WO1994029404A1 - Compositions de derives de polyphenols et leur preparation - Google Patents

Compositions de derives de polyphenols et leur preparation Download PDF

Info

Publication number
WO1994029404A1
WO1994029404A1 PCT/FR1994/000712 FR9400712W WO9429404A1 WO 1994029404 A1 WO1994029404 A1 WO 1994029404A1 FR 9400712 W FR9400712 W FR 9400712W WO 9429404 A1 WO9429404 A1 WO 9429404A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compositions according
compositions
radical
opc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1994/000712
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Vercauteren
Jean-Frédéric WEBER
Jean-Louis Bisson
Jean Bignon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Berkem SA
Original Assignee
Berkem SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berkem SA filed Critical Berkem SA
Priority to EP94919709A priority Critical patent/EP0703954B1/fr
Priority to DE69429513T priority patent/DE69429513T2/de
Priority to US08/557,179 priority patent/US5844061A/en
Priority to AU70761/94A priority patent/AU7076194A/en
Priority to CA002164863A priority patent/CA2164863C/fr
Publication of WO1994029404A1 publication Critical patent/WO1994029404A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
    • C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
    • C09K15/06—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing oxygen
    • C09K15/08—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing oxygen containing a phenol or quinone moiety
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G61/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to novel compositions of polyphenol derivatives and their preparation.
  • compositions containing polyhydroxylated derivatives of flavane and especially of flavan-3-ol relates more particularly to compositions containing polyhydroxylated derivatives of flavane and especially of flavan-3-ol.
  • Flavanols polyhydroxylated on benzenic nuclei
  • the isolated crude extracts are formed from complex mixtures comprising monomers and polymers, more particularly oligomers ranging from dimers and most generally to decamers.
  • OPCs anti-radical and antioxidant properties which are of potential interest for numerous applications.
  • Certain OPC extracts are used in therapy as vascular protectors or in cosmetics.
  • Phenols in general, are products which oxidize spontaneously in contact with oxygen in the air and / or in the presence of light, by involving a radical mechanism which can be represented by the following equation :
  • radical derivatives of the type are formed:
  • OPCs are water-soluble products, which poses a problem of compatibility with a large number of excipients generally used in the applications mentioned above, which on the contrary have liposoluble properties.
  • the invention therefore aims to provide compositions of polyphenol derivatives of high stability.
  • the invention aims to provide a process for esterification of the phenol functions of these compositions, of easy implementation, and usable on an industrial scale.
  • the invention further aims to take advantage of the anti-radical and antioxidant properties of these compositions in various fields, in particular in therapy, in cosmetics and in dietetics.
  • compositions of the invention are characterized in that they mainly contain oligomers or polymers whose monomer units correspond to formula (I):
  • - A represents a group -OR, a hydrogen atom, or a substituent R
  • R represents a -CORl group
  • RI being an alkyl radical of at least two carbon atoms, linear or branched, saturated or unsaturated, an aryl, aralkyl or aralkylene radical,
  • substituent (s) R which do not represent a group -CORl being a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group -C0-C6H2- (OH) 3, a ose or a polyose, and - ni and n2 , identical or different from each other, are numbers from 1 to 3, corresponding to the number of substitutions on a cycle, and the diastereoisomers and regioisomers of these units, the monomer units being linked by carbon-carbon bonds or by ether bridges between the constituent cycles of the flavan nucleus.
  • compositions thus esterified are very stable. They can be stored for at least 2 years under normal conditions of storage (temperature from 10 to 22 ° C, in packaging protecting from light, humidity 40-50%).
  • oligomers or polymers of these esters more specifically correspond to formula II:
  • - nor to n ⁇ , identical or different from each other, are numbers from 1 to 3, representing the number of substituents on a benzene ring, and - N is a number from 0 to 100, and the corresponding diastereoisomers and regioisomers.
  • bonds between the carbon atoms of successive units are located between C-4 of one unit and C-6 or C-8 of another unit.
  • Another family further includes at least two patterns connected by an oxygen bridge.
  • Corresponding products correspond to formula III:
  • the monomeric units are more especially linked by an ether bridge between the C-2 of a unit and one of the carbons C5 to C8 of the following unit.
  • N is equal to 0 in formula II or III above, the esters corresponding to dimers. In another group, N is a number from 1 to
  • N is greater than 10, particularly 11 to 100.
  • RI advantageously represents a saturated or unsaturated fatty acid radical, with in the latter case cis double bonds, which corresponds to the most frequent case in natural products, or else trans bonds, for products obtained more particularly by synthesis or hemisynthesis.
  • fatty acids are given below. According to the classic nomenclature, the number of carbon atoms C is indicated for each of them, then the number of double bonds, and the location of these double bonds. The names of the fatty acids are specified for the most conventional.
  • the radicals of fatty acids in Cl6 and more are particularly preferred for cosmetic applications. These fatty acids are advantageously extracted from microalgae.
  • RI represents an aryl group such as the phenyl radical.
  • RI represents an aralkyl or aralkylene group, the group alkyl or alkylene being more particularly C1 to C8, in particular C1 to C4.
  • Examples of aralkyl and aralkylene groups include the benzyl and styryl group.
  • the compositions defined in the various preceding provisions contain, in mixture with the oligomeric esters and / or the polymeric esters, which constitute the main products, monomeric esters.
  • the invention relates in particular to compositions of derivatives of flavanols. In these derivatives, the substituent A represents a group -OR, R being as defined above.
  • esters of derivatives of flavanols belonging to the catechic series are preferably esters of derivatives of flavanols belonging to the catechic series.
  • the oxygen groups are generally 5 in number per flavanolic unit, and occupy the positions 3, 5, 7, 3 'and 4'.
  • esters to designate the products in which all the -OH functions are esterified. These esters optionally have an oxygen bridge between C-2 and one of the carbons C5 to C8-
  • esters of flavanolic derivatives are obtained from OPCs extracted from plant sources.
  • compositions defined above are obtained by reacting corresponding phenolic compositions having at least one free -OH group with an acylating agent capable of providing the radical -CORl, RI being as defined above above, under conditions allowing substitution at least one group -OH free with an acyl radical -CORl.
  • the acylating agent is advantageously chosen from RiCOOH acids or derivatives of such acids, in particular the acid chlorides R1COC1, the anhydrides
  • the reaction is advantageously carried out in the presence of an activating agent of the latter.
  • this agent consists of dicyclohexylcarbodiimide, but other agents conferring the same activation effect can be used such as ter-butylchloroformate (for the formation of a mixed anhydride).
  • the acylation reaction is carried out in the presence of a solvent allowing partial solubilization of the starting polyphenolic compounds.
  • Suitable solvents are chosen from halogenated derivatives such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or an amine such as pyridine.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature.
  • the reaction with the chloride or the acid anhydride can alternatively be carried out in an alkaline aqueous medium according to the reaction of Schotten Baumann.
  • the polyphenolic derivatives are then brought into contact in the aqueous phase at a pH of 7.5 to 12, in particular from 8 to 10, the acylating agent dissolved in the organic phase and a phase transfer agent.
  • the organic phase in which the acylating agent is dissolved is advantageously an organochlorine solvent such as chloroform or dichloromethane.
  • organochlorine solvent such as chloroform or dichloromethane.
  • suitable phase transfer agents there may be mentioned halides or hydroxides such as those of tetrabutylammonium or tetrabutyl phosphonium, the hydrogen sulfates, for example of tetrabutylammonium, or alternatively benzyltriethylammonium chloride.
  • acylated derivatives obtained are separated from the reaction mixture and purified for the intended applications.
  • Appropriate techniques include liquid-liquid extraction, chromatography and / or precipitation.
  • the polyhydroxylated starting compositions are advantageously commercial products.
