times, preferably 2 to 3 times the molar amount of compound (XXI) or (II).
- the reaction temperature is in the range of 170 to 100 ° C, preferably 170 to 50 ° C.
- the dehydration reaction in [Production method 8-1] and [Production method 8-2] is generally performed by appropriately selecting various known methods used in synthesizing an olefin from an alcohol.
- an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid
- a dehydration method under an acidic condition using an organic acid such as P-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid
- Dehydrating agents such as methanesulfonic anhydride, acetic anhydride, and organic bases such as pyridine, picoline, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0.]-7-indene, and triethylamine.
- Dehydration method in the presence of The latter method is particularly preferable when the protecting group R 3 is unstable under acidic conditions.
- positional isomers of a double bond may be formed as in the case of the compounds (XXIIe), (XXIIf) and (XXIVe), (XXIVf). These may be used separately, or may be used as a mixture when used in the reduction reaction.
- R 7 and R 9 as the protecting groups may be different or the same.
- Each compound obtained in each of the reactions of [Production method 9-11] and [Production method 9-2] is subjected to a deprotection reaction.
- either one of R 7 and R 9 can be selectively removed by appropriately selecting the type of two protecting groups, R 7 and R 9 , or by appropriately selecting the deprotection conditions. Can be. Both can be removed simultaneously. Selection of these R 7 , R 9 and deprotection conditions is described in the literature, for example, TW Greene 3 ⁇ 4 Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons. It can be done with reference.
- the target compound of each reaction can be obtained by treating the reaction mixture according to a conventional method, and can be further purified by a usual purification means such as a recrystallization method and column chromatography, if necessary. .
- the compounds of the formulas (I), (II) and (III) of the present invention can be converted into a desired salt according to a conventional method, if necessary.
- the compounds of formula (I), formula (II) and formula (III) thus produced may have optical isomers or geometric (cis, trans or E, Z) isomers.
- the above-mentioned reaction is carried out using a starting compound that has been optically resolved or separated as desired, whereby a corresponding optical isomer or geometric isomer of the target compound can be obtained. It is also possible to obtain the respective isomers by treating the mixture of optical isomers or geometric isomers according to the usual optical resolution method or separation method.
- Example 4 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 1, Example 2, or Example 3.
- Example 4 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 1, Example 2, or Example 3.
- N- (5-Methylpyrimidin-4-yl) 1-41-((1-benzylpiperidin-1-41yl) acetyl] aniline (Compound in Table 1 ⁇ —220) 4-[(1-benzylpiperidine_4-yl) acetyl] aniline '2 HC £ 7.00 g of salt and 8.38 g of 4-chloro-5-methylpyrimidine were added to 7 ml of chloroform at the outlet, and hydrochloric acid was added. After adding 10 ml of ethanol solution (containing 1.7 g of hydrochloric acid), the mixture was reacted under reflux for 5 hours.
- Example 26 Using 4-chloro-5-methylbilimidine instead of 4-chloro-5,6-dihydrogen mouth-7H-cyclopentyl [d] pyrimidine in (1), (2) and (3) of Example 6 The reaction was carried out in the same manner as in Example 26- (1), (2) and (3) except that 2-chloromethylpyridine was used instead of benzylbutamide, to give the following compounds.
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Description
明 細 書
ピリミジン化合物
技術分野
本発明は、 優れた選択的なァセチルコリンエステラーゼ阻害作用と選択的な A 型モノアミンォキシダーゼ阻害作用を併せ有し、 杭うつ薬及び老人性痴呆症治療 薬として有用なピリミジン誘導体及びその塩に関する。
背景技術
老人性痴呆症では、 脳内のアセチルコリンが欠乏することから、 ァセチルコリ ンエステラ一ゼ阻害剤が研究され、 例えば特開昭 64— 79 1 5 1号では 1一べンジルー 4— [(5, 6—ジメトキシー 1一インダノン） 一 2—ィル] メチ ルピペリジン等が、 特開平 3— 173867号 （US 5 1 7 7087 ) では 1一べンジルー 4一 [2— （4一ピロリジノベンゾィル） ェチル] ピぺリジン等 が抗痴呆薬として開示されている。 しかし、 老人性痴呆症は通常抑うつ、 意欲低 下等の症状を伴うため、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤のみによっては老人 性痴呆症の諸症状を十分に改善することはできない。 一方抑うつにはモノアミン (ノルアドレナリン、 セロ卜ニン） が関与しており、 A型モノアミンォキシダ一 ゼ阻害作用を有する抗うつ薬として、 例えば特開昭 57— 203072号 （US
4450 1 62 ) に開示された 4 - ( 4ーシァノア二リノ） 一 5 , 6—ジヒド 口- 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジンが知られている。
本発明者は、 選択的なァセチルコリンエステラーゼ阻害作用と選択的な A型 モノアミンォキシダーゼ阻害作用を併せ有することによって、 老人性痴呆症治療 薬としてより改善された治療効果を有する医薬を開発するため、 長年に亘り研究 し、 特定の構造を有するピリミジン誘導体が両酵素に選択的な阻害作用を有する ことを見い出し、 本発明を完成するに至った。
発明の開示 ·
本発明は、 一般式 （ I )
[式中、 R1 及び R2 は、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 二卜 口基、 アルキル基、 低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボ二ル基を表す か、 あるいは R 1 と R2 が一緒になつてアルキレン基を表し、 該アルキル基及び アルキレン基にはハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキ シ、 ァリールォキシ、 ァラルキルォキシ又はァシルォキシが置換されていてもよ い。
R3 は、 ァラルキル基又は複素芳香環式一アルキル基を表し、 該ァラルキル基 のァリール部分及び複素芳香環式 -ァルキル基の複素芳香環部分にはハロゲン、 ァミノ、 アルカノィルァミノ、 シァノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ァラルキルォキシ、 アルキレンジォキシ、 ハロゲノ低級アルキ ル又はハロゲノ低級アルコキシが置換されていてもよい。
R4 は水素原子又はァシル基を表す。
R5 は水素原子、 ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を表す。
Aは、
を表し、 ここに R6 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコ キシ基を表し、 Xは - C H =、 - C H = C H - ( C H z)p 一、 - C H 2 - 又は - C H 2 C H 2 一 ( C H 2)p 一を表し、 丫は=〇！^[一 ( C H 2)p 一、 - C H2 - (CH2)P 一、 単結合又は二重結合を表し、 Pは 0又は 1を表す。 また、 は単結合又は二重結合を表し、 が二重結合を表すかあるいは X がー CH=又は Yが二重結合を表すとき、 Rs は存在しない]
で示されるビリミジン誘導体及びその塩である。
上記式 （ I ) は、 大別して次の式 （Π) 及び式 （III)の化合物を包含する,
(式中、 R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 RS 、 R6 、 X、 Y及び:^ 7は前記と同意 義である）
R 1 及び R2 のハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げら れ； アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec —ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォク チル、 ノニル、 デシルのような C 。の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げ られ；低級アルコキシ基としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 t一ブトキシのような C , - 4 の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルコキシ基が挙げられ；低級アルコキシ力 ルポニル基としては、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカ ルポニル、 イソプロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカル ボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 t一ブトキシカルボニルのような C2-s の アルコキシカルボニル基が挙げられ； R' と R2 が一緒になって形成するアルキ レン基としては、 トリメチレン、 1一、 2—もしくは 3—メチルトリメチレン、
1 , 2—ジメチルトリメチレン、 2 . 2—ジメチルトリメチレン、 1 ， 3—ジメ チルトリメチレン、 テトラメチレン、 1一もしくは 2—メチルテトラメチレン、 1 , 2—ジメチルテトラメチレンのような C 3 -6 の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ レン基が挙げられる。
上記アルキル基及びアルキレン基は置換基を有していてもよく、 該置換基とし ては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン原子； ヒドロキシ基； メ ト キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 t一ブトキシのような の直鎖状又は分枝鎖状の低級アル コキシ基； ァリルォキシ、 2—ブテュルォキシのような C 3 -4 の低級アルケニル ォキシ基； フェノキシ、 ナフ卜キシのようなァリールォキシ基； ベンジルォキ シ、 フエネチルォキシのようなァラルキルォキシ基； ホルミルォキシ、 ァセチル ォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソブチリルォキシ、 バレリル ォキシ、 イソバレリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ、 ヘプ夕 ノィルォキシ、 ォクタノィルォキシ、 ノナノィルォキシ、 デカノィルォキシのよ うな C い 1 0の脂肪族ァシルォキシ基； フエ二ルァセ卜キシ、 シンナモイルォキシ のような芳香脂肪族ァシルォキシ基；ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシのよ うな芳香族ァシルォキシ基が挙げられる。
R 1 及び R 2 の好ましい基は、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C , - 7 の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基及びトリメチレン基、 テトラメチレン 基、 2 , 2—ジメチルトリメチレン基であり、 置換基を有する基としては、 ヒド ロキシメチル基、 フルォロメチル基、 クロロメチル基、 ブロモメチル基、 メ トキ シメチル基、 フエノキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 ァセトキシメチル 基、 プロピオニルォキシメチル基、 ベンゾィルォキシメチル基、 1一もしくは
2—ヒ ドロキシェチル基、 1一もしくは 2—フルォロェチル基、 1一もしくは
3—ヒ ドロキシトリメチレン基、 1一もしくは 3—フルォロトリメチレン基、
1一もしくは 3—クロ口卜リメチレン基、 1一もしくは 3—プロモトリメチレン 基、 1一もしくは 3 -メ 卜キシトリメチレン基、 1一もしくは 3—フヱノキシ卜 リメチレン基、 1—もしくは 3—ァセ卜キシトリメチレン基、 1 , 3—ジヒ ドロ キシト リメチレン基及び 1 , 3—ジフルォロ ト リメチレン基である。 特に R 1
及び R 2 の好ましい基は、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 トリメチレン基、 テト ラメチレン基、 2 ， 2—ジメチルトリメチレン基であり、 置換基を有する基とし ては、 ヒドロキシメチル基、 フルォロメチル基、 メ トキシメチル基、 ァセ卜キシ メチル基、 1 -もしくは 3—ヒドロキシトリメチレン基、 1一もしくは 3—フル ォロトリメチレン基、 1一もしくは 3—メ トキシトリメチレン基、 1 -もしくは 3—ァセ卜キシトリメチレン基及び 1 , 3—ジフルォロ卜リメチレン基である。 特に R 1 及び R 2 は、 一緒になってトリメチレン基もしくはテトラメチレン基を 形成しているか、 あるいは一方が のアルキル基であり、 他方が水素原子、 塩素原子又は d - 4 アルキル基であるものが好ましく、 最も好ましくは、 R 1 と
R 2 が一緒になつてトリメチレン基を形成しているか、 あるいは R 1 が d ァ ルキル基であって、 R 2 が水素原子又は d アルキル基であるものである。
R 3 のァラルキル基としては、 ベンジル、 フエネチル、 sec —フエネチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル、 ナフチルメチル、 ジフヱニルメチルのよう なァリール Cい 4 アルキル基が挙げられ；複素芳香環式一アルキル基としては、 チェニルメチル、 チェニルェチル、 チェニルプロピル、 チェニルブチル、 フリル メチル、 ピリジルメチル、 ピリミジニルメチル、 チアゾリルメチル、 ォキサゾリ ルメチル、 イミダゾリルメチル、 2—べンゾチアゾリルメチル、 2—ベンゾォキ サゾリルメチル、 2—べンゾイミダゾリルメチルのような複素芳香環式一 C い 4 アルキル基が挙げられる。 上記ァラルキル基のァリール部分及び複素芳香環式 - アルキル基の複素芳香環部分には置換基を有していてもよく、 該置換基として は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン原子； メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec —プチル、 t一ブチルのような C の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基； メ トキシ、 エトキシ、 プロボキ シ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec -ブトキシ、 t一ブトキシ のような C の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルコキシ基； ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ、 ナフチルメトキシのようなァラルキルォキシ基；メチレンジ ォキシ、 エチレンジォキシのようなアルキレンジォキシ基； アミノ基； ホルミル ァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 イソブチリル
ァミノのような C卜 アルカノィルァミノ基；ニトロ基； シァノ基； ヒドロキシ 基； フルォロメチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、
2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチル、 2， 2， 2—トリ フルォロェチル、 3—フルォロプロピル、 4一フルォロブチルのような Cぃ4 の ハロゲノ低級アルキル基； フルォロメ 卜キシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォ ロメ 卜キシ、 2—フルォロエトキシ、 2—クロ口エトキシ、 2—ブロモェ卜キ シ、 2， 2， 2—トリフルォロェ卜キシ、 3—フルォロプロボキシ、 4一フルォ ロブトキシのような C , - 4 のハロゲノ低級アルコキシ基が挙げられる。
R 3 の好ましい基は、 ベンジル基、 sec —フエネチル基、 フルォ口べンジル 基、 メ トキシベンジル基、 エチレンジォキシベンジル基、 ヒ ドロキシベンジル 基、 クロ口べンジル基、 メチルベンジル基、 トリフルォロメチルベンジル基、 ァミノべンジル基、 ァセチルァミノべンジル基、 ニトロべンジル基、 シァノベン ジル基、 ジフエニルメチル基、 ジ （4一フルオロフェニル） メチル基、 チェニル メチル基、 フリルメチル基、 ピリジルメチル基、 メチルピリジルメチル基及びピ リミジニルメチル基である。 R 3 の特に好ましい基は、 ベンジル基、 sec —フエ ネチル基、 2 -、 3—もしくは 4一フルォ口べンジル基、 2—， 3—もしくは 4 一クロ口べンジル基、 2—、 3 -もしくは 4ーメ トキシベンジル基、 2—， 3— もしくは 4—シァノベンジル基、 2—， 3—もしくは 4—ニトロべンジル基、 2 一チェニルメチル基、 2—フリルメチル基、 2—ピリジルメチル基及び 6—メチ ルー 2—ピリジルメチル基である。
R 4 のァシル基としては、 ホルミル、 ァセチル、 ブロピオニル、 ブチリル、 ィ ソブチリル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィ ル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィルのような Cい 1 0の脂肪族ァシル基； フエ二ルァセチル、 シンナモイルのような芳香脂肪族ァシル基； ベンゾィル、 ナフトイルのような芳香族ァシル基が挙げられる。
R 4 の好ましい基は水素原子、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基及びビバロイル基であり、 特に水素原子及びァセチル基が好まし い。
R 5 の低級アルコキシ基としては、 R 1 及び R 2 について前記したと同じ低級
アルコキシ基が挙げられる。
R5 の好ましい基は水素原子、 ヒドロキシ基、 メトキシ基及びエトキシ基であ り、 特に水素原子が好ましい。
Rs のハロゲン原子及び低級アルコキシ基としては、 R1 及び R2 について前 記したと同じハロゲン原子及び低級アルコキシ基が挙げられ；低級アルキル基と しては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec -ブチルのような C卜4 の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ る。
R6 の好ましい基は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基及びメ トキシ 基であり、 特に水素原子、 フッ素原子、 塩素原子及びメ トキシ基が好ましい。 式 （Π) における Xは、 特に一 CH=、 一 CH2 —、 - C Hz CH2 —及び— CH = CH—が好ましい。 式 （ΠΙ)における Yは、 特に一 CH2 —及び =CH— が好ましい。 式 （Π) の化合物は本発明の目的のために好ましい。
:^7は単結合であるものが好ましい。 式 （ I ) 、 式 （Π) 及び式 （III)の化合物は、 必要に応じて塩にすることがで き、 薬理上許容される塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硫酸 塩、 リン酸塩のような鉱酸塩； メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベン ゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩； シユウ酸 塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩； クェン酸塩のような有機酸の酸付加 塩を挙げることができる。 また式 （ I ) 、 式 （Π) 及び式 （III)の化合物又はそ の塩は、 水和物としても存在することができる。
式 （Π) の化合物を第 1表 （化合物 II) に、 式 （III)の化合物を第 2表 （化合 物 III ) にそれぞれ例示する。
第 1表 （化合物 π)
- CH2CH2CH2- H H -CH2- - ベンジル
/ハ" \
ノノ ノ / -(CH2)2- ノノ ノノ ノノ ガ -(CH2)3- ノノ ノノ ノノ ガ " -CH= 〃
ノノ ノノ
ノノ -CH=CH - O- ノノ " -CH=CHCH2- ノノ ノノ ノノ ガ -CH2- ノノ 4一フルォ口べンジル ノノ 11 -(CHZ)2- ノノ ガ
"
ノノ 1) -(CH2)3- ノノ ノノ ノノ 1) -CH= =^Ν - ノノ ノノ ガ -CH=CH- ~CN - 〃 ノノ -CH=CHCH2- ノノ ノノ
»、 '、 ，， ノノ )) -CHz- ノノ 3—フルォ口へンンル
〃 )) -(CH2)2- ノノ ノノ ノノ 1) - (CH2) 3- ノノ ガ ノノ 1) -CH= 0- ノノ ノノ 1) -CH=CH- ノノ )) -CH=CHCH2- ノノ 〃
第 1表 （つづき）
1 R2 R4 R6 R5
-CH2CH2CHZ- H H -CH2-
2—フルォ口べンジル ノノ I) ノノ -(CHS ノノ
ノノ ガ n -(CH2)3- ノノ ノノ
ノノ I) II -CH= ノノ
ノノ I) II -CH=CH-
ノノ
ノノ ガ ガ -CH=CHCH2- ノノ ノノ
ノノ ガ I！ -CH2- n 4ーメトキシベンジル ノノ II ガ -(CH2)2- ノノ 〃
ノノ ガ ガ -(CH2)3- ノノ n
ノノ II II -CH=
ノノ
ノノ I' ガ -CH二 CH- -CN- ノノ
ノノ n I) -CH=CHCH2 ノノ ノノ
ノノ )1 II -CH2- ノノ 3—メトキシベンジル ノノ I) II -(CH2)Z ノノ
ノノ II ガ _(CH2)3 ノノ ノノ
ノノ ガ ガ -CH= ノノ
ノノ -CH=CH- ノノ
ノノ )i » -CH=CHCH2 ノノ ノノ
ガ ガ n -CH2- ノノ 2—メ卜キシベンジル
第 1表 （つづき）
R i \S
R1 R2 R4 R6 X R3
- CH2CH2CH2 - H H -(CH2)2-
2—メトキシベンシル ガ 11 -(CH2)3- ノノ ノ / ノノ 11 II -CH= ノノ
ノノ )) 1) -CH=CH- ノノ
1
ノノ ガ » -CH=CHC oH2- ノノ ノノ
" ガ ガ -CH2- ノノ 4ーヒドロキシベンジル ノノ ガ ガ - (CH2) 2- ノノ ノノ
ノノ ガ ガ -(CH2)3- ノノ ノノ
ガ n -CH= ノ / » n -CH=CH- ノノ
ノ / n 11 -CH=CHCH2- 〃 ノ /
ノノ 11 11 -CH2- ノノ 4一クロ口べンジル
/ " \
I) 11 - (CH2) 2- ノノ ノノ ノノ 1) 1) -(CH2)3- ノノ ノノ
" 11 1) -CH= /-\, »
ノノ ガ ガ -CH=CH- ノノ
ノノ 1) ガ -CH=CHCH2- ノノ ノノ
n )i -CH2- ノノ 3—クロ口べンジル
1) )) -(CH2)2- ノノ ノノ
第 1表 （つづき）
Rs
1 R2 R4 R6
-CH2CH2CH2- H H (CHZ): 3—クロ口べンジル ノノ -CH= ガ
ノノ I) )1 -CH-CH- 〃 ノノ !1 I) -CH=CHCH2- ノノ ノノ
ノノ -CH2- ガ 2—クロ口べンジル ノノ -(CHZ)2- ノ / ノノ
» -(CH2)3- ノノ ノノ
ノノ n -CH= ノノ
ノノ n I) -CH=CH- ノノ
ノノ n it -CH=CHCH2 ノノ ノノ
ノノ )1 n -CH2- 〃 4一メチルベンジル ノノ -(CH2)2- ノノ ガ
ノノ II II -(CH2)3- ノノ ノノ
ノノ -CH= - ノノ
ガ -CH=CH- -CN- ノノ
ノノ -CH=CHCH2 ノノ ノノ
ノ/ )i n -CHi ノノ 4一二トロべンジル ノノ ') n -(CH2)2- ノノ ノノ
ノノ » n -(CH2)3- ノノ. ノノ
第 1表（つづき）
76 H H -CH= o- 4一二トロべンジル
77 ノ/ n ；; -CH=CH- ノノ
78 ノノ II ノノ -CH=CHCHZ- ノノ ノノ
79 ノノ 1) -CH2- 4一トリフルォロメチ ルベンジル
80 ノノ n -(CH2)2- ノノ ノノ
"
81 ノノ 1) -CH= o- ノノ
82 ノノ ガ _(CH2)3- _Ν ガ
83 ノノ n -CH=CH- ノノ ノノ
84 ノノ I!
