WO1997049722A1

WO1997049722A1 - Depsipeptides and drugs containing the same as the active ingredient

Info

Publication number: WO1997049722A1
Application number: PCT/JP1997/002195
Authority: WO
Inventors: Makoto Yanai; Masashi Suzuki; Norio Oshida; Koji Kawamura; Shigeru Hiramoto; Orie Yasuda; Nobuhiro Kinoshita; Akiko Shingai; Masako Kanai
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 1997-12-31
Anticipated expiration: 1998-12-25
Also published as: EP0960885A4; JP3947229B2; KR20000016700A; EP0960885A1; CA2259159A1; US6255286B1

Description

明細書

デブシぺプチドおよびこれを有効成分とする医薬技術分野

本発明は、新規なデプシぺブチドおよびこれを有効成分とする医薬に関する。本発明のデプシペプチドは、アポリポプロテイン Eの産生促進作用を有し、神経損傷治療薬、特に痴呆症治療薬として有用であり、さらに高脂血症の治療薬としても有用である。

背景技術

老人性痴呆症の治療薬として、脳循環代謝改善薬が主として使用されているが、これらの薬物は、老人性痴呆症の原因と考えられている中枢神経系の崩壊には何ら改善作用を示さない。その結果痴呆の中核的症状というべき記憶障害や計算能力障害に対しても何ら改善作用を示さない _c そこで新しいタイプの老人性痴呆症の治療薬として、神経系の修復、成長を促進し、中枢神経の崩壊を抑制する薬物が求められている。

他方、アポリポプロテイン Eは、損傷し回復しつつある神経系部位で高レベルで発現することが報告されており（例えば、 M. J. Igunalius et al. . Pro. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 83 : 1125(1986)参照）、神経系の修復に重要な役割を担うであろうことが示唆されている。

さらに最近、アポリポプロテイン Eをヒトの家族性高コレステロール血症ホモ接合体のモデル動物である WHHLゥサギに静脈投与すると、血漿コレステロール濃度の著明な減少が認められることが報告され（Yamada, et. al. , Proceeding of National Academy Science USA, Vol. 86, pp 665-669， 1989)、また、マウス肝臟にラットアポリボプロテイン Eの遺伝子を導入してアポリポプロティン Eを大量に発現させると、血漿コレステロールとトリグリセリドが顕著に低下することが報告された (Shimano, H. et. al. , Journal or し linical Investigation, Vol. 90, PP 2084-2091, 1992) 。これらの報告で明らかになつたように、血漿アポリポプ口ティン E濃度を上昇させることは、高脂血症、特に今までの薬剤では治療が困難だとされてきた家族性高コレステロール血症ホモ接合体の治療法として極めて有効とされている。

発明の開示

本発明は、一般式（1)

R₂0

(1)

R C H— C H₂— C OR;

(式中、 R,は炭素数 5〜20の直鎖状または有枝鎖状のアルキル基または炭素数 5〜15の直鎖状または有枝鎖状のアルコキシメチル基を示し、 R₂ は - A- B、 - A-B-W、 - A-B- W-Dまたは- A-B- If- D-Eを示し、 R₃は水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、 -Z、 -Z- G、 -Z- G- Jを示し、上記 A、 B、 D、 E、 Gおよび Jは、それぞれ独立してァラニン、パリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレォニン、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、システィン、メチォニン、フヱニルァラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、 4 -ヒドロキシプロリン、ピペリジン- 4 —カルボン酸、ホモプロリン、ォクタヒドロインドーノレ- 2 -カルボン酸、ノルパリン、ノルロイシン、 α - t -ブチルグリシン、シクロへキシルグリシン、ァゼチジン- 2 -カルボン酸、 3 - (3 -ピリジル）ァラニン、（3 - N -メチル）ピベリジルァラニン、 3 - (2 -ナフチル）ァラニン、 3 -シク口へキシルァラニン、 β - t -ブチルァラニン、 9 -アントラセニルァラニン、 α -メチルァラニン、 2 -ァミノブタン酸、ァスパラギン酸、ァスパラギン、グルタミン酸およびグルタミンから選ばれるアミノ酸残基またはこれらァミノ酸残基の Ν - ^〜(₄アルキル体を示し、上記 Wおよび Ζはそれぞれ独立してァスパラギン酸、ァスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ァラニン、セリンまたはリシンからなるァミノ酸残基を示し、上記 A、 B、 D、 E、 G、 J、 Wおよび Zにおけるァミノ酸残基の遊離のァミノ基、カルボキシル基または ω -力ルバミド基およびノまたは Ν -末端ァミノ基はそれらの保護基としてべプチド化学で通常用いられる保護基でそれぞれ保護されていてもよく、そして上記 A、 B、 D、 E、 G、 J、 Wおよび Zにおけるアミノ酸残基がリシン、ヒドロキシリシン、グルタミン酸またはァスパラギン酸である場合は、隣接するアミノ酸とぺプチド結合するァミノ基もしくはカルボキシル基は α -位でも ω -位でもよい）

で示されるデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩に関する ο

さらに本発明は、前記一般式（1 )を有するデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物、アポリポプロテイン Ε産生促進薬、神経損傷治療薬、痴呆症治療薬および高脂血症治療薬に関する。

本発明は、また、前記一般式（1 )を有するデプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなるアポリポプロテイン Ε 産生促進方法、神経損傷治療方法および痴呆症治療方法に関する。

さらに本発明は、前記一般式（1 )を有するデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなる高脂血症治療方法に関する。

前記一般式（1 )において、好ましくは、 A、 B、 D、 E、 Gおよび J は、それぞれ独立して、ァラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フエ二ルァラニン、チロシン、プロリン、 /3— t -ブチルァラニンまたはァスパラギン酸であり、そして Wおよび Zはそれぞれ独立して、ァスノラギン酸、ァスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ァラニン、セリンまたはリシンである。