  • these products are obtained by extraction from plants. They are preferably purified fractions.
  • a conventional extraction process is derived from that described in patent FR 1 427 100 (PV No. 998 508) of December 14, 1964.
  • the OPCs are extracted from the plant material by an aqueous solution saturated with NaCl. Liquid-liquid extraction with ethyl acetate is then carried out, then the OPCs are precipitated by adding excess chloroform.
  • the precipitate is taken up in ethyl acetate and subjected if necessary, for the purpose of additional purification, to several cycles of reprecipitation with excess chloroform, taken up in ethyl acetate, the solvent being evaporated at the end.
  • these compositions are extracted from the plant material with water, then NaCl is added.
  • the impurities are precipitated, removed by filtration and a liquid-liquid extraction of the OPCs is carried out using ethyl acetate.
  • the solvent is evaporated and the residue taken up in water.
  • the compositions are precipitated flavanolics by adding excess chloroform, then filter and dry in an oven.
  • OPCs have a sugar motif as indicated above. It is an ose such as for example glucose or galactose, or polyoses formed from several of these ose motifs, identical or different.
  • the extraction of these glycosylated derivatives is carried out from the plant material with water, an alcohol such as ethanol or methanol, or a water-acetone mixture (2/3). After washing with ethyl acetate, the extract is redissolved in aqueous solution. Liquid-liquid extraction is carried out with n-butanol, then the solvent is removed by evaporation. The residue is subjected to a chromatographic purification against the current or on Fractogel TSK HW40, Sephadex LH20, MCI CHP 20P gel, RP C18 silica gel.
  • the work carried out on the polyphenol derivative compositions of the invention has shown that the presence of the protective ester groups makes it possible to promote the transport of these compositions through biological membranes and to locally achieve higher concentrations than with compounds not acylated, according to the concept of prodrug.
  • the pharmaceutical preparations of the invention contain an effective amount of at least one phenolic composition as defined above, in particular of a flavanolic composition, in combination with an inert pharmaceutical vehicle.
  • compositions contain these derivatives alone or in combination with drugs having a protective effect against oxidation reactions.
  • drugs having a protective effect against oxidation reactions By way of example, mention may be made of ⁇ -carotene or vitamin E.
  • these pharmaceutical preparations can be used in particular in the following therapeutic indications: circulatory disorders, venolymphatic insufficiencies, cutaneous capillary fragility, disorders involving the retinal circulation, hemoroidal crisis, erythema solar or related to action of radiation, for example in the case of radiotherapy.
  • compositions of the invention can be administered orally.
  • tablets, pills, tablets, capsules, or drops are used.
  • These preparations advantageously contain from 50 to 200 mg of OPC equivalent per unit of intake, preferably from 100 to 150 mg.
  • the compositions of the invention can also be administered transdermally using patches or alternatively in the form of a nasal spray.
  • these compositions can be used for the prevention of muccitis, in the form of a gel applied directly to the mucous membranes liable to be irradiated.
  • the dosage usable in humans, for the pathologies considered corresponds to the following doses: phlebology and lymphology, 100 to 600 mg per day in two doses; ophthalmology, 100 to 400 mg per day; acute hemorrhoidal crisis: 200 mg to 1, 2 g per day, radiotherapy: paste at 1-5% equivalent of non-esterified polyphenol.
  • compositions are also advantageously used for the preparation of cosmetic preparations.
  • compositions are combined with vehicles suitable for external use. It will be noted that their lipid-soluble nature promotes their incorporation into the dosage forms usually used in cosmetics.
  • the preparations are in the form of cream, ointment, emulsion, gel, liposomes, lotion. They contain 0.5 to 5% of active product.
  • compositions of the invention can be used in dietetics. Thanks in particular to their anti-radical properties, they ensure better preservation of food. In addition, they generally constitute a contribution of vitamin factor, in particular vitamin P with the flavanolic compositions. They are therefore added with advantage to drinks, for example fruit juices, tonic drinks, dairy products and derivatives such as butter.
  • compositions of the invention can be mixed with products of interest such as vitamins and / or trace elements and / or fish oils rich in unsaturated fatty acids, such as halibut oils, mackerel or salmon.
  • FIGS. 1 to 13 respectively represent:
  • FIGS. 1 to 6 the one and two-dimensional UV, IR and 1 H and 13 C NMR spectra of vine OPC perbutyrate
  • FIGS. 7 and 8 the IR and 1 H NMR spectra of vine OPC perlaurate
  • a fraction of OPC is used as obtained from the vine according to the method described in patent FR 1 427 100 (N ° PV 998 508) mentioned above.
  • Example 2 Preparation of green tea OPC pervalerate. A fraction of OPC is used as obtained from green tea according to the method described in the patent FR 1 427 100 mentioned above.
  • Example 2 4.8 g of vinegar OPC as mentioned in Example 1, dissolved in 50 ml of pyridine and kept under stirring, are added dropwise. hexanoyl chloride. The mixture is left stirring at 60 ° C., protected from air (under a slight flow of nitrogen) and from light for 5 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is treated as in Example 2. The product thus obtained is checked by spectrometry.
  • Example 6 2.3 g of vine OPC as mentioned in Example 1, dispersed in 50 ml of 1,2-dichloro-2-ethane, are added, with stirring, 2.3 g of sorbic acid, then 4.3 g dicyclohexylcarbodiimide (DCC). The mixture is left stirring at room temperature, protected from air (under a slight flow of nitrogen) and from light for 2 hours. The organic phase is filtered, then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is taken up in 50 ml of hexane. The hexane solution is filtered, then washed with twice 100 ml of a sodium hydroxide solution 0.1 N, then with twice 100 ml of distilled water. The organic phase is recovered and evaporated under reduced pressure. The product thus obtained is checked by spectrometry.
  • Example 6 Preparation of grape OPC perlaurate.
  • Example 2 To 1 g of OPC of vine as mentioned in Example 1, dispersed in 50 ml of dichloromethane, are added, with stirring, 4.2 g of lauric acid, then 4.3 g of dicyclohexylcarbodiimide (DCC). The mixture is left stirring at room temperature, protected from air (under a slight flow of nitrogen) and from light for 2 hours. The reactive solution is treated as in Example 5. The product obtained is checked by spectrometry (the IR and 1 H NMR spectra are represented in FIGS. 7 and 8).
  • a fraction of OPC is used as obtained from maritime pine according to the method described in patent FR 998 508 mentioned above.
  • Example 10 Preparation of green tea OPC perstéarate.
  • Example 11 Preparation of vine OPC perstéarate:
  • Example 12 Variation of preparation of vine OPC perstéarate:
  • the chloroform phase is recovered, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, then the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by preparative chromatography on activated silica with the chloroform-methanol solvent system at 0.5%. The product thus obtained is checked by spectrometry.
  • Example 13 To 1 g of vine OPC as mentioned in Example 1 dispersed in 50 ml of chloroform, are added, with stirring, 6.5 ml of oleic acid, then 4.3 g of dicyclohexylcarbodiimide (DCC). The mixture is left under stirring, at room temperature, protected from air, (under a slight flow of nitrogen) and from light for 5 hours. The reactive solution is treated as in Example 10. The product obtained is checked by spectrometry. The IR spectrum is shown in Figure 13.
  • Example 14 Preparation of flavanol stearates.
  • OPC oligoprocyanidolic fraction
  • the mixture is brought to reflux with stirring for 24 hours.
  • Example 15 Variant of preparation of flavanol stearates.
  • Example 17 Preparation of flavanol sorbate.
  • Example 18 Preparation of flavanols hexanoate.
  • Example 19 Anti-sun cosmetic preparation.
  • An anti-sun emulsion with anti-aging skin properties is produced by mixing a sunscreen with an ester according to the invention and excipients for cream.
  • composition of excipients is composition of excipients:
  • Example 20 Anti-acne cosmetic preparation.
  • An astringent and antiseptic O / W cream for oily skin is prepared by mixing OPC persorbate according to Example 5 in an amount of 1% with an O / W cream excipient.
  • Example 21 Preparation of venotonic and vasculoprotective medicament.
  • Capsules are prepared from 270 mg of vine OPC perhexanoate (corresponding to 100 mg of OPC) according to Example 3 and of excipients for an enteric coating such as cellulose acetophthalate.
  • Example 22 Preparation of capsules for use in dietetics. OPC perlaurate is mixed according to the example
  • Example 22 buccal gel usable in radiotherapy.
  • composition is formulated:

