WO1994019318A1 - Compose de 5-aminoacetylaminosulfonanilide - Google Patents

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Kensei Yoshikawa
Shiuji Saito
Yohichi Shimazaki
Mariko Kasiwa
Katsuo Hatayama
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention has an anti- action, antipyretic action, analgesic action and anti-allergic action
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of solving the above problems, and as a result, have found that the 5-aminoacetylaminosulfonanilide compound shown below can achieve the object, and have completed the present invention. did.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R 1 represents a phenyl group, a halophenyl group or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group or a benzyl group having 3 to 5 carbon atoms, or R2 And R3 together represent a group that forms a 5- to 5-membered heterocyclic ring.
  • the halophenyl group represented by R 1 is a phenyl group substituted by one or two identical or different fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is cyclobutyl. Mouth bil group, cyclopibutyl group, cyclopentino group, cyclohexyl group, cycloheptinol group or cyclooctyl group.
  • the alkyl group having 1 to 7 carbon atoms of R 3 is a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-bromo group, an isobromo group, an n-butyl group.
  • Group, isobutyl group, n-bentyl group, n-hexyl group, n-hexyl group, etc., and the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is cyclobutyl C3 building group, cyclobutyl group, cyclobenzyl group.
  • a cyclohexyl group, a cyclohexyl group or a cyclooctynole group, and an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms includes an aryl group, a 2-buteninole group, a 3-butenyl group, and a 3-methyl-2- group. Buteninole group and the like.
  • the group in which R2 and R3 become " ⁇ to form a 5- to 7-membered heterocyclic ring includes, for example, pyrrolidino, biberidino, hexamethyleneimino, morpholino, thiomorpholino, biverazino, 4 -Methylbiverazino group.
  • Salts are salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or acetic acid, brobionic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, phthalic acid, keichic acid It is a salt with organic acids such as glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the method for producing the compound of the present invention is as follows.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be obtained by, for example, a production method shown in the following reaction route (i) using 2-fluoro-5-dinitroaline as a starting material. Reaction path (i)
  • R1, R2 and R3 are as defined above, and X is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • N- (2-fluoro-5-nitrophenyl) methanesulfonamide and a compound represented by the formula (II) are subjected to an etherification reaction in the presence of a base to give a compound represented by the formula (III.).
  • a compound that can be obtained can be obtained.
  • Examples of the base in this reaction include lithium metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide, sodium carbonate, lithium carbonate such as lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and the like.
  • Alkali metal bicarbonate such as hydrogen carbonate bicarbonate, sodium hydride, alkaline metal hydride such as hydrogen hydride realm, inorganic base or triethylamine such as metal sodium, sodium amide, tri-n-butylamine, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] 1-5-Nonene, 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] — 7-Pendecene, pyridine, organic bases such as dimethylaminoviridine Can be
  • This reaction can be carried out without solvent or with dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, cyclobenzene, pyridine, N, N-dimethylformamide
  • the solvent can be arbitrarily selected such as solvent, dimethyl sulfoxide, water, dichloromethane, and chloroform.
  • This reaction is usually carried out in a solvent, but the solvents include dichloromethane, chloroform, dihydroxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, xylene, acetone, acetonitrile, water, pyridine, ', N — Dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the compound of the formula (VI) is nitrated by using a nitrile or nitrite or the like, and the compound of the formula (VII) can be obtained.
  • the agent include sodium nitrate, nitric acid rim, iron nitrate, and rare nitrate.
  • the solvent used in this reaction is preferably selected arbitrarily according to the nitrating agent.Sulfuric acid, acetic anhydride, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, dichloromethane, methanol, chloroform, benzene, Dioxane, ethanol and the like.
  • the halogen atom of the compound represented by the formula (VI I) is replaced with the compound represented by the formula (VI II) or an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or formic acid Acetic acid, brobionic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, phthalic acid, keichic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • the compound of the present invention [the compound represented by the formula (I)] can be obtained by performing a substitution reaction using a salt with an organic acid.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate, and hydrogencarbonate, triethylamine, and tri-n-butylamine. , 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] one 7-ndecene, four-methylmorpholine, 1-methylbiberidine, pyridine, N, Organic bases such as N-dimethylaminoviridine, and a substituted compound represented by the formula (VI II) can be used as the base.
  • This reaction is carried out without solvent or with acetone, acetonitrile, ethyl acetate, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrobenzene, pyridine, N, N-dimethylformamide, It is preferable to perform the reaction in a solvent such as dimethyl sulfoxide.
  • potassium iodide tris [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] amine, tetra-n-butylammonium Muchloride, tetra-n-butyl Quaternary ammonium salts such as ammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, and tricabutylmethylammonium chloride; crown ethers such as 18-crown-16 ether; Can also accelerate the reaction.
  • the compound of the formula (IX) can be obtained by nitrating the compound of the formula (IX) in the same manner as in the step (e) of (1).
  • Inorganic acids in this reaction include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids include acetic acid, propionic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, and the like. Examples include phthalic acid, keichic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent.
  • solvent examples include acetone, acetonitrile, ethyl sulphate, disobrovir ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, benzene, nitrobenzene, and dichloromethane. , Such as black mouth Holm.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally in conventional dosage forms.
