WO1996014881A1 - Complexe d'inclusion d'un acide gras radiohalogene dans une cyclodextrine - Google Patents

Complexe d'inclusion d'un acide gras radiohalogene dans une cyclodextrine Download PDF

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Roberto Pasqualini
Bruno Perly
Laurent Mauclaire
Florence Djedaini-Pilard
Yves Michel
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K51/1268—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules host-guest, closed hollow molecules, inclusion complexes, e.g. with cyclodextrins, clathrates, cavitates, fullerenes
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    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin

Definitions

  • the subject of the present invention is the
  • this product is prepared just before the injection by 0 marking of the IAGM with iodine-123.
  • This radiolabelled tracer insoluble in aqueous solvents, is then dissolved in a liquid consisting of a solution of human serum albumin.
  • human serum albumin poses certain problems due to the very strict control to be exercised over the quality of the serum human albumin in order to avoid any viral contamination to the patient. It would therefore be particularly advantageous to use a compound which does not present these risks of contamination for solubilization.
  • the preparation of iodine-123 labeled fatty acid is a fairly cumbersome method, which requires qualified and trained personnel and a sterile environment to ensure the safety of the final product. It would therefore be interesting to improve the quality of the product to be able to produce it in a pharmaceutical establishment which could distribute the ready-to-use, sterilized radiolabelled product.
  • the object of the present invention is precisely to replace human serum albumin with a product which does not have the drawbacks described above, with a view to obtaining a radiopharmaceutical composition of radiohalogenated fatty acid which also leads to improved biodistribution of the radiohalogenated fatty acid.
  • This product replacing human serum albumin is a cyclodextrin or one of its derivatives.
  • Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides composed of 6 ( ⁇ ), 7 ( ⁇ ) and 8 ( ⁇ ) D-glucopyranose units linked in ⁇ -1,4.
  • the hydrophobic internal cavity is made up of protons, while the hydroxyl groups which are rejected towards the outside, generate an hydrophilic external structure. This internal cavity can accommodate hydrophobic molecules or parts of organic molecules. An inclusion complex is then formed.
  • OA-93/15765 describes however the use of cyclodextrins as additive to stabilize certain constituents of a kit of radiopharmaceutical product, in particular phosphorous ligands like tris (3-methoxypropyl) phosphine, against oxidation and volatilization.
  • phosphorous ligands like tris (3-methoxypropyl) phosphine
  • it is therefore not fatty acids
  • the radioelement is technetium or rhenium, the chemistry of which is very different from that of the halogens used in the invention
  • the aim is not to dissolve the radiopharmaceutical, but to stabilize the constituents, such as phosphorus ligands, of a kit for preparing a radiopharmaceutical.
  • the present invention specifically relates to a radiopharmaceutical composition
  • a radiopharmaceutical composition comprising a radiohalogenated fatty acid, in which the fatty acid is in the form of an inclusion complex with a cyclodextrin, which makes it possible to dissolve the latter. in an aqueous solution without adding human albumin serum.
  • This composition can be used for scintigraphic examination of the myocardium.
  • cyclodextrins which can be used in this composition can be of different types and have various substituents. They are chosen according to the properties that this inclusion complex must have, in particular as a radiopharmaceutical. Also, a cyclodextrin is chosen which is resistant to the sterilization treatments used and which does not exert a harmful influence on the biodistribution of the fatty acid.
  • ⁇ and ⁇ -cyclodextrins or mono or disubstituted derivatives thereof are used, in particular, alkylated or hydroxyalkylated derivatives.
  • alkylated or hydroxyalkylated derivatives are described for example in the book by Anthony Duchêne: "New Trends in Cyclodextrins and derivatives; Ed. De Santé, 1991, pages 269 to 278, and 315 to 319.
  • heptakis-2,6-di-O-methyl-cyclomaltoheptaose hereinafter referred to as 2,6-dimethyl ⁇ -cyclodextrin
  • heptakis-O-hydroxypropyl cyclo altoheptaose hereinafter referred to as hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin.
  • the radiohalogenated fatty acids used in the inclusion complex can also be of different types.
  • saturated or unsaturated, linear or branched chain aliphatic fatty acids comprising from 14 to 18 carbon atoms and aromatic fatty acids such as (iodophenyl) alkanoic acids, which can be used for the examination of the myocardium, can be used.
  • the halogen is generally in the ⁇ position.
  • the fatty acid is an acid aliphatic, it is advantageously substituted in the ⁇ position, relative to the carboxyl group, by one or more alkyl substituents, for example methyl or ethyl.