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Les compositions de dérivés de polyphénols de l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment principalement des oligomères ou des polymères dont les motifs monomères répondent à la formule (I) dans laquelle: A représente un groupe -OR, un atome d'hydrogène, ou un substituant R; au moins la majorité des substituants R représente un groupe -COR1, R1 étant un radical alkyle d'au moins deux atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryle, aralkyle ou aralkylène; le ou les autres substituants R qui ne représentent pas un groupe -COR1 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe acyle -CO-C6H2-(OH)3, un ose ou un polyose; et n1 et n2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont des nombres de 1 à 3, correspondant au nombre de substitutions sur un cycle, et les régioisomères et diastéréoisomères de ces motifs, les motifs monomères étant reliés par des liaisons carbone-carbone et/ou par des ponts oxygène entre les cycles constitutifs du noyau flavane. Ces compositions sont utiles comme anti-oxydants, notamment en thérapeutique, en cosmétique et en diététique.

Description

• COMPOSITIONS DE DERIVES DE POLYPHENOLS ET LEUR PREPARATION
L' invention concerne de nouvelles compositions de dérivés de polyphénols et leur préparation.
Elle se rapporte plus particulièrement à des compositions renfermant des dérivés polyhydroxylés de flavane et spécialement de flavan-3-ol.
On rappelle que le noyau flavane répond à la structure (x) :
Figure imgf000003_0001
les flavan-3-ols possédant un groupe-OH en position 3.
Des flavanols, polyhydroxylés sur les noyaux benzeniques, peuvent être obtenus par extraction à partir de diverses sources végétales comme diverses espèces de pin, le thé vert ou la vigne. Les extraits bruts isolés sont formés de mélanges complexes comprenant des monomères et des polymères, plus particulièrement des oligomères allant des dimères et le plus généralement jusqu'aux décamères.
Les procédés d'extraction industriels visent à fournir des fractions constituées majoritairement dOligomères. Ces fractions seront appelées indifféremment ci-après oligomères flavanoliques, ou encore oligomères procyanolidiques et en abrégé OPC.
Les groupes phénols présents sur les motifs flavanoliques confèrent à ces OPC des propriétés anti- radicalaires et anti-oxydantes qui présentent un intérêt potentiel pour de nombreuses applications. Certains extraits d'OPC sont utilisés en thérapeutique comme protecteurs vasculaires ou encore en cosmétique.
L'utilisation pratique et plus large de ces produits se heurte toutefois au problème de leur instabilité due à la présence de groupements phénoliques libres.
Les phénols, de façon générale, sont des produits qui s'oxydent spontanément au contact de l'oxygène de l'air et/ou en présence de lumière, en faisant intervenir un mécanisme radicalaire que 1'on peut représenter par 1'équation suivante :
C6H5OH + 02 C6H50° + °OOH phénol radical radical phénolate peroxyde d'hydrogène
Le radical phénolate étant stabilisé par effet de résonance il se forme des dérivés radicalaires de type:
Figure imgf000004_0001
qui peuvent ensuite se coupler en ortho et para pour donner des produits de condensation des types suivants :
Figure imgf000005_0001
Les dérivés polyphénoliques qui suivent un. tel mécanisme, donnent des produits de condensation radicalaire. A ces dérivés, lorsque la réaromatisation ne peut avoir lieu, s'ajoutent des produits de type quinonique. Cet ensemble de composés est responsable de l'apparition de colorations brun-rouge, incompatibles avec certaines applications.
De plus, les OPC sont des produits hydrosolubles, ce qui pose un problème de compatibilité avec bon nombre d'excipients utilisés généralement dans les applications mentionnées ci-dessus, qui présentent au contraire des propriétés liposolubles.
La recherche de moyens permettant de conférer une stabilité satisfaisante aux dérivés polyhydroxylés et en particulier aux OPC, et en même temps de les rendre liposolubles, a conduit les inventeurs à mettre au point une technique de protection des groupes -OH libres par estérification dans des conditions spécifiques. L'invention a donc pour but de fournir des compositions de dérivés de polyphenols de grande stabilité.
Elle vise également à fournir un procédé d'estérification des fonctions phénol de ces compositions, de mise en oeuvre aisée, et exploitable à 1'échelle industrielle. L'invention vise en outre la mise à profit des propriétés anti-radicalaires et anti-oxydantes de ces compositions dans divers domaines, notamment en thérapeutique, en cosmétique et en diététique.
Les compositions de 1'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment principalement des oligomères ou des polymères dont les motifs monomères répondent à la formule (I) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle - A représente un groupe -OR, un atome d'hydrogène, ou un substituant R,
- au moins la majorité des substituants R représente un groupe -CORl, RI étant un radical alkyle d'au moins deux atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryle, aralkyle ou aralkylene,
- le ou les autres substituants R qui ne représentent pas un groupe -CORl étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe acyle -C0-C6H2-(0H)3, un ose ou un polyose, et - ni et n2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont des nombres de 1 à 3, correspondant au nombre de substitutions sur un cycle, et les diastéréoisomères et les régioisomères de ces motifs, les motifs monomères étant reliés par des liaisons carbone-carbone ou par des ponts éthers entre les cycles constitutifs du noyau flavane.
Les compositions ainsi estérifiées sont d'une grande stabilité. Elles peuvent être conservées pendant au moins 2 ans dans des conditions normales de conservation (température de 10 à 22°C, en conditionnement protégeant de la lumière, hygrométrie 40- 50 %).
Les oligomères ou les polymères de ces esters répondent plus spécialement à la formule II :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle
- A et R sont tels que définis ci-dessus,
- ni à nβ, identiques ou différents les uns des autres, sont des nombres de 1 à 3, représentant le nombre de substituants sur un cycle benzênique, et - N est un nombre de 0 à 100, et les diastéréoisomères et régioisomères correspondants.
Dans une famille de l'invention, les liaisons entre les atomes de carbone des motifs successifs sont situées entre le C-4 d'un motif et le C-6 ou le C-8 d'un autre motif.
Une autre famille comprend en plus au moins deux motifs reliés par un pont oxygène. Des produits correspondants répondent à la formule III :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle A, R, ni à nβ, et N sont tels que définis ci-dessus.
Les motifs monomères sont plus spécialement reliés par un pont éther entre le C-2 d'un motif et l'un des carbones C5 à C8 du motif suivant.
Dans un groupe de compositions de l'invention,
N est égal à 0 dans la formule II ou III ci-dessus, les esters correspondant à des dimères. Dans un autre groupe, N est un nombre de 1 à
10. Dans encore un autre groupe, N est supérieur à 10, en particulier de 11 à 100.
Dans les compositions définies ci-dessus, RI représente avantageusement un radical d'acide gras saturé ou insaturé, avec dans ce dernier cas des doubles liaisons cis, ce qui correspond au cas le plus fréquent chez les produits naturels, ou bien des liaisons trans, pour des produits obtenus plus particulièrement par synthèse ou hémisynthèse. Des exemples d'acides gras sont donnés ci- après. Selon la nomenclature classique, on indique pour chacun d'eux le nombre d'atomes de carbone C, puis le nombre de doubles liaisons, et l'emplacement de ces doubles liaisons. Les noms des acides gras sont précisés pour les plus classiques.
Il s'agit des radicaux des acides butyrique C4:0 valérique C5:0 ; hexanoique C6:0, sorbique C6:2(n-2) C8:0 ; Cll:l ; Cil:2 ; laurique C12:0 ; C13:0 ; C13:2 C14:0 ; C15:0 ; C15:2 palmitique C16:0 ; C16:l(n-7) C16:2(n-4) ; C16:2(n-7) ; C16:3(n-4) ; C16:4 ; C17:0 stéarique C18:0 ; oléïque C18:l(n-9) ; C18:l(n-7), linoléique C18:2(n-6) ; linolénique C18:3(n-6) ; α linolénique C18:3(n-3) ; C18:4(n-3) ;C20:0 ; C20:l(n-9) ; C20:2(n-6) ; C20:3(n-6) : C20:4(n-6) ; arachidonique C20:4(n-3) ; éicosapentaénoïque C20:5(n-3) ; C22:0 ; C22:l ; C22:l(n-5) ; C22:3(n-3) ; C22:4 (n-6) ; C22:4(n- 3) ; C22:5(n-3) ; C22:5(n-6) docosahexaénoïque C22:6(n-3) et C24:l(n-9).
