WO1996000578A1 - Putamen ovi - Google Patents

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WO1996000578A1
WO1996000578A1 PCT/EP1995/002513 EP9502513W WO9600578A1 WO 1996000578 A1 WO1996000578 A1 WO 1996000578A1 EP 9502513 W EP9502513 W EP 9502513W WO 9600578 A1 WO9600578 A1 WO 9600578A1
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putamen ovi
bone
sterilization
ovi
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Michel O. Ruepp
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/57—Birds; Materials from birds, e.g. eggs, feathers, egg white, egg yolk or endothelium corneum gigeriae galli
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of putamen ovi, putamen ovi of a defined grain size distribution and the use of putamen ovi for the treatment of various diseases.
  • Putamen ovi in the sense of the present invention comprises hygienically prepared eggshells, in particular of gallus domesticus.
  • the eggshell in chicken eggs is 0.2 to 0 mm thick and colored white or brown depending on the breed. It consists of a protein scaffold (protein-mucopolysaccharide complex) in which calcium carbonate and a smaller amount of Ca and Mg salts are embedded.
  • the shell contains pores (7000-17000 per egg), which are filled with protein fibers.
  • the shell contains about 98.4% dry matter, consisting of 3.3% proteins and 95.1% minerals.
  • SU 1 754 104 discloses the use of eggshells as dentifrices. This preparation is used as a dentifrice. It contains an alleged caries-inhibiting film with reduced abrasive properties. This dentifrice contains only a very small percentage of eggshells that do not determine the active ingredient - as an adjuvant.
  • the eggshell powder is not a mono substance here, but embedded in sodium bicarbonate 35-45% (m / m) - and is not absorbed by the organism.
  • CH 193 065 A describes a liquid tonic which is egg yolk-rich - and therefore particularly high in cholesterol -, contains a lot of sugar and alcohol, but contains few eggshell components. This is due to the manufacturing process.
  • the finished emulsion contains 2 - 3% eggshell components as citrates - but only those that are dissolved or emulsified. Only certain fractions of the eggshell are contained in this preparation. Due to the high proportion of cholesterol, sugar and alcohol, this tonic is not therapeutically acceptable with regard to the significant stress potential of physiological control circuits.
  • the egg shells are sterilized at 50 ° with 20% ethylene oxide at a pressure of 5 atmospheres. This procedure enables a reduction in germs - but no complete sterilization is necessary.
  • the preparation described in GB 2 218 906 is used to treat skin lesions. Finely ground eggshells are processed into a preferably liquid oral or topical formulation, which in particular also contains essences, paraffin and various waxes and paraffin oils.
  • the use of this preparation in eczema and allergy-related skin symptoms is unacceptable under oral and topical use, since eggshells themselves have a high allergenic potential due to their protein base and can trigger typical skin irritations, as well as existing clinical pictures certain skin lesions of an allergic nature. Heating the eggshells for sterilization using the microwave for a period of 6 minutes is insufficient to eliminate pathogenic agents.
  • a sterilization process for egg shells is described in EP 0 347 859 A2.
  • the specified sterilization process is unsuitable for eliminating the possible presence of pathogenic bacteria, spores, fungi and protozoa.
  • the sterilization of the eggshell powder with dry air at 120 ° C. for about 1 hour is not suitable for safely reducing pathogenic germs and for counteracting a reduction in the active ingredient due to excessive temperature.
  • An increase in temperature> 80 ° C - especially in the range> 150 ° C - for more than 1 hour destroys the biologically existing membrane-passable carriers for the effective mineral transport in compact and cancellous bone. After this thermal stress, the eggshell powder shows the biological effects of calcium carbonate with regard to the * 5 Ca incorporation rate.
  • eggshell powder is processed into cosmetic preparations under the action of lactic acid.
  • the resulting calcium lactate products are embedded in a protein film.
  • This lactate emulsion is processed into a cosmetic cream. Similar to preparation 1 (SU 1754 104), it only contains certain fractions of the eggshell that are applied topically.
  • preparation 1 SU 1754 104
  • putamen ovi surprisingly has advantages over the use of pure calcium carbonate in various disease states.
  • a particular problem when using Putamen ovi as a medicinal product is the provision of a standardized sterile medicinal product with a defined grain size.