より好ましくは、 Aはイソロイシン、ァラニンまたはァスパラギン酸、 Bはロイシン、フエ二ルァラニン、 β - t -ブチルァラニンまたはァスパラギン酸、 Dはパリン、フエ二ルァラニン、ァラニンまたはァスパラギン酸、 Eはロイシンまたはァラニン、 Gはロイシンまたはァラニン、 Jはロイシンまたはァラニン、 Wはァスパラギン酸、グルタミン酸、ァスパラギン、グルタミンまたはセリン、 Zはァスパラギン酸、グルタミン酸、ァスパラギン、グルタミンまたはリシンである。

さらに好ましくは、 Aはイソロイシンまたはァラニン、 Bはロイシンまたはァラニン、 Dはバリンまたはァラニン、 Eはロイシン、ァラニンまたはグルタミン酸、 Gはロイシンまたはァラニン、 Jはロイシンまたはァラニン、 Wはァスパラギンまたはグルタミン酸、そして Zはグル夕ミン、ァスパラギン、グルタミン酸、ァスパラギン酸またはリシンである。

そして特に好ましくは、 Aはイソロイシン、 Bはロイシン、 Dはバリン、 Eはロイシン、 Gはロイシン、 Jはロイシン、 Wはァスパラギン酸またはグルタミン酸、そして Zはグルタミン、ァスパラギン、グルタミン酸、ァスパラギン酸またはリシンである。

前記一般式（1 )において、は好ましくは炭素数 6〜12の直鎖状のァルキル若しくはアルコキシメチル基である。

上記した本発明の式（1 )を有するデブシぺプチドを構成する上記ァミノ酸は L -体または D -体のいずれであってもよいが、 A、 D、 G、 J、 Wおよび Zのアミノ酸は L -体が好ましく、 Bおよび Eのアミノ酸は D -体であるのが好ましい。ァミノ酸残基における遊離のァミノ基の保護基としては t -ブトキシカルボニル（以下、「Boc」という）基、ベンジルォキシカルボニル（以下、「Cbz」という）基、 p -メトキシ-ベンジルォキシカルボニル基または 9 -フルォレニルメトキシカルボニル（以下、「Fmoc」という）基等が、また、アミノ酸残基における遊離のカルボキシル基の保護基としてはべンジルォキシ（以下、「0Bzl l という）基または t -ブトキシ（以下、「0tBu」という）基等が、 Ginまたは Asnの ω -力ルバミド基の保護基としては 4, 4' - ジメトキシベンズヒドリル (以下、「Mbh」という）基等が挙げられる。

上記デブシぺプチドの N -末端ァミノ基の保護基としては、 Boc基、 Cbz基、 P -メトキシベンジルォキシカルボニル基および Fmoc基などのぺプチド化学で通常用いられる保護基が用いられる。

上記デブシぺプチドの C -末端カルボキシル基の保護基としては、 OBzl基、 OtBu基等が用いられる。

本発明の前記一般式（1)を有するデブシぺプチドは、肝臓の諸機能を備えた Hep G 2細胞のアポリポプロティン E産生を促進する作用を有する。アポリポプロテイン Eは神経損傷の修復作用を有し、さらにコレステロールとトリグリセリドの血中濃度を低下させる作用を有するので、アポリポプロティン Eの産生促進作用を有する本発明のデブシぺプチドは、神経損傷治療薬、特に痴呆症治療薬および高脂血症治療薬として有用である。

本発明の前記一般式（1 )で示されるデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩は、ぺプチド合成において通常使用される方法で製造することができる。例えば、泉屋信夫他著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善（株） 1985年などに記載された縮合剤法、アジド法、クロリド法、酸無水物法、混酸無水物法、活性エステル法、酸化遝元法、酵素法などを用いることができる。

例えば、本発明のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩は、一般式（2)

0H

R,-C I (2)

H-CH₂-COOH

(式中、 R,は前述したものと同一意義を有する）を有する 3 -ヒドロキシ力ルポン酸の力ルボキシル基またはヒドロキシル基を保護或いは活性化した後、これに順次所望のアミノ酸を常法により縮合させることにより製造することができる。

上記した一般式（2 )の化合物のカルボキシル基の保護は、エーテル、メタノールなどの溶媒中、氷冷下ないし室温でジァゾメタンと反応させるメチルエステル化反応や、ジメチルホルムアミド（以下、「DMF」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「DMS0J という）などのぬ溶媒中、室温〜加熱下で、塩基性物質例えば卜リエチルァミンの存在下、ベンジルブロミドを反応させるベンジルエステル化などによって行うことがでさる。

カルボキシル基が保護された化合物のヒドロキシル基への、アミノ酸の縮合は、エーテル、アセトン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、酢酸ェチル、 DIIF、テトラヒドロフラン（以下、「THF」という）、ァセトニトリル、 D1IS0などの溶媒中、氷冷下ないし室温で、好ましくはジメチルアミノビリジン（以下、「DMAP」という）のようなァシル化触媒の存在下で縮合試薬としての N' -ジシク口へキシルカルボジィミド（N, N' Dicyclohexylcarbodiiraide) (以下、「DCCJ という）や 1 —ェチル - 3 一 (3' -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド（ 1 - Ethyl - 3― (3' - dimethylaminopropyl)carbodiimide) 塩酸 fe、すなわち水溶性カノレポ' ジイミド（以下、「WSCI」という）を用いて行われる。

本発明のデブシぺプチドの出発原料となる一般式（2 )の 3 - ヒドロキシカルボン酸の具体例としては、 3 - ヒドロキン-力プリル酸、 3 -ヒドロキシ -ペラルゴン酸、 3 -ヒドロキシ -力プリン酸、 3 - ヒドロキシ -ラウリン酸、 3 -ヒドロキシ- ミリスチン酸、 3 -ヒドロキン-パルミチン酸、 3 -ヒドロキン-マルガリン酸、および 3 - ヒドロキシ- ステアリン酸が挙げられる。

前記一般式（1 )を有するデブシぺプチドを製造するに際して、縮合剤法を用いる場合は、 DCCまたは WSCIを用いることが好ましい。また、同時に、ラセミ化を抑制するために通常用いられる添加剤、例えば N - ヒドロキシスクシンイミド、 N - ヒドロキシベンゾトリアゾール ( N-Hydroxybenzotriazole) (以下、「H0Bt」という）、 N - ヒドロキン - 5 -ノルボネン - 2， 3 -ジカルポジイミドベンゾトリアゾール等を加えることも好ましい。

