WO1996009069A1 - Novel medicinal use of 5ht3 antagonist - Google Patents

Novel medicinal use of 5ht3 antagonist Download PDF

Info

Publication number
WO1996009069A1
WO1996009069A1 PCT/JP1995/001745 JP9501745W WO9609069A1 WO 1996009069 A1 WO1996009069 A1 WO 1996009069A1 JP 9501745 W JP9501745 W JP 9501745W WO 9609069 A1 WO9609069 A1 WO 9609069A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antagonist
methyl
present
impotence
antagonists
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1995/001745
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuhiko Nomura
Isamu Yamaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US08/793,798 priority Critical patent/US5750537A/en
Priority to JP52557695A priority patent/JP3823194B2/ja
Priority to DE69525354T priority patent/DE69525354T2/de
Priority to EP95930029A priority patent/EP0781561B1/en
Priority to AT95930029T priority patent/ATE212860T1/de
Priority to AU33548/95A priority patent/AU3354895A/en
Publication of WO1996009069A1 publication Critical patent/WO1996009069A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for impotence containing a 5HT 3 antagonist as an active ingredient, and is useful in the field of medicine.
  • 5HT receptors 5HT,, 5HT 2, 5 HT 3, 5HT 4, 5HT 5, 5 are classified into subtypes of HT 6 and 5 HT 7 (D. H oyereta 1 , Ph a rma col R ev 1994 inpress, PPA Hump hreyeta 1, Trends Pharma col Sci 14, 233 (1993)) o
  • 5HT which is mainly present in smooth muscle, cortex, hippocampus, ventral spinal cord, basal ganglia, etc., suppresses the nervous system, has an effect on the cardiovascular system (low blood pressure, tachycardia, dilation and contraction of vascular smooth muscle), etc.
  • cardiovascular system low blood pressure, tachycardia, dilation and contraction of vascular smooth muscle
  • 5HT 2 is mainly smooth muscle, present in cerebral cortex motor areas such as depolarization, thermoregulation of motor nerves, hypertension and vasoconstriction, gastrointestinal tract, trachea, be a receptor involved in contraction of smooth muscle of the bladder ,
  • the 5HT 3 is mainly present in the central and peripheral nerves, cerebral cortex, etc. arsenide Bok, vomiting, have been reported to be a receptor involved in seizures such polarized headaches. (AH Dickens on 5—Review of HT)
  • An object of the present invention is to provide a novel agent useful for treating impotence.
  • the inventors of the present invention 5HT 3 antagonist and completed the present invention based on the new finding that it is effective in the treatment of impotence.
  • the present invention is a therapeutic agent for impotence containing a 5HT 3 antagonist as an active ingredient.
  • a 5HT 3 antagonist refers to an antagonistic action on 5HT, a receptor (for example, a receptor present in the ventral spinal cord of a mouse) and a 5HT 2 receptor (for example, a receptor present in human smooth muscle).
  • antagonism of 5HT 3 receptors e.g. receptors present in human Bok cerebral cortex
  • antagonists e.g. receptors present in human Bok cerebral cortex
  • 5HT 3 antagonists include end 0-1 H-indole-13-potency 8-methyl-18-azabicyclo [3.2.1] octa-3-ylester (abbreviated Tropisetron) , Endo- 3,5-dichlorobenzoic acid 8-methyl- 1-8-azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl ester (abbreviation: Beme setron), 1,2,3,9-tetrahydro-1 9 -Methyl-3-((2-Methyl-1H-imidazole-11-yl) methyl]-4H Sol-4-one hydrochloride dihydrate (abbreviation 0 ndansetron), endo-1-methyl-1-N- (9-methyl-1-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) 1 1 H—Indazole-3—Carboxamide (abbreviated as Granisetron), (R) -5-[(1-Methyl-3—Indolyl) Power Lupony