  • the above-mentioned object is achieved by a process for the production of putamen ovi with a grain size of less than 0.1 mm, with a) the egg shells, in particular gallus domesticus, at room temperature or elevated temperature Water or an aqueous solution containing disinfectants and / or surfactants washes with stirring, b) subjecting the eggshells cleaned of dirt components to a microbial count reduction or sterilization process, c) drying the eggshells and d) drying the eggshells after or during the drying process crushed the desired grain size.
  • cleaning is carried out by simple or repeated washing with purified water (aqua purificata), with stirring if possible.
  • Batch sizes of 50 to 100 kg of eggshells generally require about 250 l of water, the use of cleaning-active agents, in particular surfactants, being possible where appropriate.
  • the suspended matter in the cleaning process is drawn off and the cleaned egg shells are then subjected to a reduction in the number of bacteria or a sterilization process.
  • the eggshells are dried at an elevated temperature.
  • the water contained in the pores is evaporated in particular.
  • Particularly preferred drying methods include vacuum drying or freeze drying, as well as drying with an increase in temperature.
  • putamen ovi of a defined grain size in which a large part of the biologically active substances which are contained in the egg shell in addition to the calcium carbonate are obtained.
  • a number of germ count reduction methods or sterilization methods are known in the prior art. Accordingly, a particularly preferred embodiment of the present invention is to select the microbial number reduction method and the sterilization method from autoclaving, hot air drying, typeallizing, treatment with ionizing or non-ionizing radiation and gas sterilization.
  • hot air drying at a temperature above the boiling point of water, in particular at a temperature of at least 150 ° C. in the course of at least 3 hours, is particularly preferred in the course of sterilization and drying in one process step.
  • the egg shells are then crushed to the desired grain size of less than 0.1 mm.
  • a further embodiment of the present invention is putamen ovi, obtainable by a process as defined above, with a particle size distribution of> 0.05 mm 35% by weight and ⁇ 0.01 mm 65% by weight.
  • the putamen ovi thus provided can be processed into excipients using excipients and carriers known per se, which can be used for a wide variety of pathological calcium deficiency conditions.
  • a natural therapeutic agent obtainable in this way contains, in addition to calcium, small amounts of other vital minerals such as iron, fluorine, potassium, silica, magnesium. It also contains organically formed organic substances such as enzymes, porphyrin, sterols, vitamin D3, as well as the biologically important trace elements copper, molybdenum, selenium and zinc.
  • the presence of calcium in a biologically bound form forms a carrier function for the very good absorption from the intestine into the blood.
  • the good absorption of minerals, organic substances and trace elements by the organism is a prerequisite for the clear effectiveness of Putamen ovi in bone diseases and associated anemia.
  • the biologically important trace elements promote the development of a healthy bone system and favorably influence a disturbed bone metabolism.
  • Osteopenia (decrease in bone tissue) is not a disease but the age-related breakdown in bone tissue, which begins around the age of 30 and can be up to 1.5% per year. Up to the age of 70 there is a loss of approximately 1/3 of the bone mass without any risk to the bone skeleton.
  • the putamen ovi obtainable according to the invention is therefore particularly suitable for the treatment of bone marrow development disorders, disturbed bone marrow functions, blood formation, osteopenia, osteoporosis, tooth structure disorders, spasmophilia, bone fractures, callus formation and calcium deficiency symptoms during growth, pregnancy, postmenopause and lactation.
  • the dried eggshells were ground using a pin mill and separated using a sieve with a mesh size of 0.1 ⁇ 0.09 mm.
  • the coated tablets were taken 3 times a day for 304 days. An increase in the bone density of 9.4% after 304 days (average) was determined.
  • the test results are the results of repeated osteodensitometric determinations, the course of which is also checked by detecting the biochemical markers of bone loss (osteoclast activity) and the activity of bone formation (osteoblast activity).
  • the bone mineral density measurements were carried out by means of quantitative digital radiography (Hologic QDR-1000 TM bone densitometer) on the lumbar vertebrae (LWK 1-4), the result of the bone mineral density calculation being expressed as a density in grams of calcium hydroxyapatite / cm 3 is.
  • group A who had taken Putamen ovi at the above dosage for less than 200 days, the bone density already increased by an average of 5.5%.
