WO1996023772A1 - N-hydroxyurea derivatives - Google Patents

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WO1996023772A1
WO1996023772A1 PCT/JP1996/000204 JP9600204W WO9623772A1 WO 1996023772 A1 WO1996023772 A1 WO 1996023772A1 JP 9600204 W JP9600204 W JP 9600204W WO 9623772 A1 WO9623772 A1 WO 9623772A1
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phenyl
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PCT/JP1996/000204
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Toshiya Komatsu
Yoshikazu Kawahara
Tsutomu Fujii
Michika Takano
Norie Hara
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Nikken Chemicals Co Ltd
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel N-hydroxydrea derivative, which has a lipoxygenase inhibitory action and a thromboxane synthase inhibitory action, and thus is useful for treating or alleviating allergic diseases or inflammatory diseases. Useful.
  • Nbokisan A 2 Their to Roy co Application Benefits E down acids and collected by filtration Nbokisan A 2 are both, asthma, psoriasis, enteritis, nephritis, ulcers, etc. Keru you to allergic reactions that cause various diseases important ischemia It turned out to be a chemical mediator.
  • thromboxane synthase for example, an imidazole derivative (DE-A-2923815) is known.
  • a compound that inhibits 5 lipoxygenase For example, a benzothiophene derivative (EPA-279263) is known.
  • EPA-279263 a benzothiophene derivative
  • a known compound that inhibits one enzyme may be used for the treatment or alleviation of the above diseases. It can have a greater effect.
  • Roy co preparative Lin acids and collected by filtration Nbokisan A compound both the can and suppresses this also the production of 2, i.e., Li Pokishigena one peptidase inhibitory action and collected by filtration Nbokisan synthetase inhibitors two effects
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an action.
  • X represents 0 or S
  • B represents an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms
  • 2 to 6 represents a alkenylene group, an m-phenylene group, or a p-phenylene group
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom
  • 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl group
  • R 2 has a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group, or a substituent.
  • a phenyl group or a methanesulfonyl group which may be represented
  • a pharmaceutical composition comprising the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a carrier, preferably a therapeutic agent for allergic diseases or inflammatory diseases. Particularly preferably, anti-asthmatics are provided.
  • R, R ' is a lower alkyl group having a carbon number of 1-4 of R 2, methylation group, Echiru group, an i Sopuro propyl group or a butyl group, and the like can and Ageruko.
  • Examples of the methyl group substituted with a halogen atom for R include a trifluoromethyl group and a difluoromethyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms of R include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • Examples of the cycloalkyl group for R 2 include a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, and a cycloheptyl group.
  • Examples of the phenyl group which may have a substituent of R 2 include a phenyl group, a methyl group, a methyl group and a methyl group. Examples include a ethoxy group, an ethoxy group, and a phenyl group substituted by a halogen atom or the like.
  • R include a hydrogen atom, a fluorine atom, an isopropyl group, a methoxy group, and a trifluoromethyl group, and particularly a hydrogen atom.
  • R 1 include a hydrogen atom and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, particularly a hydrogen atom and a methyl group.
  • Preferred groups for R 2 include a hydrogen atom, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, and a methoxyphenyl group, especially a hydrogen atom or a cyclohexyl group. Can be mentioned.
  • Preferred compounds of the present invention include all the compounds (compounds 1 to 48) synthesized in the examples. Among these compounds, particularly preferred compounds include the following compounds.
  • the compound in which CH is CH-CH 2 , CH-0 or CH has one or more asymmetric carbon atoms, and has one or more diastereomers.
  • the present invention includes both isomers and a mixture of isomers. If necessary, the isomers can be separated from the mixture of isomers by a fractional crystallization method or chromatographic method.
  • compounds having a carbon-carbon double bond in the molecule there are two types of geometric isomers, and the present invention includes both isomers and a mixture of isomers.
  • each geometric isomer can be separated from the mixture of isomers by a fractional crystallization method or a chromatographic method.
  • the N-hydroxydrea derivative represented by the formula (I) may be a pharmacologically acceptable salt.
  • inorganic acid salts formed from hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, bisulfuric acid, phosphoric acid, etc., and formic acid acetic acid, cunic acid, fumaric acid, dalconic acid, lactic acid, maleic acid, succinic acid
  • Organic acid salts formed from acids, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and the like can be mentioned, and the compound of the present invention can be produced by many methods.
  • Step 1 First, carboxylic acid (ii) is synthesized from 3-benzopyridine (i) by a known standard method (Wittig reaction). Step 2: From carboxylic acid (ii), Esters (iii) by known methods ) And (iV).
  • Step 3 Ester (iii) is converted to alcohol (V) by using various reducing agents, such as aluminum hydride, etc.
  • Step 4 Aldehyde (vi) is obtained by oxidizing alcohol ) Is synthesized.
  • the oxidation reaction used in this step can be performed, for example, by the method of D. Swern, et al. [Journal of Organic Chemistry] Vol. 43, p. 1978].
  • Step 5 The aldehyde (vi) is reacted with hydroxylamine hydrochloride to synthesize oxime (vii).
  • Step 6 Oxime (vii) is reduced with a reducing agent such as sodium cyanoborohydride to obtain hydroxylamine (Viii).
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • Step 7 Compound l (ix) is obtained by reacting hydroxylamin (Viii) with trimethylsilyl succinate.
  • Steps 8 to 13 First, a known method by S. Ohkawa, et al. [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 267, 1991], that is, using 3-bromopyridin as a raw material, acylation (step 8), and trimethylsilyl (TMS) (step 9) to obtain ketone (X ) Is synthesized.
  • Grignard reagent (xi) is added to this (X) (step 10), deprotected (step 11), dehydrated (step 12), and deacetylated (step 13). This leads to alcohol (xi i).
  • Steps 14 and 15 At this stage, the reaction with N, 0-bis (tert-butoxycarbonyl) hydroxylamine is carried out using the conditions of the Mitsunobu reaction from (Xii), and N, 0 is protected. Hydroxylamine induction Synthesize body (xi ii). Subsequently, acid hydrolysis leads to hydroquinamine (xiv) (see WO92 / 01682).
  • Step 16 At this stage, the final target compound 4 (XV) is obtained in the same manner as in Step 7 in the synthesis of compound 1.
  • compound 5 is synthesized according to the following reaction step.
  • Other compounds can be synthesized with reference to this step.
  • Step 17 First, / S-unsaturated ester (xvi) is synthesized from 3-benzoylpyridine (i) by a known standard method (Horner-Emmons reaction). The reaction is carried out within the range of -78 ° C to room temperature, and the most preferred reaction temperature is from 30 ° C to 110 ° C.
  • Step 18 An ester (xvii) is synthesized from a, an unsaturated ester (xvi) by a known method, for example, a catalytic hydrogenation reaction using a catalyst such as activated carbon with palladium.
  • Step 19 An alcohol (xviii) is produced by reducing the ester (xvii) with various reducing agents such as aluminum hydride and the like.
  • compound 30 is synthesized according to the following reaction steps. Other compounds can be synthesized with reference to this step.
  • Step 20 First, the silyl form (xxii) is condensed with 3—benzylpyridine (XX) with 7—t—butyldiphenylsilyloxyheptyl-1—bromide (XXi). obtain.
  • a strong base such as lithium diisopropylamine (LDA) is used.
  • Step 21 In this step, alcohol (xxiii) is synthesized from silyl form (xxii).
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • Step 22 An aldehyde (xxiv) is synthesized from the alcohol (xxiii) by the same reaction as in step 4 in the synthesis of compound 1.
  • Step 23 In this step, alcohol (XXV) is synthesized by reacting aldehyde (xxiv) with methylmagnesium bromide (MeMgBr) or the like.
  • compound 30 (xxvi) is obtained by the same reaction as in steps 14 to 16 of the synthesis of compound 4 (using cyclohexyloxy cyanate instead of trimethylsilyl cyanocyanate). Get.
  • A represents the CH- CH 2 or CH- 0
  • B is alkylene les down group 6 having 2 to carbon atoms, m - represented by full We two les emission group or p- full We two les emissions group
  • Compounds, for example, compound 46 are synthesized according to the following reaction steps. Other compounds can be synthesized with reference to this step.
  • Step 24 Chloride (xxvii) and methylester m-hydroxybenzoate (xxviii) are converted to a base (eg, calcium carbonate, sodium hydride, etc.).
  • a base eg, calcium carbonate, sodium hydride, etc.
  • Step 2526 The ester (xxix) is converted to the aldehyde (XX) via the alcohol (XXX) by the same reaction as in Step 3 of Compound 1 synthesis and Step 4. xi).
  • Step 27 Alcohol (xxxii) is synthesized from aldehyde (XXXi) by the same reaction as in step 23 of compound 30 synthesis.
  • Step 28 Ketone (xxxii i) is synthesized from alcohol (xxxi i).
  • the oxidation reaction used can be carried out, for example, according to the method of ERH Jones, et al. (See Journal of Chemical Society, p. 2548, 1953). .
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention can be easily prepared by reacting the compound of the present invention with the above-mentioned nontoxic inorganic or organic acid by a conventional method.
  • the compound of the present invention When used as a therapeutic agent for allergic diseases or inflammatory diseases, it can be administered by an appropriate administration method such as oral or parenteral.
  • Examples of the form for oral administration include tablets, granules, capsules, pills, and powders, and examples of parenteral administration include injections, inhalants, suppositories, Liquids and the like.
  • parenteral administration include injections, inhalants, suppositories, Liquids and the like.
  • these pharmaceutical compositions for administration they can be prepared using the compound of the present invention or a salt thereof according to a conventional method.
  • excipients such as lactose, glucose, corn starch, and sucrose
  • disintegrants such as calcium carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, calcium stearate, and stearin Lubricants such as magnesium phosphate, tanolek, polyethylene glycol, hydrogenated oil, etc., hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polypropylene
  • binders such as benzyl alcohol, gelatin, and gum arabic
  • wetting agents such as glycerin and ethylene glycol
  • other surfactants and flavoring agents as needed.
  • diluents such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, and tragarant gum is necessary.
  • Solubilizers, buffers, preservatives, fragrances, coloring agents and the like can be used accordingly.
  • the dosage unit of the compound of the present invention is 1 to 3000 mg, preferably 30 to 800 mg, per adult per day for oral administration. In the case of parenteral administration, it is administered in the range of 0.5 to 500 mg / day, preferably 1 to 50 mg / day, each day
  • Desired therapeutic effects can be expected with one to three divided doses.
  • 6-Heptenoic acid (18.74 g) was obtained as white crystals.
  • Example 1 The above compound was synthesized in the same manner as in Example 1 below using ( ⁇ ) -7-phenyl-7- (3-pyridyl) -6-heptenoic acid ethyl ester obtained in Example 1 (2). did.
  • C-NMR CDC1 3) : ⁇ 27.60, 27.74, 49.28, 49.32, 79.37, 12 2.97, 123.08, 123.63, 123.90, 124.03, 124.47, 125.67, 125.98, 129.29, 129.72, 129.79, 129.95, 130.52, 131.05, 131.32 , 13 3.94, 134.32, 134.58, 137.27, 137.38, 137.78, 139.83, 142.75, 147.93, 148.42, 148.84, 150.18, 161.66.
  • dimethyl sulfoxide (3.7 mL, 0.052 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C to a solution of oxazinol chloride (2.2 mL, 0.026 mmol) in dichloromethane (120 mL), and the mixture was added for 30 minutes. Stirred.
  • ⁇ -NR DMSO-de: ⁇ 1.59-1.64 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 7.03-7, 43 (m, 2H) 11H), 7.60 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.45 (d, 1H).
  • Example 9 DMSO-de: ⁇ 1.59-1.64 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 7.03-7, 43 (m, 2H) 11H), 7.60 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.45 (d, 1H).
  • ⁇ -NR DMSO-de: ⁇ 1.06-1.73 (m, 12H), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 5.99 (d, 1H ), 7.05-7.25 (m, 6H), 7.66 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.90 (brs, 1H).
  • N-hydroxy-N- [4-phenyl-4- (3-pyridyl) butyl] urea 61
  • methansulfonyl chloride 0.1 mL, 2.158 mmol
  • 5 ml of water was added dropwise, extracted with ethyl acetate and washed with saturated saline.
  • the extract was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography.
  • the residue was purified by HPLC to give N-hydrazine-N'-methansulfonyl-N- [4-phenyl-4- (3-pyridyl) butyl] urea (697 mg).
  • Example 4 The same reaction as in (5) to (7) of Example 4 was carried out from 5-phenyl-5- (3-pyridyl) -1_pentanol (but instead of trimethylsilylsilisiana) N-hydroxy-N'-phenyl-N- [5-phenyl-5- (3-pyridyl) pentyl] thiourea was synthesized by the use of a dinitrothiocyanate).
  • 6-Phenyl-6- (3-pyridyl) -2-pentenoic acid methyl ester (9.98 g, 35.46 mmol) is treated in the same manner as in Example 5, (2) to (3).
  • 6-phenyl-6- (3-pyridyl) -1-hexanol (8.22 g) was synthesized.
  • 6-Phenyl-6- (3-pyridyl) -trihexanol (3 g, 11.75 mmol) was reacted in the same manner as (1) in Example 6 to give 6-phenyl-.
  • 6_ (3-Pyridyl) hexanal (2.75 g) was obtained.
  • 6-Phenyl-6- (3-pyridyl) -trihexanol gives a reaction similar to that of Example 4 (5) to (7) (instead of trimethylsilyl-silisiana).
  • N-hydroxy_N- [6-phenyl-6- (3-pyridyl) hexyl] thiourea was synthesized by using trimethylsilylisothiocyanate in .
  • ⁇ -NR DMSO-de: ⁇ 0.99 (t, 3H), 1.17-1.45 (m, 6H), 2.00-2.06 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.97 (t, 1H), 6 • 80 (t, 1H), 7, 17 (t, 1H), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.71 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H) , 8.53 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
  • ⁇ -NR DMSO-de: ⁇ 1.04-1.68 (m, 18H), 1.99-2.04 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.14-7.32 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
  • - ⁇ '-Methanesulfonyl - ⁇ - [7-Phenyl-7- (3-pyridyl) heptyl Urea (0.33 g) was obtained.
  • Example 2 The same operation as (5) to (7) in Example 1 was carried out from 11-phenyl-l- (3-pyridyl) decane-2-one. N'-cyclohexyl-N-hydroxy-N- [1-methyl-10-phenyl-10- (3-pyridyl) decyl] Urea (0.23 g) was obtained.
  • Example 36 The above compound was obtained using the m-bromobenzotrif in Example 36 (1).
  • the compound was synthesized by performing the same reaction in the following, using 4-bromoazole instead of chloride.
  • Example 36 The above compound was synthesized by using 1-bromo-4-isoisopropylbenzene instead of m-bromobenzotrifluoride in Example 36 (1), and performing the same reaction as described below.
  • Tri- (3-pyridyl) benzyl chloride hydrochloride (4.17 g, 17.35 mmol), methyl 3-hydroxybenzoate (2.03 g, 13.35 mmol), charcoal Dimethylformamide (45 mL) was added to a mixture of potassium acid (5.54 g, 40.05 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 week. After the reaction, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain methyl 3- [ ⁇ - (3-pyridyl) benzyloxy] benzoate (2.34 g).
  • ⁇ -NR DMSO-de: ⁇ 1.27 (d, 3H), 3.37 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.96-7.38 (m , 10H), 7.75 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.97 (s, 1H).
  • lactose and corn starch are mixed until uniform, a 5 W / V% ethanol solution of hydroxypropyl cellulose is added, kneaded and granulated. After passing through a 16-mesh sieve and sieving, the tablets are compressed in a conventional manner, and the weight per tablet is 130 mg, the diameter is 7 mni, and the active ingredient content 25 mg tablets were used.
  • Test example 1 lipoxygenase inhibitory effect test
  • Wistar male rats (Clear Japan) were intraperitoneally administered with 12% casein sodium, and after 16 hours, intraperitoneal lavage was performed to collect polymorphonuclear leukocytes.
  • the polymorphonuclear leukocytes thus obtained-phosphate buffer (137mM NaCl, 3mM K CI, 8mM Na 2 HP0 ,, 2roM KH 2 P0,) was suspended in (2.5xl0 5 cells / 0.4mL), test compound (final concentration 10- 5 M) added to 1 0 minutes, the the et, force Rushiumu solution (10mM CaCl 2, 0.86J3 ⁇ 4 NaCl) 0.
  • TxSI tromboxane production
  • Table 1 shows that the compound of the present invention is a compound having both lipoxygenase inhibitory activity and thromboxane synthase inhibitory activity.
  • a test compound suspended in 5% arabic gum was orally administered to a guinea pig sensitized with ovalbumin, and the inhibitory effect on antigen-induced airway constriction 1 hour after administration was determined by the Konzett-R0ssler method. Measured.
  • a force neuron was inserted into the respiratory tract and connected to a ventilator, and a force urine was inserted into the jugular vein.
  • mg / kg suxametonium and 5 mg / kg mepyramine were treated.
  • guinea pigs were allowed to inhale atomized ovalbumin from a nebulizer to induce airway contraction, and the airway contraction inhibitory activity was determined from the ratio of the amount of airflow from the ventilator to the amount of outflow to the detector.
  • Compound 7 was used as a test compound, and 0KY-046, a thromboxane synthase inhibitor, and A-64077, a 5-riboxygenase inhibitor, were used as control drugs. The results are shown below.
