WO1997017946A2 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer parenteralen arzneistoff-zubereitung - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer parenteralen arzneistoff-zubereitung Download PDF

Info

Publication number
WO1997017946A2
WO1997017946A2 PCT/EP1996/004795 EP9604795W WO9717946A2 WO 1997017946 A2 WO1997017946 A2 WO 1997017946A2 EP 9604795 W EP9604795 W EP 9604795W WO 9717946 A2 WO9717946 A2 WO 9717946A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nozzle
dispersion
predispersion
homogenizing
homogenizing nozzle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1996/004795
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1997017946A3 (de
Inventor
Bernd Klinksiek
Said Mahiout
Ricarda-Christine Nothelle
Hans-Jürgen HAMANN
Jürgen SDEBIK
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE59609564T priority Critical patent/DE59609564D1/de
Priority to DK96938066T priority patent/DK0861068T3/da
Priority to US09/068,812 priority patent/US6331314B1/en
Priority to CA002237554A priority patent/CA2237554C/en
Priority to EP96938066A priority patent/EP0861068B1/de
Priority to JP51854497A priority patent/JP4049391B2/ja
Priority to AT96938066T priority patent/ATE222097T1/de
Publication of WO1997017946A2 publication Critical patent/WO1997017946A2/de
Publication of WO1997017946A3 publication Critical patent/WO1997017946A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/40—Static mixers
    • B01F25/46—Homogenising or emulsifying nozzles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/70—Mixers specially adapted for working at sub- or super-atmospheric pressure, e.g. combined with de-foaming
    • B01F33/71—Mixers specially adapted for working at sub- or super-atmospheric pressure, e.g. combined with de-foaming working at super-atmospheric pressure, e.g. in pressurised vessels
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of a formulation for parenterally administrable pharmaceutical preparations with a liposome dispersion as a carrier for the pharmaceutical active substance, a water predispersion of amphiphilic substances being supplied to a high-pressure homogenizer for the production of the liposome dispersion describe in DE 42 07 481
  • the phospholipid and the crystalline active ingredient are dispersed directly in water. After swelling of the phospholipids in water, initially coarsely distributed liposomes are formed, which have to be mechanically crushed Liposomes on or on Since many liposome formulations cannot be heat-controlled (particle aggregation, phospholipid hydrolysis), it is necessary to comminute the liposomes by high-pressure homogenization until the liposomal dispersions can be steel-filtered (particle size ⁇ 200 nm)
  • the shredding takes place in two steps
  • Rotor / stator machine reduced to particle sizes from 500 to 5,000 ⁇ m
  • the invention has for its object to develop a process for the production of liposomes with the finest possible particle size for parenteral applications in reproducible product quality.
  • the liposome dispersion should be sterile filterable on the one hand without filter residue and on the other hand should be so fine that the active ingredient in parenteral use finest vascular fixations of the bloodstream can happen
  • This object is achieved according to the invention in that a water predispersion of ampiphilic substances under a pressure of 500 bar to 900 bar, preferably 700 bar to 800 bar, through a cylindrical homogenizing nozzle with a diameter of 0.1 mm to 0.5 mm, preferably 0.1 mm to 0.2 mm, is pumped under these conditions, extremely finely divided dispersions with medium particle sizes of 30 nm to 100 nm can be achieved
  • Suitable ampiphilic substances are, in particular, phospholipids, cholesteric derivatives and synthetic amphiphiles
  • a polymer dispersion consisting of the aqueous, amphiphilic substances and the pharmaceutical active ingredient is advantageously pumped through a coarser cylindrical homogenizing nozzle with a diameter of 0.3 mm to 0.7 mm. This type of prehomogenization allows the particle contamination occurring in the rotor / stator machines frequently used for predispersion is avoided
  • the predispersion is pumped through the homogenizing nozzle until the average particle size of the liposome dispersion is in the range between 35 nm and 80 nm with a standard deviation of 3 nm to 7 nm ⁇ especially achieved when the predispersion in the circuit is allowed to flow 10 to 30 times through the homogenizing nozzle
  • the dispersion in the homogenization circuit is heated to a temperature in the range from 50 ° C. to 70 ° C. by a heat exchanger upstream of the homogenization nozzle
  • the storage container is preferably kept at a lower temperature level and the dispersion is heated only immediately before the nozzle.
  • a high-pressure diaphragm piston pump is advantageously used, which has the advantage that no abrasion and no lubricant can get into the pump chamber, and is therefore eliminated as a source of contamination.