  • 5HT 3 antagonists may either contain a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts are conventional non-toxic salts, including inorganic acid salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, formate, Acetate, trifluoroacetate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.), alkali metal salts (for example, sodium) Salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt), salts with amino acids (arginine salt, aspartate, glutamate, etc.) and the like.
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, formate, Acetate, trifluoroacetate, o
  • the above-mentioned known compounds exemplified as the 5HT 3 antagonist can be produced by the methods described in the above-mentioned documents or conventional methods.
  • each stereoisomer and a mixture thereof are also included in the 5HT 3 antagonist in the present invention.
  • HT 3 antagonists capsules, micro-capsules, soft capsules, tablets, granules, powders, powders, troches, pills, ointments, emulsions, suppositories, injections, solutions, suspension Nigozai, syrup , Elixir, limonade, etc. in the form of conventional pharmaceutical preparations, which can be administered orally, parenterally (including intravenous, subcutaneous and intramuscular injection) or topical (topical), but orally Is desirable.
  • the above pharmaceutical preparations include excipients such as sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate, etc., for example, cellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose.
  • Binders such as loin, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch, etc., for example, starch, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl starch, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate Disintegrating agents such as calcium citrate; glidants such as magnesium stearate, air syrup, talc, sodium lauryl sulfate; flavoring agents such as cunic acid, menthol, glycine, orange powder, and benzoic acid Natori Preservatives such as sodium bisulfite, methyl paraben, and propyl paraben; stabilizers such as citric acid, sodium citrate, and acetic acid; suspending agents such as methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, and aluminum stearate; such as hydroxypropyl Manufactured by a conventional method using various organic or inorganic carriers commonly used in the preparation of a dispersant such as methylcellulose, for example, a
  • 5 HT 3 antagonist is typically a unit dose 0. 0 5 g / individual ⁇ 5 0 m g / individual can be administered 1 to 4 times per day. However, the above dosages may be adjusted appropriately according to the age, weight, condition and administration method of the patient.
  • ICR male mice were bred in isolation for 4 weeks after sexual maturity (8 weeks old). After that, they encountered female mice in estrus and observed sexual behavior for 10 minutes. The experiments were performed in the dark under weak red light. As a control group, animals reared in groups for 4 weeks were used. Drug administration was given orally one hour before behavioral observation. The group (0 gZkg) administered in isolation and bred received only the solvent (distilled water or 0.5% methylcellulose solution). The frequency (number) of sexual behavior observed during the observation period was measured.
  • Tropinsetron Tropinsetron, Bemesetsron, uranaisetron, Ondansettron, YM-060 and FK1052.
  • Gastrointestinal disorders such as stomach and stomach ulcers ⁇ sleep disorders such as insomnia ⁇ traditional illnesses ⁇ psychiatric disorders such as maternity blue ⁇ indeterminate complaints ⁇ white coat circulatory disorders such as hypertension ⁇ improvement of various symptoms caused by stress ⁇ Expected to be effective for mitigation.
  • the above components are mixed and filled into a normal hard gelatin capsule to make a capsule.
  • 5HT 3 antagonists from the above results with respect to sexual behavior disorders by psychosocial stress showing extremely excellent sexual behavior recovery effect, is useful as a therapeutic agent for impotence in humans or animals.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

