WO1996019462A1 - Oxazole derivatives and use thereof - Google Patents

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WO1996019462A1
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oxazole
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Junichi Haruta
Hiromasa Hashimoto
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
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Definitions

  • the present invention relates to a novel oxabul derivative, more specifically, an oxabul derivative having an antipyretic action, an analgesic action, an anti-inflammatory action, particularly a selective inhibitory action of cyclooxygenase 2 (COX-2), and
  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament useful as an anti-inflammatory agent containing the compound and having few side effects such as gastrointestinal disorders.
  • arachidonic acid metabolites such as brostaglandin E 2 (PGE 2 ), brostaglandin I 2 (PG I 2 ), or thromboxane B 2 (TXB 2 ) have been closely involved in inflammation Is known.
  • the major enzyme in this arachidonic acid metabolic pathway is cyclooxygenase.
  • Cyclooxygenase is a synthase that produces brostaglandin H 2 (PGH 2 ) from arachidonic acid via brostaglandin G 2 (PGG 2 ).
  • Two types are known, COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2).
  • COX-2 is a phorbol ester diriboribosaccharide (. (LPS), etc., and was assumed to be related to inflammation and bronchial asthma.
  • COX-1 is systemically and constantly present in almost all cells, and is involved in the production of physiologically active brostaglandins (PGs) required for functions such as stomach and kidney. . Therefore, if that inhibited COX 1, PG biosynthesis of PGE 2 and PG I 2 vasodilatory protecting the gastric mucosa is inhibited, reduced protective effect of gastric ⁇ , of its results ⁇ And other adverse effects.
  • PGs physiologically active brostaglandins
  • COX-2 is present in specific sites such as monocytes, synovial cells, granulosa cells, and venous endothelial cells, and is expressed locally during inflammation. It is thought to be heavily involved in tissue disability.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, mefenamic acid, diclofenac, indomethacin, ibuprofen or nabuxen
  • NSA IDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • COX cyclooxygenase
  • WO09 / 15932 discloses a 5-membered ring compound having one heteroatom such as thiophene, furan, and pyrrole as a C0X-2 inhibitor, for example, 3- ( 4-Methylsulfonylphenyl) 1-41- (4-fluorophenyl) thiophene is disclosed.
  • these compounds are characterized by having an aryl group or a heteroaryl group at the 3- and 4-positions such as thiophene, and do not suggest the compounds of the present invention.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 3-141,261 discloses a pyrazole derivative such as 11- (4-fluorophenyl) 15- [4-1- (methylsulfonyl) phenyl] pyrazole-3-ethylpyruvonic acid ester.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-187370 discloses a thiazole derivative such as 2-methylthio-15-phenyl-4- (3-pyridyl) monothiazole.
  • JP-A-89-81 discloses a thiazole derivative such as 2-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -15- (3-pyridyl) 1-1,3-thiabour.
  • these publications state that they are useful as anti-inflammatory agents, they aim to reduce side effects, that is, mention that they have a COX-2-selective inhibitory effect, but of course suggest that they are effective.
  • Japanese Patent Publication No. Sho 59-500-504 discloses that 2- [4-phenyl-5- (3-pyridyl) 1-year-old oxazolu-l-2-yl] oxosubs such as ethyl propionate ester A heteroaryl group at one of the 4- or 5-position of the aryl ring, a carbocyclic aryl group at the other, and a carboxy group or an ester at the 2-position via a lower alkylene or the like.
  • Oxabule derivatives having a carboxyl group or an amidated carboxy group are disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 59-50055, which is incorporated by reference.
  • imidazole derivatives having acetalated formyl are disclosed.
  • these compounds mainly have a substituent via a 2-position lower alkylene or the like, and do not suggest the compound of the present invention.
  • 2-83337 discloses cyclohexylimidab derivatives such as -cyclohexyl-5-phenyl-2-t-butyl-imidazole.
  • these publications disclose phenyl substituted at the 4- or 5-position of the thiazole ring or imidabul ring with an aminosulfonyl group, a lower alkylaminosulfonyl group, a lower alkylsulfonylamino group or a lower alkylsulfonyl group. There is no disclosure of substitution with a group.
  • WO 94/27980 also discloses, as C0X-2 inhibitors, oxazoles such as 2-phenyl 4-cyclohexyl-5- (4-methylsulfonylphenyl) oxabul and the like.
  • oxazoles such as 2-phenyl 4-cyclohexyl-5- (4-methylsulfonylphenyl) oxabul and the like.
  • Compounds are disclosed.
  • the compounds described in these publications are characterized mainly by the 4-fluorophenyl group and the 4-methylsulfonylphenyl group at the 4- and 5-positions of the oxabul ring in view of the description of the entire specification.
  • this does not suggest a compound obtained by combining specific substituents as in the present invention.
  • the excellent COX-2 selective inhibitory activity of the compound of the present invention is not expected from the compounds described in the publication. "Disclosure of the invention"
  • the present inventors have conducted intensive studies to provide a novel compound having an antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory action without side effects such as gastrointestinal disorders as described above. As a result, the present inventors have found that an excellent antipyretic action, The present inventors have found a novel oxazole derivative having an action, an anti-inflammatory action, particularly a selective inhibitory action on COX-2, and having few side effects such as gastrointestinal tract disorders, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to oxazole derivatives and medicaments shown in the following (1) to (9).
  • one of R or is a methylsulfonylphenyl group, an aminosulfonylphenyl group or an alkylaminosulfonylphenyl group, and the other is substituted with a lower alkyl group;
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R or R is a methylsulfonylphenyl group or an aminosulfonylphenyl group, the other is a cyclohexyl group, or a phenyl group optionally substituted by a methyl group or a halogen atom, and R
  • R The oxazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1), wherein 2 is a methyl group.
  • Ri is a methylsulfonylphenyl group or an aminosulfonylphenyl group
  • R is a cyclohexyl group, a 5-halo2-phenyl group or a 5-methyl-2-phenyl group
  • R 2 The oxazole derivative according to the above (2), wherein is a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (4) The oxazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (3), wherein R is a methylsulfonylphenyl group.
  • the oxabule derivative according to the above (1) which is selected from the group consisting of monocyclohexyl-2-methyl-5- (4-methylaminosulfonylphenyl) oxabule, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • oxazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (3) which is selected from the group consisting of 5- (4-aminosulfonylphenyl) -1-cyclohexyl-2-methyloxabule.
  • a cyclooxygenase-2 inhibitor comprising, as an active ingredient, the oxabul derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • An anti-inflammatory agent comprising the oxabul derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1) as an active ingredient.
  • alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be branched, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl group, neohexyl group and the like.
  • it is a lower alkyl group, particularly preferably a methyl group.
  • “Lower alkyl group” means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be branched, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec —butyl group, tert —butyl group.
  • alkylaminosulfonyl j in the alkylaminosulfonylphenyl group refers to an aminosulfonyl group substituted with the above-mentioned alkyl group, specifically, a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylamino Sulfonyl, isopropylaminosulfonyl, butylaminosulfonyl, isobutylaminosulfonyl, sec-butylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, pentylaminosulfonyl, isopentylaminosulfonyl, neopentyl Examples thereof include an aminosulfonyl group, a tert-pentylaminosulfonyl group, a hexylaminosulfonyl group, an isohexyl
  • it is an aminosulfonyl group substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, an isopropylaminosulfonyl group Butylaminosulfonyl group, isobutylaminosulfonyl group, sec-butylaminosulfonyl group and tert-butylaminosulfonyl group. Particularly preferred is a methylaminosulfonyl group.
  • cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, specifically, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclohexyl group. Preferably, it is a cyclohexyl group.
  • Halogen atom means chlorine atom, bromine atom, fluorine atom and the like.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a non-toxic salt with the oxaxour derivative represented by the above general formula (I), for example, sodium salt, potassium salt Alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts: ammonium salts: trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N, ⁇ ' Organic base salts such as benzylethylenediamine salt; amino acids such as lysine salt and arginine salt Acid salts may be mentioned. In some cases, it may be a hydrate.
  • one of R or, especially R is a methylsulfoylphenyl group or an aminosulfonylphenyl group, and the other is substituted with a cyclohexyl group, a chlorine atom, or a methyl group.
  • R 2 is a methyl group.
  • the compound of the present invention has excellent antipyretic, analgesic and anti-inflammatory effects, and is also expected to be a therapeutic drug having no side effects such as gastrointestinal disorders because it selectively inhibits COX-2.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical preparation, it is usually used as a known pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, Fillers, disintegrants, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, thickeners, flavors, solubilizers, other additives, specifically water, plant Oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate gelatin, lactose, carbohydrates such as starch, magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc.
  • a known pharmacologically acceptable carrier excipient, diluent, Fillers, disintegrants, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, thickeners, flavors, solubilizers, other additives, specifically water, plant Oil
  • the dose may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered, the administration route, the age, sex, weight and the like of the patient.