Les radicaux des acides gras en Cl6 et plus sont particulièrement préférés en vue d'applications en cosmétique. Ces acides gras sont avantageusement extraits de microalgues.
Selon une autre disposition de 1'invention RI représente un groupe aryle tel que le radical phényle. Selon encore une autre disposition, RI représente un groupe aralkyle ou aralkylene, le groupe alkyle ou alkylène étant plus particulièrement en Cl à C8, notamment en Cl à C4. A titre d'exemples de groupes aralkyle et aralkylene, on citera le groupe benzyle et styryle. Les compositions définies dans les diverses dispositions qui précèdent renferment en mélange avec les esters oligomères et/ou les esters polymères, qui constituent les produits principaux, des esters monomères. L'invention vise en particulier les compositions de dérivés de flavanols. Dans ces dérivés le substituant A représente un groupe -OR, R étant tel que défini ci-dessus.
Il s'agit de manière préférée d'esters de dérivés de flavanols appartenant à la série catéchique.
Dans ces esters, les groupes oxygénés sont généralement au nombre de 5 par motif flavanolique, et occupent les positions 3, 5, 7, 3' et 4'.
Il sera fait référence dans les exemples aux peresters pour désigner les produits dans lesquels toutes les fonctions -OH sont estérifiées. Ces esters comportent le cas échéant un pont oxygène entre le C-2 et l'un des carbones C5 à C8-
Des esters de dérivés flavanoliques particulièrement préférés sont obtenus à partir des OPC extraits de sources végétales.
Les matières végétales les plus couramment utilisées comprennent diverses espèces de pin, la vigne et le thé vert. Conformément à l'invention, les compositions définies ci-dessus sont obtenues en faisant réagir des compositions phénoliques correspondantes ayant au moins un groupe -OH libre avec un agent d'acylation susceptible de fournir le radical -CORl, RI étant tel que défini ci- dessus, dans des conditions permettant la substitution d'au moins un groupe -OH libre par un radical acyle -CORl.
L'agent d'acylation est choisi avantageusement parmi les acides RiCOOH ou les dérivés de tels acides, en particulier les chlorures d'acides R1COC1, les anhydrides
R1COOR1 ou les esters R1COOR2, R2 représentant un radical alkyle en C1-C8 ou aryle.
Lorsqu'on utilise 1'acide comme agent d'acylation, on réalise avantageusement la réaction en présence d'un agent d'activation de ce dernier.
De manière la plus classique, cet agent est constitué par le dicyclohexylcarbodiimide, mais d'autres agents conférant le même effet d'activation peuvent être utilisés comme le ter-butylchloroformiate (pour formation d'un anhydride mixte).
La réaction d'acylation est effectuée en présence d'un solvant permettant une solubilisation partielle des composés polyphénoliques de départ.
Des solvants appropriés sont choisis parmi des dérivés halogènes comme le dichlorométhane, le chloroforme, 1,2-dichloroéthane ou une aminé comme la pyridine.
La réaction est réalisée de préférence à la température ambiante. La réaction avec le chlorure ou 1'anhydride d'acide peut être réalisée en variante en milieu aqueux alcalin selon la réaction de Schotten Baumann.
On met alors en présence les dérivés polyphénoliques en phase aqueuse à un pH de 7,5 à 12, notamment de 8 à 10, l'agent acylant dissous en phase organique et un agent de transfert de phase.
La phase organique dans laquelle est dissous 1'agent acylant est avantageusement un solvant organochloré tel que le chloroforme ou le dichlorométhane. Comme agents de transfert de phase appropriés, on citera des halogenures ou des hydroxydes comme ceux de tétrabutylammonium ou de tétrabutyl phosphonium, les hydrogénosulfates par exemple de tétrabutylammonium, ou encore le chlorure de benzyltriéthylammonium.
Les dérivés acylés obtenus sont séparés du mélange reactionnel et purifiés en vue des applications envisagées. Des techniques appropriées comprennent l'extraction liquide-liquide, la chromatographie et/ou la précipitation.
Les compositions polyhydroxylées de départ sont avantageusement des produits du commerce. Dans le cas d'OPC, ces produits sont obtenus par extraction à partir de plantes. Il s'agit de préférence de fractions purifiées. Un procédé d'extraction classique dérive de celui décrit dans le brevet FR 1 427 100 (PV N° 998 508) du 14 décembre 1964. Les OPC sont extraits à partir de la matière végétale par une solution aqueuse saturée en NaCl. Une extraction liquide-liquide par de l'acétate d'éthyle est ensuite effectuée, puis on précipite les OPC en ajoutant du chloroforme en excès. Après filtration, le précipité est repris par de 1'acétate d'éthyle et soumis le cas échéant, aux fins de purification supplémentaire, à plusieurs cycles de reprécipitation par du chloroforme en excès, reprise par de l'acétate d'éthyle, le solvant étant évaporé à la fin.
En variante, ces compositions sont extraites à partir de la matière végétale par de l'eau, puis on ajoute du NaCl. Les impuretés sont précipitées, éliminées par filtration et on procède à une extraction liquide- liquide des OPC à l'aide d'acétate d'éthyle. Le solvant est évaporé et le résidu repris par de 1'eau. Après les étapes de lavage de la solution aqueuse par du chloroforme, séchage par atomisation ou reprise par de l'acétate d'éthyle, on précipite les compositions flavanoliques en ajoutant du chloroforme en excès, puis on filtre et on sèche à l'étuve.
Selon les techniques d'extraction utilisées, les OPC comportent un motif sucre comme indiqué plus haut. Il s'agit d'un ose comme par exemple le glucose ou le galactose, ou de polyoses formés de plusieurs de ces motifs oses, identiques ou différents. L'extraction de ces dérivés glycosylês est effectuée à partir de la matière végétale par de l'eau, un alcool tel que l'éthanol ou le méthanol, ou un mélange eau-acétone (2/3). Après lavage par de l'acétate d'éthyle, l'extrait est remis en solution aqueuse. On effectue une extraction liquide-liquide par du n-butanol, puis on élimine le solvant par évaporation. Le résidu est soumis à une purification chromatographique à contre-courant ou sur Fractogel TSK HW40, Séphadex LH20, gel MCI CHP 20P, gel de silice RP C18.
Les travaux effectués sur les compositions de dérivés de polyphenols de 1'invention ont montré que la présence des groupes esters protecteurs permet de favoriser le transport de ces compositions au travers des membranes biologiques et d'atteindre localement des concentrations plus importantes qu'avec des composés non acylés, selon le concept de prodrogue. Au contact d'estérases, présentes dans la plupart des milieux et tissus biologiques, au moins une partie des groupements protecteurs ester sont éliminés en régénérant les composés phénoliques de départ et les acides RICOOH. Ces composés exercent en combinaison leurs propres activités et ce, avantageusement, d'une manière synergique.
Ces propriétés avantageuses s'accompagnent en outre d'une grande innocuité comme démontré pour les compositions polyphénoliques natives et notamment pour les compositions flavanoliques, ainsi que pour les acides RICOOH. Ces compositions sont donc particulièrement appropriées pour 1'élaboration de préparations pharmaceutiques.
Les préparations pharmaceutiques de 1'invention renferment une quantité efficace d'au moins une composition phenolique telle que définie ci-dessus, en particulier d'une composition flavanolique, en association avec un véhicule pharmaceutique inerte.
Des préparations pharmaceutiques avantageuses renferment ces dérivés seuls ou en association avec des médicaments à effet protecteur vis-à-vis des réactions d'oxydation. A titre d'exemple, on citera le β-carotène ou la vitamine E.
Compte tenu de leurs propriétés anti- radicalaires et anti-oxydantes, ces préparations pharmaceutiques sont utilisables notamment dans les indications thérapeutiques suivantes : troubles circulatoires, insuffisances veinolymphatiques, fragilité capillaire cutanée, troubles impliquant la circulation rétinienne, crise hémoroïdaire, érythèmes solaires ou liés à l'action de radiations, par exemple dans le cas de radiothérapies.
Les préparations pharmaceutiques de 1'invention sont administrables par voie orale. On a recours en particulier à des comprimés, pilules, tablettes, gélules, ou encore à des gouttes. Ces préparations renferment avantageusement de 50 à 200 mg d'équivalent OPC par unité de prise, de préférence de 100 à 150 mg. On peut également administrer les compositions de 1'invention par voie transdermique à 1'aide de patchs ou encore sous forme de spray nasal.
