WO1995004034A1 - (thio)carbamidinsäure-derivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

(thio)carbamidinsäure-derivate und diese enthaltende arzneimittel Download PDF

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alkylamino
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Alfred Mertens
Bernhard König
Ulrike Leser
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    • C07C279/24—Y being a hetero atom
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    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret

Definitions

  • the present invention relates to new medicaments which contain (thio) carbamidic acid derivatives of the formula I. Furthermore, the invention relates to new ones
  • the invention relates to medicaments containing at least one (thio) carbamidic acid derivative of the formula I as active ingredient
  • R is a straight-chain or branched-chain, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-9 carbon atoms, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, C 1 -C 6 alkylmercapto-C 1 - C 6 alkyl, amino -C 1 -C 6 alkyl,
  • Phenyl which may be substituted one or more times by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylmercapto, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 - C 6 -alkylsulfonyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenylmercapto, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkynylmercapto, amino, C 1 -C 6 alkylamino,
  • R can be phenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, hetaryl or hetaryl-C 1 -C 6 -alkyl, where the heteroatoms can be the same or different and mean oxygen, sulfur or nitrogen, which may be mono- or several times by a straight-chain or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 - or C 2 -C 6 -alkyl radical, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylmercapto, C 1 -C 6 - Alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, carboxy, carboxy-C 1 -C 6 alkylcarbonyl, Carboxy-C 2 -C 6 -alkenylcarbonyl, amino,
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano, amino or hydroxy,
  • Y is oxygen or sulfur, and their tautomers, enantiomers, diastereomers and physiologically
  • the compounds of formula I have valuable pharmacological properties. In particular, they have a pronounced antiviral effect and are particularly suitable for the treatment of diseases caused by viral or retroviral infections. They are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as. B. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, papilloma viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and the human immunodeficiency virus HIV-1 and -2. Above all, the compounds of formula I appear to be suitable for the treatment of the clinical manifestations of retroviral HIV infection in humans, the advanced stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical picture of AIDS.
  • ARC AIDS-related complex
  • AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome
  • ARC AIDS-related complex
  • CMV cytomegalovirus
  • influenza influenza
  • other viral infections heal or to chemically influence their symptoms favorably.
  • AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome
  • ARC AIDS-related complex
  • CMV cytomegalovirus
  • influenza influenza
  • the treatment of AIDS is almost exclusively 3'-azido-3'-deoxy-thymidine (AZT), known as zidovudine or Retrovir R , are available.
  • ZT 3'-azido-3'-deoxy-thymidine
  • AZT is characterized by a very narrow therapeutic range or by very severe toxicities already occurring in the therapeutic field (Hirsch, MS (1988) J. Infec. Dis. 157, 427-431).
  • the compounds of the general formula I do not have these disadvantages. They have an antiviral effect without being cytotoxic in pharmacologically relevant doses.
  • compounds of general formula I are the multiplication of DNA or RNA viruses at the level of virus-specific DNA or. Inhibit RNA transcription.
  • the substances can influence the multiplication of retroviruses by inhibiting the enzyme reverse transcriptase (cf. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 and Nature 325, 773, 1987).
  • the invention also relates to new (thio) carbamidic acid derivatives of the formula I.
  • R is a straight or branched chain, saturated or unsaturated
  • C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 6 -dialkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, carboxy- C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 6 -cycloalkyl- C 1 -C 6 alkyl; substituted phenyl-C 1 -C 6 alkyl; substituted pyridyl-C 1 -C 6 alkyl;
  • Phenyl which is optionally mono- or polysubstituted by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylmercapto, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl,
  • heteroatoms can be the same or different and are oxygen, sulfur or nitrogen, optionally one or more times by a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -Alkylmercapto, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl,
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano, amino or hydroxy
  • Y is oxygen or sulfur, and their tautomers, enantiomers, diastereomers and physiologically
  • R is not C 1 -C 4 alkyl, allyl, benzyl, 4-bromophenylmethyl or phenyl when R 1 is an unsubstituted or substituted phenyl ring.
  • An aliphatic radical R in compounds of the general formula I denotes a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl radical having 1-9, preferably 2-7 carbon atoms, such as, for example, the propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, , Hexyl or heptyl radical.
  • Possible unsaturated radicals are C 2 -C 7 alkenyl and alkynyl radicals, preferably C 2 -C 5 , such as the allyl, dimethylallyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl or propinyl radical.
  • Cyclopentyl and cyclohexyl are preferably used as the C 3 -C 8 cycloalkyl radical.
  • the alkyl radical has 1-6 carbon atoms, preferably 1-3 carbon atoms.
  • C 3 -C 8 cycloalkylalkyl phenyl-C 1 -C 3 -alkyl and pyridoxyi-C 1 -C 3 -alkyl, cyclopenthylmethyl, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl and pyridylethyl are preferred.
