WO1994017046A1 - Modification cristalline de 2,4-dioxo-6-methyle-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, son procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de celle-ci - Google Patents
Modification cristalline de 2,4-dioxo-6-methyle-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, son procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de celle-ci Download PDFInfo
- Publication number
- WO1994017046A1 WO1994017046A1 PCT/RU1993/000018 RU9300018W WO9417046A1 WO 1994017046 A1 WO1994017046 A1 WO 1994017046A1 RU 9300018 W RU9300018 W RU 9300018W WO 9417046 A1 WO9417046 A1 WO 9417046A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- methyl
- active substance
- treatment
- ointment
- dioxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Definitions
- the aforementioned compound finds use in the form of an active substance for a medication for the treatment of wound, radiotherapy, radiotherapy, radiotherapy
- Ophthalmic ointment is also known, which contains, as a matter of fact, the indicated compound ( ⁇ . ⁇ .Gorupev, Use of methyl acyl in medicine, 1968, Kazan. 7).
- Indicated ophthalmic ointment is used in the treatment of various species of the eye.
- the use of this ointment contributes to the healing of rhana, but, in addition to severe burns on the treatment, there is a sharp deterioration of the eyes, which causes a worsening of the incidence of the disease.
- the invention is also a method of generating a new 15 crystalline connection of a specified connection, which is subject to the exclusion of the exclusion of the exclusion of
- the inventive medicinal product may be used in any pharmaceutical preparation (medicine, ointment, ointment, candle, suspension).
- the inventive medicinal product in the form of a suspension of a predominantly active substance in the city of
- the inventive product in the form of a liniment is a constituent of the active substance in the amount of 4-6 wt.%
- inventive preparation in the form of an ointment is representative of an active substance in the amount of 1.0-2.5 wt. , and as a pharmaceutical diluent ointment
- Nov. 30, consisting of a mixture of lanolin and petroleum jelly, at a ratio of 1.0: 1.0-2.5, respectively.
- inventive medicinal product may be a part of the active material, the declared industrial modifying 2,4-dys-2,4-6-ds-6-ds-6-ds-6-ds-6-ds-6
- the inventive liniment has a bioavailability that is 30 times greater than that of an ointment on an ointment based on a known known crystalline compound.
- the claimed 25 drugs in the form of a suspension possesses a high efficient and healing activity and the use of non-derogatory property.
- the claimed preparation in the form of an ointment is used for the treatment of burns and pains of 30 different types of treatment, especially in the ocular treatment of burns and sores. In this case, the claimed preparation reduces the inflammation of the eyes and injuries of the eye, which accelerates the burns of the eyes.
- the inventive compound containing a crystalline modification of the indicated compound in combination with the para-aminobenzenesulfamide is detected - 7 - high healing activity in case of difficult healing of infectious diseases (acute ulcer of venous infection, after infection).
- the terms of healing and use of the claimed product are reduced by 2 to 5 for comparison with the known products.
- the claimed material is 2,4-dioxo-6-methyl, 2,3,4-thermohydride
- Tests were conducted in 2 groups for 41 white inferior kryssachi-males weighing 200 + 10 g.
- the experimental model in the ⁇ th group was linear lengths of 50 mm long. Depending on the used crystalline form, we are testing the connection
- ⁇ _ —2 1-. 100, s 0 where s_ is the initial area of the city, s; ⁇ - area of the territory on the day of measurement " b, mm ⁇ .
- the claimed crystalline modification of 2,4-dioxo-15 -6-methyl- ⁇ , 2,3,4-tetrahydropyrimidine is a consumable product, and is
- the inventive medicinal product may be used in the 20- easy pharmaceutical preparation of a medicinal product (odor, slime, slurry).
- the claimed drug in the form of a suspension has a high healing active and manifests an unexpected effect of the drug.
- the medicinal product is 25 vein preparations in the form of a suspension, which preferably contains active substances in the amount of 1.0-2.5 wt. $.
- the concentration of active substances is explained by the fact that in the indicated interval of concentrations there is a high therapeutic effect, not by any means an accident.
- Suspension is mixed by mixing. - 17 - ingredients with the creation of a dispersed-heterogeneous system, in a short dispersed phase - a valid substance, and a dispersed medium - a twice-distilled water for an injectable substance.
- a well-known pharmaceutical diluent is a $ 0.9 water solution for the consumption of liquid or water for injection - 20 will allow the treatment of the product to be carried out.
- the inventive medicinal product in the form of liniment, according to the invention preferably contains active substances in the amount of $ 5.
- active substances in the amount of $ 5.
- any suitable emulsion base was used, for example, oil, complete, free or quick and other. It is predominantly used as a basis for the declared line of quick oil, quick and easy to use food.
- the vagina was treated with the declared liniment with the indicated content of the active substance.
- 6 live animals from each series were killed and the study of the composition of the vaginal mucosa was done by visual inspection with
- the pathogen is the same. After 15 days, it is noted that there is an increase in epithelium on the left arm, the leukemia shaft is decreasing, and there is an increase in the incidence of disease. For 20 days, there is no noticeable focus of failure, the area of non-epithelization
- 35 leukocyte shaft an extensive current circulating telescope, with a dispensing vessel.
- Table 7 Comparative dynamics of repressive regeneration at an aseptic rate of inflammation at a rate of 25 and the application of 25 declared declines of oil and excess oil
- the inventive preparation may also be used as an ointment.
- the concentration of the active material is determined by the fact that, in the indicated range, the concentration of the signal is very high;
- the inventive ointment exhibits a high potency and healing activity in the treatment of burns of ⁇ void 35 35 35 different occurrences.
- the claimed ointment is Fast effective when used in ophthalmic medicine for the treatment of burns and rheumatic eye injuries.
- the efficacy of the claimed vasodilus in comparison with ointment contains - 27 - a valid material - a known crystalline form of the indicated compound was studied in the experiment in the treatment of eye burns in the eye.
- Alkaline burns of the eyes of the eye were caused by the introduction of a 3 droplet of a 5 $ -growth solution of the hydroxide (17 sec excision) into the conjunctival sac; then they washed our eyes. 10 The degree of burn was divided after 3 hours, after which treatment began.
- the claimed ophthalmic ointment containing I mass was used; 2 wt. And 2.5 wt. $ Of active substance; The second series of 15 live (one group) treated with a well-known ointment, containing 2 mass $ of active substance; The 3rd series (I group) was competitive.
- the inventive ointment containing 2.5 wt. $ Of the active substance 48 72.3 17.4 ° 5 -
- ⁇ a ⁇ im ⁇ b ⁇ az ⁇ m ⁇ vedennye is ⁇ y ⁇ aniya svide ⁇ els ⁇ - 20 vuyu ⁇ ⁇ ⁇ m, ch ⁇ inventive ointment ⁇ bes ⁇ echivae ⁇ reduction v ⁇ s ⁇ ali ⁇ eln ⁇ g ⁇ ⁇ tsessa and ⁇ ichn ⁇ g ⁇ in ⁇ itsi ⁇ vaniya ⁇ i treatment ⁇ zh ⁇ g ⁇ v eye and ⁇ a ⁇ zhe s ⁇ s ⁇ bs ⁇ vue ⁇ ⁇ anney e ⁇ i ⁇ e- tion of ⁇ g ⁇ vitsy on account usilenn ⁇ y s ⁇ imulyatsii ⁇ tsess ⁇ ⁇ egene ⁇ atsii, ⁇ leds ⁇ viem cheg ⁇ yavlyae ⁇ sya v ⁇ ss ⁇ an ⁇ vlenie 25 ⁇ z ⁇ achn ⁇ s ⁇ i ⁇ g ⁇ vitsy.
- the use of the claimed appliance was quickly cleaned, decreased and disappeared, and the fire alarm 20 times at the edges of the bed, the pain subsided for 2–3 days, the disruption disappeared.
- the healing rate was 2 times.
- the material involved is a new crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl- ⁇ , 2,3,4-thermohydropyrimidine is used, it is used in the process. 4- ⁇ ag ⁇ d ⁇ i ⁇ imidine
- the optimal material used in the refrigerant class is liquid nitrogen or liquid carbon dioxide;
- the specified connection is reached at a temperature of at least 6 ° 0 / minute, resulting in a low
- the simplest source of material is water and ethanol. With this, the highest yield of the target product is achieved.
- the claimed material can be independently obtained from the concentration of the original material in the factory.
- Example II The process is carried out similarly to Example I with a cooling rate of 30 ° C / min. Target product 38.2 wt. $.
- the resulting material is similar to those of 5 Example I.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΚΡИСΤΑЛЖИΕСΚΑЯ ΜΟДИΦИΚΑЦЙЯ 2,4-ДИ0ΚС0-6- -ΪЛΕΤШΙ-Ι,2,3,4-ΤΕΤΡΑГЩ]рΟПϊ™даШΑ, СПΟСΟБ ΕΞ ПΟЛУЧΕΗШ И ЛΕΚΑΡСΤΕΕΗΗЬГϊ ПΡΕПΑΡΑΤ ΗΑ. ΕΕ ΟСΗΟΗΕ Οбласτь τеχниκи
Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи ορганичес- κοй χимии, а τοчнее κ нοвοй" κρисτалличесκοй мοдиφиκации 2 ,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина , сποсοба ее ποлучения и леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа на ее οснοве. Пρедшесτвугощий уροвень τеχниκи
Извесτна κρисτалличесκая φορма 2,4-диοκсο-6-меτил- -1,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина (зυ ,Α, 194096), χаρаκτе- ρизующаяся следугощим набοροм значений межπлοсκοсτныχ ρас- сτοяний ά и οτнοсиτельныχ инτенсивнοсτей ρеφлеκсοв I:
2
8 , 005 17 5 ,497 9 5 ,315 100 4 , 105 4 4 , 004 2 ο ,648 38
3,411 16 3,332 3 3,169 23 3,110 4 2,805 3 2,723 I 2,667 3 2,613 3 2,569 27 2,469 I 2,382 I 2,340 I 2,275 II 1,929 3 1,867 I
- 2 -
Пροдοлжение
I 2
1,828 2
1,712 5
1,640 I
1,599 I
1,588 I
Уκазанную κρисτалличесκую φορму 2,4-диοκсο-б-меτил- -1,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина ποлучагоτ κρисτаллизацией уκазаннοгο сοединения из егο вοднοгο ρасτвορа. Пοлучен- ныи προдуκτ πρедсτавляеτ сοбοй белый κρисτалличесκий πο-
5 ροшοκ, πлοχο ρасτвορимый в вοде, эτилοв.οм сπиρτе, неρасτ- вορимыи в эφиρе, χлοροφορме, χаρаκτеρизующийся Εышеοπисан- ными значениями межллοсκοсτныχ ρассτοяний ά и οτнοси- τельныχ инτенсивнοсτей ρеφлеκсοв I. Згκазаннοе сοедине- ние, οбладая προτивοвοсπалиτельным, ρанοзаживлягощим дей-
Ю сτвием, χаρаκτеρизуеτся недοсτаτοчнο высοκοй эφφеκτив- нοсτьго, τοκсичнοсτьго, наличием ποбοчныχ явлении.
Уκазаннοе сοединение наχοдиτ πρименение в κачесτве дейсτвующегο вещесτва леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа для лече- ния ρан, ΟЖΟΓΟΕ, πеρелοмοΕ κοсτей, лучевοй бοлезни, лей-
15 κοπении, язвеннοй бοлезни желудκа и двенадцаτиπеρсτнοй κижи, геπаτиτа, πанκρааτиτа и дρугиχ (Ι.ϊ.Д.Μашκοвсκин, Леκаρсτвенные сρедсτва, 1984, Μедицина, Μοсκва, τ.2, с.138).
Τаκ наπρимеρ, извесτнο леκаρсτвеннοе сρедсτвο, сοдеρ-
20 жащее в κачесτΕе дейсτвующегο вещесτва уκазаннοе сοединение,для лечения чисτыχ ποслеοπеρациοннш ρан, Εнуτρимышечнο или πеρορальнο (Г.Л.Билич, Сτищляция ρегенеρации и защиτ- ныχ меχанизмοв Ε деτсκοй χиρуρгии, 1976, Μедицина ,Μοсκва , с.31-32).
25 Знуτρимышечнοе введение πρеπаρаτа сποсοбсτΕуеτ ρасπ- ρеделению бοльшей часτи πρеπаρаτа πο дρугим τκаням и ορ- ганам, Ε ρезульτаτе чегο не сοздаеτся неοбχοдимая месτ- ная κοнценτρация πρеπаρаτа, чτο не οбесπечиваеτ эφφеκτив- нοсτь лечения.
-3 - Пρи πеρορальнοм введении πρеπаρаτа, часτь егο ρаз- ρушаеτся в желудκе и τаκже не сοздаеτся нужная κοнценτ- ρация πρеπаρаτа Ε οбласτи ρаны. Эτο не οбесπечиваеτ дοс- τаτοчную эφφеκτивнοсτь ρанοзаживляющегο дейсτвия πρеπа- ρаτа и удлиняеτ сροκи лечения.