  • the device for carrying out the method consists of at least one homogenizing nozzle with an inflow and an outflow channel and is characterized in that the homogenizing nozzle consists of a hard ceramic plate pressed into a steel body with a bore of 0.1 mm to 0.5 mm, preferably 0.1 mm to 0.2 mm, and that the inflow channel to the
  • the bore and the drainage channel from the bore are also machined into the steel body.
  • hard ceramic plates made of zirconium oxide or silicon carbide are advantageously pressed into the steel body
  • the steel body has a plurality of homogenizing nozzles which are opposed to one another in pairs, the inflow channels of the homogenizing nozzles being connected in parallel and the outflow channels in the steel body opening into a common collecting channel.
  • This version has proven itself particularly well at high throughputs. An exact scale up can be achieved.
  • Fig. 1 is a flow diagram of the system Fig. 2 shows the structure of a homogenizing nozzle
  • FIG. 3 shows a side view of a nozzle homogenizer consisting of several individual nozzles connected in parallel
  • Fig. 4 shows a cross section through the nozzle homogenizer according to Fig. 3 and
  • a raw lecithin / water dispersion is first produced by stirring in the heatable and coolable stirred tank 1 and at temperatures from 50 ° C. to 70 ° C. and pressures from 500 to 1000 bar through the homogenizing nozzle 2 with a diameter of 0. 2 mm or pumped through the homogenizing nozzle 3 with a diameter of 0.5 mm at pressures from 40 to 200 bar by means of a high-pressure diaphragm piston pump 4.
  • the active ingredient is added and predispersed with the stirrer 10.
  • the polymer dispersion thus prepared is then predispersed through the homogenizing nozzle 3 with the coarser diameter by pumping 5 times and then finely dispersed in the circuit via the heat exchangers 8 and 9 and the finer homogenizing nozzle 2 after 20 cycles at homogenization pressures of 500 to 800 bar, an average particle size of 35 to 60 nm is reached, the liposome formation is pumped out with full cooling and stiffed
  • FIG. 2 The detailed construction of a homogenizing nozzle is shown in FIG. 2 It consists of a hard ceramic plate 11, for example made of zirconium oxide, which is pressed into a steel plate 12 and has a cylindrical nozzle hole 13 of approximately 0.2 mm diameter in the middle.
  • the nozzle hole 13 expands funnel-shaped in the direction of flow.
  • the inlet 14 for the dispersion lies in front of the nozzle bore 13.
  • the outlet 15 connects to the funnel-shaped extension. It is important in this embodiment that there are no opposite wall surfaces that are destroyed by the emerging jet behind the nozzle can
  • FIG. 3 and 4 show an embodiment of a nozzle homogemsator for high throughputs with many parallel connected, pairwise opposing nozzle bores in a star-shaped, rotationally symmetrical arrangement (see FIG. 4), which are connected to a common annular space supply line 16 dispersing liquid is supplied through the annular space line 16. led and flows after the dispersion or homogenization through the drainage channels 17 into a central common collecting channel 18 All components 1 1, 16, 17 and 18 are incorporated into a cylindrical steel block 19
  • the ceramic plates 11 with the nozzle bore 13 and the funnel-shaped enlargement are manufactured to precise dimensions before being pressed into the steel body 12.
  • the bore diameter is 0.1 to 0.5 mm and the length / diameter ratio 1. 5 to 2 As shown in FIGS. 3 and 4, the bore expands to the diameter of the drain channel 17
  • nozzle holes with non-circular cross-sections such as ellipses or slots, are also conceivable.
  • a construction made of all-ceramic would also be conceivable the cheapest, since much higher manufacturing accuracy is achieved, which is particularly true for very high throughputs and with many nozzles connected in parallel
  • the system according to FIG. 1 is equipped with a Ruhr boiler 1 with a volume of 6 liters, a triple diaphragm pump 4, which can reach a maximum of 900 bar at a throughput of 60 l / h, and with nozzle homogemsators according to FIGS. 3 and 4 with two opposite bores of 0, 2 mm for nozzle 2 (SD 1) and equipped with two opposite holes of 0.5 mm diameter for nozzle 3 (SD 2)
  • Example 1 batches are prepared at a homogenization pressure of 700 bar with a different number of runs. The results are shown graphically in FIG.
  • This dispersion is prehomogenized for 30 min at 75 ° C. under nitrogen protection using a high-speed agitator, for example Ultra-Turrax, and then at 75 ° C. and 800 bar using a device according to Example 1 with two opposite sapphire nozzles with a diameter of 0.2 mm and with homogenized sharp-edged inlet and outlet and a thickness of the sapphire disk from 0.4 mm to 45 nm
  • the dispersion is cooled and, after sterile filtration, filled into 250 ml or 50 ml bottles and freeze-dried
  • the lyophilisate can be reconstituted with isotonic glucose solution ad 250 ml or with Aqua p I ad 50 ml.
  • the particle size is 50 nm with a standard deviation of 7 nm