  • R is a phenyl ring, this can be mono-, di- or trisubstituted.
  • the substituents can be in the o, m or p position independently of one another.
  • a carbocyclic ring with 7-15 C atoms can be mono-, bi- or tricyclic and have 5 or 6 C atoms per ring.
  • This ring can be saturated, unsaturated, partially saturated or aromatic.
  • the following ring systems may be mentioned by way of example: the naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, flouryl, indenyl, acenaphthylenyl, norbornyl, adamantyl ring or a C 3 -C 7 cycloalkyl or C 5 -C 8 cycloalkenyl group.
  • the carbocyclic ring can moreover be mono- or disubstituted, where the substituents can independently of one another preferably be in the o- or m-position and are selected from the group C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 alkylmercapto, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 alkenyioxy, C 1 - C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -dialkylamino-, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl-, amino, hydroxy, nitro, azido, trifluoromethyl, cyano
  • the heterocyclic mono-, bi- or tricyclic ring systems of the radical R contain 5 or 6 carbon atoms per ring, it being possible for 1-4 or 1-5 C atoms to be replaced by the heteroatoms oxygen, sulfur and / or nitrogen.
  • the ring systems can be aromatic, partially or completely hydrogenated.
  • the following ring systems may be mentioned by way of example: the pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, furazane, Furan, thiophene, indole, quinoline, isoquinoline, coumarone, thionephthalene, benzoxazole, benzothiazole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, chromene, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, methylenedioxybenzene , Carbazole, acridine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine or purine system, where the unsaturated or aromatic carbo- and heterocycles can be partially or completely hydrogenated.
  • the heterocyclic ring system can
  • R preferably denotes unsubstituted phenyl or phenyl mono- or disubstituted by C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylmercapto, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -Alkylsulfonyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 4 -alkenyloxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -dialkylamino-, C 1 -C 6 - Alkylcarbonylamino,
  • Heterocyclic ring systems or the hetaryl radicals are preferably pyrrole, imidazole, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, thiazole, triazine, indole, quinoline, isoquinoline, coumarone, thionaphthene, benzimidazole, quinazoline, methylenedioxybenzene,
  • R 1 is a phenyl ring or an aromatic, heterocyclic ring
  • these can preferably be mono- or polysubstituted by C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 3 Alkoxy, C 1 -C 3 alkyl merapto, C 1 -C 3 alkylamino, C 1 -C 3 dialkylamino, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, carboxyethylcarbonyl, carboxyvinylcarbonyl, amino, halogen, hydroxy, cyano and azido and the aromatic, heterocyclic ring can have 3-7 carbon atoms, whereby up to 4 of these ring atoms can be replaced by the heteroatoms oxygen, sulfur and / or nitrogen.
  • the following heterocycles may be mentioned by way of example: furan, oxazole, isoxazole, oxadiazole, triazole,
  • radicals for R are C 3 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, optionally mono- or disubsti tuiert with C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or halogen, phenyl, by C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl mercapto, allyl, allyloxy , C 1 -C 3 alkylamino, di-C 1 -C 3 alkylamino, amino, hydroxy, azido, trifluoromethyl, cyano or halogen mono- or disubstituted phenyl or phenyl, naphthyl, anthracenyl, indenyl substituted by methyl or halogen, Acena
  • radicals for R 1 are phenyl and aromatic, nitrogen-containing rings with 5-6 ring atoms which are mono- or polysubstituted with hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, allyl, methoxy, ethoxy, methylmercapto, ethylmercapto, methylamino, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Carboxyvinylcarbonyl, amino, azido, cyano, hydroxy and halogen, chlorine and bromine being particularly preferred for halogen.
  • R 2 hydrogen, amino and hydroxy are particularly preferred.
  • oxygen and sulfur are particularly preferred.
  • Y preferably means sulfur
  • the medicaments contain at least one compound of the formula for the treatment of viral infections and can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • the usual forms of application come into question, such as tablets, capsules, dragees, syrups, solutions or suspensions.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers.
  • additives are e.g. B. tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents such as ethylene diamine tetraacetic acid and its non-toxic salts, high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation.
  • Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers, such as polyethylene glycols, etc.
  • suitable for applications can contain flavoring or sweetening agents if desired.
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age or individual condition.
  • the compounds of the invention are usually in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and applied per kg body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, 1-2 applications with an active ingredient content of 0.5-500 mg being administered with each application.
  • the tablets can also be delayed, which reduces the number of applications per day to 1-3.
  • the active substance content of the retarded tablets can be 2-1000 mg.
  • the active ingredient can also be given by continuous infusion, whereby the amounts of 5-1000 mg per day are usually sufficient.
  • the medicinal products can also be used with other antiviral agents, e.g. B. AZT, administered in combination.