また、アジド法で用いられる主な縮合剤としては、ジフヱニルリン酸アジド（以下、「DPPA」という）、ジェチルリン酸シアニド等が挙げられる。

なお、縮合反応を行う前に、通常公知の手段によって当該縮合反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基ならびに ω -カルバミド基等へ保護手段を施すことが好ましい。

この場合、保護手段に用いる保護基としては、前述の各種保護基を用いることができる。

本発明のデブシぺプチドの製造工程における保護基の脱離反応は、ぺプチド結合に影響を与えずに保護基を脱離できるものが必要であり、用いる保護基の種類に応じて適宜選択すればよい。

前記の各べプチド合成に用いる溶媒としては、例えば無水または含水のクロ口ホルム、ジクロロメタン、酢酸ェチル、 DMF、 DMS0、ピリジン、ジォキサン、 THF、ジメトキシェタン、ァセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて 2種以上の溶媒を合わせて用いてもよい。また、この縮合反応は通常の場合と同様に、約— 20〜50°Cの範囲で行われる。

また、ペプチド合成は、液相法および固相法のいずれによっても製造でき、更にカラム法、バッチ法のいずれを用いてもよい。

本発明のデブシぺプチドが塩の形態の化合物である場合には、これを遊離の形態の化合物に変換し、またこのようにして製造された本発明のデブシぺプチドが遊離の形態の化合物である場台にはこれをその薬理学的に許容される塩の形態の化合物に変換することができる。そして後者の場合においてこのデブシぺプチドがカルボキシル基の存在によって酸性化合物である時には、無機塩基との塩、例えばナ卜リゥム塩、力リウム塩、カルシウム塩、アンモニゥム塩など、または有機塩基との塩、例えばトリェチルァミン塩などの塩を、またこのべプチド誘導体がァミノ基の存在によって塩基性化合物である時には、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、または有機酸との塩、例えば酢酸塩、コハク酸塩、シユウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩などの薬理学的に許容される塩を形成させうる。

本発明のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容しうる塩は種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬カプセル剤、钦カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤および溶液、ェマルジョンまたは懸濁液の様な液体製剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤の形態で投与される。

これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。

添加剤としては、例えばデンプン、白糖、果糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、沈降性炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセル口ース等が挙げられる。

本発明のデブシぺプチドを液剤、注射剤として用いるときは本発明のデブシぺプチドを慣用の希釈剤中に溶解または懸濁して用いることができる。希釈剤としては、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖水溶液、ァルコール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、グリセリン、動植物由来の油脂、パラフィン類などが含まれる。

また、これらの製剤は、通常の方法で製造することができる。

そして通常の臨床投与量として、成人一人当たり経口の場合 1〜2000 mgの範囲で用いられる。さらに好ましくは 5〜1000mgの範囲で用いられる。

つぎに本発明のデブシぺプチドの製造例を参考例および実施例として、また本発明のデブシぺプチドのアポリポプロティン E産生能についての試験例と、製剤例とについてそれぞれ述べることにする。

実施例

以下に本発明化合物の合成例を参考例および実施例として述べるが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の参考例および実施例において、デブシぺプチドを構成するァミノ酸が D体である場合についてはその旨を特記することにし、かかる特記のない場合はァミノ酸は L 体であるものとする。参考例および実施例における反応式はスキーム 1 〜40により示される。

参考例 1 中間体化合物（ 1 )の製造

3 - ヒドロキシミリスチン酸（3-Hydroxymyristic acid) 5. 00 gを DMF 50raLに溶解し、トリェチルァミン（triethylamine) 2. 85mLと臭化べンジル（Benzylbromide) 2. 43mLを室温で加えた。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分離し、水で二度洗浄し無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、クロロホルム：メタノール = 100： 0〜10で溶出して、中間体化合物（1 ) 3. 69 gを得た。

' H-NMR ( δ ppm, CDC1₃ ) 7. 33-7. 0 (m, 5H) . 5. 16 (s, 211) , 3. 95- 4. 05 (m, 1 H)， 2. 85 (d, J=4. Hz, 1H) , 2. 56 (dd, J=2. 9, 17Hz, 1H) , 2.46(dd, J=9.0, 17Hz, 1H)， 1.20-1.60(m, 20H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H)

参考例 2 中間体化合物（ 2 )の製造

中阛体化合物（ 1 ) 3.00gをジクロロメタン 25mいこ溶解し、 t -ブトキシカノレ'ボニノレ一イソ口イシン (tert— Butoxycarbonyl— L一 isoleucine) 2.22gと 4 -ジメチルァミノピリジン（4- Dimethylaminopyridine) 77mg およびジクロロメタン 25mいこ溶解した DCC 2.78 gを氷冷下で順次加えた。この反応混合物を氷冷下で 1時間、室温で 2時間撹拌した。析出物を滅過して除去し、濾液を順次 0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲル（100 g) を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 200： 0〜15で溶出して、無色油状の中間体化合物（2) 4.62gを得た。

'H-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.30-7.39(m, 5H), 5.24-5.33(m, 1H), 5.12(s, 1H), 5.10(d, J=2.5Hz, 1H), 4.98- 5.05(m, 1H), 4.15-4.25(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 1.75 - 1.90(m， 1H), 1.50-1.700, 2H), 1.20- 1.45(m. 19H). 1.44(s, 9H), 1.10-1.20(m, 1H)， 0.86- 0.93(ra, 9H) 同様に以下の化合物を製造した。

中間体化合物（5)

Ή-NIIR (δ ppm, CDC1₃) 5.20- 5.30(π， 1Η), 4.95-5.05(m, 1H), 4.23(br s, 1H), 3.67(2s， 3H), 2.51-2.68(m, 2H), 1.70-1.90(m, 1H), 1.50-1.70(ra, 2H), 1.44(s, 9H), 1.10-1.500， 20H), 0.85-0.95(m, 9H)