  • Example 1 In Example 1 (6), N- (5-chloroacetylamino-4-nitro-12-phenoxyphenyl) methanesulfonamide obtained by the method of (1) to (5) was used as a raw material.
  • the compounds of the present invention shown in Table 1 were obtained in the same manner as in Example 1 (6) except that the following amines were used in place of the n-butylamine used.
  • n-Broviramine n-Bentilamine, Isobroviramine, Cyclobutyramine, Cyclobutylamine, Cyclobentylamine, Cyclohexylamine, Arylamine, Benzylamine, Jethylamine, Jibulin Vilamin, Viveridine, Morpholine ⁇ table 1 ⁇
  • N- [5-Chloroacetylamino-2- (2-chlorophenoxy) -14-nitrophenyl] methanesulfonamide is used in the case of C6)
  • n-: Butylamine The following compound of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 (6) except that n-proviramine, cyclobutyramine or arylamine was used instead.
  • Example 1 (6) N- (5-chloroacetylamino-2-cyclohexyloxy-1-2-trophenyl) methanesulfonamide was replaced with n- bromoviramine or cyclopropyl in place of n-butylamine used in Example 1 (6).
  • the following compound of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 (6) except that amine was used.
  • Example 1 N— (5-chloroacetylamino-4-nitro-12-phenoxyphenyl) methanesulfonamide obtained by the method of (1) to (5)].
  • N, '' Pam 1.2 g, monomethylamine hydrochloride 0.5 s and triei ';.
  • a dimethylformamide 1 Om1 solution containing 6s was stirred at room temperature for 10 hours. reaction To the solution was added 5 ml of 3N hydrochloric acid, and then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give yellow crystals of N- (5-methylaminoacetyl). 4-amino-2-aminophenol) 0.40 g of methyl sulfonamide was obtained.
  • CD i In a 140 ml solution of ethyl acetate containing 7.0 g of N- (5-amino-phenoxyphenyl) methanesulfonamide and 6.2 g of phthaloylglycine obtained by the method of (1) to (3). At room temperature, 1-ethyl 3- (3-dimethylaminobuguchi) carbopimid hydrochloride was added, and the mixture was stirred for 19 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate obtained by filtration and the filtrate were extracted with ethyl acetate.
  • Example 23 In place of the 1 ⁇ -[5- (n-butylaminoacetylamino) 1-42-trou 2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide used in Example 23, obtain it by the method of The same procedure as in Example 23 was carried out except that N- [4-212trough 5- (n-butyl ⁇ -biraminoacetinolamino) -2—phenoxyphenyl] methanesulfonamide was used. [4-Nitro 5- ( ⁇ -propylaminoacetylamino) -12-phenoxyphenyl] methanesulfonamide hydrochloride was obtained.
  • the compound of the present invention exhibits anti-inflammatory, antipyretic, analgesic, and antiallergic effects and has little side effects such as gastrointestinal tract disorders, so that it is useful as an antipyretic, antipyretic, analgesic, and antiallergic agent. is there.
  • Test Example 1 Force lagenin foot edema test
  • Adjuvant arthritis was induced by injecting 0.7% mycobacterium tuberculosis suspended in liquid paraffin subcutaneously into the left leg of Lewis rats (10 rats per group). 15-18 days after adjuvant administration, using arthritic rats showing a vocal reaction to flexion and extension stimulation pain of the right hind ankle joint, a sample suspended in a 5% aqueous solution of arabia gum [Compounds of the present invention a, b, k and m And a control drug were orally administered at a dose of 1 ml per 100 g body weight. The presence or absence of a vocal reaction was measured over time up to 5 hours after administration, and the analgesic effect was examined by determining the suppression rate (%). The administered dose of the sample was 1. Omg Zkg.
