WO1995014675A1 - PROCESS FOR PRODUCING N-tert-BUTYL-2-PYRAZINECARBOXAMIDE AND N-tert-BUTYL-2-PIPERAZINECARBOXAMIDE - Google Patents

PROCESS FOR PRODUCING N-tert-BUTYL-2-PYRAZINECARBOXAMIDE AND N-tert-BUTYL-2-PIPERAZINECARBOXAMIDE Download PDF

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Nanao Watanabe
Sadao Asahi
Hideki Kuranishi
Takashi Kurahashi
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Koei Chemical Co Ltd
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Koei Chemical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to N-tert-petinole 1-2, which is useful as an intermediate of pharmaceuticals, and N-tert-petinole 1-. This is related to the production method of piranozinole poxamide. Background art
  • N-tert-butyl-12-pyrazinecanoleboxamides are known compounds, and the reactions that use them as starting materials are known, but 1-tert-Butyl-1-No production method for bis-carboxaboxamides has been reported.
  • N—tert—butyl-1-221 piperazine carboxamide which is one of the compounds obtained by the production method of the present invention, has N -tert-butyrinone 2 —
  • the powerful ability to be obtained by adding hydrogen to pyrazine carboxamide is disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. It is shown .
  • the present invention provides an N-tert useful as an intermediate of a drug.
  • Hydrogenation of 2-pyrazine carboxamides, N-tert-butyl-2-piperazinal, useful as an intermediate for pharmaceuticals The purpose of the present invention is to provide a method for producing poxamides. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies in order to solve the ⁇ sd problem, and as a result, have found that cyanopyrazines and tert-butyl alcohol in the presence of sulfuric acid can be used. It has been found that N-tert-butynole 2-virazine phenolic oxamides can be obtained in high yields by the reaction. Nickel or Raney-cobalt is used as a catalyst for the hydrogenation of the N-tert-butyl-12-pyrazine-potoxyl amide.
  • N-tert-butyltin-2—pyrazine-potassium oxamides The present invention was completed by finding that it can be produced in high yield.
  • R 1 and R are the same or different and each represents an alkyl group or a hydrogen atom.
  • a compound of the formula (2) characterized by reacting tert-butyne alcohol with tert-butyl alcohol in the presence of sulfuric acid:
  • N—tert-Petinole-12-Pyrazinecarboxamide A general formula that characterizes the addition of hydrogen to the class in the presence of Raney nickel or Raney cobalt
  • N—tert—Petinole-12—Pyrazinecarboxamides To produce the N-tert-butyl-2 -pyrazinone phenols in the presence of Raney Nickel or Raney Cobalt A general formula (3) characterized by being hydrogenated below:
  • R 1 is a substituent.
  • R 2 are the same or different and each represents an acryloyl group or a hydrogen atom, and as the alkyl group, methyl, ethylenol, Lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as propylisole, isopropyl, petil, and isobutyl, are mentioned.
  • cyano virazines represented by the general formula (1) include 2-cyano virgin, 3-, 5-or 6-methylone 2 — cyano virgin, 3 —, 5 — or 6 — ethyl 2 — cyano virgin, 3 —, 5 _ or 6 — (iso) pro Pillar 2 — cyano virgin, 3 —, 5 — or 6 — (iso) Petl 2 — cyano virgin, 3, 5 — dimethyl 2-Cyanobiradine, 5, 6-Dimethylamine 1-Cyanobiradine.
  • the cyanovirazines (1) are added dropwise by dropping the cyanovirazines (1) into sulfuric acid.
  • the sulfuric acid 50 to 100% (% by weight, hereinafter the same) sulfuric acid can be used, but a 70 to 90% sulfuric acid aqueous solution is preferable.
  • Sulfuric acid is used in an amount of 2 mol or more, preferably 2 to 5 mol, more preferably 1 mol of the cyanobiazines (1). It is 3.3 to 5 mol, and such an amount is suitable for obtaining a target substance in a high yield.
  • Cyanobirazines (1) The amount of sulfuric acid used per 1 mol is less than 2 mol, and the yield decreases.
  • tert-butyl alcohol is added dropwise to a sulfuric acid solution of the cyanobiazines (1) prepared as described above, while stirring, to react the mixture. . tert — Petite real alcohol
  • the amount of chlorobenzene used is more than 1 mol per 1 mol of cyanovirazines (1), and about 1-2 mol is appropriate from an economic viewpoint.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 90 ° C, but it is preferable to carry out the reaction at a lower temperature in order to achieve a high yield. Preferred reaction temperatures are between 0 and 50 ° C, more preferably between 0 and 20 ° C.
  • tert-butyl alcohol is added dropwise in 0.5 to 5 hours, and then the temperature is maintained at the same temperature to complete the reaction in 0 to 10 hours.
  • the reaction pressure is normal pressure
  • to isolate the product from the reaction solution add the reaction solution to water or add water to the reaction solution.
  • neutralize by adding alkalines such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and ammonia.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried, whereby the N-tert-butyl-12-pyrazin canolepoxamine represented by the general formula (2) is obtained.
  • Can be obtained hereinafter referred to as N-tert_petitinone-2—pyrazincanoleboxamides (2)).