  • group B which had taken Putamen ovi with the above dosage for less than 300 days, the measured value rose to 7.2%, while in a group C, which had taken Putamen ovi with the above dosage for longer than 300 days, the measured value rose to the mentioned 9.4%.
  • the results showed a clear dose-response relationship. While in a first group X the value increased with an application of 3 x 1 dragee putamen ovi by 6.9%, in a further group Y, which had taken 2 dragees putamen ovi 3 times a day, a bone density increase of 10, 9% found.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Putamen ovi, Putamen ovi mit einer definierten Korngröße sowie die Verwendung von Putamen ovi zur Behandlung von Calciummangelzuständen.

Description

Putamen ovi
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Putamen ovi, Putamen ovi einer definierten Korngrößenverteilung sowie die Verwendung von Putamen ovi zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten.
Putamen ovi im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt hygienisch aufbereitete Eischale, insbesondere von gallus domesticus.
Nach Römpp Chemielexikon, 9. Auflage, 1990, Seite 1079, Stichwort "Eier" ist die Eischale bei Hühnereiern 0,2 bis 0, mm dick und je nach Rasse weiß oder braun gefärbt. Sie setzt sich aus einem Proteingerüst (Protein-Mucopolysaccharid-Komplex) zusammen, in das Calciumcarbonat sowie geringere Menge an Ca- und Mg-Salze eingelagert sind. Die Schale enthält Poren (7000- 17000 pro Ei), die von Proteinfasern erfüllt sind. Die Eier anderer Vogelarten wie Gans, Ente, Taube oder Wachtel, treten im Vergleich zu Hühnereiern stark zurück und werden stets nach der Herkunft bezeichnet. Die Schale enthält größenordnungsmäßig 98,4 % Trockenmasse, bestehend aus 3,3 % Proteinen und 95,1 % Mineralstoffen. Aus SU 1 754 104 ist die Anwendung von Eischalen als Zahnputzmittel bekannt. Die Anwendung dieses Präparates erfolgt als Zahnputzmittel. Es enthält einen angeblichen Karies¬ inhibierenden Film mit reduzierten abrasiven Eigenschaften. Dieses Zahnputzmittel enthält lediglich einen sehr geringen nicht Wirkstoffbestimmenden Anteil an Eischalen - als Ad uvanz. Das Eischalenpulver liegt hier nicht als Monosubstanz vor, sondern eingebettet in Natriumbicarbonat 35-45 % (m/m) - und wird nicht vom Organismus aufgenommen.
In CH 193 065 A wird ein flüssiges Tonikum beschrieben, das eigelbreich - damit besonders cholesterinreich -, stark zucker¬ und alkoholhaltig ist, jedoch wenig Eischalenbestandteile enthält. Dies ist aufgrund des Herstellungsverfahrens bedingt. Die fertige Emulsion enthält 2 - 3 % Eischalenbestandteile als Zitrate - jedoch nur diejenigen, die gelöst oder emulgiert werden. In diesem Präparat sind nur bestimmte Fraktionen der Eischale enthalten. Aufgrund des hohen Anteils an Cholesterin, Zucker und Alkohol ist dieses Tonikum hinsichtlich des deutlichen Belastungspotentials physiologischer Regelkreise therapeutisch nicht akzeptabel.
Gemäß der FR-A-0 649 055 werden die Eischalen bei 50 °£ mit Ethylenoxid 20 % bei einem Druck von 5 Atmosphären sterilisiert. Dieses Verfahren ermöglicht eine Keimreduzierung - jedoch keine notwendige vollständige Sterilisation.
Das in GB 2 218 906 beschriebene Präparat wird zu Behandlung von Hautläsionen eingesetzt. Fein gemahlene Eischalen werden in eine bevorzugt flüssige orale oder topisch anzuwendende Rezeptur verarbeitet, die besonders auch Essenzen, Paraffin sowie verschiedene Wachse und Paraffinöle enthält. Die Anwendung dieses Präparates bei Ekzemen und allergisch-bedingten Hauterscheinungen ist unter oraler und topischer Anwendung nicht akzeptabel, da Eischalen aufgrund ihrer Proteinbasis selbst ein hohes allergenes Potential besitzen und typische Hautirri¬ tationen auslösen können, sowie bestehende Krankheitsbilder bestimmter Hautläsionen allergischer Natur verstärken können. Das Erhitzen der Eischalen zur Sterilisierung mit Hilfe der Mikrowelle über einen Zeitraum von 6 Minuten ist unzureichend um pathogene Erreger zu eliminieren.