  • the metabolism of fatty acid by ⁇ -oxidation can be slowed down by the presence in the ⁇ position of one or two methyls.
  • the retention time of the fatty acid in the myocardial cell is thus increased, which makes it possible to carry out the scintigraphic examination with more comfort.
  • the radioactive halogen of the fatty acid can be chosen from the radioactive isotopes of F, Cl, Br and I.
  • isotopes examples include 123 I, 125 I, 131 I, 12 I, 18 F, 76 Br, 82 Br and 34m cl>
  • the radiohalogenated fatty acid is a 16-halo 3-methyl hexadecanoic acid, in particular 16-iodo-3-methyl hexadecanoic acid (IAGM).
  • IAGM 16-iodo-3-methyl hexadecanoic acid
  • the inclusion complex used in the radiopharmeutical compositions of the invention can be prepared by conventional methods, for example by mixing a solution of the radiohalogenated fatty acid in an organic solvent miscible with water with an aqueous solution of the cyclodextrin used, followed by evaporation of the organic solvent. The aqueous solution can then be evaporated when the complex is to be obtained in the dry state.
  • acetone As an example of an organic solvent which can be used, mention may be made of acetone.
  • the amounts of cyclodextrin and radiohalogenated fatty acid brought into contact must correspond to an excess of cyclodextrin relative to the fatty acid. It is possible to use, for example, quantities of radiohalogenated fatty acid and of cyclodextrin such that the cyclodextrin / radiohalogenated fatty acid molar ratio is from 2 to 10. Generally, good results are obtained with a molar ratio of approximately 5.
  • the radiopharmaceutical composition which can be used for the examination of the myocardium, consists of an aqueous solution of the inclusion complex of cyclodextrin and radiohalogenated fatty acid.
  • the radiohalogenated fatty acid used in the radiopharmaceutical composition of the invention can be prepared by a conventional method, for example by the method described in EP-A-0 069 648 when the radioactive halogen is 123 I, 125 I, 131 I or 124 I.
  • the radiohalogenated fatty acid taken to dryness, is taken up with an aqueous solution of cyclodextrin.
  • each bottle can be subjected to sterilization; this can be carried out by conventional methods, for example by heating.
  • the aqueous solution preferably contains other additives, in particular to bring the osmolarity to a value suitable for injection.
  • the additives used for this purpose can be buffers, physiological saline, and in particular polyols.
  • polyols which can be used include mannitol, inositol, sorbitol and dixylitol.
  • additives are chosen as a function of the possible treatments that the solution will have to undergo, in particular the mode of sterilization envisaged.
  • a polyol such as mannitol or inositol is preferably used.
  • Another subject of the invention is a kit for the preparation of a radioactive iodine radiopharmaceutical composition from a non-radioactive fatty acid and cyclodextrin.
  • This kit comprises at least two bottles which respectively contain one or more of the following constituents: - a bromine or iodized fatty acid, non-radioactive,
  • a metal iodide such as sodium iodide, a cyclodextrin, and
  • the fatty acid labeled with radioactive iodine by implementing the process described in EP-A-0 069 648, from the flask (s) containing the non-radioactive fatty acid, the metal iodide and the organic solvent, the content (s) of which are combined with radioactive iodide. After this operation, the fatty acid labeled with radioactive iodine is mixed with an aqueous solution of cyclodextrin from one of the vials of the kit.
  • FIG. 1 represents the spectrum obtained by proton NMR at 500 MHz of the inclusion complex of 16-iodo-3-methyl hexadecanoic acid and 2,6-dimethyl ⁇ -cyclodextrin, and
  • FIG. 2 represents the NMR spectrum of the proton at 500 MHz obtained under the same conditions, of 2,6-dimethyl ⁇ -cyclodextrin.
  • Examples 1 to 4 Solubilization of 16-iodo 3-methyl hexadecanoic acid in different cyclodextrins.
  • Examples 5 to 14 Stability of different complexes to sterilization by heating.
  • various complexes of cyclodextrin are prepared with 16-iodo 3-methyl hexadecanoic acid (IAGM) by operating in the following manner.
  • IAGM 16-iodo 3-methyl hexadecanoic acid
  • a vial containing 2.02 ⁇ mol of IAGM, 10.1 ⁇ mol of the cyclodextrin used, mentioned in Table 2 below, is added, dissolved in 2 ml of the solvent used which is also given in Table 2.
  • the solution is subjected heat sterilization under the conditions given in Table 2.