  • mice (7 weeks old, 5 mice per group) were used.
  • the test compound (Compound 7) was suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose and administered intraperitoneally at a rate of 10 ml / kg. The animals were observed for survival up to 7 days after administration.
  • the compound of the present invention has a strong lipoxygenase inhibitory activity and a strong thromboxane synthase inhibitory activity, it is useful as a therapeutic agent for allergic diseases or inflammatory diseases, specifically, arachidonic acid. It is useful as a therapeutic or preventive agent for various diseases caused by metabolites of, for example, asthma, psoriasis, enteritis, nephritis, ischemia and the like.

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Description

明 細 書
N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体 技術分野
本発明は、 新規な N — ヒ ドロキシゥ レア誘導体に関し、 この化合 物は、 リ ポキシゲナーゼ阻害作用と ト ロ ンボキサン合成酵素阻害作 用を有するため、 ァ レルギ一性疾患または炎症性疾患の治療または 緩和に有用である。
背景技術
近年、 喘息等のアレルギー性疾患におけるケ ミ カルメ デイ エ一夕 一の役割が急速に解明され、 ヒ スタ ミ ンに加え P A F、 ロイ コ ト リ ェン類、 ト ロ ンボキサン等が知られるようになった。 このうち、 口 ィ コ ト リ ェン類は、 ァラキ ドン酸より 5 — リ ポキシゲナ一ゼの作用 によ生合成されることが、 また、 ト ロ ンボキサン A 2 は、 ァラキ ド ン酸より シク ロォキシゲナ一ゼの作用を経た後 ト ロ ンボキサン合成 酵素により生合成されることが解明された。 そ して、 ロイ コ ト リ ェ ン類及び ト ロ ンボキサン A 2 は、 いずれも、 喘息、 乾せん、 腸炎、 腎炎、 潰瘍、 虚血などの各種疾患の原因となるア レルギー反応にお ける重要なケ ミ カルメ ディ エ ーターであるこ とが判明した。 ト ロ ン ボキサン合成酵素を抑制する化合物と しては、 例えばィ ミ ダゾール 誘導体 （DE -A - 2923815) が知られており、 一方、 5 _ リ ポキシゲナ ーゼを抑制する化合物と しては、 例えばベンゾチォフ ェ ン誘導体（E P-A- 279263) が知られている。 しかし、 ト ロ ンボキサン合成酵素と 5 一 リ ポキシゲナーゼの両方を抑制するこ とができれば、 一つの酵 素を抑制する公知化合物より、 上記の各種疾患の治療または緩和に より大きな効果をもたらすこ とができる。
最近になり、 このよ う な両メ デイ エ一ターの生合成を抑制する化 合物と してキノ ン誘導体 （特開昭 6 3 - 4 5 2 5 7号公報、 特開平 5 - 7 8 3 2 1 号公報参照） 、 ク ロマ ン誘導体またはジ ヒ ドロベン ゾフ ラ ン誘導体 （特開平 5 — 3 1 0 7 2 4 号公報） 、 イ ミ ダゾリ ル フ エ ノ ール誘導体 （特開平 6 — 9 5 7 1 号公報） 、 ア ミ ノ クマラ ン 誘導体 （特開平 6 — 4 1 1 2 3号公報） が知られるよう になった。 発明の開示
本発明の目的は、 ロイ コ ト リェン類と ト ロ ンボキサン A 2 の生成 を両方と も抑制する こ とができる化合物、 即ち、 リ ポキシゲナ一ゼ 阻害作用と ト ロ ンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用をあわせ 持つ新規な化合物を提供するこ とにある。
本発明に従えば、 式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aは CH、 CH - CH 2、 CH- 0、 または C = CHを表わし、 Xは 0又 は Sを表わし、 Bは炭素数が 1 〜 8 のアルキ レ ン基、 炭素数が 2〜 6 のァルケ二 レ ン基、 m-フ ヱニ レ ン基、 または p -フ ヱニ レ ン基を表 わし、 Rは水素原子、 ハロゲン原子、 ハロ ゲ ン原子が置換していて もよい炭素数が 1 〜 4 のアルキル基、 ハロゲン原子が置換していて もよい炭素数が 1 〜 4 のアルコキシ基、 またはニ ト ロ基を表し、 R 1 は水素原子、 炭素数が 1〜 4 の低級アルキル基、 またはフ ヱニル 基を表わし、 R 2 は水素原子、 炭素数が 1〜 4 のアルキル基、 シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいフ ヱニル基、 又はメ タ ン スルホ二ル基を表わす） で表わされる N — ヒ ドロキシゥ レア誘導体 又はその薬理学的に許容される塩が提供される。
本発明に従えば、 また、 前記誘導体又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分と し、 担体と組合せて成る医薬組成物、 好ま し く は ァ レルギ一性疾患又は炎症性疾患治療薬、 特に好ま し く は抗喘息薬 が提供される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を更に詳細に説明する。
式 （ I ) で表わされる N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体において、 A と Bの好ま しい組み合わせと しては、 Aが CHを表すとき、 Bは炭素 数が 1〜 8 のアルキレン基を表し、 Aが CH -CH 2又は CH -0を表すとき 、 Bは炭素数が 2〜 6 、 好ま し く は 2〜 4 のァルケ二レン基、 m -フ ェニレン基、 または p-フ ヱニレン基を表わし、 Aが C = CHを表すとき 、 Bは炭素数が 1〜 8、 好ま し く は 1〜 5 のアルキレン基を表す。 また、 R、 R ' 、 R 2 の炭素数が 1〜 4 の低級アルキル基と しては 、 メ チル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基又はブチル基等を挙げるこ とができる。 Rのハロゲン原子が置換したメ チル基と しては、 ト リ フルォロメ チル基、 ジフルォロメ チル基等を挙げることができる。
Rの炭素数が 1〜 4の低級アルコキシ基と しては、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 プロポキシ基等を挙げるこ とができる。 R 2 のシク ロア ルキル基と しては、 シク ロへキシル基、 シク ロペンチル基、 シク ロ へプチル基等を挙げるこ とができる。 R 2 の置換基を有していても よいフ Xニル基と しては、 フ ヱニル基及びメ チル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 ハロゲン原子等が置換したフ ヱニル基を挙 げるこ とができる。
次に式 （ I ) で表される N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体の好ま しい 基を示す。 Rの好ま しい基と しては、 水素原子、 フ ッ素原子、 イ ソ プロ ピル基、 メ トキシ基又は ト リ フルォロメ チル基、 特に水素原子 を挙げるこ とができる。 R 1 の好ま しい基と しては、 水素原子又は 炭素数が 1 〜 4の低級アルキル基、 特に、 水素原子又はメ チル基を 挙げるこ とができる。 R 2 の好ま しい基と しては、 水素原子、 ェチ ル基、 イ ソプロ ピル基、 シク ロへキシル基、 フ ヱニル基、 又はメ 卜 キシフ ヱニル基、 特に水素原子又はシク ロへキシル基を挙げるこ と ができる。
本発明の好ま しい化合物と しては、 実施例で合成した全ての化合 物 （化合物 1 〜化合物 4 8 ) を挙げるこ とができる。 これらの化合 物のう ち、 特に好ま しい化合物と して、 以下の化合物を挙げるこ と ができる。
(化合物 1 ) N— ヒ ドロキシ _ N— [ ( E ) — 7 — フ エ二ルー 7 ― ( 3 — ピ リ ジル） 一 6 —ヘプテ ン一 1 —ィ ル] 尿素
(化合物 2 ) N— ヒ ドロキシ— N— [ ( Z ) 一 7 — フ ヱニルー 7 一 （ 3 — ピリ ジル） — 6 —ヘプテ ン一 1 一 ィ ル] 尿素
(化合物 3 ) Ν' ー シ ク ロへキンルー Ν— ヒ ドロキシ一 Ν— [ ( Ζ ) _ 7 — フ エ二ルー 7 — （ 3 — ピリ ジル） 一 6 —ヘプテ ン一 1 一 ィル] 尿素
(化合物 4 ) Ν— ヒ ドロキシ— Ν— [ 4 — ( 3 — ピ リ ジル） — 4 一 （ 3 — ト リ フルォロ メ チルフ エニル） — 3 — ブテ ン一 1 —ィ ル] 尿素
(化合物 7 ) Ν— ヒ ドロキシー Ν— [ 4 一 フ エ二ルー 4 — ( 3 - ピリ ジル） プチル] 尿素 (化合物 9 ) N， ー シ ク ロへキ シルー N— ヒ ドロキシー N _ [ 4 一 フ ヱニルー 4 一 （ 3 — ピ リ ジル） ブチル] 尿素
(化合物 1 0 ) N' — シ ク ロへキシルー N— ヒ ドロキシー N— [ 4 一フ エニル— 4 — ( 3 — ピ リ ジル） ブチル] チォ尿素
(化合物 1 1 ) N— ヒ ドロキシー N' — （ 3 — メ トキシフ ヱニル ) — N— [ 4 — フ エ 二ルー 4 一 ( 3 _ ピリ ジル） プチル] 尿素
(化合物 1 7 ) N— ヒ ドロキシ一 N— [ 5 —フ ヱニルー 5 — ( 3 — ピ リ ジル） ペンチル] 尿素
(化合物 2 0 ) N— ヒ ドロキシ一 N— [ 6 — フ ヱニルー 6 _ ( 3 一 ピ リ ジル） へキシル] 尿素
(化合物 2 2 ) N— ヒ ドロキシ— N— [ 6 — フ ヱニルー 6 — ( 3 — ピ リ ジル） へキシル] チォ尿素
(化合物 2 3 ) N， —ェチルー N— ヒ ドロキシ— N— [ 6 — フ エ 二ルー 6 — （ 3 — ピ リ ジル） へキシル] 尿素
(化合物 2 4 ) N— ヒ ドロキシ— N— [ 7 — フ ヱニルー 7 — ( 3 一 ピ リ ジル） ヘプチル] 尿素
(化合物 2 5 ) N' — シ ク ロへキシルー N— ヒ ドロキ シ一 N— [ 7 — フ ヱニル— 7 — （ 3 — ピ リ ジル） ヘプチル] 尿素
(化合物 2 6 ) N— ヒ ドロキシ一 N' - ( 3 — メ ト キシフ エ二ル ) 一 N— [ 7 — フ ヱニルー 7 — ( 3 — ピ リ ジル） ヘプチル] 尿素
(化合物 2 8 ) N— ヒ ドロキシ一 N— [ 1 — メ チルー 7 —フ エ二 ル— 7 — （ 3 — ピ リ ジル） ヘプチル] 尿素
(化合物 2 9 ) N— ヒ ドロキン一 N' — フ ヱニルー N— [ 8 — フ ェニルー 8 — ( 3 — ピ リ ジル） ォク チル] チォ尿素
(化合物 3 2 ) Ν' — シ ク ロへキシル一 Ν— ヒ ドロキシ一 Ν— [ 1 —メ チル一 9 —フ エ二ルー 9 — ( 3 — ピ リ ジル） ノ ニル] チォ尿 素 (化合物 3 3 ) N— ヒ ドロキシー N— [ 1 0 — フ エニル一 1 0 — ( 3 — ピ リ ジル） デシル] 尿素
(化合物 4 0 ) N-ヒ ドロキシ -N- [(E)-7-フ ヱニル -7- (3-ピリ ジル )-2-ヘプテン- 1- ィル] 尿素
(化合物 4 1 ) N-ヒ ドロキシ - N- [(E)- 1-メ チル -7- フ ヱニル- 7- ( 3-ピリ ジル） -2-ヘプテン - 1- ィ ル] 尿素
(化合物 4 2 ) N-ヒ ドロキシ - N- [3- [ a -(3-ピリ ジル） ベン ジル ォキシ] ベン ジル] 尿素
(化合物 4 3 ) N -ヒ ドロキシ - N-[4- [ -(3-ピ リ ジル） ベン ジル ォキシ] ベンジル] 尿素
(化合物 4 4 ) N， - シ ク ロへキシル -N- ヒ ドロキシ -N- [3- [ a -( 3-ピ リ ジル） ベンジルォキシ] ベン ジル] 尿素
(化合物 4 5 ) N -ヒ ドロキシ- Ν' - (3- メ トキシフ ヱ二ル）- Ν- [3 - [ α - (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ベン ジル] 尿素
(化合物 4 6 ) Ν-ヒ ドロキシ -Ν- [3- [ a -(3-ピリ ジル） ベンジル ォキシ]- α - メ チルベンジル] 尿素
(化合物 4 7 ) Ν-ヒ ドロキシ - Ν- [3- [ β -(3-ピ リ ジル） フ ヱネチ ル] ベン ジル] 尿素
(化合物 4 8 ) Ν-ヒ ドロキシ [3- [ /3 -(3-ピ リ ジル） フ ヱ ネチ ル]- α - メ チルベンジノレ] 尿素
式 （ I ) によって表わされる Ν— ヒ ドロキシゥ レア誘導体のうち 、 Αが CH-CH2、 CH- 0、 または CHである化合物は 1 個以上の不斉炭素 を有し、 ェナンチォマ一あるいは複数のジァステレオマーが存在す る ものがあるが、 本発明にはいずれの異性体も、 また、 異性体混合 物も含まれる。 また、 必要に応じ、 分別結晶化法又はク ロマ ト グラ フ ィ 一などによ って、 異性体混合物よりそれぞれの異性体に分離す るこ とができる。 一方、 分子内に炭素一炭素二重結合を有する化合 物の場合には、 それぞれ 2種の幾何異性体が存在するが、 本発明に はいずれの異性体も、 また異性体混合物も含まれる。 また、 必要に 応じ、 分別結晶化法、 あるいはク ロマ ト グラフ ィ 一などによって、 異性体混合物よりそれぞれの幾何異性体に分離するこ とができる。
本発明では、 式 （ I ) で表わされる N — ヒ ドロキシゥ レア誘導体 は、 薬理学的に許容される塩であってもよい。 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 重亜硫酸、 燐酸等から形成される無機酸塩、 及 びギ酸、 酢酸、 クェン酸、 フマル酸、 ダルコ ン酸、 乳酸、 マレイ ン 酸、 コハク酸、 酒石酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 トルエンスルホ ン酸等から形成される有機酸塩を挙げるこ とができ 本発明化合物は多く の方法により製造するこ とができる。 Aが C = CHで表される化合物、 例えば化合物 1 は以下に示す反応工程に従つ て合成される。 他の化合物も本工程を参考にして合成するこ とがで きる。
Figure imgf000010_0001
(Hi) (iv)
Figure imgf000010_0002
(IX) 化合物 1 上記反応工程において用いられる出発物質は、 商業的に入手可能 な化合物または既知の化合物から公知の方法にもとづいて製造され る化合物である。
工程 1 ： まず、 カルボン酸（ i i )は、 3 —ベンゾィルピ リ ジン（ i ) から、 公知の標準的方法 （ウ ィ ティ ッ ヒ反応） によって合成される 工程 2 ： カルボン酸（ i i )よ り、 公知の方法によってエステル（ i i i ) と（iV)を合成する。
工程 3 ： エステル（ i i i ) を、 種々の還元剤、 例えば水素化アル ミ ニゥム リ チウム等を用いることによってアルコール（V) に変換する 工程 4 ： アルコールお) を酸化するこ とによりアルデヒ ド（vi)を 合成する。 この段階において用いる酸化反応は、 例えばスワ ン ら （ D. Swern, et al. )による方法 [ジ ャーナル ォブ オーガニッ ク ケ ミ ス ト リ ー （Journal of Organic Chemistry) 第 43卷、 第 2480頁 、 1978年を参照] で行なう こ とができる。
工程 5 ： アルデヒ ド（vi)を塩酸ヒ ドロキシルア ミ ンと反応させて ォキシム（vi i) を合成する。
工程 6 ： ォキシム（vi i) をシァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム等の還 元剤で還元してヒ ドロキシルア ミ ン（ V i i i )を得る。
工程 7 ： ヒ ドロキシルァ ミ ン（V i i i )を 卜 リ メ チルシ リ ルイ ソ シァ ナー ト と反応させるこ とにより化合物 l (ix)を得る。
また、 Aが C = CHで表される化合物のうち、 Rが水素原子以外の化 合物は別の反応によっても製造するこ とができる。 化合物 4 を例に その反応工程を以下に示す。 この反応工程において用いられる出発 物質は、 商業的に入手可能な化合物または既知の化合物から公知の 方法に基づいて製造するこ とができる。
Figure imgf000012_0001
(xlv) (xv) 化合物 4
工程 8〜 1 3 ： まず、 大川ら（S. Ohkawa, et al. ) による公知の方 法 [ジャーナル ォブ メ ディ ンナル ケ ミ ス ト リ ー（Journal of Medicinal Chemi s t ry)第 34巻、 第 267 頁、 1991年を参照] 、 即ち、 3-ブロモピリ ジ ンを原料と し、 ァシル化 （工程 8 ) 、 ト リ メ チルシ リ ル （TM S ) 化 （工程 9 ) してケ ト ン（X) を合成する。 この（X) に対し、 グリ ニャール（Grignard)試薬（xi)を付加させ （工程 1 0 ) 、 脱保護 （工程 1 1 ) 、 脱水 （工程 1 2 ) 、 脱ァセチル化 （工程 1 3 ) を行う こ とにより アルコール（xi i) に導く こ とができる。