  • Example 2 The following compounds are obtained analogously to Example 1: a) N- (Phenylaminothiocarbonyl) thiocarbamidic acid 2- (4-methylpentyl) ester of mp 95-96 ° C. b) N- (3-fluorophenylaminothiocarbonyl) thiocarbamidic acid 2- (4-methylpentyl) ester of mp 80-85 ° C. c) N- (4-chlorophenylaminothiocarbonyl) thiocarbamidic acid methyl ester of
  • MT2 cells are infected with HIV-1 (isolate HTLV III B). After 7 days of incubation, the MTT test is carried out, which determines the vitality of the cells. The vitality of the cells correlates with the extent of virus production. IC 50 values are given in the following table, ie the concentration of the substances which bring about a 50% inhibition. b) inhibition of RT (in vitro)
  • the extent of the inhibition of the activity of the RT is determined in a non-radioactive microtiter plate test.
  • the amount of nucleotides incorporated in the DNA to be synthesized is determined photometrically.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die (Thio)carbamidinsäure-Derivate der Formel (I) enthalten. Ferner bezieht sich die Erfindung auf neue (Thio) carbamidinsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein (Thio)carbamidinsäure-Derivat der Formel (I), wobei R einen aliphatischen Rest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl gruppe oder eine carbocyclische Gruppe mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches Ringsystem bedeutet, wobei die Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können, R1 Phenyl, Phenyl-C¿1?-C6-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C1-C6-alkyl darstellt, wobei diese Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können, R?2¿ Wasserstoff, C¿1?-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Amino oder Hydroxy, X Sauerstoff, Schwefel oder NR?2¿ und Y Sauerstoff oder Schewefel bedeuten, sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.

Description

(Thio)carbamidinsäure-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die (Thio)carbamidinsäure-Derivate der Formel I enthalten. Ferner bezieht sich die Erfindung auf neue
(Thio)carbamidinsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren
Verwendung als antivirale Mittel.
Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein (Thio)carbamidinsäure-Derivat der Formel I
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wobei
R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, C3-C8-Cycloalkyl, C 1 -C6- Alkoxyalkyl, C1-C6-Alkylmercapto-C1- C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl,
C1-C6-alkylamino-C 1-C6-alkyl, C1-C6-Dialkylamino-C1- C6-alkyl, Carboxy- C1-C6-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl; substituiertes Phenyl-C1- C6-alkyl; substituiertes Pyridyl-C1- C6-alkyl;
Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C1-C6-Alkyl, C 1-C6- Alkoxy, C 1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1- C6-Alkylsulfonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkenylmercapto, C2-C6-Alkinyloxy, C2-C6-Alkinylmercapto, Amino, C1-C6-Alkylamino,
Di-C1-C6-alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenylmercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl substituiert sein kann; einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können,
R Phenyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C 1-C6-alkyl sein kann, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten, die gegebe- nenfalls ein- oder mehrfach durch einen geradkettigen oder verzweigten, ge- sättigten oder ungesättigten C 1-C6- bzw. C2-C6-Alkylrest, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C 1-C6- Alkylamino, C 1-C6-Dialkyl- amino, C 1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Car- boxy-C1-C6-alkylcarbonyl, Carboxy-C2-C6-alkenylcarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Amino oder Hydroxy,
X Sauerstoff, Schwefel oder NR2 und
Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch
verträgliche Salze.
Substanzen der Formel I, in der R C1-C4-Alkyl, Allyl, Benzyl, 4-Bromophenylmethyl oder Phenyl bedeutet und R1 einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring darstellt, sind bereits aus der Literatur bekannt. Dabei wurden diese Substanzen vorwiegend als Zwischenprodukte zur Herstellung von heterocyclischen Endprodukten eingesetzt.
In Synthesis 1020, 1990 wird die oxidative Cyclisierung einiger Substanzen der Formel I beschrieben. Die Herstellung von Triazinen aus den genannten Verbindungen wird erwähnt in DE 3,516,631; US 4,460,585; US 3,914,224; und Chem. Ber. 105, 3168, 1972. Die Herstellung von Amidinohamstoffen aus den zuvor genannten Substanzen ist beschrieben in IN 152552, (1984), sowie die Herstellung von Thiatriazinen in J. Het. Chem. 21 , 1553, 1984. In J. Plant. Growth Regul. 2, 129, 1983 wird einigen Verbindungen der Formel I eine Stimulation des Reis- Wachstums zugeschrieben. Mehrere Literaturstellen erwähnen diese Verbindungen zur Herstellung von Thiadiazolen, Dithiazolidinen und Thiadiazolidinen (Indian J. Chem., Sect. B, 15B, 192, 1972; Ind. J. Chem. 12, 134, 1974; J. Chem. Soc. 4191 , 1962; J. Indian Chem. Soc. 38, 988, 1961 ; J. Chem. Soc. 1064, 1959; J. Chem. Soc. 379, 1958 und Chem. & Ind. 1482, 1956). Weiterhin ist die Herstellung einiger Verbindungen der Formel I beschrieben in Zh. Vses. Khim. Obshchest. 19, 109, 1974, Belg. 667875, 1966 und J. Indian Chem. Soc. 38, 979, 1961. Zur Herstellung von Triazolol[1.5-alpha]pyrimidinen bzw. von Triazolen werden die Substanzen in J. Het. Chem. 10, 631, 1973 bzw. J. Chem. Soc. C. 2471 , 1967 zitiert. Die allgemeine Wirkung als Herbizid wird schließlich in der Anmeldung US 2,780,535 beansprucht. Eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen war jedoch bisher nicht bekannt.