  • N-tert-butyl-1-2-pyrazine carboxamides (2) obtained in this way are dry or dry.
  • it can be used for hydrogenation (reaction 2) in the production method of the present invention while containing water after washing.
  • R ⁇ and R 2 are the same or different, and are the same as an alkyl group or a hydrogen atom;
  • the general formula (2) includes lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as ethyl, pulp pill, isobutyl pill, butinole, and isobutyl. )).
  • N-tert-butylinole 2 pyrazine-forced oxamides (2) represented by)
  • N-tert-butylinole 2 -bi- Radical-boxamide N-tert-butyl- 1, 3, 5 or 6 —Methylenol 2 —Pyrazine-carbonyl boxamide
  • N—tert-butyl Chill 1,3,5 or 6-ethyl 2-pyrazine pyrroxamide N-tert-butyl -3,5.3,6 or 5,6 — Dimethyl-2- Mid, etc.
  • R is a hydrogen atom
  • R 1 represents an anoalkyl group; represents a hydrogen atom; Bu 1 represents the same as above.
  • the compound represented by the formula ( 1 ) is heated to undergo a decarboxylation reaction. Can also be manufactured.
  • the compound represented by the general formula (4) is prepared by converting the corresponding 2,3-dicyanopyrazines into tert-butyl alcohol or tert-butyl alcohol in the presence of sulfuric acid.
  • the hydrogenation of reaction 2 in the production method of the present invention is usually carried out by adding N-tert-butyrolene 2-pyrazine carboxamide (2) to an autoclave.
  • La ne over two Tsu Quai Norre or La ne over co-bar Le door was charged with your good beauty solvent, power, et al., such hydrogen was introduced to here, 5 0 atm (5. lxl 0 3 k P a ) below, in Re be stirred and heated to 5 0 1 5 0 ° C under a pressure of successful or was rather 1 0 5 0 atm (1. O xl 0 3 5 .
  • N— tert-Petinole-1—piperazinecarboxamides (3) N-tert-Petinole-1—piperazinecarboxamides (3)
  • the solvent used in this reaction dissolves N-tert-butyzole 2-pyridine carboxamides (2), and is not hydrogenated itself. It is not particularly limited if it is something. Concretely, water, methanol, ethanol, 2-phenol — Nore, n — Butyl alcohol and mixed solutions thereof can be mentioned.
  • the reaction temperature was 21 to 24 ° C using an 80% aqueous sulfuric acid solution equivalent to 2.5 mol of sulfuric acid for 1 mol of 2-cyanovirazine. Except for the above, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain N-tert-butyl-2-pyrazinecarboxamide in a yield of 73.6%.
  • N-tert—Petinole 1—Pyrazine Canoleboxamide 100 g (0.556 mono), Raney Nickel 20 g, 130 g was charged into an autoclave, and the temperature was raised to 100 ° C. while stirring and introducing hydrogen. When the temperature was maintained and the introduction of hydrogen was continued for one hour at a reaction pressure of 40 atm (4.1 ⁇ 13 ⁇ 3 kPa), the reaction was completed. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and Raney nickel was filtered off. Next, methanol was evaporated from the filtrate by evaporation using an evaporator to obtain 103 g of crystals.
  • a gas chromatograph was obtained in the same manner as in Example 4 except that 20 g of lanthanum was used instead of nickle nickel to obtain 103 g of a crystal.
  • the same crystal was analyzed by Fy, and the resulting crystal was 99.2% pure N-tert-peptizole-1-piperazine carboxamide. As a result, the yield was 98.5%.
  • N-tert-petinole-2-pyrazine diboxamide (7.17 g) was extracted by toluene extraction. 0.4 mol) obtained.
  • the yield of N-tert-butyric-12-pyrazin-canoleboxamide was 91.9%.
  • N-tert-butyl pyridine carboxamides (2) useful as an intermediate in high yield.
  • hydrogenation of N-tert-butyl-12-biradical carboxamides (2) can be carried out using an inexpensive Raney Nickel Soles or Raney Coba.
  • N-tert-peptinole 1-2 —pi which is useful as an intermediate of pharmaceuticals by a short-time reaction under low pressure, can be used.
  • Radical carboxamides (3) can be produced in high yield.
  • the production method of the present invention is an excellent method for industrially producing the substances (2) and (3).