明 細 書 5HT3 拮抗剤の新規医薬用途 技術分野
本発明は、 5HT3 拮抗剤を有効成分として含有するインポテンスの治療剤に 関するものであり、 医薬の分野において有用である。 背景技術
5HT受容体は 5HT, 、 5HT2、 5 HT3 、 5HT4、 5HT5、 5 HT6 および 5 HT7 のサブタイプに分類される （D. H o y e r e t a 1 , Ph a rma c o l R e v 1994 i n p r e s s, P. P. A. Hump h r e y e t a 1 , T r e n d s P h a rma c o l S c i 14， 233 (1993) ) o
5HT, は主に平滑筋、 皮質、 海馬、 腹側脊髄、 基底核等に存在し、 神経系の 抑制、 心血管系への作用 （血圧低下、 頻脈、 血管平滑筋の拡張と収縮） 等に関与 する受容体であり、
5HT2 は主に平滑筋、 大脳皮質運動領域等に存在し、 運動神経の脱分極、 体温調節、 高血圧および血管収縮、 消化管、 気管、 膀胱の平滑筋の収縮等に関与 する受容体であり、
また 5HT3 は主に中枢と末梢神経、 ヒ卜の大脳皮質等に存在し、 嘔吐、 偏 頭痛の発作等に関与する受容体であることが報告されている。 （A. H. D i c k e n s on の 5— HTの総説書）
インポテンスの治療は、 臨床上重要な課題である。 パパべリ ンや PGE,等を陰 茎海綿体に直接注射する治療法があるが、 望ましくない副作用の存在や、 投与方 法自体の問題から、 経口治療剤が望まれている。 しかし、 現在までのところ、 ィ ンポテンスの治療に評価された経口剤は、 不十分な効力、 使用者の安全性、 望ま しくない副作用の存在等の理由から、 ィンポテンスを治療するには不充分である ことがわかっている。 5 H T (セロ トニン） は性行動に関与しているこ とは知られている (G e s s a G L , T a n l i amo n t e A , I n S e x u a l B e h a v i o r , P h a r m a c o l o g y a n d B i o c h em i s t r y,
e d i t e d b y S a n d l e r Ma n d, G e s s a G L , N ew Yo r k ; Ra v e n P r e s s (1975) ) 。 し力、し、 5HT3 受容体と 性行動との関与については正常動物 （ストレス非負荷） の性行動に対して 5 HT3 拮抗剤が無影響であっ たという こ とが知られているのみである (S t o e s s l A J e t a 1 , B r a i n R e s. 5 1 7, 1 1 1 ( 1 99 0) 、 T a n c o S A e t a l , E x p e r i me n t i a 49， 238 ( 1 99 1 ) ) o
本発明の目的は、 ィンポテンスの治療に有用な新規薬剤を提供することであ る。
発明の開示
本発明の発明者らは、 5HT3 拮抗剤がインポテンスの治療に有効であるとの 新たな知見に基づき本発明を完成した。
すなわち、 本発明は 5HT3 拮抗剤を有効成分として含有するインポテンスの 治療剤である。
本発明において 5HT3 拮抗剤とは、 5HT, 受容体 （例えばマウスの腹側 脊髄に存在する受容体） および 5HT2受容体 （例えばヒ卜の平滑筋に存在する受 容体） 等に対する拮抗作用に比較して、 5HT3 受容体 （例えばヒ卜の大脳皮質 に存在する受容体） に対する拮抗作用が強い薬物を意味し、 本発明においては受 容体アンタゴニス トを、 拮抗剤と略称する。
5HT3 拮抗剤の好ましい例としては、 e n d 0— 1 H—インドール一 3—力 ルボン酸 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル ェ ステル （略称 T r o p i s e t r o n) 、 e n d o— 3, 5—ジクロロ安息香酸 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル エステル (略称 B eme s e t r o n) 、 1, 2, 3， 9—テトラヒ ドロ一 9ーメチル一 3— [ (2—メチルー 1 H—イ ミダゾール一 1一ィル） メチル] ― 4 H—力ルバ ゾール— 4—オン ·塩酸塩 2水和物 （略称 0 n d a n s e t r o n) 、 e n d o— 1—メチル一 N— （ 9—メチル一 9—ァザビシクロ [3. 3. 