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte antivirale Wirkung und eignen sich insbesondere zur Behandlung von durch virale oder retrovirale Infektionen verursachten Erkrankungen. Besonders eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papilloma-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und -2, verursacht werden. Vor allem erscheinen die Verbindungen der Formel I geeignet zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV-Infektion beim Menschen, dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.
Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen, sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Chemotherapeutika bereitzustellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar substantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, bestimmte Viruserkrankungen, wie zum Beispiel das Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), den AIDS-related-complex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie-Virus (CMV)-, Influenza- und andere Virusinfektionen zu heilen oder chemotherapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht beispielsweise für die Behandlung von AIDS fast ausschließlich das 3'-Azido-3'-deoxy-thymidin (AZT), bekannt als Zidovudine oder RetrovirR, zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M.S. (1988) J. Infec. Dis. 157, 427-431). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein.
Es konnte nun nachgewiesen werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA-bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyme-Reverse Transcriptase die Vermehrung von Retroviren beeinflussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83, 1911 , 1986 bzw. Nature 325, 773, 1987).
Gegenstand der Erfindung sind auch neue (Thio)carbamidinsäure-Derivate der Formel I
Figure imgf000006_0001
wobei
R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten
aliphatischen Rest mit 1 - 9 Kohlenstoffatomen, C3-C6-Cycloaikyl, C 1-C6- Alkoxyalkyl, C1-C6-Alkylmercapto-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl,
C1-C6-alkylamino-C 1-C6-alkyl, C1-C6-Dialkylamino-C1-C6-alkyl, Carboxy- C1-C6-alkyl, C6-C6-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl; substituiertes Phenyl-C1-C6-alkyl; substituiertes Pyridyl-C 1-C6-alkyl;
Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkenylmercapto, C2-C6-Alkinyloxy, C2-C6-Alkinyimercapto, Amino, C1-C6-Alkylamino,
Di-C 1-C6-alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyiamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenylmercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl substituiert sein kann; einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyciisches Ringsystem darstellen kann, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können, R1 Phenyl, Phenyl-C 1-C6-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C 1-C6-alkyl sein kann, wobei der heterocyclische Ring max. vier Heteroatomen besitzt und die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest, C1-C6 - Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl,
C1-C6-Alkylamino, C 1-C6-Dialkyl- amino, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Carboxy-C1- C6-alkylcarbonyl, Carboxy-C2-C6-alkenylcarbonyl, Amino,
Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy substituiert sein können, R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Amino oder Hydroxy,
X Sauerstoff, Schwefel oder NR2 und
Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch
verträgliche Salze, mit der Maßgabe, daß R nicht C1-C4-Alkyl, Allyl, Benzyl, 4-Bromophenylmethyl oder Phenyl bedeutet, wenn R1 einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring darstellt.
Ein aliphatischer Rest R in Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyirest mit 1-9, vorzugsweise 2-7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest. Als ungesättigte Reste kommen C2-C7-Alkenylund Alkinylreste in Frage, bevorzugt C2-C5, wie z.B. der Allyl-, Dimethylallyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl- oder Propinylrest. Als C3-C8-Cycloalkylrest wird vorzugsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl verwendet. Bei C 1- C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Alkylmercaptoalkyl, Aminoalkyl, C1-C6-Alkylaminoalkyl, C 1-C6-Dialkylaminoalkyl und Carboxyalkyl besitzt der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-3Kohlenstoffatome. Im Falle von C3-C8-Cycloalkylalkyl, Phenyl-C1-C3-alkyl und Pyridoxyi-C 1-C3-alkyl ist Cyclopenthylmethyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridylmethyl und Pyridylethyl bevorzugt.
Bedeutet R einen Phenylring, so kann dieser ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein. Die Substituenten können unabhängig voneinander in o-, m- oder p-Stellung stehen.