In der EP 0 347 859 A2 wird ein Sterilisationsverf hren für Eischalen beschrieben. Das angegebene Sterilisierungsverfahren ist ungeeignet, eine mögliche Anwesenheit von pathogenen Bakterien, Sporen, Pilzen und Protozoen zu eliminieren. Die Sterilisation des Eischalenpulvers mit trockener Luft bei 120 °C etwa 1 Stunde lang ist nicht geeignet, um eine sichere Reduzierung pathogener Keime durchzuführen sowie einer Wirk¬ stoffminderung aufgrund zu hoher Temperatur entgegenzuwirken. Eine Temperaturerhöhung >80°C - insbesondere im Bereich >150°C - über 1 Stunde lang, zerstört die biologisch vorhandenen mem- branpassage-fähigen Carrier für den wirksamen Mineralstoff¬ transport in Kompakta und Spongiosa. Nach dieser thermischen Belastung zeigt das Eischalenpulver die biologischen Effekte von Calciumcarbonat hinsichtlich der *5Ca-Inkorporationsrate.
Verschiedene Rezepturen mit Eischalenpulver in US 3 558 711 wurden insbesondere an Ratten unter topischer Applikation bei offenen Wunden untersucht. Hierbei wurde eine verbes erte Wundheilung im Vergleich mit den Kontroitieren erreicht. In dieser Druckschrift wird kein geeignetes Sterilisierungs¬ verfahren angegeben, das die therapeutische Wirksamkeit der Eischalen nicht beeinflussen würde. Eine orale Applikation von Eischalenpulver ist nicht vorgesehen.
In Chemical Abstracts, Vol. 117, 1992, Ref. 33411x wird Ei¬ schalenpulver unter Einwirkung von Milchsäure zu kosmetischen Präparaten verarbeitet. Die auf diese Weise entstehenden Calciumlactatprodukte sind in einen Proteinfilm eingebettet. Diese Lactat-Emulsion wird zu einer kosmetischen Creme verarbeitet. Ähnlich der Präparation 1 (SU 1754 104) enthält diese lediglich bestimmte Fraktionen der Eischale, die topisch appliziert werden. Es besteht darüber hinaus eine jahrzentelange Erfahrung bei der Herstellung der Spezialitäten - insbesondere bei der Sterili¬ sierung ohne Wirksamkeitsverlust, d. h.: wird die Temperatur von 80°C bei dem Entkeimungsvorgang der Eisschale überschritten, so wird der biologische membranpassagefähige Carrier für die Mine¬ ralstoffe zerstört, so daß die Wirkung des thermisch zerstörten Produktes der des Calciumcarbonats hinsichtlich der Inkorpara- tionsrate von *5Ca entspricht. Andererseits reicht diese Tempe¬ ratur allein nicht aus, um den porösen, wärmeisolierenden Rohstoff Eischale/Eischalenpulver vollständig von pathogenen Bakterien, Sporen, Pilzen und Protozoen zu befreien, mit deren Anwesenheit aufgrund der fäkalen Kontamination - insbesondere zusätzlich bei ungünstigen Lagerungsbedingungen - zu rechnen ist.
Erfindungεgemäß wurde gefunden, daß die Verwendung von Putamen ovi gegenüber der Verwendung von reinem Calciumcarbonat bei verschiedenen Krankheitszuständen überraschenderweise Vorteile aufweist. Ein besonderes Problem bei der Verwendung von Putamen ovi als Arzneimittel stellt jedoch die Bereitstellung eines standardisierten sterilen Arzneimittels mit einer definierten Korngröße dar.
In einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die obengenannte Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Her¬ stellung von Putamen ovi mit einer Korngröße von weniger als 0,1 mm, wobei man a) die Eischalen, insbesondere von gallus domesticus bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthaltend Desinfi- zierungsmittel und/oder Tenside unter Rühren wäscht, b) die von Schmutzbestandteilen gereinigten Eischalen einem Keimzahlreduzierungsverfahren oder Sterili- sierungsverfahren unterwirft, c) die Eischalen trocknet und d) die Eischalen im Anschluß oder während der Trocknung auf die gewünschte Korngröße zerkleinert. In der ersten Reinigungsstufe erfolgt die Reinigung durch einfache oder wiederholte Waschung mit gereinigtem Wasser (aqua purificata) möglichst unter Rühren. Ansatzgrößen von 50 bis 100 kg Eischalen erfordern in der Regel etwa 250 1 Wasser, wobei der Einsatz von reinigungsaktiven Mitteln, insbesondere Tensiden gegebenenfalls möglich ist. Die in der Reinigung auftretenden Schwebstoffe werden abgezogen und anschließend die gereinigten Eischalen einer Keimzahlreduzierung oder ein Sterilisierungsver- fahren unterworfen.
Im Anschluß an die Sterilisierung sowie gegebenenfalls während der Sterilisierung schließt sich die Trocknung der Eischalen bei erhöhter Temperatur an. Hierbei wird insbesondere das in den Poren enthaltene Wasser verdampft. Besonders bevorzugte Trocknungs-Verfahren umfassen die Vakuumtrocknung oder die Gefriertrocknung sowie die Trocknung unter Temperaturerhöhung.
Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung ist es möglich, Putamen ovi einer definierten Korngröße herzustellen, bei dem ein Großteil der biologisch aktiven Stoffe, die in der Eischale neben dem Calciumcarbonat enthalten sind, zu erhalten.
Im Stand der Technik sind eine Reihe von Keimzahlreduzierungs¬ verfahren oder Sterilisierungsverfahren bekannt. Dementsprechend besteht eine besondere bevorzugte Ausführungsform der vorliegen¬ den Erfindung darin, das Keimzahlreduzierungsverfahren und das Sterilisierungsverfahren auszuwählen aus Autoklavierung, Heißlufttrocknung, Tyndallisierung, Behandlung mit ionisierender oder nicht ionisierender Strahlung und Gassterilisation.
Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung ist die Heißlufttrocknung bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunkts von Wasser, insbesondere bei einer Temperatur von wenigstens 150°C im Verlauf von wenigstens 3 Stunden, bei der Sterili¬ sierung und Trocknung in einem Verfahrensschritt verbunden werden. Im Anschluß an die Trocknung oder während der Trocknung werden die Eischalen dann auf die gewünschte Korngröße von weniger als 0,1 mm zerkleinert. Besonders bevorzugt im Sinne der vorlie¬ genden Erfindung ist es, die getrockneten Eischalen mit einer Mahlscheibe und anschließender Siebung mit einer Siebgröße von 0,1 x 0,09 mm zu zerkleinern.
In Abhängigkeit vom Einsatz des Mahlaggregates ist es somit möglich, Putamen ovi in einer definierten Korngröße unter weitgehendem Erhalt der aktiven Begleitstoffe bereitzustellen.
Dementsprechend besteht eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in Putamen ovi, erhältlich nach einem Verfahren wie oben definiert, mit einer Korngrößenverteilung von > 0,05 mm 35 Gew.-% und < 0,01 mm 65 Gew.-%.
Das so bereitgestellt Putamen ovi kann unter Verwendung von an sich bekannten Hilfsstoffen und Trägerstoffen zu einem Arzneimittel verarbeitet werden, daß für verschiedenste krankhafte Calciummangel-Zustände eingesetzt werden kann.
Insbesondere wurde gefunden, daß ein so erhältliches Natur¬ stofftherapheutikum neben Calcium in geringen Anteilen weitere lebenswichtige Mineralstoffe wie Eisen, Fluor, Kalium, Kieselsäure, Magnesium enthält. Außerdem enthält es biologisch gebildete organische Wirkstoffe wie Enzyme, Porphyrin, Sterine, Vitamin D3, wie auch die biologisch wichtigen Spurenelement Kupfer, Molybdän, Selen und Zink.
Das Vorliegen von Calcium in biologisch gebundener Form bildet gleichsam eine Schlepperfunktion (Carrier) für die sehr gute Aufnahme aus dem Darm ins Blut. Die gute Resorption der Mineralstoffe, der organischen Wirkstoffe und der Spurenelemente vom Organismus sind Voraussetzung für die deutliche Wirksamkeit von Putamen ovi bei Knochenerkrankungen und damit verbundener Anämie. Die biologisch wichtigen Spurenelemente fördern die Entwicklung eines gesunden Knochensystems und beeinflußen günstig einen gestörten Knochenstoffwechsel.