ノノ -CH=CHCH2- ノノ ガ
85 ノノ ))
n -CH2- sec一フエネチル
86 )) ガ -(CHZ)2- 〃 ノノ
87 ノノ ガ -(CHZ)3- ノノ ノノ
88 ノノ -CH= - ノノ
89 〃 ガ -CH=CH- ノノ
90 ノノ ガ -CH=CHCH2- ノノ ノノ
91 ノ, II -CH2- ノノ ンフエ二ルメテル
92 ノノ 11 -(CH2)2- ノノ ノノ
93 ノノ II -(CH2)3- ノノ ノノ
94 ノノ )) -CH= 0-
第 1表（つづき）
Rs
No. R1 R2 R4 R6
95 ""CH2CH2CH2 H H -CH=CH- -o N- ジフエ二ルメチル 96 ノノ n ガ -ai=cioi2 ノノ ノノ
97 ノノ -CH2- ノノ ジ （4一フルオロフェ ニル） メチル
98 ノノ ；/ II -(CH2)2 ノノ ノノ
99 ノノ - ( Ηζ) 3 ノノ ノノ
100 ノノ -CH= 〃
101 ノノ -CH=CH- N一 ノノ
102 ノノ n n -CH=CHCH2- ノノ ノノ
103 ノノ -CH2- ノノ 2—チェニルメチル 104 ノノ )) II -(CH2): ノノ ノノ
105 ノノ -(CH ノノ »
106 ノノ II )1 -CH= ノノ
107 ノノ ガ I) -CH=CH- 0- ノノ
108 ノノ I) )1 -CH=CHCH2 ノノ
109 ノノ -CH2- ノノ 2—ピリジルメチル 110 ノノ I) ガ -(CH2); ノノ ノノ
111 ノノ -(CH2); ノノ ノノ
112 ノノ II -CH= - ノノ
第 1表 （つづき）
113 -CH2CH2CH2- H H - CH=CH- - 2—ピリジルメチル 114 ノノ II -CH=CHCH2 ノノ ノノ
115 ノノ !1 II -CH2- ノノ 4一ピリジルメチル 116 ノノ 11 )1 - (CH2) 2- ノノ ノノ
117 )1 II - (CH2) 3- ノノ ノノ
118 ノノ II -CH= 0- ノノ
119 ノノ -CH=CH- -CN- ノノ
120 〃 i) » -CH=CHCH2 ノノ ノノ
121 ノノ -CH2- ガ 2—ピリミジニルメチル 122 ノノ H ' (CH2/ 2 - ノノ ノノ
123 II " (CH2 3 _ ノノ ノノ
124 ノノ n -CH= N- ノノ
125 ノノ -CH=CH- ノノ
126 ノノ -CH=CHCH2 ノノ ノノ
127 〃 )) )) -CH2- " 4一ピリミジニルメチル 128 ノノ II " (CH2; 2 - ノノ ガ
129 ノノ n - (CH2) 3- ノノ ノノ
130 ノノ 11 n -CH= 0- ノノ
131 ノノ -CH=CH- ノノ
Rs
No. R1 R2 R4 R6 X R3
132 "CHaCHzCHz- H H 4
133 ノノ }) - (CH2レ ノノ 4ージフ Jレオロメトキ ベンジル
134 }) ノノ ノノ 3—ジフルォロメトキシ ベンジル
135 ノノ ガ }) ノノ ノノ 2—ジフルォロメトキシ ベンジル
136 H H )} - (CH2) 2- ノノ ベンジル
137 II CH3 )) n ノノ )) ノノ
138 ガ C2H5 n )) n ノノ ノノ
139 ガ C3H7 n 〃 » 〃 ノノ
140 ノノ i - C3H7 n ノノ ノノ 〃
141 ノノ C4H9 )) » ノノ ノノ
142 sec-CnHg )) ガ ノノ ノノ ノノ
143 ノ, βΗ 1 3 n ガ ノノ »
144 βΗ 1 7 ノノ ノノ ノノ
145 、， 0 ι 0Η2 1 ガ )) ノノ )> ノノ
146 ガ W /; ガ ノノ ノノ n
147 ，) Br ;/ ノノ ノノ ノノ
148 ノノ 0CH3 n ガ ノノ ノノ ))
149 ノノ 0C2H5 }) ノノ ノノ ノノ
第 1表 （つづき）
R5
o. R1 -
150 CH3 CH3 H H - (CH2) 2- N- ベンジル
151 C2H5 II )1 ノノ 〃 ガ
152 C3H7 ノノ 〃 ノノ
153 -C3H, II I) ノノ ノノ ノ /
154 ガ I) ノノ ノ/
155 sec-C^Hs " ノノ 〃 ガ
156 L-C4H9 ノノ ノノ ノノ
157 C5Hi. ノノ ノノ ノノ
158 C7H,5 ノ / ノノ ノノ
159 C9H,. I) )) ノノ ノノ ガ
160 I) 〃 ノノ
161 Br ！) I) ノノ ノノ ガ
162 Ζί a II -CH=CH- ノノ ノノ
163 -CHZCH2CH2CH2- » » (CHZ ノノ 〃
164 -CH(CH3)CH2CH2- » » ノ / ノノ ガ
165 -CH2CH(CH3)CH2- ！! ガ ノノ ノ /
166 -CH2CH2CH(CH3)- " ガ ノノ 〃 ノノ
167 -CH2CHzCH(0H)- » ガ ノノ ノノ ノノ
168 -CHzCH2CH(OCH3)- » » ノノ ノノ ノノ
〃 〃 II II -(J9)H0zH0(-ie)H0- i8I
II 〃 it I/ a (d) 3ζΗ0ζΗΟ- 981
II It II it (·ΐ9)Η3ζΗ0ζΗ3- 98ΐ
(l a 〃 II II (3Ό)Η3ΖΗ0ΖΗ0- ^8ΐ
II it tl II
11 (I it a -(3Η93-030)Η0ΖΗ3ΖΗ3- Ζ 1
(l tl u a 5Η93-ΖΗ3030)Η3ΖΗ3ΖΗ0- Τ8ΐ
It it 11 a a ■H^OOOIHO^^D- 091
11 II a ti Ή90030)ΗΟζΗΟζΗΟ- U\ a u 〃 tl II -("ΗΕ0030)Η3ΖΗ0ΖΗ0- 2LI
II II (I it 5HZ0030)H0ZH0ZH0- LL\
〃 u z (ZH0) - it (I -(εΗ3030)Η0ζΗ0ζΗ0- 9il
〃 〃 -HO=HD- a it -ΖΗ0ΒΗ3ΖΗ3ΖΗ3- 9,ΐ
〃 〃 z (2HD) - II a (Η030)ΗαζΗ0ζΗ0- ΐ it 〃 -HD=HO- (I (I (εΗ00)Η0ζΗ3ζΗ3- ZLl it 〃 〃 a it -(3Η93-ζΗ30)Η3ζΗ32ΗΟ- III
It 〃 u a (l 2Η3=Η)ΖΗ30)Η™ - \L\ u II a it ιΗε30)Η0ζΗ0ζΗ3- 0Π 一 N !H3) - H H 3ΗΖ30)Η3ΖΗ3ΖΗ3- 69T
X 9H H
）拏
Zl lQ/Zedt/lDd 068ん 0 6 OAV
第 1表 （つづき）
R 1、3
Λノ 11
1 on
丄 ¾y I3 n lし H2) 2 // // i丄nn
ガ し // // // 丄 Q丄 " or ノノ // ノ / ノノ CH20H ノ / ノノ ノノ
193 II CHzOCHa ノノ ノノ ノノ
194 ！) CH20C0CH3 )) „ ノノ ノノ 〃
195 » CH2F ノノ n ノ / ノノ ノ/
196 » CH2Ci 〃 » ノノ 〃 ノノ
197 C2H5 H n ノノ ノノ ノノ 2 ピリミジニレ
メチ レ n o u n ( u \ m
丄 i5 _し 112し lし Il3j 2し H2一 ノノ ノ/ へ *、ノ^、、' it
ぺノンリレ υΓΐ3 Ufl3 -し H -し H- ノノ ノノ nn
し 2Π5 し 2U5 // // ノノ on 1 r*u r (ru \ u
一し ίΐ2し 1し ίΐ3 2し ίΐ2一 ノノ ノ / ノノ on / i
し 3 h /t // // ono
LJ し 2Π5 ガ
204 C3H7 " ノノ ノノ ノノ
205 C2H5 ガ -(CH2)2- ノノ ノノ
206 C3H7 ノノ ノノ ノノ ！)
第 1表 （つづき）
207 -CHaCHzCH (O-CSHE .)- H H - (CHz) 2 ^ノンリレ ο 1
208 - CH2CH2CH(0十 C OH?) " ガ ノノ ノノ
2 n n0 n9 ρτι ιτ ττ β H 11 -H —し H2し 112し tt2一 )} -し H=CH - // 3—ヒリンゾレメすノレ
210 ノノ ノノ - (CH2) 2一 ノノ
2ll ノノ )) ，！ -CH=CH- ノノ 2—メチルベンジル
212 〃 }) - (CHZ) 2 - ノノ ズノ ，
/ノ ノノ -CH=CH- ノノ 3— 手 Jしべンジ »z Jレ
91 /1
// ~ // //
215 ノ/ }} -CH2- ベンジレ
OH
216 ノノ ガ ノノ ノノ
x -
217 〃 ；; 〃 " N- ！，
—
218 ノノ 〃 - (CH2) 2 - - 4一シァノベンジレ
219 CH3 H ノノ -CH2- 2—ヒリンゾレメチゾレ
220 ガ ガ ガ ノノ ノノ ベンジリレ
221 一し 112し M2し iis一 -COCH3 - (CH2) 2 - ノノ ノノ
223 C2H5 C2H5 n ノノ 〃 »
224 ~CH2CH2CH2" ノノ ノノ 1一ナフチルメチル
225 ガ ノノ ノノ 3—シァノベンジル
第 1表 （つづき）
R5
n l n2 V Π3
No. K Η Λ η
226 CH3 H H 2-F -CH2-
へノンリレ
227 n ガ )) 3-F 〃 ノノ 〃
228 n )) )) 3-W 〃 ノノ 〃
229 ガ Η - (CH2) 2 - )1 ！，
230 Br " ノノ ノノ ノノ
231 il2Vjil2CH2- n )) )) 3， 4ーメチレンジ ォキシベンジル
232 ノノ ガ " ノノ ノノ 3 卜 リフルォロメ チルベンジル
233 ノノ )) " 〃 )) 2, 3—ジメ卜キシ ベンジル
234 CH3 CH3 }) „ - CH2- ベンジル
235 - CH2GH2CH2- ガ - (CH2) 2- II 3， 4 エチレンジ ォキシベンジル
236 -CH2CH2CH(0H)- -CH2- ノノ ベンジル
237 -CH2CH2CH(0C0CH3)- ガ " n 〃 ))
238 - CH2CH2CH2- -(CH2)2- 〃 6—メチルー 2—ピ リジルメチル
239 ノノ ノノ 3—べンジルォキシ ベンジル
240 N02 OCHa }) 〃 ノノ ベンジル
241 NH2 C£ )) 〃 ノノ ノノ
第 1表 （つづき）
Rs
No. R1 Rz R4 R6 X R3
_Γ\,
242 - Cn2Cxi2Cn2— H H -（CH2) 2 - Ν - 2—二トロべンジル
243 ノノ 〃 3—二トロべンジル
244 II ノノ ノノ 3—ァミノべンジル
245 2-OCH3 -CH2- 〃 ベンジル
246 - Cn 2 CH 2 ίί 2 Cn 2 - II ノノ ノノ ノノ
247 - Gl 2 2Cn2 - „ 2-CH ノノ ノノ 1)
248 CHa H „ H - (CH2) 2- ノノ 2—ピリジルメチル
249 ~Ch2uHzuH2~ „ ガ ノノ ノノ 2—ァセチルァミノ ベンジル
250 CHa H 2-CH3 -CHZ- 〃 ベンジル
251 )) » 3-CH3 〃 ノノ 〃
252 C2H5 ■1) H ノノ η ノノ
253 C3H7 II 11 ノノ » ノノ
254 1 - C3H7 II I) ノノ ノノ
255 C4H9 ガ 1) ノノ » »
256 11 )1 ノノ ノノ ノノ
257 i- ガ II ノノ ノノ II
258 CH3 )1 11 ノノ ノノ 2—チェニルメチル
259 1! II II ノノ ノノ 3—チェニルメチル
260 II ガ )) ノノ ノノ 2—フリルメチル
第 1表 （つづき）
No. R4 R6 X
261 CH3 H H H -CHZ- "CN- 3—フリルメチル 262 I! II ノノ " 3—ピリジルメチル 263 I) I) 〃 ガ 4一ピリジルメチル 264 ノノ » 2—ピリミジニルメ チル
265 II )1 ノノ ノノ 4一ピリミジニルメ チル ，
266 3-OCH3 ガ " ベンジル
267 - CH2CH2CH2- H 3—チェニルメチル 268 ノノ )1 ノノ " 3—ピリジルメチル 269 ノノ ノノ ノノ 2—フリルメチル 270 ノノ )1 II ノノ " 3—フリルメチル 271 〃 a - (CHZ a 4ーァミノべンジル 272 n ノ/ » 2—ァミノべンジル 273 ノノ I) )1 ノノ » 4ーァセチルァミノ ベンジル
274 ノノ 11 ノノ " 3—ァセチルァミノ ベンジル
275 CH3 H -COH a -CH2- » ベンジル
276 -COCZHB I) ノノ II ノノ
277 -COC3H7 II » )) 〃
第 1表 （つづき）
R8
No. R1 R2 R4 R6 X R3
J-\,
278 CH3 H -COC4H9 H - CH2- N - ベンジル
1 a U 6Π ϊ 3
o ocnu n if
U 8Π ΐ 7
281 一し し， η ノノ ノノ 1)
282 H ガ ノノ ノノ
CN -
283 n ノノ 4Π9 U ―. ノノ
284 ガ n ノノ ΓΊ3 J —― ノノ
CN -
285 n 3-Br ノノ - ノノ
286 3 - C2H5 ノノ ノノ ノノ
287 ガ ύ - C3H7 ノノ ノノ
288 /; 3-0CzH5 ノノ ノノ
290 n 3-0C ノノ ))
291 H ノノ
ル
292 ガ )1 ノノ
ル
293 n ガ ガ ノノ ノノ 4一 t一ブチルベン ジル
294 n 11 ノノ ノノ 4ージフルォロメチ ルベンジル
第 1表 （つづき）
5
No. R1 R2 R4 R6 X R3
295 CH3 H H H - CH2-
4一 （2 フルォロ エトキシ） ベンジル
296 n )} ノノ ノノ 4ーブチリルァミノ へノンリレ
11 Uし 3H7 // へノ：■/ノレ on Q
Όθ
UU -し H2し H2し H (OCHsCi CsHs) - ノノ
ィ "
oU l し H3 H ノノ フエネ、ナ レ n ― it it
// ンフエーレメナノレ oUo ，！ ノンレ
it
" o r // // ノノ 'hJi //
o
ne u / 11 n // // ーナェ一ノレ ナノレ nQ
OUO ガ 0-ULH3 n ぺノンゾレ
1) n
O
310 n )} ガ 3-Ci ノノ
311 )} }) ノノ 3- CH3 ノノ ノノ ノノ
312 n n )i H ノノ ノ, 2 チェニルメチル
第 1表 （つづき）
R!
No. R1 R4
313 i-C3H7 H H 3-0ClI3 -CH2- -( N- ベンジル
314 ノノ a 3-F ノノ ノノ ノノ
315 . n )) 3-W 〃 ノノ
316 II 11 3-CH3 〃 ノノ ノノ 317 CH3 H 〃 3—フエニルプロピ ル
318 a n 3-OCII3 ノノ 〃 2—チェニルメチル
319 11 11 3-F 〃 ノノ ノ /
320 11 it 3-Ci ノノ ノノ 321 " ，1 3-CH3 〃 ガ ノノ
322 -CH2CH2CH2- ガ 3-OCH3 ノノ ノノ ノノ
323 ノノ ！! 3-F 〃 〃 ノノ
324 ノブ a 3-W 〃 ノノ ノノ
325 ，i I) 3-CH3 〃 ノノ ノノ
326 C2Hs ノノ H 〃 ノノ 3—チェニルメチル
327 CH3 ガ 3-OCHa ノノ ノノ ノノ
328 II n 3-F 〃 ノノ ノノ
329 ノノ it 3-Ci 〃 ノノ ノノ
330 ノノ " 3-CHs ノノ ノノ ノノ
第 2表 （化合物 III)
R1 R2 R" Y R3
- CH2CH2CH2 - H 結合 O ベンジル
_/- ,
ノノ 単結合 ノノ
〃 =CH- 〃 ノノ -CH2- ノノ ノノ
〃 =CHCH2- 〃 〃 ノノ -(CH2)2- ノノ ノノ
〃 m^ o- 4—フルォ口べンジル ノノ 単結合 -CN- ノノ
=CH- 〃 ノノ -CH2- ノノ ノノ
"
» =CHCH2- 〃 ノノ -(CH2)2- ノノ ノノ
〃 一軍結合 O- 3—フルォ口べンジル ノノ 単結合 ))
» =CH- ノ / 〃 ノノ -CH2- ノノ ノノ
=CHCHZ- ノノ » ノノ -(CHZ)2- ノノ ノノ
第 2表 （つづき）
R1 R4 R
-CHzCHaCHs 二墨吉合 2—フノレ才ロベンジゾレ ノノ 単結合 N- ノノ
ノノ =CH- ノノ
ノノ -CH2- ノノ
ノノ =CHCH2- ノノ ノノ
ノノ - (CH2) Z- ノノ ノノ
ノノ 仆 4ーメトキシベンジレ ノノ 単結合 ノノ
ノノ =CH2- ノノ
ノノ -CH2- ノノ ノノ
ノノ =CHCH2- 〃 ノノ
〃 - (CH2) 2- ノノ ノノ
ノノ 二重結合 3—メトキシベンジル
〃 単結合 -CN- 〃
ノノ =CH- ノノ ノノ
ノノ -CH2- ノノ 〃
ノノ ガ
» 一 (CHz) 2~ ノノ ノノ
第 2表（つづき）
R5^
R4 - CH2CH2CH2 4ーヒドロキシベンジル " 単結合 ノノ
0- 4一クロ口べンジル ノノ 単結合 ■0 ノノ ノノ =CH- ノノ »
ノノ -CH2- ノノ
=CHCH2- ノノ ノノ ノノ -(CH2)2 - II ノノ ノノ ― さ'口' 0- 3—クロ口べンジル ノノ 単結合 ■0- ノノ ノノ =CH- ノノ ノノ ノノ -CH2- ノノ ノノ ノノ =CHCH2- ノノ ノノ ノノ -(CH2)2- ノノ ノノ
第 2表 （つづき）
1 R4 Y
-CH2CH2CH2- ~· &口:-口 2—クロ口べンジル
〃 単結合 N- ノノ =CH- ノノ ノノ ノノ -CHZ- ノノ ノノ =CHCHz~ ノノ ノノ ノノ -(CH2)2- ノノ ノノ ノノ ―垂: ί:士 A
_ ¾卞ロ口 0- 4一メチルベンジル ノノ 単結合 0- ノノ ノノ =CH- ノノ »
-CH2- ノノ ノノ ノノ
ノノ ノズ -(CH8)2- ノノ ノノ ノノ 二重結合 4一二トロべンジル
ノノ 単結合 〃 ノノ =CH- ノノ ノノ ノノ -CH2- ノノ ノノ =CHCH2- ノノ ノノ ノノ -(CH2)2- ノ / ノ /
第 2表 （つづき）
R5
o. R1 R2 R4 Y R3
73 - CH2CH2CH2"" H 一軍結合 4ートリフルォロメチル ベンジル
74 ノノ 単結合 ノノ
75 ノノ
ノノ =CH- ノノ ノノ
76 ノノ
ノノ -CH2- ノノ ノノ
77 )) =CHCH2- ノノ ノノ
78 ノノ -(CH2)2- 〃 ノノ
79 )) 二重結合 _ - sec ーフエネテル
80 ノノ 単結合
ノノ
81 ノノ =CH- ノノ ノノ
82 ノノ
ノノ -CH2- ノノ ノノ
83 » =CHCH2- ノノ ノノ
84 -(CH2)2- ノノ 〃
85 ノノ — 口 =\JJ- ンフヱニルメチル
86 ノノ 単結合 ノノ
87 ノノ =CH- ノノ ノノ
88 ノノ -CH2- ノノ ノノ
89 1) =CHCH2-
90 » -(CH2)2- ノノ ノノ
o o o o o 9 o o 999999 o o 984678923524670135 第 2表 （つづき） o. R1 R4
91 -CH2CH2CHS ジ （4一フルオロフェ.
ル） メチル ノノ 単結合 ノノ
ノノ =CH- ガ ノノ
ノノ -CH2- ノノ ノノ
ノノ =CHCH2- ノノ ノノ
II 一 (Ch∑) 2~ ノノ ノノ
ノノ —宙 士 A 2—チェニルメチル 単結合 -CN- ノノ
ノノ =CH- ノノ ノノ
ノノ -CH2- ノノ 〃
ノノ =CHCH2- ノノ ガ
- (CHZ) 2- ノノ
二重結合 0- 2—ピリジルメチル 単結合 0- ノノ
ノノ =CH- ノノ ノノ
ノノ -CH2- ノノ ノノ
ノノ =CHCH2- ノノ ノノ
ノノ - (CH2) 2- ノノ ノノ
第 2表 （つづき）
No. R 1 R4 RS
109 •CHgCHaCHs _ ¾ロロ 4一ピリジルメチル 110 ノノ 単結合
111 〃 =CH- ノノ ノノ
112 ノノ -CH2- ノノ ノノ
113 ノノ =CHCH2- ノノ 〃
114 ノノ - (CH2) 2- ノノ
115 〃 2—ピリミジニルメチル 116 ノノ 単結合 ノノ
117 ノノ =CH- ノノ ソノ
118 ノノ -CH2- ノノ ノノ
119 〃 =CHCH2- ノノ ノノ
120 ノノ - (CH2) 2- ノノ ノノ
121 口
124 ノノ -CH2- ノノ ノノ
125 ノノ =CHCH2- ノノ ノノ
126 ノノ - (CH2) 2~ ノノ ノノ
第 2表（つづき）
o. R1 R2 R4 Y R3
127 H H H -CH2- ベンジル
128 ノノ CH3 ノノ ノノ ノノ
129 ノノ 2Π5 ノノ ノノ ノノ
130 ガ U3H7 ノノ ノノ ノノ
131 ノノ 1 - C3117 ノノ ノノ ノノ
132 ノノ " ノノ ノノ ノノ
133 ノノ sec-C4Hg " ノノ ノノ ノノ
134 ノノ
ΐ3 ノノ ノノ ノノ
135 ノ/ υβΗΐ7 〃 ノノ ノノ
136 ノノ i oh21 ノノ ノノ ノノ
137 ノノ ノノ ノノ ノ /
138 ノノ Br ノノ ノノ 〃
139 ノノ OCHa ノノ ガ
140 ノノ 0C2HB ノノ ノノ 〃
141 CHa CH3 ノノ ノノ ノノ
142 2 H 5 ノノ ノノ ノノ ノノ
143 C 3 h 7 ノノ ノノ ノノ ガ
144 1 3H7 ノノ ノノ ノノ 〃
第 2表（つづき）
Rs n3
No. R K I N - n
145 C4H9 CH3 H -CH2- _r . へノンリレ
146 sec - C4H9 )， )) ノノ
147 I-C4H9 II ノノ ノゾ 〃
148 し 5H11 ガ ノノ ノノ
149 C7H15 ,ノ ノノ ノノ
150 CgHi 9 ノノ ノノ
151 C£ CH3 ガ ノノ 〃
152 Br » ガ 〃 ノノ
153 一し し H2し H2し 2— n 〃 ノノ
154 -CH(CH3)CH2CH2- ノノ ノノ 〃
155 -CHaCHlCHajCHz- ノノ ノノ ノノ
156 -CHzCHzCHiCHa)- )} ノノ ノノ
157 -CHaCHzCH (OH) - n 〃 〃
158 - CHaCHaCFUOCHaト ガ ノノ
159 -CH2CH2CH(0C2H5)" ノノ ノノ 丄 1 c bnU -し H2し H2し H Jし - // //
161 -CH2CH2CH(OCH2CH=CH2)- ガ ノノ ノノ
162 -CH2CH2CH(0CH2-C6H5)- ガ ノノ 〃
163 -CHzCH2CH(0C0H)" ノノ ノ /
第 2表 （つづき）
R5
No. R1 R2 R" Y N一 R3
164 -CH2CH2CH(0C0CH3)- H -CHZ- ベンジル
165 -CH8CH2CH(0C0CzH5)- 11 )1 ノノ ノノ
166 -CH2CH2CH(0C0C3H7)- 11 )) ノノ ノノ
167 -CHzCHzCHiOCOCsHji)- II 11 ノノ ノノ
168 -CH2CH2CH(0C0CeHi9)- )) II 〃 ノノ
169 -CHZCHZCH(0C0CH2-C6HB)- )1 II ノノ
170 -CH2CH2CH(0C0-CeH5)- ガ 11 ノノ ノノ
171 -CH2CH2CH(F)- )1 n ノノ "
172 -CH2CH2CH(Ci)- » n ノノ ノノ
173 -CH2CH2CH(Br)- 1) n ノノ ノノ
174 -CH2CH2C(F)2- ガ 11 ノノ ノノ
175 -CH(Br)CH2CH(Br)- ガ )1 ノノ ノノ
176 CH3 Ci 1) 1) ノノ ノノ
177 n Br n 11 〃 ノノ
178 n CH20H 11 n ノノ
179 )1 CHzOCHa n n ノノ ノノ
180 ガ CH20C0CH3 ガ ガ ノノ ノノ
181 ガ CH2F 1) ガ ノノ ノノ
182 » 〃
第 2表 （つづき）
R!