Landscapes

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Description

明 糸田
N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ボ キ サ ミ ド 類 お よ び N — t e r t — プ チ ル 一 2 — ピぺ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 の 製造法 ί¾術分 ¾r
本発 明 は 、 医薬品 の 中 間体 と し て 有用 な N — t e r t 一 プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 お よ び N — t e r t 一 プ チ ノレ 一 2 — ピ ぺ ラ ジ ン カ ノレ ポ キ サ ミ ド類 の 製 造法 に 関す る 。 背景技術
N - t e r t 一 プ チ ル 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ボキ サ ミ ド 類 は 既知化合物で あ り 、 れ を 出 発物質 と し て用 い る 反 応 は知 ら れて い る が、 一 t e r t — ブ チ ル 一 2 — ビ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 の 製造法 に つ い て は 全 く 報告が な い o
ま た 、 本発 明 の 製造法 に よ り 得 ら れ る 化 合物の 一つ で あ る N — t e r t — ブ チ ル 一 2 一 ピ ペ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド は、 N - t e r t 一 ブ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド の 水 素 添 加 に よ り 得 ら れ る こ と 力く 特 開 平 1 一 1 1 7 8 6 9 号公報 に 示 さ れ て い る 。
し 力、 し な が ら 前言己従来法で は 、 高価 な 酸化 白 金触媒 を 用 い 、 1 0 0 気圧 （ 1 . 0 1 X 1 0 k P a ) の 高圧下 で 6 時間要 し て水素添加反応 を 行 わ ね ば な ら ず、 必ず し も 工業 的 に 有利 な 方法 と は 言 い 難 い 。
本発明 は 、 医薬品 の 中 間体 と し て 有用 な N — t e r t 一 ブ チ ル — 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 を 高収率で得 る こ と 、 お よ び経済 的 で工業的 に 有利 な 条件で N — t e r t — ブ チ ル 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類の 水素添 加 を 行 っ て、 医薬品 の 中 間体 と し て有用 な N — t e r t - プ チ ル — 2 - ピ ペ ラ ジ ン カ ル ポ キ サ ミ ド類 を 製造す る 方法 を 提供す る こ と を 目 的 と す る 。 発 明 の 開示
本発明者 ら は 、 刖 sd課題 を 解決す る た め 種 々 検討 し た 結果、 硫酸存在下 に お け る シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 類 と t e r t 一 プ チ ル ァ ル コ ー ル と の 反応 に よ り 高収率で N — t e r t - ブ チ ノレ ー 2 — ビ ラ ジ ン 力 ノレ ボ キ サ ミ ド類が得 ら れ る こ と を 見 出 し 、 さ ら に 安価 な ラ ネ 一 ニ ッ ケ ル ま た は ラ ネ ― コ バ ル ト を 触媒 と し て用 い て 、 前記 N — t e r t - ブ チ ル 一 2 - ピ ラ ジ ン 力 ル ポ キ サ ミ ド類の 水素添加 を行 う と 、 意外 に も 、 工業的 に 取扱が容易 な 低圧下で、 し か も 短 い 反応時間で N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ぺ ラ ジ ン 力 ル ボ キ サ ミ ド類 を 高収率で製造で き る こ と を 見 出 し て 本発 明 を 完成 さ せ た 。
即 ち 本発 明 は
①一般式 （ 1
( 1 )
Figure imgf000004_0001
(式 中 、 R 1 お よ び R は 同 じ か ま た は 異 な っ て お り 、 ア ル キ ル基 ま た は 水素原子 を 表 わ す） で 示 さ れ る シ ァ ノ じ ラ ジ ン 類 を 硫酸 の 存在下、 t e r t — ブ チ ノレ ア ル コ 一 ル と 反応 さ せ る こ と を 特徴 と す る 一般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000005_0001
(式 中、 R 1 お よ び R 2 は前記 と 同 じ で あ り 、 B u t は t e r t 一 ブ チ ル基 を 表 わ す） で示 さ れ る N — t e r t 一 ブ チ ル 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類の 製造法、 ②一般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000005_0002
(式 中 、 R 1 お よ び R 2 な ら び に B u t は 、 前記 と 同 じ ） で示 さ れ る N — t e r t 一 プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 を ラ ネ ー ニ ッ ケ ル ま た は ラ ネ 一 コ バ ル ト の 存 在 下 で 、 水 素 添 加 せ し め る こ と を 特 徴 と す る 一 般 式
( 3 ) ：
Figure imgf000005_0003
H
(式 中、 R 1 お よ び R 2 な ら び に B u は 前記 と 同 じ ） で 示 さ れ る N — t e r — プ チ ル 2 — ピ ペ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 の 製造法 な ら び に
③一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000005_0004