1] ノ ナー 3 —ィ ル） 一 1 H—イ ンダゾールー 3 — カルボキサ ミ ド （略称 G r a n i s e t r o n) 、 (R) - 5 - [ (1ーメチルー 3—インドリル） 力 ルポニル] 一 4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロー 1 H—べンズイ ミダゾー ル '塩酸塩 （略称 YM— 060) 、 ( + ) -8, 9—ジヒ ドロー 10—メチルー 7- [ (5ーメチルー 1 H—イ ミダゾ—ルー 4一ィル） メチル] ピリ ド [1 , 2 一 a] インドール— 6 (7H) —オン ·塩酸塩 （略称 FK 1052) 、 （ + ) — 3, 4ージヒ ドロ一 5—メチルー 2— [1一 （5—メチルー 1 H—イ ミダゾ一ル 一 4一ィル） ェチル] ピリ ミ ド [1, 6— a] インドールー 1 (2H) —オン · 塩酸塩 （略称 FR) などが挙げられるが、 これらに限定されるものではなく、 公 知のあるいは新規な 5HT3 拮抗剤を本発明において使用することができる。 例 えば、 下記の公報に記載された化合物が公知である。 ヨーロッパ特許公開 01 89002A、 ヨーロッパ特許公開 067770 A、 ヨーロッパ特許公開 0191562A、 ョ一口ッパ特許公開 0200444A、 ョ一口ッパ特許公開 0381422A、 ョ一口ッパ特許公開 0361 317A、 ョ一口ッパ特許公開 0420086 A。
5HT3 拮抗剤は医薬的に許容される塩を含有することかできる。 医薬的に許 容される塩は慣用の無毒性塩であり、 無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 硫酸塩、 リン酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 蟻酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ 酢酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマ一ル酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等） 、 アルカリ金属塩 （例 えば、 ナト リウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例えば、 カルシゥ ム塩等） 、 アミノ酸との塩 （アルギニン塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩 等） 等が挙げられる。
5HT3 拮抗剤として例示した上記の公知化合物は上記文献に記載の方法また は慣用の方法により製造することができる。
なお、 5HT3 拮抗剤に不斉炭素原子による立体異性体が存在する場合、 各々 の立体異性体およびそれらの混合物も本発明における 5 HT3 拮抗剤に包含され る o
5 H T 3 拮抗剤は、 カプセル剤、 マイクロカプセル剤、 軟カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 粉末、 トローチ剤、 丸剤、 軟膏、 乳剤、 座剤、 注射剤、 液剤、 懸 濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 リモナ—デ剤等の慣用の医薬製剤の形で、 経 口、 非経口 （静脈内、 皮下および筋肉內注射を含む） または外用 （局所） 投与す ることができるが経口投与が望ましい。
上記の医薬製剤は、 例えばスクロース、 デンプン、 マンニッ 卜、 ソルビッ 卜、 ラク ト—ス、 グルコース、 セルロース、 タルク、 リン酸カルシウム、 炭酸カルシ ゥム等の賦形剤、 例えばセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシメチルセル ロース、 ポリプロピルピロリ ドン、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ポリエチレングリ コール、 スクロース、 デンプン等の結合剤、 例えばデンプン、 カルボキシメチル セル口—ス、 ヒ ドロキシプロピルデンプン、 炭酸水素ナトリウム、 リ ン酸カルシ ゥム、 クェン酸カルシウム等の崩壊剤、 例えばステアリン酸マグネシウム、 エア 口シル、 タルク、 ラウリル硫酸ナトリゥム等の滑択剤、 例えばクェン酸、 メン卜 ール、 グリシン、 オレンジ末等の矯味剤、 例えば安息香酸ナトリゥム、 重亜硫酸 ナトリウム、 メチルパラベン、 プロピルパラベン等の保存剤、 例えばクェン酸、 クェン酸ナトリウム、 酢酸等の安定化剤、 例えばメチルセルロース、 ポリビニル ピロリ ドン、 ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、 例えばヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース等の分散剤、 例えば水等の希釈剤、 例えばカカオバタ—、 白 色ワセリン、 ポリエチレングリコール等の基材ワックスのような製剤化に慣用の 有機または無機の各種担体を用いる常法によって製造することができる。 医薬製 剤中の有効成分の量は、 所望の治療効果を生じるに足りる量であればよく、 例え ば経口または非経口投与で 0 . 0 0 1 g / k g〜： l m g / k g である。