No. R1 R2 R4 Y
183 -CH2CH2CH2 H -CH2- "CN— 2—ピリミジニルメチル
184 -CH2C(CHa)2CH2- 11 ノノ ベンジ Jレ
185 -CH2CH2CH(0-C6Hs ノノ II 〃
式 （II) において R4 が水素原子である化合物 （IIa~e ) は以下に示す [製法 1一 1 ] 、 [製法 2 - 1 ) 、 [製法 3 - 1] 又は [製法 4一 1 ] の方法に より、 また式 （III)において が水素原子である化合物 （III a〜e) は [製 法 1一 2] 、 〖製法 2 - 2] 、 [製法 3 - 2] 又は [製法 4一 2] の方法により 製造される。
一方、 式 （II) において R4 がァシル基である化合物 （Ilf ) は [製法 5 一 1 ] の方法により、 また式 （III)において R4 がァシル基である化合物 (III f ) は [製法 5— 2] の方法により製造される。
[製法 1-1] R
[製法 1—
(上記式中、 R ' 、 R2 v R3 、 R5 、 R6 、 X、 Y及び :^nrは前述と同じで あり、 Zはハロゲン原子を表す）
[製法 1 一 1 ] 又は 〖製法 1 一 2 ] において、 化合物 （IV) 又は （VI) と 1. 乃至 5倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量の化合物 （V ) とを、 溶媒中で、 酸の存在下又は不存在下に反応させることにより、 化合物 （I l a ) または ( III a ) が製造される。
使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、 例え ば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノールな どのアルコール類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァ セ卜アミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ドなどの非プロトン性極性溶媒； ク口 口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロルェタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチ ルなどのエステル類； ァセトニトリルなどの二卜リル類が挙げられる。 好まし くは前記アルコール類、 ハロゲン化炭化水素類及び非プロトン性極性溶媒であ る。
使用される酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 酢酸、 プロピオン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などのプレン ステッ ド酸；塩化第一スズ、 塩化第二スズ、 塩化亜鉛、 塩化アルミニウム、 四塩 化チタンなどのルイス酸が挙げられ、 好ましくは塩酸、 塩化第一スズ、 塩化第二 スズ、 塩化亜鉛である。 その使用量は、 通常化合物 （V ) に対して 0 . 0 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 0 . 1乃至 5倍モル量である。
反応温度は、 0乃至 2 0 0 °C、 好ましくは 0乃至 1 5 0 °Cの範囲で行われる。 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常 5分乃至 2 4時間、 好まし くは 1 0分乃至 1 2時間で行われる。
なお、 化合物 （IV) は、 通常フリー体として用いられるが、 上記のブレンス テッ ド酸との塩やルイス酸とのコンプレックスを用いてもよい。 その場合、 新た に反応系に上記ブレンステツ ド酸ゃルイス酸を加えなくとも反応は円滑に進行す る。
また、 R 5 がヒドロキシ基である化合物 （IV ) 又は（VI)を、 上記アルコール中 で酸の存在下で反応させた場合には、 生成物である （Il a ) 又は （III a ) とし て、 R 5 がヒドロキシ基である化合物の他にヒドロキシ基が溶媒のアルコールと 置換してできる R 5 がアルコキシ基である化合物 （例えばエタノール中の反応で
は、 R5 がエトキシ基である化合物） と脱水生成物である二重結合を有する化合 物とを得ることができる。
(上記式中、 R 1 、 Rz 、 R3 、 R6 及び Pは前述と同じ）
[製法 2— 1 ] 又は [製法 2— 2 ] において、 化合物 （VII)又は （X ) と 1乃 至 5倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量の化合物 （VIII) 又は （IX) とを、 溶媒中で塩基の存在下に縮合反応させることにより化合物 （li b ) 、 ( li e ) 、 ( III b ) 又は （III c ) が製造される。
使用される溶媒としては、 本反応に不活性なものであれば特に限定されないが 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノ一 ルなどのアルコール類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 ジメチルァセトアミ ドなどの非プロトン性極性溶媒； ァセトニトリ ルなどの二トリル類；酢酸ェチルなどのエステル類が挙げられる。 好ましくは前 記アルコール類、 エーテル類、 二トリル類である。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキ シド、 力リゥム t一ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド類；プチルリチ ゥム、 t一ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化ナトリウム、 水素 化リチウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミ ドなどのアルカリ金属 アミ ド類； ト リェチルァミン、 ト リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジンなどのアミン類；水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥムなどのアル力リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどの アル力リ金属炭酸塩が挙げられる。 好ましくは前記アル力リ金属アルコキシド 類、 アルキルリチウム類、 アルカリ金属水素化物、 アミン類である。 その使用量 は、 通常化合物 （VII)又は （X ) に対して 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃 至 5倍モル量である。
反応温度は、 一 7 0乃至 1 5 0 °C、 好ましくは— 5 0乃至 1 0 0 の範囲で行 われる。 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常 1 5分乃至 1 0 0 時間、 好ましくは 3 0分乃至 7 2時間かけて行われる。
R ' N
2八 ク (lie)
(上記式中、 R ' 、 R2 、 R3 、 R6 及び Pは前述と同じ）
[製法 3 - 1 ] 又は [製法 3 - 2 ] において、 化合物 （lib) 、 (lie ) 、 (III b) 又は （III c) を、 溶媒中で触媒の存在下、 水素ガスによって接触還 元するか又は、 還元剤によって還元して化合物 （lid) 、 （lie) 、 (III d) 又は （III e) が製造される。
水素ガスによって接触還元する場合に使用される溶媒としては、 本反応に不活 性なものであれば特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロ パノール、 イソプロパノール、 ブタノールなどのアルコール類； ジェチルエー テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；水；酢酸が挙げら れる。 好ましく は前記アルコール類である。 化合物 （lib ) 、 （lie ) 、
(III b) 又は （III c) が前記の溶媒に溶けにくい場合には、 これらの溶媒を 混合したり、 少量の塩酸を添加するなどの方法で溶解を促進し、 反応を速めるこ ともできる。
使用される触媒としては、 例えば、 酸化白金、 パラジウム—炭素、 白金—炭素 などの貴金属系触媒が挙げられる。 好ましくは酸化白金、 パラジウム—炭素で ある。 触媒の使用量は、 通常化合物 （lib) 、 (lie ) 、 (III b ) 又は (III c) に対して 0. 01乃至 5 Owt%、 好ましくは 0. 1乃至 50wt%であ る。
水素ガスは、 常圧で反応液に通じてもよいし、 10 Okg/cra2までの加圧下ォ一 卜クレーブ中で反応させてもよい。 好ましくは常圧乃至 50 kg/cm2である。 反応温度は、 0乃至 200°C、 好ましくは 0乃至 1 50°Cの範囲で行われ、 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常 10分乃至 24時間、 好ま しくは 1 5分乃至 12時間かけて行われる。
一方、 還元剤を用いて還元する場合、 還元剤としては金属リチウム一アンモニ ァ、 トリェチルシラン一トリフルォロ酢酸、 水素化トリフエニルスズ、 水素化リ チウムアルミニウム一ヨウ化第一銅などの α β一不飽和ケトンの還元に用いられ る還元剤が好ましい。 これらの反応は、 例えば、 日本化学会編 「新実験化学講 座」 14巻 （ I ) 5ページ記載の条件下で行うことができる。
CT/JP93/01412
(上記式中、 R1 、 R2 、 R3 、 Rs 、 R6 、 X、 Y、 Ζ及び:^: 7は前述と同 じであり、 R7 は t一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ァ セチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゾィル基、 トリフエニルメチル基、 メ トキシメチル基のような保護基を示す）
[製法 4一 1 ] 又は [製法 4一 2 ] において、 保護基 R7 を有する化合物
(IV ' ) 又は （VI ' ) と化合物 （V) とを反応させて、 化合物 （ΙΓ a) 又は (Ill' a) とし、 次いで保護基を除去した後、 アルキル化することによつても化 合物 （Ila) 又は （III a) が製造される。
保護基 R7 としては、 通常アミノ基の保護基として用いられるものであればよ く、 例えば t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ァセチル 基、 ト リフルォロアセチル基、 ベンゾィル基、 ト リフエニルメチル基、 メ トキシ メチル基のような保護基が挙げられる。
化合物 （IV' ) と （V) から化合物 （ΙΓ a) 、 及び化合物 （VI ' ) と （V) から化合物 （Ill' a) を得る反応は、 [製法 1一 1 ] 及び [製法 1一 2] につい て前記したのと同じ方法によつて行われる。
化合物 （Π ' a) から化合物 （XI) 、 あるいは化合物 （Ill' a) から化合物 (XIII) を得る脱保護反応は、 文献 （例えば T. . Greene 著 "Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons) に 己載の方; 1云、 例えば 酸、 アル力リあるいは水素還元による方法などを適宜選択して行われる。
また化合物 （XI) から化合物 （Ila) 、 及び化合物 （XIII) から化合物 (III a) を得るアルキル化反応において、 使用される溶媒としては、 本反応に 不活性なものであれば特に限定されないが、 例えばアセトン、 メチルェチルケ トンなどのケ卜ン類； ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなど のエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノールなどのアルコール類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ トン性 極性溶媒； クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭 化水素類などが挙げられる。
本反応は、 通常塩基の存在下で行うのが望ましく、 塩基としては炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリンなどのアミン類が挙げ られる。
反応温度は 0〜1 50°C、 好ましくは 0〜1 00eCの範囲で行われる。 反応時 間は通常 1 5分〜 72時間、 好ましくは 30分〜 24時間かけて行われる。
(Ilia)
(上記式中、 R 1 、 R2 、 R3 、 R5 、 R6 、 X、 Y、 Z及び: は前述と同 じであり、 R4'は R4 について述べたと同じァシル基を示す）
[製法 5 - 1 ] 及び [製法 5 - 2] において、 化合物 （Ila) 又は （III a) と 1乃至 5倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量のァシルハライ ド （XIV)とを 塩基の存在下に反応させることにより化合物 （Ilf ) 又は（Illf ) が製造され る。
使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセ卜アミ ド、 へキサメチル リン酸トリアミ ドなどの非プロトン性極性溶媒；酢酸ェチルなどのエステル類、 ァセトニトリルなどの二トリル類が挙げられる。 好ましくは、 ハロゲン化炭化水 素類、 非プロトン性極性溶媒である。
使用される塩基としては、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロ
ピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 ルチジンなどのアミン類 ；炭酸ナ卜 リ ゥム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、 好ましくはアミ ン類である。 その使用量は通常ァシルハライ ドに対して 1乃至 1 0倍モル量、 好 ましくは 1乃至 5倍モル量である。
反応温度は— 70乃至 1 50°C、 好ましくは一 50乃至 100°Cの範囲で行わ れる。 反応時間は条件によって異なるが、 通常 1 5分乃至 100時間、 好ましく は 30分乃至 72時間かけて行われる。
なお、 化合物 （Π) または （III)において、 R1 、 R2 及び R3 の少なく とも 1つがヒドロキシ基あるいはアミノ基などの官能基を有する場合には、 これらを 公知の方法により、 例えばァシル化反応に付すことにより、 それぞれァシルォキ シ基あるいはァシルァミノ基などに変換することができる。' また二ト口基を有す る場合には、 還元反応により、 ァミノ基に変換することもできる。
上記の [製法 2 - 1 ] 及び [製法 2 - 2] で使用される化合物 （VIII) 及び (IX) は、 公知化合物であるか、 公知化合物から常法によって容易に製造される 化合物である。
[製法 1— 1 ] 、 [製 ¾ 1一 2 ] 、 [製法 2 - 1 ] 、 [製法 2 - 2 ] 、 [製法 4一 1 ] 及び [製法 4一 2] において出発物質として使用される化合物 （V) 、 (VII)及び （X) は、 公知の方法に準じて容易に製造される （特開昭 57— 203072号公報、 特開昭 62 - 70号公報参照） 。
[製法 1— 1 ] 、 [製法 1一 2] 、 [製法 4一 1 ] 及び [製法 4一 2] におい て出発物質として使用される化合物 （IV) 、 (VI) 、 （IV' ) 及び （VI ' ) は、 以下に示す [製法 6 - 1 ] 、 [製法 6 - 2] 、 [製法 8 - 1 ] 、 [製法 8 - 2] 、 [製法 9— 1 ] 及び [製法 9— 2] によって製造される。
[製法 6— 1] ~ CH2)p~( N— R—
(XV) (VIII)
(IVd)
(上記式中、 R3 、 R6 及び Pは前述と同じであり、 R8 はメチル基、 ェチル 基又はフユ二ル基を表す）
[製法 6
(XVII)
(XVII)
(XVI I lb)
(上記式中、 R3 及び Pは前述と同じ）
[製法 6 - 1】 及び 〖製法 6 - 2] の縮合反応は、 [製法 2 - 1 ] 及び [製法 2— 2] について前述したと同じ方法によって行われ、 また Horner- Wadsworth- Emmons反応と して知られる公知の方法 （例えば M.A. Blanchette ら、 Tetrahedron Letters vol 25, 2183参照） によっても行われる。
[製法 6 - 1 ] 及び [製法 6 - 2] の還元反応において、 化合物 （XVI a) か ら化合物 （IVa) 、 化合物 （XVI b) から化合物 （IVc) 、 化合物 （XVIII a) から化合物 （Via) 及び化合物 （XVIII b) から化合物 （Vic) を得る部分的還 元反応は、 酸性条件下で、 塩化第一スズ、 スズ、 亜鉛又は鉄、 好ましくは塩化 第一スズ又はスズを用いるか、 中性あるいはアルカリ性条件下で、 亜鉛を用いる 方法によって行われる。 その際使用される溶媒としては、 メタノール、 エタノー ル、 プロパノールなどのアルコール類のほかに、 ァセトニトリル、 酢酸、 水など が挙げられ、 好ましくはアルコール類、 酢酸、 水である。 これらを混合して用い てもよい。 また使用される酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸のような鉱酸類ある いは酢酸、 プロピオン酸のような有機酸類が挙げられ、 好ましくは塩酸、 硫酸、 酢酸である。 アルカリとしては、 水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなァ ルカリ金属水酸化物が挙げられる。 反応温度は、 通常 0乃至 200°C、 好ましく は 0乃至 1 50°Cの範囲で、 30分乃至 72時間、 好ましくは 1時間乃至 24時 間かけて行われる。
一方 [製法 6 - 1】 及び [製法 6 - 2 ] の還元反応において、 化合物 (XVI a) から化合物 （IVb) 、 化合物 （XVI b) から化合物 （IVd) 、 化合物 (XVIII a) から化合物 （VIb) 及び化合物 （XVIII b) から化合物 （VId) を 得る、 ニトロ基と二重結合の同時還元反応は、 [製法 3— 1 ] 及び [製法 3 - 2 ] について前記したのと同じ方法によって行われる。
[製法 6 - 1 ] 及び 〖製法 6 - 2 ] における、 中間体であるニトロ化合物 (XVI a) 、 (XVI b ) 、 (XVIII a) 及び （XVIII b) 、 また [製法 4 - 1 ] 及び製法 [4一 2] における原料物質である化合物 （IV') (即ち IV ' a、 IV ' b、 IV ' c、 IV ' d ) 及び化合物 （VI' ) (即ち VI ' a、 VI ' b、 VI ' c、 VI ' d) は、 以下に示す [製法 7 - 1 ] 及び [製法 7 - 2] によっても製造され る。
[製法 7
〇C
c
H
(XV) 0, N-R
(ΐχ' : 縮合
(XVI'b)
R
R - Z (XII)
脱休5 I
02N C-CH (XVIb) アルキル化
(XlXb)
H2N
(iv'c)
(XVI'b)— ( 還元 、6
、一 H2N~ C
(上記式中、 R3 、 R6 > R7 、 Z及び Pは前述と同じ）
[製法 7— 1 ] 及び [製法 7— 2] の縮合反応は、 [製法 6 - 1 ] 及び [製法 6 - 2] について前記したのと同じ方法によって行われ、 脱保護反応は、 [製法 4一 1 ] 及び [製法 4一 2] と同様に酸、 アルカリあるいは水素還元によるな ど、 公知の方法を適宜選択して行われる。 同様に化合物 （XII)による N—アルキ ル化反応も [製法 4一 1 ] 及び [製法 4一 2] で前記したのと同じ方法によって 行われ、 化合物 （XVI' a) 、 (XVI' b) 、 （XVIII' a) 及び （XVII b ) の還元 反応も、 [製法 6— 1 ] 及び [製法 6 - 2] で前記したのと同じ方法によって行 われる。
[製法 8— 1 ] C-CH3 + (VI11)
(XXI) (XXIIa)
(XXIIb) 還元
(XXIIa)
(XXIIb)
(XXIIc)
(IVb)
01412
(xxi) + (ix)
(XXIIe) ( XIIf )
(XXIIe) 及び Z又は (XXII
脱保護
(XXIId)
(XXIIe) 脱保護
(ivc) 脱保護
(XXIIf)
(ivg)
( xiェ g )
(ivd)
(上記式中、 R3 、 R6 及び Pは前述と同じ。 R3 は t—ブトキシカルボニル 基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベン ゾィル基のような保護基を示す）
[製法 8— 2]
+ CH2 N-R3
(XXIII) (XXIVa)
還元
(XXIVb)
(XXIVg)
(XXIVd) 脱保護
(XXIVe) 脱保護
(XXIVf) 脱保護
(Vig)
(XXIVg) 脱保 fife
(vid)
(上記式中、 R3 、 R9 及び Pは前述と同じ）
[製法 8 - 1 ] 及び [製法 8 - 2 ] において、 化合物 （XXI)又は （ΧΧΠΙ)と 1乃至 5倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量の化合物（VIII)又は （IX) と を、 溶媒中で強塩基の存在下に縮合反応させることにより、 化合物 （XXIIa) 、 (XXII d) 、 (XXIV a) 又は （XXIVd) が製造される。
保護基としての R9 は、 この反応条件下で安定なものであれば特に限定されな いが、 t一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 卜リフルォロアセチル基、 ベンゾィル基などが好ましい。
使用される溶媒としては、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ペンタン、 へキサン、 シクロへ キサン、 ベンゼン、 トルエンなどの脂肪族及び芳香族炭化水素類；へキサメチル リン酸トリアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げら れ、 またこれらの溶媒を混合して用いてもよい。
使用される強塩基としては、 n—ブチルリチウム、 t一ブチルリチウムなどの
アルキルリチウム類； リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムジト リメチルシ リルアミ ド、 ナトリウムアミ ドなどのアル力リ金属アミ ド類；水素化ナトリゥ ム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物が好ましい。 その使用量は通常 化合物 （XXI)又は （ΧΧΠΙ)に対して 1乃至 5倍モル量、 好ましくは 2乃至 3倍モ ル量である。
反応温度は一 70乃至 100°C、 好ましくは一 70乃至 50°Cの範囲で行われ る。
[製法 8 - 1 ] 及び [製法 8 - 2] の脱水反応は、 一般的に、 アルコールから ォレフィ ンを合成する際に用いられる種々の公知の方法を適宜選択して行われ る。 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸などの無機酸 ； P— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸を用いる酸性条件下での脱水方法、 あるいは塩 化チォニル、 ォキシ塩化リン、 メタンスルホン酸クロリ ド、 メタンスルホン酸無 水物、 無水酢酸などの脱水剤と、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 1 , 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0. ] - 7—ゥンデセン、 ト リェチルァミンなどの有機塩 基との共存下での脱水方法などが挙げられる。 特に保護基 R3 が酸性条件下で不 安定な場合には後者の方法が好ましい。
なお、 本脱水反応においては、 化合物 （XXIIe ) 、 ( XXII f ) 及び (XXIVe ) 、 (XXIV f ) の例のように、 二重結合の位置異性体が生成する場合が ある。 これらは分離して使用してもよいし、 また、 還元反応に使用する場合に は、 混合物のまま使用してもよい。
[製法 8 - 1 ] 及び [製法 8 - 2] の還元反応は、 [製法 3 - 1 ] 及び [製法 3— 2] について前記したのと同じ方法によって行われる。
上記の化合物 （XXII a ) 、 (XXIIb ) 、 (XXII c ) 、 (XXII d ) 、 (XXIIe ) 、 (XXII f ) 、 (XXII g) 、 (XXIV a) 、 (XXIVb) 、 (XXIVc ) 、 (XXIVd) 、 (XXIVe ) 、 (XXIVf ) 及び （XXIVg) を脱保護することによ り、 それぞれ化合物 （IVe ) 、 (IVa ) 、 (IVb ) 、 (IVf ) 、 (IVc ) 、 (IVg) 、 (IVd) 、 (Vie ) 、 (Via) 、 (VIb ) 、 (VI f ) 、 (Vic ) 、 (VIg) 及び （VId) が製造される。 脱保護反応は [製法 4— 1 ] 及び [製法 4 一 2 ] について前記したのと同じ方法によって行われる。
[製法 9 - 1]
(XXI) + (VIII ') 縮合
(XXII 'a) CH=CH - CH2 ■CN-R7 還元
R9 H + CH2 - N-R7
(XXII，C)
又は
+ CH2 - NH
は
- CH=CH + CH2 - NH
(IVa) XXVIb
(XXII Ό) 脱保護 ， 又は
(XXVc)
H2
(IV'b) (XXVIc)
R -Z (XII)
(XXVa) (XXIIa)
アルキル化
R3 - Z (XII)
(XXVIa) (IVe)
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVb) (XXIIb)
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVIb) (IVa)
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVc) (XXIIc)
アルキルィ匕
R3 - Z (XII)
(XXVIc) (ivb)
アルキル化
縮合
(XXI) + (IX·)
(XXII'd)
R。 R O
R9NH-^ 、ト C-CH N-R7 + R9 H-^ C - CH2 N-R
(XXII'e) (XXII'f)
還元
(XXII'e) 及び/又は （XXII'f)
(XXII'q)
R -Z (XII)
(XXVd) (XXIId)
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVId) (IVf)
アルキル化
R -Z (XII)
(XXVe) (XXIIe)
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVIe) (IVc)
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVf ) (XXIIf)
アルキルィ匕
R3-Z (XII)
(XXVIf ) (IVg)
アルキル化
R -Z (XII)
(XXVg) (XXIIg)
アルキル化
R -Z (XII)
(XXVIg) (IVd)
アルキル化
(上記式中、 R3 、 Rs 、 R7 、 R9 、 Z及び pは前述と同じ）
[製法 9— 2]
(XXIIェ） + (VI - -< N-R'
N-R7
- CH2 NH
xvnia)
NH 又は
CH + CH2 -hri NH (XXVIIIb) H 又は
(XXVIIc)
CH2 - CH2 -fc- NH
(VI 'b) (XXVIIIc)
R -Z (XII)
(XXVIIa) (XXI Va)
アルキル化 r Vnt ' <VIe)
R -Z (XII)
(XXVIIb) (XXIVb)
アルキルィ匕
(XXVIIIb) ~~ 1 > · <VIa)
アルキル化
R -Z (XII)
(XXVIIc) (XXIVc)
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVIIIc) (VIb)
アルキル化
縮合 N-R'
(XXIII) + (IX' )
R9NH
(XXIV'e) 及び Z又は （XXIV'f)
(XXIV'g)
(XXIV'd) 脱保護
又は
(XXVIId)
又は
脱保護
(XXIV'e) 又は
(XXVIIe)
脱保護
(XXIV f) 又は
(XXVIIf)
脱保護
(XXIV'g) 又は
(XXVIIg)
(vi，d) (XXVIIIg)
R3 - Z (XII)
(XXVIId) (XXIVd)
アルキル化
R -Z (XII)
(XXVIIId) (Vlf)
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVIIe) (XXIVe)
アルキル化
R -Z (XII)
(XXVIIIe) (Vic)
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVIIf ) (XXIVf )
アルキルィ匕
R -Z (XII)
(XXVIIIf) (VIg)
アルキル化
R -Z (XII)
(XXVIIg) (XXIVg)
アルキル化
-Z (XII)
(XXVIIIg) (VId)
アルキル化
(上記式中、 R3 、 R6 、 R7 、 Rs 、 Z及び pは前述と同じ）
[製法 9 - 1 ] 及び [製法 9 - 2] において、 縮合反応、 脱水反応及び還元反 応は、 [製法 8— 1 ] 及び [製法 8— 2] に述べたと同じ方法によって行われ る。
保護基としての R7 及び R9 は、 異なっていてもよいし、 同じであってもよ い。 [製法 9一 1 ] 及び [製法 9— 2] の各反応で得られる各化合物は、 それぞ れ脱保護反応に供せられる。 この場合、 R7 と R9 の 2つの保護基の種類を適当 に選択するか、 もしくは脱保護条件を適当に選択することにより、 R7 と R9 の いずれか一方を選択的に除去することができる。 また両方を同時に除去すること もできる。 これら R7 、 R9 及び脱保護条件の選択は、 文献、 例えば T. W. Greene ¾ Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sonsを
参考にして行うことができる。