工程 1 4 、 1 5 ： この段階において、 （X i i ) より光延反応の条件 を用いて、 N, 0— ビス （ tert—ブ トキシカルボニル） ヒ ドロキシ ルァ ミ ンと反応させ、 N， 0が保護されたヒ ドロキシルァ ミ ン誘導 体（xi i i)を合成する。 次いで、 酸加水分解を行なう こ とによ って、 ヒ ドロキンルァ ミ ン（xiv) に導く （W0 92/01682を参照） 。
工程 1 6 ： この段階において、 化合物 1 の合成における工程 7 と 同様な方法によって最終目的物である化合物 4 (XV)を得る。
また、 Aが CHで表される化合物、 例えば化合物 5 は以下に示す反 応工程に従って合成される。 他の化合物も本工程を参考に して合成 する こ とができる。
Figure imgf000013_0001
(0 (xvi) (xvii)
Figure imgf000013_0002
(xviii)
(xix) 化合物 5 上記反応工程において用いられる出発物質は、 商業的に入手可能 な化合物または既知の化合物から公知の方法にもとづいて製造され る化合物である。
工程 1 7 ： まず、 3 —ベンゾィルピリ ジン （ i ) から、 公知の標 準的方法 （ホーナー ' エモンズ反応） によってひ ， /S—不飽和エス テル （xvi ) を合成する。 反応は - 7 8 °C〜室温の範囲内で行なわ れるがー 3 0 °C〜一 1 0 °Cが最も好適な反応温度である。
工程 1 8 ： a , 不飽和エステル （xvi ) よ り、 公知の方法、 例えばパラ ジウム付活性炭等の触媒を用いる接触水素添加反応によ つてエステル （xvii) を合成する。 工程 1 9 ： エステル （xvii) を、 水素化アル ミ ニウ ム リ チウ ム等 の種々 の還元剤で還元するこ とによ ってアルコ ール （xvi i i ) を製 造する。
以下、 化合物 4合成の工程 1 4 1 6 と同様の反応によ り、 化合 物 5 (xix ) を得る。
また、 Aが CHで表される化合物のう ち、 例えば化合物 3 0 は以下 に示す反応工程に従って合成される。 他の化合物も本工程を参考に して合成するこ とができる。
Figure imgf000014_0001
(xxi)
Figure imgf000014_0002
(xxll) (χχϋί)
Figure imgf000014_0003
(xxiv)
Figure imgf000014_0004
(¾xv) (xxvi) 化合物 30 上記反応工程において用いられる出発物質は、 商業的に入手可能 な化合物または既知の化合物から公知の方法にもとづいて製造され る化合物である。
工程 2 0 ： まず、 3 —ベンジルピリ ジン （XX) を 7 — t —ブチル ジフ エニルシ リ ルォキシへプチルー 1 —ブロ ミ ド （ XX i ) と縮合さ せるこ とにより、 シ リ ル体 （xxii) を得る。 反応には、 リ チウムジ イ ソプロ ピルア ミ ド （ L D A ) などの強塩基が用いられる。
工程 2 1 ： この工程において、 シ リ ル体 （xxii) よりアルコール (xxi i i ) を合成する。 反応は、 テ トラプチルア ンモニゥムフロ リ ド（TBAF ) を用いる方法が好適である。
工程 2 2 ： アルコール （xxiii ) より、 化合物 1 合成におけるェ 程 4 と同様な反応によりアルデヒ ド （xxiv) を合成する。
工程 2 3 ： この工程において、 アルデヒ ド （xxiv) にメ チルマグ ネシゥムブロ ミ ド（MeMgBr)等を反応させるこ とによりアルコール （ XXV ) を合成する。
以下、 化合物 4 合成の工程 1 4〜 1 6 と同様の反応 （ ト リ メ チル シ リ ノレイ ソ シアナ一 卜のかわりにシク ロへキシルイ ソ シアナ一 トを 用いる） により、 化合物 3 0 (xxvi) を得る。
また、 Aが CH- CH2 又は CH- 0を表し、 Bが炭素数が 2 ないし 6 の アルキ レ ン基、 m - フ ヱニ レ ン基又は p-フ ヱニ レ ン基で表される化 合物、 例えば化合物 4 6 は以下に示す反応工程に従って合成される 。 他の化合物も本工程を参考にして合成するこ とができる。
Figure imgf000016_0001
(xxviii) (xxix)
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
(xxxiv) 化合物 4 6 上記反応工程において用いられる出発物質は、 商業的に入手可能 な化合物又は既知の化合物から公知の方法に基ずいて合成するこ と ができる。
工程 2 4 ： ク ロ リ ド（xxvi i) と m-ヒ ドロキシ安息香酸メ チルエス テル（xxvi i i)を、 塩基 （例、 炭酸カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウムなど
) の存在下に反応させてエステル（xxix)を合成する。
工程 2 5 2 6 ： エステル（xxix)を、 化合物 1 合成の工程 3 、 ェ 程 4 と同様な反応により、 アルコール（XXX) を経てアルデヒ ド （XX x i ) とする。
工程 2 7 ： アルデヒ ド（XXX i)より、 化合物 3 0合成の工程 2 3 と 同様な反応によってアルコール（xxxii) を合成する。
工程 2 8 ： アルコ一ル（xxxi i) より、 ケ ト ン（xxxii i)を合成する 。 用いる酸化反応は、 例えばジ ヨーンズら （E. R. H. Jones, et a 1. ) による方法 〔ジャーナル ォブ ケ ミ カル ソサイエティ ー （ Journal of Chemical Society ) 第 2548頁、 1953年を参照〕 で行う こ とができる。
以下、 化合物 1 合成の工程 5〜 7 と同様な反応を行なう こ とによ り、 最終目的物である化合物 4 6 (xxxiv) を得ることができる。 本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩は、 本発明の化合物と 前述の非毒性の無機酸あるいは有機酸を常法により反応させるこ と により簡単に調製するこ とができる。
本発明の化合物をァレルギ一性疾患又は炎症性疾患の治療薬と し て用いる場合、 経口、 又は非経口などの適当な投与方法により投与 するこ とができる。
経口投与用の形態と しては、 例えば錠剤、 顆粒、 カプセル剤、 丸 剤、 散剤などが、 また、 非経口投与用の形態と しては、 例えば、 注 射剤、 吸入剤、 座剤、 液剤などが挙げられる。 これら医薬投与用組 成物の製剤化に際しては、 本発明の化合物またはその塩を用い常法 に従い調製することができる。
例えば、 経口剤の場合には乳糖、 ブ ドウ糖、 コーンスターチ、 シ ョ糖などの賦形剤、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースなどの崩壊剤、 ステア リ ン酸カルシウム 、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タノレク、 ポ リ エチレングリ コール、 硬化油などの滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ポ リ ビ ニルアルコール、 ゼラチン、 アラ ビアゴムなどの結合剤、 グリ セ リ ン、 エチレングリ コールなどの湿潤剤、 その他必要に応じて界面活 性剤、 矯味剤などを使用 して所望の投与剤型に調製するこ とができ る
また、 非経口剤の場合には、 水、 エタ ノ ール、 グリ セ リ ン、 プロ ピレングリ コール、 ポ リ エチレングリ コール、 寒天、 ト ラガラ ン ト ガム、 などの希釈剤を用いて、 必要に応じて溶解補助剤、 緩衝剤、 保存剤、 香料、 着色剤などを使用するこ とができる。
本発明の化合物を抗ア レルギー剤と して処方する場合、 その投与 単位は本発明化合物と して、 成人一人当たり、 経口投与の場合、 1 日 1 〜 3000mg、 好ま し く は 30〜 800mg 、 非経口投与の場合、 1 日 0. 5 〜 500mg 、 好ま しく は 1 〜50mgの範囲で投与され、 それぞれ 1 日
1 〜 3 回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。 実施例
以下、 本発明に係る化合物の合成例、 製剤例、 試験例を実施例と して示すが、 本発明の範囲をこれらの実施例に限定する ものでない ことはいうまでもない。
合成例
実施例 1
N -ヒ ドロキシ -N- [(E) -7-フ ヱニル -7- (3-ピリ ジル）- 6-ヘプテン -1- ィル] 尿素 （化合物 1 ) の合成
( 1 ) (E, Z)-7 -フ ヱ二ル- 7- (3-ピリ ジル） -6-ヘプテン酸
アルゴン下、 5-カルボキシペンチル ト リ フ ェニルホスホニゥムブ ロ ミ ド（31.00 g， 67.83 mmol) をテ トラ ヒ ドロフラ ン （300 mL) に 懸濁させ、 0 °Cで π-ブチルリ チウム （1.47 M， n-へキサン溶液， 92 .30 mL, 135.66 mmol)を滴下し、 同温で 20分撹拌した。 ついで、 3 - ベンゾィルピリ ジン （ 10.30 g, 56.53 mmo 1 )のテ トラ ヒ ドロフラ ン (50 mL)溶液を 0 °Cで滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応後、 水 (200 mL) で 2回抽出し、 水層を 10% 塩酸水溶液で ρΗ6 と した後酢 酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥したのち溶媒を減圧留去し、 （Ε， Ζ)-7-フ Xニル -7- (3-ピリ ジル） -
6-ヘプテン酸 （18.74 g)を白色結晶と して得た。
( 2 ) (E)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル）- 6-ヘプテン酸ェチルエステ ルぉよび（Z)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル）- 6-ヘプテン酸ェチルエス テノレ
(E, Z)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル）-6-ヘプテン酸 （18.74 g)のェ タノ ール （200 mL) 溶液に、 濃硫酸 （40 mL)を滴下し、 3時間加熱 還流した。 反応後室温に戻し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で PH 8 〜9 にし、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲル力 ラムク ロマ ト グラフ ィ 一で精製し、 （E)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル )-6-ヘプテン酸ェチルエステル （5.61 g) および （Z)- 7- フ ヱニル -7- (3-ピリ ジル） -6-ヘプテン酸ェチルエステル（4.60 g) をそれぞ れ白色結晶と して得た。
( 3 ) (E)- 7-フ ニル- 7- (3-ピリ ジル） -6-ヘプテン- 1- オール アルゴン下、 （E)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル） -6-ヘプテン酸ェチ ルエステル （1.00 g， 3.24 mmol) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （20 mい溶 液に、 0。Cで水素化アルミニウム リ チウム （123 mg， 3.24 mmol)を 加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応後、 水（5.0 mL)を加え、 室温で 15分間撹拌したのちテ トラ ヒ ドロフラ ン （10 mいで希釈し、 セライ 卜でろ過した。 酢酸ェチルで希釈したのち飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去して、 （E)- 7-フエ二 ル -7- (3-ピリ ジル） -6-ヘプテン- 1- オール （0.95 g) を黄色油状物 と して得た。
( 4 ) (E)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピ リ ジル）- 6-ヘプテナ一ル
アルゴン下、 ォキザリノレク ロ リ ド 0.61 mL, 7.12 mmo 1 )のジク ロ ロ メ タ ン（40 mい 溶液に、 -78 °Cでジメ チルスルホキシ ド （1· 01 m L, 14.24 蘭 ol)を滴下し、 30分間撹拌した。 次いで同温で （E)-7- フ ェニル- 7- (3-ピ リ ジル） -6-ヘプテ ン- 1- オール （0.95 g) のジ ク ロロメ タ ン （10 mい溶液を滴下し、 -78 で 1 時間撹拌した。 更に ト リェチルァ ミ ン （2.97 mL, 21.37 mmol)を加え、 室温で 1.5 時間 撹拌した。 反応後、 水を滴下して室温で 30分撹拌したのちエーテル で抽出 し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ 力ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製し、 （E)- 7-フ ヱニル- 7- (3- ピリ ジル） -6-ヘプテナール （0.83 g) を黄色油状物と して得た。
( 5 ) (E)- 7-フ ェ ^ル- 7- (3-ピ リ ジル）- 6-ヘプテナ一ルォキシム (E)- 7-フ ヱニル -7- (3-ピ リ ジル） -6 -ヘプテナール （0.83 g， 3.15 mmol)のエタ ノ ール（2.0 mL)溶液に、 ピ リ ジ ン （2.0 mい と塩酸ヒ ドロキシルァ ミ ン（0.33 g, 4.72 mmol) を加え、 室温で 2 時間撹拌 した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルで希釈したのち水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネ シウムで乾燥したのち溶媒 を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 （E)- 7 -フ エニル- 7-(3-ピ リ ジル） -6-ヘプテナールォキシム （0. 78 g) を白色結晶と して得た。
( 6 ) (E)-7-フ ヱニル- 7- (3-ピ リ ジル） -6-ヘプ ン— 1 イ ノレヒ ドロ シルァ ミ ン
アルゴン下、 （E)- 7- フ ヱニル -7- (3-ピ リ ジル） -6-ヘプテナール ォキシム （0.78 g, 2.80 mmol)の酢酸 （4.0 mL) 溶液に、 0 °Cでナ ト リ ウムシァノ ボロ ヒ ドリ ド （0.88 mg, 13.98 mmo 1 )を加え、 室温 で 15分間撹拌した。 反応後、 15% 水酸化ナ ト リ ウム水溶液で PH7 、 ついで飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で pH>9と し、 酢酸ェチルで抽 出した。 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シウ ムで乾燥したのち溶 媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精 製し、 （E)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピ リ ジル） -6-ヘプテ ン- 1- ィ ルヒ ドロ キシルァ ミ ン （0.62 g) を白色結晶と して得た。
( 7 ) N -ヒ ドロキシ [(E)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピ リ ジル） -6-ヘプテ ン- 1- ィル] 尿素
アルゴン下、 （E)-7-フ ヱニル -7- (3-ピ リ ジル） -6-ヘプテ ン- 1- ィ ルヒ ドロキシルア ミ ン（623 mg， 2.209 mmol)のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン (8.0 mL) 溶液に、 卜 リ メ チルシ リ ルイ ソ シアナ一 卜 （0.36 mL， 2 .65 mmol) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応後、 揮発物を減圧 留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 N - ヒ ドロキシ- N- [(E) -7-フ ヱニル -7- (3-ピ リ ジル） -6-ヘプテ ン -1- ィ ル] 尿素 （552 mg) を白色結晶と して得た。
Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.32 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.60 (m, 2H ), 2.13 (m, 2H), 3.52 (t， 2H), 6.08 (t， 1H), 7.12 (m， 1H), 7 .17 (m, 1H), 7.26-7.40 (m， 5H), 8.37 (m， 1H)， 8.54 (d, 1H). 実施例 2
N-ヒ ドロキシ -N- [(Z)r7-フ ヱニル - 7_(3-ピ リ ジル） -6-ヘプテ ン- 1- _ ィル] 尿素 （化合物 2 ) の合成
上記化合物は、 実施例 1 ( 2 ) で得られる（Ζ)- 7-フ エニル- 7- (3 - ピリ ジル） -6-ヘプテン酸ェチルエステルを用い、 以下実施例 1 と同 様な方法によって合成した。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.32 (m, 2H)， 1.47 (m, 2H), 1.56 (m, 2H)， 2.05 (m, 2H), 3.51 (t, 2H)， 5.46 (br， 2H)， 6.15 (t, 1H)， 7.16 (m, 2H)， 7.19-7.29 (m, 4H), 7.33 (m, 1H)， 7.49 (m, 1H) ， 8.43 (d， 1H)， 8.47 (m, 1H).