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Bei dem Verfahren zur Herstellung einer Formulierung für parenteral applizierbare Arzneistoff-Zubereitungen wird eine Liposomen-Dispersion als Träger für einen pharmazeutischen Wirkstoff verwendet. Zur Herstellung der Liposomen-Dispersion wird eine wäßrige Vordispersion eines oder mehrerer amphiphiler Stoffe einem Hochdruck-Homogenisator zugeführt, in dem die Vordispersion unter einem Druck von 600 bar bis 900 bar durch eine Homogenisierdüse mit einem Durchmesser von 0,1 bis 0,5 mm gepumpt wird. Die Homogenisierdüse weist einen Zuflußkanal und einen Abflußkanal auf und besteht aus einer in einen Stahlkörper eingepreßten hartkeramischen Platte, in der sich die Bohrung befindet. Der Zuflußkanal und der Abflußkanal sind ebenfalls in den Stahlkörper eingearbeitet.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung einer parenteralen Arzneistoff- Zubereitung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung für parenteral applizierbare Arzneistoff-Zubereitungen mit einer Liposomen-Dispersion als Trager für den pharmazeutischen Wirkstoff, wobei zur Herstellung der Liposomen-Dispersion eine waßπge Vordispersion amphiphiler Stoffe einem Hochdruck-Homogenisator zugeführt wird Ein derartiges Verfahren wird prinzipiell in DE 42 07 481 beschπeben
Zur Hersteliung von Liposomen ist eine Vielzahl von Verfahren beschπeben worden (s z B Arndt, "Liposomen", Akademie- Verlag Berlin, 1986) Gegenstand dieser Arbeiten sind häufig Experimente im Labormaßstab Als üblicher Start¬ prozeß ist dabei das Auflosen von Phosphohpiden in organischen Losungsmitteln vorgesehen, die im Verlauf des weiteren Herstellungsprozesses vor der
Homogenisierung wieder entfernt werden (DE 35 15 335 )
Bei dem Direktdispergi erverfahren gemäß DE 42 07 481 werden das Phospholipid und der kristalline Wirkstoff direkt in Wasser dispergiert Nach dem Quellen der Phospholipide in Wasser entstehen zunächst grobverteilte Liposomen, die mechanisch zerkleinert werden müssen Der Wirkstoff lagert sich dabei an die entstehenden Lipid-Doppelschichten der entstehenden Liposomen ein bzw an Da viele Liposomen-Formuherungen nicht hitzesteπlisierbar sind (Teilchenaggrega- tion, Phospholipidhydrolyse), ist eine Zerkleinerung der Liposomen durch Hoch- druck-Homogenisaüon erforderlich, bis die liposomalen Dispersionen steπl- filtπerbar (Teilchengroße < 200 nm) sind
Die Zerkleinerung geschieht dabei in zwei Schritten
a) Zunächst wird die Liposomen-Dispersion mit einer hochtourigen
Rotor/Stator-Maschine auf Partikelgroßen von 500 bis 5 000 μm zer¬ kleinert
b) Anschließend erfolgt eine Feinzerkleinerung auf Partikelgroßen von 40 bis
100 nm mit an sich bekannten Hochdruck-Homogeni satoren Der Erfindung hegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Liposomen mit feinst möglicher Partikelgroße für parenterale Anwendungen in reproduzierbarer Produktqualltat zu entwickeln Die Liposomen-Dispersion soll dabei einerseits ohne Filterruckstand steril filtrierbar und andererseits so fein sein, daß der Wirkstoff bei der parenteralen Anwendung die feinsten Gefaßver- astelungen der Blutbahnen passieren kann
Diese Aufgabe wird erfindungsgemaß dadurch gelost, daß eine waßπge Vordisper- sion ampiphiler Substanzen unter einem Druck von 500 bar bis 900 bar, vor¬ zugsweise 700 bar bis 800 bar, durch eine zylindrische Homogenisierduse mit einem Durchmesser von 0,1 mm bis 0,5 mm, vorzugsweise 0,1 mm bis 0,2 mm, gepumpt wird Unter diesen Bedingungen können extrem feinteilige Dispersionen mit mittleren Partikel großen von 30 nm bis 100 nm erreicht werden
Geeignete ampiphile Substanzen sind insbesondere Phospholipide, Cholesteπn- deπvate und synthetische Amphiphile
Vorteilhaft wird zur Herstellung der Vordispersion eine aus der wäßrigen, amphiphile Substanzen enthaltenden Dispersion und dem pharmazeutischen Wirk¬ stoff bestehende Pπmardispersion durch eine gröbere zylindrische Homogenisier¬ duse mit einem Durchmesser von 0,3 mm bis 0,7 mm gepumpt Durch diese Art der Vorhomogenisierung können die bei den bisher zur Vordispergierung häufig verwendeten Rotor/Stator-Maschinen auftretenden Partikelkontaminationen ver¬ mieden werden
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrung wird die Vordispersion im Kreislauf so lange durch die Homogenisierduse gepumpt, bis die mittlere Teilchengröße der Liposomen-Dispersion im Bereich zwischen 35 nm und 80 nm mit einer Standard- abweichung von 3 nm bis 7 nm liegt Diese Teilchen-Eigenschaften werden insbe¬ sondere dann erreicht, wenn man die Vordispersion im Kreislauf 10- bis 30-mal durch die Homogenisierduse strömen laßt
Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die Dispersion im Homogeni- sierungskreislauf durch einen der Homogenisierduse vorgeschalteten Warme- tauscher auf eine Temperatur im Bereich von 50°C bis 70°C aufgeheizt wird Vorzugsweise wird der Vorratsbehalter auf einem niedrigeren Temperaturniveau gehalten und die Dispersion erst unmittelbar vor der Düse aufgeheizt.