こうして得られた化合物 （XXV a) 、 (XXVI a) 、 (XXV b) 、 （XXVI b) , (XXV c ) 、 (XXVI c ) 、 (XXV d) 、 (XXVI d) 、 (XXV e ) 、 (XXVI e ) 、 ( XXV f ) 、 ( XXVI f ) 、 （XXV g ) 、 ( XXVI g ) 、 (XXVII a ) 、 (XXVIII a ) 、 (XXVII b) 、 (XXVIIIb ) 、 (XXVII c ) 、 (XXVIII c ) 、 (XXVII d) 、 (XXVIII d) 、 (XXVII e ) 、 （XXVIII e ) 、 (XXVII f ) 、 (XXVIII f ) 、 (XXVII g) 及び （XXVIII g) は、 それぞれ [製法 4一 1 ] 及び [製法 4一 2 ] で前記したのと同様の方法で、 化合物 （XII) (R3 — Z) を用い てアルキル化することにより、 それぞれ （XXIIa) 、 (IVe ) 、 (XXIIb ) 、 ( IVa ) 、 (XXII c ) 、 (IVb ) 、 (XXII d ) 、 ( IVf ) (XXII e ) 、
( IVc ) (XXII f ) 、 (IVg ) (XXII g ) 、 (IVd ) (XXIVa ) 、 (Vie ) (XXIVb ) 、 (VI a ) (XXIVc ) 、 (VIb ) (XXIVd ) 、 (Vl f ) (XXIVe ) 、 (Vic ) (XXIV f ) 、 （VIg ) 、 (XXIV g ) 及び (VId) に導くことができる。
反応終了後、 各反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物を処理すること によって得られ、 更に必要に応じて再結晶法、 カラムクロマトグラフィーなどの 通常の精製手段を用いて精製することができる。 また本発明の式 （ I ) 、 式 (II) 及び式 （III)の化合物は、 必要に応じて常法に従って所望の塩に変換され る。
このようにして製造される式 （ I ) 、 式 （II) 及び式 （III)の化合物には、 光学異性体又は幾何 （シス、 トランス又は E、 Z) 異性体が存在する場合があ る。 そのような場合には、 所望により光学分割又は分離された原料化合物を用い て上記の反応を行うことによって、 対応する目的化合物の光学異性体又は幾何異 性体を得ることができる。 また光学異性体又は幾何異性体混合物を、 通常の 光学分割法又は分離法に従って処理し、 それぞれの異性体を得ることも可能であ る。
式 （ I ) 、 式 （Π) 及び式 （III)においては、 光学異性体、 幾何異性体のそれ ぞれ及び混合物が全て単一の式で示されているが、 本発明がそれらの各異性体及 びその混合物を含むものであることは言うまでもない。
発明を実施するための最良の形態 . 以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれら に限定されるものではない。
実施例 1
( E) - N - ( 5， 6—ジメチルピリミジン一 4一ィル） 一 4一 [3— （ 1一 ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ァニリン （第 1表の化合物 II一 1 99)
4一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ニトロベン ゼン 1. 27g を酢酸 1 0 mlと塩酸 2 mlの混合溶液に加え、 次いで氷冷下で塩化 第一スズ 1. 38g を加えた。 さらに反応途中に塩化第一スズ 0. 69g を 2回 追加しながら 24時間撹拌した。 減圧下に溶媒を除去して （E) — 4— [3— ( 1 -ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ァニリン粗製物を得た。 次いでこれをエタノール 1 5mlに溶解し、 4一クロロー 5， 6—ジメチルピリミ ジン 0. 67g を加えた後、 60°Cで 30分加熱反応させた。 冷却下で 28%の ナトリウムメチラ一ト ·メタノール溶液を加えて中和し、 固形物を濾別した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付 し、 標題化合物 1. 02g を淡黄色粉末として得た。
m.p. 1 88 - 1 90°C (分解）
Mass； ra/z= 426 (M+)
醒（δ , CDCla)； 1.45-1.87 (4H, m)、 1.96-2.13 (2H, m)、 2.13-2.40 (1H, m)、 2.22(3H， s) 、 2.49(3H, s) 、 2.86-3.02 (2H, m)、 3.52(2H, s) 、 6.62(1H， s, br) 、 6.87(1H, d, J=15.6Hz) 、 7.03(1H, dd， J=15.6Hz, J=6.5Hz) 、 7.18- 7.43(5H, m) 、 7.74(2H, d, J=8.8Hz), 7.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.58(1H, s) 実施例 2
N - (5, 6—ジメチルピリミジン一 4一ィル） 一 4一 [3— （ 1—ベンジル ピぺリ ジン一 4—ィル） プロパノィル】 ァニリ ン （第 1表の化合物 11一 1 50)
実施例 1 で得られた （ E ) — N— ( 5 , 6—ジメチルピリ ミジン— 4一 ィル） 一 4— [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ァニ
リン 0. 8 2g をエタノール 3 0mlとジォキサン 40mlの混合溶媒に加え、 次い で酸化白金 0. 0 5g を加えた後、 水素気流中、 室温で 3. 5時間撹拌した。 触 媒を瀘別し、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 標題化合物 0. 3 9g を淡黄色粉末として得た。
m.p. 1 68 - 1 70 °C
Mass； m/z= 4 2 8 (M+)
麵（δ , CDCla)； 1.20-1.46 (3H, m)、 1.60-1.85 (4H, m)、 1.85-2.07 (2H, m)、 2.22(3H， s) 、 2.49(3H, s) 、 2.83-3.04 (4H, m)、 3.50(2H, s) 、 6.60(1H, s， br) 、 7.20-7.40 (5H, ra)、 7.72(2H, d, J=8.8Hz)、 7.96(2H, d, J=8.8Hz)、 8.58 (1H, s)
実施例 3
N— （ 5—クロロー 6—メチルピリミジン一 4一ィル） 一 4一 [3 - ( 1一 ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリン · 2 H C 1 (第 1表の 化合物 II一 1 6 0の 2 H C 1塩）
実施例 1 と同様にして得た N— （ 5—クロロー 6—メチルピリミジン一 4ーィ ル） 一 4— [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリ ン 0. 2 9g を酢酸ェチル 1 Omlとエタノール 5 mlの混合溶媒に溶かし、 塩化水 素ガスの飽和酢酸ェチル溶液を pH= 3となるまで添加した。 析出した結晶を濾 取、 乾燥して標題化合物 0. 2 1 g を白色粉末として得た。
( 1 /2 H2 0付加物として）
ID. p, 2 1 7— 2 2 0 °C
Mass； m/z= 448 (NT)
匪（δ , CDCl3-D S0-d6)； 1.70-1.90 (7H, m)、 2.71(3H, s) 、 2.82-3.23 (4H, m)、 3.34-3.42 (2H, m)、 4.28(2H, d， J=4.9Hz)、 7.43-7.46 (3H, m)、 7.67- 7.69 (2H, m) 、 7.83(2H, d， J=8.8Hz)、 8.00(2H, d， J=8.8Hz)、 8.71(1H, s) 、 10.2 4(1H, s)、 11.15(1H, s， br)
実施例 1、 実施例 2又は実施例 3と同様にして、 以下の化合物を合成した。 実施例 4
( E) - N - ( 5—クロロー 6— チルピリミジン一 4一ィル） 一4— [3 -
( 1一ベンジルピペリジン— 4一ィル） プロぺノィル〗 ァニリ ン （第 1表の化合 物 II一 1 6 2 )
白色粉末
m. p. 1 64 - 1 6 6 °C
Mass； m/z= 44 6 (M+)
醒（δ， CDC13)； 1.49-1.70 (2H, m)、 1.73-1.88 (2H, m)、 1.98-2.10(2H, m)、 2.18-2.36(1H, m)、 2.59(3H, s) 、 2.90-2.98 (2H, m)、 3.52(2H, s) 、 6.87(1H, d, J=15-16Hz) 7.04(1H, dd, J=15-16Hz, J=6-7Hz) 7.41(1H, s)、 7.79(2H, d, J=8-9Hz) 、 7.98(2H, d, J=8-9Hz)、 8.58(1H, s)
実施例 5
N - ( 6—クロ口ピリ ミジン一 4一ィル） 一 4一 [3 - ( 1一ベンジルピペリ ジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリン · H C 1 (第 1表の化合物 II— 1 4 6 の H C 1塩）
( 1 /2 H2 0付加物として）
淡黄色粉末
m. p.2 4 6 - 2 60 °C (分解）
Mass； m/z= 434 ( +)
醒（ δ ， CDCla-DMSO-de)； 1.40-1.72 (4H, m)、 1.72-2.03 (3H, m)、 2.77 -3.20(6H, m)、 4.22(2H, d， J=4.9Hz)、 6.95(1H， s) 、 7.38-7.49 (3H, m)、 7.38-7.63 (2H, m)、 7.83(2H, d, J=8.8Hz)、 7.93(2H, d, J=8.8Hz), 8.52(1H, s) 、 10.05(1H, br) 、 10.28(1H, s)
実施例 6
( E ) - N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d] ピリ ミジン一 4一ィル） ー 4一 [3 - ( 1—ベンジルビペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ァニリン （第 1表の化合物 II— 5 )
淡黄色粉末
m.p.2 1 2 - 2 1 4°C
Mass； m/z= 4 38 (M+)
N R ( δ , CDCla)； 1.46-1·87(4Η、 m)、 1.93-2.38 (5Η, m)、 2.78-3.06 (6H, m)、
3.52(2H, s) 、 6.6K1H, s, br) 、 6.87(1H, d， J=15.6Hz) 、 7.04(1H, dd, J=15.6Hz, J=6.4Hz) 、 7.20-7.40 (5H, m)、 7.77(2H, d， J=8.8Hz)、 7.96(2H, d, J=8.8Hz)、 8.65(1H, s)
実施例 7
N— （ 5， 6—ジヒ ドロ一 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 [ 3 — （ 1一ベンジルピペリ ジン一 4一ィル） プロパノ ィル〗 ァニ リン （第 1表の化合物 II一 2 )
淡黄色粉末
m.p.2 03 - 2 05°C
Mass； m/z= 440 ( +)
NMR ( 5 , CDCla)； 1.23-1.41 (3H, m)、 1.63-1.77 (4H, m)、 1.88-1.99 (2H, m)、 2.14-2.26(2H, m)、 2.78-3.07 (8H, m)、 3.49(2H, s) 、 6.49(1H, s) 、 7.20- 7.30 (2H, m) 、 7.20-7.26 (3H, m)、 7.76 (2H, d, J=8.8Hz)、 9.96 (2H, d, J=8.8Hz), 8.65(1H, s)
実施例 8
N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4— [ 3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリン . 2 H C 1 (第 1表の化合物 II一 2の 2 H C 1塩）
(H2 0付加物として）
灰白色結晶
m. p. 1 9 8 - 2 0 1 °C (分解）
Mass； m/z= 440 (M+)
醒（δ ， CDCl3-D S0-d6)； 1· 52-2.21(7H、 m)、 2.20-2.42 (2H, m)、 2.68- 3.55(10H, m)、 4.21 (2H, d, J=4.9Hz)、 7.38-7.52 (3H, m)、 7.60-7.80 (2H, m)、 7.80-8.03 (4H, m)、 8.60(1H, s) 、 11.53-11.80 (1H, m, br)
実施例 9
( E) -N - ( 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロキナゾリン一 4—ィル） 一 4— [ 3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ァニリン （第 1表 の化合物 Π— 1 75 )
白色結晶
m. p. 1 7 1 - 1 72 °C
Mass (CI) ； m/z= 4 53 (NT + 1)
薩（5， CDCla)； 1.52-2.15(10H, m) 、 2.18-2.36(1H, m)、 2.56-2.60 (2H, m)、 2.82- 2.88 (2H, m)、 2.92-3.13(2H, m)、 3.55(2H, s) 、 6.56(1H, s) 、 6.87 (1H， d, J=15.6Hz) 、 7.04(1H, dd, J=6.4, J=15.6Hz) 、 7.25-7.35 (5H, m)、 7.77(2H， d， J=8.8Hz)、 7.97(2H, d, J=8.8Hz)、 8.60(1H, s)
実施例 1 0
N - ( 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロキナゾリ ン一 4一ィル） 一 4一 [ 3— ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリン （第 1表の化合 物 II一 1 6 3 )
( 3/4 H2 0付加物として）
白色結晶
m.p. 1 5 6 - 1 5 7°C
Mass (CI) ； m/e= 45 5 ( + + l)
NMR ( δ , CDC13)； 1.22-1.44 (3H, m)、 1.61-1.74 (4H, m)、 1.90-2.00 (6H, m)、 2.52-2.58 (2H, m)、 2.79-2.98 (6H, m)、 3.48(2H, s) 、 6.52(1H, s) 、 7.25- 7.32 (5H, m) 、 7.74(2H, d， J=8.8Hz)、 7.96(2H, d, J=8.8Hz)、 8.59(1H, s) 実施例 1 1
(E) - N - ( 7—メ トキシー 5 , 6—ジヒ ドロ一 7 H—シクロペン夕 [d] ピリ ミジン一 4一ィル） 一 4一 [3 - ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プ ロぺノィル] ァニリン （第 1表の化合物 II一 1 73 )
( 1 /4 H2 0付加物として）
白色結晶
ra. p. 1 9 3 - 1 9 5 °C (分解）
Mass； m/z= 4 68 (M+)
賺（δ , CDC13)； 1.50-1.82 (4H, m)、 2.00-2.38 (4H, m)、 2.40-2.56 (1H, m)、 2.64-2.80 (lH, m)、 2.90-3.12(3H, m)、 3.54(2H, s) 、 3.58(3H, s) 、 4.72- 4.77(1H， m) 、 6.59(1H, s) 、 6.87(1H, d， J=15.6Hz) 、 7.04(1H, dd, J=6.4Hz
15.6Hz)、 7.26-7.34 (5H, m)、 7.79(2H， d, J=8.8Hz)、 7.97(2H, d， J=8.8Hz)、 8.75(1H, s)
実施例 1 2
N - ( 7—メ トキシー 5, 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリ ミ ジン一 4一ィル） 一 4一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノ ィル] ァニリ ン （第 1表の化合物 Π - 168)
( 1 4 H 2 0付加物として）
白色結晶
m. ρ· 1 78 - 1 80。C
Mass； m/z= 470 ( +)
画（δ , CDCla)； 1.19-1.45(3H, m)、 1.60-1.81 (4H, m), 1.88-2.01 (2H, m)、 2.07-2.24 (lH, m)、 2.39-2.60 (1H, m)、 2.64-2.78 (1H, m)、 2.85-3.02 (5H, m)、 3.48(2H, s) 、 3.58(3H, s) 、 4.71-4.76 (1H, m)、 6.52(1H, s) 、 7.21-7.28 (5H, m) 、 7.76(2H, d, J=8.8Hz)、 7.96(2H, d, J=8.8Hz)
実施例 13
(E) - N - (7—フルオロー 5, 6—ジヒ ドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 4一ィル） 一 4一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プ ロぺノィル〗 ァニリ ン （第 1表の化合物 II一 1 88)
淡黄色粉末
Mass； m/z= 456 ( (M+)
醒（ δ , CDCla-D SO-de)； 1.47-1.90 (4H， m)、 1.96- 2.16 (2H， m)、 1.86 -2.16(1H, m)、 2.16-2.76(3H, m)、 2.76-3.23 (4H, m)、 3.54(2H, s) 、 5.70 -5.78 及び5.96-6.06 (計111， 各 m)、 6.89(1H, d, J=15-16Hz)、 7.02(1H, dd, J=15-16Hz, J=5-6Hz)、 7.18-7.40 (5H, m)、 7.86-8.04 (4H, m)、 8.46(1H, s) 、 8.74(1H, s)
実施例 1 4
N - ( 7—フルオロー 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジ ン— 4一ィル） 一 4一 [3— （ 1 一べンジルビペリジン一 4一ィル） プロパノィ ル] ァニリン · 2 H C 1 (第 1表の化合物 II一 1 83の 2 H C 1塩）
( 1 /2 H2 0付加物として）
白色結晶
m. p. 1 73 - 1 75 °C
Mass； m/z= 4 58 (M+)
NMR ( δ , CDCls-DMSO-de)； 1.55-1.98 (7H, m)、 2.16-2.80 (2H, m)、 2.80 -3.47(8H, m)、 4.30(2H, d， J=4.9Hz)、 5.95-6.02 及び 6.20-6.31 (計 1H， 各 m)、 7.36-7.53 (3H, m)、 7.59-7.76 (2H, m)、 7.90-8.12(4H, m)、 8.88(1H, s) 、 10.70(1H, s)、 10.88(1H, br)
実施例 1 5
( E ) - N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d] ピリ ミジン一 4一ィル） 一 4— { 3 - [ 1 - ( 4ーメ トキシベンジル） ピぺリジン一 4ーィ ル] プロぺノィル} ァニリン （第 1表の化合物 II一 29)
( 1 /2 H2 0付加物として)
白色粉末
m.p. 1 9 8 - 1 99. 5。C
Mass； m/z= 468 (M+)
NMR ( δ , CDCl3-DMS0-de)； 1.50-1.68 (2H, m)、 1.76-1.82 (2H, m)、 2.00-2.28 (5H, m) 、 2.88-3.04 (6H, m)、 3.47(2H, s) 、 3.80(3H, s) 、 6.80-6.95 (3H, m)、 7.0K1H, dd, J=15.1Hz, J=6.4Hz) 、 7.23(2H, d, J=8.3Hz)、 7.57(1H, s) 、 7.84(2H, d， J=8.8Hz)、 7.94(2H, d， J=UHz)、 8.61(1H, s)
実施例 1 6
(E) 一 N— （5 , 6—ジェチルピリミジン一 4一ィル） 一 4一 [3— ( 1 — ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ァニリン （第 1表の化合物 II一 2 0 0 )
淡黄色粉末
Mass (CI) ； m/z= 4 5 5 (M+ + l)
NMR ( δ , CDCla)； 1.20-1.38 (6H, m)、 1.46-1.88 (4H, m)、 1.96-2.16 (2H, m)、 2.15-2. 0(1H, m)、 2.60-2.84 (4H, m)、 2.88-3.02 (2H, m)、 3.51(2H， s) 、 6.71 (1H， s， br) 、 6.88(1H, d， J=15-16Hz)、 7.04(1H, dd, J=15-16Hz, J=6-7Hz)、
7.20-7, 45 (5H， m)、 7.35(2H, d， J=8-9Hz)、 7.97(2H, d, J=8-9Hz)、 8.64(1H, s) ,
実施例 1 7
( E ) 一 N— （5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d] ピリ ミジン一 4一ィル） - 4 - { 3 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4ーィル ] プロぺノィル} ァニリン （第 1表の化合物 II一 1 1 )
( 1 /2 Hz 0付加物として）
白色粉末
m.p.2 0 9 - 2 1 0. 5。C
Mass； m/z= 4 5 6 ( +)
N R ( δ , CDC13)； 1.52-1.64 (2H, m)、 1.80-1.84 (2H, m)、 2.05-2.10(2H, m)、 2.13-2.22(2H, m)、 2.23-2.31 (1H, m)、 2.90-3.02 (6H, m)、 3.49(2H， s) 、 6.90 (1H， d， J=15.1Hz) 、 6.92-7.03 (3H， m)、 7.28-7.30 (2H, m)、 7.85(1H, s) 、 7.88(2H, d, J=8.8Hz)、 7.94(2H, d, J=8.8Hz), 8.60(1H, s)
実施例 1 8
N - ( 5 , 6 —ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [ d] ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一 4一 { 3 - [ 1 - (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] プロ パノィル} ァニリ ン （第 1表の化合物 II一 8)
( 1 /2 H2 0付加物として）
淡黄色粉末
m. p. 1 79 - 1 8 1 °C
Mass； m/z= 4 58 (M+)
NMR ( δ , CDC13)； 1.29-1.45 (3H， m)、 1.66-1.80 (4H, m)、 1.94-2.10 (2H, m)、 2.15-2.26(2H, m)、 2.82-3.05 (8H, m)、 3.56(2H, s， br) 、 6.46(1H, s) 、 6.96-7.05 (2H, m)、 7.25-7.36 (2H, m)、 7.78(2H, d， J=8.8Hz)、 7.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.66(1H, s)
実施例 1 9
(E) - N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4 一ィル） 一 4一 { 3 - [ 1 - ( 3—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル]
プロぺノィル} ァニリン （第 1表の化合物 II一 1 7)
白色粉末
m.p.2 1 0 - 2 1 1 °C
Mass (CI) ； m/z= 457 (M+ + l)
醒（δ , CDCls)； 1.51-1.85(4H, m)、 2.02-2.30 (5H, m)、 2.83-3.06 (6H, m)、 3.52(2H, s) 、 6.46(1H, s) 、 6.89(1H, d, J=15.6Hz) 、 6.95-7.12(4H, m)、 7.23- 7.35 (1H, m) 、 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.98(2H， d, J=8.8Hz)、 8.66(1H, s)
実施例 20
N - ( 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d〗 ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一 4一 { 3 - [ 1 - (3—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] プロ パノィル} ァニリ ン · 2 HC 1 (第 1表の化合物 II一 1 4の 2 HC 1塩）
(3/2 H2 0付加物として）
白色粉末
m.p. > 252°C (分解）
Mass (CI) ; 459 (M+.+l)
NMR ( δ , CDCla)； 1.24-1.40 (3H, m)、 1.54-1.77 (4H， m)、 1.89-2.02 (2H, m)、 2.15-2.25(2H, m)、 2.82-2.91 (4H, m)、 2.91-3.05 (4H, m)、 3.47(2H， s) 、 6.45 (1H, s) 、 6.89-6.96 (lH, m)、 7.02-7.11 (2H, m)、 7.22-7.28 (1H, m)、 7.76(2H, d, J=8.8Hz)、 7.97(2H, d, J=8.8Hz)、 8.65(1H, s)
実施例 2 1
4一 [ 1一ォキソ一 2— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） メチレンイン ダン一 5—ィル] アミノー 5， 6—ジヒ ドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミ ジン （第 2表の化合物 III - 3)
4一 （ 1一ォキソインダン一 5—ィル） アミノー 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シ クロペンタ [d] ピリミジン 1. 96g のテトラヒ ドロフラン溶液に、 氷冷下で 28%ナトリウムメ トキシド ' メタノール溶液 1. 7 Og を加え、 次いで 1一べ ンジルー 4一ホルミルピぺリジン 1. 80g を滴下した。 1. 5時間撹拌後、 飽 和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧
下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、 クロ口ホルムで再結晶して、 標題化合物 1. 35g を淡黄色結晶として得た。
( 1 /2 Hz 0付加物として）
m.p.> 260° (分解）
Mass； m/z= 450 (M+)
NMR ( δ , CDC13)； 1.45-1.85(4H, m)、 1.96-2.46 (5H, m)、 2.80-3.10(6H, m)、 3.56(2H, s) 、 3.70(2H, s) 、 6.55(1H, s) 、 6.70(1H, d, J=9.8Hz)、 7.24- 7.4K6H, m)、 7.82(1H, d, J=5.3Hz)、 8.18(1H， s) 、 8.66(1H, s)
実施例 22
4一 [ 1一ォキソ一 2— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） メチ レインダ ンー 5—ィル] アミノー 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [d] ピリミ ジン （第 2表の化合物 III 一 4)
4一 [ 1一ォキソ一 2— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） メチレンイン ダン一 5—ィル] アミノー 5, 6—ジヒ ドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミ ジン 1. 35g のテトラヒ ドロフラン 60ml、 エタノール 60 ml及び酢酸 1 mlの 混合溶液に、 酸化白金 0. 53g を加えた後、 水素気流下で、 室温にて 8時間撹 拌した。 触媒を濾別後、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 標題化合物 1. 3 1 g を淡黄色粉末として得た。
m. p.200 - 202 °C
Mass； m/z= 452 ( +)
NMR ( δ , CDCla)； 1.18-2.12 (9H, m)、 2.12-2.30 (2H， m)、 2.62-3.08 (8H, m)、 3.25-3.44(1H, m)、 3.55(2H, s) 、 6.49(1H， s) 、 7.20-7.41 (6H, m)、 7.71(1H, d， J=8.3Hz)、 8.10(1H, d, J=l-2Hz)、 8.66(1H, s)
実施例 23
N— （ 5—ェチルピリミジン一 4一ィル） 一 4一 [3— （ 1一ベンジルピペリ ジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリン （第 1表の化合物 Π— 205)
4一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリ ン 0. 23 gと 4—クロロー 5—ェチルピリミジン 0. 1 3 gをエタノール 1 0ml に加え、 次いで塩酸のエタノール溶液 2 ml (塩酸 0. 07 1 gを含む） を加えた
後還流下で 2時間反応させた。 冷却後、 2 8 %ナト リウムメチラートのメタ. ノール溶液を加えてアルカリ性とした後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 標題化合物 0. 1 8 gを淡黄色結 曰曰として得た。
m.p. 1 3 6. 5 - 1 38 °C
Mass (CI)； m/z= 42 9 (M+ + l)
N R ( δ , CDCi3)； 1.24-1.43 (3H, m)、1.37(3H, t， J=7.3Hz) , 1.56-1.80 (4H, m)、 1.87-2.05 (2H, m)、 2.61(2H, q, J=7.3Hz)、 2.81-3.00(4H, m)、 3.51(2H， s)、 6.63(1H, s, br)、 7.18-7.37(5H, m)、 7.77(2H, d, J=9.2Hz)、 7.98(2H， d， J=9.2Hz)、 8.27(1H, s)、 8.71(1H, s)
実施例 2 4
N— （ 5， 6 —ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [ d ] ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一 4一 { 3 - [ 1 一 （2—二卜口ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] プロパ ノィル } ァニリン （第 1表の化合物 Π— 242 )
( 1 ) N— （ 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d ] ピリ ミジン一 4一ィル） — 4一 [3— （ 1一ァセチルビペリジン一 4一ィル] プロパノィル] ァニリ ン