En radiothérapie, ces compositions peuvent être utilisées en prévention des muccites, sous forme de gel appliqué directement sur les muqueuses succeptibles d'être irradiées. A titre indicatif, la posologie utilisable chez l'homme, pour les pathologies considérées, correspond aux doses suivantes : phlébologie et lymphologie, 100 à 600 mg par jour en deux prises ; ophtalmologie, 100 à 400 mg par jour ; crise hémorroïdaire aigϋe : 200 mg à 1, 2 g par jour, radiothérapie : pâte à 1-5 % d'équivalent de polyphénol non estérifié.
Les propriétés anti-radicalaires et anti¬ oxydantes de ces compositions sont également avantageusement mises à profit pour l'élaboration de préparations cosmétiques.
Dans ces préparations, les compositions sont associées à des véhicules appropriés pour un usage externe. On notera que leur caractère liposoluble favorise leur incorporation dans les formes galéniques habituellement utilisées en cosmétique.
Pour ces applications, les préparations se présentent sous forme de crème, pommade, émulsion, gel, liposomes, lotion. Elles renferment de 0,5 à 5 % de produit actif.
Selon un autre aspect de grand intérêt, les compositions de l'invention sont utilisables en diététique. Grâce notamment à leurs propriétés anti- radicalaires, elles assurent une meilleure conservation des aliments. De plus, elles constituent généralement un apport de facteur vitaminique, notamment de vitamine P avec les compositions flavanoliques. Elles sont donc ajoutées avec avantage aux boissons, par exemple aux jus de fruits, boissons toniques, aux produits laitiers et dérivés comme le beurre.
Elles sont également utilisables telles quelles sous forme liquide, ou encore en granulés ou analogues, gels ou sous forme de pâte, par exemple incorporées dans des confiseries comme les pâtes de fruits, bonbons, pâtes à mâcher. Dans ces formes d'application, les compositions de 1'invention peuvent être mélangées à des produits d'intérêt comme des vitamines et/ou des oligoéléments et/ou des huiles de poisson riches en acides gras insaturés, comme les huiles de flétan, de maquereau ou de saumon.
D'autres caractéristiques et avantages de 1'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent relatifs à la préparation de peresters d'OPC et à leur utilisation pour l'élaboration de médicaments ou de préparations cosmétiques. Dans ces exemples, il est fait référence aux figures 1 à 13 qui représentent respectivement :
- les figures 1 à 6 les spectres UV, IR et RMN 1H et 13c mono et bidimensionels du perbutyrate d'OPC de vigne,
- les figures 7 et 8 les spectres IR et RMN lH du perlaurate d'OPC de vigne,
- la figure 9 le spectre IR du perpalmitate d'OPC de vigne,
- la figure 10 le spectre IR du perlaurate d'OPC de pin maritime,
- les figures 11 et 12 les spectres IR et RMN H du perstéarate d'OPC de thé vert, - la figure 13 le spectre IR du peroléate d'OPC de vigne.
Exemple 1 : Préparation de perbutyrate d'OPC de vigne.
On utilise une fraction d'OPC telle qu'obtenue à partir de la vigne selon la méthode décrite dans le brevet FR 1 427 100 (N° PV 998 508) mentionné plus haut.
A 10 g de cette fraction, dissous dans 200 ml de pyridine et maintenus sous agitation, on ajoute goutte à goutte 20 ml de chlorure de butyryle. On laisse sous agitation, à 70°C, à l'abri de l'air (sous léger flux d'azote) et de la lumière durant 3 heures. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 200 ml de chloroforme, puis cette phase organique est lavée avec deux fois 250 ml d'une solution 0,1 N d'HCl, deux fois 200 ml d'eau distillée, deux fois 250 ml d'une solution 0,1 M de Na2C03, puis trois fois 200 ml d'eau distillée. La phase chloroformique est récupérée, séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est contrôlé par spectrométrie. Les spectres IR, RMN lH et 13c mono- et bidimensionnelle COSY, HMBC, HMMBC représentés sont représentés respectivement sur les figures 1 à 6.
Exemple 2 : Préparation de pervalérate d'OPC de thé vert. On utilise une fraction d'OPC telle qu'obtenue à partir du thé vert selon la méthode décrite dans le brevet FR 1 427 100 mentionné plus haut.
A 1 g de cette fraction, dissous dans 50 ml de pyridine et maintenu sous agitation, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'anhydride valérique. On laisse sous agitation, à température ambiante, à l'abri de l'air (sous léger flux d'azote) et de la lumière durant 12 heures. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml de chloroforme, puis cette phase organique est lavée avec deux fois 50 ml d'une solution 0,1 N d'HCl, deux fois 50 ml d'eau distillée, deux fois 50 ml d'une solution 0,1 M de Na2C03, puis trois fois 50 ml d'eau distillée. La phase chloroformique est récupérée, séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est contôlé par spectrométrie.
Exemple 3 : Préparation de perhexanoate d'OPC de vigne.
A 1 g d'OPC de vigne tels que mentionnés dans l'exemple 1, dissous dans 50 ml de pyridine et maintenu sous agitation, on ajoute goutte à goutte 4,8 ml de chlorure d'hexanoyle. On laisse sous agitation, à 60°C, à l'abri de l'air (sous léger flux d'azote) et de la lumière durant 5 heures. Après concentration sous pression réduite, le résidu est traité comme dans 1'exemple 2. Le produit ainsi obtenu est contrôlé par spectrométrie.
Exemple 4 : Préparation de perhexanoate d'OPC de thé vert.
A 1 g d'OPC de thé vert tels que mentionnés dans l'exemple 2, dissous dans 20 ml d'eau distillée, on ajoute 100 ml de dichloro-l,2-éthane et on soumet le mélange à une agitation vive (agitation mécanique à environ 1000 tours par minute). On ajoute 100 ml d'une solution aqueuse tamponnée à 0,1 M de phosphate de sodium et d'hydrogénophosphate de sodium (pH voisin de 12,3). On ajoute 100 mg de chlorure de tétrabutylphosphonium (agent de transfert de phase), puis 2,9 ml de chlorure d'hexanoyle. On laisse 45 minutes sous agitation vive. A la fin de la réaction, on récupère la phase organique et on la lave avec deux fois 100 ml d'une solution de soude 0,1 N, puis avec deux fois 100 ml d'eau distillée. On récupère la phase organique et on évapore sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est contrôlé par spectrométrie. Exemple 5 : Préparation de persorbate d'OPC de vigne.
A 1 g d'OPC de vigne tels que mentionnés dans l'exemple 1, dispersé dans 50 ml de dichloro-1, 2-éthane, sont ajoutés, sous agitation, 2,3 g d'acide sorbique, puis 4,3 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCC). On laisse sous agitation, à température ambiante, à l'abri de l'air (sous léger flux d'azote) et de la lumière durant 2 heures. La phase organique est filtrée, puis le solvant est éliminé sous pression réduit. Le résidu est repris par 50 ml d'hexane. La solution hexanique est filtrée, puis lavée avec deux fois 100 ml d'une solution de soude 0,1 N, puis avec deux fois 100 ml d'eau distillée. On récupère la phase organique et on 1'évapore sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est contrôlé par spectrométrie. Exemple 6 : Préparation de perlaurate d'OPC de vigne.
A 1 g d'OPC de vigne tels que mentionnés dans l'exemple 1, dispersé dans 50 ml de dichlorométhane, sont ajoutés, sous agitation, 4,2 g d'acide laurique, puis 4,3 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCC). On laisse sous agitation, à température ambiante, à l'abri de l'air (sous léger flux d'azote) et de la lumière durant 2 heures. La solution réactive est traitée comme dans 1'exemple 5. Le produit obtenu est contrôlé par spectrométrie (les spectres IR et RMN lH sont représentés sur les figures 7 et 8).
Exemple 7 : Préparation de perlaurate d'OPC de pin maritime.
On utilise une fraction d'OPC telle qu'obtenue à partir du pin maritime selon la méthode décrite dans le brevet FR 998 508 mentionné plus haut.
A 1 g de cette fraction, dissous dans 50 ml de pyridine et maintenu sous agitation, on ajoute goutte à goutte 7,8 ml de chlorure de lauroyle. La réaction s'effectue selon les conditions décrites dans l'exemple 2. Le produit obtenu est contrôlé par spectrométrie.
Exemple 8 : Préparation de perpalmitate d'OPC de vigne.