Da in der Homogenisierduse eine Energiedissipation und damit eine Erwärmung stattfindet, ist es zweckmäßig, die Dispersion unmittelbar nach der Homogenisier- düse durch einen nachgeschalteten Wärmetauscher wieder auf Temperaturen im
Bereich von 50°C bis 70°C abzukühlen.
Zum Umpumpen der Liposomen-Dispersion wird vorteilhaft eine Hochdruck- Membrankolbenpumpe verwendet, die den Vorteil besitzt, daß kein Abrieb und kein Schmiermittel in den Pumpenraum gelangen kann, und die damit als Kontaminationsquelle ausscheidet.
Die Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens besteht aus mindestens einer Homogenisierdüse mit einem Zufluß- und einem Abflußkanal und ist dadurch gekennzeichnet, daß die Homogenisierdüse aus einer in einen Stahlkörper einge¬ preßten hartkeramischen Platte mit einer Bohrung von 0,1 mm bis 0,5 mm, vorzugsweise 0,1 mm bis 0,2 mm, besteht und daß der Zuflußkanal zu der
Bohrung und der Abflußkanal von der Bohrung ebenfalls in den Stahlkörper eingearbeitet sind.
Um hohe Düsenstandzeiten zu erzielen, werden vorteilhaft hartkeramische Platten aus Zirkonoxid oder Siliziumkarbid in den Stahlkörper eingepreßt
Gemäß einer Weiterentwicklung der Erfindung weist der Stahlkörper mehrere, einander paarweise gegenüberstehende Homogenisierdüsen auf, wobei die Zuflu߬ kanäle der Homogenisierdüsen parallel geschaltet sind und die Abflußkanäle im Stahlkörper in einen gemeinsamen Sammelkanal münden. Diese Ausführung hat sich insbesondere bei hohen Durchsätzen gut bewährt. Dabei kann eine genaue Maßstabsübertragung (scale up) erreicht werden.
Mit der Erfindung werden folgende Vorteile erzielt:
*■ Herstellung und Bereitstellung stabiler, liposomaler Formulierungen insbe¬ sondere mit in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen ► Erzielung einer engen Teilchengrößenverteilung mit hoher Reproduzier¬ barkeit
► Schonende Behandlung insbesondere von temperaturempfindlichen Wirk¬ stoffen
► Einwandfreie und genaue Maßstabsübertragung durch modularen Aufbau der Düsenhomogenisiervorrichtung
► Reduzierung von Kontaminationsquellen durch Minimierung des Düsen¬ abriebs und Einsatz einer Hochdruck-Membrankolbenpumpe
► Gute Reinigungsmoglichkeiten aufgrund einer spalt- und totraumarmen Konstruktion
► Verbesserte Standzeiten der Anlage.
Im Folgenden werden Ausführungsbeispiele der Erfindung an Hand von Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen
Fig. 1 ein Fließschema der Anlage Fig 2 den Aufbau einer Homogenisierdüse
Fig. 3 eine Seitenansicht eines aus mehreren parallel geschalteten Einzeldusen bestehenden Dusenhomogenisators
Fig. 4 einen Querschnitt durch den Dusenhomogenisator nach Fig. 3 und
Fig 5 eine grafische Darstellung der Ergebnisse bei dem Ausführungsbeispiel Nr. 2.
Gemäß Fig 1 wird zunächst eine Lecithin/Wasser-Rohdispersion durch Ruhren in dem heiz- und kühlbaren Rührkessel 1 hergestellt und bei Temperaturen von 50°C bis 70°C und Drücken von 500 bis 1000 bar durch die Homogenisierduse 2 mit einem Durchmesser von 0,2 mm oder durch die Homogenisierdüse 3 mit einem Durchmesser von 0,5 mm bei Drücken von 40 bis 200 bar mittels einer Hoch¬ druck-Membrankolbenpumpe 4 gepumpt Die Umschaltung auf die gewünschte Düse 2 oder 3 erfolgt mittels der Ventile 5, 6 und 7 Da die Homogenisierung bei 50°C bis 70°C gunstiger ablauft, wird die Mischung im Wärmetauscher 8 vorher aufgeheizt und im Wärmetauscher 9 wieder abgekühlt, um temperaturbedingte Produktschadigungen, z B durch Hydrolyse, zu vermeiden Diese Abkühlung ist erforderlich, da die Dispersion beim Durchgang durch die Homogenisierduse weiter aufgeheizt wird Die Temperatur im Ruhrkessel 1 wird auf einem niedrigeren Niveau (< 50°C) gehalten, um Produktschadigungen zu minimieren
Danach wird der Wirkstoff zugegeben und mit dem Ruhrer 10 vordispergiert Die so hergestellte Pπmardispersion wird dann durch die Homogenisierduse 3 mit dem gröberen Durchmesser durch 5-malιges Umpumpen vordispergiert und anschließend im Kreislauf über die Wärmetauscher 8 und 9 und die feinere Homogenisierduse 2 feindispergiert Wenn z B nach 20 Umlaufen bei Homo¬ genisierdrucken von 500 bis 800 bar eine mittlere Partikelgroße von 35 bis 60 nm erreicht ist, wird die Liposomen-Formuherung bei voller Kühlung abgepumpt und steπlfiltπert
Zur Herstellung der Vordispergierung ist es auch möglich, daß alle drei Kom- ponenten Wasser, Phospholipid und Wirkstoff im Ruhrkessel 1 vordispergiert und anschließend in der Düse 3 vorzerkleinert werden, bevor über die Düse 2 feinhomogentsiert wird
Den detailgenauen Aufbau einer Homogenisierduse zeigt Fig 2 Sie besteht aus einer hartkeramischen Platte 1 1, z B aus Zirkonoxid, die in eine Stahlplatte 12 eingepreßt ist, und in der Mitte eine zylindrische Dusenbohrung 13 von ca 0,2 mm Durchmesser aufweist Die Dusenbohrung 13 erweitert sich trichterförmig in Stromungsrichtung Der Zufluß 14 für die Dispersion hegt vor der Dusenbohrung 13 Der Abfluß 15 schließt sich an die trichterförmige Erweiterung an Wichtig ist bei dieser Ausfuhrungsform, daß keine gegenüberliegenden Wandflachen vorhan- den sind, die von dem austretenden Strahl hinter der Düse zerstört werden können