4一 [ 3 — （ 1一ァセチルビペリジン一 4—ィル） プロパノィル] ァニリン 4 - 5 3 g と 4一クロロー 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [ d ] ピ リ ミジン 3. 83 gをクロ口ホルム 8 Omlに加え、 次いで塩酸のクロ口ホルム溶 液 （塩酸 0. 9 gを含む） 1 0mlを加えた後、 5時間加熱還流した。 反応終了後 氷冷下で 2 8%ナトリウムメ トキシドを加えてアル力リ性とし、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 6. 1 6 gを茶色粉末として得た。
Mass; m/z = 3 9 2 ( +)
画（δ , CDC -DMS0-d6)； 1.00-1.27 (2H, m)、 1.52-1.87 (5H, m)、 2.05(3H, s)、 2.03-2.23 (2H, m)、 2.45-2.61 (2H, m)、 2.87-3.11 (6H， m)、 3.76-3.89 (1H, m)、 4.46-4.58(lH, m)、 7.86-7.96 (4H, m)、 8.51(1H, s)、 8.70(1H, s)
( 2 ) N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [d] ピリ ミジン一 4一
ィル） 一 4一 [ 3 — （ピペリ ジン一 4一ィル] プロパノィル] ァニリ ン ' 2 H C £塩
N— （ 5， 6 —ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [ d] ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一 4一 [ 3— （ 1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニ リ ン 6. 1 6 gに濃塩酸 3 Oinlを加え、 7時間加熱還流した後、 減圧下で濃縮 した。 得られた残渣をメタノールで洗浄し、 標題化合物 3. 38 gを黄色粉末と して得た。
Mass; m/z = 3 50 (M+)
NMR ( δ , CD30D)； 1.36-1.56(2H, m)、 1.64-1.83 (3H, m)、 1.95-2.09 (2H, m)、 2.92-3.24 (8H, m)、 3.35-3.46 (2H, m)、 7.08-7.25 (1H， m)、 7.90(2H, d, J=9.2Hz), 8.08(2H, d, J=9.2Hz)、 8.75(1H, s)
( 3 ) N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 4一 ィル） 一 { 3— [ 1一 （ 2—二トロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセチ ル} ァニリン
N— （ 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [d] ピリミジン一 4一ィル） — 4一 [ 3 - (ピペリジン一 4—ィル） プロパノィル] ァニリ ン ' 2 H C β塩 1 . 0 0 gにアセトン 3 Oml、 炭酸カリウム 7. 1 2 g及び 2—二トロべンジル ブロマイ ド 0. 6 2 gを加え、 室温で 2時間撹拌し、 一晚放置した。 次いで固体 を濾別し、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一に付し、 標題化合物 0. 72 gを白色粉末として得た。
m.p. 1 64 - 1 66 °C
Mass (SIMS)； m/z = 486 (M+ + 1)
匪（δ , CDCis)； 1.16-1.40(3H, m)、 1.52-1.77 (4H, m)、 1.94-2.08 (2H, m)、 2.09-2.27 (2H, m)、 2.72-3.06 (8H, m)、 3.75(2H, s)、 6.47(1H， s)、 7.32- 7.43(1H, m)、 7.48-7.59 (1H, m)、 7.60-7.68 (1H, m)、 7.76(2H, d, J=8.5Hz)、 7.74-7.83 (lH， m)、 7.96(2H, d, J=9.2Hz)、 8.65(1H, s)
実施例 2 5
N - ( 5—メチルピリ ミジン一 4一ィル） 一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリ ジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン （第 1表の化合物 Π— 2 2 0 )
4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン _ 4一ィル） ァセチル] ァニリン ' 2 HC£ 塩 7. 00 gと 4一クロロー 5 -メチルピリミジン 8. 38 gをクロ口ホルム 7 Omlに加え、 更に塩酸のエタノール溶液 1 0ml (塩酸 1. 7 gを含む） を加え た後、 還流下で 5時間反応させた。 反応後、 28%ナトリウムメチラートのメタ ノール溶液を加えてアルカリ性とした後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 5. 30 gを淡黄色結晶 として得た。
m.p. 2 1 1 - 2 1 3 °C
Mass; m/z = 400 (M+)
N R ( δ , CDC ）； 1.26-1.47 (2H, m)、 1.63-1.80 (3H, m)、 1.89-2.08 (2H, m)、 2.25(3H, s)、 2.76-2.93 (4H， m)、 3.48(2H, s)、 6.58(1H, s, br)、 7.17-7.38 (5H, m)、 7.78 (2H, d， J=8.6Hz)、 7.97(2H, d， J=8.6Hz) , 8.24(1H, s)、 8.70 (1H, s)
実施例 26
N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4ーィ ル） 一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン （第 1 表の化合物 Π - 1 )
( 1 ) N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d ] ピリミジン一 4— ィル） 一 4一 [ ( 1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン
4 - [ ( 1一ァセチルビペリジン— 4一ィル） ァセチル] ァニリン ' トリフル ォロ酢酸塩 6. 63 gと 4一クロロー 5， 6—ジヒ ドロ一 7 H—シクロペンタ [ d] ピリミジン 3. 0 1 gをクロ口ホルム 5 Omlに加え、 次いで塩酸のクロ口 ホルム溶液 1 Oml (塩酸 0. 6 gを含む） を加えた後、 還流下で 3時間反応させ た。 反応後、 冷却下で 28%ナトリウムメチラートのメタノール溶液を加えて アルカリ性とした。 固形物をろ別後、 減圧下で濃縮して、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 6. 08 gを黄白色粉末とし て得た。
m.p. 22 5 - 227 °C
Mass (CI)； m/z = 379 (M+ + 1)
薩（δ， CDC ）； 1.12-1.33(2H, m)、 1.72-1.92 (2H, m)、 2.04-2.35 (3H, m)、 2.09(3H, s)、 2.52-2.68(lH, m)、 2.68-2.93 (4H, m)、 2.93-3.18 (3H, m)、 3.94- 4.12(1H、 m)、 4.55-4.70 (1H, m)、 6.65(1H, s， br)、 7.79 (2H, d, J=8.8Hz)、 7.89(2H, d， J=8.8Hz)、 8.65(1H, s)
( 2 ) N - ( 5， 6—ジヒドロ一 7 H—シクロペン夕 [d] ピリミジン一 4一 ィル） 一 4一 [ (ピペリジン一 4—ィル） ァセチル] ァニリン ' 2 H C JG塩
N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d] ピリミジン一 4ーィ ル） ー 4一 [ ( 1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリ ン 6. 08 gに濃塩酸 5 Oralを加えて加熱還流した後、 溶媒を減圧留去し、 得られ た固体を熱エタノールで洗浄し、 標題化合物 5. 1 3 gを黄白色粉末として得 た。
ass(CI)； m/z = 3 3 7 (M+ + 1)
謹（δ , CDC a-DMSO-de)； 1.48-1.69 (2H, m)、 1.84-2.00 (2H, m)、 2.10- 2.35(3H, m)、 2.72-3.21 (8H, m)、 3.21-3.38 (2H， m)、 7.92(2H, d， J=9.2Hz)、 7.99(2H, d, J=8.6Hz), 8.84(1H, s)、 10.64(1H, s)
(3 ) N— （5 , 6—ジヒドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4— ィル） 一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン
N - ( 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d] ピリミジン一 4ーィ ル） 一 4一 [ (ピペリジン— 4一ィル） ァセチル] ァニリン 1 . 3 4 gにァセ トン 5 Omlと炭酸カリウム 1. 1 4 gとべンジルブロマイ ド 0. 4mlを加え、 室 温で 4時間撹拌した。 固体を濾別した後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 1. 05 gを黄白色粉末 として得た。
m.p. 2 1 2— 2 1 4。C (分解）
Mass; m/z = 4 2 6 (M+)
N R ( 5 , CDCi3)； 1.28-1.48(2Η, m)、 1.67-1.80 (2Η, m)、 1.90-2.09 (3H, m)、 2.12-2.28(2H, m)、 2.79-2.90 (6H, m)、 2.98-3.05 (2H, m)、 3.49(2H， s)、 6.42 (1H, s)、 7.20-7.38 (5H, m)、 7.77(2H, d， J = 8.8Hz)、 7.96(2H, d， J=8.8Hz), 8.66(1H, s)
実施例 2 7
N - ( 5—メチルピリ ミジン一 4一ィル） 一 4 - { [ 1一 （2—ピリジルメチ ル） ピぺリ ジン一 4一ィ ル] ァセチル} ァニ リ ン （第 1 表の化合物 Π — 2 1 9 )
実施例 2 6の （ 1 ) 、 （2 ) 、 （3 ) における 4一クロロー 5 , 6—ジヒ ド 口— 7 H—シクロペン夕 [d] ピリミジンの代わりに 4—クロロー 5—メチルビ リ ミジンを用い、 ベンジルブ口マイ ドの代わりに 2—クロロメチルピリジンを用 いた他は、 実施例 2 6— （ 1 ) 、 （2 ) 、 ( 3) と同様に反応させ、 それぞれ以 下の化合物を得た。
( 1 ) N— （ 5—メチルピリ ミジン一 4—ィル） 一 4— [ ( 1一ァセチルピぺ リジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン
黄白色固体
ass(CI)； m/z = 3 5 3 (M++l)
腿（δ , CDCi3)； 1.12-1.30(2H， m)、 1.73-1.93 (3H, m)、 2.08(3H, s)、 2.26(3H, s)、 2.52-2.67(1H, m)、 2.84-2.93 (2H, m)、 3.02-3.17(1H, m)、 3.73-3.86 (lH, m)、 4.54-4.67 (1H, m)、 6.92(1H， s)、 7,82(2H, d, J=8.6Hz)、 7.97(2H, d, J=9.2Hz)、 8.24(1H, s)、 8.69(1H, s)
( 2 ) N— （ 5—メチルピリミジン一 4一ィル） 一 4— [ (ピペリジン一 4一 ィル） ァセチル] ァユリン
黄白色固体
ass(CI)； m/z = 3 1 1 (M++1)
NMR ( δ , CDCi3)； 1.46-1.70 (2H, m)、 1.82-1.98 (3H, m)、 2.42(3H， s)、 2.83- 3.09(2H, m)、 3.02 (2H, d， J=6.7Hz)、 3.21-3.38 (2H, m)、 7.85(2H， d, J=8.5 Hz)、 8.02(2H, d, J=8.5Hz), 8.43(1H, s)、 8.86(1H, s)、 10.36(1H, s)
( 3 ) N - ( 5—メチルピリミジン一 4 -ィル） 一 4一 { [ 1 一 （ 2—ピリジ ルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセチル} ァニリン
白色結晶
m.p. 2 0 7 - 2 09 eC
Mass (CI)； m/z = 40 2 (ΝΓ + 1)
NMR ( δ , CDC ）； 1.33-1.50(2H, m)、 1.66-1.81 (2H, m)、 1.81-1.94 (1H, m)、
2.07-2.20 (2H, m)、 2.52(3H, s)、 2.86(2H, d, J=6.7Hz)、 2.78-2.95 (2H, m)、
3.64(2H, s)、 6.63(1H, s)、 7.11-7.20 (1H, m)、 7.40(1H, d, J=7.3Hz)、 7.61- 7.70(1H, m)、 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 7.98 (2H, d， J=9.2Hz)、 8.25(1H, s)、 8.55(1H, d， J=4.8Hz)、8.70(lH， s)
実施例 2 8
( E) - N - ( 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 4 一ィル） 一 4一 [4一 （1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 2—ブテノィ ル] ァニリ ン （第 1表の化合物 II一 6)
4一 [4一 （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 3—ヒドロキシブタノィ ル] ァニリ ン . ト リ フルォロ酢酸塩 1 . 2 1 gにエタノール 3 0 mlと 4 - クロロー 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジン 0. 58 gを 加え、 塩酸のエタノール溶液 1 ml (塩酸 0. 2 9 gを含む） を加え、 6 0°Cで 40分加熱撹拌した。 次いで、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 0. 40 gを 黄色粉末として得た。
m.p. 1 84 - 1 85°C
Mass (CI)； m/z = 453 (M++1)
腿（δ , CDC ）； 1.24-1.60(3H, m)、 1.60-1.82 (2H, m)、 1.88-2.05 (2H, m)、 2.10-2.34(4H, m)、 2.80-2.98 (4H, m)、 2.98-3.08 (2H, m)、 3.50(2H, s)、 6.48 (1H, s， br)、 6.90(1H， d, J=16.9Hz)、 6.98-7.12 (1H, m)、 7.12-7.41 (5H, m)、 7.78(2H, d, J=8.8Hz)、 7.97(2H, d, J=8.8Hz), 8.66(1H, s)
実施例 2 9
- ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [ d] ピリ ミジン一 4 -ィ ル） 一4一 [4一 （ 1 —ベンジルピペリジン一 4一ィル） ブタノィル] ァニリン (第 1表の化合物 Π - 3 )
(E) - N - ( 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4 一ィル） 一 4一 [4一 （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 2—ブテノィ
流下、 室温で 45分間撹拌した。 固体を濾別した後、 溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 0. 19 gを白色 粉末として得た。
m.p. 1 70 - 1 73 °C
Mass (CI)； m/z = 455 (M++1)
N R ( δ , CDCi3)； 1.14-1.38(5H. m)、 1.56-1.83 (6H, m)、 1.83-2.01 (2H, m)、 2.14-2.27(2H, m)、 2.85-2.96 (4H, m)、 2.96-3.06 (2H, m)、 3.49(2H, s)、 6.42 (1H， s， br)、 7.19-7.35(5H, m)、 7.76 (2H, d, J=8.8Hz)、 7.97(2H, d， J=8.8Hz),8.65(lH, s)
実施例 30
(a) N - (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4一 ィル） 一 4一 [ ( 1一べンジルー 4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィル） ァセチ ル] ァニリン （第 1表の化合物 II - 2 16) 、
(b) N - (5， 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4一 ィル） 一 4一 [ ( 1一べンジルー 4一エトキシピペリジン一 4一ィル） ァセチ ル] ァニリン （第 1表の化合物 Π— 2 15) 及び
( c ) Ν— （5, 6—ジヒドロー 7Η—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4— ィル） 一 4一 [ ( 1一べンジルー 1 , 2， 5, 6—テトラヒドロピリジン一 4一 ィル） ァセチル] ァニリン （第 1表の化合物 Π— 217)
4 - [ ( 1一べンジルー 4ーヒドロキシピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァ 二リン ' トリフルォロ酢酸塩 1 · 04 gにエタノール 3 Omlと 4一クロロー 5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミジン 0. 59 gを加え、 次いで 塩酸のエタノール溶液 lml (塩酸 0. 29 gを含む） を加え、 60でで 45分間 撹拌した。 その後トリェチルァミン lmlと水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 （a) 、 （b) 及び （c) を それぞれ 0. 60 g、 0. 23 ^及び0. 05 gを得た。
(a) の化合物
黄白色結晶
m.p. 1 9 3 - 1 9 5 °C
Mass (CI)； m/z = 443 ( ++l)
NMR ( δ , CDCi3)； 1.62-1.88(4H, m)、 2.12-2.30 (2H, m)、 2.42-2.58 (2H, m)、 2.58-2.72 (2H, m)、 2.86(2H, t, J=7.3Hz)、 2.93-3.06 (2H, m)、 3.08(2H, s)、 3.56(2H, s)、 4.14(2H, s)、 6.49(1H, s， br)、 7.21-7.38 (5H, m)、 7.79(2H, d, J=8.6Hz)、 7.95(2H, d, J=8.6Hz), 8.66(1H, s)
( b ) の化合物
黄白色結晶
m.p. 1 42— 1 43。C
Mass (CI) ; m/z = 47 1 (M++1)
NMR ( δ , CDC a)； 1.13(3H, t， J=7.7Hz)、 1.74-1.95 (4H， m)、 2.13-2.28 (2H, m)、 2.28-2.44 (2H, m)、 2.54-2.70(2H, m)、 2.85(2H, t, J=7.3Hz)、 3.01(2H, t， J=7.9Hz)、 3.10(2H, s)、 3.40-3.48 (2H, m)、 3.51(2H, s, br)、 6.43(1H, s)、 7.18-7.38(5H, m)、 7.76(2H, d， J=8.5Hz)、 7.96(2H, d, J=9.2Hz)、 8.65 (1H, s)
( O の化合物
微黄色結晶
m.p. 1 65 - 1 67 °C
Mass; 424 (M+)
NMR ( δ , CDCi3)； 2.12-2.28(4H, m)、 2.53-2.66 (2H, m)、 2.78-2.91 (2H, m)、 2.91-3.08(4H, m)、 3.60(2H, s)、 3.61(2H, s)、 5.54(1H, s， br)、 6.47(1H, s)、 7.20-7.59 (5H, m)、 7.77(2H, d， J=8.5Hz), 7.99(2H， d， J=8.5Hz)、 8.65 (1H, s)
実施例 3 1 (,
N— （ 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d] ピリ ミジン一 4ーィ ル） — 4一 [ ( 1 一べンジルー 4ーピペリジニリデン） ァセチル] ァニリン （第
1表の化合物 II一 4)
4一 [ ( 1 一べンジルー 4ーピベリジユリデン） ァセチル] ァニリン 2. 33
gと 4一クロ口一 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジン 1. 63 gをクロ口ホルム 4 Omlとエタノール 20mlの混合溶媒に加え、 更に塩 酸のエタノール溶液 6ml (塩酸 0. 4 gを含む） を加えた後、 50〜60°Cで 3. 5時間加熱撹拌した。 次いで氷冷下に 28%ナトリウムメチラートのメタ ノール溶液を加えてアルカリ性とした後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 0. 3 gを黄白色粉末と して得た。
Mass(CI)； m/z =425 (M++l)
匪（δ， CDC ）； 2.13-2.24(2H, m)、 2.40-2.51 (2H, m)、 2.51-2.65 (4H, m)、 2.75-2.90 (2H, m)、 2.90-3.06 (4H, m)、 3.54(2H, s)、 6.50(1H, s)、 6.64(1H, s)、 7.18-7.43(5H, m)、 7.61(2H， d, J=9.2Hz)、 7.95(2H, d, J=8.5Hz)、 8.65 (1H, s)
実施例 32
N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [d] ピリミジン一 4ーィ ル） 一 4一 { 3 - [ 1 - (2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] プロパ ノィル } ァニリン♦ 2 H ς （第 1表の化合物 Π— 1 04の 2 H C £塩）
Ν— （ 5， 6—ジヒ ドロー 7 Η—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4一ィ ル） —4一 { 3 - [ 1一 （2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] プロべ ノィル } ァ二リン 0. 20 gに 1 , 2—ジクロロェタン 30mlとトリェチルシラ ン 0. 07mlを加え、 次いでトリフルォロ酢酸 0. 35mlを加えた後、 50°Cで 3時間加熱撹拌した。 反応後溶媒を減圧留去し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 黄土色固体を 得た。 固体をイソプロピルアルコールから再結晶化させた後、 更に塩酸で処理す ることにより標題化合物 0. 05 gを白色粉末として得た。
(3/4 H2 0付加物として）
ra.p. 1 87°C (分解）
Mass (CI)； m/z = 447 (M+ + 1)
腿（δ , CDCia)； 1.14-1.46(211, m)、 1.46-1.84 (5H, m)、 1.88-2.12 (2H, m)、
2.12-2.20(2H, m)、 2.74-3.10(8H, m)、 3.70-3.85 (2H, m)、 6.40(1H, s)、 6.87-7.02 (2H, m), 7.16-7.20(6H, m)、7.76(2H， d， J=9.2Hz), 7.97(2H, d， J=8.5Hz)、8.65(lH， s)
実施例 33
N— （7—ヒドロキシー 5， 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミ ジン一 4一ィル） 一 4一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノ ィル] ァニリン （第 1表の化合物 Π— 1 67)
4一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァユリ ン 0. 60 gと 7—ァセ卜キシー 4一クロロー 5， 6—ジヒ ドロー 7H—シクロべ ンタ [ d] ピリミジン 0. 5 1 gをエタノール 1 5 mlに加え、 次いで塩酸の エタノール溶液 3ml (塩酸 0. 1 9 gを含む） を加えた後、 還流下で 30分反応 させた。 冷却後 28%ナトリゥムメチラ一卜のメタノール溶液を加えてアル力リ 性とした後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 標題化合物 0. 49 gを白色結晶として得た。
m.p. 1 89— 1 90。C
Mass; m/z =456 (M+)
醒（δ , CDCia-D SO-de)； 1.21-1.45(3H, m)、 1.56-1.81 (4H, m)、 1.86-2.11 (3H, m)、 2.47-3.08(7H, m)、 3.50(2H, s)、 4.83(1H, br)、 5.05-5.17(1H, m)、 7.16-7.38(5H, m)、 7.87(2H, d, J=8.8Hz)、 7.94(2H， d， J=8.8Hz), 8.16(1H, s)、8.68(lH， s)
実施例 34
N - (7—ヒ ドロキシー 5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミ ジン一 4一ィル） 一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァ 二リン （第 1表の化合物 Π - 236 )
4一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリンの 代わりに 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリンを用 いた他は、 実施例 33と同様に反応させて、 標題化合物を白色結晶として得た。 m.p. 1 74 - 1 76 °C
Mass; m/z =442 (M+)
1 12
NMR ( δ , CDC a-DMSO-ds)； 1.18-1.48 (3H, m)、 1.66-1.80 (2H, m)、 1.88-2.13 (4H, m)、 2.50-2.66 (lH, m), 2.66-3.05 (3H, m)、 2.85 (2H, d, J=6.7Hz), 3.49 (2H, s)、 5.09-5.20 (lH, m)、 7.18-7.43 (6H， m)、 7.85(2H, d， J=9.2Hz)、 7.95 (2H， d, J=9.2Hz)、8.69(lH, s)
実施例 35
N— （7—ァセ卜キシー 5， 6—ジヒ ドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミ ジンー4一ィル） 一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァ 二リ ン （第 1表の化合物 Π— 237)
N- (7—ヒ ドロキシー 5, 6—ジヒ ドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミ ジン一 4一ィル） —4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァ 二リ ン 0. 35 gにクロ口ホルム 2 Omlと無水酢酸 0. 65mlを加え、 4時間加 熱還流した。 次いで溶媒を減圧下に留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 標題化合物 0. 1 6 gを白色結晶として得た。
( 1 /2 H2 0付加物として）
m.p. 2 1 0 - 2 1 2°C
Mass; m/z =484 (M+)
NMR ( δ , CDC ）； 1.29-1.47(3H, m)、 1.54-1.63 (2H, m)、 1.68-1.94 (4H, m)、 2.15(3H, s)、 2.67-3.04 (4H, m)、 2.86(2H, d, J=6.7Hz)、 3.50 (2H, s， br)、 6.07-6.14(1H, m)、6.53(lH， s)、 7.19-7.34 (5H， m)、7.78(2H， d, J=9.2Hz)、 7, 98 (2H, d， J=8.6Hz),8.78(lH, s)
実施例 36
N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一 4一 { 3 - [ 1一 （2—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] プロパ ノィル } ァニリ ン （第 1表の化合物 Π— 272)
N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [d] ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一 4一 { 3 - [ 1一 （2—二ト αベンジル） ピぺリジン一 4一ィル〕 プロパ ノィル } ァニリン 0. 59 gにエタノール 2 Oml、 メタノール 40 ml、 酢酸 5 ml 及び酸化白金 0. 05 gを加え、 水素気流下に室温で 4時間撹拌した。 次いで、 固体を瀘別し、 溶媒を減圧留去した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロ口ホルムで抽出した。 溶媒を減圧留去し、 得られた固体をエタノールから再 結晶し、 標題化合物 0. 3 2 gを淡褐色結晶として得た。
Mass; m/z = 4 5 5 (M+)
画（δ， CDCia)； 1.12-1.32(3H, m)、 1.56-1.77 (4H, m)、 1.83-1.98 (2H, m)、 2.14-2.28(2H, m)、 2.79-3.07 (811, m)、 3.47(2H, s)、 4.81(2H， s, br)、 6.43 (1H， s, br)、 6.62-6.68 (2H, m)、 6.97(1H, d, J=6.7Hz)、 7.05-7.11 (1H, m)、 7.76(2H, d， J=8.5Hz)、 7.97(2H, d, J=9.2Hz)、 8.65(1H, s)
実施例 3 7