  • the radiochemical purity of the complex is determined before sterilization and after sterilization. This radiochemical purity (in%) corresponds to the percentage of radioactivity present in the complex relative to the total radioactivity.
  • Beagle dogs weighing 15 to 18 kg are injected with 2 ml of an aqueous solution of inclusion complex obtained by dissolving 0.8 mg 16-iodo 3-methyl hexadecanoic acid labeled with iodine-123 (74 MBq) in a solution of 4% inositol in water (ppi) containing 14 mg of 2,6-dimethyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the aqueous solution is prepared by following the procedure of Example 5 and then sterilized by heating at 120 ° C for 20 min.
  • the fatty acid labeled with iodine-123 was prepared as follows: 8 mg of fatty acid are dissolved in an acetone solution containing 10 ⁇ g of iodine-127. The solution is added to the iodine-123 solution (1850 MBq at calibration). The whole is brought pendnta 7 minutes at 100 ° C. After cooling, the solution is purified on the anionic resin AG 1 x 8 100-200 mesh. the acetone solution recovered is dried. The solid residue is taken up in 20 ml of a 4% mannitol or inositol solution containing 144 mg of 2,6-dimethyl- ⁇ -cyclodextrin. After complete dissolution, the solution is distributed into vials (2 ml per vial). Each bottle is crimped and subjected to sterilization by heating.
  • the dogs are examined by means of a camera, taking one image per minute to determine the uptake and retention of the fatty acid labeled with iodine-123.
  • the capture index is the ratio between the radioactivity present in the heart at 2 min. (in cpm / pixel) on the circulating activity (in cpm / pixel).
  • the retention percentages at 30 minutes and at 60 minutes correspond to the ratio between the cardiac radioactivity (after subtracting the circulating activity) at 30 minutes or at 60 minutes and the cardiac radioactivity at 10 minutes.
  • Example 16
  • Example 15 The same procedure is followed as in Example 15 to study the cardiac fixation of the same inclusion complex by replacing the aqueous solution of inositol with a 4% mannitol solution in

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Abstract

L'invention concerne des compositions radiopharmaceutiques comprenant un complexe d'inclusion d'une cyclodextrine et d'un acide gras radiohalogéné. Ces complexes comprennent une cyclodextrine telle que la β-cyclodextrine, la η-cyclodextrine et leurs dérivés, et un acide gras radiohalogéné, en particulier un acide gras marqué à l'iode radioactif tel que l'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque, convenant pour l'examen du myocarde par scintigraphie. La cyclodextrine permet de solubiliser l'acide gras en solution aqueuse sans adjonction de sérum albumine humaine, en améliorant de plus la biodistribution de l'acide gras et sa stabilité à la chaleur.

Description

COMPLEXE D'INCLUSION D'UN ACIDE GRAS RADIOHALOGENE DANS UNE CYCLODEXTRINE
La présente invention a pour objet la
5 réalisation de compositions radiopharmaceutiques injectables contenant des acides gras radiohalogénés, destinées à l'étude des troubles du métabolisme cardiaque par scintigraphie.
L'étude fonctionnelle du coeur par voie 0 externe permet d'apprécier d'éventuelles modifications pathologiques. Ainsi, l'image obtenue par injection du thalium-201 permet de visualiser la répartition du débit sanguin dans le myocarde, mais elle ne donne pas accès à l'état métabolique de la cellule myocardique. 5 Les acides gras à longue chaîne constituent l'une des principales sources d'énergie du muscle cardiaque, puisqu'ils fournissent 65 % de l'énergie nécessaire au fonctionnement des cellules myocardiques. Comme la présence d'un halogène sur ces acides gras ne 0 modifie en rien leurs propriétés métaboliques, le radiomarquage des acides gras par un halogène radioactif conduit donc à une excellente méthode d'exploration des troubles métaboliques des cellules myocardiques chez l'homme. 5 Actuellement, pour réaliser ces examens, on utilise des acides gras marqués à l'iode radioactif tels que l'acide 16-iodo {123j) 3-méthyl hexadécanoïque
(123JAGM) . Dans les services de médecine nucléaire, on prépare ce produit juste avant l'injection par marquage 0 de 1 ' IAGM avec de l'iode-123. Ce traceur radiomarqué, insoluble dans les solvants aqueux, est ensuite dissous dans un liquide constitué par une solution de sérum-albumine humaine. L'emploi de sérum-albumine humaine pose certains problèmes en raison du contrôle 5 très strict à exercer sur la qualité de la sérum albumine humaine afin d'éviter toute contamination virale au patient. Il serait donc particulièrement intéressant d'utiliser pour la solubilisation un composé ne présentant pas ces risques de contamination. De plus, la préparation de l'acide gras marqué à l'iode-123 est une méthode assez lourde, qui nécessite du personnel qualifié et entraîné et un environnement stérile pour assurer l'inocuité du produit final. II serait donc intéressant pour améliorer la qualité du produit de pouvoir réaliser celui-ci dans un établissement pharmaceutique qui pourrait distribuer le produit radiomarqué prêt à l'emploi, stérilisé.