中間体化合物（11)

'H-NHR (δ ppm, CDC1₃) 7.25- 7.35(m, 5H), 7.10-7.15(m, 4H), 6.80-6.90(m, 4H), 6.07(s, 111), 5.15- 5.30(m, 1H), 4.95-5.10(m, 2H), 4.20-4.30(m. 1H), 4.05-4.15(m, 1H), 3.74-3.76(ra. 6H), 2.15- 2.55(m, 4H), 2.05-2.150， 1H), 1.75- 1.95(m, 2H), 1.50-1.65(m, 2H)， 1.45(s, 9H), 1.10 - 1.50(m， 20H), 0.80-0.95(m, 9H)

中間体化合物（78)

•H-NMR (6 ppm, CDC1₃) 7.76(d, J=7.3Hz, 2H). 7.60(d, J=7.6Hz, 2H), 7.38-7.42(ra, 2H), 7.29-7.33(m, 2H). 5.25-5.36(m, 2H), 4.21- 4.38(m, 4H), 2.40-2.58(m, 2H), 1.86-1.92(m, ^lH), 1.55- 1.62(ra, 2H), 1.41. 1.44(2s, 9H), 1.23(bs, 20H), 0.85-0.97(m, 9H)

中間体化合物（83)

'H-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.75-7.77(m, 2H)， 7.56-7.63(m, 2H), 7.27-7.45(m. 9H), 5.73-5.780， 1H)， 5.25-5.34(m, 1H), 5.11. 5.12 (2s, 210. 4.22-4.58(m, 4H), 2.52-2.91(m. 4H), 1.44, 1.45(2s, 9H), 1.16-1.69(m, 20H), 0.84-0.91 (m, 3H)

中間体化合物（98)

Ή-NMR δ ppm, CDC1₃) 7.76(d, J=7.3Hz, 2H), 7.60(d, J=5.9Hz, 2H), 7.40(t, J=7.3Hz, 2H), 7.27-7.37(m, 7H), 5.39-5.49(m, 1H), 5.32(d, J=8.8Hz, 1H), 5.12(s, 2fl), 4.36-4. 1(m, 2H), 4.32(dd, J= 4.6, 8.8Hz, 1H), 4.23(t. J=6.8Hz, 1H), 3.55(dd, J=5.1, 11Hz, 1H),

3.49(dd, J=4.4, 10Hz, 1H), 3.31-3.45(m, 2H), 2.74(d， J=6.8Hz, 2H), 1.88(br s, 1H), 1.36-1.56(m, 2H), 1.06- 1.34(m, 18H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H), 0.85-0.94(m, 6H)

中間体化合物（101)

^-NMR (δ ppm, CDCls) 7.76(d, J=7.8Hz, 2H), 7.59(d, J=5.9Hz,

2H), 7.39(t, J=7.6flz, 2H), 7.26-7.36(m, 7H), 5.22-5.360, 2H),

5.10(s, 2H). 4.34-4.42(m, 2H)， 4.31(dd, J=4.4. 8.8Hz. 1H)， 4.22

(t, J-7.1Hz, 1H), 2.69(dd, J=6.8, 16Hz, 1H)， 2.59(dd, J=5.6, 15 Hz, 1H)， 1.89(br s, 1H)， 1.61(br s, 2H), 1.05-1. 8(m, 30H), 0.88 (t, J=6.6Hz， 3H), 0.85- l. OOOn, 6H) 参考例 3 中間体化合物（3)の製造

参考例 2で得られた中間体化合物（ 2) 4.62gにトリフルォロ酢酸 (Tri-fluoroacetic acid) 9mLを加えた。この反応混合物を室温で 15分間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して中間体化合物（3) 3.78gを得た。

Ή-N R (5 ppm, CDC1₃) 7.31- 7.39(ra, 5H), 5.24-5.32(m. 1H), 5.06-5.14(m, 2H), 3.02-3.29(m, 1H), 2.75-2.69(m, 2H). 1.50 - 1.75 (m, 4H), 1.30-1.40(m, 1H)， 1.10-1.300， 20H), 0.85-0.94(m, 9H) 同様に以下の化合物を製造した。

中間体化合物（6)

^-NHR («5 ρρπι, CDC1₃) 5.20- 5.30(m， 1H), 3.67(2s, 3H), 3.33- 3.34(m, 1H). 2.52-2.66(m. 2H), 1.50-1.800, 5H). 1.10-1.45(m. 20H), 0.85-1.00(ra, 9H)

中間体化合物（70)

'H-N R (δ ppm, de-DMSO) 7.75-7.82(m, 2H), 7.56-7.68(m, 2H), 7.25-7.41(m, 4H), 4.40-4.78(m, 2H), 4.17-4.25(m, 1H)， 3.74-4.04 (m, 1H), 2.64-3.21(ra, 2H), 1.91-2.15(m, 1H), 1.03-1.60(m, 20H), 0.79-0.96(ra, 6H), 0.50-0.70(m, 3H)

参考例 4 中間体化合物（4 )の製造

3 - ヒドロキシミリスチン酸（3-Hydroxymyristic acid) 3.46 gをェ一テル 50raLとメタノール 10mLの混合溶液に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液を撹拌しながらエーテルに溶解したジァゾメタン（Diazomethane) をゆっくりと溶液の色がやや黄色に変わるまで加えた。次いで、酢酸をこの溶液の色が無色に変わるまで加えた。溶媒を除き、残留物を酢酸ェチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を留去して中間体化合物（4) 3.66 gを得た。

•H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 3.95-4.05(ra， 1H), 3.72(s, 3H), 2.83(d, J=3.9Hz， 1H), 2.52(dd, J=3.2, 17Hz, 1H), 2.41(dd, J=9.0, 17Hz, 1H), 1.19-1.60(m. 20H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H)