Dans un ballon d'un litre, on introduit sous azote 50 g d'OPC de vigne tels que mentionnés dans l'exemple 1 et 250 ml de pyridine. On agite jusqu'à dissolution totale. A l'aide d'une ampoule à addition, on ajoute lentement (environ 1 heure) 280 ml de chlorure de palmitoyle. La réaction est exothermique. On laisse le mélange sous agitation pendant 3 heures. Le mélange est alors revenu à température ambiante et a tendance à prendre en masse. On ajoute 250 ml de chloroforme et on maintient 1 'agitation à température ambiante pendant 12 heures. On évapore le solvant à sec sous pression réduite, puis on reprend le résidu par 1 1 de chloroforme. On lave à deux reprises avec 500 ml d'acide chlorydrique 1 N, puis à deux reprises avec 500 ml d'eau distillée. On sèche sur 10 g de sulfate de calcium, on filtre, puis on évapore à sec sous pression réduite sans dépasser 40°C. Le résidu est repris par 500 ml d'acétone. Le mélange est soumis à agitation aux fins de dispersion (environ 1 heure). On filtre et on sèche ensuite en étuve ventilée à environ 25βC pendant 12 heures. On obtient environ 150 g de produit qui est contrôlé par spectrométrie (le spectre IR est représenté sur la figure 9).
Exemple 9 : Préparation de perpalmitate d'OPC de pin maritime.
A 1 g d'OPC de pin maritime, tels que mentionnés dans 1'exemple 7, dissous dans 20 ml d'eau distillée, on ajoute 100 ml de chloroforme puis on soumet le mélange à une agitation vive (agitation mécanique à environ 1000 tours par minute). On ajoute 100 ml d'une solution aqueuse tamponnée à 0,1 M de phosphate de sodium et d'hydrogénophosphate de sodium (pH de 1'ordre de 12,3). On ajoute 120 mg d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (agent de transfert de phase), puis 5,2 ml de chlorure de palmytoyle. On laisse 45 minutes sous agitation vive. A la fin de la réaction, on récupère la phase chloroformique et on la traite selon 1'exemple 4. Le produit ainsi obtenu est contrôlé par spectrométrie (le spectre IR est représenté sur la figure 10).
Exemple 10 : Préparation de perstéarate d'OPC de thé vert.
A 1 g d'OPC de thé vert tels que mentionnés dans l'exemple 2, sont ajoutés 5 g d'acide stéarique en solution dans 80 ml de dichloro-l,2-éthane. Le mélange est soumis à agitation. On dissout 3,6 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dans 20 ml de dichloro- 1,2-éthane et on verse cette solution à la précédente. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante, à 1'abri de 1'air (sous léger flux d'azote) et de la lumière durant 15 heures. La solution réactive est traitée comme dans 1'exemple 5. Le produit ainsi obtenu est contrôlé par spectrométrie (les spectres IR et RMN lH sont représentés sur les figures 11 et 12). Exemple 11 : Préparation de perstéarate d'OPC de vigne :
A 1 g d'OPC de vigne tels que mentionnés dans l'exemple 1 dissous dans 20 ml d'eau distillée, on ajoute 100 ml de dichlorométhane et on soumet le mélange à une agitation vive (agitation mécanique à environ 1000 tours par minute). On ajoute 100 ml d'une solution aqueuse tamponnée de phosphate de sodium et d'hydrogénophosphate de sodium (pH voisin de 11), 110 mg de chlorure de benzyltriéthylammonium, puis 6,0 ml de chlorure de stéaroyle (en une seule fois). On laisse 45 minutes sous agitation vive. A la fin de la réaction, on récupère la phase organique et on la traite selon le protocole décrit dans 1'exemple 4. Le produit ainsi obtenu est contrôlé par spectrométrie. Exemple 12 : Variante de préparation de perstéarate d'OPC de vigne :
A 1 g d'une fraction oligoprocyanidolique (OPC) telle que mentionnée ci-dessus dissous dans 100 ml de pyridine et maintenu sous agitation, on ajoute goutte à goutte 10,4 g de chlorure de stéaroyle en solution dans 25 ml de pyridine. On laisse le mélange sous agitation, à température ambiante, à l'abri de l'air (sous léger flux d'azote) et de la lumière durant 12 heures. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 100 ml de chloroforme, puis cette phase organique est lavée avec deux fois 150 ml d'une solution 0,1 M d'HCl, deux fois 150 ml d'eau distillée, deux fois 150 ml d'une solution 0,1 M de Na2C03 puis deux fois 150 ml d'eau distillée. La phase chloroformique est récupérée, séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie preparative sur silice activée avec le système de solvant chloroforme-méthanol à 0, 5 %. Le produit ainsi obtenu est contrôlé par spectrométrie.
Exemple 13 : Préparation de peroléate d'OPC de vigne.
A 1 g d'OPC de vigne tels que mentionnés dans l'exemple 1 dispersés dans 50 ml de chloroforme, sont ajoutés, sous agitation, 6,5 ml d'acide oléique, puis 4,3 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Le mélange est laissé sous agitation, à température ambiante, à l'abri de l'air, (sous léger flux d'azote) et de la lumière durant 5 heures. La solution réactive est traitée comme dans 1'exemple 10. Le produit obtenu est contrôlé par spectrométrie. Le spectre IR est représenté sur la figure 13.
Exemple 14 : Préparation de stéarates de flavanols.
On utilise une fraction oligoprocyanidolique (OPC) telle qu'obtenue à partir de la vigne selon la méthode décrite dans l'exemple 1.
A 1 g de cette fraction, on ajoute 9 g d'acide stéarique, 7 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et 100 ml de chloroforme.
On porte le mélange au reflux sous agitation pendant 24 heures.
Le précipité de dicyclohexylurée formé est éliminé par filtration. La phase organique est évaporée, reprise par CHCI3 et le résidu soumis à une purification chromatographique. Exemple 15 : Variante de préparation de stéarates de flavanols.
On utilise une fraction OPC telle qu'obtenue ci-dessus. On fait réagir 1 g d'une telle fraction avec
17,5 g d'anhydride stéarique ou 9,5 g de chlorure de stéaroyle dans 100 ml de pyridine. On porte le mélange à 80°C sous agitation pendant 24 heures. On évapore la plus grande partie de la pyridine, puis on reprend la phase restante par CHCI3. La pyridine restante est extraite à l'aide d'une solution aqueuse acide, et la composition obtenue est soumise à une purification par chromatographie.
Exemple 16 : Préparation d'oléates de flavanols.
On procède comme dans l'exemple 15 mais en remplaçant 1'anhydride stéarique et le chlorure de stéaroyle par le dérivé d'acide oléique correspondant.
Exemple 17 : Préparation de sorbate de flavanols.
En procédant comme décrit dans l'exemple 15 mais en utilisant, comme dérivé d'acide, l'anhydride sorbique ou le chlorure de sorbyle, on obtient l'ester recherché, comme démontré par analyse RMN 2D. Exemple 18 : Préparation d'hexanoate de flavanols.
En opérant comme décrit dans l'exemple 15, mais en utilisant de l'anhydride hexanoïque ou du chlorure d'hexanoyle, on obtient 1'hexanoate recherché. Exemple 19 : Préparation cosmétique anti¬ solaire.
On réalise une émulsion antisolaire à propriétés antivieillissement cutané en mélangeant un filtre solaire avec un ester selon 1'invention et des excipients pour crème. Exemple de formulation :
Néo Héliopan E 1000R
(isopropylméthoxycinnamate et éthyldiisopropylcinnamate) 3 % peroléate d'OPC selon 1'exemple 13 3 % excipients pour crème E/H qs
Composition d'excipients :
- propylène glycol dicaprylate/dicarate + stéaral onium hectorite + propylène carbonate (Miglyol 840 gel B R) 20,0 % - Bis-diglycéryl caprylate/caprate/isostéarate/ hydroxystéarate adipate (Softisan 649R) 5,0 %
- Isostéaryl diglycéryl succinate
(Imwitor) 780 KR 5,0 %
- Huile de paraffine 8,0 % - Paraffine solide 3,0 %
- Sulfate de magnésium 2,0 %
- Eau qs 100 %
Exemple 20 : Préparation cosmétique anti- acnéique.
On prépare une crème H/E astringente et antiseptique pour peaux grasses en mélangeant du persorbate d'OPC selon l'exemple 5 à raison de 1 % avec un excipient pour crème H/E.
Comme formulation d'excipients, la composition suivante a été utilisée :
- Glycéryl cocoate + huile de coco hydrogénée + cétéareth-25 (Softisan 601R) 20,0 %
- Glycéryl stéarate SE (Imwitor 96QR en paillettes) 8,0 %
- Succinate caprylique/caprique/diglycéryle
(Miglyol 829 R) 5,0 %
- Glycéryl ricinéolate (Softisan 70lR) 5,0 % - Glycéryl laurate (Imwitor 312 R) 5,0 %
- Bis-diglycéryl caprylate/caprate/ isostéarate/hydroxystéarate adipate
(Softisan 649 R) 3,0 %
- Huile de silicone 344 fluide 1,0 % - Eau qs 100 %
Exemple 21 : Préparation de médicament veinotonique et vasculoprotecteur.
On prépare des gélules à partir de 270 mg de perhexanoate d'OPC de vigne (correspondant à 100 mg d'OPC) selon 1' xemple 3 et d'excipients pour un enrobage gastrorésistant comme 1'acetophtalate de cellulose.
Exemple 22 : Préparation de gélules pour utilisation en diététique. On mélange du perlaurate d'OPC selon 1'exemple
6 avec du sélénium et de la vitamine E ;
- perlaurate d'OPC : 105 mg (correspondant à 25 mg d'OPC)
- acétate de DL-α- tocophérol 40 mg - sélénium : 50 mg
Exemple 22 : gel buccal utilisable en radiothérapie.
On formule la composition suivante :
- gel de Carbopol R 934 P à 2 % 89,85 g - para hydroxybenzoate de méthyle sodé.... 0,13 g
- para hydroxybenzoate de propyle sodé.... 0,02 g
- Labrafil R 5 g
- perhexanoate d'OPC de vigne selon 1'exemple 3 5 g (correspondant à 2 g d'OPC de vigne)

Claims

REVENDICATIONS, 1. Compositions de dérivés de polyphenols caractérisées en ce qu'elles sont constituées principalement par des oligomères ou des polymères dont les motifs monomères répondent à la formule I.
Figure imgf000026_0001
dans laquelle
- A représente un groupe -OR, un atome d'hydrogène, ou un substituant R,
- au moins la majorité des substituants R représente un groupe -CORl, RI étant un radical alkyle d'au moins deux atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryle, aralkyle ou aralkylene,
- le ou les autres substituants R qui ne représentent pas un groupe -CORl étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe acyle -C0-C6H2-(0H)3, un ose ou un polyose, et
- ni et n2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont des nombres de 1 à 3, correspondant au nombre de substitutions sur un cycle, et les diastéréoisomères et les régioisomères de ces motifs, les motifs monomères étant reliés par des liaisons carbone-carbone et/ou par des ponts éthers entre les cycles constitutifs du noyau flavane.
2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule II
Figure imgf000027_0001
dans laquelle
- A et R sont tels que définis dans la revendication 1,
- ni à n6, identiques ou différents les uns des autres, sont des nombres de 1 à 3, et
- N est un nombre de 0 à 100, et les diastéréoisomères et les régioisomères.
3. Compositions selon la revendication 1 ou 2 caractérisées en ce que les liaisons entre les atomes de carbone des motifs successifs sont situées entre le C-4 d'un motif et le C-6 ou le C-8 d'un autre motif.
4. Compositions selon 1'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce qu'au moins deux motifs sont reliés en outre par un pont oxygène.
5. Compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce que les oligomères et polymères répondent à la formule III
Figure imgf000028_0001
dans laquelle A, R, ni à n6 et N sont tels que définis dans la revendication 2.
6. Compositions selon 1'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que N est égal à O.
7. Compositions selon 1'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que N est un nombre de 1 à 10.
8. Compositions selon 1'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que N est un nombre de 11 à 100.
9. Compositions selon 1'une des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que RI représente un radical d'acide gras saturé ou insaturé, en particulier choisi dans le groupe comprenant les radicaux de 1'acide butyrique, valérique, hexanique, sorbique, laurique, palmitique, stéarique, oléique, linoléique, linolénique (alpha ou gamma), éicopentanoïque, docosahexaénoïque ou arachidonique.
10. Compositions selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que RI représente un groupe aryle tel que phényle ou un groupe aralkyle ou aralkylene tel que benzyle ou styryle.
11. Compositions selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles renferment en mélange avec les esters oligomères et/ou polymères, majoritairement présents, selon l'une des revendications 1 à 11, des esters monomères selon la revendication 1, des esters des motifs monomères selon la revendication 1.
12. Compositions selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'il s'agit de dérivés de flavanols et qu'ils répondent aux formules I, II ou III dans lesquelles A représente un groupe -OR, où R est tel que défini dans la revendication 1.
13. Compositions selon la revendication 12, caractérisées en ce que les groupes oxygénés sont au nombre de 5 par motif flavanolique et occupent les positions 3, 5, 7, 3' et 4', ces esters comportant le cas échéant un pont oxygène entre le C-2 et l'un des carbones C5 à C8.
14. Procédé de synthèse de compositions de polyphenols selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de compositions phénoliques ayant au moins un groupe -OH libre avec un agent d'acylation susceptible de fournir le radical -CORl tel que défini ci-dessus, dans des conditions permettant la substitution d'au moins un groupe -OH libre par un radical acyle -CORl.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent d'acylation un acide RICOOH, ou un dérivé d'un tel acide tel un halogénure, un anhydride ou un ester.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que lorsqu'on utilise RICOOH comme agent d'acylation, on réalise la réaction en présence d'un agent d'activation de 1'acide tel que le dicyclohexylcarbodimide ou le ter-butylchloroformiate.
17. Procédé selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant permettant une solubilisation partielle des composés phénoliques de départ, tels que des dérivés halogènes comme le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, ou une aminé comme la pyridine.
18. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction avec le chlorure ou l'anhydride d'acide est réalisée en milieu aqueux alcalin, selon la réaction de Schotten Bauman.
19. Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité efficace d'au moins une composition selon 1'une des revendications 1 à 13, en combinaison avec un véhicule inerte approprié pour une application pharmaceutique.
20. Préparations cosmétiques, caractérisées en ce qu'elles renferment au moins une composition selon l'une des revendications 1 à 13, en combinaison avec un véhicule inerte approprié pour une application cosmétique.
21. Application des compositions selon l'une des revendications 1 à 13 en diététique.
PCT/FR1994/000712 1993-06-14 1994-06-14 Compositions de derives de polyphenols et leur preparation Ceased WO1994029404A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94919709A EP0703954B1 (fr) 1993-06-14 1994-06-14 Compositions de derives de polyphenols et leur preparation
DE69429513T DE69429513T2 (de) 1993-06-14 1994-06-14 Polyphenolderivatzusammensetzungen und deren herstellung
US08/557,179 US5844061A (en) 1993-06-14 1994-06-14 Polyphenol derivative compositions and perparation thereof
AU70761/94A AU7076194A (en) 1993-06-14 1994-06-14 Polyphenol derivative compositions and preparation thereof
CA002164863A CA2164863C (fr) 1993-06-14 1994-06-14 Compositions de derives de polyphenols et leur preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR93/07140 1993-06-14
FR9307140A FR2706478B1 (fr) 1993-06-14 1993-06-14 Compositions de dérivés phénoliques, leur préparation et leurs applications comme anti-oxydants.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994029404A1 true WO1994029404A1 (fr) 1994-12-22

Family

ID=9448101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1994/000712 Ceased WO1994029404A1 (fr) 1993-06-14 1994-06-14 Compositions de derives de polyphenols et leur preparation

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5844061A (fr)
EP (1) EP0703954B1 (fr)
AU (1) AU7076194A (fr)
CA (1) CA2164863C (fr)
DE (1) DE69429513T2 (fr)
ES (1) ES2166374T3 (fr)
FR (1) FR2706478B1 (fr)
PT (1) PT703954E (fr)
WO (1) WO1994029404A1 (fr)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2781675A1 (fr) * 1998-07-31 2000-02-04 Berkem Sa Produit bioactif contenant du silicium et des bioflavonoides, ses procedes de preparation et ses utilisations pharmaceutique, dietetique et cosmetique
EP1046398A1 (fr) * 1999-04-21 2000-10-25 Berkem Préparation d'un médicament contenant des composés polyphénoliques de type catéchique ou flavonyliques d'origine végétale, en particulier pour le traitement des gingivites
US6235294B1 (en) 1998-05-15 2001-05-22 Coletica Flavonoide esters and their use notably in cosmetics
EP1015006A4 (fr) * 1996-04-02 2003-09-24 Mars Inc Composes d'extraits de cacao et leurs procedes de fabrication et d'utilisation
EP1072254A4 (fr) * 1998-04-24 2005-01-05 Sunstar Inc Compositions alimentaires, compositions orales et compositions medicinales servant a prevenir ou traiter la parodontose et procede de prevention ou de traitement de la parodontose
FR3017289A1 (fr) * 2014-02-07 2015-08-14 Caudalie Composition a fort pouvoir antioxydant a base de derives de polyohenols et application en cosmetique

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0862427A1 (fr) * 1996-09-18 1998-09-09 Marigen S.A. Ultramicroemulsions composees de concentres a dispersion spontanee renfermant des esters de composes de bioflavonoide a action antitumorale, antivirale, virucide et antiparasitaire
US20040228816A1 (en) * 1998-12-30 2004-11-18 Carine Nizard Cosmetic or dermatological composition containing an active agent which stimulates synthesis of the protein HSP 32 in the skin
FR2802812B1 (fr) * 1999-12-22 2002-08-23 Serobiologiques Lab Sa Utilisation de residus issus de la fabrication du vin pour la fabrication de preparations cosmetiques et/ou pharmaceutiques.
FR2804864B1 (fr) * 2000-02-11 2003-04-04 Serobiologiques Lab Sa Extraits de residus issus de la fabrication du vin et leur utilisation en cosmetique ou pharmacologie
US6391330B1 (en) 2000-05-11 2002-05-21 Michael A. Ross Proanthocyanidins and ascorbic acid composition for topical application to human respiratory and oral mucosa
JP2003205462A (ja) * 2002-01-11 2003-07-22 Tokyo Seimitsu Co Ltd Ｃｍｐ研磨装置における研磨剤の調合装置及び調合方法
JP2007516937A (ja) * 2003-06-20 2007-06-28 コグニス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ フラボノイドとω−置換Ｃ６〜Ｃ２２脂肪酸とのエステル
WO2005048719A1 (fr) * 2003-11-17 2005-06-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Extraits de tiges et de lianes contenant des polyphenols et methodes d'utilisation
EP1743695A4 (fr) * 2004-04-27 2009-06-03 Takasago Perfumery Co Ltd Composition d'absorbeur d'oxygene
CA2596053A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Suntory Limited Esterified catechins, processes for producing the same, and foods and beverages as well as cosmetics containing such esterified catechins
FR2923718B1 (fr) * 2007-11-15 2009-12-18 Caudalie Compositions de derives polyphenoliques flavonoidiques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le vieillissement des organismes vivants
FR2939040B1 (fr) 2008-12-03 2013-08-09 Laboratoires Inneov Snc Association de lycopene, polyphenol et vitamines pour le soin des matieres keratiniques
FR2940615B1 (fr) 2008-12-30 2011-12-30 Oreal Association de monosaccharides avec des agents antioxydants et son utilisation en cosmetique
ES2635507T3 (es) * 2010-04-12 2017-10-04 Berkem S.A. Procedimiento para la fabricación de derivados de polifenoles estabilizados
JP7118591B2 (ja) 2017-02-28 2022-08-16 ロレアル レゾルシノール又はその誘導体を含む組成物
JP7412898B2 (ja) 2019-04-26 2024-01-15 ロレアル 特異な粒子と親油性抗酸化剤との組み合わせ
JP7612326B2 (ja) 2019-12-16 2025-01-14 ロレアル 特定の成分の組合せを含む安定な組成物
EP4637675A1 (fr) 2022-12-20 2025-10-29 L'oreal Composition comprenant un complexe polyionique à base d'acide hyaluronique et un antioxydant hydrophile ou lipophile
FR3145279B1 (fr) 2023-01-30 2026-01-30 Oreal Composition comprenant un complexe polyionique à base d’acide hyaluronique et un antioxydant lipophile
FR3148912B1 (fr) 2023-05-24 2026-02-20 Oreal Composition comprenant des polymères cationiques et anioniques
FR3152226B3 (fr) 2023-08-25 2025-09-19 Oreal Composition cosmétique anhydre pour une application douce et peu grasse