Ein carbocyclischer Ring mit 7-15 C-Atomen kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und pro Ring jeweils 5 oder 6 C-Atome aufweisen. Dieser Ring kann gesättigt, ungesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch sein. Beispielhaft genannt seien die folgenden Ringsysteme: der Naphthyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl-, Flourenyl-, Indenyl-, Acenaphthylenyl-, Norbornyl-, Adamantylring oder eine C3-C7-Cycloalkyloder C5-C8-Cycloalkenylgruppe. Der carbocyclische Ring kann darüber hinaus mono- oder disubstituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander bevorzugt in o- oder m-Stellung stehen können und ausgewählt sind aus der Gruppe C 1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C 1-C6-Alkylsulfinyl, C 1-C6-Alkylsulfonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Alkenyioxy, C 1-C6- Alkylamino, C 1-C6-Dialkylamino-, C1-C6-Alkylcarbonylamino, C 1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen.
Die heterocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Ringsysteme des Restes R enthalten pro Ring 5 oder 6 Kohlenstoffatome, wobei 1-4 bzw. 1-5 C-Atome durch die Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff ersetzt sein können. Die Ringsysteme können aromatisch, partiell oder vollständig hydriert sein. Beispielhaft genannt seien die folgenden Ringsysteme: das Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Triazin-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan-, Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionephthen-, Benzoxazol-, Benzthiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztriazol-, Chromen-, Phthalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylendioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothiazin-, Phenazin- oder Purinsystem, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können. Das heterocyclische Ringsystem kann darüber hinaus mono- oder disubstituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander bevorzugt in o- oder m-Stellung stehen können.
R bedeutet bevorzugt unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1- C6-Alkylmercapto, C 1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C2- C4-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C4-Alkenyloxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino-, C 1-C6-Alkylcarbonylamino,
C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen. Die "Alkyl"-teile der zuvor genannten Substituenten enthalten bevorzugt bis zu drei Kohlenstoffatome.
Heterocyclische Ringsysteme bzw. die Hetarylreste sind bevorzugt Pyrrol, Imidazol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Triazin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cumaron, Thio- naphthen, Benzimidazol, Chinazolin, Methylendioxybenzol,
Ethylendioxybenzol, Carbazol, Acridin und Phenothiazin, wobei die heterocyclischen Ringe ein- oder zweifach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C 1-C6- Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino-,
C 1-C6-Alkylcarbonyiamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen. Die "Alkyl"-teile der zuvor genannten Substituenten enthalten bevorzugt bis zu drei Kohlenstoffatome.
Bedeutet R1 eine Phenylring oder einen aromatischen, heterocyclischen Ring, so können diese bevorzugt ein- oder mehrfach mit C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C 1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylmerapto, C1-C3-Alkylamino, C 1-C3-Dialkylamino, C1-C3-Alkoxycarbonyl, Carboxyethylcarbonyl, Carboxyvinylcarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano und Azido substituiert sein und der aromatische, heterocyclische Ring kann 3-7 Kohlenstoffatome besitzen, wobei bis zu 4 dieser Ringatome durch die Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff ersetzt sein können. Beispielhaft seien die folgenden Heterocyclen genannt: der Furan-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Triazol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin- oder
Pyrazin-Ring.
Besonders bevorzugte Reste für R sind C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridylmethyl, Pyridylethyl, gegebenenfalls mono- oder disubsti tuiert mit C 1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy oder Halogen, Phenyl, durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3 -Alkylmercapto, Allyl, Allyloxy, C1-C3-Alkylamino, Di-C 1-C3-alkylamino, Amino, Hydroxy, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl bzw. durch Methyl oder Halogen trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Indenyl, Acenaphthylenyl, Phenanthrenyl, Adamantyl, Cyclohexal, Cyclohexenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyi, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Methylendioxyphenyl, Carbazolyl und Phenothiazinyl und durch Methyl oder Halogen mono- oder disubstituierte Derivate der vorgenannten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringe.
Besonders bevorzugte Reste für R1 sind Phenyl und aromatische, stickstoffhaltige Ringe mit 5-6 Ringatomen, die ein- oder mehrfach substituiert sind mit Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Methylmercapto, Ethylmercapto, Methylamino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxyvinylcarbonyl, Amino, Azido, Cyano, Hydroxy und Halogen, wobei Chlor und Brom für Halogen besonders bevorzugt sind. Für R2 ist Wasserstoff, Amino und Hydroxy besonders bevorzugt.
Für X kommt besonders bevorzugt Sauerstoff und Schwefel in Frage.
Y bedeutet bevorzugt Schwefel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt, indem man Isocyanate oder
Thioisocyanate der aligemeinen Formel II
R1 - N = C = X (II) in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X Sauerstoff oder Schwefel ist, mit Isoharnstoffen oder Isothiohamstoffen der aligemeinen Formel III
Figure imgf000010_0001
in der R, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur evtl. in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I nachträglich umwandelt und anschließend Chromatograph isch bzw. durch Umkristallisation reinigt.