N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d ] ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一 4一 { 3 - [ 1 - ( 2 —ァセチルァミノベンジル） ピぺリジン一 4ーィ ル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化合物 II一 2 4 9 )
N - ( 5 , 6 —ジヒ ドロー 7 H—シクロべンタ [ d] ピリ ミジン一 4ーィ ル） 一 4一 { 3 - [ 1 - ( 2—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] プロパ ノィル} ァニリン 0. 1 7 gにクロ口ホルム 3 Oml、 無水酢酸 1 ml及び 4ージメ チルァミノピリジン 0. 3 8 gを加え、 5 0。Cで 1 0分間撹拌した。 次いで溶媒 を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標 題化合物 0. 0 6 gを白色結晶として得た。
m.p. 2 1 9 - 2 2 1 . 5°C
Mass; m/z = 4 9 7 ( +)
NMR ( δ , CDCia)； 1.14-1.34(2H, m)、 1.34-1.50 (1H， m)、 1.66-L 89(4H, m)、 1.96-2.10(2H, m)、 2.14(3H, s)、 2.11-2.28 (2H, m)、 2.80-3.08 (8H, m)、 3.57 (2H, s)、 6.44(1H, s)、 6.94-7.01 (1H, m)、 7.25(2H, d, J=6.1Hz)、 7.23-7.31 (1H, m)、 7.78 (2H, d, J=8.5Hz)、 7.97(2H, d， J=9.2Hz)、 8.27(1H, d， J=8.6 Hz), 8.65(1H, s)、 11.04(1H, s)
実施例 3 8
N -ァセチルー N— （ 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペン夕 [ d] ピリミ ジン一 4一ィル） 一 4一 [ 3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノ ィル] ァニリン ' 2 H C (第 1表の化合物 Π— 2 2 1の 2 H C 塩）
N - ( 5， 6 —ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d ] ピリ ミジン一 4ーィ
ル） 一 4一 [ 3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニ リ ン 0. 7 2 gのクロ口ホルム 1 0 ml溶液に、 氷冷下でト リェチルアミン 0. 66 gと塩化ァセチル 0. 46mlを加えた。 氷冷下で 1時間撹拌した後、 飽 和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 標題化合物のフリー体を得た。 これを酢酸ェチルに溶解し、 塩化水素 ガスにより処理して、 標題化合物 0. 54 gを微褐色結晶として得た。
(H2 0付加物として）
m.p. 1 2 8 - 1 3 1. 5 °C
Mass (CI)； m/z=483 (M++1) , 腿（δ , CDCia)； 1.52-1.96 (5H, m)、 2.00-2.38 (4H, m)、 2.23(3H, s)、 2.53- 2.86(4H, m)、 2.93-3.12 (2H, m)、 3.34-3.57 (4H, m)、 4.16 (2H, d, J=4.4Hz)、 7.35(2H, d, J=8.1Hz), 7.40-7.53 (3H, m)、 7.57-7.70 (2H, m)、 8.08(2H, d, J=8.1Hz), 8.83(1H， s)、 12.25(1H, s， br)
実施例 39 - 78
l , 2、 3、 23、 24あるいは 36と同様にして、 以下の化^ f勿を得た c 列 化 合 物 性状 ·物性
39 N— （5， 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕 (3/2H20ィ¾口物として） [d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 白色粉末
[1一 （2—フルォロベンジル） ピぺリジン一 m.p. 205-209で (分解)
4一ィル] プロパノィル} ァニリン * 2HC£
(第 1表のィ匕合物 Π— 20の 2 H C ·β塩）
40 Ν- (5， 6—ジヒドロー 7Η—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 白色粉末
[1一 （4一クロ口ベンジル） ピぺリジン一 4 m.p. 213-216。C 一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化
合物 II - 50)
41 N— (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ (1/4Η20 ¾Π物として） [d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 黄色結晶
[ 1 - (3—クロ口ベンジル） ピぺリジン一 4 m.p. 189-191°C
一ィル] プロパノィル} ァニリン ' 2HC£
(第 1表の化合物 Π— 56の 2 H C £塩）
42 N— （5， 6-ジヒドロー 7H—シクロペン夕 (1/2H.0 口物として） [d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 黄白色粉末
[1 - (3—メトキシベンジル） ピぺリジン一 m.p. 186-188°C
4一ィル] プロパノィル} ァニリン · 2HC£
(第 1表の化合物 Π— 32の 2 H C £塩）
43 N— （5， 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4-ィル） 一 4一 {3- 黄白色粉末
[1一 （2—メ卜キシベンジル） ピぺリジン一 m.p. 169.5-172°C
4一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の
ィ匕合物 II - 38)
44 N- (5， 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ (1/2H20 ロ物として） [d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 黄白色粉末
[1一 （3—べンジルォキシベンジル） ピペリ m.p. 193-195。C
ジン一 4一ィル] プロパノィル} ァニリン （第
1表の化合物 Π - 239)
45 N— (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 黄白色粉末
[1 - (4一メチルベンジル） ピぺリジン一 4 m.p. 192-195°C (分解） 一ィル] プロパノィル} ァニリン ' HC£
(第 1表の化合物 Π— 68の HC£塩）
実施例 化 合 ' 物 性状 · 物性
46 N— (5, 6-ジヒドロー 7H—シクロペンタ (1/2H20 #¾ロ物として） [d] ピリミジン一 4-ィル） 一 4一 {3- 白色粉末
[1一 （3—メチルベンジル） ピぺリジン一 4 m.p. 116-117.5°C
—ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表のィ匕
合物 Π - 214)
47 N— (5, 6—ジヒドロ一 7H—シクロペンタ (1/4Η20 物として） [d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 黄白色結晶
[1一 （4一トリフルォロメチルベンジル） ピ m.p. 216-218°C ペリジン一 4一ィル] プロパノィル} ァニリン
(第 1表の化合物 II一 80)
48 N— (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3— 黄色結晶
[1— (3—トリフルォロメチルベンジル） ピ m.p. 209-211.5°C ペリジン一 4一ィル] プロパノィル} ァニリン
(第 1表の化合物 II一 232)
49 N— （5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 白色粉末
[1一 （4一シァノベンジル） ピぺリジン一 4 m.p. 180-182.5°C 一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化
^勿 II一 218)
50 N— (5, 6—ジヒドロ一 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4-ィル） 一 4一 {3- 白色粉末
[1一 （3—シァノベンジル） ピぺリジン一 4 m.p. 188- 190°C (分解）
—ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化
合物 II一 225)
51 N- (5 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕
[d] ピリミジン- 4-ィル） 一 4- {3- 白色粉末
[1一 （1一ナフチルメチル） ピぺリジン一 4 m.p. 197-199 一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表のィ匕
^勿 Π - 224)
52 N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕
[d] ピリミジン一 4—ィル） 一 4— {3- 淡黄色結晶
[1 - (sec ーフエネチル） ピぺリジン一 4一 m.p. 190-193°C (分解) ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化合
物 Π- 86)
実施例 化 合 物 性状 · 物性
53 N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一4一 {3- 黄色結晶
[1一 （2—ピリジルメチル） ピぺリジン一 4 m.p. 181.5-183°C 一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化
合物 Π - 110)
54 N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジンー4一ィル） 一 4一 {3- 淡褐色結晶
[1一 （3—ピリジルメチル） ピぺリジン一 4 m.p. 167-169。C 一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化
^勿 Π - 210)
55 N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕 (1/4H20 ^jDtl物として） [d] ピリミジン一 4-ィル） 一 4一 {3- 淡褐色結晶
[1— (4一ピリジルメチル） ピぺリジン一 4 m.p. 174-175°C 一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化
合物 Π - 116)
56 N- (5， 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 纖色結晶
[1— (6—メチルー 2—ピリジルメチル） ピ m.p. 200-201.5°C ペリジン一 4一ィル] プロパノィル} ァニリン
(第 1表の化合物 Π - 238)
57 (E) -N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シク
口ペン夕 [d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 黄白色結晶
{3- [1一 （2—チェニルメチル） ピベリジ m.p. 199-200 ンー 4一ィル] プロぺノィル} ァニリン （第 1
表の化合物 II— 107)
58 N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 白色結晶
[1— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） m.p. 198.5-200°C ピぺリジン一 4一ィル] プロパノィル} ァニリ
ン （第 1表の化合物 Π— 231)
59 N— (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 黄白色結晶
[1— (3， 4一エチレンジォキシベンジル） m.p. 185-186°C ピぺリジン一 4一ィル] プロパノィル} ァニリ
ン （第 1表の化合物 Π— 235)
60 N- (5， 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 白色結晶
[1 - (2， 3—ジメトキシベンジル） ピペリ m.p. 179-181°C ジン一 4一ィル] プロパノィル} ァニリン （第
1表の化合物 II一 233)
実施例 化 合 物 性状，物性
6 1 N- (6, 6—ジメチルー 5， 6—ジヒドロー ( 1/2Η20 物として） 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4ーィ 髓色結晶
ル） 一 4一 [3— （1一ベンジル） ピベリジ m.p. 225-227。。
ンー 4一ィル） プロパノィル] ァニリン ·
2 U C £ (第 1表の化合物 Π - 1 9 8の
2 HC£塩）
62 N— (ピリミジン一 4 -ィル） 一 4一 [3—
( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロ 騰色結晶
パノィル] ァニリン （第 1表の化合物 Π— m.p. 149.5-151°C 1 36)
63 N- (5—メチルピリミジン一 4一ィル） 一 ( 1/2H20画勿）
4一 [3— （1一ベンジルピペリジン一 4ーィ 白色粉末
ル） プロパノィル] ァニリン · 2HC_G (第 1 m.p. 180-184°C 表の化合物 II一 1 89の 2 H C £塩）
64 Ν- (5, 6—ジェチルピリミジン一 4—ィ
ル） 一 4一 [3— （1一ベンジルピペリジン一 白色針状結晶
4一ィル） プロパノィル] ァニリン （第 1表の m.p. 137-139°C ィ匕合物 Π - 223)
65 Ν- (5—ブチルー 6—メチルピリミジン一 4
一ィル） 一 4一 [3— （1一ベンジルピベリジ 白色粉末
ンー 4一ィル） プロパノィル] ァニリン （第 1 m.p. 149.5-151°C 表の化合物 Π- 1 54)
66 Ν- (5—エトキシカルボニルピリミジン— 4
一ィル） 一 4一 [3— （1一ベンジルピベリジ 淡黄色結晶
ンー 4一ィル） プロパノィル] ァニリン （第 1 m.p. 117-118.5°C 表の化合物 Π - 222)
67 Ν- (6—エトキシピリミジン一 4一ィル） 一
4一 [3— （1一ベンジルピペリジン一 4ーィ 淡黄色結晶
ル） プロパノィル] ァニリン （第 1表の化 勿 m.p. 168-170°C
Π - 149)
68 Ν- (6—クロロー 5—メチルピリミジン一 4 ( 1/2H20 []物として） 一ィル） 一 4一 [3— （1—ベンジルピベリジ 白色針状結晶
ンー 4一ィル） プロパノィル] ァニリン （第 1 m.p. 175-177°C 表の化合物 Π— 1 90)
69 Ν- (5—クロ口ピリミジン一 4一ィル） 一4
- [3 - ( 1一べンジルビペリジン一 4ーィ 淡褐色結晶
ル） プロパノィル] ァニリン （第 1表の化^ 4勿 m.p. 142-144°C
Π - 229)
化 合 物 性状 · 物性
N— （5—ブロモピリミジン一 4一ィル） 一 4
一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4ーィ 淡黄色結晶
ル） プロパノィル】 ァニリン （第 1表の化 勿 m.p. 151-153°C
Π-230)
N- (5—二トロー 6—メトキシピリミジン一
4一ィル） 一 4一 [3— （1一ベンジルピペリ 色糸口日日
ジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリン （第 m.p. 126-128°C
1表の化合物 Π - 240)
N— （5—メチルピリミジン一 4一ィル） 一 4
一 {3- [1一 （2—ピリジルメチル） ピペリ
ジン一 4一ィル] プロパノィル} ァニリン （第
1表の化合物 Π - 248)
N— （5—アミノー 6—クロ口ピリミジン一 4 (1/4H20付加物として） 一ィル） 一 4— [3— （1一ベンジルピベリジ 黄橙色結晶
ン— 4一ィル） プロパノィル] ァニリン （第 1 m.p. 163-165°C 表の化合物 II一 241) sCD•
N— (5, 6—ジヒドロ一7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 白色粉末
[1 - (4一二トロベンジル） ピぺリジン一 4 m.p. 200-2寸02 。°〇C
一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化
合物 Π— 74)
-
N- (5， 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 白色粉末
[1— (3—二トロベンジル） ピぺリジン一 4 m.p. 184.5-186°C 一ィル〗 プロパノィル} ァニリン （第 1表のィ匕
合物 Π - 243)
N- (5， 6-ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3- 淡褐色粉末
[1一 （4ーァミノベンジル） ピぺリジン一 4 m.p. 174-176.5°C 一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表のィ匕
勿 II一 271 )
N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ (1/2H20 口物として） [d] ピリミジン一 4一ィル） 一4一 {3- 白色針扰結晶
[1一 （3—ァミノベンジル） ピぺリジンー4 m.p. 187-188で
一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表の化
"^勿 Π - 244)
78 N— (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ 白色粉末
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 {3 - NMR ( δ , CD30D)； 1.20- ■1.49 [ 1 - (4ーヒドロキシベンジル） ピぺリジン (3H, m), 1.58-1.80(4H,■ ), 一 4一ィル] プロパノィル} ァニリン （第 1表 1.98-2.10 (2Η, m), 2.15 -2.27 の化合物 II一 44) (2H， m), 2.87-3.03 (8H, m)，
3.59(2H, , 6.86(2H, d, J= 8.4Hz)， 7.29 (2H, d , J = 8.4Hz)， 7.90 (2H, d， J= 8.8Hz)， 7.98 (2H, d , J =
8.8Hz) , 8.51(1H, s) 実施例 79—9 1
実施例 3、 25、 26、 27又は 3 1と同様にして、 以下の化合物を得た c 実施例 化 合 物 性状 · 物性
79 N- (5, 6—ジメチルピリミジン一 4 -ィ
ル）一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一 白色結晶
ィル） ァセチル] ァニリン （第 1表の化合物 Π m.p. 212-214°C
- 234)
80 N— (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ (3/2H20 ロ物として） [d] ピリミジン一 4一ィル）一 4一 [ (1 - 白色結晶
ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル〗一 m.p. 228-232°C
2—メトキシァニリン · 2 HC£ (第 1表の化
合物 II— 245の 2 HC 塩）
8 1 N- (5, 6, 7, 8—テトラヒドロキナゾリ (H2(¾][]物として）
ンー 4一ィル） 一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリ 白色糸口曰日
ジン一 4一ィル） ァセチル] 一 2—メトキシ m.p. 215-219°C
ァニリン · 2 HC £ (第 1表の化合物 Π—
246の211〇£塩）
82 N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕
[d] ピリミジン一 4一ィル）一 4一 [ ( 1 - 髓色結晶
ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル]一 m.p. 128-130°C
2—クロロア二リン （第 1表の化合物 II一
247)
83 N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 { [1 - 黄色結晶
(4一フルォロベンジル） 一 4ーピペリジニリ m.p. 195-197°C (分解) デン] ァセチル} ァニリン （第 1表の化 勿 Π
- 10)
生亡 fe/Ell ル A
夭她 1夕 ϋ ィヒ 台 物 ΐ王状 · 物 Έ
84 N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕
[d] ピリミジン一 4一ィル）一 4一 { [1 - 白色結晶 (4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4ーィ m.p. 191-193°C ル] ァセチル} ァニリン （第 1表の化^ f勿 Π—
7)
85 N- (5, 6-ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル）一 4一 { [1 - 白色結晶 (2—ピリジルメチル） ピぺリジン一 4ーィ m.p. 196-197.5°C ル] ァセチル} ァニリン （第 1表の化合物 Π—
109)
86 N— （5, 6—ジヒドロー 7H-シクロペン夕
[d] ピリミジン一 4一ィル）一 4一 { [1一 黄白色結晶 (2—メトキシベンジル） ピぺリジン一 4ーィ m.p. 168-170°C ル] ァセチル} ァニリン （第 1表の化 勿 Π—
37)
87 N— （5, 6-ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル）一 4一 { [1一 白色結晶 (2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4ーィ m.p. 197-199°C ル] ァセチル} ァニリン （第 1表の化 HI一
103)
88 N- (5—メチルピリミジン一 4一ィル）一 4
一 { [1一 （2—チェニルメチル） ピぺリジン 白色結晶 —4一ィル] ァセチル} ァニリン （第 1表の化 m.p. 209-211°C 合物 Π - 258)
89 N- (5—メチルピリミジン一 4一ィル）一 4
- [ (1一フエネチルビペリジン一 4一ィル） 白色結晶 ァセチル] ァニリン （第 1表の化合物 Π— m.p. 193-194 301)
90 N- (5—メチルピリミジン一 4一ィル）一 4
一 [ (1ージフエ二ルメチルビペリジン一 4一 白色結晶 ィル） ァセチル] ァニリン （第 1表の化合物 Π m.p. 195.5-197°C -302)
91 N- (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジンー4一ィル）一 4一 { [1一 白色結晶 (2—フリルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] m.p. 207-209°C ァセチル} ァニリン （第 1表の化合物 Π—
269)
実施例 化 合 物 性状 · 物性
92 N- (5—メチルピリミジン一 4一ィル） 一 4
- { [1 - (3—フエニルプロピル） ピベリジ 黄白色結晶 ンー 4一ィル] ァセチル} ァニリン （第 1表の m.p. 167.5-169°C ィ匕合物 Π - 317)
93 N- (5—ェチルピリミジン一 4—ィル） 一 4
一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 白色結晶 ァセチル] ァニリン （第 1表の化合物 Π— m.p. 169-171°C 252)
94 N— （5—プロピルピリミジン一 4一ィル） 一
4— [ (1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 黄色結晶 ァセチル] ァニリン （第 1表の化合物 Π— m.p. 140.5-141.5°C 253)
95 N- (5—メチルピリミジン一 4—ィル） 一 4
- { [1 - (3—チェニルメチル） ピぺリジン 白色結晶
一 4一ィル] ァセチル} ァニリン （第 1表の化 m.p. 212-214。C 合物 Π - 259)
96 N— (5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペンタ
[d] ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 { [1一 黄白色結晶 (3—チェニルメチル） ピぺリジン一 4ーィ m.p. 193-195°C ル] ァセチル} ァニリン （第 1表の化合物 Π—
267)
97 N— （5—メチルピリミジン一 4一ィル） 一 4
- [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 淡褐色結晶 ァセチル] 一 3—メ卜キシァニリン （第 1表の m.p. 168-170°C ィ匕合物 II一 266)
参考例 1
4一 [ 3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ニトロベン ゼン
(4一二トロべンゾィルメチル） ホスホン酸ジェチル 3. 03g のテトラヒ ド 口フラン 30ml溶液に、 氷冷下で 64 %水素化ナトリウム 0. 40g を加えた。 約 1 0分後、 4一ホルミル一 1一ベンジルピペリジン 4. 07g を加えて、 氷冷 下で 30分撹拌した後、 室温で約 1 6時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で除去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 標題化合物 1. 99g を淡黄色結晶として得た。
Mass； m/z= 350 ( +)
NMR(5 , CDC13); 1.47-1.70 (2Η, m)、 1.70-1.87 (2Η, m)、 1.97-2.16(2H, m)、 2.16-2.40(1H, m)、 2.86-3.02 (2H, m)、 3.53(2H, m) 、 6.82(1H, dd, J=15.6Hz, J=-lHz)、 7.09(1H, dd, J=15.6Hz, J=6.4Hz) 、 7.21-7.37 (5H, m)、 8.03(2H, d， J=8.8Hzに 8.32(2H, d， J=8.8Hz)
参考例 2
( E) ー4一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ァ 二リ ン
(E) 一 4一 [3— ( 1—べンジルビペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] 二 トロベンゼン 1. 27g を酢酸 1 Omlと塩酸 2mlの混合液に加え、 次いで、 氷冷 下で塩化第一スズ 1. 38g を加えて 24時間撹拌した。 反応途中塩化第一スズ 0. 69g を 2回追加した。 反応終了後、 減圧下に濃縮して、 標題化合物の粗製 物 5. 50g を得た。 これを精製することなくそのまま次の反応に用いた。
Mass； m/z= 320 (M+)
TLC Rf値； 0. 42 (メルク社シリカゲル ； 60F254、 溶媒； クロ口ホルム Z メタノール = 9/ 1 )
参考例 3
4一 [3— （ 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） プロぺノィ ル] ニトロベンゼン
( 4—ニトロべンゾィルメチル） ホスホン酸ジェチル 2. Og のァセトニト リ ル 2 0 ml溶液に、 塩化リチウム 0. 2 8 g 、 ジイソプロピルェチルァミン 0. 8 5 g 及び 4一ホルミル一 1 一 t一ブトキシカルボ二ルビペリ ジン 2. 1 3g を加え、 室温で約 3曰撹拌した。 次いで水を加え、 トルエンで抽出 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 標題化合物 1. 76g を淡黄色結晶として得た。
Mass (CI) ； m/z= 26 1 ( + — 99)
匿（δ , CDCla)； 1.37-1.53 (2H, m)、 1.47(9H, s) 、 1.77-1.86 (2H, m)、 2.40-2.52 (2H, m)、 2.74-2.87 (2H, m)、 4.08-4.28 (2H, m)、 6.85(1H, dd, J=l.5 Hz, 15.6Hz) 、 7.06(1H, dd, J=6.4Hz, 15.1Hz) 、 8.05(2H, d, J=UHz)、 8.32 (2H， d, J=8.8Hz)
参考例 4
( E ) 一 4一 [3— （ピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ニトロべンゼ ン
( E) 一 4一 [3— （ 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） プ ロぺノィル] ニトロベンゼン 2. 52g の塩化メチレン 2 Oml溶液に、 トリフル ォロ酢酸 3 mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 その後、 トリフルォロ酢酸 7 mlを 追加し、 3時間撹拌した。 次いで溶媒を留出し、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた 固体を塩化メチレンで洗浄し、 標題化合物 0. 7g を淡黄色粉末として得た。
Mass (CI) ； m/z= 26 1 ( + + l)
NMR ( δ , CDCl3-D SO-dB)； 1.80-2.12(4H, m)、 2.30-2.70 (1H, m)、 2.89-3.08 (2H, m) 、 3.44-3.68(2H, m)、 6.90(1H, d， J=15-16Hz)、 7.04(1H, dd, J=15-16 Hz, J=6-7Hz), 8.06(2H, d, J=8-9Hz)、 8.32(2H, d, J=8-9Hz)
参考例 5
( E) — 4一 { 3 - [ 1 - (3—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] プロぺノィル} ニトロベンゼン