Bei Knochenbrüchen wird eine deutliche Verkürzung der Heilung erreicht, die durch eine schnellere Kallus- und Knochenbildung bewirkt wird.
Osteopenie (Abnahme an Knochengewebe) ist keine Erkrankung sondern der altersabhängige Abbau an Knochengewebe, der etwa ab dem 30. Lebensjahr beginnt und im Jahr bis zu 1,5 % betragen kann. Bis zum 70. Lebensjahr tritt so ein Verlust von ca. 1/3 der Knochenmasse ein ohne Gefahr für das Knochenskelett.
Bei unzureichender Calciumzufuhr, Calciumresorptionsstörungen oder StoffWechselstörungen jedoch entnimmt der Organismus den Knochen Calcium. Diese Entnahme führt zu einer Verminderung der Knochensubstanz. Nicht alle knöchernen Organe werden gleichmäßig bedroht. Zuerst werden, die schwammartig aufgebauten Knochen der Wirbelkörper (Wirbelsäule) angegriffen, später erst die Röhrenknochen der Arme und Beine. Besonders bedroht ist deshalb die Wirbelsäule. Wirbelsäulenverformung droht. Die Muskulatur versucht diesen Wirbelsäulenveränderungen entgegenzuwirkea. Die zusätzliche Arbeit der Muskulatur führt früher oder später zu Muskelschmerzen. Bei der Osteoporose liegt deshalb ein Muskelschmerz vor.
Das erfindungsgemäß erhältliche Putamen ovi ist daher insbeson¬ dere zur Behandlung von Knochenmarkentwicklungsstörungen, gestörten Knochenmarkfunktionen, Blutbildung, Osteopenie, Osteoporose, Zahnaufbaustörungen, Spasmophilie, Knochenfrak¬ turen, Kallus-Bildung und Kalkmangelerscheinungen während des Wachstums, der Schwangerschaft, Postmenopause und der Stillzeit geeignet.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch darauf zu beschränken. - 8 -
Beispiel 1
Herstellung von Putamen ovi.
50 kg Eischalen von gallus domesticus wurden bei 60°C mit 250 1 (aqua purificata) 5 mal gewaschen und nach jeder Wäsche die Schwebstoffe abgezogen. Die gereinigten Eischalen wurden zur Keimzahlreduzierung bzw. Sterilisierung in einem Heißluftsteri¬ lisator bei 165 °C im Verlauf von 4 Stunden getrocknet.
Die getrockneten Eischalen wurden mit einer Stiftmühle gemahlen und mit einem Sieb einer Maschenweite von 0,1 x 0,09 mm abgetrennt.
Hierbei konnte Putamen ovi mit folgender Korngrößenverteilung erhalten werden:
> 0,05 mm 35 Gew.-% und < 0,01 mm 65 Gew.-%.
Unter Anwendung an sich bekannter Trägersubstanzen und Citronensäure wurden Dragees hergestellt, die 440 mg Putamen ovi mikronisiert enthalten, entsprechend 160 mg Calciumionen. Die Menge an Citronensäure betrug 1,07 mg.
Klinische Untersuchen:
Mit den oben hergestellten Dragees wurden klinische Untersuchungen durchgeführt, mit denen die verringerte Knochendichte bei 41 Patientinnen in der Postmenopause untersucht wurde.
Die Dragees wurden 3 mal täglich im Verlauf von 304 Tagen eingenommen. Hierbei wurde eine Zunahme der Knochendichte im Gesamtkollektiv um 9,4 % nach 304 Tagen (durchschnittlich) ermittelt. Die Untersuchungsergebnisse sind Resultate wieder¬ holter osteodensitometrischer Bestimmungen, deren Verlaufskon¬ trollen außerdem durch die Erfassung der biochemischen Marker des Knochenabbaus (Osteoklasten-Aktivität) sowie der Aktivität der Knochenbildung (Osteoblasten-Aktivität) ergänzt wurden.