参考例 5 中間体化合物（ 7 )の製造

酢酸 45 in Lに懸濁した N - カルボべンゾキン - L - グルタミン (N-Carbobenzoxy-L-glutaraine) 5.00 gと 4, 4' -ジメ卜キシベンズヒドロール（4， 4' -Dimethoxybenzhydrol) 4.36 gに鏖無水硫酸 0. lmLを滴下し, 一夜室温で撹拌した。反応液に水 150niLを加え、形成された結晶を濾取し、酢酸ェチルに溶解した。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を THFに溶解し、エーテルを添加して結晶を形成させた。結晶を濂取し、減圧下に乾燥して中間体化合物（7) 7.92gを得た。

Ή-NMR (5 ppm, CDC1₃) 7.25- 7.30(ra, 5H), 7.10(d, J=8.3Hz, 4H), 6.82(d, J=8.3Hz. 4H), 6.81-6.83(m, 1H), 6.09(d, J=7.8Hz, 1H), 5.91(d, J=6.8Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 4.23-4.27(m, 1H), 3.75(2s, 6H), 2.45-2.490， 1H), 2.34-2.38(m, 1H), 2.14-2.17(m, 1H), 1.96- 2.05(m. 1H)

参考例 6 中間体化合物（8)の製造

参考例 5で得られた中間体化合物（7) 17.90gを DMF 50raいこ溶解し、 4一ジメチルァミノピリジン（4-Dimethylaminopyridine) 0.95gおよび第三ブチルアルコール（tert-Butylalcohol) 1.70mLを加え、氷冷下で撹拌しながら WSCI 3.29 gを加えた。この反応混合物を氷冷下で 2時間、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒の留去後、粗生成物をシリ力ゲル 50 gを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノール = 200 : 0〜2で溶出して、生成物を得た。これをへキサン -酢酸ェチルから再結晶し、減圧下に乾燥して中間体化合物（ 8 ) 4.02gを得た。

- NMR( ppm, CDC1₃) 7.28-7.37(m, 5H), 7.1卜 7.17(m， 4H), 6.84 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 4H), 6.58(d, J=8.3Hz, 1H)， 6.14(d, 7.8Hz. 1H)， 5.52(d, J=7.8Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.22(dt, J=3.7, 9.0Hz, 1H), 3.78(s， 6H). 2.17-2.36(m, 3H), 1.85-2.02(m, 1H), 1.44(s, 9H) 参考例 7 中間体化合物（9)の製造

参考例 6で得られた中間体化合物（8) 4.00 gをメタノール 75mUこ溶解し、 5%パラジウム -カーボン 0.4gを室温で加え懸濁し、得られた懸濁液を水素雰囲気下に室温で 3時間撹拌した。触媒を濾過して除き、濂液から溶媒を留去後、中間体化合物（9) 3.00gを得た。

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.13(d, J-8.7Hz, 4H). 6.83(d. J=8.7Hz, 4H), 6.75(d, J=7.3Hz, 1H), 6.13(d, J=7.8Hz, 1H), 3.78(s， 6H), 3.28(dd, J=4. , 8.7Hz. 1H), 2.33-2.45(m, 2H), 2.06-2.14(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.44(s, 9H)

同様に以下の化合物を製造した。

中間体化合物（12)

Ή-NMR (δ ρραι, CDC1₃) 7.13(d, J=8.3Hz, 4H), 6.86(d, J=8.7Hz, 4H), 6.08(s, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 4.20-4.30(n, 1H), 3.77(s, 6H), 3.25-3.35(m, 1H), 2.30- 2.55(m, 4H), 2.10- 2.20(ra, 1H)， 1.85- 1.95(m, 1H), 1.55-1.75(ni, 3H), 1. 6(s, 9H), 1.15- 1.50(m, 20H), 0.85-0.95(m, 9H)

中間体化合物（14)

^JH - NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.90 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.15-7.19 (m. 4H)， 6.79-6.84 (m， 4H), 6.11 (d， J=7.6Hz, 1H), 5.22 (brs, 2H), 4.35 (dt, J=6.0, 8.4Hz, 1H), 3.90 (t. J=6.8Hz, 1H)， 3.74, 3.75 (2s， 6H), 2.48-2.55 On. 2H), 2.08-2.19 (m. 2H), 1.44-1.70 (ra, 3H), 1.41 (s， 9H), 0.90 (d, J=6.8Hz₍ 3H), 0.87 (d, J=6.8Hz, 3H)

中間体化合物（19)

Ή-NMR (5 ppm, d_e-D S0) 7.86(d， J=7.3Hz, 2H), 7.67- 7.73(m, 2H), 7.29-7.42(m, 4H), 4.20-4.64(m, 4H), 3.35-3.55(m, 3H), 2.45- 2.63(m, 2H). 1.74-2.12(m. 4H), 1.38(s, 9H)

中間体化合物（22)

Ή-NMR ( δ ppm, d_e-D S0) 7.86(d, J=7.8Hz, 1H)， 7.68-7.75(m, 3H), 7.49(d. J=8.3Hz, 1H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.29-7.33(m, 2H), 4.18-4.41(m, 5H), 2.64-2.69(m, 1H). 2.43-2.49(m. 1H), 1.69-1.73 (in, 1H), 1.42- 1.48(m, 1H), 1.37(s, 9H). 0.86(s, 9H)

中間体化合物（28)

Ή-NMR ( δ ppm, d_e- DMSO) 7.87(d, J=7.3Hz, 2H), 7.68-7.71(m, 3H), 7.29-7.42(m, 5H). 7.03(d, J=8.3Hz, 2H), 6.70(d， J=8.3Hz, 2H), 4.18-4.31(m, 5fl), 2.87-3.25(m, 2H), 2.59-2.65(1 1H). 2.35- 2.42(m, 1H), 1.35(s, 9H), 1.19(s, 9H)

中間体化合物（38)

'H-NMR ((5 ppm, d_e- DMSO) 8.12(d, J=7.8Hz, 2H)， 7.86(d, J=7.3Hz, 2H), 7.79-7.81(m, 1H), 7.69-7.72(m, 2H), 7.16-7.41(m, 10H), 4.58 -4.64(ra, 1H), 4.38-4.43(m, 1H), 4.27-4.33(m, 1H)， 4.17-4.20(m, 2H), 3.85-3.89(m, 1H). 2.98-3.06(m, 1H), 2.88-2.93(m, 1H), 2.60- 2.66(m. 1H), 2.40-2.47(i, 1H), 1.90-1.96(m, 1H), 1.34(s. 9H), 0.80-0.83(m, 6H)