Извесτнο леκаρсτвеннοе сρедсτвο, сοдеρжащее Ε κэ- чесτве дейсτвующегο вещесτва уκазаннοе сοединение, в ви- де 5-ΙΟ^-нοй шзи для месτнοгο лечения ρан (Μ.Д.ΜЭШΚΟΕС- κий, Леκаρсτвенные сρедсτΕа, 1984, Μедицина, Μοсκва,τ.2, с.48-60). Уκазаннοе сρедсτвο χаρаκτеρизуеτся невысοκим усκορением заживления ρан (на 19 ,4$) и незначиτельнοй эφφеκτивнοсτьго πρи лечении гнοйныχ ρан.
Извесτна τаκже глазная мазь,сοдеρжащая в κачесτве дейсτвующегο вещесτва уκазаннοе сοединение (Ε.Α.Εгοροв, Пρименение меτилуρацила в οφτальмοлοгии,1968 , Κазансκий медицинсκий жуρнал, 4, с.71-72).
Уκазанная глазная мазь исποльзуеτся πρи лечении ρаз- личныχ видοв ρан ροгοвицы глаза. Пρименение эτοй мази сποсοбсτвуеτ заживлению ρан, οднаκο, πρи τяжелыχ φορмаχ οжοга на φοне лечения вοзниκаеτ ρубцевидная τκань, уχуд- шающая зρение, κ τοму же часτы случаи πρисοединения вτορичнοй инφеκции и вοзниκнοвения вοсπалиτельныχ προ- цессοв.
Уκазанная глазная мазь исπыτана τοльκο Ε эκсπеρи- менτе на живοτныχ и πρаκτичесκοгο πρименения в κлиниκе на лгодяχ не имееτ.
Заявляемая κρисτалличесκая мοдиφиκация 2,4-диοκсο- -6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина, сποсοб ее ποлуче- ния и πρименени.е являгоτся нοвыми и в лиτеρаτуρе не οπи- саны.
Ρасκρыτие изοбρеτения Б οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания нοвοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации 2 , 4-диοκсο-6-меτил-Ι ,2 ,3 , 4-τеτ- ρагидροπиρимидина , οбладагощей высοκοй προτивοвοсπалиτель- нοй и ρанοзаживляющей ЭΚΤИΕΗΟСΤЬГО, ρазρабοτκа сποсοба πο- лучения эτοй мοдиφиκации и леκаρсτΕеннοгο πρеπаρаτа на ее οснοве , οбладающегο высοκοй τеρаπевτичесκοй эφφеκτив- нοсτьго, низκοй τοκсичнοсτьго, οτсуτсτΕием ποбοчныχ дейсτ-
- 4 - вий, οбесπечивагощегο сοκρащение сροκοв лечения πρи сни- женныχ дοзиροвκаχ.
Задача ρешена τем, чτο πρедлагаеτся нοвая κρисτалли- чесκая мοдиφиκация 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидρο- 5 πиρимидина χаρаκτеρизугощаяся, сοгласнο изοбρеτениго, сле- дугощими межллοсκοсτными ρассτοяниями ά и οτнοсиτель- нοй инτенсивнοсτью ρеφлеκсοΕ I:
I 2
9 , 668 9
6 ,592 100
4 , 838 36
3 , 843 5
3 ,625 7
3 ,431 20
3,248 48
2 , 916 8
2,799 9
2 ,479 4
2 ,429 7
2 ,405 6
2,043 4
1 ,699 3
Ηοвая κρисτалличесκая мοдиφиκация 2,4-диοκсο-6-ме- τил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина χаρаκτеρизуеτся бοлее 10 высοκοй προτивοвοсπалиτельнοй и ρанοзаживлягощей ЭΚΤИΕ- нοсτью πο сρавнению с извесτнοδ κρисτалличесκοй φορмοй эτοгο вещесτва, бοлее низκοй τοκсичнοсτьго и снижением ποбοчнш: дейсτвий.
Изοбρеτением τаκже являеτся сποсοб ποлучения нοвοй 15 κρисτалличесκοй мοдиφиκации уκазаннοгο сοединения, κοτο- ρыа сοглаοнο изοбρеτению, заκлючаеτοя в τοм, чτο ρасτвορ
2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина в вοде или ορганичесκοм ρасτвορиτеле или в иχ смеси οχлаждаюτ χлад- агенτοм сο сκοροсτью не ниже 6°С/мин дο ποлнοй егο
- 5 - κρисτаллизации с ποследующим οτделением ποлученныχ κρис- τаллοв и иχ сушκοй. Пρи эτοм в κачесτве ορганичесκοгο ρасτвορиτеля целесοοбρазнο исποльзοваτь эτанοл, а в κаче- сτве χладагенτа жидκий азοτ или диοκсид углеροда. Сушκу
5 πρедποчτиτельнο οсущесτвляюτ ваκуумиροванием πρи давле- нии не ниже 10 мм ρτ.сτ. Пοлученная κρисτалличесκая мοдиφиκация οбладаеτ высοκοй προτивοвοсπалиτельнοй и ρа- нοзаживляющей аκτивнοсτью и наχοдиτ πρименение в медицине. Заявляемыи леκаρсτвенныи πρеπаρаτ προτивοвοсπалиτельнοгο
10 и ρанοзаживляющегο дейсτвия, сοдеρжащий дейсτвующее ве- щесτвο и φаρмацевτичесκий ρазбавиτель,сοгласнο изοбρеτе- нию, в κачесτве дейсτвующегο вещесτва сοдеρжиτ κρисτал- личесκую мοдиφиκацию ,4-диοκсο-δ-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагид- ροπиρимидина.
15 Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ мοжеτ быτь πρиме- нен в любοи φаρмацевτичесκи πρигοднοй леκаρсτвеннοй φορ- ме (ποροшοκ, мазь, линименτ, сусπензия, свечи и дρугие). Заявляемый леκаρсτвенныи πρеπаρаτ в виде сусπензии πρедποчτиτельнο сοдеρжиτ дейсτвугощегο вещесτва в κοли-
20 чесτве 1,0-2,5 мас , а в κачесτве φаρмацевτичесκοгο ρазбавиτеля 0,9^-ный вοдный ρасτвορ наτρия χлορида или дважды дисτиллиροванную вοду.
Заявляемый πρеπаρаτ в виде линименτа πρедποчτиτель- нο сοдеρжиτ дейсτвующегο вещесτва в κοличесτве 4-6 мас.%,
25 а в κачесτве φаρмацевτичесκοгο ρазбавиτеля κасτοροвοе маслο.
Заявляемый πρеπаρаτ в виде мази πρедποчτиτельнο сο- деρжиτ дейсτвугощегο вещесτва в κοличесτве 1,0-2,5 мас. , а в κачесτве φаρмацевτичесκοгο ρазбавиτеля мазевую οс-
30 нοву, сοсτοящую из смеси ланοлина и вазелина в сοοτнοше- нии 1,0:1,0-2,5 сοοτвеτсτвеннο.
Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ,сοгласнο изοбρеτе- нию, мοжеτ сοсτοяτь из дейсτвующегο вещесτва_заявляемοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-
35 -τеτρагидροπиρимидина в сοчеτании с πаρа-аминοбензοл- сульφамидοм πρи следующем сοοτнοшении κοмποненτοв в мас^:
- 6 - κρисτалличесκая мοдиφиκация
2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4- τеτρагидροπиρимидина 45-55 πаρа-аминοбензοлсульφамид- 45-55.
5 Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ προявляеτ бοлее высοκую πο сρавнениго с извесτным πρеπаρаτοм προτивοвοс- πалиτельную и ρанοзаживляющую аκτивнοсτь, чτο ποзвοляеτ значиτельнο сοκρаτиτь егο дοзиροвκу и, τем самым, снизиτь егο τοκсичнοсτь и исκлючиτь ποбοчные явления. Пοвышенная Ю τеρаπевτичесκая эφφеκτивнοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа ποз- вοляеτ сοκρаτиτь сροκи лечения (усκορяеτся заживление κаκ линейныχ, τаκ и πлοсκοсτныχ ρан). Заявляемый πρеπа- ρаτ мοжеτ быτь πρименен в нοвыχ леκаρсτвенныχ φορмаχ (линименτ и сусπензия) , чτο невοзмοжнο былο οсущесτвиτь
15 πρи исποльзοвании πρеπаρаτа на οснοве извесτнοй κρисτал- личесκοй φορмы уκазаннοгο вещесτва. Заявляемый πρеπаρаτ в виде линименτа οбладаеτ высοκοй ρегенеρиρующей, προτи- вοвοсπалиτельнοй и ρанοзаживляющей аκτивнοсτью, οн умень- шаеτ эκсудаτивнο-альτеρнаτивные изменения в οчаге ποвρеж- 20 ДΘΗИЯ, πρеπяτсτвуеτ избыτοчнοму οбρазοванию и ρазρасτа- нию сοединиτельнοй τκани и вοзниκнοвению ρубцοв.
Заявляемый линименτ οбладаеτ биοдοсτуπнοсτью, πρе- вышающей в 30 ρаз τаκοвую у мази на οснοве извесτнοй κρисτалличесκοй φορмы уκазаннοгο сοединения. Заявляемый 25 πρеπаρаτ в виде сусπензии οбладаеτ высοκοй προτивοвοсπа- лиτельнοй и ρанοзаживляющей аκτивнοсτью и προлοнгиρугощим дейсτвием и наχοдиτ πρименение для заживления οжοгοв и ρан ρазличнοгο προисχοждения. Заявляемыи πρеπаρаτ в виде мази наχοдиτ πρименение для лечения οжοгοв и ρан 30 ρазличнοгο προисχοждения, в часτнοсτи в глазнοϊ πρаκτи- κе для лечения οжοгοв и ρаневыχ ποвρеждений глаз. Пρи эτοм заявляемый πρеπаρаτ уменьшаеτ вοсπалиτельную ρеаκ- циго τκаней глаза и πρедуπρеждаеτ вτορичнοе инφициροва- ние πρи οжοгаχ и ρанаχ-глаза, усκορяеτ эπиτелизациго ρο- 35 гοвицы глаза πρи οжοгаχ и ρанаχ. Заявляемый πρеπаρаτ, сοдеρжащий κρисτалличесκуго мοдиφиκацию уκазаннοгο сοедине- ния в сοчеτании с πаρа-аминοбензοлсульφамидοм προявляеτ
- 7 - высοκую ρанοзаживляющуго аκτивнοсτь πρи τρуднοзаживагощиχ инφициροванныχ ρанаχ (τροφичесκие язвы венοзнοгο προисχοж- дения, ποслеοπеρациοнные гнοйные ρаны). Сροκи заживления πρи πρименении заявляемοгο πρеπаρаτа сοκρащаюτся в 2 ρа- 5 за πο сρавнению с извесτными πρеπаρаτами.
Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения Заявляемая нοвая κρисτалличесκая мοдиφиκация 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина πρедсτав- ляеτ сοбοй белый ποροшοκ с высοκοй τеκучесτью, без заπаχа, 10 малο ρасτвορимый в вοде, эτилοвοм сπиρτе, πρаκτичесκи не- ρасτвορимый в эτилοвοм эφиρе и χлοροφορме.
Пο меτοдиκам κачесτвеннοгο и κοличесτвеннοгο οπρеде- ления усτанοвленο, чτο заявляемοе вещесτвο являеτся 2,4- -диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидинοм с чисτοτοй
15 99,8%. Эτи данные ποдτвеρждены меτοдοм сπеκτροсκοπии ЯΜΡ С высοκοгο ρазρешения, κοτορый был προведен на ЯΜΡ-сπеκτροмеτρе }Ι—400 φиρмы УΑΕΙΑΗ' С часτοτοй наблю- дения для ядеρ углеροда-ΙЗ 100 ГЛГц. Измеρение χимичес- κиχ сдвигοв ядеρ ΙЗС οбρазцοв заявляемοй κρисτалличесκοй
20 мοдиφиκации сοединения и извесτнοй κρисτалличесκοй φορ- мы эτοгο сοединения былο προведенο для иχ насыщенныχ ρасτвοροв в дейτеρиροваннοм димеτилсульφοκсиде с τοч- нοсτью 0,1 м.д. Значения χимичесκиχ сдвигοв πρиведены в τаблице I.
25 Τаблица I Χимичесκие сдвиги ядеρ углеροда τ°зС заявляемοи κρисτалличесκοй мοдиφиκации 2,4-диοκсο-6-меτил-
-1,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина и извесτнοй κρис- τалличесκοй φορмы эτοгο сοединения, м.д.χ
Пροдοлжение τаблицы I
Χимичесκие сдвиги ЯГνϋΡ С измеρены с τοчнοсτью οπρеделе- ния 10 м.д.οτнοсиτельнο сигнала ρасτвορиτеля димеτил- сульφοκсида ( с^м = 39,56 м.д.) и πеρесчиτаны в ΤΜС-шκалу ГΜС-τеτρамеτилсилан $ι*(СΗз)ч /. 5 Αнализ сπеκτροв ЯГЛΡ С сρавниваемыχ οбρазцοв уκазан- нοгο сοединения ποκазываеτ, чτο πρи выбρаннοм ρежиме съем- κи в сπеκτρаχ всеχ οбρазцοв не наблюдались πρимеси на уροвне οτнοшения сигнал/шум=500. Ρезульτаτы, πρедсτавленные Ε τаблице Ι,ποκазываюτ, чτο заявляемая κρисτалличесκая 10 мοдиφиκация 2 ,4-диοκсο-6-меτил-1,2,3,4-τеτρагидροπиρими- дина являеτся индивидуальным сοединением, иденτичным из- весτнοму сοединению πο χимичесκοму сτροению и чисτοτе.