(式 中、 R 1 お よ び R 2 は 前記 と 同 じ ） で示 さ れ る シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 を 硫酸 の 存在下、 t e r t — プ チ ル ア ル コ ル と 反応 さ せ て、
般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000006_0001
(式 中、 R 1 お よ び R 2 な ら び に B u t は 前記 と 同 じ ） で示 さ れ る N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 を 製造 し 、 つ い で 当 該 N — t e r t — プ チ ル — 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ポキ サ ミ ド類 を ラ ネ 一 ニ ッ ケ ル ま た は ラ ネ 一 コ バ ル ト の 存在下で、 水素添加せ し め る こ と を 特徴 と す る 一般式 （ 3 ) ：
H
CONH一 But
Rl- 2 ( 3 ) H
(式 中、 R 1 お よ び R 2 な ら び に B u は 前 記 と 同 じ ） で示 さ れ る N — t e r t — ブ チ ノレ ー 2 ピ ぺ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 の 製造法 に 関す る 。
前記製造法 に お い て、 一般式 （ 1 ) で示 さ れ る シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 類 1 モ ル に 対 し 、 硫酸 を 2 〜 5 モ ル使用 し 、 反 応 を 0 〜 5 0 °C で行 う こ と が好 ま し く 、 ま た 前記水素添 加 は 7 0 〜 1 3 0 °C で行 う こ と が好 ま し い 。
本発 明 の 一般式 （ 2 ) で 示 さ れ る N - t e r t 一 プ チ ル ー 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ポ キ サ ミ ド類 を 製造す る 方法 を 実 施す る に は 、 硫酸 と 一般式 （ 1 ) で示 さ れ る シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 の 混 合物 中 に t e r t 一 プ チ ル ア ル コ ー ル を 滴下 す る か、 ま た は 逆 に 、 硫酸 と t e r t 一 プ チ ル ア ル コ 一 ル の 混合物 中 に シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 類 を 滴下 し て行 う こ と が で き る （反 応 1 ) 。
一般式 （ 1 ) で 示 さ れ る シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 （以下、 シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 類 （ 1 ) と い う ） に お い て 置 換基 で あ る R 1 お よ び R 2 は 、 同 じ か ま た は 異 な っ て お り 、 ァ ノレ キ ル基 ま た は 水素原子 で あ っ て、 ア ル キ ル基 と し て は メ チ ル、 ェ チ ノレ、 プ ロ ピ ソレ、 イ ソ プ ロ ピ ル、 プ チ ル、 イ ソ ブ チ ル な ど の 炭素数 1 〜 4 の 低級 ア ル キ ル基が挙 げ ら れ る 。
一般式 （ 1 ) で示 さ れ る シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類の 具体例 と し て は 、 2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 、 3 — 、 5 — ま た は 6 — メ チ ル 一 2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 、 3 — 、 5 — ま た は 6 — ェ チ ル ー 2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 、 3 — 、 5 _ ま た は 6 — ( イ ソ ） プ ロ ピ ル 一 2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 、 3 — 、 5 — ま た は 6 — ( イ ソ ） プ チ ル ー 2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 、 3 ， 5 — ジ メ チ ル ー 2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 、 5 ， 6 — ジ メ チ ノレ 一 2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 等が挙 げ ら れ る 。
反 応 1 に よ る 製造法 の 例 と し て は 、 ま ず硫酸 中 に シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 （ 1 ) を 滴下 し て加 え 、 シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 ( 1 ) の 硫酸溶液を調製す る 。 硫酸 は 、 5 0 〜 1 0 0 % (重量 ％ 、 以下同様） の 硫酸 を 用 い る こ と が で き る が、 7 0 〜 9 0 %硫酸水溶液が好 ま し い 。 硫酸 の 使用 量 は 、 シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 （ 1 ) 1 モ ル に 対 し て硫酸 を 2 モ ル以 上、 好 ま し く は 2 〜 5 モ ル 、 よ り 好 ま し く は 3 . 3 〜 5 モ ル で あ り 、 か か る 使用 量 は 高収率で 目 的物 を 得 る の に 好適で あ る 。 シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 （ 1 ) 1 モ ル に対す る 硫 酸 の 使用 量力く 2 モ ル よ り 少 な い ば あ い 、 収率 は 低下す る 。