実施例 3
Ν' - シク ロへキシル - N-ヒ ドロキシ - N-[(Z)- 7-フ ェ二ル- 7 -（3 -ピリ ジル） -6-ヘプテ ン- 1- ィ ル] 尿素 （化合物 3 ) の合成
上記化合物は、 実施例 2 における ト リ メ チルシ リ ルイ ソ シアナ一 卜の代わりにシク ロへキシルイ ソ シアナー トを用いるこ とにより合 成した。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.14-2.04 (m, 18H)， 4.10 (m, 2H), 4.1 8-4.20 (m, 1H)， 6.20 (m, 1H)， 6.98 (d， 1H), 7.14-7.29 (m, 5H )， 7.38 (m, 1H)， 7.57 (m, 1H)， 8.33 (d, 1H)， 8.40 (m， 1H). 実施例 4
N-ヒ ドロキシ -N_[4- (3- ピリ ジル） -4- (3- ト リ フルォロメ チルフ エ 二ル）- 3-ブテン- 1- ィル] 尿素 （化合物 4 ) の合成
) _1-(3- ピリ ジル） -卜（3- 卜 リ フルォロメ チルフ ヱニル） -4-ト リ メ チルシ リ ノレオキシブタ ン-卜 オール
アルゴン下、 m-ブロモベンゾ ト リ フロ リ ド （7.8 g, 34.665 mmol ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （96 mL)溶液に、 マグネシゥム （1.67 g， 69.583 mmol)とヨウ素（ 触媒量） を加え、 徐々 に加熱してグリニャ 一ル試薬を調製した。 次いで 1-(3- ピリ ジル）- 4- 卜 リ メ チルシ リ ル ォキシブタ ン- 1- オン（3.91 g， 17.378 mmol) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （56 mL)溶液を 0 °Cで滴下し、 室温で 1 時間撹拌した。 反応後、 水を滴下して酢酸ェチルで抽出 し、 飽和食塩水で洗浄ののち硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 粗体の 1- (3- ピリ ジル） -1-C3- ト リ フルォロメ チルフ ヱ二ル）- 4- 卜 リ メ チルシ リ ルォキシブ タ ン- 1- オール （5.69g)を得た。 精製するこ とな く 次の反応に用い た。
( 2 ) 1-(3- ピリ ジル） -1- (3- ト リ フルォロメ チルフ エニル） ブ夕 ン- 1， 4 - ジオール
1 -（3- ピリ ジル） -卜（3- ト リ フルォロメ チノレフ ヱニル） -4- ト リ メ チルシ リ ノレオキシブタ ン- 1- オール （5.69 g) をエタ ノ ール （40 m いに溶解し、 10%HC1 (10 mいを滴下し、 室温で 1 時間撹拌した。 反 応後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 溶媒を減圧留去した のち残渣を酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥ののち溶媒を減圧留去し、 粗体の卜（3- ピリ ジル） - 1- (3- ト リ フルォロメ チルフ ヱニル） ブタ ン- 1, 4- ジオール （4.63 g) を得た。
( 3 ) 4 -ァセ 卜キ_^ -1-(3-ピリ ジル）-卜（3- ト リ フルォロメ チルフ ェニル） - 1 -ブテン
1 -（3- ピリ ジル） -1- (3- ト リ フルォロメ チルフ ヱニル） ブタ ン- 1 ， 4- ジオール （4.63 g) を酢酸 （50 mL)に溶解し、 濃硫酸 （10 mL) を滴下し、 6 0 °Cで 4 0分間撹拌した。 反応後、 炭酸水素ナ ト リ ウ ムで中和し、 次いで水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去し、 残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ 一で精製し、 4 -ァセ トキシ- 1 - (3-ピリ ジル） - 1-(3- ト リ フルォロメ チルフ ヱ二ル）- 1 -ブテン （2. 21 ) を得た。
( 4 ) 4 -（3 - ピリ ル） -4- (3- ト リ フルォロメ チルフヱ二ル）- 3-ブ テン-卜 オール
4-ァセ トキシ- 1-(3-ピリ ジル） - 1_(3- ト リ フルォロメ チルフ エ二 ル）- 1-ブテン（0.89 g)をメ タノール （5 mい に溶解し、 15% 水酸化 ナ ト リ ウム水溶液 （6 を滴下し、 室温で 1.5 時間撹拌した。 反 応後、 溶媒を減圧留去し、 水を加えたのち酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥ののち溶媒を減圧留去 して 4- (3- ピリ ジル） -4- (3- ト リ フルォロメ チルフ ヱ二ル）- 3-ブテ ン- 1- オールを得た。 精製するこ となく 次の反応に用いた。
( 5 ) N, 0-ビス（tert-ブ トキシカルポ二ル）- 4- (3- ピ リ ジル）- 4- (3 - ト リ フルォロ メ チルフ エ二ル）- 3-ブテ ン - 1 - イ ノレヒ ドロ キシルァ ミ ン
4 -（3- ピ リ ジル） -4- (3- ト リ フルォロ メ チルフ ヱ二ル）- 3-ブテ ン -1- オール （0.69 g) より、 国際特許第 9 2 / 0 1 6 8 2 の方法に 従って光延反応の条件下 N, 0-ビス（tert-ブ トキシカルボニル） ヒ ド 口キシルア ミ ン と反応させる こ とによ り 、 N, 0-ビス（ terいブ ト キ シ カルボ二ル）- 4-(3- ピ リ ジル） -4- (3- ト リ フルォロ メ チルフ エニル )-3-ブテ ン- 1- ィ ルヒ ドロキシルァ ミ ン （0.98g)を得た。
( 6 ) 4- (3- ピ リ ジル）- 4- (3- ト リ フルォロ メ チルフ エ二ル） -3-ブ テ ン - 1 - イ ノレヒ ドロキシルァ ミ ン
N, 0-ビス（tert-ブ トキシカルボニル） -4- (3- ピ リ ジル） -4- (3- ト リ フルォロ メ チルフ ヱニル） - 3-ブテ ン - 1 - イノレヒ ドロキ シルア ミ ン (0.98 g) より、 国際特許第 9 2 / 0 1 6 8 2 の方法に従って ト リ フルォロ酢酸で加水分解を行ない、 4- (3- ピ リ ジル） -4- (3- ト リ フ ルォロ メ チルフ エ二ル）- 3-ブテ ン -卜 イ ノレヒ ドロキシルァ ミ ン （0. 33 g) を得た。
( 7 ) N-ヒ ドロキ シ - N-「4- (3- ピ リ ジル） - 4-(3- ト リ フルォロ メ チ ルフ ヱ二ル）- 3-ブテ ン- 1- ィル] 尿素
4- (3- ピ リ ジル） -4- (3- ト リ フルォロ メ チルフ ヱ二ル）- 3-ブテ ン -卜 ィ ルヒ ドロキシルァ ミ ン （0.33 g) よ り 、 実施例 1 の （ 7 ) と 同様な方法によって N-ヒ ドロキシ -N- [4- (3- ピ リ ジル） -4- (3- ト リ フルォロ メ チルフ エ二ル）- 3-ブテ ン - 1- ィ ル] 尿素 （0.27 g) を得 た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 2.30 (q, 2H)， 3.46 (t, 3H), 6.26 (s, 2H), 6.28 (buried t , 0.5H)， 6.37 (t, 0.5H), 7.31-7.74 (m, 6 H), 8.39-8.58 (m, 2H)， 9.21 (s， 1H)
"C-NMR (CDC13) ： δ 27.60, 27.74， 49.28， 49.32, 79.37, 12 2.97, 123.08, 123.63, 123.90, 124.03, 124.47， 125.67， 125.98 ， 129.29, 129.72, 129.79, 129.95, 130.52, 131.05, 131.32， 13 3.94, 134.32, 134.58， 137.27, 137.38， 137.78, 139.83, 142.75 ， 147.93， 148.42, 148.84， 150.18， 161.66.
実施例 5
Ν-ヒ ドロキシ -Ν- [3ニフ エ ^ル-— 3- (3-ピリ ジル） プロ ピル] 尿素 （化 合物 5 ) の合成
( 1 ) ェチル ；5 -(3-ピリ ジル） シンナメ ー ト
アルゴン下、 ト リ ェチルホスホノ アセテー ト （11.7 g， 0.052 mo 1)のテ トラ ヒ ドロフラ ン （13 mL)溶液を、 -30 °Cで 60% 水素化ナ 卜 リ ウム （2. lg， 0.053mol) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （35 mL)懸濁液に 滴下し、 同温で 45分間撹拌した。 ついで、 -30 で 3-ベンゾィルビ リ ジン （6 g, 0.033 mol) のテ トラ ヒ ドロフラ ン（26mL)溶液を滴下 し、 室温で 4 時間撹拌した。
反応後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し 、 硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ーで精製し、 ェチル -(3-ピリ ジル ) シンナメ ー ト （8.63 g) を得た。
( 2 ) ェチル 3- フ_ ニ レ - 3- (3-ピリ ジル）—プロ ピォネ -_h
アルゴン下、 ェチル -(3-ピリ ジル） シンナメ ー ト （8.63 g) のメ タノ ール（60 mL) 溶液に、 10¾ パラ ジウム炭素 （500 mg) を加 え、 水素雰囲気下室温、 3.5 気圧で 18時間振と う した。 反応後、 セ ライ トでろ過し、 溶媒を減圧留去しェチル 3- フ ヱニル -3- (3-ピ リ ジル） プロ ピオネー ト （9.27 g) を得た。
( 3 ) 3-フ ヱニル- 3- (3-ピリ ジル） -1-プロパノ ール アルゴン下、 ェチル 3- フ エニル- 3_(3_ピリ ジル） プロ ビオネ— ト （9, 27 g) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （180 mい 溶液に、 0 てで水素 ィ匕アルミ ニウム リ チウム （4.1 g, 0.108 mo 1) を加え、 同温で 1 時 間撹拌した。 反応後、 0 °Cで水 （4.1 mい 、 15% 水酸化ナ ト リ ウム 水溶液 （4.1 mL) 、 水 （12.3 mljを順次加え、 室温で 15分間撹拌し た。 さ らに硫酸マグネシウムを加え、 室温で撹拌したのち不溶物を ろ去、 次いで溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜グラフ ィ 一で精製し、 3-フ ヱニル- 3- (3-ピリ ジル） -1-プロパノ ー ル （4 .30 g)を得た。
( 4 ) N-ヒ ドロキシ _N-[3-フ ヱニル- 3- (3-ピリ ジル） プロ ピル] 尿
3 -フ ェニル- 3- (3-ピリ ジル） -1-プ口パノ ール （1.55 g) より、 実 施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応を行なう ことにより、 N-ヒ ド ロキシ -N- [3-フ ヱニル- 3_(3-ピリ ジル） プロ ピル] 尿素 （1.06 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 2.25-2.30 (m， 2H)， 3.21-3.26 (m, 2H ), 4.07 (m, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.16-7.34 (m, 6H)， 7.72 (d, 1H), 8.39 (dd， 1H), 8.54 (s， 1H)， 9.31 (d， 1H).
実施例 6
Ν' - シク ロへキシル -N- ヒ ドロキシ- N-「l-メ チル -3- フ エ二ル- 3 -（ 3-ピリ ジル） プロ ピル] 尿素 （化合物 6 ) の合成
(—1 ) 3-フ ユニル- 3- (3-ピリ ジル） プロパナール
アルゴン下、 ォキザリ ノレク ロ リ ド （2.2 mL, 0.026 mmol) のジク ロロメ タ ン （120 mL) 溶液に、 -78 °Cでジメ チルスルホキシ ド （3. 7 mL, 0.052 mmol) を滴下し、 30分間撹拌した。
次いで同温で実施例 5の （ 3 ) で合成した 3-フ ヱニル- 3- (3-ピリ ジル） -卜プ口パノ 一ル （2.76 g, 0.013 mmol) のジク ロロメ タ ン （ 14 mい溶液を滴下し、 -78 °Cで 1 時間撹拌した。 更に、 ト リ ェチル ァ ミ ン （10.9 mL, 0.078mmol) を加え、 0 °Cで 2.5 時間撹拌した。 反応後、 水を滴下したのち酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去ののち、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一で精製し、 3-フ ヱニル- 3- (3-ピ リ ジル） プロパナール （1.65 g) を得た。
( 2 )— 4-フ ヱニル- 4- (3-ピリ ジル）- 2-ブタノ 一ル
アルゴン下、 3-フ エニル- 3- (3-ピリ ジル） プロパナール （1.65 g , 7.83 mmol)のテ 卜ラ ヒ ドロフラ ン （53 mL)溶液に、 0 °Cでメ チル マグネシウムブロ ミ ド （ 1Mテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液， 23.5 mL， 23. 5 mol)を滴下し、 同温で 45分間撹拌した。 反応後、 飽和食塩水を滴 下し、 酢酸ェチルで抽出ののち飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネ シゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去ののち、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜グラフ ィ 一で精製し、 4-フ ヱニル- 4- (3-ピリ ジル） -2-ブタ ノ ール （1.60 g) を得た。
_( 3 ) N' - シク ロへキシル- N- ヒ ドロキシ -N- [1-メ チル -3- フ エ二 ル- 3-(3-ピリ ジル） プロ ピル] 尿素
4-フ ヱニル- 4- (3-ピリ ジル） -2-ブタノ ールより、 実施例 5 の （ 4 ) と同様な方法 （ ト リ メ チルシ リ ルイ ソ シアナ一 卜の代わりにシク 口へキシルイ ソ シアナー トを用いる） を行なう こ とにより、 N' - シ ク ロへキシル -N- ヒ ドロキシ -N-[l-メ チル -3- フ ヱニル- 3- (3-ピリ ジル） プロ ピル] 尿素を合成した。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 0.94, 0.95 (each d， 3H)， 1.10-2.21( m， 12H), 3.39 (m， 1H)， 3.86 (m, 1H)， 4.08 (m, 1H), 6.55(d, 1 H)， 7.16-7.33 (m, 6H), 7.66-7.72 (m, 1H)， 8.37 (dd， 1H), 8.48 ， 8.53 (each d, 1H)， 8.90, 8.92 (each s， 1H).
実施例 7 N-ヒ ド口キシ- N- [4-フ ェニノヒ4- (3-ピリ ジル） プチル] 尿素 （化合 物 7 ) の合成
( 1 ) 2-「3- フ ヱニル- 3- (3-ピリ ジル） プロ ピル卜 1， 3-ジォキソラ ン
3 -ベンゾィルピリ ジン （25 g, 0.136 mol)と 2- (1， 3- ジォキソラ ン- 2- ィル） ェチル 卜 リ フ ヱニルホスホニゥムブロ ミ ド（ 120 g, 0. 271 mol)より、 実施例 1 の （ 1 ) 、 次いで実施例 5 の （ 2 ) と同様 な反応を行う こ とにより、 2- [3- フ ヱニル- 3- (3-ピリ ジル） プロ ピ ル]- 1， 3-ジォキソラ ン （40.1 g) を得た。 この化合物は （ 2 ) の方 法によっても合成できた。
( 2 ) 2-[3- フ ヱニル- 3 -（3-ピリ ジル） プロ ピル]- 1, 3-ジォキソラ ン
アルゴン下、 N, N-ジイ ソプロ ピルア ミ ン （0.42 mL, 3 mmol)のテ トラ ヒ ドロフラ ン（8mL) 溶液に、 -78 °Cで n-ブチルリ チウム （1.61 , n -へキサン溶液， 1.86mL， 3 mmol) を滴下し、 0 °Cで 30分撹拌 した。 これを- 78 °Cに再び冷却し、 3-ベンジルピリ ジン （0.49 mL，
3 mmol)のテ トラ ヒ ドロフラ ン （0.5 mL) 溶液を滴下して 0 °Cで 30 分間撹拌した。 再び- 78 てに冷却し、 2- (2- ブロモェチル）-1， 3-ジ ォキソラ ン （0.35 mL， 3 mmol)を滴下して同温で 1 時間、 0 °Cで 10 分間撹拌した。 反応後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を滴下し、 酢 酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥したのち溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グ ラフ ィ 一で精製し、 2- [3- フエニル- 3- (3-ピリ ジル） プロ ピル]- 1， 3-ジォキソラ ン （601 mg) を得た。
_( 3 ) 4-フ エ二ル -4- (3-ピリ ジル） ブタナール
2-[3- フ エニル- 3-(3-ピリ ジル） プロ ピル]- 1，3-ジォキソラ ン（3 6.39 g, 13.51 mol)のテ トラ ヒ ドロフラ ン （1 い溶液に、 0 °Cで 10 %塩酸水 （350 mL) を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応後、 0 °C で濃水酸化カ リ ウム水溶液を滴下してアルカ リ性と し、 酢酸ェチル で抽出 した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥したの ち溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー で精製し、 4-フ ヱニル- 4- (3-ピリ ジル） ブタナール （29.00 g)を得 た。
C 4 ) N-ヒ ドロキシ - N- [4 -フ ェ二ル- 4_(3-ピ リ ジル） ブチル Ί 尿素 4 -フ ヱニル- 4- (3-ピリ ジル） ブタナール （2.00 g， 8.89 mmol)よ り、 実施例 1 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応を行う こ とによって N - ヒ ドロキシ -N- [4-フ ヱニル- 4- (3-ピリ ジル） プチル] 尿素 （0.41 g ) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.36-1.43 (m, 2H)， 2.00-2.06 (m, 2H ), 3.31-3.36 (m， 2H)， 4.01 (m, 1H)， 6.20 (brs, 1H)， 7.15-7.3 4 (m， 6H)， 7.72 (m， 1H), 8.38 (m， 1H), 8.53 (d, 1H)， 9.14 (s ， 1H).
1 3C-NMR (DMSO-de)： δ 25.09, 31.62， 47.78, 49.08， 123.57, 126.26， 127.59， 128.56, 134.84, 140.51, 144.33， 147.37, 149 .23， 161.57.
実施例 8
N-ヒ K_Pキシ- N' -フ ヱニル- Ν- [4-フ ヱニル -4- (3-ピ リ ジル） ブチル ] 尿素 （化合物 8 ) の合成
上記化合物は、 実施例 7 の最後の反応において 卜 リ メ チルシ リ ル イ ソ シアナ一卜の代わりにフ エ二ルイ ソ シアナ一トを用いるこ とに より合成された。
Ή-N R (DMSO-de) ： δ 1.59-1.64 (m， 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 3.59 (m, 2H)， 3.98 (m， 1H), 7.03-7, 43 (m， 11H), 7.60 (m, 1H ), 8.03 (s， 1H), 8.33 (m， 1H), 8.45 (d， 1H). 実施例 9
N' - シク ロへキシル -N- ヒ ドロキシ - N- [4-フ ヱニル -4- (3-ピリ ジル ) プチル] 尿素 （化合物 9 ) の合成
上記化合物は、 実施例 7 の最後の反応において 卜 リ メ チルシ リ ル イ ソ シアナ一トの代わりにシク ロへキシルイ ソ シアナ一トを用いる こ とにより合成された。
Ή-N R (DMSO-de ) ： δ 1.06-1.73 (m, 12H), 1.96-2.04 (m, 2 H)， 3.36-3.41 (m， 3H)， 3.94 (m, 1H), 5.99 (d， 1H)， 7.05-7.25 (m, 6H)， 7.66 (m， 1H), 8.22 (m, 1H)， 8.34 (d, 1H)， 9.90 (br s， 1H).
実施例 1 0
N' - シク ロへキシル -N- ヒ ドロキシ- N_[4-フ ヱニル- 4- (3-ピリ ジル ) プチル] チォ尿素 （化合物 1 0 ) の合成
上記化合物は、 実施例 7 の最後の反応において ト リ メ チルシ リ ル イ ソ シアナ一 卜の代わりにシク ロへキシルイ ソチオシアナ一トを用 いるこ とにより合成された。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.04-1.67 (m， 11H)， 2.00-2.06 (m, 2 H)， 3.96-4.09 (m, 5H)， 7. 15-7.33 (m, 6H)， 7.60 (d, 1H), 7.70
(d, 1H), 8.36 (d, 1H)， 8.53 (s, 1H), 9.73 (s， 1H).
実施例 1 1
N-ヒ ドロキシ- N' _(3- メ トキシフ エ二ル）- N- [4- フ ヱニル- 4- (3-ピ リ ジル） プチル] 尿素 （化合物 1 1 ) の合成
上記化合物は、 実施例 7 の最後の反応において ト リ メ チルシ リ ル イ ソ シアナ一 卜の代わりに 3-メ トキシフ エ二ルイ ソ シアナ一 トを用 いるこ とにより合成された。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.51-1.56 (m, 2H)， 1.99-2.05 (m, 2H), 3.62 (m， 2H)， 3.78(m, 4H)， 6.60 (m, 1H)， 6.91-7.26 (m, 9H), 7.56 (m, 1H), 8.09 (s, 1H)， 8.29 (m， 2H).
実施例 1 2
N-ヒ ドロキシ - N' -ィ ソプロ ピル- N- [4-フ ェ二ル- 4- (3-ピ リ ジル） ブ チル] 尿素 （化合物 1 2 ) の合成
上記化合物は、 実施例 7 の最後の反応において ト リ メ チルシ リ ル イ ソシアナ一 卜の代わりにイ ソプロ ピルイ ソ シアナ一 トを用いるこ とにより合成された。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.12-1.15 (m, 6H)， 1.46-1.58 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H)， 3.45-3.52 (m, 2H), 3.83 (m, 0.5H)， 3.87- 3.95 (m, 1H), 4.04 (m， 0.5H)， 5.91 (d, 1H), 7.16-7.53 (m, 6H ), 7.50 (m， 0.5H)， 7.90 (d， 0.5H)， 8.29 (m, 0.5H), 8.31 (d， 0.5H)， 8.36 (m, 0.5H), 8.48 (s， 0.5H)， 8.57 (brs, 0.5H), 9.1 4 (brs, 0.5H).
実施例 1 3
N， - ェチル -N- ヒ ドロキシ- N-[4-フ ヱニル- 4- (3-ピ リ ジル） ブチル ] 尿素 （化合物 1 3 ) の合成
上記化合物は、 実施例 7 の最後の反応において ト リ メ チルシ リ ル イ ソ シアナ一トの代わり にェチルイ ソ シアナ一卜を用いる こ と によ り合成された。
Ή-NMR (DMSO-de) ：. δ 0.97 (m, 3H)， 1.37-1.40 (m， 2H), 2. 00-2.05 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 3.31-3.34 (m, 2H)， 4.00 (m， 1H)， 6.83 (m, 1H)， 7.15-7.34 (m, 6H)， 7.71 (m， 1H)， 8.38
(m, 1H), 8.53 (d， 1H), 9.07 (s， 1H).
実施例 1 4
N-ヒ ドロキシ- N， -メ タ ンスルホ二ル -N- [4-フ ヱニル- 4- (3-ピ―、) ジル ) プチル] 尿素 （化合物 1 4 ) の合成
N -ヒ ドロキシ- N-[4-フ ヱニル- 4- (3-ピ リ ジル） プチル] 尿素 （61 5 mg, 2.158 mmol) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （10 mし）溶液に、 メ タ ンスル ホニルク ロ リ ド （0. Π mL, 2.158 mmol)を加え、 室温で 5 分間撹拌 した。 反応後、 水（5 mいを滴下して酢酸ェチルで抽出 したのち飽和 食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで乾燥したのち溶媒を減圧留 去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製し、 N -ヒ ド口キン- N' -メ タ ンスルホニル- N- [4-フ ヱニル- 4- (3-ピ リ ジル） ブ チル] 尿素 （697 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： (5 1.66 (m, 2H), 2.08 (m, 2H)， 3.15 (s， 3H), 3.79 (m, 2H)， 3.94 (t, 1H), 5.35 (br, 2H), 7.19-7.32 (m,
6H)， 7.52 (m， 1H)， 8.44 (m, 1H)， 8.53 (d， 1H).
実施例 1 5
N -ヒ ドロキシ- N- [1-メ チル -4- フ ヱニル- 4- (3-ピ リ ジル） プチル] 尿素 （化合物 1 5 ) の合成
( 1 ) 5-フ エ二ル -5- (3-ピ リ ジル） -2-ぺンタ ノ ール
アルゴン下、 4-フ エニル- 4-(3-ピ リ ジル） ブタナール （1.91 g， 8.49 議 ol)を、 実施例 6 ( 2 ) と同様に処理するこ とにより、 5 -フ ェニル -5_(3-ピリ ジル） - 2-ペンタノ一ル （1.83 g) を得た。
( 2 ) 5 -フ ヱニル- 5- (3- リ ジル） ペンタ ン- 2- ォ ン
5-フ エニル -5- (3-ピ リ ジル） ペンタ ン- 2- オール （1.83 g， 7.59 mmol)のァセ ト ン （120mL)溶液に、 0 でジ ヨ ー ンズ試薬 （3.4 mL ) を滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応後、 0 °Cでィ ソプロ ピル アルコールと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を順次滴下し、 酢酸ェ チルで抽出したのち水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ シウ ム で乾燥したのち溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製し、 5-フ ヱニル- 5-(3-ピ リ ジル） ペン タ ン- 2- ォン （1.70 g) を得た。
( 3 ) N-ヒ ドロキシ- N- [1-メ チル -4- フ ヱニル- 4- (3-ピ リ ジル） ブ チル] 尿素
5 -フ ヱニル- 5- (3-ピリ ジル） ペンタ ン- 2- オンを、 実施例 1 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様に処理するこ とにより、 N-ヒ ドロキシ -N- [1-メ チル -4- フ エニル- 4- (3-ピリ ジル） プチル] 尿素を、 2種のジァス テレオマ一と して （A: 0.56 と B: 0.28 g)得た。
Ή-NMR (DMSO-de) A: δ 0.92 (m, 3H)， 1.14-1.23 (m， 1H)， 1. 37-1.47 (m， 1H)， 2.00-2.12 (m, 2H)， 4.10-4.16 (m, 1H)， 4.23 (m, 1H), 6.22 (d, 1H)， 7.20-7.40 (m， 5H), 7.83 (m, 1H)， 8.33
(d, 1H), 8.54 (d, 1H)， 8.63 (d, 1H), 8.78 (d, 1H)； B: δ 0. 92 (m, 3H)， 1.12-1.19 (m, 1H)， 1.39-1.45 (m, 1H)， 1.93-2.00 (m, 1H)， 2.01-2.07 (m, 1H), 3.96 (d， 1H)， 4.07-4.14 (m， 1H),
6.22 (br, 2H)， 7.17-7.33 (m, 6H)， 7.70 (d, 1H)， 8.37 (d, 1H )， 8.51 (d， 1H), 8.78 (d， 1H).
実施例 1 6
N-ヒ ドロキシ- N-[l， 4-ジフ エニル- 4- (3-ピリ ジル） ブチル] 尿素 （ 化合物 1 6 ) の合成
( 1 ) 4-ジフ ヱニル -4- (3-ピリ ジル） ブタ ン- 1- オール
アルゴン下、 4-フ エニル- 4- (3-ピリ ジル） ブタナール （575 mg， 2.556 mmol) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （5 mい 溶液に、 - 78 °Cでフ エ ニルリ チウム （1M n- へキサン溶液， 1.42 mL， 2.556 mmo 1 )を滴下 し、 同温で 10分間、 0 °Cで 20分間撹拌した。 反応後、 飽和塩化アン モニゥム水溶液を滴下し、 酢酸ェチルで抽出したのち飽和食塩水で 洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去し、 残 渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 1, 4-ジフ エ二 ル- 4- (3-ピリ ジル） ブタ ン- 1- オール （568 mg) を得た。
( 2 ) 1, 4-ジフ エニル- 4-(3-ピリ ジル） ブタ ン- 1- ォ
1，4-ジフ ヱニル- 4- (3-ピリ ジル） ブタ ン- 1- オール （537 mg) を 、 実施例 1 5 の （ 2 ) と同様に処理するこ とにより、 1， 4-ジフ エ二 ル- 4-(3-ピリ ジル） ブタ ン-卜 オン （215 mg) を得た。
C 3 ) N-ヒ ドロキシ -N- [1, 4-ジフ ヱニル -4- (3-ピリ ジル） ブチル] 尿素
1， 4-ジフ エ二ル- 4- (3-ピリ ジル） ブタ ン- 1- オン （215 mg) を、 実施例 1 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様に処理するこ とにより、 N-ヒ ドロ キシ- N-[ 1, 4-ジフ エニル- 4- (3-ピリ ジル） プチル] 尿素 （153 mg) を得た。
' H-NMR (CDC13) ： δ 1.58-1.86 (m, 2H), 1.90-2.12 (m, 2H)， 3.72 (t， 0.5H), 4.03 (t, 0.5H)， 5.32 (t， 0.5H), 5.38 (br, 2 H)， 5.44 (m, 0.5H)， 7.05-7.46 (m, 11H), 8.20 (m, 2H), 8.26 ( d, 1H)， 8.41 (d， 1H).
実施例 1 7
N-ヒ ド口キシ- N- [5- フ エニル- 5- (3-ピリ ジル） ペンチル] 尿素 （ 化合物 1 7 ) の合成
( 1 ) 5-フ ヱニル -5- (3-ピリ ジル） -1-ペンテン
4-フ ヱニル -4- (3-ピリ ジル） ブタナール （5.1 g， 0.023 mmol)と メ チル 卜 リ フ エニルホスホニゥムブロ ミ ド （ 13.8 g, 0.039 mmol) を用い、 実施例 1 の （ 1 ) と同様な反応を行なう こ とにより、 5 -フ ェニル -5- (3-ピリ ジル） -1-ペンテン （4.68 g) を得た。
( 2 ) 5-フ エニル- 5- (3-ピリ ジル） -卜ペンタ ノ 一ノレ
アルゴン下、 5-フ ヱニル- 5- (3-ピリ ジル）-1_ペンテン （4.68 g， 0.021 mmol) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （300 mL) 溶液に、 0 °Cでボラ ンジメ チルスルフ ィ ド （10 mL, 0.10 mmol) を滴下し、 室温で 1 時 間撹拌した。 次いで、 水、 15% 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液、 30% 過酸 化水素水を順次滴下し、 室温で 73時間撹拌した。 反応後、 飽和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液を滴下し、 酢酸ェチルで抽出 した。 次いで、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧 留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一で精製し、
5-フ エニル- 5- (3-ピリ ジル） -1-ペンタ ノ ール （1.58 g) を得た。
( 3 ) N -ヒ ドロキシ- N- [5- フ エニル- 5- (3-ピリ ジル） ペンチル] 尿素
5-フ ヱニル- 5- (3-ピリ ジル） -卜ペンタ ノ ールより、 実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応を行なう こ とにより、 N-ヒ ドロキシ- N- [5- フ ヱニル -5- (3-ピリ ジル） ペンチル] 尿素を合成した。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1.18(m, 2Η), 1.53(m, 2H), 2.05(m, 2H) , 3.28(m, 2H), 3.96(t, lH)， 6.25(s, 2H), 7.16(m, 1H), 7.23-7.38( m, 5H), 7.71(d 1 ike, 1H), 8.37(m, 1H), 8.54(d, 1H), 9.21(s， lH) 実施例 1 8
ヒ ドロキシ -N， -フ エニル- N-「5- フ ェニル- 5- (3 -ピリ ジル） ペン チル] チォ尿素 （化合物 1 8 ) の合成
5-フ ヱニル- 5- (3-ピリ ジル）-1_ペンタノールより、 実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応 （ ト リ メ チルシリ ルイ ソ シアナ一 卜の代 わり にフ ヱニルイ ソチオシアナ一 トを用いる） を行なう こ とにより 、 N-ヒ ドロキシ -N' -フ エニル- N- [5- フ ェニル- 5- (3-ピリ ジル） ぺ ンチル] チォ尿素を合成した。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.19 (m, 2H)， 1.57 (m, 2H)， 2.07 (m ， 2H), 3.42 (m, 2H) ， 4.00 (t, 1H)， 7.08 (t， 1H), 7.16 (t， 1 H)， 7.26-7.34 (m, 11H)， 7.72 (d， 1H)， 8.37 (dd， 1H), 8.54 (d ， 1H)， 9.41 (br, 1H).
実施例 1 9
- ェチル- N-ヒ ドロキシ -N- [5-フ ェ二ル- 5- (3-ピリ ジル） ペンチ ル] 尿素 （化合物 1 9 ) の合成
5 -フ ヱニル- 5- (3-ピリ ジル） - 1 -ぺンタノ ールょり、 実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応 （ 卜 リ メ チルシ リ ルイ ソ シアナ一 卜の代 わり にェチルイ ソ シアナー トを用いる） を行なう ことにより、 N' - ェチル- N-ヒ ドロキシ- N- [5-フ ェニル -5- (3-ピリ ジル） ペンチル] 尿素を合成した。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.10 (t， 3H)， 1.24 (m， 2H)， 1.61 (m , 2H)， 2.01 (m， 2H) ， 3.22 (m， 2H)， 3.44 (q, 2H), 3.84 (t, 1 H)， 6.02 (t, 1H)， 7.15-7.28 (m, 6H)， 7.54 (d， 1H)， 8.31 (d， 1H), 8.40 (s, 1H)， 9.78 (br, 1H).
実施例 2 0
N-ヒ ドロキシ -N- [6-フ ェニル -6- (3-ピリ ジル） へキシル] 尿素 （化 合物 2 0 ) の合成
( 1 ) 6 -フ ユニル- 6- (3-ピリ ジル） -2-ぺンテン酸メ チルエステル 4-フ ヱニル -4- (3-ピリ ジル） ブタナール （3.07 g, 13.62 mmol) のベンゼン （300 mい 溶液に、 メ チル ト リ フ ヱニルホスホラニリ デ ンアセテー ト （5.46 g， 16.34 mmol) を、 加え 40分間加熱還流した 。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグ ラフ ィ 一で精製し、 6-フ エニル- 6_ (3-ピリ ジル） -2-ぺンテン酸メ チ ルエステル （3.46 g) を得た。
( 2 ) 6-フ ヱニル- 6- (3-ピリ ジル） -卜へキサノ一ル
6-フ ヱニル -6- (3-ピ.リ ジル） -2-ぺンテン酸メ チルエステル （9.98 g, 35.46 mmol) を、 実施例 5の （ 2 ) 〜 （ 3 ) と同様に処理する こ とにより、 6 -フ ヱニル -6- (3-ピリ ジル） -1-へキサノ ール （8.22 g ) を合成した。
( 3 ) N-ヒ ドロキシ - N- [6-フ ェニル- 6- (3-ピリ ジル） へキシル] 尿
6-フ エニル - 6_(3_ピリ ジル） -1-へキサノ ール より、 実施例 4 の ( 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応を行なう こ とにより、 N-ヒ ドロキン -N - [6-フ ヱニル- 6-(3-ピリ ジル） へキンル] 尿素を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1.18(m, 2H), 1.27(m, 2H), 1.42(m, 2H), 2.03(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.97(m， 1H)， 6.21(s, 2H)， 7.17(m, 1H), 7.26-7.34(m, 5H), 7.71(m, 1H), 8.37(m, 1H), 8.53(d, 1H), 9.14(s
, 1H)
実施例 2 1
N-ヒ ドロキン- N- [卜メ チル -6- フ ヱニル -6- (3-ピリ ジル） へキシル ] 尿素 （化合物 2 1 ) の合成
( 1 ) 6-フ ヱニル- 6- (3-ピリ ジル） へキサナ一ル
6-フ エニル -6- (3-ピリ ジル） -卜へキサノ ール （3 g， 11.75 mmol) より、 実施例 6 の （ 1 ) と同様な反応を行なう ことにより、 6-フ エ ニル- 6_(3-ピリ ジル） へキサナール （2.75 g) を得た。
( 2 ) Ν-ヒ ドロキシ - Ν- [1-メ チル -6- フ ェニル -6- (3-ピリ ジル） へ キシル] 尿素
6-フ ヱニル -6-(3-ピリ ジル） へキサナール （1.52 g, 5.99 mmol) より、 実施例 6の （ 2 ) 、 続いて実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様 な反応を行なう こ とにより、 N-ヒ ドロキシ- N- [1-メ チル -6- フ エ二 ル- 6- (3-ピリ ジル） へキンル] 尿素 （0.86 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 0.93 (d, 3H)， 1.16-1.44 (m, 6H)， 1. 99-2.05 (m, 2H), 3.96 (t， 1H)， 4.00 (m, 1H), 6.18 (2H, s)， 7 .15-7.34 (m， 6H), 7.72 (d， 1H), 8.37 (d， 1H)， 8.53 (s, 1H), 8.74 (s， 1H).