  • Table 4 shows the results. [Table 4] Test example Inhibition rate (%) a 50, 6 b 4 7.5 k 4 1.9 m 5 2. 1. Control drug 19.4

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Description

明細書
5—アミノアセチルアミノスルホンァニリ ド化合物 技術分野
本発明は、抗 作用、解熱作用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する
&ーァミ,ノ ：セチル ミ..ノ,ス.ルホンァニリ.ド化合物に関ォる σ 背景技術
スルホンァニリ ド化合物は種々の化合物力 <知られており、 米国特許第 3 , 8 5 6 , 8 5 7号明細書に 2—フエノキシスルホンァニリ ド化合物が知られているが、 本発明の 5—ァミノァセチルァミノスルホンァニリ ド化合物は知られていない。
し力、しな力ら、 前記のスルホンァニリド化合物は^?力が十分でなかった。
すなわち、本発明の目的は、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用および抗アレル ギ一作用を有する優れた化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、上記課題の解決を目的に鋭意検討した結果、 下記に表される 5 ーァミノァセチルァミノスルホンァニリ ド化合物が目的を達成できることを見 、 出し、本発明を完成した。
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1はフエニル基、 ハロフエニル基もしくは炭素原子数 3〜8個のシク 口アルキル基を示し、 R2は水素原子もしくは炭素原子数 1〜5個のアルキル基 を示し、 R3は水素原子、炭素原子数 1〜 7個のアルキル基、炭素原子数 3〜 8 個のシクロアルキル基、 炭素原子数 3〜 5個のアルケニル基もしくはベンジル基 を示すか、 または R2と R3が一緒になって 5〜 Ί員環の複素環を形成する基を示 す。 ） で表される化合物およびその塩に関する。
R 1のハロフェニノレ基とは、 1個あるいは同一または異なつて 2個のフッ素原 子、塩素原子もしくは臭素原子が置換したフエニル基であり、炭素原子数 3〜8 個のシクロアルキル基とは、 シクロブ口ビル基、 シク πブチル基、 'ンクロペンチ ノレ基、 シクロへキシル基、 シクロへプチノレ基もしくはシクロォクチル基である。
R2の炭素原子数：！〜 5個のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ビル基、 n—ブチノレ基もしくは n—ベンチル基である。
R 3の炭素原子数 1〜 7個のアルキル基とは、 直鎖状あるいは分枝鎖状のアル キル基であり、例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—ブロビル基、 イソブロビル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 n—ベンチル基、 n—へキシル基、 n—へフ 'チル 基などであり、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキル基とは、 シクロブ C3ビル基、 シクロブチル基、 シクロベンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへブチル基もし くはシクロォクチノレ基であり、 炭素原子数 3〜5個のアルケニル基とは、 ァリル 基、 2—ブテニノレ基、 3—ブテニル基、 3—メチルー 2—ブテニノレ基などである。
R2と R3が" ^になって 5〜7員環の複素環を形成する基とは、例えば、 ピロ リジノ基、 ビベリジノ基、 へキサメチレンイミノ基、 モルホリノ基、 チオモルホ リノ基、 ビベラジノ基、 4ーメチルビべラジノ基などである。
塩とは、 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、 リン酸などの無機酸との塩、 あるい は酢酸、 ブロビオン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、安息香酸、 フタル酸、 ケィヒ酸、 グリコール酸、乳酸、 リンゴ酸、酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン 酸、 p— トルエンスルホン酸などの有機酸との塩である。 本発明化合物の製造方法は以下のごとくである。
( 1 ) 本発明の式 ( I ) の化合物は、例えば、 2—フルオロー 5—二卜ロア二 リンを出発原料として下記の反応経路 （ i ) に示す製造方法により得ることがで きる。 反応経路 ( i )
Figure imgf000005_0001
(反応経路中、 Rl、 R2および R3は前記と同意義であり、 Xは塩素原子、 臭素 原子もしくはヨウ素原子である。 ）
( a ) すなわち、 まず、 2—フルオロー 5 —二トロア二リンのアミノ基をメタ ンスルホニルクロリ ドを用いてスルホニル化することにより、 N— （2—フルォ ロー 5—二トロフエニル） メタンスルホンアミ ドを得ることができる。
本反応は塩基存在下で行うのが好ましぐ、塩基としては水酸化リチウム、 7K酸 化ナトリウム、水酸化力リゥ厶、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナト リゥム、炭酸水素力リウムなどの無機塩基またはトリェチルァミン、 トリー η— ブチルァミン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] 一 5—ノネン、 1 , 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン、 1一メチルモルホリン、 1一 メチルビぺリ'ジン、 ピリジン Ν, Ν—ジメチルァミノビリジンなどの有機塩基 力《挙げられる。 - また、本反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 g乍酸ェチル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 アセトン、 ァセトニトリル、水、 ビリジン、 N, N -ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシドなど力'挙げられる。
( b ) 次いで N— ( 2—フルオロー 5—二トロフエニル） メタンスルホンアミ ドと式 （I I ) で表される化合物を塩基存在下、 エーテル化反応させることによ り、 式 （I I I. ) で表ざれる化合物を得ることができる。 ，
本反応における塩基としては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリゥ厶、 水酸化力リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウムな どのアル力リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力 リ金属炭酸水素塩、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素 化物、 金属ナトリゥム、 ナトリゥムァミ ドなどの無機塩基またはトリエチルァミ ン、 トリー n—プチルァミン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3. 0 ] 一 5—ノ ネン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] — 7—ゥンデセン、 ビリジン、 ジ メチルァミノビリジンなどの有機塩基など力 <挙げられる。
