WO1997020560A1 - Verwendung von 1-hydroxy-2-pyridonen zur behandlung von schwer therapierbaren schleimhauterkrankungen - Google Patents

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Definitions

  • Candidiasis is an infection that is usually caused by Candida aibicans, but also by a variety of other, opportunistically growing Candida species (C krusei, C tropicahs, Candida glabrata, etc.) that are often present in the oral cavity, gastrointestinal tract and vagina reproduce under special conditions and take on a parasitic-pathogenic character.
  • Yeasts may be able to colonize the skin and its appendages, all of the mucous membranes close to the skin and several internal organs (esophagus, lungs, etc.), thereby causing a remarkably broad spectrum of diseases
  • Pregnant women in particular, metabolic diseases, infectious diseases, tumors and immunodeficiencies are able to promote the occurrence of candidiasis.
  • Mechanical irritation eg dentures
  • occlusion e.g dentures
  • moisture or moist warmth count as local factors
  • nystatin In immunocompetent patients, nystatin is considered to be the treatment of choice for local treatment of Candida infections, but clinical experience in HIV-infected, immunodeficient patients shows that nystatin therapy is often not enough. In these cases, systemic therapy with antimycotics of the azole type has prevailed Candida strains with azole resistance were almost unknown until 1989. However, the treatment of vaginal candidiasis often proved difficult due to the occurrence of mixed infections with the protozoan strains T ⁇ chomonas vaginalis and Entamoeba histolytica
  • the invention relates to the use of the compound of formula I.
  • R 1 , R 2 and R 3 which are the same or different, represent hydrogen atom or alkyl having 1-4 carbon atoms, and R 4 represents a saturated hydrocarbon radical having 6 to 9 carbon atoms or a radical of the formula il
  • Residues contain 2 or more O and / or S atoms - the latter must be separated from one another by at least 2 C atoms and where 2 adjacent C atoms can also be linked by a double bond and the free valences of the C atoms by H and / or C r C 4
  • Alkyl groups are saturated means
  • Ar is an aromatic ring system with up to two rings, which may be substituted by up to three radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methoxy, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, for the preparation of a medicament for treatment of fungal diseases caused by azole-resistant fungi
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of trichomoniasis, one of the most common, worldwide causes of non-gonorrheal urethinitis.
  • the disease is caused by the pathogen T ⁇ chomonas vaginalis, which is a protozoan
  • the C chain links are preferably CH 2 groups. If the CH 2 groups are substituted by C 1 -C 4 alkyl groups, CH 3 and C 2 H 5 are preferred substituents
  • the radical "S” means sulfur atom
  • the radical “O” means oxygen atom
  • the term “Ar” means phenyl and condensed systems such as naphthyl, tetrahydronaphthyl and indenyl, as well as isolated systems such as those derived from biphenyl, diphenylalkanes, diphenyl ethers and diphenyl thioethers
  • the active ingredients of the compounding of formula I to be used in the preparations can be prepared, for example, by processes according to US 2,540,218 or US 4,797,409
  • azole-resistant fungi is understood to mean all types of fungi or yeasts which have become resistant to antifungal agents, for example to antifungal agents which contain azole residues, such as fluconazole
  • Immunosuppressed patients are preferably treated, such as diabetics, asthmatics, smokers, AIDS sufferers, patients before and after transplants, cancer patients, patients who are treated for a long time with antibiotics, cytostatics or corticosteroids, patients with antifungal-resistant fungi, especially patients with fluconazole -resistant mushrooms or the elderly
  • Liquid, semi-solid and solid pharmaceutical preparations in particular solutions, cream, ointment and gel preparations, as well as lozenges and vaginal ovula are suitable for the use of the compounds mentioned according to the invention
  • the active ingredient is incorporated into the preparations according to the invention in amounts which are usually between about 0.05 and about 5%, preferably between 0.1 and 1% With the medicaments according to the invention, thorough healing can be achieved in the topical treatment of candidiasis caused by yeast strains with internal and acquired azole resistance
  • the agents according to the invention can also be used for the successful treatment of mixed infections of vaginal candidiasis with the protozoan strains Trichomonas vaginalis and Entamoeba histolytica
  • a preparation according to the invention has the following composition:
  • a preparation according to the invention has the following composition
  • a preparation according to the invention has the following composition
  • Polyethylene glycol 1500 1500 mg
  • a preparation according to the invention has the following composition cuf
  • Fluconazole-resistant strains of Candida aibicans are isolated in patients who, for example, have been treated with fluconazole for more than one year.To do this, samples are taken from the mouth area and undiluted or diluted 1 100 on RPMI 1640 agar (Gibco / BRL, Life Technologies GmbH , D-76339 Eggenstein) applied, which is about 1.0 ⁇ g / ml Fluconazole contains resistant Candida aibicans strains are isolated, further purified on agar and kept isolated in peptone dextrose agar tubes
  • the activity of compound 1 and fluconazole is determined using the microtiter dilution technique in RPMI 1640 medium.