  • the compound (I) per adult per day is usually 0.1 to 0.1 to 1%. It is preferred to administer 1000 mg, especially lmg to 30 Omg.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method, but the method of producing the compound of the present invention is, of course, not limited thereto.
  • R 2 ' is a lower alkyl group (wherein, R 2' and the Ru lower pole alkyl der different from R 2), X is a halogen atom, X, represents a halogen atom or a hydroxyl group, R, R and R 2 are as described above.)
  • Compound (IV) reacts with compound (II) in the presence of a metal such as zinc or magnesium to form compound (III) to form a compound such as 2-dimethoxyethane, dioxane, ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, benzene or toluene. It can be synthesized by reacting at room temperature in an active solvent. At this time, a catalyst such as a palladium (II) complex or a copper (I) complex may be added.
  • Compound (V) is obtained by converting compound (IV) to acetic acid, propionic acid, benzoic acid, etc. corresponding to R 2 COOH (where R 2 is as described above) in the presence of a complex such as lead tetraacetate or manganese acetate. In lower alkane carboxylic acids, or if necessary It can be synthesized by heating and refluxing together with the medium.
  • Compound (I) is obtained by converting compound (V) to ammonium formic acid, sulfuric acid, or ammonium salt such as ammonium alkanecarboxylate such as ammonium phosphate or ammonium formate, or ammonium salt such as inorganic acid such as ammonium carbonate. It can be synthesized by heating and refluxing in an acidic solvent such as lower alkane carboxylic acid such as propionic acid. In this reaction, when R or is an aromatic heterocyclic ring, an isomer in which R at the 4-position and that at the 5-position are reversed may be formed.
  • Compound (I) can also be synthesized by the following route.
  • R 2 eg, a methyl group
  • R 2 ′ eg, an ethyl group
  • the compound (VD) can be obtained by reacting compound (V) with an organic solvent such as methanol, ethanol, or dioxane in the presence of a base such as potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide; Alternatively, it can be synthesized by reacting in a mixed solvent under cooling or heating.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, or dioxane
  • a base such as potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide
  • Compound (V ') is prepared by converting compound (VI) and compound (vir) in pyridine or in an organic solvent such as methylene chloride or chloroform in the presence of a base such as triethylamine, under cooling or heating. It can be synthesized by reacting.
  • Compound (1 ′) can be obtained by treating compound (V ′) in the same manner as in step 3.
  • a compound in which one of R and R! Is an aminosulfonylphenyl group is desired, it can be produced from a corresponding compound having a methylsulfonylphenyl group according to a known method.
  • Step 7 (when X, is a halogen atom or a hydroxyl group)
  • Compound (VI) can be obtained by converting compound (IV) to a compound of the formula (IV) in the presence of a halogenating agent such as bromine, chlorine, or N-bromosuccinimide, by adding drunkic acid, 2-dimethoxetane, dioxane, ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, It can be synthesized by reacting in an inert solvent such as benzene or toluene, or by oxidizing with an oxidizing agent such as rhodosobenzene.
  • a halogenating agent such as bromine, chlorine, or N-bromosuccinimide
  • the hydroxy compound is obtained by treating the halogenated compound of the above compound (VI) with a basic aqueous solution in an inert solvent such as 1,2-dimethoxetane, dioxane, ether, tetrahydrofuran, benzene or toluene. Can also be synthesized.
  • Compound (V) can be synthesized by reacting compound (IV) with compound (VI I) in the presence of a metal complex such as manganese acetate in an inert solvent such as benzene.
  • a metal complex such as manganese acetate in an inert solvent such as benzene.
  • the compound (X) in which one of R 3 or R 4 is a methoxysulfonylphenyl group is desired.
  • the compound (IV) can also be synthesized by following the steps described below.
  • one of R 3 and R 4 is a methoxysulfonylphenyl group, and the other is a cycloalkyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a cycloalkyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a halogen atom.
  • a good phenyl or furyl group; R, R> and X are as defined above
  • Compound (X) can be synthesized using compound (VUI) and compound (IX) in the same manner as in (Step 1).
  • Compound (IV) is obtained by heating compound (X) in pyridine or in an organic solvent such as acetone or tetrahydrofuran in the presence of sodium iodide, potassium iodide, lithium iodide or the like, and then heating the mixture to thionyl chloride or oxazine. React with ril chloride etc. under heating.
  • aqueous ammonia or an alkylamine or in the presence of a base such as sodium acetate and an ammonium salt such as an alkylamine hydrochloride, in an organic solvent such as tetrahydrofuran, ether, toluene, benzene, methylene chloride, dioxane, or the like. It can be synthesized by reacting under heating.
  • compound (I) can also be synthesized by the following route. What is
  • R ′ and R are as described above
  • Compound (IV) is obtained by converting compound ( ⁇ ') to 1,2-dimethyloxane, dioxane, ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, benzene in the presence of compound ( ⁇ ') and a metal such as zinc or magnesium.
  • a metal such as zinc or magnesium.
  • it can be synthesized by reacting at room temperature in an inert solvent such as toluene. At this time, a catalyst such as palladium (0) complex or cuprous iodide may be added.
  • Compound (XI) is prepared by treating compound (IV) with hydroxylamin hydrochloride in the presence of a base such as sodium acid, sodium hydroxide or potassium carbonate, an organic solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran, water or a mixed solvent thereof. It can be synthesized by heating under reflux.
  • a base such as sodium acid, sodium hydroxide or potassium carbonate
  • an organic solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran, water or a mixed solvent thereof. It can be synthesized by heating under reflux.
  • Compound (XII) is prepared by cooling compound (XI) in the presence of an acylating agent such as anhydrous acetic anhydride or acetyl chloride, in pyridine, or in an organic solvent such as methylene chloride or chloroform in the presence of a base such as triethylamine. It can be synthesized by reacting the mixture under the temperature or under heating.
  • an acylating agent such as anhydrous acetic anhydride or acetyl chloride, in pyridine, or in an organic solvent such as methylene chloride or chloroform in the presence of a base such as triethylamine. It can be synthesized by reacting the mixture under the temperature or under heating.
  • Compound (II) can be synthesized by heating and refluxing compound (XD in an acidic solvent such as formic acid or drunk acid. At this time, a dehydrating agent such as magnesium sulfate or sodium sulfate may be added.
  • a dehydrating agent such as magnesium sulfate or sodium sulfate may be added.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography.
  • Step 3) 1- (4-methylsulfonylphenyl) -12- (5-methyl-2-phenyl) -12-oxoethyl obtained in the same manner as in Step 1) and Step 2) of Example 1 above
  • a solution of acetate (0.80 g) and ammonium sulfate (1.02 g) in acetic acid (15 ml) was heated under reflux for 4 hours, and then the solvent was distilled off.
  • the title compound (B) (0.02 g, yield 3%) was obtained.
  • the obtained compound (3.32 g) was heated under reflux in pyridine (15 ml) for 10 hours, and pyridine was distilled off.
  • Thionyl chloride (20 ml) was added to the residue and heated at 100 for 7 hours.
  • Thionyl chloride was distilled off, and dioxane (40 ml) and 28% aqueous ammonia (18 ml) were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours.
  • the title compound (6 mg, yield 63 ⁇ 4 ⁇ ) was obtained as a white powder in the same manner as in step 3) of Example 1.
  • the base solution was purified. Thereafter, the residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml), and twice with 1N hydrochloric acid (150 ml), then saturated sodium bicarbonate solution (100 ml) and saturated saline (50 ml). ) And dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, an oily crude product (43.06 g) was obtained.
  • the crude product (30 Omg) was added to a mixed solvent of methylamine oxalate (30 Omg), triethylamine (0.6 ml), dioxane (2 ml) and water (5 ml), and the mixture was added at room temperature for 1 hour. The mixture was stirred day and night. ⁇ Ethyl was added, and the organic layer was washed with water, 1N citric acid and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, diisopropyl ether was added to the residue and the mixture was collected to give the title compound (10 Omg, yield 50%) as a white solid.
  • Test Example 11 Inhibition activity test for cyclooxygenase
  • the enzymatic activity was determined from the conversion of 14 C arachidonic acid to brostaglandin (PG) H 2 and its degradation products. That is, 10 OmM Tris-hydrochloric acid buffer (pH 8) containing hematin (2 uM) and tributophan (5 mM), sample (201), enzyme solution (201) and distillation in 140/1 Water (10z1) was added, and the mixture was stirred well, and then subjected to brain incubation at 24 ° C for 5 minutes. Further, a 14 C arachidonic acid solution (101) was added, and the reaction was carried out at 24'C. Then, an ethyl ether nomethanol Z1M citrate (30Z4Z1) solution (401) cooled with water at -20 was added.