Cependant, lorsqu'on utilise de la sérum albumine humaine pour solubiliser le produit, une stérilisation par la chaleur est impossible car la sérum albumine est dégradée dans ces conditions.
La présente invention a précisément pour objet de remplacer la sérum albumine humaine par un produit ne présentant pas les inconvénients décrits ci- dessus, en vue d'obtenir une composition radiopharmaceutique d'acide gras radiohalogéné qui conduit de plus à une biodistribution améliorée de l'acide gras radiohalogéné. Ce produit remplaçant la sérum albumine humaine est une cyclodextrine ou l'un de ses dérivés.
Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques composés de 6 (α) , 7 (β) et 8 (γ) unités de D-glucopyranose reliées en α-1,4. Dans ces cyclodextrines, la cavité interne hydrophobe est constituée des protons, alors que les groupements hydroxyle qui sont rejetés vers l'extérieur, engendrent une structure externe hydrophile. Cette cavité interne peut accueillir des molécules hydrophobes ou des parties de molécules organiques. Il se forme alors un complexe d'inclusion.
Cette capacité à inclure des molécules organiques a déjà été utilisée pour solubiliser des médicaments peu ou pas solubles dans l'eau, comme il est décrit dans US-A-4 727 064 et EP-A-0 149 197. Ainsi, des complexes d'inclusion ont été formés avec des composés organiques tels que les hormones, les stéroïdes, les glycosides cardiaques, les dérivés des benzodiazépines, les benzimidazoles, les pipéridines, les pipérazines, les i idazoles, etc.
Cependant, comme il est indiqué dans EP-A-0149197, la β-cyclodextrine et ses dérivés méthylés ne peuvent convenir pour une utilisation thérapeutique en raison de leur toxicité élevée.
Dans le domaine de la scintigraphie, O-A-93/15765 décrit toutefois l'utilisation de cyclodextrines comme additif pour stabiliser certains constituants d'une trousse de produit radiopharmaceutique, notamment des ligands phosphores comme la tris (3-méthoxypropyl)phosphine, contre l'oxydation et la volatilisation. Dans ce cas, il ne s'agit donc pas d'acides gras ; le radioélément est le technétium ou le rhénium dont la chimie est très différente de celle des halogènes utilisés dans l'invention ; et le but n'est pas de solubiliser le produit radiopharmaceutique, mais de stabiliser les constituants tels que les ligands phosphores, d'une trousse de préparation d'un produit radiopharmaceutique.
La présente invention a précisément pour objet un composition radiopharmaceutique comprenant un acide gras radiohalogéné, dans laquelle l'acide gras est sous la forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine, ce qui permert de solubiliser celui-ci dans une solution aqueuse sans ajouter de la sérum albumine humaine. Cette composition est utilisable pour l'examen scintigraphique du myocarde.
Les cyclodextrines utilisables dans cette composition peuvent être de différents types et comporter divers substituants. Elles sont choisies en fonction des propriétés que doit présenter ce complexe d'inclusion, en particulier comme produit radiopharmaceutique. Aussi, on choisit une cyclodextrine résistant aux traitements de stérilisation utilisés et n'exerçant pas d'influence néfaste sur la biodistribution de l'acide gras.
De préférence, on utilise les β et γ-cyclodextrines ou des dérivés mono ou disubstitués de celles-ci, en particulier, les dérivés alkylés ou hydroxyalkylés. De tels dérivés sont décrits par exemple dans le livre de Dominique Duchêne : "New Trends in Cyclodextrins and derivatives ; Ed. de Santé, 1991, pages 269 à 278, et 315 à 319. A titre d'exemple de tels dérivés, on peut citer 1'heptakis-2, 6-di-O-méthyl-cyclomaltoheptaose, dénommé ci-après 2,6-diméthyl β-cyclodextrine et 1'heptakis-O-hydroxypropyl cyclo altoheptaose dénommé ci-après hydroxypropyl β-cyclodextrine.