Die nachträgliche Umwandlung von Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I betrifft z. B. die Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I, in denen X den Rest NR2 darstellt. Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X=S oder S Alkyl bedeutet, mit Aminen der Formel H2NR2 in einem polaren Lösungsmittel gegebenenfalls unter Druck oder in Gegenwart eines Carbodiimids bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt.
Die Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formell zur Behandlung von viralen Infektionen und können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionsiösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0.1-100 mg, vorzugsweise 0.2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0.5-500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, Wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen. Die Arzneimittel können auch mit anderen antiviral wirkenden Mitteln, wie z. B. AZT, kombiniert verabreicht werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die als racemische Gemische oder in optisch aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomere vorliegen können:
1. N-(Phenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)ester
2. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2- (4-methylpentyl)ester
3. N-(3-Fluorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2- (4-methylpentyl)ester
4. N-(4-Dimethylaminophenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidin-säure-2- (4-methylpentyl)ester
5. N-(4-Hydroxycarbonylphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidin- säure-2-(4-methylpentyl)ester
6. N-(4-Hydroxysulfonylphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidin- säure-2-(4-methylpentyl)ester
7. N-(4-Carboxyvinylcarbonylphenylaminothiocarbonyl)thio-carbamidinsäure-2- (4-methylpentyl)ester 8. N-(4-Methoxyphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2- (4-methylpentyl)ester
9. N-(3-Trifluormethylphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidin-säure-2- (4-methylpentyl)ester
10. N-(2-Bromphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2- (4-methylpentyl)ester
11. N-(4-Methylphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2- (4-methylpentyl)ester
12. N-(4-Nitrophenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2- (4-methylpentyl)ester
13. N-(4-lsopropylphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2- (4-methyipentyl)ester
14. N-(3-Cyanophenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4- methylpentyl)ester
15. N-(4-Methylsulfonylphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidin-säure- 2-(4-methylpentyl)ester
16. N-(2-Pyridylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)ester
17. N-(3-Pyridylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)ester
18. N-(4-Pyridylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4-methyipentyl)ester
19. N-[(5-Brom-2-pyridyl)aminothiocarbonyl]-thiocarbamidinsäure-2- (4-methyipentyl) ester
20. N-(2-Thienylaminothiocarbonyl)-thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)-ester
21. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-methylester 22. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-ethylester
23. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-benzylester
24. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-(2-chlorbenzyl)ester
25. N-(4-Chlorphenyiaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-cyclohexylester
26. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-(4(5)- imidazolylmethyl)ester
27. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-hexylester
28. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-(2-pyridylethyl)ester
29. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-(3-chlorbenzyl)ester
30. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-(4-chlorbenzyl)ester
31. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-(2-aminoethyl)ester
32. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-(2,5- dihydroxyphenyl)-ester
33. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure- (2-carboxyethyl)ester
34. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-isopropentylester
35. N-(4-Chlorphenyiaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-n-butylester
36. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure- (2-dimethylaminoethyl)-ester
37. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure- (3-dimethylaminopropyl)ester 38. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-(2-pyridyl)ester
39. N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure- (3-methyl-2-pyridyl)ester
40. N-(Phenyiaminocarbonyl)thiocarbamidinsäure-methylester
41. N-(Phenylaminocarbonyl)thiocarbamidinsäure-benzylester
42. N-(Phenylaminocarbonyl)thiocarbamidinsäure-phenylester
43. N-(Phenylaminocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)ester
44. N-(Phenylaminothiocarbonyl)carbamidinsäure-ethylester
45. N-(Phenylaminothiocarbonyl)carbamidinsäure-allylester
46. N-(Phenylaminothiocarbonyl)carbamidinsäure-(3-methylphenyl)ester
47. N-(Phenylaminothiocarbonyl)carbamidinsäure-2-(5-methylpyridyl)ester
Beispiel 1
N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure
2-(4-methyIpentyl)ester a) 22.83 g (0.3mol) Thioharnstoff und 55 g (0.33mol) 2-Brom-4-methylpentan werden 24 Stunden in 40 ml Ethanol am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend eingeengt, der Rückstand mit 250 ml Ether versetzt und abgesaugt. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 52 g 2-(4-methylpentyl)isothiuroniumbromid vom Smp. 143°C. b) 2.65 g (11 mmol) 2-(4-methylpentyl)isothiuroniumbromid (Bsp.1a), 1.69 g