  • the reaction was stopped by the addition. Then, the ether layer obtained by centrifugation at 300 rpm for 5 minutes was placed on a thin layer plate, developed with ethyl ether methanolnoacetic acid (90/2 / 0.1), and PGH 2 was removed from arachidonic acid. And the conversion rate (A) to its decomposition products were measured. The conversion rate (B) when no sample was added was also measured, and the inhibition rate was calculated by the following formula to determine the pus degree (IC so ) required for 50% inhibition of the sample.
  • the enzyme solution of cyclooxygenase-1 was prepared by using lmgZm l (a product of Cymman Chemical Company), a microsomal fraction of the hemagglutinating gland, as the enzyme solution of cyclooxygenase-1.
  • lmgZm l a product of Cymman Chemical Company
  • a placenta solubilized fraction 400 ⁇ nits / 1 was used.
  • Test Example 1-2 Test for inhibitory activity against cyclooxygenase
  • the enzyme solution of cyclooxygenase-1 was prepared from human platelets, and the enzyme solution of cyclooxygenase-2 was used for human cyclooxygenase-2 cDNA using InV Itrogen kit. Was replaced with an enzyme that was incorporated into yeast and expressed, and a test similar to the above Test Example 1-1 was performed.
  • the left hind paw of male Donryu rats was injected subcutaneously with 1% strength lagenin (0.05 ml) adjusted with saline to induce paw edema.
  • the degree of paw edema was evaluated by measuring the paw volume 3 hours after administration of kyrageen. Specimens (1, 3, 10 and 3 Omg / kg) were orally administered 1 hour before the administration of tyrageenin, and the degree of suppression was examined.
  • the inhibitory activity was indicated by the dose (ED 30 ) required for the sample to inhibit 30% compared to the control group. The results are shown in Table 9.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a phenyl group substituted with a methylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, or a lower alkylaminosulfonyl group at one of the 4- or 5-position of the oxazole ring. And has, on the other hand, a phenyl group or a furyl group which may be substituted with a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkyl group or a halogen atom, and a lower alkyl group at the 2-position.
  • an oxabul derivative having excellent antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory effects with reduced side effects such as gastrointestinal tract disorders can be provided.
  • the compound of the present invention can reduce the side effects such as gastrointestinal tract disorders expressed in conventional NSAIDs, and as a novel antipyretic, pain and anti-inflammatory agent It is valid.
  • COX-2 product can be a factor, for example, asthma and rheumatism.

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Description

明細書
ォキサブール誘導体およびその用途
「技術分野 J
本発明は、 新規なォキサブール誘導体に閼するものであり、 更に詳しくは、 解 熱作用、 鎮痛作用、 抗炎症作用、 特にシクロォキシゲナ一ゼー 2 (COX - 2) の選択的阻害作用を有するォキサブール誘導体及びその医薬上許容し得る塩、 並 びにそれら化合物を含有してなる消化管障害等の副作用の少ない抗炎症剤として 有用な医薬に関する。
「背景技術」
従来より、 ァラキドン酸代謝産物であるブロスタグランジン E2 (PGE2)、 ブロスタグランジン I 2 (PG I 2) 又はトロンボキサン B 2 (TXB2) が炎症に 密接に関与していることは知られている。 このァラキドン酸代謝経路の中で主要 な酵素となるのがシクロォキシゲナーゼである。 シクロォキシゲナーゼは、 ァラ キドン酸からブロスタグランジン G2 (PGG2) を経てブロスタグランジン H2 (PGH2) を生成する合成酵素であり、 シクロォキシゲナーゼー 1 (COX— 1 ) 及びシクロォキシゲナーゼー 2 (COX- 2) の 2種類が知られている。
COX- 1については、 1 9 8 8年に c DNAクローニングが行われ、 その一 次構造や種々の因子による誘導が明らかになった [Yokoyama, et al.： Biochem. Biophys. Res. Comraun.. 165: 888-894 (1989); Smith. W. L et al.： Biochim. Biophys. Acta, 1083： 1-17 (1991): DeWitt. D. L.： Biochim. Biophys. Acta, 1083: 121-134 (1991)] 。 一方、 1 9 8 9年には COX— 1のァイソザィ厶、 即 ち COX— 2の存在が示唆され [Holtzman. M. J. et al.： J. Biol. Chem. , 267： 21438-21445 (1992)] 、 1 9 9 1年以降ニヮ トリ、 マウス、 ヒ トの COX— 2の c DNAがクロ一ニングされた [Xie, W. et al.： Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88: 2692-2696 (1991); Kujubu. D. A. et al.： J. Biol. Chem.. 266： 12866- 12872 (1991); Hla. T. et al.： Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89： 7384-7388 (1992)] o 更に、 COX— 2は、 ホルボールエステルゃリボボリサッカライ ド （ . LPS) 等で速やかに誘導され、 炎症や気管支喘息等との関連が想定された。
COX— 1は、 殆どすベての細胞に全身的に恒常的に存在し、 生理的作用とし て、 例えば胃、 腎臓等の機能に必要なブロスタグランジン （PG) 生成に関与し ている。 従って、 COX— 1を阻害した場合、 胃粘膜を保護している血管拡張性 の PGE2 や PG I 2 の PG生合成が抑制され、 胃拈膜の保護作用が低下し、 そ の結果癀瘙を生じる等の悪影響があった。 また、 一般に腎血流量の低下している 病憨においては、 体内における血管拡張性 PGE2 の産生増加により脊血流量が 増加され、 それによつて糸球体濂過値が適正に維持されているのに対し、 C〇X - 1の阻害によってこの血管拡張性 PGの産生が抑制された場合、 賢血流量が低 下し、 虚血性急性胥不全を発症する等といった副作用が生じる場合がある。
一方、 COX - 2は単球、 滑膜細胞、 顆粒膜細胞、 静脈内皮細胞等の特定の部 位に存在し、 炎症時に局所的に発現され、 COX— 2により生成された PGが炎 症や組織障害に大きく関与しているものと考えられている。
現在、 非ステロイド性抗炎症剤 （NSA I D) としては、 例えばアスピリ ン、 メフエナム酸、 ジクロフエナック、 イン ドメタシン、 イブプロフェン又はナブ口 キセン等が、 広く臨床で用いられている。 これら NS A I Dの多くは、 シクロォ キシゲナーゼ （COX) を選択的に阻害する抗炎症剤であるにもかかわらず、 同 時に消化管障害等の副作用も生じていた。 これは、 COXを選択的に阻害はする ものの、 COX— 1及び COX— 2の両方を阻害するために副作用が生じると考 えられている。
従って、 炎症部位に特異的に誘導される COX - 2を選択的に阻害すれば、 潰 瘪のごとき消化管障害等の副作用のなレ、抗炎症剤を提供することができると期待 されている。