Aus diesem Grund ist eine Anordnung vorzuziehen, bei der sich die Düsen einander paarweise gegenüberstehen, so daß die Impulse der Flussigkeitsstrahlen sich gegenseitig aufheben und die noch vorhandene Restenergie zur Zerkleinerung genutzt werden kann
Die Fig 3 und 4 zeigen eine Ausfuhrungform eines Dusenhomogemsators für hohe Durchsatze mit vielen parallel geschalteten, paarweise einander gegenüberste¬ henden Dusenbohrungen in einer sternförmigen, rotationssysmmetπschen Anord¬ nung (s Fig 4), die mit einer gemeinsamen Ringraum-Zuleitung 16 verbunden sind Die zu dispergierende Flüssigkeit wird durch die Ringraumleitung 16 zu- gefuhrt und strömt nach der Dispergierung bzw Homogenisierung durch die Abflußkanale 17 in einen zentralen gemeinsamen Sammelkanal 18 Sämtliche Bauteile 1 1, 16, 17 und 18 sind in einen zylindrischen Stahlblock 19 eingearbeitet
Die Keramikplatten 1 1 mit der Dusenbohrung 13 und der trichterförmigen Erwei- terung (s Fig 2) werden vor dem Einpressen in den Stahlkorper 12 maßgenau gefertigt Der Bohrungsdurchmesser betragt dabei 0, 1 bis 0,5 mm und das Langen/Durchmesser- Verhältnis 1,5 bis 2 Wie in Fig 3 und 4 dargestellt, er¬ weitert sich die Bohrung auf den Durchmesser des Abflußkanals 17
Neben der kreisrunden Bohrung in der Keramikscheibe sind auch Dusenbohrungen mit unrunden Querschnitten, wie Elipsen oder Schlitze, möglich Denkbar wäre auch eine Konstruktion aus Vollkeramik Im Hinblick auf die Aufgabenstellung einer reproduzierbaren Produktqualltat bei feinst möglicher Partikelgroße und geringst möglichem Verschleiß sind jedoch Stahl/Keramik-Verbundkonstuktionen am gunstigsten, da wesentlich höhere Fertigungsgenauigkeiten ereicht werden, was insbesondere für sehr hohe Durchsatze und bei vielen parallel geschalteten Düsen gilt
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1:
Die Anlage nach Fig 1 ist mit einem Ruhrkessel 1 mit einem Volumen von 6 1 einer Dreifachmembranpumpe 4, die bei einem Durchsatz von 60 l/h max 900 bar erreichen kann, und mit Dusenhomogemsatoren nach Fig 3 und 4 mit zwei gegenüberliegenden Bohrungen von 0,2 mm für die Düse 2 (SD 1) und mit zwei gegenüberliegenden Bohrungen von 0,5 mm Durchmesser für die Düse 3 (SD 2) ausgerüstet
Im Ruhrkessel 1 werden 5,59 kg destilliertes Wasser 30 min mit Stickstoff begast Nach der Begasung werden 16,2 g Natrium ascorbat im Wasser gelost und an¬ schließend 580,5 g gereinigtes Eilicithin (Phoshatidylcholin > 94 %) zugegeben Diese Mischung wird 30 min mit dem schnellaufenden Ruhrer 10 bei 65°C dispergiert Die Dispersion wird danach in fünf Durchgangen bei 800 bar und 65°C (Kesseltemperatur 50°C) über die Düse 2 homogenisiert Danach werden 145 g des Wirkstoffes 2-Amιno-l,4-dιhydro-5-cyano-6-methyl-4-(3-phenylchιnolιn-
5-yl)pyπdιn-3-carbonsaureιsopropylester zugesetzt und bei einem Druck von 25 bar durch die Düse 3 vorhomogenisiert und ebenfalls 5-mal umgepumpt Anschließend werden 20 Durchgange bei 65°C und 800 bar Vordruck über die Düse 2 homogenisiert Die mittlere Partikelgroße betragt 48 nm mit einer Standardabweichung von 5 nm Die Dispersion kann problemlos steπlfiltπert werden
Beispiel 2:
Nach Beispiel 1 werden Ansätze bei 700 bar Homogenisierdruck mit einer unterschiedlichen Anzahl von Durchlaufen hergestellt Die Ergebnisse sind in Fig 5 grafisch dargestellt und mit 1 I Ansätzen gleicher Rezeptur, die in einem
Laborhochdruck-Homogenisator vom Typ Nanojet hergestellt wurden, verglichen Trotz gröberer Ausgangsteilchengroße werden mit dem erfindungsgemaßen Ver¬ fahren bei gleichen Homogenisierdrucken und gleicher Anzahl von Durchlaufen wesentlich feinere Partikel großen erreicht Beispiel 3:
800 g Wasser für Injektionszwecke werden im Ruhrkessel 1 10 min mit Stickstoff begast Anschließend werden in dieser Wassermenge 1 g Ascorbinsaure, 150 g Glucose und 1 g L-Arginin gelost In diesem Medium werden 1 ,667 g Nimodipin und 83,35 g hochreines Ei-Phospholipid (z B Lipoid EPC) dispergiert und mit stickstoffbegastem Wasser auf 1055,5 g aufgefüllt
Diese Dispersion wird 30 min bei 75°C unter Stickstoffschutz mit einem schneilaufendem Ruhrwerk, z B Ultra-Turrax, vorhomogenisiert Anschließend wird bei 75°C und 800 bar mit einer Vorrichtung nach Beispiel 1 mit zwei gegenüberliegenden Saphirdusen von 0,2 mm Durchmessser und mit scharf¬ kantigem Ein- und Auslauf und einer Dicke der Saphirscheibe von 0,4 mm auf 45 nm homogenisiert
Die Dispersion wird abgekühlt und nach Sterilfiltration in 250 ml- oder 50 ml- Flaschen abgefüllt und gefriergetrocknet
Das Lyophihsat kann mit isotonischer Glucoselosung ad 250 ml oder mit Aqua p I ad 50 ml rekonstituiert werden Die Partikelgroße betragt 50 nm mit einer Standardabweichung von 7 nm