(10 mmol) 4-Chlorphenylisothiocyanat und 1.12 g (11 mmol) Triethylamin wurden in 20 ml Methylenchlorid 5 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend wurde die organische Phase mit kalter 1 N Salzsäure und Hydrogencarbonatlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol/ Isohexan (1 :3) umkristallisiert. Man erhält 2.1 g der Titelverbindung vom Smp. 117-119°C.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man die folgenden Verbindungen: a) N-(Phenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure 2-(4-methylpentyl)ester vom Smp. 95-96°C. b) N-(3-Fluorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure 2-(4-methylpentyl)ester vom Smp. 80-85°C. c) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure methylester vom
Smp. 145-146°C. d) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-ethylester vom
Smp. 125-126°C e) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-benzylester vom
Smp. 133-135°C f) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-cyclohexylester vom Smp 144-146°C g) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-3-chlorbenzylester vom Smp. 123-124°C h) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-4-chlorbenzylester vom Smp. 147-149°C i) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-hexylester vom
Smp. 106-107°C j) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-butylester vom
Smp. 126-128°C k) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-methylallylester vom Smp. 139-141 °C
I) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(2-pyridyl)ethylester vom Smp. 132-134°C m) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4-morpholino)ethylester vom Smp. 121-123°C n) N-(4-Chlorphenyiaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-phenylester vom
Smp. 127-129°C o) N-(4-Chlorphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-(4-methylpyridin-2yl)- methylester vom Smp. 148-149°C p) N-[(4-Chlorphenyl)methylaminothiocarbonyl]thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)ester als Öl. Rf-Wert: 0.7 (Toluol:Dioxan:Wasser) q) N-[2-(4-Chlorphenyl)ethylaminothiocarbonyl]thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)ester als Öl. Rf-Wert: 0.25 (Toluol) r) N-(4-Aminosulfonylphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)ester vom Smp. 113-116°C s) N-(4-Carboxyphenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)- ester vom Smp. 187-191 °C t) N-(Phenylaminothiocarbonyl)thiocarbamidinsäure-1-(2-methyl)phenethylester vom Smp. 84-86°C Beispiel 3
N-(Phenylaminocarbonyl)thiocarbamidinsäure-2-(4-methylpentyl)ester
Analog Beispiel 1b erhält man aus 2.65 g (11mmol) 2-(4-Methyl-pentyl)isothiuroniumbromid, 1.19 g (10 mmol) Phenylisocyanat und 1.12 g (11 mmol) Triethylamin in 20ml Methylenchlorid 2.73 g der Titelverbindung als farbloses Harz (DC, Laufmittel: Toluol:Dioxan:Wasser (90:20:0.2), Rf = 0.64.
Beispiel 4
Antivirale Wirksamkeit
Die antivirale Wirksamkeit einiger ausgewählter Substanzen wurde sowohl in vivo als auch in vitro (Hemmung der reversen Transkriptase RT) untersucht. a) MT2/MTT-Testsystem (in vivo)
MT2-Zellen werden mit HIV-1 (Isolat HTLV III B) infiziert. Nach 7 Tagen Inkubation erfolgt der MTT-Test, der die Vitalität der Zellen bestimmt. Die Vitalität der Zellen korreliert mit dem Ausmaß der Virusproduktion. In der folgenden Tabelle werden IC50-Werte angegeben, d. h. diejenige Konzentration der Substanzen, die eine 50%-ige inhibierung bewirken. b) Hemmung der RT (in vitro)
In einem nicht radioaktiven Mikrotiterplattentest wird das Ausmaß der Inhibierung der Aktivität der RT bestimmt. Die Menge an eingebauten Nukleotiden in die zu synthetisierende DNA wird photometrisch bestimmt.
Figure imgf000019_0001

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein (Thio)carbamidinsäure- Derivat der Formel I
Figure imgf000020_0001
wobei
R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, C3-C6-Cycloalkyl, C 1-C6- Alkoxyalkyl, C1- C6- Alkylmercapto-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkyl, 1j-C6-Dialkylamino-C1-C6-alkyl, Carboxy- C1-C6-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl; substituiertes Phenyl-C 1-C6- alkyl; substituiertes Pyridyl-C1-C6-alkyl;
Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkyisulfinyl, C 1-C6- Alkylsulfonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6- Alkenylmercapto, C2-C6-Alkinyloxy, C2-C6-Alkinylmercapto, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C 1-C6-alkyiamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino, C 1- C6-Alkyiaminocarbonyl, C 1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenlymercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl substituiert sein kann; einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, wobei die ungestättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können,
R1 Phenyl, Phenyl-C 1-C6-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C 1-C6-alkyl sein kann, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C 1-C6- bzw. C2-C6-Alkylrest, C 1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsuifinyl, C 1-C6-Alkylsul- fonyl, C 1-C6- Alkylamino, C 1-C6- Dialkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy,
Carboxy-C1-C6-alkyl- carbonyl, Carboxy-C2-C6-alkenylcarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy substituiert sein können, R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Amino oder Hydroxy, X Sauerstoff, Schwefel oder NR2 und
Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R einen mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen darstellt ausgewählt aus der Gruppe Naphthyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl-, Flourenyl-, Indenyl-, Acenaphthylenyl-, Norbornyl-, Adamantyl-, C3-C7-Cyclo- alkyl- oder C5-C8-Cycloalkenylring, wobei der carbocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C 1-C6-Alkylsulfinyl,
C1-C6-Alkylsulfonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy,