(E) — 4— [3— （ピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] ニトロベンゼン 3. Og のジメチルホルムアミ ド 3 Oml溶液に、 室温で 3—フルォロベンジルブ
ロマイ ド 1 . l l g と炭酸カリウム 2. 53g を加えて 2時間撹拌した。 反応終 了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下で除去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付 し、 標題化合物 1 . 0 6g を淡黄色結晶として得た。
Mass (CI) ； m/z= 3 69 (M+ + 1)
画（5 , CDC )； 1.46-1.88 (4H, m)、 2.00-2.12 (2H, m)、 2.18-2.40 (1H, m)、
2.84- 3.50 (2H, ra)、 3.51(2H, s) 、 6.82(1H， dd, J=-lHz, 15.6Hz)、 6.88-6.99 (1H， m) 、 7.03-7.14(3H, m)、 7.20-7.34 (1H, m)、 8.04(2H， d， J=8.8Hz), 8.31 (2H, d， J=8.8Hz)
参考例 5と同様にして以下の化合物を得た。
参考例 6
( E ) — 4一 { 3 - [ 1一 （ 4一フルォロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] プロぺノィル} ニトロベンゼン
橙色粉末
Mass (CI) ； m/z= 3 69 (M+ + l)
N R ( δ , CDCla)； 1.45-1.88 (4H, m)、 1.92-2.16(2H, m)、 2.16-2.40 (1H, m)、
2.85- 3.00 (2H, m)、 3.47(2H, s) 、 6.81(1H, dd, J=-lHz, 15·6Ηζ)、 6.95-7.05 (2H， m) 、 7.07(1H, dd, J=6.4Hz, J=15.6Hz) 、 7.24-7.31 (2H, m)、 8.03(2H, d, J=8.8Hz)、 8.3K2H, d, J=8.8Hz)
参考例 7
( E) — 4一 { 3— [ 1 - (4ーメ 卜キシベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] プロぺノィル} ニトロベンゼン
褐色油状物
Mass； m/z= 3 80 (M+)
匪（δ， CDCla)； 1.46-1.84(4H, m)、 1.97-2.10 (2H, m)、 2.20-2.35 (1H, m)、 2.91-2.99(2H, m)、 3.46(2H, s) 、 3.82(3H， s) 、 6.88-6.92 (3H, m)、 7.10(1H， dd, J=6-7Hz, 15-16Hz)、 7.22-7.35 (2H, m)、 8.03(2H, d, J=8-9Hz)、 8.32(2H, d， J=8-9Hz)
参考例 8
( E) 一 4一 { 3— [ 1一 （ 4一ピコリル） ピぺリジン一 4一ィル] プロぺノ ィル } ニトロベンゼン
褐色結晶
Mass； m/z= 3 5 1 (M+)
N R( δ , CDC13)； 1.55-1.66 (2H, m)、 1.78-1.85 (2H, m)、 1.85-2.14(2H, m)、 2.25-2.37(lH, m)、 2.87-2.97 (2H, m)、 3.53(2H, s) 、 6.83(1H, d, J=15.6Hz) , 7.08(1H, dd, J=6.8Hz, J=15.6Hz)、 7.28(2H, d, J=5.9Hz)、 8.05(2H, d, J= 8.8Hz)、 8.32(2H, d, J=8.8Hz)、 8.55(2H, d, J=5.9Hz)
参考例 9
4 -クロロー 7—フルオロー 5 , 6—ジヒドロー 7 H—シクロペンタ [d] ピ リ ミジン
( 1 ) 7—ァセトキシー 4一クロロー 5， 6—ジヒドロー 7 H—シクロペン夕 [ d] ピリミジン 24. 2 gのテトラヒドロフラン 1 50 ral溶液に水酸化リチウ ム *水和物 5. 54 gを加えて、 室温で約 2 0時間撹拌した。 反応後水を加え、 次いでクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られ た残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に付し、 4一クロロー 7—ヒドロキシー 5 , 6—ジヒドロ一 7 H—シクロペンタ [d] ピリミジン 1 0. 5 gを得た。
Mass； m/z= 1 70
NMR ( δ , CDC13)； 2.00-2.23 (1Η, m)、 2.52-2.73 (1H, m)、 2.79-3.02 (1H, m)、 3.02-3.24 (lH, m)、 5.20(1H, br)、 5.30(1H, t, J=8.0Hz), 8.90(1H, s) ( 2 ) 上記で得られた 4一クロロー 7—ヒドロキシー 5， 6—ジヒドロ— 7 H— シクロペンタ [ d ] ピリミジン 5. 00 gのクロ口ホルム 40 ml溶液に、 氷冷下 で、 ジェチルアミノサルファトリフルオライ ド （DA S T) 3. 9mlを滴下し、 同温度で 1 0分間撹拌した。 減圧下で溶媒を除去した後、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 3. 09 gを黄色油状 物として得た。
Mass； m/z= 1 7 2 ( + )
蘭（ δ , CDCla)； 2.23-2.77 (2H, m)、 2.87-3.40 (2H, m)、 5.78-5.89 及び
6.05-6.18 (合計 1H, 各 m)、 9.0K1H, s)
参考例 1 0
4一 [ 3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニリ ン ( E) 一 4一 [ 3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] 二 卜口ベンゼン 2. 00 gをエタノール 3 Omlと酢酸 5mlの混合溶媒に加え、 次い で酸化白金 0. 2 0 gを加えた後、 水素気流中、 室温で 7. 5時間撹拌した。 反 応後触媒を濾別し、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 標題化合物 0. 69 gを淡黄色結晶として得た。
Mass； m/z= 3 2 2 (M+)
画（δ， CDCls)； 1.32-1.54 (3H, m)、 1.63-1.78 (4H, m)、 2.14-2.25 (2H, m)、 2， 86(2H, t, J = 7.3Hz)、 3.09-3.18(2H, m)、 3.77(2H, s) 、 6.63(2H, d， J=8.8Hz), 7.28-7.37 (5H, m)、 7.78(2H, d, J=8.8Hz)
参考例 1 1
(E) 一 4一 [3— （ 1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] 二 トロベンゼン
4一ホルミル一 1一 t一ブトキシカルポニルピぺリジンの代わりに 4—ホルミ ルー 1一ァセチルビペリジンを用いた他は、 参考例 3と同様に反応させ標題化合 物を黄橙色固体として得た。
Mass; m/z = 3 0 2 ( +)
匪（δ， CDCia)； 1.36-1.57 (2H. m)、 1.83-1.99 (2H, m)、 2.12(3H, s)、 2.48- 2.75(2H, m)、 3.10-3.25 (1H, m)、 3.85-3.96 (1H, m)、 4.63-4.75 (1H, m)、 6.86 (1H, d, J=15.9Hz)、 7.06(1H, dd, J=15.8Hz, 6.7Hz)、 8.06(2H, d, J=9.2Hz)、 8.32(2H, d, J=9.2Hz)
参考例 1 2
4一 [ 3 - ( 1一ァセチルビべリジン一 4—ィル） プロパノィル] ァニリン ( E) - 4 - [3— （ 1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） プロぺノィル] 二 トロベンゼン 6. 74 gにメタノール 3 0 Omlと酸化白金 0. 3 0 gを加え、 水 素気流下、 室温で 3時間撹拌した。 次いで固体を濾別し、 溶媒を減圧留去した 後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 標題化合物
4. 81 gを茶白色粉末として得た。
Mass; ra/z = 274 ( +)
R(S， CDCia)； 1.02-1.25 (211, m)、 1.46-1.86 (5H, m)、 2.08(3H, s)、 2.43- 2.6K1H, m)、 2.90(2H, t, J=7.3Hz)、 2.95-3.09 (1H, m)、 3.70-3.86 (1H, m)、 4.27(2H, s, br)、 4.52-4.64 (1H, m)、 6.65(2H, d, J=8.6Hz)、 7.80(2H, d， J=8.6Hz)
参考例 1 3
N—ァセチルー 4一 [ ( 1一べンジルー 4ーヒ ドロキシピペリジン一 4ーィ ル） ァセチル] ァニリン
4ーァセチルアミノアセトフエノ ン 1 0. 00 gのテトラヒ ドロフラン溶液 14 Omlとへキサメチルリン酸トリアミド （HMPA) 10 ιήΐの混合溶液をアル ゴン気流下で一 6 0 °Cに冷却し、 次いでリチウムジイソプロピルアミ ドの 1. 5M テトラヒドロフラン溶液 83mlを滴下した。 滴下終了後一 35〜一 30 でで 20分間撹拌した後再び一 60°Cに冷却した。 1一べンジルー 4ーピペリ ド ン 1 0. 68 gを滴下し、 次いで徐々に温度を室温まで上げた。 反応液を飽和 塩化アンモニゥム水溶液中にクェンチし、 析出した標題化合物 3. 62 gを濾取 した。 更に濾液を酢酸ェチルで抽出、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 標題化合物 8. 28 gを得た。
白色結晶
ass(CI)； m/z = 349 (M+ + 1-H20)
N R ( δ , CDCi3)； 1.67-1.89 (4H, m)、 2.22(3H, s)、 2, 50-2.77 (4H, m)、 3.05 (2H, s)、 3.62 (2H, s)、 4.14(1H, s)、 7.21-7.45 (5H, m)、 7.66(2H, d, J=9.2 Hz)、 7.87(2H, d, J=9.2Hz), 8.07(1H, s, br)
参考例 14
N—ァセチルー 4一 [ ( 1一べンジルー 4ーピペリジニリデン） ァセチル] ァニリ ン及び N—ァセチルー 4一 [ ( 1一べンジルー 1 , 2, 5, 6—テトラヒ ドロピリジン一 4ーィル） ァセチル] ァニリン
N—ァセチルー 4一 [ ( 1一べンジルー 4ーヒ ドロキシピペリジン一 4ーィ ル） ァセチル〗 ァニリン 1 1. 90 gのクロ口ホルム溶液に氷冷下でピリジン
1 5mlを加え、 次いで塩化チォニル 3. 8mlを滴下した。 滴下終了後室温で約 6 時間撹拌した。 反応終了後氷水を加え、 次いで 1N 水酸化ナトリウム水溶液を加 えて弱アルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 標記化合物の混合物 7. 1 1 gを得た。
褐色液体
Mass(CI)； m/z = 349 (M+ + 1)
腿（δ， CDCi3)； 2.20(3H, s)、 2.37-2.63、 2.85-3.02 及び 3.60 (合計 8H, い ずれも m)、 3.53及び 3.56 (合計 2H. いずれも s)、 5.52及び 6.62 (合計 1H， 各々m 及び s)、 7.18-7.39(5H, m)、 7.62(2H, d, J=8.6Hz)、 7.85-8.05 (3H, m)
参考例 1 5
N—ァセチルー 4一 [ ( 1 一べンジルビべリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニ リン
参考例 1 4で得た N—ァセチルー 4一 [ ( 1一べンジルー 4一ピぺリジニリ デン） ァセチル] ァニリ ンと N—ァセチルー 4一 [ ( 1 一べンジルー 1 , 2 , 5 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリ ンとの混合物 7. 1 0 gをエタノール 8 Omlとトルエン 3 Omlの混合液に溶解し、 次いで酸化 白金 0. 1 0 gを加えた後、 水素気流下で 5. 5時間撹拌した。 反応後触媒を 濾別し、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 標題化合物 5. 54 gを得た。
淡黄色結晶
ass(CI)； m/z = 35 1 (M++l)
謹（δ , CDCi3)； 1.25-1.44 (2H, m)、 1.63-1.77 (2H， m)、 1.88-2.07 (3H, m)、 2.19(3H, s)、 2.76-2.92 (4H, m)、 3.48(2H, s)、 7.18-7.38(5H, m)、 7.62(2H, d， J=9.2Hz)、 7.89(2H, d, J=9.2Hz)、 8.13(1H, s， br)
参考例 1 6
4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン ' 2 HC£
N—ァセチルー 4一 [ ( 1一ペンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニ
リン 5. 54 gをエタノール 1 5 mlと濃塩酸 2 Omlの混合液に加えた後、 還流下. で 4. 5時間加熱した。 反応後減圧下で濃縮し、 得られた固体をエタノールで洗 浄して、 標題化合物 6. 20 gを得た。
淡褐色結晶
ass (CI)； m/z = 309 (M+ + 1)
N R ( δ , CDCi3-D SO-d6)； 1.68-1.97 (4H, m)、 2.07-2.28 (1H, m)、 2.82-3.10 (4H, m)、 3.29-3.43 (2H， m)、 4.27(2H, d, J=5.5Hz)、 7.18 (2H, d， J=8.7Hz)、 7.31-7.5K3H, m)、 7.58-7.76 (2H, m)、 7.87(2H, d， J=8.7Hz)
参考例 1 Ί
N— t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [ ( 1一べンジルー 4ーヒドロキシピペリ ジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン
N - t一ブトキシカルボ二ルー 4一ァセチルァニリン 2. O O gにテトラヒド 口フラン 3 Omlを加え、 アルゴン気流下に— 78°Cで 1. 7M t—ブチルリチウ ム 'ペンタン溶液 8. 8mlを加えた。 次いで、 1 一べンジルー 4ーピペリ ドン 1. 4 1 gをテトラヒドロフラン 2 Omlに溶かして滴下した。 2時間撹拌した 後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 標題化合物 2. 07 gを白色粉末として得た。
Mass(CI)； m/z = 307 (M+-118)
墜（δ , CDCi3)； 1.53(9H, s)、 1.60-1.75(2H, m)、 1.75-1.83 (2H, m)、 2.43- 2.53(2H, m)、 2.56-2.65 (2H, m)、 3.06(2H, s)、 3.54(2H, s)、 4.10(1H, s， br)、 6.74(1H, s, br)、 7.23-7.35 (5H, m)、 7.45(2H, d， J=8.8Hz), 7.89(2H, d, J=8.8Hz)
参考例 18
4一 [ ( 1一べンジルー 4ーヒドロキシピペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァ 二リ ン ' ト リフルォロ酢酸塩
N— " t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [ ( 1一べンジルー 4ーヒドロキシピペリ ジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン 2. 07 gにクロ口ホルム 3 Omlを加え、 トリフルォロ酢酸 8mlを 3回に分けて加え、 室温で撹拌した。 その後、 溶媒を減
圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化 合物 1 . 1 4 gを赤白色粉末として得た。
Mass(CI)； m/z = 3 2 5 (M+ + 1)
醒（δ , CDCi3)； 1.88-1.96 (2H, m)、 2.01-2.16(2H, m)、 3.03(2H, s)、 3.13- 3.36(4H, m)、 4.19 (2H, s)、 5.0K2H, br)、 6.63(2H, d, J=8.8Hz)、 7.38- 7.55 (5H, m)、7.73(2H， d， J=8.8Hz)、 12.07(1H, br)
参考例 1 9
(a) N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [ ( 1一べンジルー 4ーピベリジ ニリデン） ァセチル] ァニリン及び （b) N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [ ( 1一べンジルー 1 , 2， 5 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一ィル） ァセチ ル] ァニリ ン
N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [2— （ 1 一べンジルー 4ーヒ ドロキシピ ペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン 1 4. 9 gにクロ口ホルム 1 0 Omlを 加え、 氷冷下にチォユルク口ライ ド 3. 1 mlを加えた後、 トリェチルァミン 1 1 . 8mlを滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 水を加えクロ口ホルムで抽出 した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物をそれぞれ得た。
(a) の化合物
白色粉末
ass(CI)； m/z = 407 (M+ + l)
NMR ( δ , CDCi3)； 1.57(9Η, s)、 2.38-2.49 (2Η, m)、 2.49-2.67 (4H, m)、 2.86- 3.00(2H, m)、 3.56(2H, s)、 6.61 (1H. s)、 6.66(1H, s)、 7.23-7.39 (5H, m)、 7.44(2H, d, J=8.5Hz)、 7.90(2H, d, J=8.5Hz)
(b) の化合物
白色粉末
Mass (CI)； m/z = 407 (M+ + 1)
NMR ( δ , CDC ）； 1.52(9H, s)、 2.11-2.22(2H, m)、 2.22-2.54 (2H, m)、 2.95- 3.04(2H, m)、 3.57(4H, s)、 5.50-5.56 (1H, m)、 6.76(1H, s， br)、 7.19-7.39 (5H, m) 、 7.43(2H, d, J=8.8Hz), 7.92(2H, d, J=8.8Hz)
参考例 2 0
4 - [ ( 1 一べンジルー 4一ピペリジニリデン） ァセチル] ァニリ ン
N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [ ( 1 ^ベンジルー 4ーピペリ ジニリ デン） ァセチル] ァニリン 4. 1 2 gをクロ口ホルム 50mlに加え、 次いでト リ フルォロ酢酸 1 Onilを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応後減圧下で濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶かし、 次いで 2 8%ナト リウムメチラート ' メタノール 溶液を加えて中和した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 標題化合物 2. 3 3 gを青緑色粉末として得た。
Mass; m/z = 3 06 ( +)
謹（δ， CDCia)； 2.29-2.69 (2H, m)、 2.69-3.05 (2H, m)、 3.31-3.86 (4H, m)、 4.22 (2H, s)、 6.64(2H, d， J=8.6Hz), 6.71(1H, s)、 7.73(2H， d， J=9.2Hz) 参考例 2 1
N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [ ( 1一ァセチルー 4ーヒ ドロキシピペリ ジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリン
1 一べンジルー 4一ピペリ ドンの代わりに 1一ァセチルー 4一ピペリ ドンを用 いた他は、 参考例 1 7と同様に反応させ、 標題化合物を白色固体として得た。
Mass (SIMS) ; 3 77 ( + + l)
NMR ( δ , CDCia)； 1.37-1.62 (2H, m)、 1.53(9H, s)、 1.75-1.95 (2H, m)、 2.10 (3H， s)、 3.06(2H, s)、 3.47-3.67 (2H, m)、 4.32-4.47 (2H, m)、 7.07(1H, s， br)、 7.50(2H, d, J=8.8Hz)、 7.88(2H, d, J=8.8Hz)
参考例 2 2
N— t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [ ( 1一ァセチルー 4ーピペリ ジニリ デン） ァセチル] ァニリン及び N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [ ( 1 ーァセ チルー 1 ， 2， 5， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） ァセチル] ァニ リ ン
参考例 2 1で得られた化合物を用いて、 参考例 1 4と同様に反応させ、 標題化 合物の混合物を得た。
黄白色粉末
ass(CI)； m/z = 3 59 (M+ + 1)
匪 R(5 , CDCia)； 1.530H, s)、 2.12 及び 2.16 (合計 3H， いずれも s ) 、 1.98 -2.30 、 2.38-2.57 、 2.85-3.01 、 3.38-3.82 及び 3.82-4.13 (合計 8H， いずれ も m ) 、 5.45-5.64 及び 7.01 (合計 1H， 各々 m 及び s)、 6.75及び 7.01 (合計 1H、 各々 s)、 7.47(2H, d， J=8.8Hz)、 7.9K2H, d, J=8.8Hz)
参考例 2 3
N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [ ( 1一ァセチルビべリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリ ン
参考例 2 2で得られた混合物を用いて、 参考例 1 5と同様に反応させ、 標題化 合物を白色粉末として得た。
Mass(CI)； m/z = 2 6 1 (M+-99)
N R ( δ , CDCia)； 1.11-1.32(2Η, m)、 1·53(9Η, S)、 1· 72-1.90 (2Η， m)、 2.08 (3Η， s)、 2.15-2.34(1Η, m)、 2.53-2.66 (1Η， m)、 2.82-2.90 (2Η, m)、 3.02-3.17 (1Η， m)、 3.73-3.85 (1Η, m)、 4.57-4.68 (1Η, m)、 6.79(1Η， s， br)、 7.46(2Η, d, J=8.8Hz)、7.90(2H, d， J=8.8Hz)
参考例 2 4
4一 [ ( 1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） ァセチル] ァニリ ン
N— t—ブトキシカルボ二ルー [4一 （ 1一ァセチルビペリジン— 4—ィル） ァセチル] ァニリン 6. 9 0 gにクロ口ホルム 5 Omlを加え、 発泡が起らなくな るまで室温でトリフルォロ酢酸を加えた。 溶媒を減圧留去し、 水を加え、 炭酸水 素ナトリウムで中和後、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 標題化合物 3. 5 6 gを黄色固体として得た。
ass(CI)； m/z = 2 6 1 (M++1)
醒（δ , CDC ） ; 1.10-1.30(2H, m)、 1.68-1.91 (2H, m)、 2.08(3H, s)、 2.12- 2.34(1H, m)、 2.48-2.68 (1H, m)、 2.68-2.93 (2H， m)、 3.00-3.17(1H, m)、 3.72- 3.85(1H， m)、 4.54(1H， m)、 6.66(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz) 参考例 2 5
N— t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [4一 （ 1一ベンジルピペリジン一 4ーィ ル） 一 3—ヒ ドロキシブタノィル] ァニリ ン
N— t—ブトキシカルボ二ルー 4一ァセチルァニリン 3. 80 gにテ卜ラヒド 口フラン 5 0mlを加え、 アルゴン気流下に一 78。Cで 1. 7M t—プチルリチウ ム 'ペンタン溶液 1 9. Omlを滴下した後、 （ 1一ベンジルピペリジン一 4— ィル） ァセ卜アルデヒド 3. 50 gをテトラヒドロフラン 1 Omlに溶かした溶液 を加え、 室温まで撹拌した。 次いで飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 4. 5 7 gを白 色粉末として得た。
Mass(CI)； m/z = 453 (M+ + 1) 1
o
NMR( 5 , CDC ）； 1.15-1.42(4H, m)、 1 8.42-1.72 (4H, m)、1.53(9H, s)、1.72- 1.86(1H, m)、 1.86-2.08 (2H, m)、 2.84- 2.95 (2H, m)、3.50(2H， s)、 4.23-4.38 (1H， m)、6.86(lH, s, br)、 7.13-7.40 (5H, m)、7.45(2H, d, J=8.8Hz)、 7.89 (2H， d, J=8.8Hz)
参考例 2 6
4一 [4一 （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 3—ヒドロキシブタノィ ル] ァニリン · トリフルォロ酢酸塩
N— t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [4一 （ 1一ベンジルピペリジン— 4ーィ ル） 一 3—ヒ ドロキシブタノィル] ァニリン 4. 5 5 gにジクロロメタン 5 Oml を加え、 室温で発泡が起こらなくなるまでトリフルォロ酢酸を加えた。 次いで溶 媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 標題化合物 1 . 2 1 gを白色粉末として得た。
Mass(CI)； m/z = 3 53 (M+ + 1)
腿（δ , CDCia)； 1.22-2.08 (7H, m)、 2.62-2.84 (2H, m)、 2.94(2H, d, J=5.9 Hz) 、 3.42-3.62 (2H， m)、 4.20(3H, m, br)、 6.63(2H, d， J=8.8 Hz)、 7.36-7.55 (5H, m)、7.73(2H， d， J=8.8Hz)
参考例 27 - 42
参考例 5と同様にして以下の化合物を得た < 参考例 化 合 物 （性状） Mass N R ( δ , CDC
# 口 wz)
27 ( Ε ) 一 4一 { 3 - 368 1.54-1.67 (2H, m) ,1.77-1.86 (2Η, m)、
[ 1一 （ 2—フルォロ (Μ+) 2.08-2.18(2H, m)、 2· 22-2.37 (IH, m)、 ベンジル） ピペリジン 2.92-3.01 (2H, m)、3.62(2H, s)、6.82 一 4一ィル] プロぺノ (1H， d， J=15.6Hz), 7.00-7.17(3H, ィル } ニトロベンゼン m)、 7.21-7.30 (1H， m)、 7.35-7.43 (IH, (褐色液体） m)、8.03(2H, d， J=8.8Hz)、 8.31 (2H，
d, J=8.8Hz)
28 ( E ) - 4 - { 3 - 384 1.46-1.71 (2H, m)、 1.75-1.89 (2H， m)、
[ 1 - ( 3一クロ口べ (M+) 2.00-2.19(2H, m)、 2.22-2.39 (1H， m)、 ンジル） ピペリジン一 2.85-3.04(2H, m)、3.52(2H, s)、6.83 4一ィル] プロぺノィ (IH, d, J=15Hz)、7.09(lH， dd, J=15 ル } ニ ト ロベンゼン Hz, 6Hz)、7.15-7.41(4H， m),8.04(2H, (褐色結晶） d， J=9Hz)、 8.32(2H, d, J=9Hz)
29 ( E ) - 4 - { 3— 381 1.53-1.67 (2H, m) , 1.75-1.85 (2H, m)、
[ 1一 （ 3—メ トキシ (CI) 2.01-2.13(2H, m)、2.24-2.37(lH， m)、 ベンジル） ピぺリジン (M++1) 2.93-3.01 (2H, m)、3.51(2H， s)、3.82 一 4一ィル] プロぺノ (3H， s)、6.82(lH， d, J=15.6Hz) , 6.80 ィル} 二トロベンゼン -6.84(1H, m), 6.86-6.95(lH, m)、7.08 (黄褐色結晶） (IH, dd, J=15.6Hz, 8.7Hz), 7.22- 7.28(1H, m)、8.03(2H, d， J=8.8Hz)、 8.3K2H, d, J=8.8Hz)
30 ( E ) - 4 - { 3 - 380 1.52-1.70 (2H, m)、 1.70-1.85 (2H, m)、
[ 1 - ( 2—メ トキシ (M + ) 2.05-2.20 (2H, m)、 2.20-2.38 (IH, m)、 ベンジル） ピぺリジン 2.94-3.06 (2H, m)、3.59(2H, s)、3.82 一 4一ィル] プロぺノ (3H, s)、6.81(lH， d, J=15.3Hz)、 6.84 ィル } ニトロベンゼン -6.99(2H, m)、7.08(lH， dd, J = 15.3 (淡黄色結晶） Hz, 6.7Hz)、7.19-7.29(lH， m)、7.35
(1H， d， J=7.3Hz)、 8.03(2H, d, J= 8.5Hz)、8.31(2H, d， J=8.5Hz)
3 1 ( E ) 一 4一 { 3— 364 L47-1.7K2H, m), 1.71-1.89 (2H, m)、
[ 1一 （ 3—メチルベ (M+) 1.96-2.13(2H, m)、 2.21-2.40 (IH, m)、 ンジル） ピぺリジン一 2.35(3H, s)、 2.88-3.03 (2H, m)、3.49 4一ィル] プロぺノィ (2H, s)、6.82(lH, d, J=16.9Hz)、 7.02 ル } ニ ト ロベンゼン -7.29 (5H. m)、8.03(2H， d, J=8.8Hz)、 (黄色結晶） 8.3K2H, d, J=8.8Hz)