Claims

Patentansprüche
1 Verfahren zur Herstellung einer Formulierung für parenteral applizierbare Arzneistoff-Zubereitungen mit einer Liposomen-Dispersion als Trager für einen pharmazeutischen Wirkstoff, wobei zur Herstellung der Liposomen- Dispersion eine wäßrige Vordispersion einer oder mehrerer amphiphiler
Stoffe einem Hochdruck-Homogenisator zugeführt wird, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die Vordispersion unter einem Druck von 600 bar bis 900 bar, vorzugsweise 700 bar bis 800 bar, durch eine Homogenisierduse (2) mit einem Duichmesser von 0,1 mm bis 0,5 mm, vorzugsweise 0,1 mm bis 0,2 mm, gepumpt wird
2 Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Vordispersion eine die amphiphilen Stoffe wäßrige Dispersion und den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Pπmardispersion durch eine Homo¬ genisierduse (3) mit einem Durchmesser von 0,3 mm bis 0,7 mm gepumpt wird
3 Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Vordispersion im Kreislauf so lange durch die Homogenisierduse (13) gepumpt wird, bis die mittlere Teilchengröße der Liposomen-Dispersion im Bereich zwischen 35 nm und 80 nm mit einer Standardabweichung von
Figure imgf000011_0001
4 Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Vor- dispersion 10-mal bis 30-mal im Kreislauf durch die Homogenisierduse (2) strömt
5 Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Vordispersion durch einen der Homogenisierduse (2) vorgeschalteten
Wärmetauscher (8) auf eine Temperatur im Bereich von 50°C bis 70°C aufgeheizt wird
6 Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Vordispersion im Ruhrkessel (1) auf einer Temperatur <50°C gehalten wird 7 Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Homogenisierduse (2) erhitzte Dispersion durch einen der Homo¬ genisierduse (2) nachgeschalteten Wärmetauscher (9) auf eine Temperatur im Bereich von 50°C bis 70°C gekühlt wird
8 Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als
Pumpe eine Membranpumpe (4) verwendet wird
9 Vorrichtung zur Durchfuhrung des Verfahrens nach den Ansprüchen 3 bis
8, ausgehend von mindestens einer Homogenisierdüse mit einem Zufluß- und einem Abflußkanal, dadurch gekennzeichnet, daß die Homogenisier- duse aus einer in einen Stahlkorper (12, 19) eingepreßten hartkeramischen
Platte (1 1) mit einer Bohrung (13) von 0,1 mm bis 0,5 mm, vorzugsweise 0, 1 mm bis 0,2 mm, besteht und daß der Zuflußkanal (14, 16) zu der Bohrung (13) und der Abflußkanal (15, 18) von der Bohrung (13) ebenfalls in den Stahlkorper (12, 19) eingearbeitet sind.
10 Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die hartkerami¬ sche Platte (1 1) aus Zirkonoxid oder Siliziumkarbid besteht
1 1 Vorrichtung nach den Ansprüchen 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Stahlkorper (19) mehrere, einander paarweise gegenüberstehende
Homogenisierdusen mit parallel geschalteten Zuflußkanalen (16) aufweist und daß die Abflußkanale (17) im Stahlkorper ( 19) in einen gemeinsamen
Sammelkanal (18) munden
PCT/EP1996/004795 1995-11-15 1996-11-04 Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer parenteralen arzneistoff-zubereitung Ceased WO1997017946A2 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE59609564T DE59609564D1 (de) 1995-11-15 1996-11-04 Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer parenteralen arzneistoff-zubereitung
DK96938066T DK0861068T3 (da) 1995-11-15 1996-11-04 Fremgangsmåde og apparat til fremstilling af et lægemiddel til parenteral indgivelse
US09/068,812 US6331314B1 (en) 1995-11-15 1996-11-04 Method and device for producing a parenteral medicament
CA002237554A CA2237554C (en) 1995-11-15 1996-11-04 A method and apparatus for producing liposomal parenteral medicaments via high pressure homogenization
EP96938066A EP0861068B1 (de) 1995-11-15 1996-11-04 Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer parenteralen arzneistoff-zubereitung
JP51854497A JP4049391B2 (ja) 1995-11-15 1996-11-04 非経口的薬剤の製造のための方法及び装置
AT96938066T ATE222097T1 (de) 1995-11-15 1996-11-04 Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer parenteralen arzneistoff-zubereitung