次 に 、 以上 の よ う に し て調製 さ れ た シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 ( 1 ) の 硫酸溶液 中 に 撹拌下、 t e r t — プ チ ル ア ル コ — ノレ を 滴下 し て反応 さ せ る 。 t e r t — プ チ ノレ ア ル コ ー ル の 使用 量 は 、 シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 （ 1 ) 1 モ ル に 対 し て 等 モ ル以上で あ り 、 経済的 な 観点 か ら 1 〜 2 モ ル程度が 適 当 で あ る 。 反応温度 は 、 0 〜 9 0 °C で行 う こ と が で き る が、 低温側 で行 う の が高収率 を 達成す る た め に 好 ま し い 。 好 ま し い 反応温度 は 0 〜 5 0 °C 、 よ り 好 ま し く は 0 〜 2 0 °C で あ る 。 t e r t — ブ チ ノレ ア ノレ コ ー ノレ を 0 . 5 〜 5 時間 で滴下 し 、 そ の 後 同温度 に 保 ち 0 〜 1 0 時間で 反応を 完結 さ せ る 。 ま た 、 反応圧 力 は 常圧 で充分で あ る 反応終了後、 反応液 よ り 生成物 を 単離す る に は 、 反応 液 を 水 中 に 加 え る か ま た は 反応液 中 に 水 を 加 え 、 次 に 水 酸化ナ ト リ ウ ム 、 水酸化 カ リ ウ ム 、 ア ン モ ニ ア な ど の ァ ル カ リ を加 え て 中和す る 。 析 出 し た 結晶 を 濾別 し て水洗 後、 乾燥す る こ と に よ り 一般式 （ 2 ) で示 さ れ る N — t e r t — プ チ ル 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ポキ サ ミ ド類 （以下 N — t e r t _ プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ボ キ サ ミ ド類 ( 2 ) と い う ） を 得 る こ と がで き る 。
前記 の 反応 1 に よ る 製造法 の 他 に 、 別法 と し て t e r t — プ チ ノレ ア ル コ ー ノレ の 代 り に ィ ソ ブ チ レ ン を 用 い る 方 法 に つ い て も 検討 を 行 っ た が、 後述の 参考例 に 示す よ う に 低収率で し か N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン 力 ル ポ キ サ ミ ド類 を 得 る こ と は で き な か っ た 。
こ の よ う に し て得 ら れ た N — t e r t — プ チ ル 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボキ サ ミ ド類 （ 2 ) は 、 乾燥 し て 、 ま た は 乾燥す る こ と な し に 水洗後 の 水分 を 含ん だ状態で そ の ま ま 、 本発 明 の 製造法 に お け る 水素添加 （反 応 2 ) に 用 い る こ と 力 <で き る 。
一般式 （ 2 ) で示 さ れ る N — t e r t — プ チ ル 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 （ 2 ) に お い て 置換基 で あ る R 丄 よ び R 2 は 、 同 じ か ま た は 異 な っ て お り 、 ア ル キ ル基 ま た は水素原子 で あ つ 一し 、 ァ ル キ ル基 と し て は メ チ ル、 ェ チ ル、 プ 口 ピ ル、 イ ソ プ 口 ピ ル、 ブ チ ノレ 、 イ ソ ブ チ ル な ど の炭素数 1 〜 4 の低級ァ ル キ ル基 が挙 げ ら れ る 般式 ( 2 ) で示 さ れ る N — t e r t - ブ チ ノレ ー 2 — ピ ラ ジ ン 力 ノレ ボ キ サ ミ ド類 （ 2 ) の 具体例 と し て は 、 N - t e r t - ブ チ ノレ 一 2 — ビ ラ ジ ン 力 ル ボ キ サ ミ ド、 N 一 t e r t 一 ブ チ ル 一 3 、 5 ま た は 6 — メ チ ノレ ー 2 — ピ ラ ジ ン 力 ル ボ キ サ ミ ド、 N — t e r t - ブ チ ル 一 3 、 5 ま た は 6 ー ェ チ ル ー 2 一 ピ ラ ジ ン 力 ル ボ キ サ ミ ド 、 N - t e r t 一 プ チ ル — 3 , 5 . 3 ， 6 ま た は 5 ， 6 — ジ メ チ ル - 2 ー ヒ ラ ジ ン 力 ル ポ キ サ ミ ド、等が挙 げ ら れ る 。
ま た 、 一般式 ( 2 ) に お い て、 R が水素原子 で且つ
3 位 に あ る N — t e r t 一 プ チ ル 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド、類 （ 2 ) は ヽ 一般式 （ 4 )
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1 は ァ ノレ キ ル 基 ま ： は 水 素 原 子 を 表 わ し 、 B u 1 は前記 と 同 じ ） で 示 さ れ る 化合物 を 加 熱 し て 脱炭 酸反応せ し め て製造す る こ と も で き る 。
般式 ( 4 ) で示 さ れ る 化合物 は 、 相 当 す る 2 , 3 - ジ シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 類 を 硫酸 の 存在下 で、 t e r t — プ チ ル ァ ル コ — ル ま た は イ ソ ブ チ レ ン と 反応 さ せ て 得 ら れ る 相 当 す る N - t e r t — ブ チ ル 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ボ キ サ ミ ド類 お よ び / ま た は 3 — シ ァ ノ 一 N — t e r t ー ブ チ ル 一 2 ー ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 を ア ル カ リ 性下で 加水分解す れ ば得 ら れ る 。 本発 明 の 製造法 に お け る 反応 2 の 水素添加 は 、 通常、 オ ー ト ク レ ー プ に N — t e r t ー ブ チ ノレ ー 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボキ サ ミ ド類 （ 2 ) 、 ラ ネ ー ニ ッ ケ ノレ ま た は ラ ネ ー コ バ ル ト 、 お よ び溶媒 を 仕込み 、 こ こ へ水素 を導入 し な 力 ら 、 5 0 気圧 （ 5 . l x l 0 3 k P a ) 以下、 好 ま し く は 1 0 5 0 気圧 （ 1 . O x l 0 3 5 . 1 X 1 0 3 k P a ) の 加圧下で 5 0 1 5 0 °C に 加熱撹拌す れ ば、 1 5 時 間 で水素吸収が な く な り 反応 は 完結 し 、 一般式 ( 3 ) の N — t e r t — プ チ ル ー 2 — ピ ぺ ラ ジ ン カ ノレ ポ キ サ ミ ド類 （以下、 N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ペ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 （ 3 ) と い う 。 ） が高収率で生成 す る 。 反応温度が こ の 範囲 よ り 低 い と 反応が進行 し に く く な り 長時 間 を 要す る た め 、 一方 こ の 範囲 よ り 高 い と 副 反応が多 く な り 目 的物の 収率が低下す る た め 好 ま し く な い o