本反応は、 無溶媒で、 またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルェ一テ ル、 石油エーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 クロ口ベンゼン、 ビリジン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 水、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの溶媒を任意に選択して行 うことができる。 更に、 本反応においては、 ヨウィ匕カリウム、 トリス [ 2— （2 ーメ トキシエトキン） ェチル] ァミン、 テトラー n—ブチルアンモニゥムクロリ ド、 テトラー n—ブチルアンモニゥムブロミ ド、 ベンジルトリェチルアンモニゥ ムクロリ ド、 ベンジルトリェチルアンモニゥムブロミ ド、 トリカブチルメチルァ ンモニゥムクロリ ドなどの 4級アンモニゥム塩、 1 8—クラウン一 6 エーテル などのクラウンェ一テルなどを加えることにより反応を加速することもできる。
( c ) 次いで、 式 （I I I ) の化合物の二ドロ基を還元することにより、 式 ( I V) で表されるァミノ誘導体を得ることができる。
本反応は二ト口基を還元してァミノ基とする通常の還元方法でよく、 例えば、 パラジウム一炭素、 ラネーニッケル、 白金などを触媒として用いる接触還元、 鉄 や錫を用いる還元、 硫化ナトリウム一塩化アンモニゥムを用いる還元、 水素化ホ ゥ素ナトリゥム、 水素ィ匕リチウムアルミニウムなどを用いる還元など力挙げられ る。
本反応に用いる溶媒としては、 還元方法により任意に選択すればよく、 一般的 にはメタノール、 エタノール、 n—ブロパノールなどのアルコール、 水、 酢酸、 チル ,ジホキサン、 . ^ ラ: raフ ン セ,トニ 'トリ,ルなどカ纖ばられ
( d ) 引き続き、 上記で得た式 （I V) の化合物のアミノ基を式 （V) で表さ れるハ口酢酸またはその反応性誘導体 （例えば、酸無水物や酸ハロゲン化物など） でアミ ド化する 'ことにより、 式 （V I ) の化合物を得ることができる。
式 （V) で表されるカルボン酸を使用する場合には、 N， N—ジシクロへキシ ルカルボジイミ ド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルアミノブ口ビル） カルボジ イミ ド塩酸塩、 1， 1 ' 一カルボジイミダゾール、 メタンスルホニルクロリ ド、 ベンゾィルク口リ ド、 ェチルク口口ホルメ一卜などの縮合剤の存在下に行うのが 好ましい。
また、 その反応性誘導体 （例えば、 酸無水物や酸ハロゲン化物など） を使用す る場合には塩基存在下で行うの力好ましく、 塩基としては水酸化リチウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナト リゥム、炭酸水素力リウムなどの無機塩基またはトリェチルァミン、 トリー n— ブチルァミン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3. 0 ] 一 5—ノネン、 1 , 8— ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] 一 7—ゥンデセン、 4一メチルモルホリン、 1一 メチルビべリジン、 ビリジン、 N , N—ジメチルアミノビリジンなどの有機塩基 力《挙げられる。
本反応は、 通常溶媒中で行うが、 溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酔酸 チルぐジ才キサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 アセトン、 ァセトニトリル、 水、 ビリジン、 ', N—ジメチ ルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。 (e)次いで、 式 （VI) の化合物を硝酸または硝酸塩などの二トロイヒ剤を用 いてニトロ化することにより、 式 （VI I) で表される化合物を得ることができ ニトロ化反応に用いるニトロ化剤としては硝酸ナトリゥム、硝酸力リゥム、 硝 酸鉄、 硝酸ゥレアなど力挙げられる。 本反応で使用する溶媒はニトロ化剤に応じ て任意に選択するの力好ましく、 S乍酸、 無水酢酸、 トリフルォロ酢酸、 硫酸、 ジ クロ口,メタ'ン.、 クロ口ホルム、.ベンゼン、,ジォキサン.、 エタノールなどが挙げら, れる。
(f )最後に、式 （VI I) で表される化合物のハロゲン原子を式 （VI I I) で表される化合物もしくは塩酸、臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸 あるいは蟻酸、酢酸、 ブロビオン酸、 シユウ酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン 酸、 安息香酸、 フタル酸、 ケィヒ酸、 グリコール酸、乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を用 いて置換反応することにより、本発明の化合物 [式 （I) で表される化合物] を 得ること力《できる。
本反応は、 塩基存在化で行うのが好ましく、塩基としては、例えば、 炭酸リチ ゥム、 炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム などの無機塩基、 トリェチルァミン、 トリー n—プチルァミン、 1 , 5—ジァザ ビシクロ [4. 3. 0] ー5—ノネン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン、 4一メチルモルホリン、 1ーメチルビべリジン、 ビリジン、 N, N—ジメチルアミノビリジンなどの有機塩基、 更に、 置換する式 （VI I I) で表される化合物を塩基として用いることもできる。
また、本反応は無溶媒で、 または、 アセトン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ジイソプロビルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ニトロベンゼン、 ビリジン、 N， N—ジメチル ホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの.溶媒,中で行うのが好まし . V更に,、, 本反応においては、 ヨウ化カリウム、 トリス [2— （2—メ トキシエトキン） ェ チル] ァミン、 テトラー n—プチルアンモニゥムクロリ ド、 テトラー n—ブチル アンモニゥムブロミ ド、 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド、 ベンジルト リエチルアンモニゥムブロミ ド、 トリカブチルメチルアンモニゥムクロリ ドなど の 4級アンモニゥム塩、 18—クラウン一 6 エーテルなどのクラウンエーテル などを加えることにより反応を加速することもできる。
(2)式 （I) 中、 R2および R3が水素原子である化合物は、式 （IV) で表 わされ化合物から、 "記の反応経路, ( に示求 法、により. るこ もで, きる。
Figure imgf000009_0001
(反応経路中、 Rlは前記と同意義である。 ）
(a) すなわち、 （1) の （d) で用いたハロ酢酸またはその反応性誘導体の 代わりに、 フタロイルグリシンもしくはその反応性誘導体を用いた他は （1) の
(d) と同様にして式 （I X) で表わされる化合物を得ることができる。
(b) 次いで、式 （IX) の化合物を （1) の （e) と同様にしてニトロ化す ることにより、式 （X)で表される化合物を得ること力《できる。
(c)最後に、 ァミノ基の保護基であるフタロイル基を脱保護する一般的な方 法、 例えば、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジンなどのヒドラジン誘導体を用い,、 式 （X) の化合物のフタロイル基を脱保護することにより、本発明の [式 （I a) で表される化合物] を得ることができる。 本反応は無溶媒で、 または、 ァセ卜二トリル、 酢酸ェチル、 ジイソプロビルェ —テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ク 口口ベンゼン、 ニトロベンゼン、 ビリジン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルスルホキシドなどの溶媒中で行うことができる。
( 3 ) 本発明の式 （I ) で表される化合物の塩は、式 （I ) の化合物に無機酸 あるいは有機酸を反応させることにより得ることができる。.