5 H T 3 拮抗剤は通常、 単位投与量 0. 0 5 g /個体〜 5 0 m g /個体を 1 日当り 1〜4回投与することができる。 しかしながら、 上記の投与量は患者の年 齢、 体重、 症状または投与法によって適宜増減してもよい。
実施例
以下、 試験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明 はこれらに限定されるものではない。 試験例
雄性マウスにおける社会心理的ストレスによる性行動障害に及ぼす改善効果
( 1 ) 試験方法
I CR系雄性マウスを性成熟 （8週令） 後より 4週間にわたって隔離単独飼育 を行った。 その後、 発情中の雌性マウスと遭遇させて、 性行動の発現を 10分間 観察した。 実験は、 微弱な赤色光下にて暗期に行った。 対照群は、 4週間集団飼 育した動物を用いた。 薬物の投与は、 行動観察の 1時間前に経口で行った。 隔離 飼育の 0 gZk g投与群には、 溶媒 （蒸留水または 0. 5%メチルセルロース 溶液) のみを投与した。 観察時間内に見られた性行動の頻度 （回数） を測定し た。
(2) 試験化合物
T r o p i s e t r on、 B eme s e t r on、 u r a n i s e t r o n、 On d a n s e t r o n、 YM— 060および FK 1052。
(3) 試験結果
ストレスによる性行動障害に及ぼす 6種の 5 HT3 拮抗剤の性行動改善作用結 果を表 1に示す。
【表 1】
性行動障害モデルに対する改善効果
10分間の発現回数 （回）：平均値 ±標準誤差 [発現率 （％)] 群 （例数） * mounting intromission 対照群 (16) 6.12 ± 1.07 [94] 6.31 ± 1.87 [94。]
Tropisetron
0 g/kg (16) 2.25 ± 0.50b [75] 1.25 ± 0.39" [50]
0.1 μ. g/kg ( 8) 3.88 ± 1.09 [75] 2.38 ± 0.91 [75]
1 β g/kg ( 8) 6.00土 1.31 [88] 4.88土 1.29 [88]
10 μ. g/kg (16) 7.19土 1.45A [88] 6.06 ± 1.19A [88]
対照群 (8) 5.75 ± 0.73 [100] 3.75 ± 1.00 [88] Bemesetron
0 μ g/kg ( 8) 1.88 ± 0.74b [63] 1.25 ± 0.53' [63] 1 μ g/kg ( 8) 4.88 ± 0.95 [100] 3.12 ± 0.67 [88]
対象群 （10) 5.80 ± 1.47 [70] 4.80 ± 1.40 [70] Granisetron
0 g/kg (10) 1.30 ± 0.60" [40] 0.90 ± 0.43' [40] 0.1 μ g/kg (10) 3.30 ± 1.07 [60] 2.80 ± 0.96 [60] 1 u g/kg (10) 490 ± 1.67 [60] 3.60土 1.20 [60]
10 μ g/kg (10) 4.70 ± 1.62 [80] 5.20 ± 2.09 [60]
100 μ g/kg (10) 6.20 ± 1.22 [100*] 3.20 ± 0.74 [80]
対照群 （10) 5.70 ± 0.93 [100] 4.50 ± 1.00 [90]
Ondansetron
0 β g/kg (10) 2.70 ± 0.92' [70] 1.90 ± 0.66' [60]
1 μ g/kg (10) 4.80 ± 1.03 [80] 3.40土 0.99 [70]
10 g/kg (10) 5.60 ± 2.37 [60] 4.30 ± 1.71 [50]
100 g/kg (10) 6.00 ± 0.70 [100] 4.80土 1.38 [100。]
対照群 (12) 6.36 ± 01.82 [100] 5.91 ± 1.16 [100。] YM - 060
0 β g/kg (12) 2.91 土 1.00 [64] 1.73 ± 0.56b [55]
0.01 μ g/kg (12) 3.55 ± 0.64 [91] 3.27 ± 0.69 [91]