中間体化合物（42)

Ή-NMR ( δ ppm, d_e- DMSO) 7.98- 8. ll(ra, 1H), 7.83- 7.91(m， 3H), 7.56-7.74(m, 2H)， 7.30- 7.42(ra， 5H), 4.18- 4.38(m， 5H), 3.88-3.92 (ra, 1H), 2.17-2.21(m, 2H), 1.97-2.02(m, 1H), 1.84- 1.93(m, 1H), 1.70-1.800， 1H), 1.52-1.63(m, 3H), 1.35(s. 9H), 0.82-0.90(m, 12H)

中間体化合物（46)

'H-NMR ( δ ppm, d_e - DMSO) 8.26-8.29(m, 1H), 7.87(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.56-7.77(m, 3H), 7.29-7.45(m, 5H), 4.63 - 4.69(m, 1H), 4.12- 4.28(m, 4H), 3.77-3.81(m. 1H)， 2.70-2.75(ra, 1H), 2.39-2.47(m, 1H), 1.90-1.97(m, 1H), 1. 5-1.63(ra, 3H), 1.37(s, 9H), 0.78-0.90 (ra, 12H)

中間体化合物（50)

Ή-NMR ( δ ppm, d_e- DMSO) 8. OKd, J=7.8Hz, 1H), 7.86(d, J=7.3Hz, 2H). 7.70-7.73(ra, 3H), 7.30-7.44(m, 5H), 4.44-4.47(m, 1H)， 4.21- 4.32(m, 4H), 3.89-3.93(m, 1H). 3.40-3.50(m₍ 2H), 1.98-2.03(ra, 1H), 1.64-1.71(m, 1H), 1.46- 1.58(m， 2H), 1.08(s， 9H), 0.83-0.88 (m, 12H)

中間体化合物（54)

^-NMR ( δ ppm, de-DMSO) 8.56(d, J = 7.3Hz, 1H), 8.23-8.31 (ra, 1H), 7.85-7.88(m, 2H), 7.55-7.74(m, 3H), 7.31-7.40(m, 5H), 7.09- 7.14(m, 4H)， 6.80- 6.86(m， 4H), 5.95(d, J=8.3Hz, 1H), 4.65-4.69(m, 1H). 4.19-4.29(m, 4H). 3.86- 3.90(m， 1H), 3.70(s, 3H), 3.69(s, 3H), 2.57-2.68(ni. 2H), 1.94-2.02(m, 1H), 1.45-1.60(m, 3H), 0.78- 0.84(m, 12H)

中間体化合物（56)

Ή-NMR (5 ppm, d_e-D S0) 8.23-8.28(n, 1H), 7.83-7.98(m, 3H). 7.54-7.62(m, 3H), 7.15-7.44(m, 9H), 4.64-4.69(m, 1H), 4.11-4.31 (m, 5H). 2.47 - 3.05(m, 4H), 1.51- 1.68(ra， 3H), 1.36(s, 9H). 0.87(d, J=6.3Hz, 3H), 0.84(d, J=6.3Hz, 3H) 中間体化合物（66)

ΊΙ-NMR (δ ppm, d_e - DMSO) 7.29-8.27(m, 11H), 4· 61- 4.64(m， 1H), 4.16-4.34(m, 4H), 3.86-3.97(m, 1H), 2.44-2.72(m, 2H)， 1.94-2.00 (m, lH), 1.46-1.63(m, 3H), 1.35(s, 9H), 0.79- 0.91(ra， 12H) 中間体化合物（67)

Ή-NMR ((5 ppm, CDC1₃) 7.73-7.76(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.26-7.40(m₍ 4H), 7.03(d， J=8.1Hz, 1H), 6.20(br, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 4.35 - 4.37(m, 2H), 4.20(d, J=6.8Hz. 1H), 2.66-2.84(m, 2H), 1.52-1.73(m, 3H), 1.43(s, 9H), 0.90-0.92 ( , 6H)

中間体化合物（86)

Ή-NMR (<5 ppm, CDC1₃) 7.96(d, J=8. Hz, 1H), 4.67(dt. J=4. , 8.4Hz, 1H), 3.43(dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H), 2.89(dd, J=4.4. 17.2Hz, 1H), 2.70(dd, J=4.4, 17.2Hz, HI), 2.27-2.42(m, 2H)， 2.03-2.14(m, 1H), 1.77-1.88(m, 1H), 1.47- 1.63(m, 2H), 1.463(s, 9H), 1.455(s, 9H), 1.436(s, 9H)

参考例 8 中間体化合物（10)の製造

参考例 7で得られた中間体化合物（9) 3.00gを DMF 50mしに溶解し、 3 - ヒドロキシミリスチン酸（3-Hydroxymyristic acid) 1.74gと HOBt 1.20 gを加え、氷冷下で撹拌しながら WSCI 1.50gを加えた。この反応混合物を氷冷下で 2時間、そして室温で 6時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチルと 10%クェン酸水溶液を加え、分離して得られた有機層を水、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒の留去後粗生成物をシリカゲル（30 g)を用いるカラムクロマトグラフィ一で精製し、クロロホルム：メタノール- 200： 0〜10で溶出して、生成物を得た。これをクロ口ホルム -エーテルから再結晶し、中間体化合物（10) 3.90 gを得た。 •H-NMR ((5 ppra, CDC") 7.14-7.17(m, 4H)， 6.83-6.86(m, 4H), 6.70-6.80(m, 2H), 6.13- 6.15(ra, 1H), 4.35-4.45(m, 1H), 3.92(br s, 1H), 3.78(2s, 6H), 3.45, 3.57(2br s, 1H)， 2.15- 2.35(ra, 5H). 1.90-

2.00(m, 1H), 1.69(br s, 2H), 1.45(s, 9H)， 1.20-1.50(m, 18H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H)