好 ま し く は 水素添加 を 7 0 1 3 0 °C で行 っ て反応 2 を 完結 さ せ る と 、 目 的物で あ る N — t e r t 一 プ チ ル — 2 — ピ ぺ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 （ 3 ) が ほ ぼ定量的 に 生成す る 。
触媒 で あ る ラ ネ ー ニ ッ ケ ル ま た は ラ ネ ー ゾレ ト の 使 用 量 は 多 く 用 い る 程、 短時 間 で反応が完結す る た め 好 ま し い が、 経済的 な 観点 か ら N — t e r t 一 プ チ ル ー 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 （ 2 ) に 対 し 、 1 3 0 重量 %用 い る の が好 ま し い 。
本反応 に 用 い ら れ る 溶媒 は N — t e r t — ブ チ ゾレ ー 2 — ビ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 （ 2 ) を 溶解 し 、 そ れ 自 身 は水素添加 さ れ な い も の で あ れ ば特 に 限定 さ れ な い 。 具 体的 に は 、 水、 メ タ ノ ー ノレ 、 エ タ ノ ー ル、 2 — プ ノ — ノレ、 n — ブチ ルア ル コ ー ルお よ び こ れ ら の 混合溶液等 を挙げ る こ と がで き る 。
反応終了後、 目 的物を単離精製す る に は、 反応液を冷 却 し て触媒を濾過 し て除 い た後、 溶媒を蒸発留去す る 。 目 的物が高収率で生成す る た め、 こ れだ け で高純度の N 一 t e r t — プチ ノレ 一 2 — ピぺ ラ ジ ン カ ノレ ポキ サ ミ ド類 ( 3 ) を得 る こ と がで き る が、 メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル 2 — プ ロ パ ノ ー ル、 n — ブ タ ノ ー ル、 N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド等の溶媒を用 い て再結晶を行 う こ と に よ り さ ら に高純度の も の が得 ら れ る 。 発明 を実施す る た め の最良の形態 以下、 実施例 に よ っ て本発明 を説明す る が、 本発明 は そ れ ら の実施例 に 限定 さ れ る も の で は な い。
実施例 1
8 0 %硫酸水溶液 1 0 3 0 g (硫酸 8 . 4 0 モ ノレ ） 中 に撹拌下、 内温を 4 0 °C以下 に保 ち 、 2 — シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 2 2 0 . 5 g ( 2 . 1 0 モ ル ） を滴下 し 、 引 き 続 き 内 温 を 9 〜 1 5 °C に 保 ち 、 t e r t — プ チ ル ア ル コ ー ル 1 8 7 g ( 2 . 5 2 モ ル ) を 3 時間か け て滴下 し 、 さ ら に 同 温 度 ： 2 . 5 時 間 保 っ た 。 反 応 後 、 撹 拌 下 、 水 3 5 0 0 g 中 に反応液を投入 し 、 次 に 水酸化ナ ト リ ウ ム 水溶液を加え て 中和 し た。 析 出 し た結晶 を濾別 し 、 水洗 後乾燥 し て N - t e r t — プチ ソレ ー 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ボ キ サ ミ ド 3 3 8 . 7 g ( 1 . 8 9 モ ル ） を得 た。 融点 は 8 8 〜 9 0 °C で あ っ た。 な お、 目 的物を濾別 し た水層を ト ル エ ン 抽 出す る こ と に よ り 、 さ ら に 目 的物が 7 . 1 7 g ( 0 . 0 4 モ ル ） 得 ら れた。 し た力 つ て得 ら れた N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ボ キ サ ミ ド の収率 は 9 1 . 9 % で あ っ た 。
実施例 2
2 — シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 1 モ ル に対 し 3 モ ル の 硫酸 に相 当 す る 8 0 %硫酸水溶液を用 い、 反応温度を 2 1 〜 2 3 °C と し た以外 は実施例 1 と 同様 に行 い、 N — t e r t — ブ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ポ キ サ ミ ド を収率 7 8 . 2 %で 得 た。
実施例 3
2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 1 モ ル に 対 し 2 . 5 モ ル の 硫 酸 に 相 当 す る 8 0 % 硫酸水溶液 を 用 い 、 反応温度 を 2 1 〜 2 4 °C と し た以外 は実施例 1 と 同様 に行 い、 N — t e r t — プ チ ル ー 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド を収率 7 3 . 6 % で得た。
参考例 1