ZlM0/C6df/JOd 068ん 0 6 ΟΛ\
( E ) 一 4一 { 3— 366 1.53-1.72 (2H, m)、 1.74-1.86 (2H， m)、 [ 1一 （ 6—メチルー (CI) 2.09-2.24(2H, m)、 2.24-2.39 (IH, m)、 2—ピリジリメチル） (M++l) 2.55(3H, s), 2.93-3.03 (2H, m)、3.65 ピぺ リ ジン一 4ーィ (2H, s)、6.83(lH, d， J=15.3Hz) , 7.03 ル] プロぺノィル} 二 (IH, d, J=7.9Hz), 7.09(1H, dd, J= トロベンゼン （黄褐色 15.3Hz、 6.7Hz)、 7.55(1H, t, J=7.9 結晶） Hz)、8.04(2H， d， J=9.2Hz)、 8.31 (2H， d， J=9.2Hz)
( E ) — 4一 { 3— 357 1.54-1.66 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m)、 [ 1 - ( 2一チェニル (CI) 2.03-2.15(2H, m)、 2.23-2.36 (1H， m)、 メチル） ピぺリジン一 (M++1) 2.96-3.04 (2H, m)、3.75(2H, s)、6.82 4一ィル] プロぺノィ (IH, d， J = 15.6Hz), 6.99-7.03 (lH, ル } ニ ト ロベンゼン m)、7.03-7.06 (lH， m)、7.08(lH， dd,
(黄色結晶） J=15.6Hz， 6.4Hz)、7.24(lH， d， J=
6.4Hz)、8.02(2H, d, J=8.8Hz) , 8.31 (2H, d， J=8.8Hz)
( E ) 一 4一 { 3 - 394 1.48-1.67 (2H, m)、1.74 1.87(2H, m)、 [ 1 - ( 3 , 4—メチ (Μ+) 1.96-2.1K2H, m)、2,20 2.37(1H, m)、 レンジォキシベンジ 2.88-3.00(2H, m)、3.43 (2H， s)、5.94 ル） ピペリジン一 4一 (2Η, s)、6.74(2H， s) 6.82(1H, d, ィル] プロぺノィル} J=15.9Hz)、6.85(lH, s) 7.08(1H, dd, 二卜口ベンゼン （淡黄 J=15.9Hz, 6.7Hz)、 8.03(2H, d， J 色結晶） 9.2Hz)、8.31(2H， d， J=9.2Hz)
( E ) 4一 { 3— 409 1.49-1.72 (2Η, m)、 1.72-1.84 (2Η, m)、 [ 1一 （ 3 , 4—ェチ (CI) 1.95-2.11 (2H, m)、 2.20-2.36(lH， m)、 レンジォキシベンジ (M++1) 2.89-2.99 (2H, ra)、3.41(2H, s)、4.25 ル） ピぺリジン一 4一 (4H， s)、6.81(lH， d， J=15.3Hz) , 6.79 ィル] プロぺノィルニ -6.84(3H, m)、7.08(lH, dd, J = 15.3 トロベンゼン （褐色液 Hz, 6.7Hz)、 8.03(2H， d， J=9.2Hz)、 体） 8.3K2H, d, 9.2Hz)
( E ) — 4一 { 3 - 410 1.46-1.66 (2H, m)、 1.73-1.85 (2Η, m)、 [ 1一 （ 2 , 3—ジメ (Μ+) 2.02-2.18(2H, m)、 2.18-2.37 (IH, m)、 トキシベンジル） ピぺ 2.94-3.03 (2H, m)、3.57(2H, s)、3.83 リジン一 4一ィル] プ (3H, s)、3.87(3H, s)、6.80(lH, d, J= 口ぺノィル} ニトロべ 15.9Hz)、 6.80-6.86 (IH, m)、 6.95-7.00 ンゼン （褐色液体） (2H， m)、 7.07(lH, dd, J=15.3Hz,
6.7Hz)、 8.03 (2H, d, J=9.2Hz)、 8.31 (2H， d, J=9.2Hz)
参考例 4 3 - 5 6
参考例 1 0と同様にして以下の化合物を得た。
2
4一 { 3 - [ 1一 （4 347 (CDCia-DMSO-de) 1.13-1.40(3H, m)、 一シァノベンジル） ピ (M+) 1.51-1.78(4H, m)、 1.87-2.05 (2H, m)、 ぺリジン一 4一ィル] 2.69-2.92 (4H, m)、3.52(2H， s)、4.98 ブロパノィル } ァユリ (2H, s, br)、6.63(2H， d， J=8.8Hz)、 ン （淡褐色結晶） 7.46(2H, d， J=8.1Hz)、7.60(2H， d， J
=8.1Hz)、7.74(2H， d, J=8.8Hz)
4 - {3 - [ 1一 (2 372 (CDC 3-DMSO-d6) 1.28-1.50(1H, m)、 一ナフチルメチル） ピ (M+) 1.50-1.8K6H, m),2.10-2.50(2H, m)、 ペリジン一 4一ィル] 2.83(2H, t, J=7.3Hz)、 2.93-3.27 (2H， プロパノィル} ァニリ m)、 3.81-4.27 (2H， br)、5.29(2H， s)、 ン · H C £塩 （黄褐色 6.6K2H, d， J=8.8Hz)、 7.40-7.59 (4H,
% BH ) m)、7.69(2H, d， J=8.8Hz)、 7.76-7.92
(2H, m), 8.23-8.34 (1H， m)
4一 {3 - [ 1一 （2 323 1.20-1.45 (3H, m)、 1.50-1.80(4H， m)、 一ピリジルメチル） ピ on 1.95-2.15(2H, m) , 2.80-3.00 (4H, m) , ペリジン一 4一ィル] 3.64(2H, s)、4.09(2H, s, br)、6.64 プロパノィル} ァニリ (2H, d, J=8.8Hz), 7.10-7.20(1H, m)、 ン （黄色結晶） 7.38-7.47 (lH, m)、 7.60- 7.69 (1H, m)、
7.8K2H, d, J=8.8Hz), 8.52-8.60 (1H,
4一 {3 - [ 1一 (3 323 1.13-1.40(3H, m)、 1.54-1.78(4H, m)、 一ピリジルメチル） ピ (M+) 1.84-2.03 (2H, m) , 2.75-2.93 (4H, m)、 ペリジン一 4ーィル] 3.48(2H， s)、4.19(2H， s, br)、6.64 プロパノィル} ァニリ (2H， d, J=8.8Hz)、7.19-7.30(lH, m)、 ン （淡黄色結晶） 7.62-7.71 (1H, m)、7.80(2H， d, J=8.8
Hz), 8.45-8.58 (2H, m)
4一 { 3 - [ 1一 （4 323 1.18-1.4K3H, m), 1.50-1.79 (4H, m)、 -ピリジルメチル） ピ (M+) 1.89-2.07 (2H, m)、 2.73-2.93 (4H, m)、 ペリジン一 4一ィル] 3.48(2H, s)、4.10(2H, s, br)、6.64 ァニリ (2H, d, J=8.8Hz)、 7.27(2H， d, J=5.9 ン （淡黄色結晶: Hz)、7.81(2H， d, J=8.8Hz) , 8.52 (2H, d， J=5.9Hz)
4一 {3 - [ 1一 (6 338 1.26-1.46 (3H, m) ,1.62-1.76 (4Η, m)、 ーメチルー 4一ピリジ (CI) 1.97-2.13(2H, m)、2.54(3H, s)、2.83- ルメチル） ピペリジン (M++1) 2.95(4H, m)、3.61(2H， s)、4.10(2H， 一 4一ィル] プロパノ s, br)、6.64(2H， d, J=9.2Hz)、 7.00 ィル } ァニリン （黄色 (1H, d， J=7.3Hz)、7.21-7.30(lH, m)、 α曰曰 ) 7.49-7.58 (1H, m),7.81(2H, d， J=9.2
Hz)
55 4 - { 3 — [ 1 一 380 1.24-1.38 (3H, m)、 1.61-1.74 (4Η, m)、 (3, 4—エチレンジ 1.83-1.97 (2H, m)、 2.81-2.93 (4Η， m)、 ォキシベンジル） ピぺ 3.37(2Η, s) 、4.10(2H, s， br) 、4.24 リジン一 4一ィル] プ (4H， s)、6.64(2H， d, J=9.2Hz)、 6.78- 口パノィル} ァニリン 6.82(3H, m)、7.80(2H， d， J=9.2Hz) (茶色液体）
56 4 一 { 3 - [ 1 - 382 1.20-1.37 (3H, m)、 1.62-1.74(4H, m)、 ( 2， 3—ジメ 卜キシ (M+) 1.94-2.07 (2H, m)、 2.82-2.97 (4H， m)、 ベンジル） ピぺリジン 3.54(2H, s) 、3.82(3H, s), 3.86(3H, 一 4一ィル] プロパノ s)、4.12(2H， s, br)6.64(2H, d, J= ィル } ァニリン （茶色 8.6Hz), 6.82 (1H, d, J=7.3Hz) .6.94- 液体） 7.05(2H, m)、7.80(2H， d, J=8.6Hz) 参考例 57 - 66
参考例 1 3、 14、 15及び 1 6と同様にして以下の化合物を得た < 参考例 化 合 物 （性状） Mass NMR ( δ , CDCia)
(CI)
¾■ ^ (ra/z)
57 Ν—ト リフルォロアセ 403 2.39-2.49 (2H, m)、 2.49-2.66 (4H， m)、 チルー 4一 [ ( 1一べ (M++l) 2.87-3.00 (2H, m)、3.54(2H, s)、6.63 ンジルー 4 -ピペリジ (1H, s)、7.17-7.41(5H, m),7.69(2H, ユリデン） ァセチル] d, J=8.5Hz)、7.97(2H， d， J=8.5Hz), ァニ リ ン （淡黄色結 8.38(1H, br)
曰 、
曰曰 J
58 N—ト リフルォロアセ 405 1.25-1.47 (2H, m)、 1.63-1.79 (2H， m)、 チルー 4一 [ ( 1一べ (M++l) 1.87-2.08 (3H, m)、 2.76-2.94 (4H， m)、 ンジルビペリジン一 4 3.49(2H, s)、7.18-7.37(5H， m)、7.70 一ィル） ァセチル] ァ (2H， d, J=9.1Hz)、7.97(2H， d, J=9.1 二リ ン （淡黄色結晶） Hz)
59 N—ァセチルー 4一 397 1.56-1.90 (4H, m)、2.23(3H， s)、2.40- [ ( 1一べンジルー 4 (M++l) 2.69(4H, m)、3.09(2H， s)、3.52(2H， 一ヒ ドロキシピペリジ s) 、3.96(3H, s) 、4.10(lH, s)、6.93 ン— 4一ィル） ァセチ (1H， d, J=8.5Hz),7.17-7.40(5H, m)、 ル] 一 2—メ トキシァ 7.67-7.80 (2H, m)、8.99(lH， d， J=2.4 ニリン （淡黄色結晶） Hz)
60 N—ァセチルー 4一 379 2.22(3H, s)、2.37-2.48(2H， m),2.48- [ ( 1一べンジルー 4 (r+i) 2.65(4H, m)、2.88-2.99 (2H， m)、3.53 ーピペリジユリデン） (2H, s)、3.94(3H， s)、6.65(lH, s)、 ァセチル] 一 2—メ ト 6.93(1H, d, J=8.5Hz),7.20-7.39 (5H, キシァ二リン （黄色結 m)、 7.67-7.80 (2H， m)、8.97(lH， d, J
BB) =2.4Hz)
N—ァセチルー 4一 .381 1.30-1.44 (2H, m), 1.60-1.78 (3H, m)、 [ ( 1一べンジルピぺ (M++1) 1.93-2.06 (2H, m)、2.22(3H, s)、2.79- リジン） 一 4一ィル） 2.9K4H, m)、3.49(2H, s)、3.94(3H, ァセチル] 一 2—メ ト s)、6.92(lH， d， J=8.8Hz),7.20-7.36 キシァ二リン （黄褐色 (5H， m)、7.72(lH， dd, J=8.8Hz, 2.0 液体） Ηζ)、7·76(1Η, s， br)、8.98(lH， d， J=
2.0Hz)
4一 [ ( 1一べンジル 339 (CDCis-D SO-de) 1.66-1.72 (2H， m)、 ピぺリ ジン一 4ーィ (M++1) 1.72-1.96 (2H， m)、 2.09-2.23 (1H， m)、 ル） ァセチル] 一 2— 2.88-3.07 (4H, m)、 3.29-3.40 (2H， m)、 メ ト キシァニリ ン · 3.99(3H, s)、4.27(2H, d, J=4.9Hz)、 2 HC 塩 （淡褐色結 7.20(1H, d, J=8.8Hz)、 7.39-7.46 (3H， e曰) m)、 7.60-7.72 (2H, m)、7.92(lH， dd,
J = 8.8Hz, 2.0Hz)、 7.98(1H, d, J: 2.0Hz), 10.82 (1H, br)
N—ァセチルー 4一 382 1.58-1.87 (4H, m)、2.82(3H, s)、2.40- [ ( 1一べンジルー 4 (M+ 2.7K4H, m)、3.05(2H， s)、3.52(2H， 一ヒ ドロキシピペリジ -18) s)、3.80(lH, s), 7.20-7.36 (5H, m)、 ンー 4一ィル） ァセチ 7.78-7.90 (2H, m)、7.98(lH， d， J=1.8 ル] 一 2—クロロア二 Hz)、8.56(lH， d， J=9.1Hz)
リン （淡褐色液体）
N—ァセチルー 4一 383 2.08-2.22、 2.40-2.65、 2.88-3.04 及び [ ( 1一べンジルー 4 (M++1) 3.3.-3.64 (合計 10H)、 2.28(3H, s)、 ーピベリジユリデンー 5.33及び 6.6· (合計 1H)、7.17- 7.39 ァセチルー 2—クロ口 (5H, m)、7.73-7.91(2H, m), 7.96-8.03 ァニリンと N—ァセチ (1H, m)、 8.49-8.57(1H, m)
ルー 4一 { ( 1一ベン
ジルー 1 , 2， 5 , 6
ーテ卜ラヒ ドロピリジ
ン一 4一ィル） ァセチ
ル] 一 2—クロロア二
リンの混合物 （淡褐色
液体）
N—ァセチルー 4一 385 1.81-2.03(2H, m), 2.03-2.35 (3H, m)、 [ ( 1一べンジルピぺ (M++l) 2.28(3H, s)、2.59-2.80 (2H， m)、2.88- リジン一 4 -ィル） ァ 2.99(2H， m)、 3.34-3.53 (2H， m)、4.14 セチル] 一 2—クロ口 (2H, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.57-7.68 ァニリ ン · H C £塩 (2H, m), 7.77-7.88(2H, m)、7.95(lH， (淡黄色結晶） d， J=1.8Hz)、8.55(lH， d， J=9.1Hz)
4一 [ ( 1一べンジル 343 (CDCia-DMSO-de) 1.82-2.00(2H, m)、 ピぺリ ジン一 4ーィ (M++1) 2.00-2.32 (3H, m) , 2.61-2.90 (2H, m)、 ル） ァセチル] 一 2 2.84(2H, d, J=6. lHz)、 3.33-3.53(2H， 一クロロア二リ ン · m)、4.15(2H， d, J=4.9Hz)、 6.89 (1H,
2 H C 塩 （淡褐色固 d， J=8.6Hz), 7.35-7.52 (3H, m)、7.52- 体） 7.74(3H, m)、7.83(lH， d， J=2.4Hz)、
12.22(1H, br)
5
67 N—ァセチルー 4一 397 1.61-1.78(4H, m)、2.24(3H， s)、2.39- [ ( 1 一べンジルー 4 (1++1) 2.9K4H, m)、3.08(2H, s)、3.53(2H, 一ヒ ドロキシピペリジ s)、3.81(lH， s， br)、3.88(3H， s)、 ンー 4一ィル） ァセチ 6.60(1H, dd, J=9.2Hz、2.4Hz)、7.16- ル] 一 3—メ 卜キシァ 7.40(5H, m),7.80(lH, d， J=9.2Hz)、 ニリ ン （淡黄色液体） 8.43(1H, d， J=2.4Hz), 11.95(1H, s, br)
68 N—ァセチルー 4一 381 1.27-1.46 (2H, m)、 1.64-1.78 (2H, [ ( 1 一べンジルピぺ (M++1) m)、 1.83 - 2.09 (3H, m)、2.23(3H, s)、 リ ジン一 4一ィル） 2.75-2.94(2H, m)、2.84(2H, d， J=6.7 ァセチル] 一 3—メ ト Hz)、 3.49(2H, s)、3.87(3H, s)、6.60 キシァユリン （淡黄色 (1H, dd, J=9.2Hz、2.4Hz)、7.13-7.40 液体） (5H, m)、7.81(lH, d， J=8.6Hz)、 8.42
(1H, d, J=2.4Hz)、 12.15UH, s, br)
69 4一 [ ( 1 一べンジル 339 (CDCi3-DMSO-d6) 1.84-2.33 (5H， m)、 ピぺリ ジン一 4 ーィ (M++1) 2.74-2.98 (2H, m)、2.87(2H， d, J= ル） ァセチル] 一 3— 6. lHz)、 3.31-3.50(2H， m)、3.82(3H， メ ト キシァニリ ン · s)、4.21(2H, d， J=4.9Hz), 6.38(lH,
2 H C 塩 （赤褐色固 dd, J=9.2Hz、2.4Hz)、6.52(lH, d, J= 体） 2.4Hz)、 7.28-7.52 (3H， m)、 7.52-7.83
(3H， m)、 11.70 (1H， br)
発明の効果
本発明の式 （ I ) を有する化合物は、 アセチルコリンエステラーゼ及び A型モ ノアミンォキシダーゼの両方に優れた選択的な阻害作用を有し、 抗うつ薬及び 老人性痴呆症治療薬として極めて有用である。
その目的のための投与形態としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤などによる経口投与、 あるいは静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 坐剤などによる非経口投与があげられる。 その投与量は年齢、 体重、 症状並びに 投与形態及び投与回数などによって異なるが、 通常は成人に対して 1日約 1乃至 1， 0 0 Omgを 1回又は数回に分けて投与する。
試験例 1. アセチルコリンエステラーゼ阻害作用
酵素源としてラッ ト大脳粗シナブトソーム画分を用いた。 粗シナブトソーム画 分は、 ラッ ト大脳を 0. 32M ショ糖溶液中でホモジナイズし、 遠心分離操作の 後、 0. 1 M リン酸緩衝液に懸濁することにより調製した。
アセチルコリンエステラーゼ活性測定は、 Ellmanらの方法 （Ellman, G. L. et. al.， Biochem. Pharmacol., 7, 88 (1961)) を参考に一部改変して行った。 すなわち、 0. 1M リン酸緩衝液で適当に希釈したラッ ト大脳粗シナブトソーム 画分に、 被験化合物と 5， 5 ' -ジチォビス （2 -二トロ安息香酸） 、 （以下 DTNBという） 及び基質としてァセチルチオコリンを添加し、 25°Cで一定時 間ィンキュベート後、 ァセチルチオコリンと D T N Bとの反応により生成する 黄色ァニオンの生成量を 41 Onmにおける吸光度として測定し、 ァセチルコリン エステラーゼ活性を求めた。
基質不存在下で反応した場合の吸光度をブランクとし、 被験化合物不存在下で の吸光度に対する各濃度の被験化合物存在下での吸光度から酵素活性阻害率を 算出し、 Hill解析により I C5。値を算出した。
試験例 2. プチリルコリンエステラーゼ阻害作用
酵素源としてラッ ト血清を用いた。
プチリルコリンエステラーゼ活性測定は、 前記 Ellmanらの方法を参考に一部改 変して行った。 すなわち、 0. 1M リン酸緩衝液で適当に希釈したラッ ト血清 に、 被験化合物と DTNB及び基質としてブチリルチオコリンを添加し、 25°C で一定時間ィンキュペート後、 ブチリルチオコリンと D TN Bの反応により生成 する黄色ァニオンの生成量を 41 Onmにおける吸光度として測定し、 プチリルコ リンエステラーゼ活性を求めた。
基質不存在下で反応した場合の吸光度をブランクとし、 被験化合物不存在下で の吸光度に対する各濃度の被験化合物存在下での吸光度から酵素活性阻害率を 算出し、 Hill解析により I C5。値を算出した。
試験例 3. A型および B型モノアミンォキシダーゼ阻害作用
酵素源として 0. 1 M リ ン酸緩衝液中でホモジナイズしたラッ ト大脳を 用いた。
モノアミンォキシダーゼ活性測定は、 Da Pradaらの方法 （Da Prada, M. et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther.， 248 (1), 400 (1989)) を参考に一部改変 して行った。 すなわち、 0. 1M リン酸緩衝液で適当に希釈したラッ ト大脳ホモ ジネートと被験化合物を、 37°Cで 30分間プレインキュペートした後、 14Cで
標識した基質 （A型モノアミンォキシダーゼ活性測定では終濃度 2 0 0 の 5 -ヒドロキシ卜リブタミン （5— H T ) 、 B型モノアミンォキシダーゼ活性測 定では終濃度 2 0 の /3—フヱニルェチルァミン （0— P E A ) を使用） を加 えて、 3 7 °Cで一定時間インキュベートした。 塩酸 （終濃度 1 . 2 M)を添加して 反応を停止した後、 一定量の有機溶媒 （A型モノアミンォキシダーゼ活性測定で はジェチルェ一テル、 B型モノアミンォキシダ一ゼ活性測定ではヘプタンを使 用） とともに激しく撹拌して、 脱ァミノ化された代謝物を有機層に抽出した。 遠心して二層に分離した後、 有機層の一部を液体シンチレーシヨンカクテルと混 合し、 有機層に抽出された放射能を液体シンチレーシヨンカウンターで測定し、 酵素活性を算出した。
ホモジネート不存在下で反応させた場合をブランクとし、 被験化合物不存在下 での酵素活性に対する各濃度の被験化合物存在下での酵素活性から阻害率を算出 し、 Hill解析により I C 5 0値を算出した。
試験例 1〜3の結果を第 3表に示す。
化被
IC50値（M)
験物 ァセチルコ リ ン ブチ リ ルコ リ ン A型モノ ア ミ ン B型モノ ア ミ ン エステラーゼ阻害 エステラーゼ阻害 ォキシダ一ゼ阻害 ォキシダ一ゼ阻害 実施例 1の化合物 3.3 X If)-9 >10— 5 1.6 X 10一6 >10— s
2 3.6 X 10一9 >10"5 8.9 X It)-7 MIT5 ノノ 6 ノノ 3.1 X 10 >10"5 2.2 X It)-7 >10"5 ノノ 8 ノノ 2.0 X 10 -9 MO-5 8.5 X 10一8 >10"5
〃 9 ノ / 1.4 X 10"9 MO— 5 1.4 X It)— 6 >10"5
)) 10 ノノ 1.1 X If)-9 >10- 5 3.2 X 10"7 >10"5 ノノ 21 ノノ 2.0 X 10-8 >10"5 6.0 X 10-7 >10"5
〃 22 ノノ 7.3 X 10一 >10"" 8.1 X 10 >10 5
CD s n- ノノ 25 ノノ 2.5 X 1 1 u π— 7 丄 3.4 X 丄 1 π u一7 丄 U ノノ 26 " 1.5 X 10"7 >10"5 5.6 X 10'8 >10"s
" 53 ノノ 1.7 X 8 >10'5 8.5 X 10-8 >10"5 ノノ 87 ■〃 2.7 X 10-7 >10— 5 3.5 X 10"8 >10"5 ノノ 88 〃 3.3 X 10 >10"5 2.5 X It)-7 2.1 X If)-6 ノノ 93 ノノ 2.0 X 10-7 MIT5 4.2 X 10-7 7.2 lip6 化合物 A 7.3 X If)— 9 3.9 X 10— 6 >10" >10— 5 化合物 B >10— >10"5 1.6 X 10 >10"s 化合物 A ： 1一ベンジルー 4一 [ ( 5 , 6—ジメ 卜キシー 1 - -インダノン） 2—ィル] メチルビペリジン 化合物 B ： 4一 ( 4ーシァノア リノ） - 5 , 6—ジヒドロ - - 7 H—シクロペンタ [ d] ピリ ミジン
Claims
1. 一般式 （ I )
(I)
[式中、 R 1 及び R2 は、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニト 口基、 アルキル基、 低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボ二ル基を表す か、 あるいは R 1 と R2 が一緒になってアルキレン基を表し、 該アルキル基及び アルキレン基にはハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキ シ、 ァリールォキシ、 ァラルキルォキシ又はァシルォキシが置換されていても よい。
R3 は、 ァラルキル基又は複素芳香環式—アルキル基を表し、 該ァラルキル基 のァリール部分及び複素芳香環式 -アルキル基の複素芳香環部分にはハロゲン、 ァミノ、 アルカノィルァミノ、 シァノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ァラルキルォキシ、 アルキレンジォキシ、 ハロゲノ低級アルキ ル又はハロゲノ低級アルコキシが置換されていてもよい。
R4 は水素原子又はァシル基を表す。
R5 は水素原子、 ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を表す。
Aは Y―
を表し、 ここに R6 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコ キシ基を表し、 Xは一 CH =、 - C H = C H - (C H2)p 一、 — CH2 —又は - C H2 CH2 一 (C Hz)p 一を表し、 丫は=じ11一 (C H2)p ―、 一 CH2 — (CH2)p 一、 単結合又は二重結合を表し、 pは 0又は 1を表す。
また、 ：^7は単結合又は二重結合を表し、 ：^7が二重結合を表すかあるいは X
がー C H =又は Yが二重結合を表すとき、 R5 は存在しない] で示されるピリミジン誘導体及びその塩。
2. —般式 （II)
(式中、 R 1 、 R2 、 R3 、 R4 、 Rs 、 R6 、 X及び:^ 7は前述の意義を 有す） .
で示される請求項 1のピリミジン誘導体及びその塩。
3. R 1 と R2 が一緒になって、 C3~6 の直鎖状又は分鎖状のアルキレン基で ある請求項 1又は 2のピリミジン誘導体及びその塩。
4. R 1 と R2 が一緒になって形成するアルキレン基が、 トリメチレン基又はテ トラメチレン基である請求項 3のピリミジン誘導体及びその塩。
5. R1 及び R2 力 同一又は異なり、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子又は Cぃ7 の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である請求項 1又は 2のピリ ミジン誘導体及びその塩。
6. R 1 及び R2 の一方が のアルキル基であり、 他方が水素原子、 塩素原 子又は C , - 4 のアルキル基である請求項 5のピリミジン誘導体及びその塩。
7. R 1 が C , のアルキル基であり、 R2 が水素原子又は C卜 4 のアルキル基 である請求項 6のピリミジン誘導体及びその塩。
8. R 3 がべンジル基、 sec —フエネチル基、 フルォ口べンジル基、 クロ口ベン ジル基、 メ 卜キシベンジル基、 シァノベンジル基、 ニトロべンジル基、 2—チェ ニルメチル基、 2—フリルメチル基、 2—ピリジルメチル基又は 6—メチルー 2 一ピリジルメチル基である請求項 1又は 2のピリミジン誘導体及びその塩。
9. R3 がべンジル基である請求項 8のピリミジン誘導体及びその塩。
10. R が水素原子又はァセチル基である請求項 1又は 2のピリミジン誘導体
及びその塩。
11. R5 が水素原子である請求項 1又は 2のピリミジン誘導体及びその塩。
12. R6 が水素原子、 塩素原子、 フッ素原子又はメ トキシ基である請求項 2の ピリミジン誘導体及びその塩。
13. R4 、 R5 及び Rs が共に水素原子である請求項 2のピリミジン誘導体及び その塩。
14. Xが— CH2 —、 — CH2 CH2 —又は一 CH = CH—であり、 ：：：：^が単結 合である請求項 2のピリミジン誘導体及びその塩。
15. (E) - N - (5， 6—ジメチルピリミジン一 4一ィル） 一 4一 [3— ( 1 一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロぺノィル〕 ァニリン、
N- (5, 6—ジメチルピリ ミジン一 4一ィル） 一 4一 [3— （ 1一べンジル ピぺリジン一 4一ィル） プロパノィル〕 ァニリン、
( E ) 一 N— （ 5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d〕 ピリ ミジン 一 4一ィル） 一 4一 〔 3— （ 1一べンジルピぺリジン一 4ーィル） プロぺノィ ル] ァユリン、
N - ( 5 , 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [ d〕 ピリ ミジン一 4— ィル） 一 4一 [3— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル] ァニ リ ン、
N - (5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキナゾリ ン一 4一ィル） 一 4一 〔3— ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロパノィル〕 ァニリン、
N— （5—メチルピリ ミジン一 4一ィル） 一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン 一 4一ィル） ァセチル] ァニリン、
N - (5， 6—ジヒ ドロー 7 H—シクロペンタ [d〕 ピリミジン一 4一ィル） 一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァセチル〕 ァニリン、
N— （5, 6—ジヒ ドロー 7H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4一 { 3 - ( 1 - (2—ピリジルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] プロパノィル} ァニリ ン、
N - (5， 6—ジヒ ドロー 7H—シクロペンタ [d〕 ピリミジン一 4一 { [ 1
- ( 2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセチル} ァニリ ン、
N - ( 5—メチルピリミジン一 4一ィル） 一 4一 { [ 1一 （2—チェ二ルメチ ル） ピぺリジン一 4一ィル〕 ァセチル} ァニリ ン、 及び
N— （ 5—ェチルピリミジン一 4一ィル） 一 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン 一 4一ィル） ァセチル〕 ァユリン
から選ばれる請求項 2のピリミジン誘導体及びその塩。
2 3
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