C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino-, C1-C6-Alkylcarbonylamino,
C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen heterocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Ring bedeutet ausgewählt aus der Gruppe Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Triazin-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan-, Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionephthen-, Benzoxazol-, Benzthiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztriazol-, Chromen-, Phthalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylendioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxa zin-, Phenothiazin-, Phenazin- oder Purinsystem, wobei diese partiell oder vollständig hydriert sein können, und diese Ringe unsubstituiert oder substituiert sind durch einen oder mehrere mehrere Substituenten aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C1- C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy,
C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino-, C1-C6-Alkylcarbonylamino, C1-C6- Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Pyrrol, Imidazol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Triazin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cumaron, Thionaphthen, Benzimidazol, Chinazolin, Methylendioxybenzol, Ethylendioxybenzol, Carbazol, Acridin oder Phenothiazinring bedeutet, der ein- oder zweifach substituiert sein kann durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto, C1-C3- Alkylsulfinyl, C1-C3-Alkylsulfonyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C3-C4-Alkenyloxy, C 1-C3-Alkylamino, C 1-C3- Dialkylamino-, C1-C3-Alkylcarbonylamino, C1-C3-Alkylaminocarbonyl,
C1-C3-Alkoxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridylmethyl, Pyridylethyl, gegebenenfalls mono-oder disubstituiert durch C1-C3-Alkyl, C 1-C3-Alkoxy oder Halogen; Phenyl, gegebenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C 1-C3-Alkylmercapto, Allyl, Allyloxy, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C3-alkylamino, Amino, Hydroxy, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen bedeutet.
6. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß R2
Wasserstoff, Amino oder Hydroxy bedeutet.
7. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß X
Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
8. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß Y
Schwefel bedeutet.
9. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000023_0001
wobei
R geradkettiges oder verzweigtkettiges, gesättigtes oder ungesättigtes
C 1-C6- bzw. C2-C9-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl,
C1-C6-Alkylmercaptoalkyl, Aminoalkyl, C1-C6-alkylaminoalkyl,
C1-C6-Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, C3-C8-Cycloalkylalkyl,
substituiertes Phenyl- C1-C6-alkyl, substituiertes Pyridyl-C1-C6-alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C 1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1- C6-Alkylsulfonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy,
C2-C6-Alkenylmercapto, C2-C6-Alkinyloxy, C2-C6- Alkinylmercapto,
Amino, C1 -C6-Alkylamino, Di-C 1-C6-alkylamino, C 1-C6-Alkylcarbonylamino, C 1-C6-Alkylaminocarbonyl, C 1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy,
Benzyloxy, Phenlymercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl substituiert sein kann, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Flourenyl, Indenyl, Acenaphthylenyl, Norbornyl, Adamantyl, C3-C7-Cycloalkyl, C5-C8-Cycloalkenyl oder ein heterocyclisches 1-, 2- oder 3-Ringsystem, wie das Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin, Triazin-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan-, Thiphen-, Indol-, Chinolin-, Isochinoiin-, Cumaron-, Thionaphthen-, Benzoxazol-, Benzthiazol-, Indazol, Benzimidazol-, Benztriazol-, Chromen-, Phthalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylendioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothiazin, Phenzin- oder Purinsystem, darstellen kann, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können, R1 Phenyl, Phenyl-C 1-C6-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C 1-C6-alkyl sein kann, wobei die Heteroatome gleich oder verschie- den sein können und Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeuten, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch einen geradkettigen oder ver- zweigten, gesättigten oder ungesättigten C 1-C6- bzw. C2-C6-Alkylrest, C1-C6-Alkoxy, C 1-C6-Alkylmercapto, C1- C6-Alkylsulfinyl, C 1-C6-Alkyl- sulfonyl, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Carboxyalkylcarbonyl, Carboxyalkenylcarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Amino oder Hydroxy, X Sauerstoff, Schwefel oder NR2 und
Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze, mit der Maßgabe, daß R nicht C1-C4-Alkyl, Allyl, Benzyl, 4-Bromophenylmethyl oder Phenyl bedeutet, wenn R1 einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring darstellt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß man Isocyanate oder Thioisocyanate der allgemeinen Formel II
R1 - N = C = X (II) in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X Sauerstoff oder
Schwefel ist, mit Isoharnstoffen oder Isothioharnstoffen der allgemeinen Formel III
Figure imgf000024_0001
in der R, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur umsetzt und isoliert und gegebenenfalls anschließend Verbi¬- düngen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I nachträglich umwandelt.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 9 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von durch virale oder retrovirale Infektionen verursachten Erkrankungen.
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