8 0 %硫酸水溶液 1 5 0 g (硫酸 1 . 2 2 モ ル ） 、 2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 3 1 . 5 g ( 0 . 3 0 モ ノレ ） 、 酢酸 7 1 g を反応器に 仕込み、 内温を 2 0 〜 4 0 °C に 保ち 、 撹 拌下、 イ ソ プチ レ ン 1 6 . 5 g ( 0 . 2 9 モ ノレ ） を 8 時 間か け て導入 し 反応を行 っ た。 反応後、 反応液の一部を サ ン プ リ ン グ し 、 こ れ に メ タ ノ ー ル を 加 え て 希 釈 し た 後 内部標準物質 （ P - 二 ト ロ 安息香酸） を加え液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ カ ラ ム ： シ セ ィ ド ー カ ッ プ セ ル （ S h i s e i d o K A P C E L L ) C 1 8 S - 5 、 Φ 4 . 0 m m x 2 5 c m ( (株） 資生堂製） 、 溶離 液 ： メ タ ノ ー ル Z水 = 5 0 5 0 (容量比、 但 し 水 は緩 衝剤 を 加 え P H 3 . 5 に 調整） 、 溶離液流速 ： 0 . 5 m l Z分、 温度 ： 5 0 °C、 検出波長 ： 2 2 0 n m ) に よ り 定量 し た 。 N — t e r t — プ チ ル ー 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド の 収率 は 4 4 % で あ っ た 。
参考例 2
8 0 %硫酸水溶液 1 5 0 g (硫酸 1 . 2 2 モ ル ） を 0 〜 5 °C に 保 ち 、 撹拌下、 イ ソ ブ チ レ ン 6 9 . 6 g ( 1 . 2 4 モ ル ） を 3 時 間 か け て 導 入 し た 。 次 に 温度 を 5 〜 3 0 °C に 保 ち 、 2 — シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 6 4 . 9 g ( 0 . 6 2 モ ル） を 0 . 7 時 間 か け て滴下 し 、 さ ら に 3 0 °C に 3 時 間保 っ た 。 生成物 の 定量 は 参考例 1 と 同様 に 行 っ た N — t e r t — プ チ ル ー 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド の 収率 は 4 4 % で あ っ た 。
実施例 4
N - t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ボ キ サ ミ ド 1 0 0 g ( 0 . 5 6 モ ノレ ） 、 ラ ネ ー ニ ッ ケ ノレ 2 0 g 、 メ 夕 ノ ー ル 1 3 0 g を ォ 一 ト ク レ ー ブ に 仕込み 、 撹拌下、 水素 を導入 し な が ら 1 0 0 °C ま で昇温 し た 。 当 該温度 を 保 ち 、 反応圧 4 0 気圧 （ 4 . l x l 0 3 k P a ) で水素 の 導入 を 1 時 間続 け る と 反応 は終了 し た 。 反応終了後、 反応液 を 室温 ま で冷却 し 、 ラ ネ ー ニ ッ ケ ル を 濾別 し た。 次 に 濾液か ら エ バ ポ レ ー タ ー で メ タ ノ ー ル を 蒸発留去す る と 結晶 1 0 3 g 力 得 ら れ た 。 ガ ス ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( カ ラ ム ： G — 1 0 0 、 0 1 . 2 m m x 4 0 m ( (財） 化学品検査協会製） 、 キ ャ リ ア ー ガ ス ： H e 、 キ ャ リ ア — ガ ス 流速 ： 2 5 m l /分、 カ ラ ム 温度 ： 1 2 0 で か ら 2 3 0 °C ま で 1 0 °C Z分 の 速度 で昇温） で分析 し た と こ ろ 、 得 ら れ た 結 晶 は 純度 9 7 . 3 % の N — t e r t — ブ チ ノレ ー 2 — ピ ぺ ラ ジ ン カ ノレ ポキ サ ミ ド で あ り 、 そ の 収率 は 9 6 . 6 % で あ っ た 。 実施例 5
ラ ネ 一 ニ ッ ケ ル の 代 り に ラ ネ ー ル ト 2 0 g を 使用 し た 以外 は 実施例 4 と 同様 に 行 い 、 結晶 1 0 3 g を 得 た ガ ス ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 同様 に 分析 し た と こ ろ 、 得 ら れ た 結晶 は 純度 9 9 . 2 % の N — t e r t — プ チ ゾレ 一 2 ー ピ ペ ラ ジ ン カ ル ボキ サ ミ ド で あ り 、 そ の 収率 は 9 8 . 5 % で あ っ た 。
実施例 6
N - t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ポ キ サ ミ ド 1 0 0 g ( 0 . 5 6 モ ノレ ） 、 ラ ネ ー ゾレ ト 1 0 g 、 水 と メ タ ノ ー ル の 1 対 1 (重量比） 混合溶媒 2 0 0 g を ォ — ト ク レ ー プ に 仕 込 み 、 撹 拌 下 、 水素 を 導 入 し な が ら 1 1 0 °C ま で昇温 し 、 濾液か ら エ バ ポ レ ー タ ー で メ タ ノ ー ル お よ び水を 蒸発留去 し た 以外 は実施例 4 と 同様 に 行 い 、 結晶 1 0 3 g を 得 た。 ガ ス ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 同 様 に 分析 し た と こ ろ 、 得 ら れ た 結晶 は 純度 9 7 . 5 % の N - t e r t ー ブ チ ノレ ー 2 — ピ ペ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド で あ り 、 そ の 収率 は 9 6 . 8 %で あ っ た 。
実施例 7
8 0 %硫酸水溶液 1 0 3 0 g (硫酸 8 . 4 0 モ ゾレ ） 中 に撹拌下、 内 温 を 4 0 °C以下 に 保 ち 、 2 — シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 2 2 0 . 5 g ( 2 . 1 0 モ ル ） を 滴下 し た 。 次 に 内 温 を 9 〜 1 5 °C に 保 ち 、 t e r t — プ チ ノレ ア ル コ ー ル 1 8 7 g ( 2 . 5 2 モ ル ） を 3 時 間 か け て滴下 し 、 さ ら に 同 温 度 に 2 . 5 時 間 保 っ た 。 そ の 後 、 撹 拌 下 、 水 3 5 0 0 g 中 に 反応液を投入 し 、 次 に 水酸化 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 を 加 え て 中和 し た 。 析 出 し た 結晶 を 濾別 し 、 水洗 乾燥 し て N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ボ キ サ ミ ド 3 3 8 . 7 g ( 1 . 8 9 モ ル ） を 得 た 。 融 点 は 8 8 〜 9 0 °Cで あ っ た 。 な お 、 濾液か ら は ト ル エ ン 抽 出 に よ り 、 さ ら に N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン 力 ル ボ キ サ ミ ド が 7 . 1 7 g ( 0 . 0 4 モ ル ） 得 ら れ た 。 N — t e r t 一 ブ チ ル 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ボキ サ ミ ド の 収率 は 9 1 . 9 % で あ っ た 。