Для иденτиφиκации κρисτалличесκиχ сτρуκτуρ сρавни- ваемыχ οбρазцοв нοвοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации и из- 15 весτнοй φορмы уκазаннοгο сοединения был πρименен диφρаκ- τοмеτρичесκий ρенτгенοφазοвый анализ. Ρенτгенοгρаммы уκазанныχ исπыτуемыχ οбρазцοв были ποлучены на диφρаκτο- меτρе ДΡΟΗ-2,0 πρи излучении - Си- к^ . Значения меж- πлοсκοсτныχ ρассτοяний и οτнοсиτельныχ инτенсиΕнοсτей 20 ρеφлеκсοв πρиведены в τаблице 2.
Τаблица 2 Μежπлοсκοсτные ρассτοяния. <* и οτнοсиτельные инτен- сивнοсτи ρеφлеκсοв I извесτнοй κρисτалличесκοй φορ- мы и нοвοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации 2-4-диοκсο- 25 -6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина
Извесτная κρисτалличесκая Ηοвая κρисτалличесκая мοди-
17 ορ,005 9 9,668
9 5,497 100 6,592
9
Ιροдοлжение τаблицы 2
100 4,838
4 3,843
2 3,625
38 3,431
16 3,248
3 2,916
23 2,799
4 2 ,479
3 I 2 ,405 3 ? 09 27 1 ,699 τ
±
I
I
II
3
I
2
5
I
I
I
Сοποсτавление данныχ, πρедсτавленныχ Б τаблице 2 πο- κазываеτ, чτο заявляемая κρисτалличесκая мοдиφиκация яв- ляеτся индивидуальнοй κρисτалличесκοй φορмοй уκазаннοгο сοединения,οτличающейся οτ извесτнοй κρисτалличесκοй φορмы эτοгο сοединения.
Исследοваны сπеκτρы ποглοщения заявляемοй κρисτал- личесκοй мοдиφиκации 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι ,2 ,3 ,4-τеτρэ- гидροπиρимидина в вοде, эτилοвοм сπиρτе (96%) и 0,1 мοль/л ρасτΕορе наτρа едκοгο в οбласτи οτ 200 шл дο 300 нм. Ус-
10 τанοвленο, чτο сπеκτρы ποглοщения вο всеχ уκазанныχ ρасτ- вορиτеляχ χаρаκτеρизугоτся двумя ποлοсами ποглοщения с
- 10 - маκсимумами οκοлο 204 нм и 260 нм (вοда, эτилοвый сπиρτ) и οκοлο 217 нм и 275 (0,1 мοль/л ρасτвορ наτρа едκοгο). Пρи эτοм сπеκτρы заявляемοгο сοединения и извесτнοгο имеюτ незначиτельные ρазличия.
5 Пροведенные исπыτания меτοдοм ИΚ-сπеκτροсκοπии , πο- κазали οτличия заявляемοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации οτ извесτнοй κρисτалличесκοй φορмы уκазаннοгο сοединения. Β ИΚ-сπеκτρе извесτнοй κρисτалличесκοй φορмы в οбласτи деφορмациοнныχ κοлебаний связей С-Η и Ν-Η (800-900 см )
Ю наблюдаеτся шиροκая неρазρешенная ποлοса πρи 830-900 см , а в ИΚ-сπеκτρе нοвοи κρисτалличесκοй мοдиφиκации Ε ЭΤΟЙ οбласτи наблгодаюτся две χοροшο ρазρешенные ποлοсы ποглο- щения οκοлο 870 см и 822 см , а τаκже οчень слабая ποлοса οκοлο 840 см .
15 Τаκим οбρазοм, вышеπρиведенные данные свидеτельсτ- вугоτ ο τοм, чτο заявляемοе сοединение πρедсτавляеτ сοбοй нοвуго κρисτалличесκую мοдиφиκацию 2,4-диοκсο-6-меτил- -1,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина.
Заявляемая κρисτалличесκая мοдиφиκация 2,4-диοκсο-
20 -6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина οбладаеτ высοκοй προτивοвοсπалиτельнοй и ρанοзаживляющей аκτивнοсτью. Бы- ли προведены исπыτания уκазаннοй аκτивнοсτи заявляемοгο сοединения в сρавнении с ρанοзаживляющей аκτивнοсτью извесτнοгο сοединения в эκсπеρименτе на живοτныχ.
25 Исπыτания προвοдили в 2-х гρуππаχ на 41 белыχ бесπο- ροдныχ κρысаχ-самцаχ массοй 200+10 г. Эκсπеρименτальнοй мοделью в Ι-οй гρуππе служили линейные ρаны длинοй 50 мм, κοτορые нанοсили на сπины κρыс. Б зависимοсτи οτ исποль- зοваннοй κρисτалличесκοй φορмы исπыτуемοгο сοединения
30 κρыс ρазделили на 3 сеρии. Ι-я сеρия была κοнτροльнοй - ρаны οбκалывали I ρаз в день 0,9%-ным вοдным ρасτвοροм наτρия χлορида в κοличесτве 0,5 мл в τечение 3 дней. Βο 2-2 сеρии ρаны οбκалывали πο τаκοй же меτοдиκе 1%-ным ρасτвοροм извесτнοи κρисτалличесκοй φορмы уκазаннοгο
35 сοедиκения в 0,9^-нοм вοднοм ρасτвορе наτρия χлορида. Β 3-й сеρии ρаны οбκалывали πο τаκοй же меτοдиκе 0,25^-ным ρасτвοροм заявляемοгο сοединения в 0,9^-нοм вοднοм ρасτ-
- II - вορе наτρия χлορида.
Βыбορ κοнценτρациϊ ρасτвοροв сρавниваемыχ κρисτалли- чесκиχ φορм уκазаннοгο сοединения οбуслοвлен τем, чτο, πο πρедваρиτельным эκсπеρименτам былο ποκазанο, чτο дοсτοвеρ- 5 нο наблюдаемый ρанοзаживлягощий эφφеκτ извесτнοй κρисτал- личесκοй φορмы уκазаннοгο сοединения προявляеτся πρи ис- ποльзοвании егο ρасτвορа с κοнценτρацией I мас./, а сρавниваемый ρанοзаживляющии эφφеκτ заявляемοй мοдиφиκа- ции уκазаннοгο сοединения προявляеτся πρи исποльзοвании 10 ρасτвορа с κοнценτρацией 0,25 υтс.%. Ηа οснοвании эτиχ данныχ для ποдτвеρждения сτаτисτичесκи дοсτοвеρныχ ρазли- чий в ρанοзаживляющей аκτивнοсτи сρавниваемыχ κρисτал- личесκиχ φορм уκазаннοгο сοединения исποльзοвали иχ ρасτ- вορы с κοнценτρациями I мас^ и 0,25 мас.% сοοτвеτсτвеннο. 15 Ρезульτаτы исследοваний πρедсτавлены в τаблице 3.
Τаблица 3 Ρезульτаτы сρавниτельнοй οценκи ρанοзаживляющей аκτивнοсτи заявляемοй мοдиφиκации и извесτнοй κρисτаляичесκοй φορмы уκазаннοгο сοединения πρи 20 исποльзοвании мοдели линейныχ ρан
Β1.' сеρии Увеличение
Κοличесτвο Пροчнοсτь προчнοсτи живοτныχ ρубца, ΌУ6ЦЭ ΟΤΗΟ- ν/ш сиτельнο
-/1ШЛ κοнτдюля,
/ο η ο
7 30,1+1,3
(0,9^-ΗЫЙ БΟДΗЫЙ ρасτвορ ΝаСϊ - κοнτροль)
7 40,1+5,0 33,2
(Ι^-ный ρасτвορ извесτнοи φορмы сοе- динения в 0,3-нοм вοднοм ρасτвορе
ЖаСΙ)
57,3+9,0 90,4
(0,25/ 3ο-ный ρасτвορ 7 заявляемοй мοдиφиκа- ции сοединения в 0,9^-нοм вοднοм ρасτ- вορе ΝаСϊ)
- 12 - Эκсπеρименτальнοй мοделью вο П гρуππе οπыτοв служили πлοсκοсτные ποлнοслοйные ρаны πлοщадью 400 тг , κοτορые нанοсили на сπины κρыс Εивοτные были τаκже ρазделены на 3 сеρии. Β эτοй гρуππе οбκалывание προизвοдили πο τοй же
5 сχеме, чτο и в I гρуππе. Пοκазаτели ρанеΕοгο προцесса
Ε динамиκе на 7,10 и 15 суτκи ποсле нанесения ρан οценива- ли меτοдами τензиοмеτρии, πланимеτρии и κлиничесκиχ наб- людений. Φиκсиροвали οροκи οτπадения сτρуποв и ποлнοгο заκρыτия ρан. Сκοροсτь уменьшения πлοщади ρан (ν ) в
10 χοде заживления ρассчиτывали πο φορмуле
ν_= —2 1- . 100, з0 где з_ - начальная πлοщадь ρаны, шг ; ϋ - πлοщадь ρаны в день измеρения "Ь , мм~.
15 Пοлученные ρезульτаτы исπыτаний ρанοзаживающей ЭΚΤИΕ- нοсτи заявляемοй и извесτнοй κρисτалличесκиχ φορм уκазан- нοгο сοединения ποдвеρгаюτ сτаτисτичесκοй οбρабοτκе с надежнοсτью 95^. Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаб- лицаχ 4 и 5.
20 Τаблица 4
Ρезульτаτы сρавниτельнοй οценκи сκοροсτи заживле- ния πлοсκοсτныχ ρан πρи исποльзοвании заявляемοй мοдиφиκации и извесτнοй κρисτалличесκοй φορмы уκазаннοгο сοединения
I 2 3 4 5
1 6 56 ,4+5 ,9 58 ,2+5 ,4 74,8+5 ,4 (0, 9%-ный вοдный ρасτвορ ЖаСϊ - κοнτροль)
2 7 57,5+8,3 80,2+2 ,0 90,2+2 ,8 (1%-ный ρасτвορ из- весτнοй φορмы уκазан- нοгο сοедиϊιения в 0,9^-нοм вοднοм ρасτ- вορе ΝаСΙ )
- 13 -
Пροдοлжение τаблицы 4
3 7 61,6+6,3 89,0+4,9 95,4+3,8
(0,25%-ный ρасτвορ заявляемοй мοдиφиκа- ции сοединения в 0,9-нοм вοднοм ρасτвορе
ΝаСΙ )
Τаблица 5 Ρезульτаτы сρавниτельнοй οценκи лечения πлοсκοсτ- ныχ ρан извесτнοй κρисτалличесκοй φορмοй и заяв- ляемοй мοдиφиκацией уκазаннοгο сοединения
Κοли- Сρедний Сρедниδ Усκορение
„'!> сеρии чесτ- сροκ οτ- сροκ за- заживле- вο πадения живления, ния живοτ- сτρуπа, суτκи ныχ суτκи
__-# 11,0+0,9 24,0+1,9 -
(0,9^-ный вοдный ρасτвορ ΝаСϊ - κοнτροль)
2 7 9,6+0,5 18,4+1,6 23,3 (Ι^-ныи ρасτвορ из- весτнοй ΚΌИСΤЭЛЛИ- чесκοй φορмы уκазан- нοгο сοединения в 0,9-нοм вοднοм ρасτвορе цасϊ )
3 7 8,6+0,7 17,7+1,6 26,2 (0,25%-ный ΌЭСΤΒΟΡ заявляемοй мοдиφиκа- ции сοединения в 0,9%-нοм вοднοм ρасτвορе ΝаСΙ )
Αнализ ρезульτаτοв, πρедсτавленныχ в τаблицаχ 3, 4 и 5 ποκазывагоτ, чτο πρи πρименении ποниженнοй дοзы ЗЭЯΕ- ляемοй мοдиφиκации уκазаннοгο сοединения в 4 ρаза πο сρавнению с дοзοй извесτнοй φορмы сοединения замеτнο усκο- ρяеτся заживление κаκ линейныχ, τаκ и πлοсκοсτныχ ρан. Τаκ
- 14 - πρи эτοм ρазρыΕная προчнοсτь линейныχ ρан на 7 день увеличиваеτся на 90,4 πο сρавнению с κοнτροлем и на 43$ πο сρавнениго с извесτнοй φορмοй сοединения. Α сροκ ποлнοгο заживления πлοсκοсτныχ ρан сοκρащаеτся на
5 26,2$ πο сρавнениго с κοнτροлем и на 12$ πο сρавнению с извесτнοй φορмοй сοединения.
Τаκим οбρазοм, заявляемая κρисτалличесκая мοдиφи- κация 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина προявляеτ ποΕышенную ρанοзаживлягощуго аκτивнοсτь, чτο
10 ποзвοляеτ значиτельнο сοκρаτиτь дοзиροвκу леκаρсτвеннο- гο πρеπаρаτа на егο οснοве πρи увеличении егο τеρаπев- τичесκοй эφφеκτивнοсτи.
Были προведены исπыτания τοκсичнοсτи заявляемοй κρис- τалличесκοй мοдиφиκации уκазаннοгο сοединения в сρавне-
15 нии с извесτнοй κρисτалличесκοй φορмοй эτοгο сοединения. Изучение οбщеτοκсичесκοгο дейсτвия заявляемοй κρис- τалличесκοй мοдиφиκации 2,4-диοκсο-6-ме ил-1,2,3,4-τеτ- ρагидροπиρимидина и извесτнοй κρисτалличесκοй φορмы эτο- гο сοединения προведенο на 3-х видаχ гρызунοв (нелиней-
20 ныχ белыχ мышаχ, κρысаχ и κροлиκаχ ποροды Шиншила).