0.1 μ g/kg (12) 3.09 ± 0.86 [73] 2.09 ± 0.62 [64] 1 μ g/kg (12) 4.82 ± 1.30 [82] 4.00土 1.05 [82] 10 μ g/kg (12) 6.00 ± 1.67 [91] 3.73 ± 1.03 [82]
対照群 （10) 6.90 ± 0.97 [100] 5.30 ± 1.07 [100。]
FK1052
0 IX g/kg (10) 2.20 ± 0.71b [70] 1.30 ± 0.45b [60] 0.1 μ g/kg (10) 3.80 ± 0.83 [90] 2.90 ± 0.75 [80]
1 g/kg (10) 6.10 ± 1.77 [90] 4.00 ± 1.41 [70] 10 g/kg (10) 5.70 ± 1.18 [100] 4.40土 1.48 [80] aP < 0.05, bP < 0.01 vs対照群 (Student's t一 test)
APく 0.01 vs 0 g/kg (Dunnett's test)
: Pく 0.05ノ Pく 0.01 vs 0 μ g/kg (Fisher's exact probability test) * mounting (乗駕行動）， intromission (挿入行動）
隔離単独飼育は、 一切の社会的刺激を剥奪することから、 社会心理的ストレス の代表的負荷方法として既に確立されているものである。 表 1より明らかなよう に隔雜飼育により、 2種の性行動すなわち、 m o u n t i n g (乗駕行動） · i n t r om i s s i on (揷入行動） は、 集団飼育した対照群に比べて有意に 抑制された。 6種の 5HT3 拮抗剤はいずれも、 マウスのス トレスによる性行動 障害を改善した。 従って 5HT3 拮抗剤はいずれもストレスによる身体的症状、 例えば、 インポテンスや射精の遅延、 女性の性交拒絶症や不感症などの性行動障 害 ·過食症や拒食症などの摂食障害 ·胃びらんや胃澳瘍などの消化管障害 ·不眠 症などの睡眠障害 ·繁病ゃマタニティブルーなどの精神疾患 ·不定愁訴 ·白衣性 高血圧などの循環系疾患 ·その他のストレスを原因とする諸症状の改善 ·緩和に 有効であることが期待される。
本発明の製剤例を以下に示す。
実施例 1 (カプセル剤）
FK 1052 5 mg
乳糖 80 m g
上記成分を混合し、 これを通常の硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤と する。
発明の効果
以上の結果から 5HT3 拮抗剤は、 社会心理ストレスによる性行動障害に対し て非常に優れた性行動回復効果を示し、 ヒ トまたは動物におけるインポテンスの 治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 5 HT: 拮抗剤を有効成分として含有するインポテンス治療剤。
2. 5HT; 拮抗剤のィンポテンス治療剤としての用途。
3. 5 HT: 拮抗剤の有効量を投与することからなるインポテンスを治療する方 法。
PCT/JP1995/001745 1994-09-19 1995-08-31 Novel medicinal use of 5ht3 antagonist Ceased WO1996009069A1 (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/793,798 US5750537A (en) 1994-09-19 1995-08-31 Use of 5HT3 antagonist to treat impotence
JP52557695A JP3823194B2 (ja) 1994-09-19 1995-08-31 ５ｈｔ▲３▼拮抗剤の新規医薬用途
DE69525354T DE69525354T2 (de) 1994-09-19 1995-08-31 Eine neuartige medizinische verwendung eines 5ht 3-antagonisten
EP95930029A EP0781561B1 (en) 1994-09-19 1995-08-31 Novel medicinal use of 5ht 3 antagonist
AT95930029T ATE212860T1 (de) 1994-09-19 1995-08-31 Eine neuartige medizinische verwendung eines 5ht 3-antagonisten
AU33548/95A AU3354895A (en) 1994-09-19 1995-08-31 Novel medicinal use of 5ht3 antagonist