最近に至り、 このような消化管障害等の副作用の低減を目的とした、 即ち CO X- 2選択的阻害活性を有する抗炎症剤について様々な報告がなされている。 例えば、 W094ノ 1 5 9 32号公報には、 C 0 X— 2阻害剤としてチォフエ ン、 フラン、 ピロ一ル等のへテロ原子を 1つ有する 5員環化合物、 例えば 3— ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） チォフェンが 開示されている。 しかしながら、 これら化合物は、 チォフェン等の 3位、 4位に ァリール基又はへテロァリ一ル基を有することを特徴としており、 本発明化合物 を示唆するものではない。
また、 シクロォキシゲナーゼ阻害作用、 ブロスタグランジン合成抑制作用又は トロンボキサン A 2 合成阻害作用を有する抗炎症剤についての報告も種々なされ ている。
例えば、 特開平 3— 1 4 1 2 6 1号公報には、 1一 （4一フルオロフェニル） 一 5 — [ 4一 （メチルスルホニル） フヱニル] ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチ ルエステル等のピラゾール誘導体が、 特開昭 5 7 - 1 8 3 7 6 7号公報には、 2 ーメチルチオ一 5—フエ二ルー 4一 （ 3—ピリジル） 一チアゾール等のチアゾー ル誘導体が、 特開昭 6 0— 5 8 9 8 1号公報には、 2—ェチルー 4一 （ 4ーメ ト キシフエニル） 一 5 — （3—ピリジル） 一 1 , 3—チアブール等のチアゾール誘 導体が開示されている。 しかしながら、 これら公報には、 抗炎症剤として有用で あるとの記載はあるものの、 副作用の低減を目的とした、 即ち C O X— 2選択的 阻害作用を有する旨の記載は勿論、 それを示唆する記載もない。
一方、 本発明化合物のごときォキサゾール誘導体又はチアブール誘導体等を有 する化合物についても数々報告されている。
例えば、 U S 4 6 3 2 9 3 0号明細書には、 5 -シクロへキンルー 4 — ( 4一 メチルスルホニルフエニル） 一な， α—ビス （トリフルォロメチル） ォキサゾ一 ルー 2—メ夕ノール等のアルキルーァリールォキサゾール等が開示されている。 しかしながら、 同公報化合物は、 高血圧症に有効な化合物であり、 抗炎症として の有用性の開示は勿論、 それを示唆する記載も見当たらない。
特表昭 5 9— 5 0 0 0 5 4号公報には、 2— [ 4一フエ二ルー 5 - ( 3 -ピリ ジル） 一才キサゾ一ルー 2—ィル] 一ブロピオン酸ェチルエステル等のォキサブ ール環の 4位又は 5位の一方にヘテロァリール基を有し、 他方には炭素環式ァリ 一ル基を有し、 かつ 2位には低极アルキレン等を介したカルボキシ基、 エステル 基又はアミ ド化カルボキシ基を有するォキサブール誘導体が、 特表昭 5 9 - 5 0 0 0 5 5号公報には、 2— [ 4 一フエ二ルー 5— （ 3—ピリジル） 一イミダゾ一 ルー 2—ィル] -ァセトアルデヒドジメチルァセタール等のィミダゾール環の 4 位又は 5位にヘテロァリール基及び 又は炭素環式ァリ一ル基を有し、 かつ 2位 には低級アルキレン等を介したホルミル又はァセタール化ホルミルを有するィミ ダゾール誘導体が開示されている。 しかしながら、 これらの化合物は、 その記載 から明らかなように、 主たる特徵は 2位の低极アルキレン等を介した置換基であ り、 本発明化合物を示唆するものではない。 また、 これら化合物は、 炎症性皮膚 疾患用皮膚消炎剤又は粘膜消炎剤として有効であるとの記載のみで、 C O X— 2 選択的阻害作用を有する旨の記載は勿論、 それを示唆する記載も見当たらない。 特開平 5 - 7 0 4 4 6号公報には、 N— [ 5ーシクロへキシルー 4一 （4ーメ トキシフヱニル） チアゾールー 2—ィル] トリフルォロメタンスルホンアミ ド等 の N—チアゾリルスルホンァミ ド誘導体が、 特開平 2 - 8 3 3 7 2号公報には、 ーシクロへキシルー 5—フエ二ルー 2— tーブチルーィミダゾール等のシクロ へキシルイミダブール誘導体が開示されている。 しかしながら、 これら公報には、 チアゾ一ル環又はィミダブール環の 4位又は 5位をァミノスルホニル基、 低級ァ ルキルァミノスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基又は低級アルキル スルホニル基で置換されたフヱニル基で置換する点に関しては何ら開示がない。 また、 W O 9 4 / 2 7 9 8 0号公報には、 C 0 X— 2阻害剤として 2—フエ二 ルー 4—シクロへキシルー 5— ( 4—メチルスルホニルフエニル） ォキサブール 等のォキサゾ一ル化合物が開示されている。 しかしながら、 これら公報に記載さ れる化合物は、 同明細書全体の記載からみてォキサブール環の 4位及び 5位にお ける 4—フルオロフェニル基、 4ーメチルスルホニルフエ二ル基を主たる特徴と するものであって、 本発明のごとき特定の置換基を組み合わせてなる化合物を示 唆するものでない。 かつ本発明化合物の優れた C O X - 2選択的阻害活性は同公 報記載の化合物から予想されるものでな 、。 「発明の開示」
本発明者等は、 前記のごとく消化管障害等の副作用のない解熱、 鎮痛、 抗炎症 作用を有する新規な化合物を提供すべく鋭意検討した結果、 既知化合物に比べ、 優れた解熱作用、 镇痛作用、 抗炎症作用、 特に COX - 2に対する選択的阻害作 用を有し、 消化管障害等の副作用の少ない新規なォキサゾール誘導体を見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 下記 （1) 乃至 （9) に示すォキサゾール誘導体及び医薬に 関する。
( 1 ) —般式 （ I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 R又は の一方がメチルスルホユルフェニル基、 アミノスルホニルフ ェニル基又はアルキルァミノスルホニルフエニル基であり、 他方が低級アルキル 基で置換されてもょ 、炭素数 5乃至 7のシクロアルキル基、 低級ァルキル基若し くはハロゲン原子で置換されてもよいチェニル基又は低級アルキル基若しくはハ ロゲン原子で置換されてもよいフリル基であり、 R2 は低級アルキル基である） で表わされるォキサゾール誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
(2) R又は R, の一方がメチルスルホニルフエニル基又はアミノスルホニルフ ェニル基であり、 他方がシクロへキシル基、 又はメチル基若しくはハロゲン原子 で置換されてもよいチェニル基であり、 かつ R2 がメチル基である上記 （ 1) 記 載のォキサゾール誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
(3) Ri がメチルスルホニルフヱニル基又はアミノスルホニルフエニル基であ り、 Rがシクロへキシル基、 5—ハロー 2—チェニル基又は 5—メチルー 2—チ ェニル基であり、 かつ R2 がメチル基である上記 （2) 記載のォキサゾール誘導 体又はその医薬上許容し得る塩。 (4) R, がメチルスルホニルフヱニル基である上記 （3) 記載のォキサゾール 誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
( 5) R, がアミノスルホニルフヱニル基である上記 （3) 記載のォキサゾール 誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
(6) 4—シクロへキシルー 2—メチル一 5— （ 4ーメチルスルホユルフェニル） ォキサゾール；
5 - (4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 4一 （4ーメチルシク 口へキシル） ォキサブール；
4ーシクロへブチルー 2—メチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） ォ キサゾール；
4ーシクロペンチルー 2—メチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） ォ キサゾール；
4 - (2—フリル） 一 2—メチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） ォ キサブール：
5 - ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 4一 （3—チェニル） ォキサゾ一ル；
5 - ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチル一4一 （2—チェニル） ォキサブール：
4— ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 5— （2—チェニル） ォキサブール：
4 - ( 5—クロロー 2—チェニル） —2—メチルー 5— （4ーメチルスルホニ ルフヱニル） ォキサゾ一ル；
5 - ( 5—クロロー 2—チェニル） 一 2—メチルー 4一 （4ーメチルスルホニ ルフエニル） ォキサブール；
5 - ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 4一 （5—メチルー 2 —チェニル） ォキサゾール；
- ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 5— （5—メチルー 2 一チェニル） ォキサゾール；
5 - (4一アミノスルホニルフエニル） 一 4ーシクロへキシルー 2—メチルォ キサブール；
5 - ( 4一アミノスルホニルフエニル） 一 4一 （ 5—クロロー 2—チェニル） 一 2一メチルォキサブール：
一シクロへキシルー 2—メチルー 5— （ 4ーメチルァミノスルホニルフエ二 ル） ォキサブールからなる群から選ばれる上記 （1) 記載のォキサブール誘導体 又はその医薬上許容し得る塩。
(7) 4ーシクロへキシルー 2—メチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） ォキサゾール； '
- ( 5—クロロー 2—チェニル） 一 2—メチルー 5— （4ーメチルスルホニ ルフヱニル） ォキサゾール；
5 - ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 4一 （5—メチルー 2 一チェニル） ォキサブール；
5 - ( 4一アミノスルホニルフエニル） 一 4 -シクロへキシルー 2—メチルォ キサブールからなる群から選ばれる上記 （3) 記載のォキサゾール誘導体又はそ の医薬上許容し得る塩。