同様に以下の化合物を製造した。

中間体化合物（13)

Ή-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.31-7.34(m, 5H), 7· 13- 7.22(m. 5H),

6.83-6.86(m, 4H), 6.53(d, J=7.6Hz, 1H), 6.21(d, J=8. Hz, 1H), 5.76(d, J=7.6Hz. 1H)， 5.10 d, J=12.4Hz, 1H), 5.05(d. J=12.4Hz, 1H), 4.37 (ddd, J=12.8, 8.4, 4.8Hz, 1H), 4.16-4.19(m, 1H), 3.76,

3.77(2s, 3H), 2.37-2.40(m, 2H), 2.07(q, J=6.8Hz, 2H), 1.43(s, 9H), 1.25-1.72(m. 3H), 0.84-0.90(m, 6H)

中間体化合物（15)

•H-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.12-7.22(m. 4H), 6.80-7.02(m, 7H), 6.19(d, J=8.4Hz, 1H)， 4.37-4.42(m, 2H)， 3.85- 3.92(m, 1H), 3.78 (2s, 6H), 2.08-2.40(m. 6H), 1.22-1.50(ra, 23H). 1. 4(s, 9H), 0.86 -0.90(m, 9H)

中間体化合物（18)

Ή-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.74-7.76(m, 2H), 7.56-7.59(m. 2H),

7.25-7.40(m, 9H), 5.67(d, J=8.8Hz. 1H), 5.19(d, J=12.2Hz, 1H), 5. ll(d, J=12.2Hz, 1H), 4.88-4.90(m, 1H), 4.55-4.58(m, 3H), 4.19-

4.22(m. 1H), 3.72-3.76(m, 2H), 2.65(dd, J=4.9. 15.6Hz, 1H), 2.48 -2.53(ni, 1H), 2.00-2.19(m, 4H), 1.45(s， 9H)

中間体化合物（21)

Ή-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.76(d， J=7.8Hz, 2H), 7.58(d, J=7.3Hz, 2H), 7.29-7.42(m. 9H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 5.97(d, J=8.3Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 4.60-4.66(m, 1H)， 4.51-4.55(m 1H), 4.38-4.41 (m, 2H), 4.20-4.24(m, 1H)， 2.85-2.90(m, 1H), 2.58-2.64(m₍ 1H), 1.61-1.80(m, 2H), 1.45(s, 9H)

中間体化合物（23)

Ή-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.73-7.77(m. 2H)， 7.58- 7.61(m, 2H)， 7.27-7.41(m, 9H), 7.13-7.17(m, 4H), 6.74-6.87(m, 5H), 6.56-6.60 (m. 1H), 6.17-6.22011, 2H), 5.17(d, J=12.4Hz, 1H), 5.09(d, J=12. Hz, 1H), 4.50-4.58(m, 1H), 4.25-4.48(m, 2H), 4.17-4.21(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.30-2.400. 2H). 2.15-2.19(m, 1H), 2.05-2.08(m, 1H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.25-1.36(m, 1H), 0.82-0.85 (m, 6H)

中間体化合物（27)

^-NJIR (5 ppm, CDClg) 7.76(d. J=7.3Hz, 1H)， 7.58(d, J=7.3Hz, 2H), 7.29-7.42(m, 9H), 7.04(d, J=7.3Hz. 1H), 6.94(d, J=8.3Hz, 1H)， 6.82(d, J=8.8Hz, 2H). 5.91(d, J=7.8Hz, 1H), 5.13(d, J=12.2 Hz, 1H), 5.07(d， J=\2.2Hz, 1H), 4.79-4.84(m, 1H), 4.49-4.53(m, 1H)， 4.35-4.38(m, 2H)， 4.19-4.23(m, 1H), 3.03- 3.06(ra, 2H), 2.84- 2.88(m. 1H), 2.54-2.60(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.28(s. 9H)

中間体化合物（29)

Ή-NMR (5 ppm, CDC1₃) 7.74-7.78(m. 2H), 7.58(t, J=8.0Hz, 2H), 7.27-7.43(m. 9H), 5.43. 5.72(2d, J=9.6HZ. 1H)， 4.83-5.45(m, 3H), 4.50-4.62(m, 1H), 4.18-4.38(m. 3H), 3.55-3.82(ra, 2H), 2.80(dd, J=8.0. 16.4Hz, 1H), 2.56(dd, J=5.6, 16.4Hz, lfl), 2.31-2.54(m, 1H), 2.09-2.14(m, 3H), 1.42, 1.46(2s, 9H)

中間体化合物（31)

Ή-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.77(d, 1=1.3Hz, 2H), 7.59(d, J=7.8Hz， 2H)， 7.40(t, J=7.3Hz, 2H), 7.28-7.37(m. 7H), 6.94(d, J=7.8Hz， 1H), 5.96(d. J=7.8Hz, 1H), 5.17(d, J=12Hz, 1H), 5.13(d, J=12Hz, 1H), 4.53-4.67(m, 2H), 4.39(d, J=6.8Hz, 2H), 4.23(t_r J=7.1Hz, 1H)， 2.89(dd, J=3.2, 17Hz, 1H), 2.62(dd, J=6.8, 17Hz, 1H), 1.51- 1.70(m, 3H), 1.44(s, 9H), 0.90(d, J=2.4Hz, 3H). 0.88(d, J=2.4Hz, 3H)

中間体化合物（33)

'H-NMR (CDC1₃) 5ppra, 7.77C2H, d. J=7.3Hz), 7.60(2H, d. J=8.3 Hz). 7.40(2H， dt, J=3.4. 7.3 Hz), 7.27-7.37(7H, m), 7.22C1H, d, J=7.8Hz), 7.08(1H, d, J=7.3Hz), 5.29(1H, d, J=6.8Hz), 5.09(2H, s)， 4.79-4.86(1H, m), 4.56-4.63(1H, m), 4.4K2H, d， J=7.3Hz), 4.23(1H, t, J=6.8Hz), 4.0K1H, t, J=6.3Hz), 2.90(1H, dd, J=4.4, 17Hz), 2.58(1H, dd, J=6.5, 17 Hz), 2.10-2.20(1H, m), 1.56 - 1.68 (3H, ra), 1.42(9H. s). 0.98(3H. d， J=6.8Hz). 0.93(3H. d， J=6.8Hz), 0.85-0.9K6H, m)