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25152194 1994-09-19
JP6/251521 1994-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996009069A1 true WO1996009069A1 (en) 1996-03-28

Family

ID=17224055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1995/001745 Ceased WO1996009069A1 (en) 1994-09-19 1995-08-31 Novel medicinal use of 5ht3 antagonist

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5750537A (ja)
EP (1) EP0781561B1 (ja)
JP (1) JP3823194B2 (ja)
AT (1) ATE212860T1 (ja)
AU (1) AU3354895A (ja)
DE (1) DE69525354T2 (ja)
ES (1) ES2167457T3 (ja)
WO (1) WO1996009069A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002523366A (ja) * 1998-08-24 2002-07-30 セプラコア インコーポレーテッド ドーパミン再取込みインヒビターを含有する組成物及びその使用方法

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
US6228864B1 (en) 1997-10-28 2001-05-08 Vivus, Inc. Administration of 5-HT receptor agonists and antagonists, to treat premature ejaculation
US6037360A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Incorporated Administration of 5-HT3 receptor antagonists to treat premature ejaculation
CA2326777C (en) * 1998-04-01 2011-12-20 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
RU2238084C2 (ru) * 1999-08-11 2004-10-20 Сепракор Инк. Композиции, содержащие ингибиторы обратного захвата допамина, и способы их применения
US7057053B2 (en) * 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7524879B2 (en) * 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US6610887B2 (en) 2001-04-13 2003-08-26 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
CA2524323C (en) * 2003-05-02 2012-05-15 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) * 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
MXPA06011419A (es) 2004-04-01 2007-04-20 Cardiome Pharma Corp Profarmacos de compuestos moduladores de canales ionicos y usos de los mismos.
WO2005097087A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
ES2483940T3 (es) * 2004-11-08 2014-08-08 Cardiome Pharma Corp. Un nuevo régimen de dosificación para compuestos moduladores del canal iónico para el tratamiento de la fibrilación auricular aguda en un ser humano
US20110288115A1 (en) * 2010-05-24 2011-11-24 Avmedis Llc Treatment of vagally-mediated spectrum disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
US5290785A (en) * 1988-09-27 1994-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for ischemic diseases
AU627221B2 (en) * 1988-09-27 1992-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof
US5173493A (en) * 1988-09-27 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof
US4914107A (en) * 1989-01-17 1990-04-03 Eli Lilly And Company Method for selectively blocking 5-HT2 receptors
EP0688216A1 (en) * 1993-03-08 1995-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating or preventing cerebrovascular diseases
US5300645A (en) * 1993-04-14 1994-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydro-pyrido-indole

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDROLOGIA, 1979, Vol. 11, No. 6, AMBROSI B., "Effect of Serotonin Antagonists in Sexually Impotent Men", pages 475-477. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002523366A (ja) * 1998-08-24 2002-07-30 セプラコア インコーポレーテッド ドーパミン再取込みインヒビターを含有する組成物及びその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP3823194B2 (ja) 2006-09-20
EP0781561A4 (en) 1997-08-20
EP0781561A1 (en) 1997-07-02
DE69525354D1 (de) 2002-03-21
EP0781561B1 (en) 2002-02-06
US5750537A (en) 1998-05-12
ATE212860T1 (de) 2002-02-15
AU3354895A (en) 1996-04-09
DE69525354T2 (de) 2002-08-14
ES2167457T3 (es) 2002-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996009069A1 (en) Novel medicinal use of 5ht3 antagonist
JPWO1996009069A1 (ja) ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤の新規医薬用途
EP1125582B1 (en) Use of estrogen agonists / antagonists for the treatment of sexual dysfunction
KR19990067527A (ko) 동통의 치료를 위한 에피나스틴의 용도
SK97299A3 (en) The use of a pharmaceutical composition for oral administration
US20060252773A1 (en) Method for the treatment of drug abuse
AU2011201703A1 (en) Dopamine-agonist combination therapy for improving sleep quality
US9238033B2 (en) Pharmaceutical composition containing KW-6002 and fluoxetine or paroxentine
JPWO2003097064A1 (ja) 糖尿病治療剤
WO2005070429A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
AU749703B2 (en) Combination therapy for modulating the human sexual response
SK12172000A3 (sk) Farmaceutické kombinácie obsahujúce tramadol
AU779696B2 (en) Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+)ondansetron
MX2010012179A (es) Composicion farmaceutica para el tratamiento de eyaculacion prematura.
Thorner et al. Effect of the dopamine agonist, lergotrile mesylate, on circulating anterior pituitary hormones in man
HU201675B (en) Process for producing oral pharmaceutical compositions with unappetizing effect
JP2020517670A (ja) うつ病を治療するための組成物および方法
HU201065B (en) Process for producing esters of cyclic carboxylic acids
US20100311785A1 (en) Combination Therapy For Modulating The Human Sexual Response
Merola et al. CV 205–502 in the treatment of tumoral and non-tumoral hyperprolactinemic states
RU2761219C2 (ru) Терапевтическое средство от расстройств, связанных с употреблением алкоголя
US3933999A (en) Organic compounds
Ruckebusch et al. Selective blockade of the responses of reticuloruminal muscle to 5‐HT in sheep
CN1466587A (zh) 含有2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物作为活性成分的痴呆症治疗剂
JPH10298078A (ja) 抗不安薬

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN FI HU JP KR MX NO NZ RU UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)

Free format text: JP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08793798

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995930029

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995930029

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1995930029

Country of ref document: EP