実施例 2 2
N-ヒ ドロキシ- N- [6-フ ヱニル- 6- (3-ピリ ジル） へキシル] チォ尿素 (化合物 2 2 ) の合成
6-フ ヱニル- 6- (3-ピリ ジル） -卜へキサノ ールより、 実施例 4 ( 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応 （ ト リ メ チルシ リ ルイ ソ シアナ一 卜の代わ り に ト リ メ チルシ リ ルイ ソチオシアナ一 トを用いる） を行なう こ と により、 N-ヒ ドロキシ _N-[6-フ ヱ二ル- 6- (3-ピリ ジル） へキシル] チォ尿素を合成した。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1. 18-1.32 (m, 4H)， 1.51-1.60 (m, 2H ), 2.02-2.07 (m, 2H)， 3.89 (t, 2H), 3.97 (t, 1H), 7. 15-7.34 (m, 6H)， 7.72 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H)， 9.78 (s， 1H).
1 3C-NMR (DMSO-de) ： δ 25.73, 26.00, 27. 16, 34.27， 47.89， 51.83, 123.53, 126.20, 127.52， 128.51, 134.74, 140.56, 144.4 2, 147.29, 149. 17, 178.60.
実施例 2 3
N' - ェチル- N-ヒ ドロキシ- N-[6-フ ヱニル -6- (3-ピ リ ジル） へキシ ル] 尿素 （化合物 2 3 ) の合成
6-フ エニル- 6- (3-ピリ ジル） -1-へキサノールより、 実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応 （ ト リ メ チルシ リ ルイ ソ シアナ一 卜の代 わりにェチルイ ソ シアナー トを用いる） を行なう こ とにより、 N' - ェチル- N-ヒ ドロキシ- N_[6-フ ヱニル- 6- (3-ピリ ジル） へキシル] 尿素を合成した。
Ή-N R (DMSO-de) ： δ 0.99 (t, 3H)， 1. 17-1.45 (m， 6H)， 2. 00-2.06 (m， 2H)， 3.04 (m, 2H), 3.24 (t, 2H)， 3.97 (t, 1H), 6 • 80 (t, 1H)， 7, 17 (t, 1H), 7.26-7.33 (m， 5H)， 7.71 (d， 1H)， 8.36 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.06 (s， 1H).
実施例 2 4
N-ヒ ド口キシ -N-「7-フ ヱニル -7_- (3-ピ リ ジル） ヘプチル] 尿素 （化 合物 2 2 ) の合成
( 1 ) 2_[6- フ ヱニル -6- (3-ピリ ジル） -2-へキセン- 1- ィル] -1， 3 - ジォキソラ ン 4-フ ヱニル -4-(3-ピ リ ジル） ブタ ナ一ル （8.00 g) と 2-(1, 3ジォ キソ ラ ン- 2- ィ ノレ） ェチル ト リ フ ヱニルホスホニゥ ムブロ ミ ド （31 g) を、 実施例 1 の （ 1 ) と同様に処理する こ とにより、 2- [6- フ ェニル -6_(3-ピ リ ジル）_2-へキセ ン- 1- ィル] -1， 3-ジォキソ ラ ン （ 9.35g)を得た。
( 2 )— 7-フ エニル- 7- (3-ピ リ ジル） ヘプチルヒ ドロキ シルァ ミ ン
2 - [6- フ ヱニル- 6- (3-ピ リ ジル）_2-へキセ ン- 1- ィ ル] -1, 3-ジォ キソラ ンに対し、 実施例 5 の （ 2 ) 、 実施例 7 の （ 3 ) 、 さ らに実 施例 1 の （ 5 ) 、 （ 6 ) と同様な反応を行なう こ とによって、 7-フ ニル- 7- (3-ピ リ ジル） ヘプチルヒ ドロキシルァ ミ ン （1.82 g) を 得た。
( 3 ) N-ヒ ドロキシ- N-〖7-フ ヱニル -7- (3-ピ リ ジル） ヘプチル] 尿 室
7-フ エ二ル- 7-(3_ピ リ ジル） ヘプチルヒ ドロキシルア ミ ン （1.09 g) より、 実施例 1 ( 7 ) と同様な反応によって、 N-ヒ ドロキシ- N -[7-フ ヱニル- 7- (3-ピ リ ジル） ヘプチル] 尿素 （0.48 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： 6 1.08-1.23 (m, 4H)， 1.23-1.32 (m, 2H ), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H)， 3.25 (t, 2H)， 3.96 (t, 1H)， 6.20， （s， 2H), 7.12-7.33 (m, 6H)， 7.71 (d， 1H)， 8.3 6 (m， 1H)， 8.53 (d, 1H)， 9.14 (s， 1H).
実施例 2 5
N' - シ ク ロへキシル- N- ヒ ドロキシ - N- [7-フ ヱニル- 7- (3-ピ リ ジ^^ ) ヘプチル] 尿素 （化合物 2 5 ) の合成
7-フ エニル -7- (3-ピ リ ジル） ヘプチルヒ ドロキ シルア ミ ン （0.46 g) を、 実施例 1 ( 7 ) の ト リ メ チルシ リ ノレイ ソ シアナ一 卜の代わ りにシク ロへキシルイ ソ シアナ一 トを用いた反応を行なう こ とによ り、 N' - シク ロへキシル -N- ヒ ドロキシ -N-「7 -フ ユニル- 7- (3-ピ リ ジル） ヘプチル] 尿素 （0.49 g) を得た。
Ή-N R (DMSO-de) ： δ 1.04-1.68 (m, 18H), 1.99-2.04 (m， 2 H)， 3.24 (t, 2H)， 3.34 (m， 1H), 3.95 (t, 1H)， 6.42 (d, 1H), 7. 14-7.32 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 8.36 (m， 1H), 8.52 (d, 1H)， 9. 10 (s, 1H).
1 3C-NMR (DMSO-de) ： δ 24.87， 25. 16, 26.06, 26.30, 27.41, 28.58, 32.92, 34.29， 47.91, 48.26, 49.98， 123.53, 126.20, 12 7.54, 128.53, 134.76， 140.61, 144.45, 147.33, 149. 19， 159.98 実施例 2 6
N-ヒ ドロキシ -(3- メ トキシフ エニル） -N- [7- フ ニル -7- (3-ピ リ ジル） ヘプチル] 尿素 （化合物 2 6 ) の合成
7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル） ヘプチルヒ ドロキシルア ミ ン （0.46 g) を、 実施例 1 ( 7 ) の ト リ メ チルシ リルイ ソ シアナ一 卜の代わ りに 3-メ トキシフ エ二ルイ ソ シアナ一 トを用いた反応を行なう こ と により、 N-ヒ ドロキシ- N， -（3- メ トキシフ エ二ル）- N- [7- フ エニル - 7-(3-ピリ ジル） ヘプチル] 尿素 （0.44 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.12-1.33 (m, 6H)， 1.45-1.52 (m， 2H )， 1.99-2.05 (m, 2H)， 3.35 (t， 2H), 3.68 (s， 3H)， 3.95 (t, 1 H)， 6.52 (m, 1H)， 7.09-7.31 (m, 10H), 7.70 (d， 1H)， 8.35 (m,
1H), 8.52 (d, 1H), 8.85 (s, 1H).
実施例 2 7
N-ヒ ドロキシ -N， -メ タ ンスルホニル -N- [7-フ ェニル -7-C3-ピリ ジル ) ヘプチル] 尿素 （化合物 2 7 ) の合成
N -ヒ ドロキシ- N- [7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル） ヘプチル： 尿素（0 .29 g)を、 実施例 1 4 と同様に処理するこ とによって、 N-ヒ ドロキ シ- Ν' -メ タ ンスルホニル -Ν- [7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル） ヘプチル ] 尿素 （0.33 g) を得た。
Ή-NMR (CDCls) ： δ 1.21-1.36 (m, 6H), 1.57-1.65 (m. 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 3.17 (s， 3H), 3.70 (br, 2H), 3.89 (t, 1H ), 7.16-7.30 (m, 6H), 7.51 (d， 1H), 8.41 (m， 1H), 8.52 (d, 1 H).
実施例 2 8
N-ヒ ドロキシ- N- [1-メ チル -7- フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル） ヘプチル ] 尿素 （化合物 2 8 ) の合成
( 1 ) 7-フ 二ル- 7- (3-ピリ ジル） ヘプタナニル
2-[6- フ ヱニル -6- (3-ピリ ジル） -2-へキセン- 1- ィル] -1, 3-ジォ キソラ ン（2.00 g)を、 実施例 5の （ 2 ) 、 次いで実施例 7 の （ 3 ) と同様な反応に付すこ とによって、 7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル） へ プタナール （1.53 g) を得た。
( 2 ) 8 -フェ二ル- 8- (3-ピリ ジル） オク タ ン -2- ^ン
7 -フ エニル -7- (3-ピリ ジル） ヘプタナール （0.80 g) を、 実施例 6 の （ 2 ) 、 次いで実施例 1 5の （ 2 ) と同様に処理する こ とによ つて、 8 -フ ヱニル- 8- (3-ピリ ジル） オク タ ン- 2-ォン （0.64 g) を 得た。
( 3 ) N-ヒ ドロキシ- N- [卜メ チル -7- フ ヱニル -7- (3-ピリ ジル） へ プチル] 尿素
8-フ ヱニル -8- (3-ピリ ジル） オク タ ン- 2- オン （0.47 g) より、 実施例 1 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応によって、 N-ヒ ドロキシ- N -[1-メ チル - 7- フ ヱニル -7-(3-ピリ ジル） ヘプチル] 尿素 （0.44 g ) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 0.92 (d， 3H)， 1.13-1.45 (m， 8H), 1. 93-2.08 (m, 2H), 3.95 (t， 1H)， 4.02 (m， 1H)， 6.17 (s， 2H), 7. 13-7.33 (m, 6H)， 7.70 (m， 1H)， 8.36 (m， 1H)， 8.52 (d， 1H), 8 .73 (s, 1H).
実施例 2 9
N-ヒ ドロキシ - N， -フ ヱニル- N- [8-フ ヱ二ル- 8- (3-ピ リ ジル） ォ ク チ ル] チォ尿素 （化合物 2 9 ) の合成
( 1 ) 1- tert, -ブチノレジフ エニノレシ リ ノレオキ シ - 8- フ エ二ル -8-( 3-ピ リ ジル） オク タ ン
3 -べン ジルピ リ ジ ン （1.00 g, 5.91 mmol)と 7- tert. -プチルジフ ェニルシ リ ルォキシへプチル_1- ブロ ミ ド （3.84 g, 8.86 mmol)よ り、 実施例 7 の （ 2 ) と同様な反応を行なう こ と によ って、 1-tert . -ブチルジフ ヱニルシ リ ルォキシ -8- フ エ二ル -8-(3-ピ リ ジル） ォ ク 夕 ン （2.98 g) を得た。
( 2 ) 8-7_χ二 8- (3-ピ リ ジル） -卜ォク タ ノ ール
1-tert. -ブチルジフ ェニルシ リ ノレォキシ - 8- フ ヱ二ノレ- 8-(3-ピ リ ジル） オ ク タ ン （4.63 g， 8.87 mmol) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （55 roL)溶液に、 テ ト ラ ヒ ドロア ンモニゥムフ ロ リ ド （4.20 g, 13.30 mmol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応後、 水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄ののち、 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グ ラ フ ィ 一で精製し、 8-フ ヱニル- 8- (3-ピ リ ジル） -卜ォク タ ノ ール （ 1.40 g) を得た。
— ( 3 ) N-ヒ ドロキシ - N， -フ ェニル -N- [8-フ ヱ二ル- 8- (3-ピ リ ジル） ォク チル] チォ尿素
8 -フ エニル- 8- (3-ピ リ ジル） -卜ォク タ ノ ール （1.32 g， 4.65 mmo 1)よ り 、 実施例 4 ( 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応 （ ト リ メ チルシ リ ル イ ソ シアナ一 卜のかわり にフ エ二ルイ ソチオ シアナ一 卜を用いる） を行な う こ と によ って、 N-ヒ ドロキシ - N' -フ エニル- N- [8-フ ェニル -8-(3-ピリ ジル） ォクチル] チォ尿素 （0.98 g) を得た。 Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.15-1.64 (m， 10H), 2.02 (m, 2H), 3. 95 (m， 1H)， 4.03 (t, 1H)， 7.08-7.71 (m, 12H), 8.36 (d, 1H),
8.52 (s， 1H), 9.67 (s, 1H).
実施例 3 0
N' - シク ロへキシル - N-ヒ ドロキシ- N - [1-メ チル -8- フ ェ二ル- 8- ( 3-ピリ ジル） ォクチル] 尿素 （化合物 3 0 ) の合成
8-フ ヱニル- 8- (3-ピリ ジル） -卜ォク タノ ール （1.20 g, 4.23 mmo 1)より、 実施例 6 の （ 1 ) 、 （ 2 ) 次いで実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応 （ ト リ メ チルシ リルイ ソ シアナ一 卜のかわりにシク 口へキシルイ ソ シアナ一 卜を用いる） を行なう こ とによって N' - シ ク ロへキシル- N-ヒ ド口キン -N- [1-メ チル -8- フ ヱニル- 8- (3-ピリ ジル） ォクチル] 尿素 （1.19 g) を合成した。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 0.92 (d， 3H)， 1.06-1.69 (m, 20H), 1 .98-2.49 (m, 2H)， 3.37 (m， 1H)， 3.95 (t, 1H)， 3.99 (m, 1H)， 6.39 (d， 1H), 7.14-7.32 (m, 6H), 7.70 (d， 1H)， 8.36 (d, 1H),
8.52 (d， 1H)， 8.70 (s， 1H).
実施例 3 1
N-ヒ ドロキシ- N- [9-フヱニル- 9- (3-ピリ ジル） ノニル] 尿素 （化合 物 3 1 ) の合成
( 1 ) 9 - フェニル- 9- (3 -ピリ ジル） - 1 -ノ ナノ 一ル
3-ベンジルピリ ジン （1.00 g， 5.91 mmol)と 8-tert. -ブチルジフ ヱニルシ リ ルォキシォクチル -1- ブロ ミ ド （3.97 g, 8.86 mmol)よ り、 実施例 7 の （ 2 ) 、 実施例 2 9 の （ 2 ) と同様な反応を行なう こ とによって、 9-フ エニル -9-(3-ピリ ジル） - 1-ノ ナノ ール（1.56 g) を得た。
( 2 ) N -ヒ ト"口キシ- N- [9-フ ヱニル -9- (3-ピリ ジル） ノ ニル] 尿素
9 -フ エ二ル- 9- (3-ピリ ジル） -卜ノ ナノ ール（1.56 g， 5.24 mmol) を、 実施例 4 ( 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応に付すこ とにより、 N-ヒ ドロキシ- N-[9-フ ヱニル- 9- (3-ピリ ジル） ノニル] 尿素 （0, 93 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1. 17-1.44 (m, 12H), 1.98-2.03 (m， 2 H)， 3.28 (t, 2H), 3.95 (t, 1H), 6.22 (s， 2H), 7. 13-7.32 (m, 6H)， 7.69 (d， 1H)， 8.36 (dd, 1H)， 8.53 (d, 1H), 9. 19 (s， 1H) 実施例 3 2
N' - シク ロへキシル- N-ヒ ドロキシ- N-[l-メ チル -9- フ エニル- 9- ( 3-ピリ ジル） ノニル] チォ尿素 （化合物 3 2 ) の合成
9_フ エニル- 9- (3-ピリ ジル） -1-ノ ナノ 一ル（1.26 g， 4.23 mmol) を実施例 6 の （ 1 ) 〜 （ 2 ) 、 次いで実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と 同様な反応 （ ト リ メ チルシ リルイ ソシアナ一 卜の代わりにシク ロへ キシルイ ソチオシアナー トを用いる） を行なう こ とによって、 N' - シク ロへキシル- N-ヒ ドロキシ- N- [1-メ チル -9- フ エ二ル- 9- (3-ピ リ ジル） ノニル] チォ尿素 （1.33 g) を合成した。
Ή-NMR (DMSO- d6) ： δ 1.00 (d, 3H)， 1.06-1, 31， 1.50-1.80 (m， 22H), 1.98-2.04 (m, 2H)， 3.95 (t, 1H)， 4.07 (m, 1H), 5.2 1 (m, 1H)， 7.14- 7.32 (m， 5H)， 7.59 (d, 1H)， 7.70 (d like, 1 H), 8.36 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H)， 9.30 (s， 1H).
実施例 3 3
N-ヒ ドロキシ- N- [10- フ ヱニル- 10- (3- ピリ ジル） デシル] 尿素 （ 化合物 3 3 ) の合成
( 1 ) 7-フ ヱニル -7- (3-ピリ ジル） ヘプタナー ^
2-[6- フ エニル -6-(3-ピリ ジル） -2-へキセン- 1- ィル] -1, 3-ジォ キソラ ンを、 実施例 5 の （ 2 ) 、 次いで実施例 7 の （ 3 ) と同様な 反応に付すこ とにより、 7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル） ヘプタナール を得た。
( 2 ) 10- フ ヱニルニ 10- (3- ヒ ^！ ジル） デカナー ^
7-フ ヱニル- 7-(3-ピリ ジル） ヘプタナール （3.48 g) を、 実施例 2 4 の （ 1 ) 、 実施例 5 の （ 2 ) 、 次いで実施例 7 の （ 3 ) と同様 に処理するこ とにより、 10- フ ヱニル- 10- (3- ピリ ジル） デカナー ル （3. 19 g) を得た。
) N-ヒ ド口キシ -N- [10- _ェニル 10 (3 ピリ ジル） デシル ] 尿素
10- フ ヱニル- 10-(3- ピリ ジル） デカナール （1.52 g) より、 実 施例 1 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な操作によって、 N-ヒ ドロキシ -N- [ 10- フ ヱニル -10-(3_ ピリ ジル） デシル] 尿素 （0.49 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1. 11-1.28 (m， 14H), 1.40-1.47 (m, 2 H)， 1.99-2.04 (m， 2H)， 3.26 (t， 2H)， 3.95 (t, 1H)， 6.22 (s， 2H), 7.13-7.32 (m, 6H)， 7.70 (d， 1H), 8.36 (m, 1H)， 8.52 (d, 1H), 9. 16 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-de) ： δ 26.24， 26.42, 27.43, 28.78, 28.86, 28.97, 34.40, 47.97, 49.38, 123.57, 126.24, 127， 56， 128.54, 134.80, 140.65， 144.47, 147.33, 149.19， 161.59.