Die Knochenmineraldichte-Messungen wurden mittels der quanti¬ tativen digitalen Radiographie (Hologic QDR-1000 TM bone densi- tometer) an den Lendenwirbeln (LWK 1-4) durchgeführt, wobei das Ergebnis der Knochenmineraldichteberechnung als Dichte in Gramm Calcium-Hydroxyapatit/cm3 ausgedrückt ist.
Bei diesem osteodensitometrischen Verfahren wurde der Meßwert für die Absorption im Weichteilmantel eliminiert, so daß der Knochenmineralgehalt ohne Weichgewebefehler bestimmt werden konnte. Die Gesamtbilanz auf der Basis von 41 Verlaufsunter¬ suchungen zeigte eine deutliche Zunahme der Knochenmineraldichte um 9,4 % (von 78,1 % auf 85,5 %).
In einer Gruppe A, die weniger als 200 Tage lang Putamen ovi mit der obengenannten Dosierung eingenommen hatte, stieg die Knochendichte bereits durchschnittlich um 5,5 %. In einer Gruppe B, die weniger als 300 Tage Putamen ovi mit der obengenannten Dosierung eingenommen hatte, stieg der Meßwert auf 7,2 %, während in einer Gruppe C, die länger als 300 Tage Putamen ovi in der obengenannten Dosierung eingenommen hatte, der Meßwert auf die genannten 9,4 % anstieg. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Dosis-Wirkung-Beziehung. Während in einer ersten Gruppe X der Wert unter einer Applikation von 3 x 1 Dragee Putamen ovi um 6,9 % stieg, wurde in einer weiteren Gruppe Y, die 3 x täglich 2 Dragees Putamen ovi eingenommen hatte, eine Knochendichte-Zunahme um 10,9 % gefunden.
Es wurde gefunden, daß bei 12 der untersuchten Patientinnen die Zunahme der Knochendichte unter 5 % lag, bei 18 Patientinnen zwischen 5 und 10 % lag, während bei 11 Patientinnen der Wert über 10 % (+ 15,5 %) lag. Die Responderrate kann somit mit ca. 70 % angenommen werden bei keiner Patientin lag nach Therapieende die Knochendichte unter derjenigen der Erstuntersuchung. Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung ist es offensichtlich möglich, allgemein einer Knochendichteminderung der Wirbelsäule bei Patientinnen in der Postmenopause entgegenzuwirken, auch ohne weitere Substitution mit derzeit im Handel erhältlichen Ostereoporosetherapeutika.

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Putamen ovi mit einer Korngröße von weniger als 0,1 mm, wobei man a) die Eischalen, insbesondere von gallus domesticus bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthaltend Desinfizierungsmittel und/oder Tenside unter Rühren wäscht, b) die von Schmutzbestandteilen gereinigten Eischalen einem Keimzahlreduzierungsverfahren oder Sterili¬ sierungsverfahren unterwirft, c) die Eischalen bei trocknet und d) die Eischalen im Anschluß oder während der Trock¬ nung auf die gewünschte Korngröße zerkleinert.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Keimzahlreduzierungsverfahren oder das Sterilisierungsverfahren ausgewählt ist aus Autokla- vierung, Heißlufttrocknung, Tyndallisierung, Behand¬ lung mit ionisierender oder nicht ionisierender Strahlung und Gassteriliεation.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Heißlufttrocknung bei einer Temperatur von wenigstens 150 °C im Verlauf von wenigstens 3 Stunden vorgenommen wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die getrockneten Eischalen mit einer Stiftmühle und anschließender Siebung mit einer Maschenweite von 0,1 mm x 0,09 mm zerkleinert. Putamen ovi erhältlich nach einem Verfahren wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 definiert, mit einer Korngrößenverteilung von: > 0,05 mm 35 Gew.-% und < 0,01 mm 65 Gew.-%.
Verwendung von Putamen ovi gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Knochenmark¬ entwicklungsstörungen, gestörter Knochenmarkfunktion und Blutbildung, Osteopenie, Osteoporose, Zahnaufbau¬ störungen, Spasmophelie, Knochenfraktur, Kallus-Bil- dung und Kalkmangelerscheinungen während des Wachs¬ tums, der Schwangerschaft, der Postmenopause und der Stillzeit.
PCT/EP1995/002513 1994-06-28 1995-06-28 Putamen ovi Ceased WO1996000578A1 (de)

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