  • the growth medium RPMI 1640 buffered with 0.165 M morphohnopropanesulfonic acid pH 7.0, is filled into 96-well microtiter plates.
  • Compound 1 and fluconazole are serially changed diluted by a factor of 2, so that final concentrations ug 256-.002 / compound 1 and fluconazole ml obtained the thus prepared microtiter plates with the incubated under test Candida strains for comparison purposes, r we to the two non fluconazole-resistant strains of Candida aibicans ATCC 90028 and 90029 included in the test.
  • the initial cell count is 1 -5 x 10 3 colony-forming units per ml of growth medium.
  • the microtiter plates are incubated for 48 hours at 35 ° C.
  • the minimum inhibitory concentration is determined photometrically at 510 nm. Table 1 shows the results
  • Table 1 shows that compound 1 - regardless of an existing fluconazole resistance - prevents Candida strains from growing in a very narrow concentration range
  • n number of strains examined, the number in brackets corresponds to the number of strains tested

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Abstract

Die Verbindung der Formel (I) eignet sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Pilzerkrankungen, die durch azol-resistente Pilze verursacht werden.

Description

Beschreibung
Verwendung von 1 -Hydroxy-2-ρyπdonen zur Behandlung von schwer therapierbaren Schleimhauterkrankungen
Die Anzahl schwer therapierbarer Schleimhauterkrankungen hat in neuerer Zeit mit immer noch steigender Tendenz erheblich zugenommen Zu den schwer therapierbaren Schleimhauterkrankungen zahlen heute in erster Linie Candidosen im Bereich der Mund- und Vaginalschleimhaut
Unter Candidosen versteht man Infektionen, die meist durch Candida aibicans, aber auch durch eine Vielzahl anderer, opportunistisch wachsender Candidaspezies (C krusei, C tropicahs, Candida glabrata u v a ) hervorgerufen werden Die ohnehin in der Mundhöhle, im Magendarm sowie in der Vagina oft vorhandenen Hefepilze vermehren sich unter besonderen Bedingungen und nehmen parasitar-pathogenen Charakter an Hefepilze vermögen unter Umstanden Haut und ihre Anhangsgebilde, sämtliche hautnahen Schleimhäute sowie mehrere innere Organe (ösophagus, Lunge u a ) zu besiedeln und dabei ein bemerkenswertes breites Spektrum von Erkrankungen hervorzurufen
Insbesondere Schwangerschafter Stoffwechselerkrankungen, Infektionskrankheiten, Tumoren und Immundefekte vermögen das Auftreten einer Candidose zu begünstigen Als lokal begünstigende Faktoren gelten mechanische Reizung (z B Zahnprothesen), Okklusion, Feuchtigkeit bzw feuchte Warme
Das Auftreten einer ausgedehnten oralen Candidose gilt heute in den meisten Landern als eines der wichtigsten klinischen Zeichen einer gestörten Immunfunktion Persistierende orale Candidosen markieren bei vielen HIV- Patienten den Übergang zur Immundekompensation Bei fortgeschrittener Immundefizienz treten auch erosive, zum Teil auch ulzeπerende Entzündungen unter Einbeziehung der Gmgiva auf, nicht selten sind Candidabalanitis, Candida- vulvitis und candidabedmgte Analekzeme Intestinale Infektionen und Candidasepsis werden ebenfalls beobachtet