本反応における無機酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸など 力 <挙げられ、有機酸としては、 酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレ イン酸、 安息香酸、 フタル酸、 ケィヒ酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石 酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などが挙げられる。 また、本反応は溶媒中で行うの力好ましく、 溶媒としてはアセトン、 ァセトニ トリル、醉酸ェチル、 ジィソブロビルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ニトロベンゼン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルムなど力《挙げられる。
本発明の化合物は、経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することがで きる。
これらは、 例えば、 ίί^、 粉剤、顆粒剤、散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸 濁剤、 注射剤などであり、 いずれも通常の方法により製造することができる。 人に対して抗炎症剤、 解熱剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、 その投与量は、年齢、体重、 症状、投与経路、 投与回数などによって異なるが、 通常 1日当り 5〜： L O O O m gである。 発明を実施するための最良の形態
本発明をより詳細に説述するために、実施例を挙げ説明する。 mw
( 1 ) 2—フルオロー 5—二トロア二リン 5 2. 1 gを含むピリ-ジン 3 3 4 m 1溶液に、 氷冷下、 メ夕ンスルホニルクロリ ド 4 2. 1 gを加え、 室温で 7時間 攪捽した。 反応液に水を加え、 析出物を瀘取後、 粗結晶をエタノールで再結晶し て淡黄色針状晶の N— （2—フルオロー 5—二トロフエニル） メタンスルホンァ ミ ド 56. 9 gを得た。
m. p. 128〜129。C
(2) フエノール 73. 5 gおよび水酸化ナトリウム 31. 2gを含む 250 m i水溶液に、 N—' ( 2一フルォロー 5—二小口.フェニル ) メタンスルホンアミ , ド 50. 0gを加え、 5時間還流後、反応液を氷冷し、撹拌下、 36%塩酸 50 ml、 エタノール 200mlを順に加えた。 析出物を瀘取後、 エタノール、水の 順で洗浄し、 風乾して黄色ブリズム晶の N— （ 5—二トロー 2—フヱノキシフエ ニル） メタンスルホンアミ ド 52. 2gを得た。
m. p. 112〜 113. 5°C
(3) N— （5—二トロー 2—フエノキシフエニル） メタンスルホンアミ ド 5 2. 1 gに塩化アンモニゥム 2. 7 gを含む 5 lm 1水溶液を加え、 80°Cに加 熱撹拌下、鉄粉 42. 5gを加え、 2時間撹捽した。 反応物を 50 °Cまで冷却後、 酢酸ェチルおよび水を加え、不溶物を濾去し、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 留去後、残渣をェ夕ノーノレで再結晶して N— （5—アミノー 2—フエノキシフエ ニル） メタンスルホンアミ ド 29. 6gを得た。
m. p. 111. 5〜113. 5。C
(4) N- (5—アミノー 2—フエノキシフエニル） メタンスルホンアミ ド 1 5. 0gおよびビリジン 4. 7 gを含むジクロロメタン 150m 1溶液に、 氷冷 却下、 クロロアセチルクロリ ド 6. 7gを加え、 1間撹拌した。 反応液に水を加 え、 ジクロロメタンで抽出後、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を酢酸ェチル一 n—へキサンで再. 結晶して、 無色結晶の N— （5—クロロアセチルアミノー 2—フエノキシフエ二 ル） メタンスルホンアミ ド 14. 4gを得た。 m. 126. 5〜127. 5°C
(5) N- (5—クロロアセチルアミノー 2—フエノキシフエニル） メタンス ルホンアミ ド 14,. Ogを含む酢酸 7 lml溶液に、 90。Cで加熱攪拌下、 60 %硝酸 4. 4gを加え、 20分間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 水を加え、 析 出物を瀘取後、 エタノール一 n—へキサンで再結晶して黄色針状晶の N— (5- クロロアセチルァミノー 4一二トロ一 2—フエノキシフエニル） メ夕ンスルホン アミ ド 9. 3gを得た。
m. p. 193. 5 ~ 195 °C
(6) N— (5—クロロアセチルァミノ一 4一二トロー 2—フエノキシフエ二 ル） メタンスルホンアミ ド 1. 4 gを含むジォキサン 7 m 1溶液に室温で n―ブ チルァミン 0. 77 gを加え、 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、析出物を濾 取後、 エタノールで再結晶して、 黄色針状晶の N— [5- (n—ブチルアミノア セチルァミノ） 一 4—ニトロ一 2—フエノキシフエニル] メタンスルホンアミ ド 1. 1 を得た。
m. p. 143〜145。C 実施例 2〜14
実施例 1 (1) 〜 （5) の方法で得た N— （5—クロロアセチルァミノ— 4一 ニトロ一 2—フエノキシフエニル） メタンスルホンアミ ドを原料として実施例 1 (6) で用いた n—プチルァミンの代わりに下記のァミン類を用いた他は実施例 1 (6) と同様にすることにより、 表 1に示した本発明の化合物を得た。
[ァミン類]
n—ブロビルァミン、 n—ベンチルァミン、 イソブロビルァミン、 シクロブ口 ビルァミン、 シクロブチルァミン、 シクロベンチルァミン、 シクロへキシルアミ ン、 ァリルァミン、 ベンジルァミン、 ジェチルァミン、 ジブ口ビルァミン、 ビべ リジン、 モルホリン 【表 1】
Figure imgf000013_0001
宾旃例 N H m .