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19542499A DE19542499A1 (de) 1995-11-15 1995-11-15 Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung einer parenteralen Arzneistoffzubereitung
DE19542499.9 1995-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1997017946A2 true WO1997017946A2 (de) 1997-05-22
WO1997017946A3 WO1997017946A3 (de) 1997-09-12

Family

ID=7777475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1996/004795 Ceased WO1997017946A2 (de) 1995-11-15 1996-11-04 Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer parenteralen arzneistoff-zubereitung

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6331314B1 (de)
EP (1) EP0861068B1 (de)
JP (1) JP4049391B2 (de)
AT (1) ATE222097T1 (de)
CA (1) CA2237554C (de)
DE (2) DE19542499A1 (de)
DK (1) DK0861068T3 (de)
ES (1) ES2180807T3 (de)
MX (1) MX9803633A (de)
PT (1) PT861068E (de)
WO (1) WO1997017946A2 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000167368A (ja) * 1998-12-07 2000-06-20 F Hoffmann La Roche Ag 液体を混合または分散させる方法
WO2003017978A1 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Method of manufacturing liposomes
WO2024153700A1 (en) * 2023-01-17 2024-07-25 Dsm Ip Assets B.V. Liquid dispersion preparation processes

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1222957A1 (de) * 2000-12-22 2002-07-17 Société des Produits Nestlé S.A. Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung einer Oel-in-Wasser Emulsion mit Nahrungsmittelqualität
DE102004055507A1 (de) * 2004-11-17 2006-05-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung feinteiliger flüssig-flüssig Formulierungen und Vorrichtung zur Herstellung feinteiliger flüssig-flüssig Formulierungen
US20070231823A1 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Mckernan Kevin J Directed enrichment of genomic DNA for high-throughput sequencing
US7985058B2 (en) * 2007-01-12 2011-07-26 Mark Gray Method and apparatus for making uniformly sized particles
US7652175B2 (en) * 2007-06-27 2010-01-26 H R D Corporation High shear process for the production of acetaldehyde
US7479576B1 (en) * 2007-06-27 2009-01-20 H R D Corporation Method of hydrogenating aldehydes and ketones
US7491856B2 (en) 2007-06-27 2009-02-17 H R D Corporation Method of making alkylene glycols
US8304584B2 (en) 2007-06-27 2012-11-06 H R D Corporation Method of making alkylene glycols
WO2009001323A2 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for mixing of fluids by producing shear and/or cavitation, and components for such an apparatus
US8322910B2 (en) 2008-07-25 2012-12-04 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for mixing by producing shear and/or cavitation, and components for apparatus
CN101617990B (zh) * 2009-07-31 2013-01-23 中国人民解放军第三军医大学 脂质体制备装置以及使用该装置制备脂质体的方法
JP5771366B2 (ja) 2009-09-02 2015-08-26 株式会社バイオメッドコア リポソーム製造装置及び方法
DE102009056883B4 (de) 2009-12-03 2012-08-16 Novartis Ag Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben
RS52748B (sr) 2009-12-03 2013-08-30 Novartis Ag Cirkulacija komponenti tokom homogenizacije emulzija
EP2506832B1 (de) 2009-12-03 2014-02-26 Novartis AG Hydrophile filtrierung bei der herstellung von impfstoffhilfsstoffen
CL2012001399A1 (es) 2009-12-03 2013-03-08 Novartis Ag Metodo para fabricar adyuvante para vacuna (emulsion aceite/agua con escualeno, polisorbato 80 y trioleato de sorbitan), que comprende (i) formar primera emulsion en homogenizador desde un contendor a otro para formar segunda emulsion, (ii) y microfluidizar primera emulsion para formar segunda emulsion.
DE102009056871A1 (de) 2009-12-03 2011-06-22 Novartis AG, 4056 Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben
DE102009056884B4 (de) * 2009-12-03 2021-03-18 Novartis Ag Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4529561A (en) * 1978-03-24 1985-07-16 The Regents Of The University Of California Method for producing liposomes in selected size range
EP0082877A1 (de) * 1981-07-06 1983-07-06 Rush-Presbyterian-St.Luke's Medical Center Herstellung synthetischer erythrocyten
CA1264668A (en) * 1984-06-20 1990-01-23 Pieter R. Cullis Extrusion techniques for producing liposomes
DE3515335C2 (de) 1985-04-27 1995-01-26 Bayer Ag Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4207481A1 (de) * 1992-03-10 1993-09-16 Bayer Ag Liposomale wirkstoff-formulierungen und verfahren zu ihrer herstellung
JPH08505312A (ja) * 1992-10-16 1996-06-11 ザックセ，アンドレアス 液状分散系を製造する方法及び装置
DE4328331A1 (de) * 1993-08-18 1995-02-23 Andreas Dr Sachse Kontinuierliches Hochdruckextrusionsverfahren zur Herstellung von Liposomen und Emulsionen