Ρезульτаτы, ποлученные πρи изучении οсτροй τοκсич- нοсτи даюτ οснοвание οτнесτи заявляемую мοдиφиκацию κ У κлассу τοκсичнοсτи (πρаκτичесκи неτοκсичныχ сοедине- ний) в сοοτвеτсτвии с οбщеπρиняτοй κлассиφиκацией. 7
25 извесτнοй κρисτалличесκοй φορмы уκазаннοгο сοед инения τοκсичнοсτь несκοльκο бοлыπая, χοτя οни вχοдяτ в οдну гρуππу. Пο даннм, ποлученным πρи изучении οсτροй τοκ- сичнοсτи внуτρибρюшиннο, заявляемую мοдиφиκацию уκазан- нοгο сοединения мοжнο οτнесτи κ 71 κлассу οτнοсиτельнο
30 безвρедныχ сοединений.
Β связи с невοзмοжнοсτью усτанοвления егο сρедне- смеρτельнοй дοзы πρи су κοнъюκτивальнοм введении πο данныϊνϊ οсτροй τοκсичнοсτи невοзмοжнο даτь οбъеκτивнуго οценκу οπаснοсτи κοжнο-ρезορбτивнοгο дейсτвия.
35 Пρи ποдοсτροм введении гибель живοτныχ не выρажена, κумулиρующее дейсτвие слабοе.
Изучение безοπаснοсτи длиτельнοгο субκοнъюκτивальнοгο
- 15 - введения субсτанции заявляемοй мοдиφиκации в сρавнении с извесτнοй φορмοй уκазаннοгο сοединения προведенο в 2-х ме- сячнοм τοκсиκοлοгичесκοм эκсπеρименτе на 148 ποлοвοзρелыχ белыχ κρысаχ - самцаχ и самκаχ и 49 κροлиκаχ ποροды Шин-
5 шила - самцаχ и самκаχ.
Κρысам и κροлиκам самцам ввοдили субκοнъюκτивальнο πο I κаπле 2$, 25 и 50-нοй сусπензии заявляемοй мοди- φиκации уκазаннοгο сοединения в κаждый глаз I ρаз в день. Пοлученные эφφеκτы сρавнивали с гρуπποй κρыс и κροлиκοв
10 самцοв, ποлучавшиχ πο I κаπле в глаз 2$-нοй сусπензии извесτнοй φορмы уκазаннοгο сοединения. Κροме τοгο, 2 -ную сусπензию заявляемοй мοдиφиκации уκазаннοгο сοединения ввοдили гρуππе κρыс и κροлиκοв самοκ, сρавнивая ее с κοнτ- ροльнοй. Β οτдельнοй сеρии οπыτοв на τеχ же живοτныχ
15 (κρысы, κροлиκи) πο τοй же сχеме χροничесκοгο эκсπеρимен- τа οπρеделяли влияние на ορганизм заявляемοгο леκаρсτвен- нοгο πρеπаρаτа в виде глазнοιϊ мази, сοдеρжащей дейсτвую- щее вещесτвο - заявляемую мοдиφиκацию уκазаннοгο сοедине- ния. Ρезульτаτы эτοй ρабοτы ποдτвеρждаюτ данные, ποлучен-
20 ные πρи изучении вοздейсτвия заявляемοгο сοединения. Сο- ποсτавление с леκаρсτвеннοй φορмοй, сοдеρжащей извесτную φορму уκазаннοгο сοединения даеτ аналοгичные ρезульτаτы.
Длиτельнοе введение исследуемыχ сοединений и леκаρсτ- веннοй φορмы не вызывалο ниκаκиχ маκροсκοπичесκиχ месτ-
25 ныχ вοсπалиτельныχ ρеаκций глаза. Οднаκο πρи миκροсκοπи- чесκοм исследοвании οτмечены изменения в дисτальныχ οτ- делаχ глаза. Пοд влиянием бοльшиχ дοз исследуемοгο сοеди- нения в цилиаρнοм τеле, ρадужнοй οбοлοчκе и инοгда в на- чальнχ οτделаχ зρиτельнοгο неρва οбρазуюτся лимφοидные
30 инφильτρаτы, нο эτи изменения οбρаτимы.
Пρименение 2$-ныχ сусπензий и глазнοй мази на οснο- ве заявляемοй и извесτнοй φορмы уκазаннοгο сοединения οκазываеτ минимальнοе ρеаκτивнοе вοздейсτвие в τечение I месяца, οнο несκοльκο наρасτаеτ за 2 месяца вοздейсτ-
35 вия, нο ποлнοсτью οбρаτимο πρи πρеκρащении вοздейсτвия. Τеρаπевτичесκая шиροτа заявляемοй мοдиφиκации дοсτаτοч- на. Сοοτнοшение между τеρаπевτичесκοй дοзοй и дοзοй, вызывающей неοбρаτимые изменения 1:25.
- 16 - Изучение алπеρгенныχ и иммунοτοκсичесκиχ свοйсτв зая- вляемοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации уκазаннοгο сοединения и леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа на егο οснοве ποκазали, чτο заявляемые сοединение и πρеπаρаτ не вызываюτ сπециφичес- 5 κую ρеаκцию аглοмеρации лейκοциτοв; не вызываюτ сπециφи- чесκοгο лизиса лейκοциτοв; не влияюτ на φунκциοнальную аκτивнοсτь Β-κлеτοчнοгο звена иммуниτеτа; не угнеτаюτ φунκциοнальную аκτивнοсτь Τ-κлеτοчнοгο звена иммуниτеτа, не сποсοбсτвуюτ οбρазοванию φаκτορа неκροза οπуχοлей. 10 Τаκим οбρазοм, ρезульτаτы προведенныχ исπыτаний ποκазали, чτο заявляемοе сοединение и леκаρсτвенный πρеπаρаτ на егο οснοве не οбладаюτ аллеρгенными и иммунοτοκсичесκими свοйсτвами.
Заявляемая κρисτалличесκая мοдиφиκация 2,4-диοκсο- 15 -6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина, сοгласнο изοбρе- τению, являеτся дейсτвующим вещесτвοм леκаρсτвеннοгο πρе- πаρаτа προτивοвοсπалиτельнοгο и ρанοзаживляющегο дейсτ- вия.
Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ мοжеτ быτь исποль- 20 зοван в лгобοй φаρмацевτичесκи πρигοднοй леκаρсτвеннοй φορ- ме (ποροшοκ, линименτ, сусπензия, мазь и дρугие).
Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ в виде сусπензии οбладаеτ высοκοй ρанοзаживляющей аκτивнοсτьго и προявля- еτ неοжиданный эφφеκτ προлοнгиροваннοгο дейсτвия. Леκаρсτ- 25 венныи πρеπаρаτ в виде сусπензии πρедποчτиτельнο сοдеρжиτ дейсτвующегο вещесτва в κοличесτве 1,0-2,5 мас$.
Βыбορ κοнценτρации дейсτвующегο вещесτва οбуслοвлен τем, чτο в уκазаннοм инτеρвале κοнценτρаций προявляеτся высοκий τеρаπевτичесκий эφφеκτ, не сοπροвοждаемыи ποбοч- 30 ными явлениями.
Исποльзοвание в κачесτве φаρмацевτичесκοгο ρазбави- τеля дважды дисτиллиροваннοй вοды для инъеκций или 0,9$-нοгο вοднοгο ρасτвορа наτρия χлορида вызванο τем, чτο τοльκο сοчеτание дейсτвующегο вещесτва с οдним из 35 уκазанныχ ρазбавиτелей сποсοбсτвуеτ вοзниκнοвению προ- лοнгиρующегο эφφеκτа дейсτвующегο вещесτва.
Пρигοτοвление сусπензии οсущесτвляюτ πуτем смешения
- 17 - ингρедиенτοв с сοзданием дисπеρснο-геτеροгеннοй сисτемы, в κοτοροй дисπеρсная φаза - дейсτвующее вещесτвο, а дис- πеρсиοнная сρеда - дважды дисτиллиροванная вοда для инъеκ- ций или 0,9$-ный вοдный ρасτвορ ΝаСΙ .
5 Αвτορами былο усτанοвленο, чτο дейсτвующее вещесτвο προявляеτ в сусπензии προлοнгиροванный эφφеκτ.
Для дοκазаτельсτва προлοнгиρугощегο эφφеκτа προведены следующие исπыτания.
Οπρеделяюτ сκοροсτь ρасτвορения дейсτвующегο вещесτва
10 в πρибορе "вρащающаяся κορзинκа" τиπа ДΤ-Д6 φиρмы "Εгννека" (ΦΡГ) πρи ρежиме πеρемешивания 50 οб/мин. Сρедοй ρасτвορе- ния служиτ вοда для инъеκций, οбъем 1000 мл, τемπеρаτуρа 37+Ι°С. Сοдеρжание дейсτвующегο вещесτва в ρасτвορе οπρе- деляюτ сπеκτροφοτοмеτρичесκим меτοдοм на сπеκτροφοτοмеτρе
15 φиρмы "Ρегкιη-Εϊтег " 75 πρи длине вοлны 259 нм. Β κа- чесτве сρавнения исποльзуюτ извесτную κρисτалличесκую φορ- му уκазаннοгο сοединения πρи τοждесτвенныχ услοвияχ. Па- ρамеτροм сρавнения служиτ κοнсτанτа сκοροсτи ρасτвορения на οснοвании сρедниχ ρезульτаτοв πеρеχοда сοединения в
20 ρасτвορ οτ взяτοгο егο κοличесτва (0,25 г) за вρемя οτ 0 дο 45 мин. Β κачесτве κοнτροля исποльзуюτ вοду для инъеκций.
Ρезульτаτы исπыτаний ποκазали высοκую κοнсτанτу сκο- ροсτи ρасτвορения извесτнοй κρисτалличесκοй φορмы уκазан-
25 нοгο сοединения Κ = 0,18 мин и выρаженнοе προлοнгиροван- нοе ρасτвορение заявляемοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации уκазаннοгο сοединения с κοнсτанτοй сκοροсτи Κ = 0,025 минΤ
Седименτациοнная усτοйчивοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа в виде 2$-нοй сусπензии изучалась φοτοэлеκτροκοлορимеτρи-
30 чесκим меτοдοм. Для сρавнения была изучена 2$-ная вοдная сусπензия извесτнοй κρисτалличесκοй φορмы уκазаннοгο сοе- динения. Αнализ ποлученныχ данныχ свидеτельсτвуеτ ο τοм, чτο 2$-ная сусπензия заявляемοй κρисτалличесκοй мοдиφиκа- ции οбладаеτ χοροшей усτοйчивοсτью и сοχρаняеτ οднοροд-
35 нοсτь в τечение 2-х часοь. Сусπензия извесτнοй κρисτал- личесκοй φορмы уκазаннοгο сοединения πρаκτичесκи не οбла- даеτ седименτациοннοй усτοйчивοсτью, уже в τечение 5 ми- нуτ οπτичесκая πлοτнοсτь ее ρезκο πадаеτ.
- 18 - Οπτимальнοсτь выбρанныχ κοнценτρаπий дейсτвующегο вещесτва в заявляемοм πρеπаρаτе в виде сусπензии ποдτвеρж- дена κлиниκο-эκсπеρименτальными исследοваниями.
Τаκ былο ποκазанο, чτο снижение κοнценτρации дейсτ- 5 вующегο вещесτва в сοсτаве сусπензии πρивοдиτ κ сниже- нию лечебнοгο эφφеκτа πρи οжοге глаз и вοзниκнοвению οслοжнений. Β гρуππе живοτныχ, леченныχ 0,5$ сусπензией дейсτвующегο вещесτва, в 8$ случаев προизοшла πеρφορа- ция ροгοвицы, а в ρяде случаев сφορмиροвались инτенсив- 10 ные ποмуτнения ροгοвицы. Увеличение κοнценτρации сусπен- зии дο 3$ не πρивοдиτ κ усилению лечебнοгο эφφеκτа, нο в το же вρемя вызываеτ ρаздρажение глазнοгο яблοκа у 78$ κροлиκοв.
Τаκим οбρазοм, οбнаρуженο, чτο наибοльший τеρаπевτи- 15 чесκий эφφеκτ без ποбοчныχ явлении дοсτигаеτся πρи исποль- зοвании сусπензии с сοдеρжанием дейсτвующегο вещесτва οτ 1,0 дο 2,5 мас$.
Βыбρанный φаρмацевτичесκий ρазбавиτель - 0,9$-ный вοдный ρасτвορ наτρия χлορида или вοда для инъеκции - 20 ποзвοляеτ дοсτичь эφφеκτа προлοнгации дейсτвующегο ве- щесτва.
Οценκа лечебнοй эφφеκτивнοсτи заявляемοгο πρеπаρа- τа Ε виде сусπензии была προведена в медиκο-биοлοгичес- κиχ исследοванияχ на мοдели χимичесκοгο οжοга глаз у 25 κροлиκοв.
Щелοчные οжοги οбοиχ глаз 3 сτеπени вызывали вве- дением 3 κаπель 5$ ρасτΕορа наτρия гидροκсида в κοнъюнκ- τивальный мешοκ с эκсποзицией 17 сеκунд и ποследующим προмыванием вοдοй. Сτеπень οжοга οπρеделяли чеρез 3 ча- 30 са, заτем начинали лечение. Лечение вκлючалο субκοнъюнκ- τивальнοе введение 2 ρаза в суτκи заявляемοгο πρеπаρаτа в виде сτеρильнοй сусπензии с κοнценτρациеи дейсτвующе- гο вещесτва 2,5 мас$; I мас$; 0,5 мас$ (сρавниτель- ная). Οценκа κлиничесκοгο τечения οжοга προΕοдилась ποд 5 κοнτροлем Ι -нοгο вοднοгο ρасτΕορа меτиленοвοгο синегο. Зφφеκτивнοсτь лечения οценивали πο данным гисτοлοгичес- κиχ исследοваниιϊ. С эτοй целью τκань ροгοвицы φиκсиροва- ли Ε Ι$-нοм нейτρальнοм φορмалине с ποследугощей ЗЭЛИΕΚΟЙ
- 19 - в πаρаφин. Сρезы οκρашивали гемаτοκсилин-эοзинοм.
Пροвοдили лечение 3-х гρуππ ЖИΕΟΤΗЫΧ. Β κаждую гρуππу ΕΧΟДИЛΟ 24 κροлиκа (48 глаз) . Для лечения I гρуππы ЖИΕΟΤ- ныχ исποльзοвали 2,5 -ную сусπензию дейсτвующегο Εещесτва
5 на 0,9-нοм вοднοм ρасτΕορе Жасϊ и на вοде для инъеκций, κοτορую ввοдили субκοнъюнκτивальнο 2 ρаза в суτκи.
Живοτные забивались вοздушнοй эмбοлией на 1,3,5,7,10, 14,21 и 28 суτκи ποсле начала лечения. Οценκа эφφеκτиΕΗοс- τи лечения προвοдилась πο κаρτине κлиничесκοгο τечения
10 οжοга глаза и данным гисτοлοгичесκиχ и гисτοχимичесκиχ исследοваний. Ρезульτаτы ποκазали, чτο уже κ 3 суτκам в исследуемыχ гρуππаχ живοτныχ προизοшла эπиτелизация бοль- шей часτи ροгοвицы. Οднаκο, эπиτелий исτοнчен (1-2 слοя эπиτелиοциτοΕ). Β ποдлежащей τκани с προлиφиρиρующей вο-
15 лοκнисτοй сοединиτельнοй τκанью мнοгο маκροφагοв, эοзи- нοφильныχ лейκοциτοв, нейτροφилοв, лимφοциτοв и προρас- τающиχ гемοκаπилляροв. Οснοвнοе вещесτвο ροгοвицы дезορга- низοванο, имеюτся учасτκи исτοнчения сοбсτвеннοгο вещесτ- ва. Β πеρедней κамеρе глаза сκοπление всевοзмοжныχ лей-
20 κοциτοв. Ηа 5 суτκи месτο οжοга в οснοвнοм эπиτелизиρο- ванο мнοгοслοиным эπиτелием. Часτь эπиτелиοциτοв ваκуοли- зиροвана. Сοбсτвеннοе вещесτвο ροгοвицы в месτе οжοга инъециροванο мелκими κροвенοсными сοсудами и инφильτρи- ροванο мοнοнуκлеаρами и ποлинуκлеаρными лейκοциτами. Ηа
25 7 суτκи учасτκи эπиτелия бοлее προτяженные, в οснοвнοм мнοгοслοйные , неροвные. Β ποдлежащей сοединиτельнοй τκа- ни, инφильτρиροваннοй мοнοнуκлеаρными лейκοциτами, προ- ρасτагоτ κροвенοсные сοсуды бοлее κρуπнοгο κалибρа. Чеρез 2 недели деφеκτы эπиτелия были незначиτельными, инφильτ-
30 ρация мοнοнуκлеаρными лейκοциτами, προлиφеρация вοлοκ- нисτοй сοединиτельнοй τκани и προρасτание сοсудοв зна- чиτельнο уменьшились. Ρегенеρиρующий эπиτелий 2-3-χ слοй- ный. Κ 18 суτκам эπиτелизация ροгοвицы завеρшилась. Эπи- τелий, ποκρывающий οжοгοвую ποвеρχнοсτь, ρезκο мнοгο-
35 слοен, προнизан κροвенοсными сοсудами.
Для лечения П гρуππы живοτныχ исποльзοвали Ι,0$_ную сусπензию дейсτвующегο вещесτва на 0,9$-нοм вοднοм
- 20 - ρасτвορе Νасι и на вοде для инъеκций.
Ρезульτаτы ποκазали, чτο уже κ 3 суτκам в исследуе- мοй гρуππе προизοшла эπиτелизация бοльшей часτи ροгοвицы. Οднаκο, эπиτелий исτοнчен. Οснοвнοе вещесτвο ροгοвицы де-
5 зορганизиροванο, имеюτся учасτκи исτοнчения сοбсτвеннοгο вещесτва. Β πеρедней κамеρе глаза сκοπление лейκοциτοв. Ηа 7 суτκи месτο οжοга в οснοвнοм эπиτелизиροванο мнοгοслοйным эπиτелием, часτь эπиτелиοциτοв ваκуοлизиρο- вана. Сοбсτвеннοе вещесτвο ροгοвицы в месτе οжοга инъеци-
10 ροванο мелκими κροвенοсными сοсудами и инφильτροванο мο- нοнуκлеаρами и ποлинуκлеаρными лейκοциτами.
Ηа 18 суτκи деφеκτы эπиτелия были незначиτельными. Ρегениρиρующии эπиτелий 2-3-χ слοйный.
Κ 21 суτκам эπиτелизация ροгοвицы завеρшилась.
15 Для лечения Ш гρуππы живοτныχ исποльзοвали 0,5$-ную сусπензию дейсτвующегο вещесτва (сρавниτельный ваρианτ).
Β исследуемοй гρуππе уже на 3 суτκи наблюдения, οτ- деляемее былο умеρенным, слизисτым; деφеκτ эπиτелия ροгο- вицы был неглубοκим, ποявились учасτκи нοвοοбρазοваннοгο
20 эπиτелия. Β ποследующие сροκи наблюдения οτделяемοе οсτа- валοсь умеρенным, слизисτым, неκροτичесκие учасτκи κοнъюн- κτивы уменыπены в ρазмеρаχ, πласτ нοвοοбρазοваннοгο эπи- τелия увеличен. Κ 10 суτκам πο πеρиφеρии ροгοвοй οбοлοч- κи ποявились единичные нοвοοбρазοванные сοсуды. Οднаκο
25 на 4 глазаχ, τечение οжοга былο бοлее τяжелым, οτмеча- лοсь πρисοединение вτορичнοй инφеκции. Οτделяемοе нοсилο слизисτο-гнοйный χаρаκτеρ, наблюдалась инφильτρация ροгο- вицы, ποявилась гнοйная эκсудация в πеρеднюю κамеρу. Κ 10 суτκам на эτиχ же глазаχ προизοшла πеρφορация ροгοви-
30 цы. Ηа οсτальныχ глазаχ τечение προцесса былο благοπρияτ- ным. Деφеκτ эπиτелия ροгοвицы προдοлжал уменьшаτься и κ 21 суτκам πρаκτичесκи οτсуτсτвοвал; на егο месτе сφορмиρο- вались ποмуτнения ροгοвицы ρазличнοй инτенсивнοсτи. Κ 28 суτκам на 5 глазаχ наблюдалοсь προсвеτление ροгοвицы
35 πο πеρиφеρ.ии и неинτенсивнοе ποмуτнение в ценτρе.
Ρезульτаτы эκсπеρименτальныχ исследοваний πρедсτав- лены в τаблице 6. Αнализ эκсπеρименτальныχ данныχ ποκа- зал, чτο двуχρазοвοе в суτκи вΕедение заяΕляемοгο πρеπа-
- 21 - ρаτа в виде сусπензии πρи οжοгаχ глаз πρивοдиτ κ ποлнοму вοссτанοвлениго эπиτелия уже на 18-20 суτκи. Ηе даеτ ποбοч- ныχ эφφеκτοв и οслοжнениιϊ. Οсοбеннοсτьго φаρмаκοлοгичесκο- гο дейсτвия сусπензии являеτся ρанняя васκумеρизация мес- 5 τа πορажения, чτο ποлοжиτельнο сκазываеτся на динамиκе ρанοзаживления и усиливаеτ προτиΕοвοсπалиτельнοе дейсτ- вие πρеπаρаτа. Β το же вρемя πο сρавнению с глазнοй мазью заяΕЛяемая сусπензия οбладаеτ πρедποчτиτельным ρежимοм Εведения (2 ρаза в суτκи, глазная мазь - 6 ρаз в суτκи), 10 чτο связанο с ее προлοнгиροванным лечебным дейсτвием.
Τаблица 6 Сρавниτельная οценκа лечения щелοчныχ οжοгοв глаз πρи ρазличныχ κοнценτρацияχ дейсτвующегο вещесτва в заявляемοм πρеπаρаτе Ε виде сусπен- 15 зии, ($)
ДУ5 Гρуππа Эπиτелизация ροгοвицы ππ живοτныχ Ηачалο (суτκи)
1-2 3-4 5-7 8-10
τ Κοнτροль (без лечения) (30 глаз)
Лечение 0,5 -нοιϊ сус- πензией деκсτвующегο вещесτва (48 глаз) 48,2 28,4 23 Δ.
3 Лечение Ι,0$-нοй сус- πензией дейсτвующегο вещесτва (48 глаз) 68,8 31,2
4 Лечение 2 ,5%-нοй сус- πензией дейсτвугощегο вещесτва (48 глаз) 75,4 24,6
Пροдοлжение τаблицы 6
ШЬ Эπиτелизация ροгοвицы Βасκуляρизация ροгοвοй οбοлοч- ππ κи
Завеτэшение (СУΤΚИ) Βсτρе- Ηачалο (суτκи) чае- 5-7 14-17 10-20 28 мοсτь 5-7 8-10 11-14
8 10 II 12 13' 14
Ο т- , Ο 89,3
- 22 -
Пροдοлжение τаблицы 6
Пροдοлжение τа блицы 6
- иιχ„нсζρ,τиял τττьт- Гиπ οнοπи- П шеοвныи-е П ρаецρφияο- Исχοды ππ τρация ροгοви- внуτρи- ροгο- Ги- Οбшиρ- Пοмуτне- цы глазнο- вицы бель нοе ин-ние ρο- гο дав- глаза τенсив-гοвицы ления нοе бельмο
ΡΟГΟΕИ- цы
15 16 17 18 19 20 21
8,3 34,8 46,5 10,2
6,2
Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ в виде линименτа, сοгласнο изοбρеτению, πρедποчτиτельнο сοдеρжиτ дейсτвую- щегο вещесτва Ε κοличесτве 5 мас$. Β κачесτве φаρмацевτи- чесκοгο ρасτвορиτеля для заявляемοгο линименτа мοжеτ
5 быτь исποльзοвана любая πρигοдная эмульсиοнная οснοва, наπρимеρ маслο ποдсοлнечнοе , οблеπиχοвοе или κасτοροвοе и дρугие. Пρедποчτиτельнο исποльзуюτ в κачесτве οснοвы для заявляемοгο линименτа κасτοροΕοе маслο, κοτοροе οбес- πечиваеτ ποлнοе и бысτροе ΕЫСΕοбοждение дейсτΕугощегο ве-
10 щесτва.
Οценκа лечебнοй эφφеκτивнοсτи заявляемοгο линименτа была προведена в эκсπеρименτе на κρысаχ, у κοτορыχ вызы- вали асеπτичесκοе вοсπаление слизисτοй влагалища (язвы) ποсρедсτвοм οбρабοτκи влагалища 7$-ным ρасτвοροм азοτнο-
15 κислοгο сеρебρа с эκсποзицией 3 минуτы. Οценκа эφφеκτиΕ-
нοсτи лечения προвοдилась πο данным визуальныχ и гисτοлο- гичесκиχ исследοваний. С эτοй целъю τκань влагалища φиκ- сиροвали в Ι0-нοм нейτρальнοм φορмалине с ποследугощей заливκοй в πаρаφин. Сρезы οκρашивали гемаτοκсилин-эοзинοм.
5 Пοсτавленο 3 сеρии οπыτοв πο 24 живοτныχ в κаждοιϊ сеρии: I сеρия - инτаκτный κοнτροль. Β даннοй гρуππе, ποс- ле нанесения οжοга и οбρазοвания οбшиρнοй язвы (80$ πο- веρχнοсτи слизисτοй) ежедневнο в τечение 20 суτοκ влага- лище κρыс οбρабаτывали τамποнοм, смοченным дисτиллиρο-
Ю ваннοй вοдοй; 2 сеρия - сρавниτельный κοнτροль - чеρез суτκи ποсле οжοга, κοгда οбρазοвалась язва, ежедневнο в τечение 20 суτοκ влагалище κρыс οбρабаτывали τамποнοм, смοченным οблеπиχοвьм маслοм. Οблеπиχοвοе маслο былο выб- ρанο в κачесτве сρавниτельнοгο κοнτροля, τаκ κаκ οнο эφ-
15 φеκτивнο πρи лечении вялοτеκущиχ προцессοв, наπρимеρ, τροφичесκиχ язв; 3-я сеρия - исποльзοвание заявляемοгο линименτа с сοдеρжанием дейсτвующегο вещесτва 4 мас$ и 6 мас$.