中間体化合物（35)

¹ H-NMR (δ pm, CDC1₃) 7.04-7.78(ra, 19H), 5.92(d, J=7.3Hz, 1H), 5.14(d, J=12.2Hz, 1H), 5.08(d, J=12.2Hz, 1H), 4.82-4.87(m, 1H), 4.52(br s, 1H). 4.31-4.40(m, 2H), 4.18-4.22(m, 1H), 3.05- 3.15(m, 2H), 2.85-2.89(m, 1H), 2.54-2.61(m, 1H), 1.43(s, 9H)

中間体化合物（37)

¹ H-NMR {δ ppiB, CDCU) 7.75(d, J=7.8Hz, 2H), 7.58(d, J=7.3Hz， 2H). 7· 05-7.400, 11H), 5.42(d, J=7.8Hz， 1H), 5.12(d， J=12.2Hz, 1H). 5.06(d, J=12.2Hz, 1H), 4.75-4.85(m, 2H), 4.32-4. 3(m. 2H), 4.19 - 4.22(m, 1H), 4.00-4.040, 1H), 3.05-3.09(m, 2H), 2.86-2.95 (m， 1H)， 2. 9-2.52(m, 1H), 1.97-2.03(m, 1H), 1.40(s, 9H), 0.89(d, J=6.3Hz, 3H), 0.84(d, J=6.3Hz, 3H) 中間体化合物（39)

•H-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.76(d, J=7.3Hz, 2H)， 7.59(d, J=7.3Hz, 2H), 7.28-7.42(m, 910, 6.66-6.68(m, 1H), 5.77-5.79(m, 1H), 5.16 (d, 12.2Hz, 1H), 5.12(d, J=12.2Hz, 1H), 4.62-4.65(m, 1H), 4.37 (d, J=l.2Hz, 1H), 4.21-4.24(m, 1H), 4.21(t, J=7.2Hz, 1H), 2.42- 2.47(ra. 1H), 2.30-2.35(m, 1H), 2.04 - 2.09(m, 1H), 1.93- 1.98(m, 1H), 1.58-1.66(m, 3H), 1.46(s, 9H), 0.88-0.91(m, 6H)

中間体化合物（41)

•H-NMR ((5 ppm, CDC1₃) 7.76(d, J=7.4Hz, 2H), 7.58(t, J=8.6Hz, 2H), 7.25- 7.41(m， 9H), 7.05(d, J=7.8Hz, 1H), 5.45(d, J=7.4Hz, 1H), 5.12(d， J=12.2Hz, 1H), 5.06(d. J=12.2Hz, 1H). 4.58-4.65(m, 1H). 4.49-4.54(m, 1H), 4.32-4.46(m, 2H), 4.22(t, J=6.8Hz, 1H), 4.03(t, J=6.4Hz, 1H), 2.41-2.49(m, 1H), 2.24-2.32(m, 1H), 1.93- 2.22(m, 4H), 1.65(m, 3H), 1.43(s, 9H), 0.88-0.95(m, 12H)

中間体化合物（43)

^JH- NMR (5 ppm, CDC1₃) 7.76(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.58(d， J=7.2Hz, 2H), 7.29-7.43(m, 9H), 6.99(d, J=8. OHz, 1H)， 6.00(d. J=8. OHz. 1H)， 5.16(d, J-12.4Hz, 1H), 5. ll(d, J=12. Hz_t 1H), 4.58-4.65(m, 2H), 4.41(d, J=6.8Hz, 2H)， 4.22(t, J=6.8Hz. 1H). 2.92(dd. J=3.6, 17.2Hz, 1H), 2.57(dd, J=6.8, 17.2Hz, 1H), 1.54-1.65(m, 3H), 1.45 (s, 9H)， 0.90(d, J-5.2Hz, 6H)

中間体化合物（45)

- NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.75(d, J=7.6Hz, 2H), 7.57(d, J=7.6Hz. 2H), 7.29-7.41(m, 9H), 7.17(d, J=8.4Hz, 1H), 5.33(d, J=7.8Hz, 1H), 5.09(d, J=12.4Hz, 1H), 5.06(d， J=12.4Hz, 1H), 4.79- 4.83(ra, 1H), 4.59(dd, J=7.6, 14.8Hz' 1H)₍ 4.29-4.41(ni, 2H)， 4.20(t, J = 6.8Hz, 1H), 3.88(t, J=7.6Hz, 1H), 3.00(dd, J=3.6, 17.2Hz, 1H), -zz-

'(ΗΪ 'ω)12 -Q-9t *9 '(Η02 '«09/ 86·9 (⁸1303 ' ρ) aHN-H.

(ΗΖΪ '« Α6'0- 88'0 '(Η£ '« Α9 ·ト

89 'ΐ '(Ηΐ ⁴>»)εΐ 'Ζ-ΟΪ 'Ζ '(ΗΪ 'ZHS 'SI Ό Έ=ί 'ΡΡ)Τ6"2 '(Η£ *s)Oi '£ '(Η8 's)9A ε '(Ηΐ

'υ '(HI

'ΖΗ8 ·9=ί 'Όΐε Ί? '(ΗΙ 'ζ_Ηに Οΐ ' 9-ί 'ΡΡ) '(HI 'ω)09 Ί?-ΐ51/ '(ΗΙ ' )6Α· S '(HI '^ΗΟ 'Z\=i 'Ρ)96 '(HI 'ZHO 'Ζ\=ί 'Ρ)80 9 '(HI 'zHO Q=f 'P)S£'S ΗΪ "^WL^i 'Ρ)20 '9 '(ΗΙ ¾ I=f 'Ρ)ε 9 '(Η '«")Ζ8·9- ·9 '(Hf 'ΖΗΖ · -f 'P)^0'i '(ΗΑ '« £9 'A- 9 Ί '(Η2

'ΖