WO1995002419A1 - Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy - Google Patents

Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy Download PDF

Info

Publication number
WO1995002419A1
WO1995002419A1 PCT/JP1994/001135 JP9401135W WO9502419A1 WO 1995002419 A1 WO1995002419 A1 WO 1995002419A1 JP 9401135 W JP9401135 W JP 9401135W WO 9502419 A1 WO9502419 A1 WO 9502419A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
selective
receptor subtype
salt
amino
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1994/001135
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masaharu Asano
Toichi Takenaka
Martin C. MICHEL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Europe Ltd
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi UK Ltd
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi UK Ltd, Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi UK Ltd
Priority to AU70851/94A priority Critical patent/AU7085194A/en
Priority to EP94919890A priority patent/EP0710486A4/en
Publication of WO1995002419A1 publication Critical patent/WO1995002419A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for dysuria associated with prostatic hypertrophy, which does not affect blood pressure and contains a selective lc receptor subtype blocker as an active ingredient.
  • prostatic hypertrophy At present, it is said that one in five males over 55 years of age has some form of prostatic hypertrophy. In addition, as the aging society progresses in the future, it is necessary to treat urinary disorders associated with prostatic hypertrophy. The need is increasing year by year.
  • ⁇ receptors conventionally based on the cloning of the receptor gene (shed 1 New, shed 1 H, a it) four different subtypes ( ⁇ 1 ⁇ > ⁇ 1 ⁇ » ⁇ 1 C> shed, D) and the It has been reclassified and recently, 75% of human prostate tissue spleen receptors are lc receptor subtypes (DT Price et al., J. Urology, 149 (4), 324A, 1993). It has been reported that spleen agonists induce contraction of the human prostate mainly by the spleen 1C receptor subtype (DJ Smith et al., J. Urology, 149 (4), 434A, 1993). I have.
  • the present inventors have previously synthesized sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives having a receptor-blocking effect, and among them, R (—) 15- [21-C [2-(0-ethoxyquinoxy) ethyl] ] Amino] propyl] 1-2-methoxybenzenesulfonamide (generic name: muschimosine, hereinafter abbreviated as compound A) has been found to exhibit excellent effects (Japanese Patent Publication No. 62-527). 4 No. 2). Disclosure of the invention
  • Compound A as a therapeutic agent for dysuria associated with prostatic hypertrophy, and found that Compound A and its enantiomer S (+)-5- [2] -[[2- (0-Ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -l- 2-methoxybenzenesulfonamide (hereinafter abbreviated as compound B) is surprisingly not a receptor blocker.
  • compound B Unlike, shed, c receptor sub evening an I-flop selective blockers, found that useful for the treatment of dysuria associated with benign prostatic hypertrophy no effect on blood pressure.
  • Bahi 1 C receptor subtype It has been found that a selective blocker can be used as a therapeutic agent for dysuria associated with prostatic hypertrophy, which has no effect on blood pressure.
  • the present invention is effective Ingredients of 1 C receptor subtype selective blockers shed, does not affect the blood pressure, to Treatment for dysuria associated with benign prostatic hyperplasia.
  • the present invention provides a therapeutic agent for dysuria associated with prostatic hypertrophy, which has no effect on blood pressure.
  • the present invention shows superior be based on knowledge of the pharmaceutical use, shed 1 C receptor subtype selective blocking action of the high selective blocking action shown of compound in 1 C receptor subtype shed
  • the compound is not particularly limited, examples of such a compound include a sulfamoyl-substituted phenethylamine derivative having a receptor-blocking action and a salt thereof described in JP-B-62-52742. .
  • a more preferred compound is S (+)-5- [2-[[2- (0-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -12-methoxybenzenesulfonamide or a salt thereof.
  • the compound as an active ingredient of the medicament of the present invention is used for treatment as a non-toxic acid addition salt with an organic acid or an inorganic acid, in addition to a free salt.
  • suitable salts include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, maleic acid, and apple.
  • Acid addition salts with organic acids such as acid, fumaric acid, tartaric acid, picric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and salts with acidic amino acids such as glumic acid and aspartic acid.
  • the active ingredients of the medicament of the present invention include hydrates, various solvates and polymorphic substances of the above compounds.
  • the present invention It is characterized by containing a selective blocker of the C receptor subtype, and is useful as a therapeutic agent for dysuria without affecting blood pressure.
  • the excellent c-subceptor sub-selective blocking effect of the medicament of the present invention was confirmed by the following method.
  • the present inventors carried out a labeled compound receptor binding experiment to obtain clones of [ 3 H] prazosin and compounds A and B! The affinity at the receptor subtype was evaluated.
