WO1996033727A1 - NEUE VERWENDUNG VON (S)-ADENOSYL-L-METHIONIN (SAMe) - Google Patents

NEUE VERWENDUNG VON (S)-ADENOSYL-L-METHIONIN (SAMe) Download PDF

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Definitions

  • SAMe (S) -Adenosyl-L-methionine (SAMe) and its salts are already known, cf. EP-PS 162.323. It is also described that SAMe has a principal anti-ischemic effect (Eur. J. Pharmacol. 144: 211, 1987; Jpn. J. Pharmacol. 46: 225, 1988; Eur. J. Pharmacol. 166: 231, 1989; Jpn J. Pharmacol. 52: 141, 195 * 0). According to JP-PS 1,686,947, SAMe can be used for various indications relating to central damage. Daily doses of 100 mg to 1550 mg are given in this publication.
  • J. Pharmacol. 49, 119-124 (1989) describes the effect of SAMe on the Ca content and glucose metabolism and on mortality in rats after transient ischemia at doses of 100 mg / kg.
  • Acute embolic ischemia e.g. cardiac embolism, fatty
  • Thrombotic ischemia which includes the so-called cerebral
  • Ischemia Ischemias triggered by immunological, inflammatory mechanisms. This also includes focal ischemia caused by hemostasiological and immunological system diseases - focal ischemia, which are associated with special forms of vascular processes and other unusual causes. Traumatic brain and spinal injuries that lead directly or indirectly to focal ischemia (such as bulky intracerebral, subdural, ⁇ pidural ⁇ 'bleeding, brain contusions and laceration).
  • the present invention relates to the use of SAMe and its physiologically tolerable salts in doses of at least 2000 mg / day / patient for the parenteral treatment of damage caused by focal permanent ischemia.
  • SAMe is preferably used in the form of a salt with a physiologically acceptable acid.
  • Preferred acids are: hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and butanedisulfonic acid.
  • SAMe or its salts are provided or recommended for the above-mentioned indication in an amount of at least 2000 mg / day / patient, in particular at least 3000 mg / day / patient and preferably in doses of at least 7000 mg / day / patient.
  • the indication of the high dose according to the invention is an essential lesson in the obvious preparation of the drug.
  • SAMe is administered parenterally (intravenously, intraarterially or intramuscularly) in a customary manner, with intravenous administration being the preferred form of administration.
  • the above amount can be infused into the patient over a period of 1 to 24 hours for several days.
  • SAMe or its salts can be used in the usual galenical application forms, e.g. B. as a solution.
  • the administration forms normally contain the active ingredient in an amount of 1 to 50%, preferably 5 to 20%.
  • Application forms which contain 6-18% by weight of SAMe together with lysine in water are particularly suitable for the use according to the invention.
  • Such an application form can, for example, be the following Composition: 400 mg SAMe, 324.3 mg L-lysine, 11.5 mg NaOH and 472.1 mg water for injections.

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Abstract

Verwendung von SAMe und dessen physiologisch verträglichen Salzen in Dosen von über 2000 mg pro Tag und Patient zur parenteralen Behandlung von Schädigungen, die durch fokale permanente Ischämie ausgelöst werden.