Les acides gras radiohalogénés utilisés dans le complexe d'inclusion peuvent être également de différents types. On peut utiliser en particulier des acides gras aliphatiques saturés ou insaturés, à chaîne linéaire ou ramifiée, comprenant de 14 à 18 atomes de carbone et des acides gras aromatiques comme les acides (iodophényl)alcanoïques, utilisables pour l'examen du myocarde.
L'halogène est généralement en position σ. Par ailleurs, lorsque l'acide gras est un acide aliphatique, il est avantageusement substitué en position β, par rapport au groupe carboxyle, par un ou plusieurs substituants alkyle, par exemple méthyle ou éthyle. En effet, la métabolisation de l'acide gras par β-oxydation peut être ralentie par la présence en position β d'un ou deux méthyle. Le temps de rémanence de l'acide gras dans la cellule myocardique est ainsi augmenté, ce qui permet de réaliser l'examen scintigraphique avec plus de confort.
L'halogène radioactif de l'acide gras peut être choisi parmi les isotopes radioactifs de F, Cl, Br et I.
A titre d'exemples de tels isotopes, on peut citer 123I, 125I, 131I, 12 I, 18F, 76Br, 82Br et 34mcl>
A titre d'exemples d'acides gras utilisables, on peut citer l'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanolque, l'acide 16-iodo 3,3-diméthyl hexadécanoïque, l'acide 16-iodo 9-hexadécénoïque, l'acide (ortho iodophényDpentadécanoïque, l'acide 15- (para-iodophényl)pentadécanoique, et l'acide 15- (paraiodophényl)-3-méthyl pentadécanoïque.
L'emploi d'acides gras de ce type est décrit dans Eur. J. Nucl. Med., 1988, 14, p. 624-627 ;
Nucl. Med. Biol. Vol. 17, n° 8, 1990, p. 745-749 et vol. 20, n° 6, 1993 p. 747-754 ; et Nuclear Medicine
Communications, 1993, 14 p. 181-188 et 310-317.
De préférence, l'acide gras radiohalogéné est un acide 16-halogéno 3-méthyl hexadécanoïque, en particulier l'acide 16-iodo-3-méthyl hexadécanoïque (IAGM) .
Le complexe d'inclusion utilisé dans les compositions radiopharmeutiques de l'invention peut être préparé par des méthodes classiques, par exemple par mélange d'une solution de l'acide gras radiohalogéné dans un solvant organique miscible à l'eau avec une solution aqueuse de la cyclodextrine utilisée, suivie d'une évaporation du solvant organique. On peut ensuite évaporer la solution aqueuse, lorsque l'on veut obtenir le complexe à l'état sec.
A titre d'exemple de solvant organique utilisable, on peut citer l'acétone. Les quantités de cyclodextrine et d'acide gras radiohalogéné mises en présence doivent correspondre à un excès de cyclodextrine par rapport à l'acide gras. On peut utiliser, par exemple, des quantités d'acide gras radiohalogéné et de cyclodextrine telles que le rapport molaire cyclodextrine/acide gras radiohalogéné soit de 2 à 10. Généralement, de bons résultats sont obtenus avec un rapport molaire d'environ 5.
Selon une forme préférée de réalisation de l'invention, la composition radiopharmaceutique utilisable pour l'examen du myocarde, est constituée par une solution aqueuse du complexe d'inclusion de la cyclodextrine et de l'acide gras radiohalogéné.
L'acide gras radiohalogéné utilisé dans la composition radiopharmaceutique de l'invention, peut être préparé par un procédé classique, par exemple par le procédé décrit dans EP-A-0 069 648 lorsque l'halogène radioactif est 123I, 125I, 131I ou 124I.
Pour obtenir la composition radiopharmaceutique, on reprend l'acide gras radiohalogéné, préalablement mis à sec, avec une solution aqueuse de cyclodextrine.
Après distribution en volumes de 2ml, chaque flacon peut être soumis à la stérilisation ; celle-ci peut être effectuée par des procédés classiques, par exemple par chauffage.
Dans la composition radiopharmaceutique, la solution aqueuse contient de préférence, d'autres additifs, en particulier pour amener l'osmolarité à une valeur adaptée à l'injection.
Les additifs utilisés dans ce but peuvent être des tampons, du sérum physiologique, et en particulier des polyols. A titre d'exemples de polyols utilisables, on peut citer le mannitol, l'inositol, le sorbitol et le dixylitol.