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518003A1 (de) * 1964-01-18 1969-01-30 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanderivaten
FR2345441A1 (fr) * 1976-03-23 1977-10-21 Inverni Della Beffa Spa Substances polyphenoliques a activite pharmacologique
EP0003274A1 (fr) * 1977-11-25 1979-08-08 Zyma SA Dérivés de (+)-cyanidan-3-ol o-substitués, leur procédé de préparation ainsi que compositions pharmaceutiques les contenant et leur préparation
JPS5695182A (en) * 1980-12-18 1981-08-01 Norin Suisansyo Chiyagiyou Shikenjo Production of catechin
JPS6320321A (ja) * 1986-07-14 1988-01-28 Hitachi Ltd エポキシ樹脂組成物
JPH01233277A (ja) * 1988-03-15 1989-09-19 Mitsui Norin Kk 水溶液中におけるカテキン類の安定化方法
JPH01268683A (ja) * 1988-04-20 1989-10-26 Mitsui Norin Kk 抗酸化力の増強されたカテキン類の製造法
JPH04190774A (ja) * 1990-11-26 1992-07-09 Kikkoman Corp 抗変異原性剤
JPH05163131A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
JPH0640883A (ja) * 1992-07-16 1994-02-15 Suzuyo Kk 美白化粧品並びにその成分の製造方法

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518003A1 (de) * 1964-01-18 1969-01-30 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanderivaten
FR2345441A1 (fr) * 1976-03-23 1977-10-21 Inverni Della Beffa Spa Substances polyphenoliques a activite pharmacologique
EP0003274A1 (fr) * 1977-11-25 1979-08-08 Zyma SA Dérivés de (+)-cyanidan-3-ol o-substitués, leur procédé de préparation ainsi que compositions pharmaceutiques les contenant et leur préparation
EP0039844A2 (fr) * 1977-11-25 1981-11-18 Zyma SA Procédé de préparation de dérivés O-substitués de (+)-cyanidan-3-ols
JPS5695182A (en) * 1980-12-18 1981-08-01 Norin Suisansyo Chiyagiyou Shikenjo Production of catechin
JPS6320321A (ja) * 1986-07-14 1988-01-28 Hitachi Ltd エポキシ樹脂組成物
JPH01233277A (ja) * 1988-03-15 1989-09-19 Mitsui Norin Kk 水溶液中におけるカテキン類の安定化方法
JPH01268683A (ja) * 1988-04-20 1989-10-26 Mitsui Norin Kk 抗酸化力の増強されたカテキン類の製造法
JPH04190774A (ja) * 1990-11-26 1992-07-09 Kikkoman Corp 抗変異原性剤
JPH05163131A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
JPH0640883A (ja) * 1992-07-16 1994-02-15 Suzuyo Kk 美白化粧品並びにその成分の製造方法

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 94, no. 11, 16 March 1981, Columbus, Ohio, US; abstract no. 80196x, .: "dimeric procyanidins from juniperus sabina" page 379; column R; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 96, no. 26, 28 June 1982, Columbus, Ohio, US; abstract no. 223079r, OTSUKA HIROSHI: "studies on antiinflammatory agents. VI. antiinflammatory constituents of cinnamomum sisboldii meissn." page 358; *
DATABASE WPI Week 8137, Derwent World Patents Index; AN 81-67122D *
DATABASE WPI Week 8810, Derwent World Patents Index; AN 88-067041 *
DATABASE WPI Week 8943, Derwent World Patents Index; AN 89-314140 *
DATABASE WPI Week 8949, Derwent World Patents Index; AN 89-359900 *
DATABASE WPI Week 9234, Derwent World Patents Index; AN 92-280098 *
DATABASE WPI Week 9330, Derwent World Patents Index; AN 93-239909 *
DATABASE WPI Week 9411, Derwent World Patents Index; AN 94-089260 *
PASHINA ET AL, KHIM. PRIR SOEDIN, vol. 3, 1980, pages 420 *
YAKUGAKU ZASSHI, vol. 30, no. 2, 1982, pages 162 - 172 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1015006A4 (fr) * 1996-04-02 2003-09-24 Mars Inc Composes d'extraits de cacao et leurs procedes de fabrication et d'utilisation
EP1072254A4 (fr) * 1998-04-24 2005-01-05 Sunstar Inc Compositions alimentaires, compositions orales et compositions medicinales servant a prevenir ou traiter la parodontose et procede de prevention ou de traitement de la parodontose
US6235294B1 (en) 1998-05-15 2001-05-22 Coletica Flavonoide esters and their use notably in cosmetics
US6471973B2 (en) 1998-05-15 2002-10-29 Coletica Flavonoide esters and their use notably in cosmetics
FR2781675A1 (fr) * 1998-07-31 2000-02-04 Berkem Sa Produit bioactif contenant du silicium et des bioflavonoides, ses procedes de preparation et ses utilisations pharmaceutique, dietetique et cosmetique
EP1046398A1 (fr) * 1999-04-21 2000-10-25 Berkem Préparation d'un médicament contenant des composés polyphénoliques de type catéchique ou flavonyliques d'origine végétale, en particulier pour le traitement des gingivites
FR2792530A1 (fr) * 1999-04-21 2000-10-27 Berkem Sa Preparation d'un medicament contenant des composes polyphenoliques de type catechique ou flavoniliques d'origine vegetale, en particulier pour le traitement des gingivites
FR3017289A1 (fr) * 2014-02-07 2015-08-14 Caudalie Composition a fort pouvoir antioxydant a base de derives de polyohenols et application en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
ES2166374T3 (es) 2002-04-16
PT703954E (pt) 2002-05-31
CA2164863C (fr) 2006-05-23
FR2706478B1 (fr) 1995-09-08
DE69429513T2 (de) 2002-08-08
DE69429513D1 (de) 2002-01-31
EP0703954A1 (fr) 1996-04-03
EP0703954B1 (fr) 2001-12-19
FR2706478A1 (fr) 1994-12-23
US5844061A (en) 1998-12-01
AU7076194A (en) 1995-01-03
CA2164863A1 (fr) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0703954B1 (fr) Compositions de derives de polyphenols et leur preparation
EP0275224B1 (fr) Complexes phospholipidiques d'extraits de Vitis vinifera, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant
EP0998445B1 (fr) Compositions a base de derives de resveratrol
EP0736522B1 (fr) Composés de type céramides, leur procédé de préparation et leur utilisation en cosmétique ou en dermatologie
EP2222294B1 (fr) Compositions de dérivés polyphénoliques stilbeniques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le vieillissement des organismes vivants
EP0318377B1 (fr) Nouveaux composés énantiomères dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques
CA2025790C (fr) Nouveaux composes lipidiques derives des sphingosines, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en cosmetique et en dermopharmacie
CA1256378A (fr) Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive naphtalenique
CA1266860A (fr) Composes lipidiques amphiphiles, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en cosmetique et en dermopharmacie
FR2580277A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
EP0664290A1 (fr) Mono-et di-esters d'acide cinnamique ou de l'un de ses dérivés et de vitamine C, leur procédé de préparation et leur utilisation comme anti-oxydants dans des compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou alimentaires
FR2763336A1 (fr) Esters de tocopherol et leurs utilisations en cosmetique et pharmacie
EP0839515A2 (fr) Compositions cosmétiques comprenant un ester d'acide aminé N-acylé
LU86345A1 (fr) Nouveaux derives benzofuranniques,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
EP0698595B1 (fr) Procédé d'estérification d'un extrait oligomère polyphénolique d'origine végétale, composition ainsi obtenue et son utilisation
FR2510583A1 (fr) Derives nouveaux d'acide ursodesoxycholique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2923718A1 (fr) Compositions de derives polyphenoliques flavonoidiques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le vieillissement des organismes vivants
FR2681868A1 (fr) Nouvelles substances amphiphiles derivees de cyclodextrines et leur utilisation dans des compositions cosmetiques.
FR2835185A1 (fr) Extrait de rhubarbe, compositions obtenues a partir dudit extrait, procede d'obtention et utilisations
WO2001098258A1 (fr) 3,4-alkylamides d'acide dihydroxymandelique et leurs utilisation
EP1805133A1 (fr) Preparation de composes phenol-amides a proprietes antioxydantes
WO1999015147A2 (fr) Utilisation d'alkyl monoglucosides en tant que vecteurs moleculaires
JP3670609B2 (ja) ダイズサポニン類誘導体を含有した抗酸化剤
JPS61129191A (ja) ドコサヘキサエン酸含有グリセロリン脂質
CA1201991A (fr) Procede de preparation de nouveaux triglycerides

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BG CA CN FI JP NO NZ RO US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2164863

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994919709

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08557179

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994919709

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1994919709

Country of ref document: EP