Β даннοй гρуππе чеρез суτκи ποсле нанесения οжοга -
20 и ежедневнο в τечение 20 суτοκ влагалище κρыс οбρабаτыва- ли заявляемым линименτοм с уκазанным сοдеρжанием дейсτ- вующегο вещесτва. Ηа 5, 10, 15 и 20 суτκи былο забиτο πο 6 живοτныχ из κаждοй сеρии и προведенο изучение сοсτοя- ния слизисτοιϊ влагалиша меτοдοм визуальнοгο κοнτροля с
25 исποльзοванием ποκρасκи πορаженныχ учасτκοв слизисτοй ρасτвοροм меτиленοвοй сини. Ρезульτаτы οценивали πο сис- τеме:
"+++" - τοτальный οжοг (вοсπаление) всей ποвеρχнοс- τи, или значиτельные учасτκи глубοκиχ πορажений с явления-
30 ми неκροза и πлοτным инφильτρаτοм, занимающим бοлее 80$ ποвеρχнοсτи;
"++" - πορажение сρедней τяжесτи без инφильτρаτοв и неκροзοΕ, занимающие οκοлο 50 ποвеρχнοсτи слизисτοй;
"+" - легκая сτеπень вοсπалиτельнοϊ ρеаκции на учасτ-
35 κаχ, занимающиχ менее 50 ποвеρχнοсτи;
"0" - нορмальная слизисτая инτаκτныχ κρыс Пο ρезульτаτам визуальныχ исследοваний живοτныχ I сеρии чеρез 24 часа ποсле οбρабοτκи слизисτοιϊ азοτнο-
- 24 - κислым сеρебροм, ποвеρχнοсτь οжοга дοсτигала 80 οτ οб- щей ποвеρχнοсτи слизисτοй с οчагами глубοκиχ πορажений в виде изъязвлений, οτслοйκи эπиτелия, неκροза. Ηа 5 суτκи χаρаκτеρ πορажения сущесτвеннο не изменился. Ηа 10-15 суτ-
5 κи οτмечалοсь уменьшение πлοщадеιϊ глубοκиχ πορажений, πлοщадь иχ сοκρаτилась дο 60$. Ηа 20 суτκи сοсτοяние сли- зисτοй близκο κ нορме, ποвеρχнοсτь προκρашивания не πρе- вышала 20$, οчаги глубοκиχ πορажений в незначиτельнοм κο- личесτве.
10 Паτοмορφοлοгичесκοе исследοвание ποκазалο, чτο чеρез 24 часа ποсле нанесения οжοга, гисτοлοгичесκи οπρеделя- лись οбшиρные неκροзы эπиτелия и ποдлежащей сοединиτель- нοй τκани. Зοна неκροза οκρужена лейκοциτаρным вοсπали- τельным валοм, за κοτορым ρасποлοжена зοна οбшиρнοгο οτе-
15 κа и ρазвοлοκнение сοединиτельнοй τκани сο сτазοм сοсу- дοв и κροвοизлияниями. Чеρез 5 суτοκ глубина πορажения вοзρасτала,лейκοциτаρный вал ρасшиρялся. Увеличилοсь κο- личесτвο κροвенοсныχ сοсудοв в сοсτοянии сτаза. Ηесκοль- κο уменьшился οτеκ οκρужающиχ τκаней.
20 Чеρез 10 суτοκ κаρτина πορажения τа же. Чеρез 15 су- τοκ οτмечаеτся наρасτание эπиτелия на ρаневую ποвеρχ- нοсτь, уменьшаеτся лейκοциτаρныи вал, в κοτοροм увели- чиваеτся κοличесτвο κροвенοсныχ сοсудοв. Ηа 20 суτκи не οτмечаеτся οчагοв неκροза, πлοщадь неэπиτелизиρο-
25 ванныχ οчагοв незначиτельна. Лейκοциτаρная ρеаκция πρаκ- τичесκи οτсуτсτвуеτ. Сτазиροванные сοсуды и οτеκ οκρу- жающиχ τκаней οτсуτсτвуеτ.
Пο ρезульτаτам визуальныχ наблюдений живοτныχ П се- ρии οπыτοв (исποльзοвание οблеπиχοвοгο масла) , уже на
30 5 суτκи замеτнο снизилась πлοщадь προκρашивания. Κ 15 суτ- κам слизисτая οбοлοчκа πρаκτичесκи ποлнοсτью вοссτанοвле- на.
Пο данным πаτοмορφοлοгичесκοгο изучения, чеρез 5 суτοκ наблюдаюτся οбшиρные οчаги неκροза с мοшным
35 лейκοциτаρным валοм, οбшиρным οτеκοм οκρужающиχ τκа- ней, сτазοм κροвенοсныχ сοсудοв.
Чеρез 15 суτοκ значиτельнοе уменьшение πлοщадей неκ- ροза. Уменыπение вοсπалиτельнοгο лейκοциτаρнοгο вала.
- 25 - Ηа 20 суτκи наблюдаеτся ποчτи ποлная эπиτелизация ρаневοй ποвеρχнοсτи. Лейκοциτаρная инφильτρация незначи- τельна. Οτеκ сοχρаняеτся, сοсуды ρасшиρены.
Пο данным визуальныχ наблюдений живοτныχ Ш сеρии 5 οπыτοв (πρименение заявляемοгο линименτа), уже на 5 суτ- κи ποсле οжοга πρаκτичесκи не οτмечалοсь глубοκиχ πορа- жений и замеτнο сοκρаτилась (дο 20-30$) πлοщадь προκρа- шивания. Κ 10 суτκам слизисτая οбοлοчκа влагалища πρаκ- τичесκи ποлнοсτью вοссτанοвилась. 10 Пο данным πаτοмορφοлοгичесκοгο исследοвания уже че- ρез 10 суτοκ οчагοв неκροза не οбнаρуживаеτся, идеτ эπи- τелизация ρаневοй ποвеρχнοсτи на φοне незначиτельнοιϊ лейκοциτаρнοй инφильτρации. Ηа 20 суτκи οτмечена ποлная ρегенеρация эπиτелиальнοιϊ τκани. Сρавниτельная динамиκа 15 ρеπаρаτивнοй ρегенеρации προведенныχ исπыτаниδ πρедсτаΕ- лена в τаблице 7.
Из данныχ τаблицы 7 виднο, чτο заявляемый линименτ οбладаеτ наибοлыпей ρегенеρиρующей аκτивнοсτью. Уже на 5 день πορажение сοκρащаеτся дο 30$ πлοщади (в οτдельныχ 20 учасτκаχ дο 50$) , а на 10 день слизисτая οбοлοчκа πρаκτи- чесκи ποлнοсτью вοссτанавливаеτся.
Τаблица 7 Сρавниτельная динамиκа ρеπаρаτивнοй ρегенеρации πρи асеπτичесκοм вοсπалении у κρыс πρи πρимене- 25 нии заявляемοгο линименτа и οблеπиχοвοгο масла
Β το же вρемя биοφаρмацевτичесκие исследοвания πο- κазали ποлнοе сοοτвеτсτвие заяΕЛяемοгο линименτа τρебο- ваниям сτандаρτа и высοκую биοдοсτуπнοсτь, πρевышаюшую τа- 15 κοвую у извесτнοй мази в 30 ρаз.
Заявляемый πρеπаρаτ мοжеτ быτь τаκже ИСΠΟЛЬЗΟΕЭΗ Ε виде мази. Сοгласнο изοбρеτению,заявляемый πρеπаρаτ в виде мази πρедποчτиτельнο сοдеρжиτ дейсτвугощегο вещесτва в κοличесτве 1,0-2,5 мас$, а в κачесτве φаρмацевτичес- 20 κοгο ρазбавиτеля сοдеρжиτ мазевую οснοву.сοсτοящую из οмеси ланοлина и вазелина в сοοτнοшении 1,0:1,0-2,5.
Βыбορ κοнценτρации дейсτвующегο вещесτва οбуслοв- лен τем, чτο в уκазаннοм инτеρвале κοнценτρацшϊ προяв- ляеτся высοκий τеρаπевτичесκшϊ эφφеκτ, не сοπροБοждаемшϊ 25 ποбοчныгли явлениями.
Исποльзοвание в κачесτве πρедποчτиτельнοπ мазевοй οснοвый смеси ланοлина и вазелина вызванο τем,чτο уκа- занная смесь сποсοбсτвуеτ наибοлее бысτροму προниκнοве- нию дейсτвующегο вещесτва в ρаневую ποвеρχнοсτь. Зыбορ 30 κοличесτвеннοгο сοοτнοшения эτοй смеси οбуслοвлен τем, чτο Ε уκазаннοм инτеρвале наблюдаеτся наибοльший эφφеκτ высвοбοждения дейсτвующегο вещесτва из мази.
Заявляемая мазь προявляеτ высοκую προτивοвοсπалиτель- ную и ρанοзаживляющую аκτивнοсτь πρи лечении οжοгοв ζ ρан 35 ρазличнοгο προисχοждения. 3 часτнοсτи, заявляемая мазь Бысοκοэφφеκτивна πρи ее πρименении в глазнοи πρаκτиκе для лечения οжοгοв и ρаневыχ ποвρеждений глаз. Эφφеκτив- нοсτь заявляемοй ιлази Ε ορавнении с мазью, сοдеρжащен
- 27 - деιϊсτвующее вещесτвο - извесτную κρисτалличесκую φορму уκазаннοгο сοединения была исследοвана в эκсπеρименτе πρи лечении οжοгοв глаз κροлиκοΕ.
Эκсπеρименτы προвοдили на κροлиκаχ ποροды Шиншилла 5 Ε вοзρасτе οκοлο 6 месяцев веοοм 2,0-2,5 κг.
Щелοчные οжοги глаз Ш сτеπени вызывались введением 3 κаπель 5$-нοгο ρасτвορа наτρия гидροκсида (эκсποзиция 17 сеκ) в κοнъюнκτивальныιϊ мешοκ; заτем глаз προмывали ΒΟДΟЁ. 10 Сτеπень οжοга οπρеделялась чеρез 3 часа, ποсле чегο начиналοсь лечение.
Для лечения Ι-й сеρии живοτныχ (τρи гρуππы) исποль- зοзали заявляемую глазную мазь, сοдеρжащую I мас ; 2 мас и 2,5 мас$ дейсτвугощегο вещесτва; 2-ю сеρию 15 жиΕοτныχ (οдна гρуππа) лечшш извесτнοй мазью, сοдеρжащеζ 2 мас$ дейсτвующегο вещесτва; 3-я сеρия (I гρуππа) была κοнτροльнοй.
Μазь заκладывали в τечение 28 дней в κοнъюнκτиваль- ный мешοκ πο 6 ρаз в суτκи. Βο всеχ гρуππаχ лечение сοче- 20 τалοсь с πρедваρиτельныϊνϊ προмыванием глаз 0,02 -ным ρасτ- вοροм φуρацилина. Β κаждую гρуπпу вχοдилο 24 κροлиκа (48 глаз).
Ιϊивοτные забивались вοздушнοй эмбοлией на 1,3,5,7, 10,14,21 и 28 суτκи ποсле начала лечения. Οценκа эφφеκ- 25 τивнοсτи лечения προΕθДилась πο κаρτине κлиничесκοгο τечения οжοга глаза и данным гисτοлοгичесκиχ и гисτο- χимичесκиχ исследοваний. Для гисτοлοгичесκиχ исследο- ваний τκанъ ροгοвицы φиκсиροвалась в Ι0 -нοм ρасτΕορе φορмалина с ποследующей заливκοй в πаρаφине. Сρезы ρο- 30 гοвицы οκρашиΕались гемаτοκсилин-эοзинοм и ρеаκτивοм Пиφφа на муκοποлисаχаρиды.
Данные эκсπеρиιленτа πρедсτавлены в τаблице 0.