Bei immunkompetenteh Kranken gilt Nystatin als Mittel der Wahl zur Lokaltherapie von Candida-Infektionen, doch bei HlV-infizierten, immundefizienten Patienten zeigt die klinische Erfahrung, daß die Nystatin Therapie allem häufig nicht ausreicht In diesen Fallen hat sich die systemische Therapie mit Antimykotika vom Azoltyp durchgesetzt Candida Stamme mit Azolresistenz waren bis zum Jahre 1989 nahezu unbekannt Durch das Auftreten von Mischinfektionen mit den Protozoen Stammen Tπchomonas vaginalis und Entamoeba histolytica erwies sich jedoch die Behandlung von Vaginalcandidosen häufig als schwierig
Seit der Verwendung von Fluconazol zur Rezidivprophylaxe von oropharyngealen Candidosen bei HIV-Patienten ist jedoch die Anzahl der bekannt gewordenen Azol- resistenzen dramatisch angestiegen In der Fachliteratur wurde bis einschließlich 1 Halbjahr 1995 in 98 Publikationen über die Azolresistenz von Candida Stammen be¬ richtet
In den Dokumenten EP 0 241 918 oder US 4 797 409 werden die Herstellung von 1 -Hydroxy-2-pyπdoπen und ihre Anwendung zur Bekämpfung hauptsächlich von Infektionen durch Pilze und Hefe sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, beschrieben
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von topischen Arzneimittelzubereitungen, die dazu geeignet sind, bei gleichzeitiger Aktivität gegenüber den Problemkeimen Tπchomonas vaginalis und Entamoeba histolytica vorhandene intππsische und erworbene Azolresistenzen von Candida Stammen zu durchbrechen
Es wurde nun gefunden daß sich Verbindungen der Formel ' hervorragend zur Be¬ handlung von Candidosen die durch Hefestamme mit intπnsischer und erworbener Azolresistenz verursacht werden eignen Außerdem zeichnen sich die genannten Verbindungen durch ihre für Therapiezwecke ausreichende Aktivität gegenüber den Problemkeimen Tπchomonas vaginalis und Entamoeba histolytica, die häufig Ursache für das Entstehen von Mischinfektionen bei Vaginalcandidosen sind, aus
Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel I
Figure imgf000005_0001
OH
worin R1 , R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R4 einen gesattigten Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel il bedeutet
Figure imgf000005_0002
wobei X S oder O bedeutet,
Wasserstoffatom oder bis zu 2 Halogenatome wie Chlor und/oder Brom bedeutet, eine Einfachbindung oder die zweiwertigen Reste O, S, -CR2-, (R = H oder
C1-C4-Alkyl) oder andere zweiwertige Reste mit 2-10 kettenförmig verknüpften C- und gegebenenfalls O- und/oder S-Atomeπ, wobei - wenn die
Reste 2 oder mehr O- und/oder S-Atome enthalten - letztere durch mindestens 2 C-Atome voneinander getrennt sein müssen und wobei 2 benachbarte C-Atome auch durch eine Doppelbindung miteinander verknüpft sein können und die freien Valenzen der C-Atome durch H und/oder CrC4
Alkylgruppen abgesattigt sind, bedeutet, Ar ein aromatisches Ringsystem mit bis zu zwei Ringen, das durch bis zu drei Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein kann, bedeutet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pilzerkrankungen, die durch azol-resistente Pilze verursacht werden
Die erfindungsgemaßen Verbindungen eignen sich ferner zur Behandlung der Trichomoniasis, eine der häufigsten, weltweit verbreiteten Ursachen der nicht gonorrhoischen Urethπtis Die Erkrankung wird durch den zu den Protozoen zahlenden Erreger Tπchomonas vaginalis verursacht