(8) 上記 （ 1) 記載のォキサブール誘導体又はその医薬上許容し得る塩を有効 成分としてなるシクロォキシゲナーゼー 2阻害剤。
(9) 上記 （ 1 ) 記載のォキサブール誘導体又はその医薬上許容し得る塩を有効 成分としてなる抗炎症剤。
ここで、 「アルキル基」 とは、 分岐してもよい炭素原子数 1乃至 6個のアルキ ル基を意味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロビル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基、 イソへ キシル基、 ネオへキシル基等である。 好ましくは低級アルキル基であり、 特に好 ましくはメチル基である。 「低級アルキル基」 とは、 分岐してもよい炭素原子数 1乃至 4個のアルキル基 を意味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 ィソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル基である。
アルキルァミノスルホニルフエニル基における Γアルキルァミノスルホニル j とは、 アミノスルホニル基が上記アルキル基で置換されたものであり、 具体的に は、 メチルアミノスルホニル基、 ェチルアミノスルホニル基、 プロピルアミノス ルホニル基、 イソプロビルアミノスルホニル基、 ブチルアミノスルホニル基、 ィ ソブチルアミノスルホニル基、 s e c —ブチルアミノスルホニル基、 t e r t— ブチルアミノスルホニル基、 ペンチルアミノスルホニル基、 イソペンチルァミノ スルホニル基、 ネオペンチルアミ ノスルホニル基、 t e r t —ペンチルアミ ノス ルホニル基、 へキシルアミノスルホニル基、 イソへキシルアミノスルホニル基、 ネオへキシルァミノスルホニル基等である。 好ましくは炭素原子数 1乃至 4個の 低級アルキル基で置換されたァミノスルホニル基であり、 具体的にはメチルァミ ノスルホニル基、 ェチルアミノスルホニル基、 プロピルアミノスルホニル基、 ィ ソプロピルアミノスルホニル基、 ブチルアミノスルホニル基、 イソプチルァミノ スルホニル基、 s e c —ブチルアミノスルホニル基、 t e r t —ブチルアミノス ルホニル基である。 特に好ましくはメチルァミノスルホニル基である。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 5乃至 7個のシクロアルキル基であり、 具 体的にはシクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへブチル基である。 好ま しくはシクロへキシル基である。
「ハロゲン原子」 とは、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子等である。
「医薬上許容し得る塩」 とは、 上記一般式 （ I ) で示されるォキサブール誘導 体と無毒性の塩を形成するものであれば如何なるものであってもよいが、 例えば ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩 等のアルカリ土類金属塩：アンモニゥム塩： トリメチルァミン塩、 トリェチルァ ミ ン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミ ン塩、 N, Ν' ージべ ンジルエチレンジァミ ン塩等の有機塩基塩； リジン塩、 アルギニン塩等のァミノ 酸塩を挙げることができる。 また、 場合によっては水和物であってもよい。
本発明のォキサゾール誘導体としては、 特に R又は の一方、 特に R , がメ チルスルホユルフェニル基又はァミノスルホニルフヱニル基であり、 他方がシク 口へキシル基又は塩素原子或いはメチル基で置換されたチェニル基であり、 尚且 つ R 2 がメチル基であるものが好ましい。
本発明化合物は、 優れた解熱作用、 镇痛作用、 抗炎症作用を有し、 しかも C O X— 2を選択的に阻害するため消化管障害等の副作用のない治療薬として期待さ れる。
一般式 （ I ) で示される本発明化合物又はその医薬上許容レ得る塩を医薬製剤 として用いる場合には、 通常、 それ自体公知の薬理学的に許容される担体、 陚形 剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色 剤、 甘味剤、 粘稠剤、 锾味剤、 溶解補助剤、 その他の添加剤、 具体的には水、 植 物油、 エタノール又はべンジルアルコールのようなアルコール、 ボリエチレング リコール、 グリセロールトリアセテートゼラチン、 ラクトース、 デンプン等のよ うな炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と混 合して錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 座剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カブセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸 S剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態 により経口又は非経口的に投与することができる。
投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患者の年齢、 性別、 体重等により変わり得るが、 経口投与の場合、 通常、 成人 1 日当たり化合 物 （ I ) を 0 . 1〜 1 0 0 0 m g、 特に l m g〜3 0 O m gを投与するのが好ま しい。
本発明の化合物は例えば下記の方法によって製造することができるが、 本発明 の化合物の製造方法は、 これらに限定されるものではないことは勿論である。 人 g § + o
、 Xx
0
O FT Ri R2
(工程 R^^R1 (工程 2)' 0丫 (工程 3)' 0 2
(IV) 丫
Figure imgf000012_0001
α， )
〔式中、 R2 'は低級アルキル基 （但し、 R2'は R2 と異なる低极アルキル基であ る） を、 Xはハロゲン原子を、 X, はハロゲン原子又は水酸基を示し、 R、 R, 及び R2 は前述のとおりである〕
(工程 I )
化合物 （IV) は、 化合物 （II) と亜鉛又はマグネシウム等の金属の存在下、 化 合物 （III)をし 2—ジメ トキシエタン、 ジォキサン、 エーテル、 テトラヒドロ フラン、 塩化メチレン、 ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中、 室温で反応さ せることにより合成することができる。 また、 この時、 パラジウム （〇） 錯体又 は銅 （ I)錯体等の触媒を加えてもよい。
(工程 2)
化合物 （V) は、 化合物 （IV) を四酢酸鉛又は酢酸マンガン等の錯体存在下、 R2 COOH (式中、 R2 は前述のとおりである） に対応する酢酸、 プロピオン 酸、 安息香酸等の低級アルカンカルボン酸中、 或いは必要に応じベンゼン等の溶 媒とともに加熱還流することにより合成することができる。
(工程 3)
化合物 （ I) は、 化合物 （V) を齚酸アンモニゥム、 ギ酸アンモニゥム等の低 級アルカンカルボン酸アンモニゥム又は炭酸アンモニゥ厶等の無機酸アン乇ニゥ ム等のアンモニゥ厶塩存在下、 ギ酸、 酡酸、 ブロピオン酸等の低級アルカンカル ボン酸等の酸性溶媒中、 加熱還流することにより合成することができる。 この反 応において、 R又は が芳香族複素環の場合、 4位の Rと 5位の が逆転し た異性体ができることがある。
また、 化合物 （ I) は下記の経路でも合成可能である。
(工程 4) (X. が水酸基の場合）
この工程及び工程 5、 工程 6は、 R2 (例えばメチル基） を他の R2 (R2'、 例えばェチル基） に変換する場合に有益である。
X, が水酸基である場合、 化合物 （VD は、 化合物 （V) を炭酸カリウム、 水 酸化リチウム、 水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基存在下、 メタノー ル、 エタノール、 ジォキサン等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下 乃至加温下で反応させることにより合成することができる。
(工程 5)
化合物 （V')は、 化合物 （VI) と化合物 （vir) とをピリジン中、 又はトリェ チルァミン等の塩基の存在下に塩化メチレン、 クロ口ホルム等の有機溶媒中、 冷 却下乃至加温下で反応させることにより合成することができる。
(工程 6)
化合物 （1')は、 化合物 （V')を工程 3と同様に処理することによって得られ る。 なお、 R又は R! の一方がアミノスルホニルフエニル基であるような化合物 を所望の場合は、 対応するメチルスルホニルフエ二ル基を有する化合物から公知 の方法に従って製造することもできる。
ところで、 化合物 （VI) 及び化合物 （V) はそれぞれ下記の工程 7、 工程 8で も合成できる。 (工程 7 ) ( X , がハロゲン原子又は水酸基の場合）
化合物 （VI) は、 化合物 （IV) を臭素、 塩素又は N—ブロムスクシンィミ ド等 のハロゲン化剤存在下、 醉酸、 し 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 エーテ ル、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒 中で反応させるか、 または醉酸ョードソベンゼン等の酸化剤で酸化することによ つて合成することができる。 また、 ヒドロキシ化体は前述の化合物 （VI) のハロ ゲン化体を 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 エーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中、 塩基性水溶液で処理することに よっても合成することができる。
Figure imgf000014_0001
(式中、 R、 R , 、 R 2 及び X , は前述のとおりである）
(工程 8 )
化合物 （V) は、 化合物 （IV) と化合物 （VI I)とを酢酸マンガン等の金属錯体 存在下、 ベンゼン等の不活性溶媒中で反応させることにより合成することができ る。
なお、 R、 R , の一方がアルキルアミノスルホニルフエニル基又はアミノスル ホニルフヱニル基である化合物を所望の場合は、 R 3 又は R 4 の一方がメ トキシ スルホニルフヱニル基である化合物 （X ) から、 下記のごとき工程に従うことに よっても化合物 （IV) を合成することができる。 R3へ
(νπΐ)
Figure imgf000015_0001