Ces additifs sont choisis en fonction des traitements éventuels que devra subir la solution, en particulier du mode de stérilisation envisagé. Lorsque la stérilisation est effectuée par la chaleur, on utilise de préférence un polyol tel que le mannitol ou l'inositol.
L'invention a encore pour objet une trousse pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique à l'iode radioactif, à partir d'un acide gras non radioactif et de cyclodextrine.
Cette trousse comprend au moins deux flacons qui contiennent respectivement un seul ou plusieurs des constituants suivants : - un acide gras brome ou iodé, non radioactif,
- un solvant organique tel que l'acétone,
- un iodure métallique, tel que 1 ' iodure de sodium, - une cyclodextrine, et
- un excipient convenant à la préparation d'une solution injectable.
Avec cette trousse, on peut préparer tout d'abord l'acide gras marqué à l'iode radioactif en mettant en oeuvre le procédé décrit dans EP-A-0 069 648, à partir du ou des flacons contenant l'acide gras non radioactif, l'iodure métallique et le solvant organique, dont on combine le(s) contenu(s) avec de l'iodure radioactif. Après cette opération, on mélange l'acide gras marqué à l'iode radioactif avec une solution aqueuse de cyclodextrine provenant d'un des flacons de la trousse
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif, en référence aux figures 1 et 2 annexées.
La figure 1 représente le spectre obtenu par RMN du proton à 500 MHz du complexe d'inclusion acide 16-iodo-3-méthyl hexadécanoïque et 2,6-diméthyl β -cyclodextrine, et
La figure 2 représente le spectre RMN du proton à 500 MHz obtenu dans les mêmes conditions, de la 2,6-diméthyl β-cyclodextrine.
Exemples 1 à 4 : Solubilisation de l'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque dans différentes cyclodextrines.
Dans ces exemples, on dissout 1 mg (2,5 μmol) d'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque
(IAGM) dans 500 μl d'acétone. Après évaporation partielle de l'acétone, on ajoute un équivalent de la cyclodextrine utilisée (2,5 μmol) dissous dans 500 μl de solution tampon phosphate 0, 1M, pH de 7,4. On agite vigoureusement en chauffant. Après refroidissement, on regarde l'évolution de la solution. Lorsqu'elle reste inchangée dans le temps, la limite de solubilité est atteinte. Dans le cas contraire, on ajoute 1, puis 2 , puis 3 équivalents, etc. pour obtenir la solution désirée. Les résultats obtenus avec différents cyclodextrines sont rassemblés dans le tableau 1 qui suit.
Dans ce tableau, on a indiqué les équivalents de cyclodextrine nécessaires pour obtenir une solution limpide.
Les résultats du tableau 1 montrent que la 2,6-diméthyl β-cyclodextrine et la 2-hydroxypropyl β-cyclodextrine fournissent les meilleurs résultats. De bons résultats sont obtenus également avec la γ-cyclodextrine. En revanche, on n'obtient pas de complexe avec la 2, 3, 6-triméthyl β-cyclodextrine.
On étudie par résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton à 500 MHz le complexe obtenu avec la 2,6-diméthyl β-cyclodextrine. Le spectre obtenu avec le complexe d'inclusion dissous à une concentration de 4 mmol/1 dans la solution tampon phosphate à 298 K est représenté sur la figure 1.
Sur la figure 2, on a représenté à titre comparatif le spectre RMN du proton à 500 MHz de la 2, 6-diméthyl β-cyclodextrine seule à une concentration de 10 mmol/1 dans le même tampon phosphate.
La comparaison de ces deux spectres montre que l'on a bien produit un complexe d'inclusion, car on constate un déplacement des protons H3 et H^ vers les champs forts ; ainsi les protons situés dans la cavité interne sont perturbés par le composé inclus. L'inclusion de l'acide gras se fait par l'halogène suivi de quelques CH2. Une étude en milieu diméthylsulfoxyde
(DMSOd6) a permis de mettre en évidence une stoechiométrie 1/1 pour le complexe et une constante d'association de 500.
Exemples 5 à 14 : Stabilité de différents complexes à la stérilisation par chauffage. Dans ces exemples, on prépare différents complexes de cyclodextrine avec l'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque (IAGM) en opérant de la façon suivante. Dans un flacon, contenant 2,02 μmol de IAGM on ajoute 10,1 μmol de la cyclodextrine utilisée, mentionnée dans le Tableau 2 qui suit, dissoute dans 2 ml du solvant utilisé qui est donné également dans le Tableau 2. On soumet la solution à une stérilisation par la chaleur dans les conditions données dans le Tableau 2.