In den Resten "Z" sind die C-Kettenglieder vorzugsweise CH2-Gruppen Wenn die CH2-Gruppen durch C1-C4 Alkylgruppen substituiert sind, sind CH3 und C2H5 bevorzugte Substituenten
Beispielhafte Reste "Z" sind
-O-, -S-, -CH2-, -(CH2)m-(m=2-10), -C(CH3)2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -S CH2-, - S CH (C2H5)-, -CH=CH-CH2O-, -O-CH2-CH=CH-CH2O-, -O CH2-CH2O-, -O CH2- CH2CH2O-, -S CH2 CH2 CH2 S-, - S CH2 CH2 CH2 CH2 O -, -S CH2 CH2 O CH2 CH2 O-, -S CH2 CH2 O CH2 CH2 O-CH2 CH2 S-, oder -S-CH2-C (CH3)2-CH2-S-
Der Rest "S" bedeutet Schwefelatom, der Rest "O" bedeutet Sauerstoffatom Der Begriff "Ar" bedeutet Phenyl und kondensierte Systeme wie Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Indenyl, sowie isolierte Systeme wie solche, die sich vom Biphenyl, Diphenylalkanen, Diphenylethern und Diphenylthioethern ableiten
Wichtige Vertreter der durch die Formel I charakterisierten Verbindungskiasse sind
6-[4-(4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon,
6-[4-(2,4-Dιchlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-4-methyl-2-pyπdon,
6-(Bιphenylyl-4-oxy-methyl)-1 -hydroxy-4-methyl-2-pyπdon,
6-(4-Benzyl-pheπoxymethyl)-1 -hydroxy-4-methyl-2-pyπdon,
6-[4-(2,4-Dιchlorbenzyloxy)-phenoxy-methyl]-1 -hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon, 6-[4-(4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-3,4-dιmethyl-2-pyrιdon,
6-[4-(2,4-Dιchlor-benzyl)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-3,4-dιmethyl-2-pyπdon,
6-[4-(Cιnnamyloxy)-ρhenoxymethyl]-1-hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon,
1 -Hydroxy-4-methyl-6-[4-(4-tπfluormethyl-phenoxy)-ρhenoxymethyl]-2-pyrιdon;
1-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyπdon oder
1-Hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-tπmethylpentyl)-2-pyrιdon
Die oben genannten Verbindungen der Formel I können sowohl in freier Form als auch als Salze eingesetzt werden, die Verwendung in freier Form ist bevorzugt
Die in den Zubereitungen einzusetzenden Wirkstoffe der Verbincung der Formel I können beispielsweise nach Verfahren gemäß US 2 540 218 oder US 4 797 409 hergestellt werden
Unter dem Begriff "azol-resistente Pilze" werden alle Pilzarten oder Hefen verstanden, die gegen Antimykotika resistent geworden sind, beispielsweise gegen Antimykotika, die Azolreste enthalten wie Fluconazol
Bevorzugt werden immunsuppπmierte Patienten behandelt wie Diabetiker, Asthmatiker, Raucher, AIDS-Kranke, Patienten vor und nach Transplantationen, Krebskranke, Patienten, die über lange Zeit mit Antibiotika, Cytostatika oder Corticosteroide behandelt werden, Patienten mit antimykotika-resistenten Pilzen, insbesondere Patienten mit fluconazol-resistenten Pilzen oder altere Menschen
Für den erfindungsgemaßen Einsatz der genannten Verbindungen kommen flussige, halbfeste und feste pharmazeutische Zubereitungen in Betracht, insbesondere Losungen, Creme-, Salben- und Gelzubereitungen, sowie Lutschtabletten und Vaginalovula
In den erfindungsgemaßen Zubereitungen wird der Wirkstoff in Mengen eingearbeitet, die üblicherweise zwischen etwa 0,05 und etwa 5 %, vorzugsweise zwischen 0, 1 und 1 % liegen Mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln läßt sich bei der topischen Behandlung von Candidosen, die durch Hefestämme mit intπnscher und erworbener Azolresistenz verursacht werden, eine durchgreifende Heilung erzielen