  • the experimental methods and results are described below, and further considerations are given.
  • the pCMV protein containing the EcoRl-Pstl 2520 bp fragment of rat 1A -receptor subtype cDNA was used as the expression vector.
  • the c-subtype receptor-selective blocker is effective for prostate tissue. It was shown to be selective and effective in treating dysuria associated with prostatic hypertrophy without affecting blood pressure. In addition, Compounds A and B have high splenic lc receptor subtype selectivity and low toxicity, so they do not affect blood pressure as splenic lc receptor blockers and are associated with prostatic hypertrophy. It was confirmed that it was useful for treating dysuria.
  • the preparation of the present invention comprising a compound having an effect as a c receptor subtype selective blocker or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient (in combination with other pharmaceutically active ingredients).
  • a compound having an effect as a c receptor subtype selective blocker or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient (in combination with other pharmaceutically active ingredients).
  • additives examples include starches such as corn starch and potato starch, crystalline cellulose, calcium sulfate, calcium lactate, synthetic aluminum gateate, calcium hydrogen phosphate, maleic anhydride, magnesium metasilicate, magnesium aluminate, carboxymethylcellulose, and stearin.
  • An example of a dosage form for a tablet (oral formulation) is shown below. 0.2 mg tablet Compound A or B 0.2 mg
  • a total of 100 mg of Compound A or Bl. 2 g and lactose 488.2 g were mixed in a polyethylene bag. This mixture was mixed and pulverized by a sample mill. 470.4 g of the mixed ground product and 108.8 g of constarch were uniformly mixed in a fluidized-granulation coating apparatus. This was granulated by spraying 180 g of a 10% hydroxypropyl cellulose solution. After drying, pass through a 20-mesh sieve, add 3 g of magnesium stearate, mix, and use a rotary tableting machine with an 88.5 mm x 7.8 R mortar and punch to make 10 Omg tablets per tablet. did.
  • the clinical dose of the drug of the present invention is appropriately determined depending on the degree of the blocking effect of the drug on the Jc receptor subtype, and the degree of selectivity for other receptor subtypes such as 1B .
  • a dose that is sufficient to exert the 1C receptor subtype blocking effect and that does not affect or has little effect on blood pressure changes caused by other receptor subtypes such as 1B is preferable.
  • the dose according to each drug of the present invention is appropriately selected by a method known to those skilled in the art.
  • Compound A it depends on the patient's symptoms, weight, age, and administration method, but for oral administration, it is usually 0.05 to 2.0 mg / day, preferably 0.1 to 0.8 mg / day for an adult. In the case of parenteral administration, it is usually 0.005 to 2 Omg per day for an adult, Administer several divided doses.
  • oral administration is usually 0.5 to 8 Omg, preferably 1.0 to 3 Omg per adult, and parenteral administration is usually 1 adult. It is 0.05 to 80 mg / day.
  • vertebrate in this case is not particularly limited, and includes humans and other primates, mammals (dogs, cats, cows, pigs, horses, etc.), fish, birds, and the like. Other primates and mammals are preferred, and humans are more preferred.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 前立腺肥大に伴う排尿障害治療剤 技術分野
本発明は， ひ l c受容体サブタイプ選択的遮断薬を有効成分とする, 血圧に影響を与えない， 前立腺肥大に伴う排尿障害治療剤に関する < 背景技術
現在， 五十五歳以上の男子の五人に一人は何らかの前立腺肥大の 症状を呈していると言われており， また， 今後高齢化社会が進むこ ともあり， 前立腺肥大に伴う排尿障害治療の必要性は年々高まりつ つある。
前立腺肥大に伴う排尿障害の治療は， 現在の医療でも， 薬剤より むしろ外科的治療が主流であるが， 最近になり， 5 ひ還元酵素阻害 剤及びひ > 受容体遮断薬の治療効果が注目され， 現在数種の薬剤が 適応症を取得あるいは申請中である。
a ^ 受容体遮断薬は元来， 降圧薬として注目され， 多種多様な誘 導体の合成研究が行われて今日に至っている。 一方で近年， 降圧薬 として開発されたひ， 受容体遮断薬（たとえばプラゾシン（prazosin), テラゾシン（terazosin) など） に前立腺肥大に伴う排尿障害の治療 効果が見い出され， 第二の医薬用途としての適応症の追加が行なわ れている。 これらの薬剤は臨床試験において有効性は認められるも のの， 当該領域で使用する場合には元来の医薬用途である降圧作用 が逆に副作用となるリスクがあり， 高齢者に使用する場合には臨床 医に躊躇があるとの指摘がされている。 従って現在， 医療面から血圧に無影響の前立腺肥大に伴う排尿障 害の治療剤が求められている。
αι 受容体は受容体遺伝子のクローニングに基づき従来 （ひ 1 Ν, ひ 1 H, ait) とは異なった 4つのサブタイプ （ Οί 1 Α> Οί 1 Β» Οί 1 C> ひ , D) に再分類されており， 最近になり， ヒト前立腺組織のひ, 受 容体はその 7 5 %が lc受容体サブタイプである （D. T. Price et al.， J. Urology, 149(4), 324A, 1993) ) こと， ひ作動薬による ヒト前立腺の収縮には主としてひ 1C受容体サブタイプが閟与する (D. J. Smith et al., J. Urology, 149(4), 434A, 1993) ことが 報告されている。 また， ひ 1B受容体サブタイプは主として血 EEに関 与する （E. Suzuki et al., Mol. Pharmacol., 38, 725-736. 1990) ことが報告されている。 従ってひ 1C受容体サブタイプに選択的に作 用する化合物が血圧に影響しない理想的な前立腺肥大に伴う排尿障 害の治療剤になる可能性が示唆されるが， 現在まで具体的な報告は なんらなされておらず， しかも， ひ lc受容体サブタイプに高選択的 な化合物も全く知られていない。
上記の如く， 前立腺肥大に伴う排尿障害に対する優れた治療剤の 創製は， 現在においてもなお医療上の重要な課題である。
本発明者等は， 先にひ 受容体遮断作用を有するスルファモイル 置換フ ネチルァミ ン誘導体を合成し， 中でも R (—） 一 5— [2 一 C [2 - (0—エトキンフヱノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド （一般名夕ムス口シン， 以 下化合物 Aと略記する。 ） が優れた効果を示すことを見い出した (特公昭 6 2— 5 2 7 4 2号公報） 。 発明の開示
更に本発明者らは， 前立腺肥大に伴う排尿障害の治療剤として化 合物 Aの臨床研究を進めていくうちに， 化合物 A及びそのェナンチ ォマ一である S ( + ) - 5 - [ 2 - [ [ 2 - ( 0—エトキシフエノ キシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メ トキシベンゼンスルホ ンアミ ド （以下， 化合物 Bと略記する。 ） が意外にも他のひ， 受容 体遮断剤とは異なり， ひ， c受容体サブ夕ィプ選択的遮断薬であり， 血圧に無影響の前立腺肥大に伴う排尿障害の治療に有用で.あること を見い出し （換言すればひ 1 C受容体サブタイプ選択的遮断薬が血圧 に無影響の前立腺肥大に伴う排尿障害の治療剤となることを見い出 し） 本発明を完成した。
すなわち本発明は， ひ 1 C受容体サブタイプ選択的遮断薬を有効成 分とする， 血圧に影響を与えない， 前立腺肥大に伴う排尿障害治療 剤に関する。
更に具体的には， 本発明は血圧に無影響の前立腺肥大に伴う排尿 障害治療剤を提供するものである。
上記の 「血圧に影響を与えない」 及び 「血圧に無影響の」 の記載 は， 双方とも， 「血圧に実質的な影響を与えない」 という意味を有 する。
本発明は， ひ 1 C受容体サブタイプに高選択的な遮断作用を示す化 合物の優れた医薬用途の知見に基づくものであって， ひ 1 C受容体サ ブタイプ選択的遮断作用を示す化合物を特に限定しないが， かよう な化合物の例としては， 特公昭 6 2 - 5 2 7 4 2号公報に記載のひ , 受容体遮断作用を有するスルファモイル置換フエネチルァミン誘導 体又はその塩が挙げられる。
中でも好ましい化合物は， R (—） - 5 - [ 2— [ [ 2— （0 — エトキシフエノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] — 2—メ トキシ ベンゼンスルホンアミ ド又はその塩である。
更に好ましい化合物は， S ( + ) — 5— [ 2— [ [ 2— ( 0—ェ トキシフエノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メ トキシべ ンゼンスルホンアミ ド又はその塩である。
本発明医薬の有効成分である前記化合物は， 遊離塩等のほか, -有 機酸または無機酸との非毒性の酸付加塩として治療に供される。 このような塩としては具体的には， 塩酸， 硫酸， 硝酸， リン酸， 臭化水素酸， ヨウ化水素酸等の鉱酸や， 酢酸， シユウ酸， コハク酸, クェン酸， マレイン酸， リンゴ酸， フマール酸， 酒石酸， ピクリン 酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩, グル夕ミン酸， ァスパラギン酸等の酸性ァミノ酸との塩等が挙げら れる。
更に本発明医薬の有効成分には， 前記化合物の水和物， 各種の溶 媒和物や結晶多形の物質も含まれる。 産業上の利用可能性
本発明はひ！ C受容体サブタイプの選択的遮断薬を含有することを 特徴とし， 血圧に無影響の排尿障害の治療剤として有用である。 本発明医薬の優れたひ , c受容体サブ夕ィプ選択的遮断作用は以下 の方法により確認された。
[クローニングされた α ι 受容体サブタイプにおける [ 3 Η ] プ ラゾシンならびに化合物 Α及び Βの親和性]
本発明者等は標識化合物受容体結合実験を実施することにより， [ 3 H ] プラゾシンならびに化合物 A及び Bのクローニングされ たひ！ 受容体サブタイプにおける親和性を評価した。 以下に実験方法及び実験結果につき説明し， 更に考察を加える。
[方法]
I. 受容体をコードする遺伝子のトランスフエクショ ン ：
発現用ベクターとして， ラッ トひ 1A—受容体サブタイプ cDNA の EcoRl- Pstl 2520 bp フラグメントを含む p CMVひ！ A及びひ , B 一受容体サブタイプ c DNAの全コード領域を含む 2573 b pフ ラグメントを含む P c DV 1 Rひ 1BU. W. Lomasney, et al.， J. Biol. Chem. , 266, 6365-6369, 1991) ならびにゥシひ lc—受容体 サブタイプの全コ一ド領域を含み既報の方法で構築した p B Cひ， c (D. A. Schwinn et al.， J. Biol. Chem..265, 8183-8189, 1990) を用いた。 これら 3つの発現プラスミ ドベクターは一過性発現のた めにクロ口キン及びジメチルスルホキシドステップを加えた DEAE- dextran法 (S. Suryanarayana and B. K. Kobilka, Methods, 3, 193-204, 1991)を用いて COS— 7細胞内へトランスフヱクトされ た。 トランスフヱクシヨンの 4日後に， これら細胞を氷冷下の結合 実験用緩衝液 （ 50mm 01 / 1 Tr i s, 0. 5 mm o 1/1 EDTA, pH 7. 5) 中に再度懸濁させ， Tissumeizer により 最高速度で 1 0秒間ホモジナイズした後に 2ノ 3の速度で 20秒間 2度ホモジナイズした。 このホモジネートを 50, 000 gで 20 分間遠心し， その結果得られた沈さを 0. 5— 2mg/m lの濃度 になるように結合実験用緩衝液で再度懸濁した。
I. 標識化合物受容体結合実験：
各受容体サブタイプ cDNAをトランスフヱクトした COS— 7 細胞から得られた膜標本に対する [3H] プラゾシン結合は既報 ( . C. Michel et al. , Naunyn - Schmiedeberg s Arch. Pharmacol.
347, 180-185, 1993)の通り実施した。 1 0 0 1の膜標本懸濁 液を指示された濃度の [3H] プラゾシンと 2 5°Cで 4 5分間ィ ンキュペー トした。 このインキュベーションは Whatman G F/ C濾紙での急速減圧濾過により終了させた。 非特異的結合は 1 0 /mo 1 1のフヱントラミン存在下での結合と定義した。 飽和合 実験では [3H] プラゾシンは 6濃度を用い， 競合結合実験では [3H] プラゾシンの濃度は本化合物の Kb値に近い 2 0 0 pmol /\ とした。 タンパク量はスタンダードとしてゥシ I gGを用い， Bradfordの方法により定量した。 競合結合試験では， 各化合物は少 なくとも 2つの異なるバッチのトランスフエクトされた細胞を用い, 3一 4回の実験で評価を行った。
Π. 成績評価：
成績は n実験の平均値土 S E Mで示した。
[結果]
C3H] プラゾシンはラッ トひ 1B—， ゥシ a lc—あるいはラッ トひ 1A/D—受容体サブタイプをコードする遺伝子をトランスフエク トした COS— 7細胞の特異的結合部位に対して高い親和性を示す とともにほぼ同等に結合 （Table 1) したが， ひ >一受容体サブタイ プをコ一ドする遺伝子をトランスフエクトしていない COS— 7細 胞には全く [3H] プラゾシンの特異的結合を検出できなかった (成績は示さない） 。
表 1
Ta b l e 1
ひ I B i c C 1 A/D
Kd (pM) 178±87 252±51 148±15
BMAX (fmol/mg protein) 1673 ±1203 492±177 240 ±87 競合結合実験はラッ トひ I B―， ゥシひ 1 C一あるいはラットひ 1 A/D 一受容体サブタイプを発現させた COS— 7細胞において実施した c これらすベての化合物は [3H] プラゾシン結合に対して競合的 に拮抗し， Hill係数はおおむね 1であった。 これらの実験から得ら れた Ki値の負対数値 （一 log 値） 及びひ lcZa 1B受容体サブ夕 イブ選択性のデータを Table 2 に示した。
表 2
Ta b l e 2
Figure imgf000009_0001
[考察]
標識化合物としての [3H] プラゾシンはすべてのクローニン グされたひ！一受容体サブタイプに対して同等の親和性を示した ことから [3H] ブラゾシンはこれらのひ ,—受容体サブ夕イブに対 して非選択性と判断された。
それに対し， 表 2から明らかなように， 化合物 A及び Bはひ 1 B— 受容体より alc—受容体に極めて高い選択性を示した。
上記試験結果から， 本化合物 A及び Bは lc受容体サブタイプの 選択的遮断薬であることが判明した。
一方， 化合物 Aは， そのヒト臨床試験において， 血圧に影響を与 えることなく， 前立腺肥大に伴う排尿障害に有用であること， 更に は， 副作用も少ないとことが確認されている （K. Kawabe et al., J. Urol. 1990. 144, 908-912 ) 。
以上より， ひ， c受容体サブタイプ選択的遮断薬は， 前立腺組織に 選択的に作用し， 血圧に影響を与えることなく， 前立腺肥大に伴う 排尿障害の治療に有用であることが確認された。 更に， 化合物 A及 び Bは， 高いひ l c受容体サブタイプ選択性を有し， しかも低毒性で あることより， ひ l c受容体遮断薬として血圧に影響を与えることな く， 前立腺肥大に伴う排尿障害 治療に有用であることが確認され た。
(処方例）
本発明のひ , c受容体サブタイプ選択的遮断薬としての効果を有す る化合物又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含 有する製剤 （他の薬効成分との合剤を含む） は， 通常用いられる製 剤用の担体， 賦形剤， 希釈剤その他の添加剤を使用して， 通常錠剤, カプセル剤， 散剤， 細粒剤， 顆粒剤， 丸剤， 液剤等の経口剤の形態 に調製し投与することが好ましいが， このほか注射剤， 坐剤， 軟膏, 貼付剤等の非経口剤の形態に調製することもできる。
上記添加剤としては， コーンスターチ， バレイショデンプンなど のデンプン， 結晶セルロース， 硫酸カルシウム， 乳酸カルシウム， 合成ゲイ酸アルミニウム， リン酸水素カルシウム， 無水ゲイ酸， メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム， カルボキシメチルセルロース力 ルシゥム， ステアリン酸マグネシウム， タルク， 水素添加植物油， 脂肪酸モノ， ジ， トリグリセリ ド， ヒドロキシプロピルセルロース, ポリビニルピロリ ドンやその他常用の担体， 賦形剤， 滑沢剤， 崩壊 剤， 結合剤， 乳化剤， 湿潤剤， 防腐剤， 分散剤， 安定化剤， 可溶化 乃至溶解促進剤， 喬味剤， 喬臭剤などを使用することができる。 投 与剤形の一例を錠剤 （経口剤） について示すとつぎの通りである。 0. 2mg錠 化合物 A又は B 0. 2mg
乳 糖 7 8. 2
組
コンスターチ 1 8. 1
ヒ ドロキン成プロピルセルロース 8
ステアリン酸マグネシウム 0.
合 計 1 0 0 mg 化合物 A又は B l . 2 gと乳糖 4 8 9. 2 gをポリエチレン袋中 で混合した。 この混合物をサンプルミルで混合粉砕した。 混合粉砕 物 4 7 0. 4 gとコンスターチ 1 0 8. 8 gを流動造粒コ一ティン グ装置中で均一に混合した。 これに 1 0 %ヒドロキシプロピルセル ロース溶液 1 8 0 gを噴霧して造粒した。 乾燥後， 2 0メッシュの 篩を通し， これにステアリン酸マグネシウム 3 gを加えて混合し， ロータリー打錠機で 08. 5mmx 7. 8Rの臼杵を使用して 1錠 当り 1 0 Omgの錠剤とした。
本発明の薬剤の臨床投与量は， その薬剤のひ J c受容体サブタイプ に対する遮断作用の程度， 並びに 1B等他の受容体サブタイプに対 する選択性の程度に応じて適宜決定される。 すなわち， ひ 1C受容体 サブタイプ遮断作用を発現するに充分であって， かつ， ひ 1B等他の 受容体サブタイプに起因する血圧変化に影響しないもしくは影響の 少ない範囲の投与量が好ましく， 当業者に公知の方法で， 個々の本 発明薬剤に応じた投与量が適宜選択される。
例えば化合物 Aの場合は， 適用される患者の症状， 体重， 年令， 投与方法によって異なるが， 経口投与の場合通常成人 1 日当り 0.05 〜2. Omg, 好ましくは 0. 1〜0.8mgであり， 非経口投与の場合は, 通常成人 1 日当り 0.0 0 5〜2 Omgであり， これを 1回であるいは 数回に分けて投与する。
また， 化合物 Bの場合は， 同様に， 経口投与の場合通常成人 1 曰 当り 0. 5〜8 O mg, 好ましくは 1. 0〜3 O mgであり， 非経口投与の 場合は， 通常成人 1日当り 0. 0 5〜8 0 O mgである。
なお， 本発明の薬剤を実際の治療に用いる際には， その有効量を, 治療を必要とする脊椎動物に対して上記投与方法のいずれかを適用 して投与を行う。 この場合の， 「脊椎動物」 とは， 特に制限されず, ヒト及びその他の霊長類， 哺乳類 （ィヌ， ネコ， 牛， 豚， 馬等） ， 魚類， 鳥類等を包含するが， 中でもヒト及びその他の霊長類や哺乳 類が好ましく、 更にヒトが好ましい。

Claims

請 求 の 範 囲
1. ひ lc受容体サブタイプ選択的遮断薬を有効成分とする， 血圧に 影響を与えない， 前立腺肥大に伴う排尿障害の治療剤。
2. ひ lc受容体サブタイプ選択的遮断薬が S ( + ) - 5 - [2— [ [2 - ( 0 —エトキシフエノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メ トキシベンゼンスルホンァミ ド又はその塩である請求の範 囲第 1項記載の治療剤。
3. ひ 1C受容体サブタイプ選択的遮断薬が R (—） - 5 - [2— [ [2— （0—エトキシフエノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メ トキシベンゼンスルホンァミ ド又はその塩である請求の範 囲第 1項記載の治療剤。
4. 有効量の α！ c受容体サブ夕ィプ選択的遮断薬を脊椎動物に投与 することからなる， 該動物の， 血圧に影響を与えない， 前立腺肥大 に伴う排尿障害の治療方法。
5. ひ lc受容体サブタイプ選択的遮断薬が S ( + ) - 5 - [2— [ [2— ( 0 —エトキシフエノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メ トキシベンゼンスルホンァミ ド又はその塩である請求の範 囲第 4項記載の治療方法。
6. ひ 1C受容体サブタイプ選択的遮断薬が R (—） - 5 - [2—
[ [2— （0—エトキシフヱノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド又はその塩である請求の範 囲第 4項記載の治療方法。
7. 血圧に影響を与えない， 前立腺肥大に伴う排尿障害治療用の医 薬品を製造するためのひ， c受容体サブタイプ選択的遮断薬の使用。
8. ひ lc受容体サブタイプ選択的遮断薬が S ( + ) — 5— [2— [ [2 - (o—エトキシフエノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メ トキシベンゼンスルホンァミ ド又はその塩である請求の範 囲第 7項記載の使用。
9. ひ lc受容体サブタイプ選択的遮断薬が R (—） 一 5— [2—
C [2 - (0—エトキシフエノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メ トキシベンゼンスルホンァミ ド又はその塩である請求の範 囲第 7項記載の使用。
10. S ( + ) - 5 - [2 - [ [2— (0—エトキシフエノキシ） ェ チル] ァミノ] プロピル] — 2—メ トキシベンゼンスルホンァミ ド， R (-) 一 5— [2— [ [2— (0—エトキシフエノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] — 2—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド又はそ れらの塩を脊椎動物に投与することにより， 選択的ひ, c受容体サブ 夕ィプ遮断作用をもたらす方法。
PCT/JP1994/001135 1993-07-14 1994-07-12 Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy Ceased WO1995002419A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU70851/94A AU7085194A (en) 1993-07-14 1994-07-12 Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy
EP94919890A EP0710486A4 (en) 1993-07-14 1994-07-12 MEDICINAL AGAINST DYSFUNCTIONS IN VANIFICATION RELATED TO PROSTATE HYPERTROPHY