On détermine la pureté radiochimique du complexe avant stérilisation et après stérilisation. Cette pureté radiochimique (en %) correspond au pourcentage de radioactivité présent dans le complexe par rapport à la radioactivité totale.
Les résultats sont donnés dans le Tableau 2.
Au vu des ces résultats, on remarque que le solvant de dissolution de la cyclodextrine a une grande importance. En effet, en présence d'ions chlorure ou carbonates, on a une pureté radiochimique beaucoup plus faible après stérilisation, ce qui n'est pas le cas avec l'eau. Les meilleurs solvants sont l'eau et les solutions de mannitol ou d'inositol à 4 % dans l'eau. La pression osmotique de ces dernières étant comprise entre 280 et 300 mOsm/kg, ces solutions peuvent être utilisées pour la fabrication de produits radiopharmaceutiques injectables. Exemple 15 : Etude de la fixation cardiaque du complexe d'inclusion d'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque (IAGM) avec la 2, 6-diméthyl-β -cyclodextrine.
Dans cet exemple, on injecte à des chiens Beagle pesant 15 à 18 kg, 2 ml d'une solution aqueuse de complexe d'inclusion obtenue par dissolution de 0,8 mg d'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque marqué à l'iode 123 (74 MBq) dans une solution d'inositol à 4 % dans l'eau (ppi) contenant 14 mg de 2, 6-diméthyl-β -cyclodextrine. La solution aqueuse est préparée en suivant le mode opératoire de l'exemple 5 puis stérilisée par chauffage à 120°C pendant 20 min.
L'acide gras marqué à l'iode 123 a été préparé de la façon suivante : 8mg d'acide gras sont dissous dans une solution acétonique contenant 10 μg d'iode-127. La solution est ajoutée à la solution d'iode-123 (1850 MBq à calibration) . L'ensemble est porté pendnta 7 minutes à 100°C. Après refroidissement, la solution est purifiée sur la résine anionique AG 1 x 8 100-200 mesh. la solution acétonique récupérée est mise à sec. Le résidu solide est repris par 20 ml d'une solution de mannitol ou d'inositol à 4% contenant 144 mg de 2, 6-diméthyl-β-cyclodextrine. Après dissolution totale, la solution est répartie en flacons (2 ml par flacon) . Chaque flacon est serti et soumis à la stérilisation par chauffage.
Après l'injection, on examine les chiens au moyen ^d'une caméra en prenant une image par minute pour déterminer la captation et la rétention de l'acide gras marqué à l'iode 123.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3 annexé.
Ils sont estimés à partir de valeurs chiffrées, déterminées à partir des images, en utilisant le mode de calcul décrit dans Eur. J. Nucl. Med., 1988, 14 : p.624-627.
Dans ce tableau, l'indice de captation est le rapport entre la radioactivité présente dans le coeur à 2 min. (en cpm/pixel) sur l'activité circulante (en cpm/pixel) .
Les pourcentages de rétention à 30 minutes et à 60 minutes correspondent au rapport entre la radioactivité cardiaque (après soustraction de l'activité circulante) à 30 minutes ou à 60 minutes et la radioactivité cardiaque à 10 minutes. Exemple 16 :
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 15 pour étudier la fixation cardiaque du même complexe d'inclusion en remplaçant la solution aqueuse d'inositol par une solution de mannitol à 4 % dans
1'eau ppi.
Les résultats obtenus sont également donnés dans le tableau 3.
Dans ce tableau, on a donné de plus à titre comparatif les résultats obtenus lorsqu'on injecte aux chiens 5 ml d'une solution d'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque (8 mg) marqué à l'iode 123 (74MBq) dissous dans un tampon carbonate/hydrogénocarbonate pH=9 avec de la sérum albumine humaine.
Les résultats du tableau 3 montrent que l'on obtient une bonne fixation cardiaque.
Par ailleurs, on a remarqué sur les images que la fixation hépatique, 15 à 20 minutes après l'injection, est plus faible avec les solutions de l'invention que celle obtenue avec la solution de sérum albumine humaine.