実施例 3 4
N -ヒ ド口キ - N- チル -10-フ ヱニル- 10- (3- ピリ ジル） デシル ] 尿素 （化合物 3 4 ) の合成
( 1 ) 11- フ ヱニル- 11- (3- ピリ ジル） ゥ ンデカ ン- 2- ォ
10- フ ヱニル- 10- (3- ピリ ジル） デカナール （0.72 g) を、 実施 例 6 の （ 2 ) 、 次いで実施例 1 5 の （ 2 ) と同様に処理するこ とに より、 11- フ エニル- 11- (3- ピリ ジル） ゥ ンデカ ン- 2- オン （0.67 g) を得た。
( 2 ) N-ヒ ドロキシ- N- [1-メ チル- 10-フ ヱニル- 10- (3- ピリ ジル） デシノレ] 尿素
11- フ ヱニル- 11- (3- ピリ ジル） ゥ ンデカ ン- 2- オン （0.47 g) より、 実施例 1 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応によって、 N-ヒ ドロ キシ- N- [卜メ チル -10-フ エ二ル-； 10- (3- ピリ ジル） デシル] 尿素 （ 0.43 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 0.94 (d, 3H)， 1. 10-1. 28 (m, 14H), 1 .39-1.47 (m, 2H)， 1.99-2. 04 (m， 2H), 3.95 (t， 1H), 4. 01 (m, 1H)， 6. 17 (s， 2H), 7. 13-7.33 (m, 6H), 7.70 (d, 1H)， 8. 36 (m,
1H)， 8. 52 (d, 1H), 8.74 (d, 1H).
実施例 3 5
N， - —シク ロへキシル- N- ヒ ドロキシ - N-—「1-メ チル- 10-フ ェニル -10- (3- ピリ ジル） デシル] 尿素 （化合物 3 5 ) の合成
11- フ エニル -1卜（3- ピリ ジル） ゥ ンデカ ン- 2- オンより、 実施 例 1 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な操作 （ ト リ メ チルシ リルイ ソ シアナ 一 卜の代わりにシク ロへキンルイ ソ シアナ一 トを用いる） によって 、 N' - シク ロへキシル -N- ヒ ドロキシ -N- [1-メ チル- 10-フ ェニル- 1 0- (3- ピリ ジル） デシル] 尿素 （0. 23 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 0.93 (d， 3H), 1.04-1.72 (m, 24H), 1 .99-2.04 (m, 2H), 3.38 (m, 1H)， 3.95 (t， 1H), 4.01 (m, 1H)， 6.39 (d, 2H)， 7. 13-7.32 (m, 6H)， 7.70 (d， 1H)， 8.36 (m, 1H),
8. 52 (d, 1H), 8. 72 (d， 1H).
実施例 3 6
N-ヒ ドロキシ- N-「4 -（3- ピリ ジル） -4- (3- ト リ フルォロメ チルフ エ ニル） プチル] 尿素 （化合物 3 6 ) の合成
( 1 ) 4- (3- ピリ ジル） - -（3- ト リ フルォロメ チルフ ヱ二ル）-卜ブ 夕ノ ール
4-ァセ トキシ-卜（3-ピリ ジル） - 1- (3- ト リ フルォロメ チルフ ェニ ル） -1-ブテン （1.026 g , 3.063 mmol) より、 実施例 5の （ 2 ) 、 次いで実施例 4 の （ 4 ) と同様な反応を行なう こ とによって、 4-(3 - ピ リ ジル） -4- (3- ト リ フルォロメ チルフ エ二ル）- 1-ブタ ノ 一ノレ （ 1.00 g) を得た。
( 2 ) N-ヒ ドロキシ- N- [4- (3- ピリ ジル） - 4-(3- ト リ フルォロメ チ ルフ ヱニル） ブチル] 尿素
4- (3- ピリ ジル） -4- (3- ト リ フルォロメ チルフエニル） -1-ブタ ノ ール （1.00 g) より、 実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応を行 なう こ とによって、 N-ヒ ドロキシ -N- [4- (3- ピリ ジル） -4- (3- ト リ フルォロメ チルフヱニル） プチル] 尿素 （0.40 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.35-1.42 (m, 2H)， 2.05-2.10 (m, 2H ), 4.18 (t, 1H)， 6.21 (br, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.54-7.69 (m, 4H), 7.77 (m, 1H)， 8.40 (m， 1H), 8.59 (d， 1H)， 9.15 (s， 1H). 実施例 3 7
N-ヒ ドロキシ - N- [4- (3- フルオロフ ヱニル） -4- (3- ピリ ジル） ブチ ル] 尿素 （化合物 3 7 ) の合成
上記化合物は、 実施例 3 6 ( 1 ) における m-ブロモベンゾ ト リ フ ロ リ ドの代わりに卜ブロモ -3- フルォロベンゼンを用い、 以下同様 な反応を行なう こ とによって合成された。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.45-1.58 (m, 2H)， 1.93-2.04 (m， 2H)，
3.47-3.63 (m, 2H), 3.88 (t， 1H)， 5.61 (br, 2H), 6.83-7.23 ( m, 5H), 7.46 (d, 1H)， 8.30 (d， 1H)， 8.42 (d, 1H)， 10.54 (br,
1H).
実施例 3 8
^^ドロキシ- N- [4- (4- メ トキシフ ヱニル） _4- (3- ピリ ジル） ブチ ル] 尿素 （化合物 3 8 ) の合成
上記化合物は、 実施例 3 6 ( 1 ) における m-ブロモベンゾ ト リ フ ロ リ ドの代わりに 4 -ブロモア二ソ一ルを用い、 以下同様な反応を行 なう こ とによって合成された。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.48-1.56 (m, 2H)， 1.92-2.01 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H)， 3.81 (t， 1H), 5.60 (br, 2H), 6.80 (d, 2H ), 7.06 (d, 2H), 7. 16 (m， 1H), 7.45 (d， 1H)， 8.26 (d, 1H), 8 .40 (d， 1H).
実施例 3 9
N-ヒ ドロキシ- N- [4- (4- イ ソプロ ピルフ エニル） -4- (3- ピリ ジル） プチル] 尿素 （化合物 3 9 ) の合成
上記化合物は、 実施例 3 6 ( 1 ) における m-ブロモベンゾ ト リ フ ロ リ ドの代わり に 1 -ブロモ -4 - イ ソプロ ピルベンゼンを用い、 以下 同様な反応を行なう こ とによって合成された。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.14 (d， 6H)， 1.39 (m, 2H)， 2.00 (m , 2H), 2.79 (m, 1H) , 3.95 (t, 1H), 6. 19 (br, 2H)， 7. 14 (d, 2H)， 7.22 (d， 2H)， 7.29 (m， 1H), 7.69 (d, 1H)， 8.36 (m, 1H),
8.51 (d, 1H)， 9. 14 (s， 1H).
実施例 4 0
N-ヒ ドロキシ -N- [(E)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル） -2 -ヘプテン- 1- ィル] 尿素 （化合物 4 0 ) の合成
( 1 ) (E)二 7-フ ÷二 - 7- (3-ピリ ジル） -2-ヘプテナ一ル
2 - [6- フ ヱニル- 6-(3-ピリ ジル）_2-へキセン -1- ィル] -1, 3-ジォ キソラ ン （5.00 g) より、 実施例 7 の （ 3 ) と同様な操作によって 、 （E)- 7-フ ヱニル- 7-(3-ピリ ジル） - 2-ヘプテナール （3.63 g) を得 た。
( 2 ) (E)- 7-フ ヱニル— -7- (3-ピリ ジル） -2-ヘプテン- 1- ォ一ル
(E)- 7-フ ヱニル- 7-(3-ピリ ジル）- 2_ヘプテナール （1.50 g， 5.65 mmol)をメ タノ ール（15 mい に溶解し、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ 0.26 g, 6.90 mmol)を加え、 室温で 15分間撹拌した。 反応後、 飽和 塩化アンモニゥム水溶液を滴下し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水 で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜グラフ ィ 一で精製し、 （E)- 7-フ ヱニル - 7- (3-ピリ ジル） -2-ヘプテン -1- オール（1.40 g)を得た。
( 3 ) N-ヒ ドロキシ -N- [(E)- 7-フ ヱ二ル- 7- (3-ピリ ジル）- 2-ヘプテ ン- 1 - ィル] 尿素
(E)- 7-フ ヱニル -7- (3-ピリ ジル） -2-ヘプテン-卜 オール （300 mg , 1.122 mmol) より、 実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応を行 なう こ とによって、 N-ヒ ドロキシ- N- [(E) -7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジ ル）-2_ヘプテン- 1- ィル] 尿素 （162 mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.18-1.26 (m, 2H)， 1.98-2.06 (m, 4H ), 3.83 (d， 2H), 3.98 (t， 1H)， 5.38 (m, 1H)， 5.51 (m， 1H)， 6 .23 (s， 2H), 7.14-7.33 (m, 6H), 7.70 (d, 1H)， 8.36 (m, 1H)， 8.52 (d, 1H), 9.14 (s， 1H).
実施例 4 1
N-ヒ ドロキン- N- [(E)-l-メ チル - 7_ フ ェニル -7- (3-ピリ ジル） -2-へ プテン- 1- ィル] 尿素 （化合物 4 1 ) の合成
( 1 ) (E)-8-フ ュ二ル- 8- (3-ピリ ジル）- 3-ォクテン- 2- オール
(E)- 7-フ ヱニル- 7- (3-ピリ ジル） -2-ヘプテナール （1.50 g， 5.65 mmol)より、 実施例 6 の （ 2 ) と同様な反応を行なう こ とによって 、 （E)- 8-フ ヱニル- 8- (3-ピリ ジル） -3-ォクテン- 2- オール （1.47 g ) を得た。
( 2 ) N -ヒ ドロキシ - N-[(E)-1 -メ チル- 7- フ エニル- 7- (3-ピリ ジル )-2-ヘプテン- 1- ィル] 尿素
(E)-8-フ ヱニル- 8- (3-ピリ ジル） -3-ォクテン- 2- ォール （0.59 g ) を、 実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様に処理するこ とにより、 N- ヒ ドロキシ- N-[(E)-1-メ チル -7- フ エニル -7- (3- ピリ ジル） -2-へ プテン- 1- ィル] 尿素 （0.38 g) を得た。
Ή-NMR (D S0-d6) ： δ 1.06， 1.56 (d, 3H)， 1.19-1.25， 1.40 -1, 45 (m, 2H)， 1.99-2.05 (m, 4H)， 3.92-3.99 (m, 1H)， 4.33-4. 38， 4.53-4.59 (m， 1H)， 5.35-5.47 (m, 2H), 6.18, 6.24 (each s ， 2H)， 7.14-7.32 (m, 6H), 7.70 (d， 1H)， 8.36 (m, 1H)， 8.52 ( m, 1H)， 8.84, 8.87 (each s， 1H).
1 3C-NMR (DMSO-de) ： δ 16.93, 27.06, 31.55, 33.83， 47.77, 53.93， 123.55， 126.20, 127.54, 128.53, 130.15, 130.50， 134.7 6， 140.52， 144.33, 147.31, 149.17， 161.55.
実施例 4 2
N-ヒ ドロキシ- N- [3- [ α - (3-ピリ ジル） ベンジルォキシ] ベンジル ] 尿素 （化合物 4 2 ) の合成
( 1 ) ひ -（3-ピリ ジル） ベンジルアルコール
3-ベンゾィノレピリ ジン （5.00 g, 27.29 mmol) を、 実施例 4 0 の ( 2 ) と同様に処理するこ とにより、 α -(3-ピリ ジル） ベンジルァ ルコール （4.77 g) を得た。
( 2 ) α - (3-ピリ ジノレ） ベンジルク ロ リ ド ± 酸 ^
-（3-ピリ ジル） ベンジルアルコ一ノレ （2.00 g, 10.80 mmol) の ク ロ口ホルム （8 mL) 溶液に、 0 °Cで塩化チォニル （1.93 g, 16.2 0 mmol) のク ロ口ホルム （5 mL) 溶液を滴下し、 室温で 1 時間撹拌 した。 反応後、 ベンゼンで共沸しながら揮発物を減圧留去し、 α _( 3-ピリ ジル） ベンジルク ロ リ ド塩酸塩 （2.79 g) を得た。
( 3 ) メ チル 3- [ α - (3-ピリ ジル） ベンジルォキシ〕 ベンゾェ一 上
ひ _ (3-ピリ ジル） ベンジルク ロ リ ド塩酸塩 （4.17 g, 17.35 mmol ) とメ チル 3-ヒ ドロキシベンゾエー 卜 （2.03 g, 13.35 mmol) 、 炭 酸カ リ ウム （5.54 g， 40.05 mmol) の混合物に、 ジメ チルホルムァ ミ ド （45 mL)を加え、 室温で 1 週間撹拌した。 反応後、 酢酸ェチル で希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄ののち硫酸マグネ シウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ —で精製 し、 メ チル 3- [α -(3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ ] ベンゾ エー ト （2.34 g) を得た。
( 4 ) 3- [ α - (3-ピ リ ジル） ベンジルォキ シ Ί ベンズアルデ ^Jf メ チル 3- [ひ - (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ベンゾエー 卜 （3. 82 g, 11.97 mmol) を、 実施例 5 の （ 3 ) 、 次いで実施例 6 の （ 1 ) と同様に処理する こ と によ り、 3- [ な -（3-ピ リ ジル） ベン ジルォ キシ] ベンズアルデヒ ド （3.27 g) を得た。
丄 5 ) 3 - [ α - (3-ピ リ ジル） ベンジルォキシ] ペン ジノレヒ ドロキシ ノレア ミ ン
3- [ α - (3-ピ リ ジル） ベンジルォキシ] ベンズアルデヒ ド （1.61 g, 5.56 mmol)を、 実施例 1 の （ 5 ) 、 ( 6 ) と同様な反応に付す こ とによ り、 3- [ α - (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキ シ] ベン ジルヒ ド ロキシルァ ミ ン （1.86 g) を得た。
( 6 ) N-ヒ ドロキシ- N-「3-[ (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ベ ン ジル] 尿素
3- [ α - (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ペン ジノレヒ ドロキ シルァ ミ ン （1.05 g) を実施例 1 の （ 7 ) と同様に処理するこ とによ り、 N-ヒ ドロキシ - N- [3- [ α - (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ベン ジル ] 尿素 （0.80 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 4.46 (s， 2H), 6.30 (s， 2H), 6.60 (s ， 1H)， 6.82-7.57 (m, 10H), 7.85 (m, 1H), 8.46 (d, 1H)， 8.72 (s， 1H)， 9.32 (d， 1H).
実施例 4 3 N-ヒ ドロキシ -N- [4_ [ " - (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ベン ジル ] 尿素 （化合物 4 3 ) の合成
a -(3-ピ リ ジル） ベン ジルク ロ リ ド塩酸塩 （0.62 g) と メ チル 4-ヒ ドロキ ンべンゾエー 卜 （0.31 ) を、 実施例 4 2 の （ 3 ) 〜 （ 6 ) と同様に処理する こ と によ り、 N-ヒ ドロキ シ - N- [4- [ な -（3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ ] ベン ジル] 尿素 （0.41 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 4.40 (d, 2H), 6.23 (d， 2H), 6.61 (s , 1H)， 6.86-7.56 (m, 10H), 7.85 (d, 1H)， 8.46 (d, 1H), 8.72 (s， 1H), 9.23 (m, 1H).
実施例 4 4
Ν' - シ ク ロへキ シル -N- ヒ ドロキシ- N-「3- [ ひ -（3 -ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ベン ジル] 尿素 （化合物 4 4 ) の合成
3- [ α - (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ベン ジルヒ ドロキシルァ ミ ン （0.40 g) を、 実施例 1 ( 7 ) の ト リ メ チルシ リ ルイ ソ シアナ 一 卜の代わり にシ ク ロへキシルイ ソ シアナ一 トを用いた反応を行な う こ とによ り 、 N' - シ ク ロへキシル -N- ヒ ドロキシ - N- [3- [ a - (3- ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ベン ジル] 尿素 （0.43 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 1.01-1.30 (m, 5H)， 1.50-1.75 (m， 5H ), 3.42 (br, 1H), 4.44 (s, 2H), 6.58-7.51 (m， 11H), 7.84 (d， 1H)， 8.47 (br, 1H)， 8.71 (s， 1H)， 9.31 (s， 1H).