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000167368A (ja) * 1998-12-07 2000-06-20 F Hoffmann La Roche Ag 液体を混合または分散させる方法
US6530684B1 (en) 1998-12-07 2003-03-11 Roche Vitamins Inc. Preparation of liquid dispersions
US6536940B1 (en) 1998-12-07 2003-03-25 Roche Vitamins Inc. Preparation of liquid dispersions
US6722780B2 (en) 1998-12-07 2004-04-20 Roche Vitamins Inc. Preparation of liquid dispersions
WO2003017978A1 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Method of manufacturing liposomes
WO2024153700A1 (en) * 2023-01-17 2024-07-25 Dsm Ip Assets B.V. Liquid dispersion preparation processes

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000500146A (ja) 2000-01-11
EP0861068A2 (de) 1998-09-02
CA2237554A1 (en) 1997-05-22
DE59609564D1 (de) 2002-09-19
DE19542499A1 (de) 1997-05-22
JP4049391B2 (ja) 2008-02-20
DK0861068T3 (da) 2002-12-02
EP0861068B1 (de) 2002-08-14
ES2180807T3 (es) 2003-02-16
ATE222097T1 (de) 2002-08-15
MX9803633A (es) 1998-09-30
CA2237554C (en) 2007-01-09
US6331314B1 (en) 2001-12-18
WO1997017946A3 (de) 1997-09-12
PT861068E (pt) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0861068B1 (de) Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer parenteralen arzneistoff-zubereitung
EP1868573B1 (de) Verfahren zur herstellung ultrafeiner submicron-suspensionen
DE60210794T2 (de) Rotor-stator apparat und verfahren zur bildung von partikeln
EP0790821B1 (de) Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen nanosuspensionen
CN100428959C (zh) 用于制备药物超微粒子的方法和装置
DE60310967T2 (de) Herstellungsverfahren für verbundteilchen
DE60315489T2 (de) Teilchen erhalten durch extraktion einer emulsion mittels eines superkritischen fluids
DE69929959T2 (de) Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen substanzen, sowie verfahren zu deren herstellung
EP2412431A1 (de) Dispersion und herstellungsverfahren dafür
DE19925184A1 (de) Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikro- und Nanopartikeln mittels Mikromischer sowie nach diesem Verfahren hergestellte Partikel
EP2285476A2 (de) Rotor-stator-system und verfahren zum herstellen von dispersionen
EP1337322A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur herstellung von lipidvesikeln
WO2004026452A1 (de) Verfahren und durchflusszelle zur kontinuierlichen bearbeitung von fliessfähigen zusammensetzungen mittels ultraschall
DE102018205493A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer O/W-Emulsion, O/W-Emulsion und Anlage zur Herstellung einer O/W-Emulsion
EP1688169A1 (de) Verfahren zur herstellung von feinen teilchen einer organischen verbindung
WO1994008626A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur herstellung flüssiger, disperser systeme
DE10124952A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nanodispersionen
DE10007816A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nanosuspensionen
JP2005177746A (ja) 有機化合物微粒子の製造方法
JP4058108B2 (ja) リポソーム分散液の製造方法ならびに製造装置
EP4059491A1 (de) Vorrichtung und verfahren zur herstellung von nanocarriern und/oder nanoformulierungen
EP3993898B1 (de) System und verfahren zur herstellung von mikrokügelchen und emulsionen
KR20190022020A (ko) 친수성 세라마이드 복합체 및 유칼립투스 잎 추출물을 포함하는 화장료 조성물 제조방법 및 그 제조방법에 의해 제조한 화장료 조성물
WO2022106627A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer flüssigkeit enthaltend liposomen und hergestellte flüssigkeit

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): CA JP MX US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): CA JP MX US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996938066

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/A/1998/003633

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2237554

Country of ref document: CA

Ref document number: 2237554

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

Ref document number: 1997 518544

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09068812

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996938066

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996938066

Country of ref document: EP