N H N H N N H H H P CC ) 再結晶 ¾i某
RNI丫 c 2 T > R3
H
2 .N 3 127-129 エタノール
H
3 .N 133-134.5 酢 ェチルー
■ II一へキサン 4 153.5-155.5 エタノール 5 169-170.5 エタノール
169.5-171 エタノール
173-174.5 エタノール
176.5-178.5 エタノール
.N 148.5-150 エタノール
10 JD 185-186.5 エタノール
CH3
11 CH3 103-105 エタノール一
. n一へキサン
12 オイル
13 159-160
Figure imgf000013_0002
エタノール
14 171.5-173 エタノール
.N
注） 難例 12の 1H— NHR (CDC 13) ； 0.82- 0.99(6H,m), 1.38-1.65<4H,m) .2.48-2.60 (4H,m) .3.25 (2H ,s) , 3 31(3H,s).
6.97-7.09(2H.s),7.20-7.30(lH,ra),7.38-7.49(2H m).7.70(lH,s), 9.15(lH,s),11.98(lH.brs). 難例 15〜 17
(1) (1) 〜 （5) において^例 1 (2) で用いたフヱノールの 代わりに 2—クロロフヱノールを用いた他は 例 1 (1) 〜 （5) と同様にす ることにより、 N— [5—クロロアセチルアミノー 2— （2—クロロフエノキシ） 一 4一二トロフエニル] メタンスルホンアミ ドを得た。
(2) N— [5—クロロアセチルアミノー 2— （2—クロ口フエノキシ） 一4 —ニトロフエ二ル] メタンスルホンアミ ドを 包例上， C6 ) で用ふ、た n—：ブチル ァミンの代わりに n—プロビルァミン、 シクロブ口ビルァミ ンもしくはァリルァ ミンを用いた他は M例 1 (6) と同様にすることにより、 下記の本発明の化合 物を得た。
N— [5- (n—ブチルアミノアセチルァミノ） 一 2— （2—クロロフエノキ シ） 一 4一二トロフエニル] メタンスルホンアミ ド
m. p. 159. 5〜 160. 5。C
N— [2— （2—クロロフエノキシ） 一 5—シクロブ口ビルアミノアセチルァ ミノ一 4一二トロフエニル] メタンスルホンアミ ド
m. p. 170〜 171. 5°C
N— [5-ァリルアミノアセチルアミノー 2— （2—クロロフエノキシ） _4 一二トロフエニル] メタンスルホンアミ ド
m. p. 144. 5 ~ 146 °C 実施例 18、 19
(1) 60%水素化ナトリウム 72. 0 gを含むクロ口ベンゼン 2500m 1 溶液に室温でシクロへキサノール 174. 0 gs トリス [2— （2—メ トキシェ トキシ） ェチル] ァミン 10. Om lを順に加え、 30分間攪祥後、氷冷下、 実 施例 1 (1) の方法で得た N— （2—フルオロー 5—二トロフヱニル） メタンス ルホンァミ ド 136. 0 gを加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液に 3規定塩 酸 150 Om】を加え、 ジクロロメ夕ンで抽出後、 有^ Sを水、 飽和食塩水の順 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、残渣をエタノール で再結晶して、 淡黄色針状晶の N— (2—シクロへキシルォキシ一 5—二トロフ ェニル） メタンスルホンアミ ド 131. Ogを得た。
m. p. 105〜 106. 5°C
(2) N— (2—シグ へキシルォキシ, 5.—二.ト口,フエニル) ,メタンスルホ ンアミ ドを実施例 1 (3)〜（5) の方法と同様にすることにより、 Ν— (5- クロロアセチルァミノー 2—シク口へキシルォキシ一 5—二トロフヱニル） メ夕 ンスルホンアミ ドを得た。
m. p. 208〜209. 5°C
(3) N- (5—クロロアセチルアミノー 2—シクロへキシルォキシ一 5—二 トロフエニル） メタンスルホンアミ ドを実 例 1 (6)で用いた n—ブチルアミ ンの代わりに n—ブロビルァミンあるいはシクロプロピルァミンを用いた他は実 施例 1 (6) と同様にすることにより、下記の本発明の化合物を得た。
N— [2—シクロへキシルォキシー5— （n—ブロビルアミノアセチルァミノ） フエニル] メタンスルホンアミ ド
m. p. 146〜147。C
N— （2—シクロへキシルォキシ一 5—シクロブ口ビルアミノアセチルァミノ フエニル） メタンスルホンアミ ド
m. p. 198. 5〜199. 5°C 実施例 20
実施例 1 (1)〜（5) の方法で得た N— （5—クロロアセチルアミノー 4一 ニトロ一 2—フエノキシフエニル） メタンスルホンアミ ド] . n 、 '' ·:'' ' ゥム 1. 2g、 モノメチルァミン塩酸塩 0. 5 sおよびトリエイ '; .