1 3C-NMR (DMSO-de) ： δ 24.91， 25. 16, 32.86, 48.52, 53.89， 77.69, 113.68， 116.24， 120.94, 123.73, 126.42， 127.85， 128.7 5, 129.06， 134. 14, 137.21， 140.01, 140.91， 147.97, 148.86， 1 56.93, 159.87.
実施例 4 5
N -ヒ ドロキシ -N' - (3- メ トキシフ ヱニル） -N- [3- [α -（3-ピ リ ジル） ベンジルォキシ] ベン ジル] 尿素 （化合物 4 5 ) の合成 3 - [ « - (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキ シ] ベン ジルヒ ドロキ シルァ ミ ン （0.40 g) を、 実施例 1 ( 7 ) の ト リ メ チルシ リ ルイ ソ シアナ 一 卜の代わりに 3-メ トキシフ ヱ二ルイ ソ シアナー トを用いた反応を 行な う こ と によ り、 N-ヒ ドロキシ -N' _(3_ メ ト キシフ ヱ二ル）- N- [3 -[な _(3-ピリ ジル） ベンジルォキ ン] ベンジル] 尿素 （0.43 g) を 得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 3.70 (s, 3H)， 4.57 (s, 2H)， 6.54-7. 50 (m， 16H)， 7.84 (d， 1H)， 8.45 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.96 (s， 1H).
13C-NMR (DMSO-de) ： δ 53.14， 54.90， 77.80, 104.97, 107.73 , 111.50, 114.01, 116.15, 120.90, 123.72， 126.44， 127.83, 12 8.75, 129.15, 129.22, 134.18, 137.14, 139.54， 140.67， 140.82 ， 147.95, 148.86， 157.00， 157.26, 159.43.
実施例 4 6
N -ヒ ドロキシ- N- [3-「 (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキ シ] -α - メ チ ルペン ジル] 尿素 （化合物 4 6 ) の合成
( 1 ) 3-[ a -(3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ァセ ト フエノ
3-[ ひ -（3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] ベンズアルデヒ ド （0.80 g) を、 実施例 6 の （ 2 ) 、 次いで実施例 1 5の （ 2 ) と同様に処 理する こ とによ り、 3- [ ひ -（3-ピ リ ジル） ベン ジルォキ シ] ァセ ト フ エ ノ ン （0.75 g) を得た。
( 2 ) N-ヒ ドロキシ -N- [3- [ ひ -（3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] - α 二 メ チルベンジル] 尿素
3- [ α -(3-ピ リ ジル） ベンジルォキシ] ァセ ト フ エ ノ ン （0.75 g ) を、 実施例 1 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様に処理するこ とにより、 N- ヒ ドロキシ [3- [ α - (3-ピ リ ジル） ベン ジルォキシ] -ひ - メ チル ベン ジル] 尿素 （0.48 g) を得た。 Ή-N R (DMSO-de) ： δ 1.32 (d, 3H), 5.22 (m, 1H)， 6.28 (s ， 2H), 6.59 (s， 1H) , 6.82-7.52 (m， 10H), 7.85 (d， 1H)， 8.46
(m, 1H)， 8.72 (d, 1H)， 9.04 (s， 1H).
実施例 4 7
N-ヒ ドロキシ -N- [3- [ -（3- リ ジル） フ ヱネチル] ベン ジル] 尿 素 （化合物 4 7 ) の合成
( 1 ) メ チノレ 3-「 ）3 - (3-ピ リ ジル） フ エネチル] ベンゾェ一 ト
3-ベンジルピ リ ジ ン （1.00 g, 5.91 mmol)と メ チル 3- ブロモメ チルベンゾェ一 ト （1.54 g， 6.50 mmol)よ り 、 実施例 7 の （ 2 ) と 同様な反応を行な う こ とによ り 、 メ チル 3- [ S - (3-ピ リ ジル） フ エネチル] ベンゾエー 卜 （0.47 g) を得た。
( 2 ) N -ヒ ドロキシ -N-[3-「 -(3-ピ リ ジル） フ エ チノレ] ベン ジ ル] 尿素
メ チル 3- [ /3 - (3-ピ リ ジル） フ ヱネチル] ベンゾエー 卜 （0.47 g) を、 実施例 4 2 の （ 4 ) 〜 （ 6 ) と同様に処理するこ とによつ て、 N-ヒ ドロキ シ -N- [3- [ 3 -(3-ピ リ ジル） フ ヱ ネチル] ベン ジル ] 尿素 （0.22 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 3.37 (d, 2H)， 4.42 (m， 3H), 6.32 (s , 2H)， 6.98-7.39 (m, 10H), 7.76 (d， 1H), 8.32 (m, 1H), 8.51 (d， 1H)， 9.29 (s, 1H).
実施例 4 8
N -ヒ ドロキシ -N-[3-[ 3 - (3_ピ リ ジル） フ エネチル] - ひ - メ チル ベン ジル] 尿素 （化合物 4 8 ) の合成
( 1 ) 3- [ S - (3-ピ リ ジル） フ エネチル—] ンズアルデヒ ド
メ チル 3-〔 /S- (3-ピ リ ジル） フ エネチル] ベンゾエー 卜 （0.85 g) を、 実施例 5の （ 3 ) 、 次いで実施例 6 の （ 1 ) と同様に処理 する こ とによ って、 3- [ - (3-ピ リ ジル） フ エネチル] ベンズアル デヒ ド （0.43 g) を得た。
( 2 ) 3-「 -—(3-ピ リ ジル） フ エネチル Ί -ひ - メ チルベンジルアル コール
3-[ /3 - (3-ピ リ ジル） フ ヱネチル] ベンズアルデヒ ド （0.32 g) を、 実施例 6 の （ 2 ) と同様に処理するこ とによ って、 3- [ β -(3- ピ リ ジル） フ エネチル]- α - メ チルベン ジルアルコーノレ （0.31 ) を得た。
( 3 ) N -ヒ ドロキシ -N_[3-[ 3 - (3-ピ リ ジル） フ ヱネチル] - a - メ チルベンジ ] 尿素
3-[ 3 - (3-ピ リ ジル） フ ヱネチル] -α - メ チルベン ジルアルコー ル （0.31 g) を、 実施例 4 の （ 5 ) 〜 （ 7 ) と同様な反応に付すこ とによ って、 N-ヒ ドロキシ - N- [3-[ β -(3-ピ リ ジル） フ エ ネチル] - a - メ チルベンジル] 尿素 （0.19 g) を得た。
Ή-N R (DMSO-de) ： δ 1.27 (d， 3H), 3.37 (d, 2H)， 4.37 (m ， 1H), 5.17 (m, 1H)， 6.25 (s， 2H), 6.96-7.38 (m, 10H)， 7.75 (d, 1H)， 8.32 (d， 1H), 8.49 (m， 1H), 8.97 (s, 1H).
(製剤例）
実施例 4 9 (錠剤の調製）
本発明化合物 （化合物 7 ) 25 g
乳 糖 62 g
コー ンスターチ 40 g
ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース 2 g
ステア リ ン酸マグネ シウ ム 1 g
上記の本発明化合物、 乳糖及びコー ンスターチを均一になるまで 混合 した後、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースの 5W/V%エタ ノ ール溶 液を加えて練合、 顆粒化する。 16メ ッ シュの篩に通し整粒した後、 常法により打錠し、 1錠当たりの重量 130mg 、 直径 7 mni、 主薬含量 25mgの錠剤と した。
試験例 1 (リ ポキシゲナーゼ阻害作用試験）
ラ ッ トの多形核白血球を用い、 ロイ コ ト リ ェ ン B 4 の産生量を指 標と して被験化合物の リ ポキシゲナ一ゼ阻害作用試験を行った。
Wis tar系雄性ラ ッ ト （日本ク レア） に 1 2 %カゼイ ンナ ト リ ウ ム を腹腔内投与し、 1 6 時間後に腹腔内洗浄を行い多形核白血球を回 収した。 得られた多形核白血球をリ ン酸緩衝液 （137mM NaCl, 3mM K CI, 8mM Na2HP0,, 2roM KH2P0, ) に懸濁し （2.5xl05 cells/0.4mL ) 、 被験化合物 （最終濃度 10—5M ) を添加して 1 0分間、 さ らに、 力 ルシゥム溶液 （10mM CaCl2， 0.86J¾ NaCl ) 0. 1 m Lを添加して 5 分間、 3 7 °Cでイ ンキュベー トを行った後、 カルシウムィオノ フ ォ 了 (20〃 M A-23187 ) 1 . 2 5 しを添加して反応を開始した。 添 加 5分後に、 メ タノ ール 2 5 0 / Lを添加して反応を停止した。 反 応停止後、 2 0分間遠心し （4 °C, 3000rpm) 、 上清中のロイ コ ト リ ェ ン B 4 量を EIA 法 （Cayman社製キッ ト） により測定した。
被験化合物と して、 前記の化合物 1 〜化合物 4 、 化合物 9〜化合 物 1 1 、 化合物 2 2 〜化合物 2 6、 化合物 2 8、 化合物 2 9 、 化合 物 3 2 、 化合物 3 3、 化合物 4 0 〜化合物 4 8 を用い、 対照薬と し て A- 64077 を用いて上記の試験を行い、 各化合物のロイ コ ト リェン B 4 産生抑制作用 （ L T B I ) を I C 5。で第 1 表に示した。
試験例 2 ( ト ロ ンボキサン合成酵素阻害作用試験）
ヒ 卜血小板ミ ク ロソームを用い、 ト ロ ンボキサン A 2 の安定代謝 物である ト ロ ンボキサ ン B 2 の産生量を指標と して被験化合物の ト ロ ンボキサ ン合成酵素阻害作用試験を行った。
ヒ ト血小板ミ ク ロソ一ム （50〃 g プロテイ ン /mL) と被験化合物 (最終濃度 10— 6M ) とを含む緩衝液 （20mM tris-HCl 緩衝液， lmM E DTA, pH 7.5) を撹拌後、 0 °Cで 3 0分間イ ンキュベー ト した。 これ にプロスタグラ ンジン H 2 (100ng/2 UL L ) を加え、 酸性に して反 応を停止させた後、 1 M Tris-塩基で中和し、 3 0 0 0 r p mで 2 0 分間遠心分離し、 その上清中の ト ロ ンボキサ ン 量を E1A 法 （ Cayman社製キッ ト） により測定した。
被験化合物と して、 試験例 1 と同一の化合物を用い、 対照薬と し て 0KY-046 を用いて上記の試験を行い、 各化合物の ト ロ ンボキサ ン 産生抑制作用 （T x S I ) を I C 5。で第 1 表に示した。
第 1 表より本発明の化合物は、 リ ポキシゲナ一ゼ阻害作用と ト ロ ンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用をあわせ持つ化合物であ るこ とが分かる。
し 1 Β I 1 X 1
ICsc ( M) IC5o ( M) 化合物 1 0.4 0.0009 化合物 2 0.06 0.02 化合物 3 0.05 0.009 化合物 4 2 0.006 化合物 9 1 0.0003 化合物 10 0.3 0.0009 化合物 11 0.5 0.002 化合物 22 0.2 0.004 化合物 23 0.2 0.006 化合物 24 0.08 0.01 化合物 25 0.06 0.005 化合物 26 0.04 0.002 化合物 28 0. 1 0.007 化合物 29 0.04 0.002 化合物 32 0.1 0.009 化合物 33 0.01 0.01 化合物 40 0.2 0.03 化合物 41 0.2 0.005 化合物 42 0.3 0.06 化合物 43 0.5 0.05 化合物 44 0.2 0.005 化合物 45 0.09 0.006 化合物 46 1 0.009 化合物 47 0.3 0.02 化合物 48 0.8 0.03
A-64077 1
OKY-046 0.01 試験例 3 (モルモッ トの抗原誘発気道収縮モデルに対する薬物作用 )_
卵白アルブミ ンで感作したモルモッ トを用い、 5 %アラビアゴム に懸¾した被験化合物を経口投与し、 投与 1 時間後の抗原誘発気道 収縮に対する抑制作用をコンッヱッ ト レズラー （Konzett-R0ssler) 法にて測定した。
感作モルモッ トを 3 5 mg/kg ペン トバルビ夕ール麻酔下にて、 気 道内に力ニューレを挿入して人工呼吸器に接続し、 頸静脈内に力二 ユ ーレを挿入して 5 mg/kg スキサメ トニゥム及び 5 mg/kg メ ピラ ミ ン処置を行った。 次いでモルモッ トにネブライザ一より、 霧化した 卵白アルブミ ンを吸入させて気道収縮を惹起し、 人工呼吸器からの 送気量に対する検出器への流出量の比から気道収縮抑制活性を求め た。
被験化合物として化合物 7を用い、 対照薬として、 トロンボキサ ン合成酵素阻害薬である 0KY-046 及び 5 — リボキシゲナーゼ阻害薬 である A-64077 を用いた。 結果を以下に示す。
気道収縮抑制
Figure imgf000059_0001
化合物 Ί 7 0
0KY-046 2 6 0
A-64077 3 0 0
試験例 4 (急性毒性試験）
C rj- I C R系雄性マウス （ 7週齢、 一群 5匹） を用いた。 被験 化合物 （化合物 7 ) を 0.5 %カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウ ムで懸濁して、 1 0 ml/kgの割合で腹腔内に投与した。 動物の生死 は投与後 7 日まで観察を行なった。
その結果、 1 0 0 O mg/kg 以下の用量での死亡例は認められなか つた。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 強い リ ポキシゲナーゼ阻害作用と強い ト ロ ンボ キサン合成酵素阻害作用を有するこ とから、 ア レルギー性疾患また は炎症性疾患の治療薬と して、 具体的にはァラキ ド ン酸の代謝産物 に起因する各種疾患、 たとえば喘息、 乾せん、 腸炎、 腎炎、 虚血な どの治療薬、 予防薬と して有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式 C I )
Figure imgf000061_0001
(式中、 Aは CH、 CH- CH2、 CH- 0、 または C = CHを表わし、 Xは 0又 は Sを表わし、 Bは炭素数が 1 〜 8 のアルキ レ ン基、 炭素数が 2 〜 6 のァルケ二 レ ン基、 m_フ ヱニ レ ン基、 または P-フ ヱニ レ ン基を表 わし、 Rは水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子が置換していて もよい炭素数が 1 〜 4 のアルキル基、 ハロゲン原子が置換していて もよい炭素数が 1 〜 4 のアルコキシ基、 またはニ ト ロ基を表し、 R 1 は水素原子、 炭素数が 1 〜 4 の低級アルキル基、 またはフ ヱニル 基を表わし、 R 2 は水素原子、 炭素数が 1 〜 4 のアルキル基、 シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいフ ヱニル基、 又はメ タ ン スルホ二ル基を表わす） で表わされる N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体 又はその薬理学的に許容される塩。
2. 式 （ I ) において、 Aが CHを表し、 Bが炭素数が 1 〜 8 のァ ルキレン基を表す請求項 1 に記載の N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体又 はその薬理学的に許容される塩。
3. 式 （ I ) において、 Aが CH-CH2又は CH- 0を表し、 Bが炭素数 力く 2 〜 4 のァルケ二 レ ン基、 m-フ エ二 レ ン基又は p-フ エ二 レ ン基を 表す請求項 1 に記載の N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体又はその薬理学 的に許容される塩。
4. 式 （ I ) において、 Aが C = CHを表し、 Bが炭素数が 1〜 5の アルキレン基を表す請求項 1 に記載の N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体 又はその薬理学的に許容される塩。
5. 式 （ I ) において、 Xが 0である請求項 3又は 4に記載の N — ヒ ドロキシゥ レア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
6. 式 （ I ) において、 Rが水素原子、 フ ッ素原子、 イ ソプロ ピ ル基、 ト リ フルォロメ チル基又はメ トキシ基である請求項 1〜 5の いずれか 1項に記載の N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体又はその薬理学 的に許容される塩。
7. 式 （ I ) において、 Rが水素原子である請求項 6に記載の N — ヒ ドロキシゥ レア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
8. 式 （ I ) において、 R ' が水素原子又はメ チル基である請求 項 1〜 5のいずれか 1項に記載の N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体又は その薬理学的に許容される塩。
9. 式 （ I ) において、 R 2 が水素原子、 炭素数が 1〜 4のアル キル基、 シク 口アルキル基又は置換基を有していてもよいフ ヱニル 基である請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の N— ヒ ドロキシウ レ ァ誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
10. 式 （ I ) において、 R2 が水素原子、 ェチル基、 イ ソプロ ピ ル基、 シク ロへキシル基、 フ ユニル基又はメ トキシフ ヱニル基であ る請求項 9に記載の N_ヒ ドロキシゥ レア誘導体又はその薬理学的 に許容される塩。
11. 式 （ I ) において、 R2 が水素原子又はシク ロへキシル基で ある請求項 1 0に記載の N— ヒ ドロキシゥ レア誘導体又はその薬理 学的に許容される塩。
12. 請求項 1〜 1 1のいずれか 1項に記載の N— ヒ ドロキシウ レ ァ誘導体又はその薬理学的に許容される塩と担体とを含んで成る医 薬組成物。
13. 有効成分と しての請求項 〗 〜 1 1 のいずれか 1 項に記載の N ー ヒ ドロキシゥ レア誘導体又はその薬理学的に許容される塩と担体 とを含んでなるア レルギー性疾患又は炎症性疾患治療薬。
14. 請求項 1 〜 1 1 のいずれか 1 項に記載の N— ヒ ドロキシウ レ ァ誘導体又はその薬理学的に許容される塩と担体とを含んでなる抗
■ 息薬。
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