(DC)
(式中、 R 3 及び R 4 の一方はメ トキシスルホニルフヱニル基であり、 他方は低 級アルキル基で置換されてもよいシクロアルキル基又は低极アルキル基若しくは ハロゲン原子で置換されてもよいチェニル基又はフリル基であり、 R、 R > 及び Xは前述のとおりである）
(工程 9 )
化合物 （X ) は、 化合物 （VU I) 及び化合物 （IX) を用い、 （工程 1 ) と同様 にすることで合成することができる。
(工程 1 0 )
化合物 （IV) は、 化合物 （X ) をピリジン中、 又はヨウ化ナトリウム、 ヨウ化 カリウム、 ヨウ化リチウム等の存在下、 アセトン、 テトラヒドロフラン等の有機 溶媒中、 加熱還流した後、 チォニルクロライ ド又はォキザリルクロライ ド等を加 温下で反応させる。 次いで、 アンモニア水若しくはアルキルアミ ン存在下、 又は 酢酸ナトリウム等の塩基及びアルキルァミン塩酸塩等のアンモニゥム塩存在下、 テトラヒ ドロフラン、 エーテル、 トルエン、 ベンゼン、 塩化メチレン、 ジォキサ ン等の有機溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することがで きる。
更に、 化合物 （ I ) は下記の経路でも合成可能である。 へ
(工程 13
R'
Figure imgf000016_0001
(ΠΙ' )
Figure imgf000016_0002
(式中、 R' 及び R の一方はフユニル基であり、 他方は低級アルキル基で置換 されてもよいシクロアルキル基又は低級ァルキル基若しくはハロゲン原子で置換 されてもよいチェニル基又はフリル基であり、 R R, R2 及び Xは前述のと おりである）
(工程 1 1)
化合物 （IV)は、 化合物 （Π')と亜鉛又はマグネシウム等の金属の存在下、 化 合物 （ΙΙί') を 1 , 2 - ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 エーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 塩化メチレン、 ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中、 室温で反応 させることにより合成することができる。 また、 この時、 パラジウム （0) 錯体 又はヨウ化第一銅等の触媒を加えてもよい。
(工程 1 2)
化合物 （XI) は、 化合物 （IV)とヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩を 酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール若 しくはテトラヒドロフラン等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 加熱還流 することにより合成することができる。
(工程 1 3) 化合物 （XII)は、 化合物 （XI) を無水齚酸、 塩化ァセチル等のァシル化剤の存 在下、 ピリジン中、 又はトリェチルァミン等の塩基存在下に塩化メチレン、 クロ 口ホルム等の有機溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成するこ とができる。
(工程 1 4 )
化合物 （ΧΠΙ) は、 化合物 （XD をギ酸、 醉酸等の酸性溶媒中、 加熱還流する ことにより合成することができる。 このとき、 硫酸マグネシウム、 硫酸ナトリウ ム等の脱水剤を加えてもよい。
(工程 1 5 )
化合物 （ I) は、 化合物 （XI Π) をクロロスルホン酸等のクロロスルホニル化 剤存在下、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等の有機溶媒中又は無溶媒で反応させる 次いでその生成物をァミノスルホニル化又はアルキルァミノスルホニル化する 場合は、 アンモニア水若しくはアルキルアミン存在下、 又は酢酸ナトリウム等の 塩基及びアルキルァミン塩酸塩等のアンモニゥム塩存在下、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 トルエン、 ベンゼン、 塩化メチレン、 ジォキサン等の有機溶媒中、 冷 却下乃至加温下で反応させることにより合成することができる。 また、 アルキル スルホニル化する場合は、 J. O r g. Ch em. , 5 6 : 4 9 74— 4 9 7 6 ( 1 9 9 1 ) 記載の方法により合成することができる。
このようにして得られた化合物 （ I) は公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶又はクロマトグラフィー等により、 単離精製 することができる。
次に実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
実施例 1
4—シクロへキシルー 2—メチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） ォ キサブール （式 （ I ) ；尺=シクロへキシル、 =4—メチルスルホニルフエ ニル、 R2 二メチル） の合成 工程 1) シクロへキシル 4ーメチルスルホニルベンジルケトン （式 （IV) ； R =シクロへキシル、 R, = 4—メチルスルホニルフエニル）
シクロへキサンカルボニルクロライ ド （6. 1 8 g) 、 テトラキストリフエ二 ルホスフィ ンパラジウム （2. 32 g) 及び亜鉛末 （3. 42 g) 01, 2—ジ メトキシェタン （ 200 ml) 溶液に、 4ーメチルスルホニルベンジルブ口マイ ド （1 0. 00 ） の1, 2—ジメトキシェタン （1 00ml) 溶液を室温で滴 下し、 2時間擾拌した。 不溶物を濂過して除去した後、 滤液を濃縮した。 その後、 醉酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した c 溶媒を留去後、 酢酸ェチルとジィソブロピルエーテルを加えることにより白色固 体の表題化合物 （5. 42 g、 収率 48%) を得た。
工程 2) 2-シクロへキシルー 1一 （ 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2— ォキソェチル アセテート （式 （V) ； R =シクロへキシル、 R, = 4—メチル スルホニルフエニル、 R2 =メチル）
上記工程 1) で合成した化合物 （1. 48 g) の酢酸 （20ml) 溶液に、 四 酸鉛 （2. 5 g) を加え、 3時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 残留物に 酢酸ェチルを加えた後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒；へキサン 酸ェチル =5 ： 2) で精製することに より白色固体の表題化合物 （0. 52 g、 収率 29 を得た。
工程 3) 4—シクロへキシル一 2—メチル一 5— （4 -メチルスルホニルフエ ニル） ォキサゾール （式 （ I ) ； 1¾ =シクロへキシル、 = 4—メチルスルホ ニルフエニル、 R2 =メチル）
上記工程 2) で得られた化合物 （0. 52 g) と酢酸アンモニゥム （ 0. 29 g) の酢酸 （1 0m l) 溶液を 3時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 残留物 を酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒；へキサン ： ^酸ェチル =7 ： 2) で精製すること により白色固体の表題化合物 （0. 3 8 g、 収率 77%) を得た。
実施例 2
5— （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 4一 （5—メチルー 2 一チェニル） ォキサゾール （A) (式 （ 1〉 ： R= 5—メチルー 2—チェニル、 Ri = 4ーメチルスルホニルフヱニル、 R2 =メチル） 及び 4一 ( 4ーメチルス ルホユルフェニル） 一 2—メチルー 5— （5—メチルー 2—チェニル） ォキサゾ ール （B) (式 （ I) ； R= 4—メチルスルホニルフエニル、 R 5—メチル 一 2—チェニル、 R2 =メチル） の合成
工程 3) 上記実施例 1の工程 1 ) 及び工程 2) と同様にして得られた 1 一 （4 ーメチルスルホニルフヱニル） 一 2— （ 5—メチルー 2—チェニル） 一 2—ォキ ソェチル アセテート （0. 80 g) と齚酸アンモニゥム （ 1. 0 2 g) の酢酸 ( 1 5m l ) 溶液を 4時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン：齚酸ェチル = 1 : 1 ) で分 雜精製することにより白色固体の表題化合物 （A) (0. 26 g、 収率 34 %) と表題化合物 （B) (0. 02 g、 収率 3%) をそれぞれ得た。
実施例 3
4—シクロへキシルー 2—ェチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） ォ キサゾール （式 （1')； 1¾ =シクロへキシル、 R, = 4—メチルスルホニルフエ ニル、 R2' =ェチル） の合成
工程 4) 2—シクロへキシルー 1一 （ 4ーメチルスルホニルフエニル） - 2 - ォキソエタノール （式 （VI) ； 1¾ =シクロへキシル、 = 4—メチルスルホニ ルフエニル、 X, =ヒ ドロキシ）
実施例 1の工程 1 ) 及び工程 2) と同様にして得られた 2—シクロへキシルー 1一 （ 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—ォキソェチル アセテート （ 0. 34 g) と 1 N水酸化リチウム （に 0m l ) のメタノール （2m l ) 及びジォ キサン （ 1 m 1 ) 溶液を氷冷下で 0. 5時間攪拌した後、 5 %クェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した ό 溶媒を留去することで表題化合物の粗生成物 （0. 3 0 g) を得た。
工程 5) 2—シクロへキシルー 1一 （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2— ォキソェチル プロピオネート （式 （V')； 1¾ =シクロへキシル、 R, = 4—メ チルスルホニルフエニル、 R2' =ェチル）