6sを含むジメチルホルムアミ ド 1 Om 1溶液を室温で 10時間撹捽した。 反応 液に 3規定塩酸 5m 1を加え、 次いで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液をで中和し、 析出物を濾取後、 酢酸ェチルで洗浄、 乾燥して、 黄色結晶の N— （5—メチルァ ミノァセチルァミノ一 4一二トロー 2—フエノキシフエ二ル） メ夕ンスルホンァ ミ ド 0. 40 gを得た。
m. p. 183〜 184. 5°C 実施例 21
^例 20で用いたモノメチルアミン塩酸塩の代わりに、 モノェチルアミン塩 酸塩 1. 1 gを用いた他は、 ^例 20と同様にすることにより、 黄色結晶の N 一 （5—ェチルァミノアセチルァミノー 4一二トロー 2—フエノキシフエニル） メタンスルホンアミ ド 0. 41 gを得た。
m. p. 156〜157 C m 22
CD i (1)〜 （3) の方法で得た N— （5—アミノーフヱノキシフ ェニル） メタンスルホンアミ ド 7. 0 gおよびフタロイルグリシン 6. 2gを含 む酢酸ェチル 140ml溶液に室温で 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノブ 口ビル） カルポジイミ ド塩酸塩を加え、 19時間撹捽した。 反応液に水を加え、 濾取して得た析出物と濾液を酢酸ェチルで抽出後、 減圧下濃縮して得た残渣を併 せ、 エタノールで洗浄、 乾燥して、 無色結晶の N— （2—フヱノキシー 5—フタ ルイミ ドアセチルァミノフエニル） メタンスルホンアミ ド 10. 4gを得た。 m. p. 208〜209oC
(2) N— （2—フエノキシ一 5—フタルイミ ドアセチルァミノフエニル） メ タンスルホンアミ ド 9. 8gを実施例 1 (5) と同様にしてニトロ化することに より、 淡黄色結晶の N— (4—ニトロ一 2—フエノキシ一 5—フタルイミ ドアセ チルァミノフエニル） メタンスルホンアミ ド 9. 6gを得た。
m. p. 230〜231。C (3) N— (4—二トロー 2—フエノキシ一5—フタルイミ ドアセチルアミノ フエニル） メタンスルホンアミ ド 9. 5 gを含むジクロロメタン一メタノール (5 : 2) 35 Om 1溶液に室温で 99%ヒ ドラジン · 1水和物 0. 64m lを 加え、 19時間撹拌後、 析出物を濾去し、 更に、 熱ァセトニトリルで洗浄した。 濾液を水で洗浄後、 下濃縮して得た残渣をエタノールで洗浄、 乾燥して、 黄 色結晶の N— (5—アミノアセチルアミノー 4一二トロー 2—フエノキシフエ二 ル) タンスルホンアミ ド.5、 2 gを得た。:·
m. p. 208~210°C
«例23
例 1の方法で得た N— [5- (n—ブチルアミノアセチルァミノ） 一 4一 ニトロ一 2—フエノキシフエニル] メタンスルホンアミ ド 0. 30 gを含むァセ トン 15m 1溶液に 12規定塩酸 0. 06m lを加え、 15分間撹样した。 析出 物を濾取後、 ァセトンで洗浄し、 黄色結晶の N— [5一 （n—プチルァミノァセ チルァミノ） 一 4一二トロー 2—フエノキシフエニル] メタンスルホンアミ ドの 塩酸塩 0. 24 gを得た。
m. p. 209〜211oC 実施例 24
H½例 23で用ぃた1^ー [5- (n—ブチルアミノアセチルァミノ） 一 4一二 トロー 2—フエノキシフエニル] メタンスルホンアミ ドの代わりに、 包伊』2の 方法で得た N— [4一二トロー 5— (n—ブ αビルアミノアセチノレアミノ) -2 —フエノキシフエニル] メタンスルホンアミ ドを用いた他は実施例 23と同様に することにより、 Ν— [4—二トロー 5— （η—プロビルアミノアセチルァミノ） 一 2—フエノキシフエニル] メタンスルホンアミ ドの塩酸塩を得た。
m. p. 245〜247。C m 25
^例 23で用いた N— [5- (n—ブチルアミノアセチルァミノ） 一 4一二 トロー 2—フエノキシフエニル] メタンスルホンアミ ドおよび反応溶媒のァセト ンの代わりに、 ^JS例 22の方法で得た N— （5—ァミノアセチルァミノー 4一 ニトロ一 2—フエノキシフエニル） メタンスルホンアミ ドおよびァセトニトリル を用いた他は »例 23と同様にすることにより、 N— （5—アミノアセチルァ ミノー 4一二トロー 2—フエノキシフエニル） メタンスルホンアミ ドの塩酸塩を 1尋,こ。