こ の よ う に し て 得 ら れ た 乾燥前 の 含水 N — t e r t 一 プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン 力 ソレ ボ キ サ ミ ド 1 3 0 g (水 3 0 g を 含む） を 用 い た 以外 は 、 実施例 5 と 同様 に 行 い 、 実 施例 5 と 同 様 の 結果 （収率 9 8 . 5 % ) で N — t e r t 一 プ チ ル 一 2 — ピ ぺ ラ ジ ン カ ノレ ポ キ サ ミ ド を 得 た 。 産業上 の 利用 可能性
本発 明 に よ れ ば、 シ ァ ノ ビ ラ ジ ン 類 （ 1 ) を 硫酸の 存 在下、 t e r t — ブ チ ル ア ル コ ー ル と 反応 さ せ る こ と に よ り 、 医薬 品 の 中 間体 と し て有用 な N — t e r t — プ チ ル ビ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 （ 2 ) を 高収率 で製造す る こ と がで き る 。 さ ら に N — t e r t — ブ チ ル 一 2 — ビ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 （ 2 ) の 水素添加 を 安価 な ラ ネ 一 ニ ッ ケ ゾレ ま た は ラ ネ ー コ バ ル ト を 触媒 と し て 用 い て 行 う こ と に よ り 、 低圧下で の 短時 間反応 に よ り 医薬品 の 中 間 体 と し て 有用 な N — t e r t 一 プ チ ノレ 一 2 — ピ ぺ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 （ 3 ) を 高収率で製造す る こ と がで き る 。 本発 明 の 製造法 は 工業的 に 前記物質 （ 2 ) お よ び ( 3 ) を 製造す る 方法 と し て 優 れ た も の で あ る 。

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （ 1 )
Figure imgf000016_0001
(式中、 R 1 お よ び R は 同 じ か ま た は 異 な つ て お り ア ル キ ル基 ま た は 水素原子 を 表 わ す） で示 さ れ る シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 類 を 硫酸 の 存在下、 t e r t — プチ ル ァ ル コ ー ル と 反応 さ せ る こ と を 特徴 と す る 一般式 （ 2 ) ：
CONH一 But
Rl
( 2 )
(式中 、 R 1 お よ び R ώ は 前記 と 同 じ で あ り 、 B u 1 は t e r t — ブ チ ル基 を 表 わ す） で示 さ れ る N - t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ポ キ サ ミ ド類 の 製造 法 記ーラと
す Πとジ 一般式 （ 2 ) ：
バ同るン
Figure imgf000016_0002
(式中、 R 1 お よ び R Λ な ら び に B u 1 は 、 前
じ ） で示 さ れ る N — t e r t 一 プ チ ル 一 2 — ピ カ ル ボ キ サ ミ ド類 を ラ ネ ー ニ ッ ケ ノレ ま た は ラ ネ ル ト の 存在下で、 水素添加せ し め る こ と を 特徴
—般式 （ 3 ) ：
Figure imgf000017_0001
H
(式 中、 R 1 お よ び R 2 な ら び に B u t は前記 と 同 じ ） で示 さ れ る N — t e r t — プ チ ル ー 2 — ピ ぺ ラ ジ ン 力 ル ポ キ サ ミ ド類の 製造法。
3. 一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000017_0002
(式中 、 R 1 お よ び R 2 ' は前記 と 同 じ ） で示 さ れ る シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 類 を 硫酸の 存在下、 t e r t — プ チ ル ァ ル コ ー ル と 反応 さ せ て、
一般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000017_0003
(式中 、 R 1 お よ び R 2 な ら び に B u 1 は 前記 と 同 じ ） で示 さ れ る N — t e r t — プ チ ル ー 2 — ピ ラ ジ ン カ ル ボ キ サ ミ ド類 を 製造 し 、 つ い で 当 該 N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ラ ジ ン カ ノレ ポ キ サ ミ ド類 を ラ ネ ー ニ ッ ケ ル ま た は ラ ネ ー コ バ ル ト の 存在下で、 水素添加せ し め る こ と を 特徴 と す る 一般式 （ 3 ) :
Figure imgf000017_0004
Η (式 中、 R 1 お よ び R 2 な ら び に B u 1 は 前記 と 同 じ ） で示 さ れ る N — t e r t — プ チ ノレ 一 2 — ピ ぺ ラ ジ ン 力 ル ポ キ サ ミ ド類 の 製造法。
4. 一般式 （ 1 ) で示 さ れ る シ ァ ノ ピ ラ ジ ン 類 1 モ ル に 対 し 、 硫酸 を 2 〜 5 モ ル使用 し 、 反応 を 0 〜 5 0 °Cで 行 う 請求項 1 ま た は 3 記載の 製造法。
5. 水素添加 を 7 0 〜 1 3 0 °Cで行 う 請求項 2 ま た は 3 記載の 製造法。
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