上記工程 4) で得られた粗生成物 （0. 20 g) をピリジン （ 1. 5m l ) に 溶かし、 プロピオニルクロライド （0. 1 0m l ) を氷冷下で加えた。 室温で 4 時間擾袢後、 溶媒を留去した。 残留物に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒；へキサン 酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 白色固 体の表題化合物 （0. 1 2 g、 収率 5 0%) を得た。
工程 6) 4—シクロへキシルー 2—ェチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフエ ニル） ォキサブール （式 （ I ')； 1¾ =シクロへキシル、 R, = 4—メチルスルホ ニルフエニル、 R2' =ェチル）
上記工程 5) で得られた化合物を実施例 1の工程 3) と同様にして白色固体の 表題化合物 （0. 0 6 g、 収率 6 3%) を得た。
実施例 4乃至 1 2
実施例 1乃至実施例 3と同様にして表 1乃至表 5の化合物を得た。 表中、 M e はメチル基、 E tはェチル基、 Phはフエ二ル基を示す。
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
z z
Figure imgf000024_0001
SI0/S6dT/X3d 19^61/96 OAX
Figure imgf000025_0001
実施例 1 3
5— （ 4一アミノスルホニルフエニル） 一 4一 （5—クロロー 2—チェニル） 一 2—メチルォキサゾール （式 （ I ) ； R= 5 -クロ口- 2—チェニル、 = 4一アミノスルホニルフヱニル、 R2 =メチル） の合成
工程 9) 4一 （5—クロ口一 2—テノィルメチル） フエニルスルホン酸メチル (式 （X) ： R3 = 4—メ トキシスルホニルフエニル、 R4 = 5—クロロー 2— チェニル）
メチル p—ブロ乇メチルベ ゼンスルホネ一ト及び 5—クロロー 2—テノィ ルクロライ ドを用い、 実施例 1の工程 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
工程 1 0) 4—（5—クロロー 2—テノィルメチル）フエニルスルホン酸ァミ ド (式 （IV) ； R= 5—クロロー 2—チェニル、 R, =アミノスルホニルフエニル） 上記工程 9) で得られた化合物 （3. 32 g) をピリジン （ 1 5m 1 ) 中、 1 0時間加熱還流した後、 ピリジンを留去した。 その残留物にチォニルクロライ ド (20m l ) を加え、 1 0 0でで 7時間加熱した。 チォニルクロライドを留去し、 その残留物にジォキサン （4 0m 1 ) 、 28 %アンモニア水 （ 1 8m l ) を加え、 1. 5時間室温で擾拌した。 次いで、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒；へキサン ： St酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 表題 化合物 （ 1 1 6mg) を得た。
工程 2) 1 - (4一アミノスルホニルフエニル） ー 2— （ 5—クロロー 2—チ ェニル） 一 2—ォキソェチルァセテ一ト （式 （V) ； R= 5—クロ口一 2—チェ ニル、 =アミノスルホニルフエニル、 R2 =メチル）
上記工程 1 0) で得られた化合物 （ 1 1 6mg) を用い、 実施例 1の工程 2) と同様にして表題化合物 （ 1 1 3mg、 収率 82%) を得た。
工程 3) 5 - ( 4—アミノスルホニルフエニル） 一 4一 （5—クロ口— 2—チ ェニル） 一 2 -メチルォキサゾ一ル （式 （ I ) ； R= 5 -クロロー 2—チェニル、 R , = 4—アミノスルホニルフエニル、 R2 =メチル） 上記工程 2) で得られた化合物 （ 1 1 3mg) を用い、 実施例 1の工程 3) と 同様にして白色粉末の表題化合物 （6mg、 収率 6¾ί) を得た。
実施例 1 4
5— (4—アミノスルホニルフエニル） 一 4ーシクロへキシルー 2—メチルォ キサブール （式 （ I ) ； 1¾ =シクロへキシル、 R, = 4—アミノスルホニルフエ ニル、 R2 =メチル） の合成
工程 1 1 ) シクロへキシルベンジルケトン （式 （IV) : R' =シクロへキシル、 R =フヱニル）
テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （2. 37 g) 及び亜鉛末 （2 6. 8 1 g) の 1， 2—ジメトキシェタン （ 5 Om 1 ) 溶液にシクロへキサン力 ルポニルクロライド （ 30. 0 0 g) の 1， 2 -ジメ トキシェタン （5 0m 1 ) 溶液を加え、 窒素雰囲気下室温で 30分擾拌する。 これに氷冷中、 擾拌しながら ベンジルブロマイド （35. 00 g) のし 2—ジメ トキシェタン （ 1 0 Om 1 ) 溶液を反応溶液の温度が 1 0で〜 1 5てに保たれる速度で滴下した後、 さらに氷 冷下で 30分、 室温で 1時間攪拌した。 不溶物を據過して除去した後、 據液を膿 縮した。 その後、 残留物を舴酸ェチル （ 20 0 m l ) に溶解し、 1 N塩酸 （ 1 5 0 m 1 ) で 2回、 次いで飽和重曹水 （ 1 00 m I ) 及び飽和食塩水 （ 5 0 m I ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 油伏の粗生成物 （4 3. 0 6 g) を得た。
工程 1 2) シクロへキシルベンジルケトンォキシ厶 （式 （XI) ； R' =シクロ へキシル、 R =フエニル）
上記工程 1 1 ) で合成した化合物 （ 4 3. 0 0 g) 、 ヒドロキシルァミン塩酸 塩 （ 1 6. 20 g) 及び^酸ナトリウム （2 6. 20 g) をエタノール （2 0 0 m l ) に溶解し、 2時間加熱還流した。 その後、 溶媒を留去し、 残留物に醉酸ェ チル （4 0 0 m 1 ) 及び水 （ 1 0 0m l ) を加えた。 有機層を水 （ 20 0 m l ) 及び飽和食塩水 （ 1 0 0m l ) にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した。 溶 媒を減圧留去後、 エタノール （3 0m 1 ) で再結晶することにより表題化合物 （ 25. 2 g、 収率 57%) を得た。
工程 1 3) シクロへキシルベンジルケトン 0—ァセチルォキシ厶 （式 （XII) R' =シクロへキシル、 R,'=フエニル、 R2 =メチル）
上記工程 1 2) で得られた化合物 （24. 40 g) のピリジン （75m l ) 溶 液に無水醉酸 (1 6ml) を室温で加え、 1時間擾拌した。 その後、 溶媒を減圧 濃縮し、 その残留物を Βΐ酸ェチル （ 300 m l) に溶解し、 これを 1 0%塩酸 （ 1 00m l) 次いで水 （1 00m l)、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1 00 m l) 及び飽和食塩水 （50ml) で洗浄した。 有機層を無水塩酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を滅圧留去することで油状の表題化合物を定量的に得た。
工程 1 4) 4ーシクロへキシルー 2—メチルー 5—フエニルォキサゾール （式 (XIII) ； R， =シクロへキシル、 R,'=フエニル、 R2 =メチル）
上記工程 1 3) で得られた化合物 （ 30. 00 g) と酢酸ナトリウム （ 1 5. 00 g) の酢酸 （1 50ml) 溶液を 4時間加熱還流した。 その後、 残留物に酢 酸ェチル （ 600 ml) 及び水 （1 50m l ) を加え、 有機層を分離し、 水 （2 00m l) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 200 ml) 及び飽和食塩水 （ 1 00m l ) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 減圧蒸留 （9 t o r r) することにより表題化合物 （ 1 5. 2 g、 収率 54%) を得た。
工程 1 5) 5 - ( 4一アミノスルホニルフエニル） 一 4—シクロへキシル一 2 一メチルォキサブール （式 （ I ) ；尺=シクロへキシル、 R, = 4 -アミノスル ホニルフエニル、 R2 =メチル）
上記工程 1 4) で得られた化合物 （ 1 4. 00 g) にクロロスルホン酸 （25 m l ) を氷冷中、 擾拌下、 滴下した後、 60eCで 4時間加熱した。 室温に冷却後、 反応溶液を氷水 （350 m 1 ) に攙拌しながら滴下する。 折出固体を據取し、 減 圧下 50てで 1 5時間乾燥し、 淡褐色固体の粗生成物 （1 5. 42 g) を得た。 次いで、 この粗生成物 （7. 00 g) をテトラヒドロフラン （40ml) に加 え、 室温攪拌下、 28%アンモニア水を加える。 室温で 1時間攬拌した後、 減圧 濃縮し、 残留物を酢酸ェチルに溶解した。 これを水 （35m l) 及び飽和食塩水 (30ml) で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。 溶媒を滅圧留去した後、 エタノール （40ml) で再結晶することにより白色結晶の表題化合物 （3. 3 1 g、 収率 50%) を得た。
実施例 1 5
4ーシク ΰへキシルー 2—メチルー 5— （ 4ーメチルァミノスルホニルフエ二 ル） ォキサゾール （式 （ I ) ； 1¾ =シクロへキシル、 Ri = 4—メチルァミノス ルホニルフエニル、 R2 =メチル） の合成
工程 1 5) 4 -シクロへキシル一 2—メチルー 5— （4一メチルアミノスルホ ニルフエニル） ォキサブール （式 （ I) ； 尺=シクロへキシル、 R, =4—メチ ルアミノスルホニルフエニル、 R2 -メチル）
実施例 1 4の工程 1 1) 乃至 1 4) と同様にして得られた化合物 （1. 00 g) にクロロスルホン酸 （3m l) を氷冷中、 攪拌下、 滴下した後、 6 O'Cで 4時間 加熱した。 室温に冷却後、 反応溶液を氷水 （1 00ml ) に擾拌しながら滴下す る。 析出固体を濂取し、 滅圧下 50てで1 5時間乾燥し、 淡褐色固体の粗生成物 (2. 07 g) を得た。
次いで、 この粗生成物 （30 Omg) をメチルアミン齚酸塩 （30 Omg) 、 トリェチルァミ ン （0. 6ml) のジォキサン （2m l) 及び水 （5m l ) の混 合溶媒に加え、 室温で 1昼夜攪拌した。 ^酸ェチルを加え、 有機層を水、 1 Nク ェン酸、 飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した 後、 残留物にィ'ソブロピルエーテルを加え、 滤取し、 白色固体の表題化合物 （ 1 0 Omg、 収率 50 %) を得た。
なお、 上記の実施例 3、 5、 1 2は参考例である。
Figure imgf000030_0001
試験例 1一 1 (シクロォキシゲナーゼに対する阻害活性試験）
酵素活性は14 Cァラキドン酸のブロスタグランジン （PG) H2 及びその分解 物への変換率より求めた。 即ち、 へマチン （2 uM) 及びトリブトファン （5m M) を含む 1 0 OmMトリス一塩酸緩衝液 （pH 8) 1 4 0 / 1に検体 （2 0 1 ) 、 酵素液 （2 0 1 ) 及び蒸留水 （ 1 0 z 1 ) を加え、 よく攪拌した後、 2 4°Cで 5分間ブレインキュベーシヨンを行った。 更に、 14Cァラキドン酸溶液 （ 1 0 1 ) を加え、 24 'Cで反応させた後、 - 2 0でに水冷したェチルエーテル ノメタノール Z 1 Mクェン酸 （3 0Z4Z 1 ) 溶液 （40 1) を加えることに より反応を停止させた。 その後、 3 0 0 0 r pmで 5分間遠心することにより得 られたエーテル層を薄層ブレートに載せ、 ェチルエーテル メタノールノ酢酸 （ 9 0/2/0. 1 ) で展開し、 ァラキドン酸から PGH2 及びその分解物への変 換率 （A) を測定した。 また検体を加えない場合の変換率 （B) も測定し、 下記 のごとき数式により阻害率を算出し、 検体の 5 0 %阻害に必要な膿度 （ I Cso) を求めた。
阻害率 = ( 1一 AZB) X 1 0 0
なお、 シクロォキシゲナーゼー 1の酵素液としては、 ヒッジ精囊腺ミクロソー ム画分 l mgZm l (C a yma n C h em i c a l C omp a n y社製） を用い、 シクロォキシゲナ一ゼー 2の酵素液としてはヒッジ胎盤可溶化画分 4 0 0 0 υ n i t s / 1 (C a yma n C h em i c a l C omp a n y社製） を用いた。
結果を表 7に示した。
表 7 試験例 1一 1 (シクロォキシゲナーゼに対する阻害活性）
Figure imgf000032_0001
*：検体 1 0 0 Mにおける阻害率を示す。 試験例 1 一 2 (シクロォキシゲナ一ゼに対する阻害活性試験）
シクロォキシゲナーゼー 1の酵素液をヒト血小板より調整した酵素、 シクロォ キシゲナーゼ— 2の酵素液を I n V i t r o g e n社のキッ トを使用してヒトシ クロォキシゲナーゼー 2の c D NAを酵母に組み込み発現させた酵素に変えて、 上記試験例 1 - 1 と同様の試験を行った。
結果を表 8に示した。 表 8 試験例 1一 2 (シクロォキシゲナ一ゼに対する阻害活性）
Figure imgf000033_0001
試験例 2 (力ラゲニン誘発足浮腫に対する効果試驗）
Do n r y u系雄性ラットの左後肢足に生理食塩水で調整した 1 %力ラゲニン (0. 05m l) を皮下注射し、 足浮腫を誘発させた。 足浮腫の程度は力ラゲ二 ン投与 3時間後の足容積を測定することにより評価した。 検体 （1、 3、 1 0、 3 Omg/k g) は、 力ラゲニン投与 1時間前に経口投与しておき、 その抑制程 度を検討した。 阻害活性は対照群に比べ検体が 30%阻害するのに必要な用量 （ ED30) で表示した。 結果を表 9に示した。
表 9 試験例 2 (ラッ トカラゲニン誘発足浮腫に対する効果）
ラッ トカラゲニン誘発足浮腫
実施例
ED30 (mg/kg .o.)
1 5. 4
2 (A) 1 0. 8
1 0 (A) 5. 4
1 1 (A) 9. 5
1 4 4. 5
イン ドメ夕シン 2. 9 試験例 3 (胃澳瘍形成に及ぼす効果試験）
D 0 n r y u系雄性ラッ トに検体 （ 1 0 OmgZk g) を経口投与 （1 0m l /kg) し、 6時間後にラッ ト胃部を露出させ、 0. 1 ホルマリンで固定した c 胃を切開した後、 澳疡形成の度合を評価した。 結果を表 1 0に示した。 表 1 0 試験例 3 (ラッ ト胃潢瘘形成に及ぼす効果）
Figure imgf000034_0001
「産業上の利用可能性 J
本発明化合物又はその医薬上許容し得る塩は、 ォキサゾ一ル環の 4位又は 5位 の一方にメチルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルアミノスルホ ニル基で置換されたフエ二ル基を有し、 他方に低极アルキル基で置換されてもよ ぃシクロアルキル基又は低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されてもよ いチェニル基又はフリル基を有し、 かつ 2位に低級アルキル基を有することによ り、 消化管障害等の副作用を少なく した優れた解熱作用、 鎮痛作用、 抗炎症作用 を有するォキサブール誘導体を提供し得たものである。
即ち、 本発明化合物は、 選択的に COX— 2を阻害することにより、 従来の N S A I Dにおいて発現していた消化管障害等の副作用を低減でき、 今までにない 解熱、 镇痛、 抗炎症剤として有効である。
また、 COX— 2産物が因子となり得る疾患、 例えば、 喘息、 リウマチ等の治 療剂としての有用性も期待できる。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000035_0001
(式中、 R又は の一方がメチルスルホニルフエニル基、 アミノスルホニルフ ェニル基又はアルキルァミノスルホニルフヱニル基であり、 他方が低級アルキル 基で置換されてもょ 、炭素数 5乃至 7のシクロアルキル基、 低极ァルキル基若し くはハロゲン原子で置換されてもよいチェニル基又は低极アルキル基若しくはハ ロゲン原子で置換されてもよいフリル基であり、 R 2 は低級アルキル基である） で表わされるォキサゾール誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
2 . R又は の一方がメチルスルホユルフェニル基又はアミノスルホニルフエ ニル基であり、 他方がシクロへキシル基、 又はメチル基若しくはハロゲン原子で 置換されてもよいチェニル基であり、 かつ R 2 がメチル基である請求の範囲第 1 項記載のォキサゾール誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
3 . R , がメチルスルホニルフエニル基又はアミノスルホニルフエニル基であり、 Rがシクロへキシル基、 5—ハロー 2—チェニル基又は 5—メチルー 2—チェ二 ル基であり、 かつ R 2 がメチル基である請求の範囲第 2項記載のォキサゾール誘 導体又はその医薬上許容し得る塩。
4 . R , がメチルスルホニルフエニル基である請求の範囲第 3項記載のォキサブ ール誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
5 . R , がアミノスルホニルフヱニル基である請求の範囲第 3項記載のォキサゾ ール誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
6 . 4ーシクロへキシルー 2—メチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） ォキサゾール；
5 - ( 4 —メチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 4一 （4ーメチルシク 口へキシル） ォキサブール；
4ーシクロへブチルー 2—メチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフヱニル） ォ キサゾール；
4ーシクロペンチルー 2—メチルー 5— （4ーメチルスルホニルフエニル） ォ キサゾ一ル；
4 - ( 2—フリル） 一 2—メチルー 5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） ォ キサゾ一ル；
5— （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 4一 （3—チェニル） ォキサブール；
5 - ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 4一 （2—チェニル） ォキサゾ一ル；
4— ( 4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 2—メチルー 5— （2—チェニル） ォキサブール；
4一 （ 5—クロロー 2—チェニル） 一 2—メチルー 5— （4ーメチルスルホニ ルフヱニル） ォキサブール；
5 - ( 5—クロロー 2—チェニル） 一 2—メチルー 4 - ( 4ーメチルスルホニ ルフヱニル） ォキサゾ一ル：
5 - ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 4一 （ 5—メチルー 2 一チェニル） ォキサブール；
- ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—メチルー 5— （ 5—メチルー 2 一チェニル） ォキサゾール；
5 - ( 4一アミノスルホニルフエニル） 一 4ーシクロへキシルー 2—メチルォ キサブール：
5 - ( 4—アミノスルホニルフエニル） 一 4— ( 5—クロロー 2—チェニル） 一 2—メチルォキサブール；
ーシクロへキシルー 2—メチルー 5— （4一メチルァミノスルホニルフエ二 ル） ォキサブールからなる群から選ばれる請求の範囲第 1項記載のォキサゾ一ル 誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
7 . 4—シクロへキシルー 2—メチル一 5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） ォキサゾール；
4一 （ 5—クロロー 2—チェニル） 一 2—メチルー 5— （4ーメチルスルホニ ルフヱニル） ォキサブール；
5— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） — 2—メチルー 4一 （5—メチルー 2 一チェニル） ォキサブール：
5— （ 4一アミノスルホニルフエニル） 一 4ーシクロへキシルー 2—メチルォ キサゾールからなる群から選ばれる請求の範囲第 3項記載のォキサブール誘導体 又はその医薬上許容し得る塩。
8 . 請求の範囲第 1項記載のォキサブール誘導体又はその医薬上許容し得る塩を 有効成分としてなるシクロォキシゲナーゼー 2阻害剤。
9 . 請求の範囲第 1項記載のォキサブール誘導体又はその医薬上許容し得る塩を 有効成分としてなる抗炎症剤。
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