Description

Neue Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe)
Beschreibung
(S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen Salze sind bereits bekannt, vgl. EP-PS 162.323. Es ist auch beschrieben, daß SAMe eine prinzipielle antiischämische Wirkung besitzt (Eur. J. Pharmacol. 144: 211, 1987; Jpn. J. Pharmacol. 46: 225, 1988; Eur. J. Pharmacol. 166: 231, 1989; Jpn. J. Pharmacol. 52: 141, 195*0) . Gemäß JP-PS 1.686.947 läßt sich SAMe bei verschiedenen Indikationen einsetzen, die sich auf zentrale Schädigungen beziehen. In dieser Druckschrift werden tägliche Dosen von 100 mg bis 1550 mg angegeben.
Aus Atti e Memorie della Societa Medica del Lazio, Anno I, Nr. 3, 1983, 1-14, ist es bekannt, Patienten mit Nierenversagen mit SAMe-Dosen von 3 bzw. 5 g/Tag zu behandeln.
In Japan, J. Pharmacol. 49, 119-124 (1989) wird die Wirkung von SAMe auf den Ca-Gehalt und Glukosemetabolismus sowie auf die Mortalität in Ratten nach einer vorrübergehenden Ischämie bei Dosierungen von 100 mg/kg beschrieben.
Die antiischämische Wirkung von SAMe wurde jedoch nur bei der Behandlung der globalen und transienten zerebralen Ischämie gezeigt. Einer globalen zerebralen Ischämie liegt der vollständige Ausfall der zerebralen Blutversorgung zugrunde, wie er beispielsweise während eines Herzstillstandes auftritt. Es ist bekannt, daß die therapeutische Wirkung einer Substanz bei globaler Ischämie auf andersartige ischämische Erkrankungen des Gehirns nicht übertragbar ist, insbesondere nicht auf fokale Ischämien, die z.B. durch den Verschluß eines intrakraniellen Gefäßes hervorgerufen werden (Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 2: 1, 1990) .
Die wichtigsten Pathogenesen der fokalen Ischämie, bei denen Schädigungen bis zum letalen Ausgang auftreten können, sind folgende:
Akute embolische Ischämien, z.B. kardiale Embolie, Fett-,
Luftembolien
Thrombotische Ischämien, dazu gehören die sog. zerebralen
Mikro- und Makroangiopathien - Hämodynamisch d.h. z.B. fokale durch Vasospasmen verursachte
Ischämien Durch immunologische, entzündliche Mechanismen ausgelöste Ischämien. Hierzu gehören auch die durch hämostasiologische und immunologische Systemerkrankungen hervorgerufene fokalen Ischämien - Fokale Ischämien, die mit Sonderformen der Gefäßprozesse und anderen ungewöhnlichen Ursachen in Zusammenhang stehen. Traumatische Hirn- und Rückenmar schaden, die direkter- oder indirekterweise zu fokalen Ischämien führen (wie z.B. raumfordernde intrazerebrale, subdurale, βpiduralβ' Blutungen, Hirnkontusionen und Lazerationen) .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von SAMe und dessen physiologisch verträglichen Salzen in Dosen von mindestens 2000 mg/Tag/Patient zur parenteralen Behandlung von Schädigungen, die durch fokale permanente Ischämie ausgelöst werden.
SAMe wird vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer physiologisch verträglichen Säure eingesetzt. Bevorzugte Säuren sind: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Butandisulfonsäure.
SAMe bzw. dessen Salze werden für die oben genannte Indikation in einer Menge von mindestens 2000 mg/Tag/Patient, insbesondere von mindestens 3000 mg/Tag/Patient und bevorzugt in Dosen von mindestens 7000 mg/Tag/Patient vorgesehen bzw. empfohlen. Die Angabe der hohen erfindungsgemäßen Dosis ist eine wesentliche Lehre bei der augenfälligen Herrichtung des Arzneimittels.
SAMe wird in üblicher Weise parenteral (intravenös, intraarteriell oder intramuskulär) verabreicht, wobei die intravenöse Verabreichung die bevorzugte Applikationsform darstellt. Die oben angegebene Menge kann dem Patienten über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden mehrere Tage lang infundiert werden.
SAMe bzw. dessen Salze kann in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen flüssig angewendet werden, z. B. als Lösung. Die Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 50 %, vorzugsweise 5 bis 20 %.
Für die erfindungsgemäße Verwendung besonders geeignet sind Applikationsformen, die 6-18 Gew.-% SAMe zusammen mit Lysin in Wasser enthalten. Eine solche Applikationsform kann z.B. folgende Zusammensetzung haben: 400 mg SAMe, 324,3 mg L-Lysin, 11,5 mg NaOH und 472,1 mg Wasser für Injektionen.
Überraschend hat sich gezeigt, daß bei der Verwendung von SAMe im Dosisbereich von mehr als 2000 mg bei der Behandlung von fokalen Ischämien im Vergleich zu anderen Therapien, eine mortalitätsinkende Wirkung auftritt.
Die die Sterblichkeit herabsetzende Wirkung von SAMe bei Schädigungen durch fokale Ischämie zeigt die folgende klinische Untersuchung am Beispiel des Gehirns:
An Schlaganfallpatienten wurden unter Doppelblindbedingungen zwei placebokontrollierte Studien durchgeführt . Patienten in der Verumgruppe wurden 14 Tage lang mit 2400 oder 3200 mg pro Tag SAMe intravenös behandel . Unter diesen Bedingungen traten keine nennenswerten Nebenwirkungen auf. Wie der Tabelle 1 zu entnehmen ist, führte die Behandlung mit SAMe zu signifikant niedrigerer Mortalität in beiden Verumgruppen als in der Placebogruppe. Eine Besonderheit der Studie ist, daß die Patienten in der Regel zwischen 12-24 Stunden nach dem ischämischen Insult angefangen wurden zu behandeln, d.h. daß mehrere Stunden nach dem Auftritt der Durchblutungsstörungen die klinische Wirkung immer noch nachweisbar ist.
Tabelle 1
Anzahl der verstorbenen Placebo: 5 von 14 Patienten Patienten
2400 mg SAMe: 1 von 14 Patienten
3200 mg SAMe: 0 von 14 Patienten

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen physiologisch verträglichen Salzen in Dosen von mindestens 2000 mg/Tag/Patient zur parenteralen Behandlung von Schädi¬ gungen, die durch fokale permanente Ischämie ausgelöst wer¬ den.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß SAMe oder dessen physiologisch verträgliche Salze in Dosen von mindestens 3000 mg/Tag/Patient vorgesehen werden.
3. Verwendung von (S) -Andenosyl-L-methionin und dessen physiolo- gisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Arzneimit¬ tels, das in Dosen von mindestens 2000 mg/Tag/Patient vorge¬ sehen wird, zur parenteralen Behandlung von Schädigungen, die durch fokale permanente Ischämie ausgelöst werden.
4. Methode zur Behandlung von Patienten, die an Schädigungen leiden, die durch fokale permanente Ischämie ausgelöst wer¬ den, dadurch gekennzeichnet, daß man diesen mindestens 2000 mg/Tag/Patient an (S)-Adenosyl-L-methionen (SAME) verab¬ reicht.
Neue Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe)
Zusammenfassung
Verwendung von SAMe und dessen physiologisch verträglichen Salzen in Dosen von über 2000 mg pro Tag und Patient zur parenteralen Behandlung von Schädigungen, die durch fokale permanente Ischämie ausgelöst werden.
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