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch zur erfolgreichen Behandlung von Mischinfektionen von Vaginalcandidosen mit den Protozoen Stammen Trichomonas vaginalis und Entamoeba histolytica eingesetzt werden
Beispiel 1
Eine erfindungsgemäße Zubereitung weist folgende Zusammensetzung auf:
6-[4-(4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1 -hydroxy-4-methyl- 0,50 %
2(1 H)-pyπdon
Hydroxyethylcellulose 1 ,50 %
Polyethylenglykol-7 Glyceryicocoat 5,00 %
1 ,2-Propylenglykol 10,00 %
Isopropylalkohol 20,00 %
Demineralisiertes Wasser 63,00 %
Beispiel 2
Eine erfindungsgemäße Zubereitung weist folgende Zusammensetzung auf
6-[4-(4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1 -hydroxy-4-methyl- 1 ,00 %
2(1 H)-pyrιdon
2-Octyldodecanol 5,00 %
Paraffinöl 5,00 %
Cetylalkohol 5,00 %
Stearylalkohol 5,00 %
Mynstylalkohol 5,00 %
Polyoxyethylen-20-sorbιtanmonostearat 3,00 %
Sorbitanmonostearat 2,00 %
Demineralisiertes Wasser 69,00 % Beispiel 3
Eine erfindungsgemaße Zubereitung weist folgende Zusammensetzung auf
6-C/clohexyl-1 -hydroxy-4-methy 1-2(1 H)-ρyπdon 5 mg
Polyethylenglykol 1500 1500 mg
Polyethylenglykol 4000 1000 mg
Polyethylenglykol 6000 165 mg
Natriumhydrogencarbonat 180 mg
Weinsaure 150 mg
Beispiel 4
Eine erfindungsgemaße Zubereitung weist folgende Zusammensetzung cuf
6-[4-(4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1 -hydroxy-4-methyl- 10 mg
2(1 H)-pyrιdon
Tylose C 1000 P 30 mg
Polyethylenglykol 6000 500 mg
Mannit 305 mg
Natnumstearylfumarat 5 mg
Beispiel 5 Wirksamkeitsprufung
Bestimmung der Wirksamkeit von 6-[4-(4-Chlor-phenoxy)-phenoxy-methyl]-1 - hydroxy-4-methyl-2(1 H)-pyrιdon (Verbindung 1 ) gegenüber Fluconazol resistenten Stammen von Candida aibicans
Die Isolierung von Fluconazol resistenten Stammen von Candida aibicans erfolgt bei Patienten, die beispielsweise langer als ein Jahr mit Fluconazol behandelt wurden Dazu werden den Patienten im Mundbereich Proben entnommen und unverdünnt oder 1 100 verdünnt auf einem RPMI 1640 Agar (Gibco/BRL, Life Technologies GmbH, D-76339 Eggenstein) aufgebracht, der etwa 1 ,0 μg/ml Fluconazol enthalt Resistente Candida aibicans Stamme werden isoliert, weiter auf Agar gereinigt und in Pepton Dextrose Schragagarrohrchen isoliert aufbewahrt
Die Bestimmung der Aktivität von Verbindung 1 und Fluconazol erfolgt mit Hilfe der Mikrotiter Verdunnungstechnik in RPMI 1640-Medιum Das Wachstumsmedium RPMI 1640, gepuffert mit 0,165 M Morphohnopropansulfonsaure pH 7,0, wird in 96-well Mikrotiterplatten gefüllt Die Verbindung 1 und Fluconazol werden seriell um den Faktor 2 verdünnt, so daß Endkonzentrationen von 256 bis 0,002 μg/ml der Verbindung 1 und Fluconazol erhalten werden Die so vorbereiteten Mikrotiterplatten werden mit den zu prüfenden Candida Stammen inkubiert Zu Vergleichszwecken werden die beiden nicht Fluconazol resistenten Stamme Candida aibicans ATCC 90028 und 90029 in die Prüfung einbezogen Die Anfangszellzahl betragt 1 -5 x 103 Kolonie bildende Einheiten je ml Wachstumsmedium Die Mikrotiterplatten werden 48 Stunden bei 35 °C inkubiert Die minimale Hemmkonzentration wird photometrisch bei 510 nm bestimmt Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse
Tabelle 1
Figure imgf000011_0001
Tabelle 1 zeigt, daß Verbindung 1 - unabhängig von einer bestehenden Fluconazol Resistenz - Candida Stamme in einem sehr engen Konzentrationsbereich am Wachstum hindert
Beispiel 6
In vitro Wirksamkeit der Verbindung 1 gegenüber Protozoen
Figure imgf000012_0001
n= Anzahl der untersuchten Stamme, die in der Klammer genannte Zahl entspricht der Anzahl der getesteten
Stamme bei der die genannte MHK ermittelt wurde

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung der Verbindung der Formel I
Figure imgf000013_0001
worin
R1 , R2 und R3, die gleich oder verschieden sind,
Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R4 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 9
Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel II bedeutet
Figure imgf000013_0002
wobei
X S oder O bedeutet,
Y Wasserstoffatom oder bis zu 2 Halogenatome wie Chlor und/oder Brom bedeutet,
Z eine Einfachbindung oder die zweiwertigen Reste O, S, -CR2-(R = H oder CrC4-Alkyl) oder andere zweiwertige Reste mit 2 bis 10 kettenförmig verknüpften C- und gegebenenfalls O- und/oder S-Atomen, wobei - wenn die Reste 2 oder mehr O- und/oder S-Atome enthalten - letztere durch mindestens 2 C-Atome voneinander getrennt sein müssen und wobei 2 benachbarte C-Atome auch durch eine Doppelbindung miteinander verknüpft sein können und die freien Valenzen der C-Atome durch
H und/oder C1-C4-Alkylgruppen abgesattigt sind, bedeutet, Ar ein aromatisches Ringsystem mit bis zu zwei Ringen, das durch bis zu drei Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor,
Brom, Methoxy, CrC4-Alkyl, Trifluormethyl und
Trifluormethoxy substituiert sein kann, und/oder ein physiologisch vertragliches Salz der Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pilzerkrankungen, die durch azol-resistente Pilze versursacht werden
Verwendung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I einsetzt, worin Ar den Phenylπng darstellt und R1 und R3 Wasserstoffatom sind und R2 Methyl ist
Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I einsetzt, worin Ar ein bicyclisches System darstellt, das sich vom Biphenyl, Diphenylalkan oder Diphenylether ableitet
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I einsetzt, worin Z eine Einfachbindung ist oder Z Sauerstoff darstellt
Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man 6-[4-(4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1 -hydroxy-4- methyl-2-pyπdon, 1 -Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyπdon oder 1 -Hydroxy-4-methyl-6-(214,4-trιmethylpentyl)-2-pyrιdon einsetzt 6. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pilzerkrankungen, die durch Hefe verursacht werden, die eine intπnsische und/oder erworbene Azolresistenz aufweist
7 Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Vaginalcandidosen
8 Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zusatzlich Protozoen aus der Gruppe Trichomonas und/oder Entamoeba abgetötet werden
9 Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel topisch angewendet wird
10 Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 5 zur Abtotung von Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica oder beider Organismen
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