Ainsi, l'emploi de la cyclodextrine permet non seulement d'éviter les risques de contamination virale, mais aussi d'améliorer la biodistribution de l'acide gras. TABLEAU 1
Equivalents de
Ex. Cyclodextrine cyclodextrine/masse Observations d'acide graβ
1 2,6-diméthyl β cyclodextrine 5 éq. /16, 6mg solution limpide incolore
2 2, 3, 6-triméthyl β cyclodextrine — solution continuellement opalescente
3 2-hydroxypropyl β cyclodextrine 5 éq./21,3mg solution limpide incolore U-J
4 γ-cyclodextrine 1 éq./24,9mg solution limpide
Figure imgf000016_0001
TABLEAU 2
EX Cyclodextrine Stérilisation Solvant de la cyclodextrine Pureté radiochimique (%) avant après stérilisation stérilisation
5 2-hydroxypropyl ÎIO'O 30 min Tampon C03 " HCϋ 3 " 92,5 75,8 β-cyclodextrine aqueux pH=9
6 2-hydroxypropyl 110°C 30 min Tampon phosphate 97,2 91,3 β-cyclodextrine aqueux pH=7, 4
7 2-hydroxypropy 110"C 30 min 0,5ml tampon phosphate 91,4 69,2 β-cyclodextrine aqueux + 0,5 ml tampon phosphate en sérum physiologique pH=7,4
8 2, 6-diméhtyl 110'C 30 min H20 92,6 86,7 β-cyclodextrine
9 2, 6-diméthyl 120°C 20 min H20 99, 1 98 β-cyclodextrine
10 2, 6-diméthyl 120°C 20 min 1ml H20 + 1ml sérum 99,4 91,7 β-cyclodextrine physiologique
11 2, 6-diméthyl 120'C 20 min H20 99,3 97,2 β-cyclodext ine
12 2, 6-diméthyl 120°C 20 min Solution à H en inositol 92,8 88,7 β-cyclodextrine
13 2, 6-diméthyl 120'C 20 min Solution à 4 % en mannitol 99,8 96,1 β-cyclodextrine
14 2-hydroxypropyl 110*C 30 min H20 97,6 91,2 γ-cyclodex rine
Figure imgf000017_0001
TABLEAU 3
EXEMPLES EXEMPLE COMPARATIF 15 16
Produit injecté IAGM IAGM IAGM avec HSA avec inositol avec mannitol
Indice de captation 0,54 0,55 0,75
Rétention à 30 min (%) 70 71 74
Rétention à 60 min (%) 69 55 64

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition radiopharmaceutique comprenant un acide gras radiohalogéné, caractérisé en ce que l'acide gras radiohalogéné est sous la forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine.
2. Composition radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la cyclodextrine est une β-cyclodextrine, une γ- cyclodextrine ou un dérivé de celles-ci.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la cyclodextrine est 1'heptakis-2, 6-di-O-méthyl-cyclo-maltoheptaose.
4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la cyclodextrine est l'heptakis- O-hydoxypropyl cyclomaltoheptaose.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en- ce que l'acide gras est un acide gras ω-radiohalogéné aliphatique comprenant de 14 à 18 atomes de carbone, qui est éventuellement mono ou disubstitué en position β par un ou deux groupes alkyle, ou un acide gras aromatique.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'halogène radioactif de l'acide gras est choisi parmi les isotopes radioactifgs de F, Cl, Br et I.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'halogène est ^ 3I, ^2^I, l lι ou 12 L
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'acide gras est l'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque.
9. Composition radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une solution aqueuse du complexe d'inclusion de la cyclodextrine et de l'acide gras radiohalogéné.
10. Composition radiopharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre additif pour amener l'osmolarité de la solution aqueuse à une valeur adaptée à l'injection.
11. Composition radiopharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'additif est l'inositol ou le mannitol.
12. Procédé de préparation d'une composition radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger l'acide gras radiohalogéné amené à sec avec une solution aqueuse de cyclodextrine.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on soumet la solution obtenue à une stérilisation par chauffage.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 13, caractérisé en ce qu'on utilise des quantités d'acide gras radiohalogéné et de cyclodextrine telles que le rapport molaire de la cyclodextrine à l'acide gras radiohalogéné soit de 2 à 10.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 14, caractérisé en ce que la solution aqueuse de cyclodextrine comprend un additif choisi parmi les tampons et les polyols pour régler l'osmolarité de la solution.
16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'additif est un polyol.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'additif est l'inositol ou le mannitol.
18. Trousse pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique à l'iode radioactif. selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux flacons qui contiennent respectivement un seul ou plusieurs des constituants suivants: un acide gras iodé ou bro e non radioactif.
- un solvant organique,
- un iodure métallique,
- une cyclodextrine, et
- un excipient convenant à la préparation d'une solution injectable.
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