m. p. 225— 227°C 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 抗炎症作用、解熱作用、 鎮痛作用、 および抗アレルギー作 用を示し、 消化管障害などの副作用力少ないため抗 剤、 解熱剤、 鎮痛剤およ び抗ァレルギ一剤として有用である。
以下、試験例を挙げて本発明の作用を詳説する。 試験例 1 力ラゲニン足浮腫試験
力ラゲニン足浮腫試験はウィンターらの方法 [P r o c. So c. E . B i o 1. Me d. 、 第 111巻、 第 544頁 （1962年） ] に準拠して行った c ウィスター系ラット （1群 6匹） を用い、 5%アラビアゴム水溶液に懸濁した 検体 [本発明化合物 a〜n] および対照薬 （インドメタシン） を、 体重 100 g 当り lm lの投与量で経口投与した。 1時間後、 1%力ラゲニンを左肢足 Stに 0. lml皮下投与した。 力ラゲニン投与 3時間後、 足^ ¾を測定し、 その浮腫抑制 率を求めて抗炎症作用を調べた。 なお、検体 a〜 Iおよび対照薬 （ィンドメ夕シ ン） の投与用量は lmgZkgとし、 m、 nの投与用量は 0. 5mgZkgとし た。
その結果を表 2に示した。 【表 2】
Figure imgf000019_0001
投与用量 0. 5 m g g
a ；実施例 1の化合物 h ；実施例 18の化合物
b ；実施例 2の化合物 i ；実施例 20の化合物
c ；実施例 5の化合物 j ；実施例 21の化合物
d ；難例 7の化合物 k ；纖例 22の化合物
e ；纖例 8の化合物 1 ；実施例 23の化合物
f ；実施例 9の化合物 m；実施例 24の化合物
g ；錢例 10の化合物 n ；実施例 25の化合物
試験例 2 アジュバント関節炎 （治療） 試験
アジュバント関節炎 （治療） 試験はウインダ一らの方法 [A r t h r i t i s Rh e urn. 、第 12巻、第 472頁 （1969年） ] に準拠して行った。 ル イス系ラット （1群 7匹） の左肢足踱に、 流動パラフィンに懸濁した 0. 7%マ ィコバクテリゥム ッベルクローシスを皮下注射してアジュバント関節炎を惹 した。 アジュバント投与 15〜18日間後、十分発症した関節炎ラットを用い、 5%アラビアゴム水溶液に懸濁した検体 [本発明化合物 a、 b、 i、 j、 kおよ び m] および対照薬 （インドメ夕シン） を体重 100 g当たり lm Lの投与量で 1日 1回 4日間経口投与した。 最終投与の翌日足容積を測定し、 その腫脹抑制率 を求めて治療効果を調べた。 なお、 検体の投与用量は 0. 5mg/k g、対照薬 (インドメタシン） は 1. Omg/k gとした (
その結果を表 3に示した。
【表 3】
Figure imgf000020_0001
試験例 3 アジュバント関節炎 (疼痛)試験
アジュバント関節炎 (疼痛)試験は葛野らの方法「C h em. P h a rm. Bu
1 1. , 第 23巻、第 6号、 第 1184頁（1975年)」 に準拠して行った。 ル イス系ラット（1群 10匹)の左肢足 に、 流動パラフィンに懸濁した 0. 7%マ ィコバクテリゥム ッベルクローシスを皮下注射してアジュバント関節炎を惹起 した。 アジュバント投与 15-18日間後、右後肢足関節の屈曲伸展刺激疼痛に 対して鳴啼反応を示す関節炎ラットを用い、 5 %ァラビアゴム水溶液に懸濁した 検体 [本発明化合物 a、 b、 kおよび m] および対照薬を体重 100 g当たり 1 m 1の投与量で経口投与した。投与後 5時間目まで経時的に鳴啼反応の有無を測 定し、 その抑制率 (％)を求めて鎮痛作用を調べた。 検体の投与用量は 1. Omg Zk gとした。
また、 対照 として N—（4一二トロー 2—フエノキシフェニル）メタンスルホ ンアミ ドを用いた。
その結果を表 4に示した。 【表 4】 試験例 抑制率 （％) a 5 0， 6 b 4 7. 5 k 4 1. 9 m 5 2. 1. 対照薬 1 9. 4

Claims

請求の範囲
1 . 式
Figure imgf000022_0001
(式中、 R 1はフエニル基、 ハロフエニル基もしくは炭素原子数 3 ~ 8個のシク 口アルキル基を示し、 R2は水素原子もしくは炭素原子数 1〜 5個のアルキル基 を示し、 R3は水素原子、 炭素原子数 1 7個のアルキル基、 炭素原子数 3〜8 個のシクロアルキル基、 炭素原子数 3〜 5個のアルケニル基もしくはベンジル基 を示すか、 または R 2と R 3が一緒になつて 5〜 7員環の複素環を形成する基を示 す。 ） で表されるィ匕合物およびその塩。
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