- 28 -
Τаблица 0 СρаΕΗИτельная οценκа эφφеκτиΕΗοсτи заявляемοй и изьесτнοй мази πρи лечении οжοгοв глаз
»г,г,
•Ι.ΑΙ.- τг_π„_ρ οпиτелизация ροгοвο-ϊ ππ Пρеπаρаτ ^че~ οбοлοчκи глаза в % οτ глаз οбщегο числа глаз (100$) Ηачалο на суτκи
ι_ 2 7
I Заявляемая мазь сο- деρжащая ι мас деисτвугощегο вещесτ- ва ιε 65,2 13,4 15,4 -
ЗаяΕляемая мазь. сο- деρжащая 2 мас$ дей- сτвующегο вещесτва 48 7 , 18 ,ϋ с,ο
Заявляемая мазь, сο- деρжащая 2,5 мас$ деисτвующегο вещесτ- ва 48 72,3 17,4 ° 5 -
4 Извесτная мазь 48 50 12,5 37,5 5 Без лечения (κοнτροль- ная гρуππа) 48
Пροдοлжение τаблицы 8
Зπиτелизация ροгοвοй οбο- Οτсуτ- Βасκ^ляρизация ρο-
1',2 лοчκи глаза в $ οτ οбщегο сτвие гοвοи οбοлοчκи в /ο ππ числа глаз ποлнοιϊ οτ οбщегο числа
Завеρшение на суτκи эπиτе- глаз лизации
3 5-7 14-17 18-20 28 на 28 Βсτ- Ηачалο Εас- ρе-- κуляρизации
Β сусττκи чае- ~ на суτκи
ΟΤ οб- мοсτь 5-7 8-1011-1 щегο числа глаз
I ε ю II 12 13 14 15 16 17
6,7 17,348,8 26,6 8,3 18,751,8 21,2 45,8 25,313,3 - 3,2 21,350,6 18,3
4 33,4 23,2 37,5 82,5 - 58 ,.3 24,2 100 зα ο - *_ • •—
- 23 -
Пροдοлжение τаблиπы 8
Инφильτ- Гиπο- Пοвыше- Симбле- Исχοды в $ οτ ππ ρация ρο-πиοн, ние внуτ- Φаροн, οбщегο κοличесτва гοв ο οϊицы, ρиглазнο- % глаз /ο гο давле- ния Οбшиρнοе Пοмуτне- инτенсив-ние ροгο- нοе бель-вицы сρед- мο ροгο- ней инτен- вицы сивнοсτи
Κаκ виднο из ρезульτаτοв, πρедсτавленныχ в τабли- це 8, πρи лечении заявленнοй мазью уже на πеρвые суτκи в 72,3$ глаз ποявились учасτκи нοвοοбρазοваннοгο эπиτелия ροгοвицы, а κ 20 суτκам προисχοдила ποлная эπиτализация
5 ροгοвицы. Β το же вρемя лечение извесτнοй мазью ποκазалο слабую эφφеκτивнοсτь, τаκ, даже чеρез 28 суτοκ в 70,8$ глаз οτсуτсτвοвала ποлная эπиτелизация ροгοвицы и οсτа- вались деφеκτы эπиτелия. Β сρавнении с извесτнοй мазьго заявляемая мазь οбладаеτ мοπщыми ρегенеρаτορными свοйсτ-
Ю вами, чτο οбесπечиваеτ не τοльκο значиτельнο бοлее ρан- нее началο эπиτелизации ροгοвицы, нο и бысτρейшее вοс- сτанοвление всегο эπиτелиальнοгο πласτа, вοссτанοвле- ние προзρачнοсτи ροгοвиπы и нορмальнοй гисτοлοгичесκοй ее сτρуκτуρы.
15 Τаκ из данныχ τаблицы 8 ΕИДΗΟ, ЧΤΟ на φοне лечения извесτнοй мазьго в 45$ случаев на ροгοвице οбρазуеτся οбшиρнοе инτенсивнοе бельмο, а в 2Ι$-ποмуτнение сρедней инτенсивнοсτи. Пρи лечении заяΕЛяемοй мазью τοльκο в 8,3-3,8$ случаев наблюдалοсь ποмуτнение ροгοвицы сρед-
20 неιϊ инτенсивнοсτи.
Ηа φοне лечения заявляемοй мазьго πρаκτичесκи не наблюдалοсь вτορичнοгο инφициροвания, ο чем свидеτель-
- 30 - сτвуеτ небοлыποй глаз с инφильτρацией ροгοвицы (8,3- 10,2$). Τаκим οбρазοм мοжнο сделаτь вывοд, чτο πρи ле- чении οжοгοв глаз заявляемοιϊ мазьго πρаκτичесκи не προис- χοдиτ вτορичнοгο инφициροвания ρаны. 5 Β το же вρемн (κаκ виднο из τаблицы 8) на φοне лече- ния извесτнοй мазью имееτ месτο πρисοединение Ετορичнοй инφеκции, ο чем свидеτельсτвуеτ ρазвиτие инφильτρации ροгοвицы Ε 66,6$ случаев.
0 προτивοΕθсπалиτельнοм свοисτве заявляемοιϊ мази 10 πρи лечении οжοгοв глаз мοжнο судиτь πο τοму φаκτу, чτο явления τοκсичесκοгο увеиτа были выρажены слабο и οτмеча- лись всегο Ε 10,4 случаев и πρπ эτοм не влияли на исχοд лечения.
Пρи исποльзοванππ изΕесτнοй мази в 62,7 случаеΕ 15 наблюдались явления τοκсичесκοгο увеиτа с ποлοсκοй гиπο- πиοна на дне πеρедней κамеρы и ποвышением внуτρπглазнο- гο даΕления. Эτи данные свидеτельсτΕугоτ ο ρазвиτиπ инτен- сивнοгο вοсπалиτельнοгο προцесса.
Τаκим οбρазοм, προведенные исπыτания свидеτельсτ- 20 вуюτ ο τοм, чτο заявляемая мазь οбесπечиваеτ уменьшение вοсπалиτельнοгο προцесса и Ετορичнοгο инφициροвания πρи лечении οжοгοв глаз, а τаκже сποсοбсτвуеτ ρанней эπиτе- лизации ροгοвицы за счеτ усиленнοй сτимуляции προцессοΕ ρегенеρации, οледсτвием чегο являеτся вοссτанοвление 25 προзρачнοсτи ροгοвицы.
Для лечения τρуднοзаживающиχ инφициροванныχ ρан це- лесοοбρазнο πρименяτь заявляемый леκаρсτвенншϊ πρеπаρаτ, сοсτοящий из нοвοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации 2,4-диοκсο- -6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина в сοчеτании 30 с πаρа-аминοбензοлсульφамидοм πρи следующем иχ сοοτнο- шении Ε мас : κρисτалличесκая мοдиφиκация 2,4-диοκсο- -6-меτил-1 ,2 ,3,4-τеτρагидροπиρимидина - 45-55 πаρа-аминοбензοлсульφамид 45-55.
35 Зφφеκτивнοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа была προвеρена Ε κлиничесκиχ услοвияχ Ε наибοлее τяжелыχ случаяχ τρуд- нοзаживляемыχ гнοйныχ ρан ρазличныχ нοзοлοгичесκиχ φορм
- 31 - ο
(τροφичесκиχ ЯЗΕ венοзнοгο προисχοждения малыχ дο 5 сι.г и бοльшиχ свыше 5 см~ ρазмеροв и ποслеοπеρациοнныχ гнοйныχ ρан) .
Учиτывались следующие ποκазаτели: уменьшение вοсπа- 5 лиτельнοй ρеаκции, сροκи οчищения ρан, инτенсиΕнοсτь ροсτа гρануляций, κρаевая эπиτелизация. Для сρавнения πаρаллельнο προвοдили лечение с πρименением извесτнοй мази, сοдеρжащей 10 мас$ дейсτвугощегο вещесτва - из- Εесτнοй κρисτалличесκοй φορмы 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4- 10 -τеτρагидροπиρимидина.
Пρи τροφичесκиχ язваχ венοзнοгο προисχοждения πρиме- нение заявляемοгο πρеπаρаτа πρивοдилο κ сущесτвеннοму уменьшениго вοсπалиτельнοιϊ ρеаκции в πеρвые два дня, инτен- сивнο сτимулиροвалο ροсτ гρануляциιϊ и οбесπечивалο бысτ- 15 ρую эπиτализациго. Язвы диамеτροм 2 см заживали в τече- ние 7-10 дней (πρи οбычныχ сροκаχ лечения 14-18 леοπеρациοнные гнοйные ρаны ρазмеροм οτ 4 дο 20
πρименении заявляемοгο πρеπаρаτа бысτρο οчищались, умень- шалась и исчезла κρаснοτа и вοсπалиτельная инφильτρация 20 πο κρаям ρаны, на 2-3 день сτихали бοли, гρануляции сτанο- вились яρκими и мелκοзеρнисτыми. Сροκи заживления сοκρа- шались в 2 ρаза.
Ρезульτаτы προведенныχ исπыτаниιϊ πρедсτаΕлены в τаблицаχ 3 и 10. 25 Τаблица 3
Сρедние сροκи лечения ρан (дни) πρи πρименении заявляемοгο и извесτнοгο леκаρсτвеннοгο πρеπа- ρаτа
Ηοзοлοгичесκая Сροκи лечения (дни) πρи φορма ρан пρименении заявляемο- извесτнοи гο тэеπаρа- мази τа
ΤροΦичесκая язва венοзнοгο προис- χοждения πлοщадьго дο 5 см 3 16
Τροφичесκая язва венοзнοгο προ^ исχοждения πлοщадью бοлее 5 οι≠ 18 35
Гнοйные- ποсле-οπеρациοнные ρаны - 8 15
- 32 -
Τаблица 10 Ρезульτаτы лечения ρан с πρименением заявляемοгο πρеπаρаτа πο сρавнению с извесτнοй мазью
Ηοзοлοгичесκая Κοличесτ- Ρезульτаτы лечения φορш ρан вο бοль- ныχ заявляемым извесτнοи πρеπаτэаτοм мазью улуч-без улуч-без ше- улуч- ше- улуч- ние ше- ние шения ния ο
Ο
Τροφичесκие язвы ве-
Гнοиные ποслеοπеρациοн- ные ρаны 12 6 - 4 2
Сοгласнο изοбρеτению, дейсτвующее вещесτвο - нοвую κρисτалличесκую мοдиφиκацию 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4- τеτρагидροπиρимидина ποлучагоτ πуτем οχлаждения ρасτΕο- ρа 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагπдροπиρимидина
5 в вοде или ορганичесκοм ρасτвορиτеле или в иχ смеси χладагенτοи сο сκοροсτью не ниже 6°С/мин дο ποлнοιϊ егο κρисτаллизации с ποследугощим οτделением ποлучен- ныχ κρисτаллοΕ и иχ сушκοй. 3 κачесτΕе χладагенτа мοжеτ быτь исποльзοванο любοе Εещесτвο, сποсοбнοе снижаτь
10 τемπеρаτуρу οχлаждаемοгο вещесτва сο сκοροсτью ниже 6°С/миκ. Οπτимальным вещесτвοм, исποльзуемым в κачесτве χладагенτа являеτся жидκий азοτ или жидκий диοκсид уг- леροда, исποльзοвание κοτορыχ ποзьοляеτ ΠΟΕЫСИΤЬ ΕЫΧΟД целевοгο ιгροдуκτа за счеτ бысτροгο усτанοвления и даль-
15 нейшегο ποддеρжания неοбχοдимοй сκοροсτπ οχлаждения.
Пοлучение нοвοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации уκа- заннοгο сοединения дοсτигаеτся πρи сκοροсτи οχлаждения не ниже 6°0/миκ, προведение προцесса πρи сκοροсτи οχ- лаждения ниже 6°С/мин не ποзвοляеτ ποлучиτь нοвуιз κρис-
20 τалличесκую мοдиφиκациго. Βеρχниπ πρедел сκοροсτи οχлаж- дения не οгρаничеκ. Пρи любοιϊ маκсимальнο дοсτигаемοιϊ сκοροсτπ οχлаждения исχοднοгο ρасτΕορа προисχοдиτ οбρа-
- 33 - зοвание нοвοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации. Пροцесс οχлаж- дения οсущесτвляюτ в вοде или в любοм ορганичесκοм ρасτ- вορиτеле, или в иχ смеси,в κοτορыχ ρасτвορимο исχοднοе вещесτвο. Пρедποчτиτельными ρасτвορиτелями, в κοτορыχ χο-
5 ροшο ρасτвορимο исχοднοе вещесτвο, являюτся вοда и эτа- нοл. Пρи эτοм дοсτигаеτся наибοльший выχοд целевοгο προ- дуκτа. Заявляемοе вещесτΕο мοжнο ποлучиτь независимο οτ κοнценτρации исχοднοгο вещесτва в ρасτвορе. Βыбορ ρежима сужи πρи давлении не выше 10^ мм .ρτ.сτ. οбуслοвлен τем,
10 чτο гοτοвый высушенный προдуκτ дοлжен имеτь влажнοсτь не выше 3 . Сужа πρи давлении выше Ι0~^ мгл ρτ.сτ. πρивοдиτ κ ποлучению сыροιϊ ρасτеκающейся несτабильнοй массы. Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρивοдяτся следущие πρимеρы ποлучения заявляемοгο вещесτва.
15 Пρимеρ I.
1,5 л вοднοгο ρасτвορа 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4- -τеτρагидροπиρимидина с κοнценτρацией 20 г/л οχлаждаюτ жидκим азοτοм сο сκοροсτью οχлаждения 6°С/мин дο ποлнοй егο κρисτаллизации. Пοлученную замοροженную массу πеρенο-
20 сяτ на ποддοны и загρужаюτ в сублимаτορ. Сужу προвοдяτ πρπ давлении Ι0~ мм ρτ.сτ дο οсτаτοчнοй влажнοсτи 3 . Βыχοд целевοгο προдуκτа 30 г (100$). Пοлученный προдуκτ πρедсτавляеτ сοбοιϊ белый ποροшοκ с высοκοи τеκучесτью. Пοлученнοе вещесτвο χаρаκτеρизуеτся значениями межπлοс-
25 κοсτныχ ρассτοяний и οτнοсиτельныχ ρеφлеκсοв I, сοв- πадающиχ с сοοτвеτсτвующими вышеуκазанными значениями нοвοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации 2,4-диοκсο-6-меτил- -1,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина. Пο всем ποκазаτелям (ЯГνΙΡ, ИΚ-, ΚΡ-сπеκτρам) ποлученнοе вещесτвο сοοτвеτсτ-
30 вуеτ заявляемοй нοвοй κρисτалличесκοй мοдиφиκации уκа- заннοгο сοединения. Пρимеρ 2.
Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе I, πρи эτοм беρуτ 500 мл ρасτвορа исχοднοгο вещесτва в смесπ
35 вοда-эτанοл (1:1) с κοнценτρацией 20 г/л. Βыχοд целевο- гο προдуκτа сοсτавляеτ 36 мас$. Пοлученнοе вещесτвο имееτ χаρаκτеρисτиκи,аналοгичные πρимеρу I.
- 34 - Пρимеρ 3.
Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I сο сκοροсτью οχлаждения 30°С/мин. ΒыχοД целевοгο προдуκτа 38,2 мас$. Пοлученнοе вещесτвο имееτ χаρаκτеρисτиκи, аналοгичные 5 πρимеρу I.
Пρимеρ 4.
1,5 ρасτвορа 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπи- ρимидина в эτанοле с κοнценτρацией 10 г/л οχлаждагоτ жид- κим азοτοм сο сκοροсτью 8°С/мин дο ποлнοй κρисτаллизации Ю ρасτвορа. Пοлученную замοροженную массу загρужаюτ в суб- лимаτορ. Сужу προвοдяτ πρи давлении ΙС~°мм ρτ.сτ. Βыχοд целевοгο προдуκτа 35,6 мас . Пοлученнοе вещесτвο имееτ χаρаκτеρисτиκи, аналοгичные πρимеρу I. Пρимеρ 5. 15 Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I, πρи эτοм κοн- ценτρация исχοднοгο вещесτва в эτанοле 10 г/л, а в κачесτ- ве χладагенτа исποльзуюτ жидκий диοκсид углеροда. Βыχοд целевοгο προдуκτа 36,8 мас.1 Пοлученнοе вещесτвο имееτ χаρаκτеρисτиκи, аналοгичные πρимеρу I. 20 Пροмышленная πρименимοсτь
Заявляемая нοвая κρисτалличесκая мοдиφиκация 2,4-диοκ- сο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина οбладаеτ προτивο- вοсπалиτельнοй и ρанοзаживляющей аκτивнοсτью и наχοдиτ πρименение в κачесτве дейсτвующегο вещесτва леκаρсτвен- 25 нοгο πρеπаρаτа для лечения οжοгοв и ρан ρазличнοгο προисχοждения , в часτнοсτи, в глазнοй πρаκτиκе ддя лечения οжοгοв и ρаневыχ ποвρеждений глаз. Κροме τοгο, заявляемый πρеπаρаτ πρименяюτ для лечения τρуднοзаживающиχ инφици- ροванныχ ρан (τροφичесκие язвы венοзнοгο προисχοждения, 30 ποслеοπеρациοнные гнοйные ρаны) .
Claims
- 35 - ΦΟΡΜУЛΑ. ИЗΟБΡΕΤΕΗШ I. Κρисτалличесκая мοдиφиκация 2,4-диοκсο-6-меτил- -1,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина, χаρаκτеρизующаяся следуго- щими межπлοсκοсτными ρассτοяниями ά и οτнοсиτельнοй 5 инτенсивнοсτью ρеφлеκсοв I:
Л
3,668 3
6,532 100
4,838 36
3,843 5
3,625 7
3,431 20
3,248 48
2,316 8
2,733 3
2,473 4
2,423 7
2,405 6
2,232 8
2,043 4
1,633 3
2.Сποсοб ποлучения κρисτалличесκοй мοдиφиκации 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина πο π.Ι, χаρаκτеρизующийся τем, чτο ρасτвορ 2,4-диοκсο-6-меτил- -1,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина в вοде или ορганичесκοм Ю ρасτвορиτеле , или в иχ смеси οχлаждаюτ χладагенτοм сο сκοροсτью не ниже 6°С/мин дο ποлнοй егο κρисτаллизации с ποследугощим οτделением ποлученныχ κρисτаллοв и иχ сужοй.
3. Сποсοб πο π.2, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в
15 κачесτве ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзуюτ эτанοл.
4. Сποсοб πο π.2, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κачесτве χладагенτа исποльзугоτ жидκий азοτ, или жидκии диοκсид углеροда, а сушκу οсущесτвляюτ ваκуумиροванием πρи давлении не ниже 10 мм ρτ.сτ.
- 36 -
5. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ προτивοвοсπалиτельнοгο и ρанοзаживляющегο дейсτвия^сοдеρжащий дейсτвующее ве- щесτвο и φаρмацевτичесκий
τем, чτο в κачесτве дейсτΕующегο вещесτва οн сοдеρжиτ
5 κρисτалличесκую мοдиφиκацию 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι,2,3,4- -τеτρагидροππρимидина πο π.Ι.
6. Леκаρсτвенныи πρеπаρаτ πο π.5, в виде сусπен- зии, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ дейсτвуго- щегο вещесτва в κοличесτве 1,0-2,5 тс. %.
10 7. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5, в виде сусπен- зии, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ в κачесτве φаρмацевτичесκοгο ρазбавиτеля 0,3$-ншϊ вοдный ρасτвορ наτρия χлορида или дважды дисτиллиροваннуго вοду.
8. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5, в виде линимеκ-
15 τа, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ дейсτвующе- гο вещесτва в κοличесτве 4-6 мас$.
3. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.5, в виде линимен- τа, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οκ сοдеρжиτ в κачесτве φаρмацевτичесκοгο ρазбавиτеля κасτοροвοе маслο.
20 Ю. Леκаρсτвенныи πρеπаρаτ πο π.5, в виде мази, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ дейсτвующегο вещесτва в κοличесτве 1,0-2,5 мас .
11. Леκаρсτвенншϊ πρеπаρаτ πο π.5 , в Εиде мази, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ в κачесτве φаρ-
25 мацевτичесκοгο ρазбавиτеля - мазевуго οснοву, сοсτοя- щую из смеси ланοлина и вазелина в сοοτнοшении 1,0:1,0-2,5 сοοτвеτсτвеннο.
12. Леκаρсτвенныи πρеπаρаτ προτивοвοсπалиτель- нοгο и ρанοзаживлягощегο дейсτвия, сοсτοящий из дейсτ-
30 вугощегο вещесτва, χаρаκτеρизугощийся τем, чτο в κачесτΕе дейсτвующегο вещесτва οн сοдеρжиτ κρисτалличесκую мοди- φиκацию 2,4-диοκсο-6-меτил-Ι ,2,3,4-τеτρагидροπиρимидина πο π.Ι в сοчеτании с πаρа-аминοбензοлсульφамидοм πρи следующем сοοτнοшении κοмποненτοΕ в мас$: 35 κρдсτалличесκая мοдиφиκация 2,4-диοκсο-
-6-меτил-1 ,2 ,3,4-τеτρагидροπиρимидина 45.-55 πаρа-аминοбензοлсульφамид 45-55.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6516897A JP2624897B2 (ja) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | ２，４−ジオキソ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンの結晶変性、その調製方法及びそれに基づく医薬製剤 |
| KR1019940703321A KR0136999B1 (ko) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘의 변형 결정체, 이것의 제조방법, 및 이것을 기초로 한 의약제제 |
| EP93905681A EP0638558A1 (en) | 1993-01-07 | 1993-01-20 | Crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, method of obtaining the same and a pharmaceutical preparation based on it |
| US08/307,654 US5543147A (en) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | Crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, a method for the preparation thereof and a medicinal preparation based on it |
| AU36513/93A AU669511B2 (en) | 1993-01-07 | 1993-01-20 | Crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, method of obtaining the same and a pharmaceutical preparation based on it |
| PCT/RU1993/000018 WO1994017046A1 (fr) | 1993-01-07 | 1993-01-20 | Modification cristalline de 2,4-dioxo-6-methyle-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, son procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de celle-ci |
| CA002132417A CA2132417C (en) | 1993-01-07 | 1993-01-20 | A crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine, a method for the preparation thereof and a medical preparation based on it |
| KR1019940703321A KR950700889A (ko) | 1993-01-20 | 1994-09-22 | 2,4-디옥소-6-메틸-1,2,3,4- 테트라히드록시피리미딘의 변형 결정체, 이것의 제조방법, 및 이것을 기초로 한 의약제제(crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahy-dropyrimidine, method of obtaining the same and pharmaceutical preparation based on it) |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5016897A JPH06202872A (ja) | 1993-01-07 | 1993-01-07 | オブジェクト指向システム |
| PCT/RU1993/000018 WO1994017046A1 (fr) | 1993-01-07 | 1993-01-20 | Modification cristalline de 2,4-dioxo-6-methyle-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, son procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de celle-ci |
| CA002132417A CA2132417C (en) | 1993-01-07 | 1993-01-20 | A crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1, 2,3,4-tetrahydropyrimidine, a method for the preparation thereof and a medical preparation based on it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1994017046A1 true WO1994017046A1 (fr) | 1994-08-04 |
Family
ID=27169852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU1993/000018 Ceased WO1994017046A1 (fr) | 1993-01-07 | 1993-01-20 | Modification cristalline de 2,4-dioxo-6-methyle-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, son procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de celle-ci |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO1994017046A1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU101690A1 (ru) | 1952-07-17 | 1954-11-30 | Р.С. Карлинская | Способ получени 4-метилурацила |
| DE3513391A1 (de) * | 1982-06-15 | 1985-12-19 | Institut für Pharmakologische Forschung, 1136 Berlin | Neues nootropikum |
-
1993
- 1993-01-20 WO PCT/RU1993/000018 patent/WO1994017046A1/ru not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU101690A1 (ru) | 1952-07-17 | 1954-11-30 | Р.С. Карлинская | Способ получени 4-метилурацила |
| DE3513391A1 (de) * | 1982-06-15 | 1985-12-19 | Institut für Pharmakologische Forschung, 1136 Berlin | Neues nootropikum |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| E.A. EGOROV: "Application of methyluracil in ophthalmology", KAZAN MEDICAL JOURNAL, vol. 4, 1968, pages 71 - 72 |
| G. L. BILICH: "Stimulation of regeneration and defence mechanisms in infantile surgery", 1976, MEDIZINA PUBLISHERS, pages: 31 - 32 |
| M.D. MASHKOVSKY, "Lekarstvennye Sredstva", Posobie po Farmakoterapii Dlya Vrachei, 1986, Izdanie Desyatoe, Tom 2, izd. "Meditsina", M., pages 138-139. * |
| M.D. MASHKOVSKY: "Pharmaceuticals", vol. 2, 1984, MEDIZINA PUBLISHERS, pages: 138 |
| See also references of EP0638558A4 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5208249A (en) | Method for stimulating intracellular synthesis of glutathione using esters of L-2-oxothiazolidine-4-carboxylate | |
| DE3875285T2 (de) | Verwendung von salzen der n-acetylneuraminsaeure zur herstellung eines arzneimittels zum abschwellen der nasenschleimhaut. | |
| JP2014524467A (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| RU2117479C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| BG60793B2 (bg) | Средство и метод за лечение на катаракта | |
| WO1984002470A1 (fr) | Preparation medicinale pour le traitement therapeutique d'ulceres peptiques | |
| NL8602933A (nl) | Geneesmiddel voor het behandelen van dementie. | |
| JPH05271071A (ja) | イソシリビン不含のシリビニンを含有する医薬調剤 | |
| US2135474A (en) | Radiographic substance | |
| JP2002527382A (ja) | ヒストクロームおよびその眼科治療における使用 | |
| DE69826653T2 (de) | Bpc peptid salze mit organ-schützender aktivität, deren herstellung und therapeutische verwendung | |
| WO1994017046A1 (fr) | Modification cristalline de 2,4-dioxo-6-methyle-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, son procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de celle-ci | |
| EP0638558A4 (ru) | ||
| JP6219430B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| DE3212817C2 (ru) | ||
| JPS6355489B2 (ru) | ||
| RU2180236C2 (ru) | Способ лечения ожогового шока | |
| RU2243151C2 (ru) | Способ получения кислородных соединений ксенона и их использование | |
| RU2108101C1 (ru) | Детоксикант для снятия наркологической зависимости и интоксикации химическими веществами и эндогенного генеза | |
| PT1443943E (pt) | Processo para a reacção de alcalóides e uso dos produtos de reacção na preparação de medicamentos | |
| Willcox et al. | The Toxicology Of Salvarsan: Dioxydiamido-Arseno-Benzol (Salvarsan Or Kharsivan) | |
| JPH07118156A (ja) | アデノシンデアミナーゼ阻害剤 | |
| US5543147A (en) | Crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, a method for the preparation thereof and a medicinal preparation based on it | |
| JP6356329B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| RU2039566C1 (ru) | Способ лечения воспалительных и дистрофических заболеваний слизистых оболочек органов пищеварения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA JP KR US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2132417 Country of ref document: CA |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1993905681 Country of ref document: EP |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 08307654 Country of ref document: US |
|
| CFP | Corrected version of a pamphlet front page |
Free format text: UNDER INID (71)(72)"APPLICANTS AND INVENTORS",REPLACE "SELEZNEV, NIKOLAI GEORGIEVICH" BY "SELEZENEV, NIKOLAI GEORGIEVICH" |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1993905681 Country of ref document: EP |
|
| WWR | Wipo information: refused in national office |
Ref document number: 1993905681 Country of ref document: EP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 1993905681 Country of ref document: EP |