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19799993 1993-07-14
JP5/197999 1993-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995002419A1 true WO1995002419A1 (en) 1995-01-26

Family

ID=16383834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1994/001135 Ceased WO1995002419A1 (en) 1993-07-14 1994-07-12 Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0710486A4 (ja)
AU (1) AU7085194A (ja)
CA (1) CA2166812A1 (ja)
WO (1) WO1995002419A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005512997A (ja) * 2001-11-07 2005-05-12 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ タムスロシン錠

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843472A (en) * 1997-02-28 1998-12-01 Cygnus, Inc. Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use
CZ291802B6 (cs) * 2001-10-25 2003-05-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04273870A (ja) * 1990-10-02 1992-09-30 Synthelabo Sa ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と医療における使用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04273870A (ja) * 1990-10-02 1992-09-30 Synthelabo Sa ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と医療における使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0710486A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005512997A (ja) * 2001-11-07 2005-05-12 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ タムスロシン錠

Also Published As

Publication number Publication date
EP0710486A1 (en) 1996-05-08
EP0710486A4 (en) 1997-07-09
AU7085194A (en) 1995-02-13
CA2166812A1 (en) 1995-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5985868A (en) Methods and compositions for treating androgen-dependant diseases using optically pure R-(-) casodex
Zhou Norepinephrine transporter inhibitors and their therapeutic potential
TWI339118B (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
ES2640572T3 (es) Formulaciones parenterales mejoradas de agentes farmacéuticos lipófilos y procedimientos de preparación y uso de las mismas
DK175085B1 (da) Farmaceutisk præparat med forlænget frigivelse af et dihydropyridin og en beta-adrenoreceptorantagonist samt fremgangsmåde til fremstilling heraf
EP1964552B1 (en) Analgesic composition of topically applied nonsteoridal antiinflammatory drugs and opioids
US5470883A (en) Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
TW522012B (en) Denaturants for sympathomimetic amine salts
HUT76852A (en) Use of benzotiophene derivatives for production of pharmaceutical compositions useful for inhibiting conditions associated with neuro-peptide y
NZ264774A (en) Use of fluoxetine, venlafaxine, milnacipran and duloxetine with a synergist in pharmaceutical compositions
TW200918043A (en) Treating benign prostate hyperplasia with SARMs
MXPA06005596A (es) Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un agente contra la obesidad o regulador del apetito.
JPH09315962A (ja) テストステロンを増加させる方法
CN101203217A (zh) 调节膀胱功能的方法
WO2002058687A2 (en) Inhibition of erk to reduce or prevent tolerance to and dependence on opioid analgesics
EP0759299A1 (en) Potentiation of serotonin response
PT92799B (pt) Utilizacao de um agonista parcial de glicina b, nomeadamente um composto amino-isoxazolidina, para a preparacao de um medicamento empregue como antipsicotico e processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o referido agonista
WO1995002419A1 (en) Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy
AU5661800A (en) Dosing regimens for lasofoxifene
EP0346445A1 (en) Dextrorphan potentiator for anticonvulsant composition and method
AU2014342520B2 (en) Novel treatments for attention and cognitive disorders, and for dementia associated with a neurodegenerative disorder
WO2005097090A2 (en) AGENTS THAT DISRUPT PSD95 - nNOS INTERACTION, COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME, AND THERAPEUTIC USES THEREOF
TW383222B (en) Pharmaceutical composition of bicycloheptane derivatives
JPWO1995002419A1 (ja) 前立腺肥大に伴う排尿障害治療剤
JP2001508790A (ja) 治療薬を調製するためのβ▲下３▼−アドレナリン作動性受容体アゴニストの使用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BB BG BR BY CA CN CZ FI GE HU JP KE KG KR KZ LK LT LV MD MG MN MW NO NZ PL PT RO RU SD SI SK TJ TT UA US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1995 578715

Country of ref document: US

Date of ref document: 19951229

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2166812

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994919890

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994919890

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1994919890

Country of ref document: EP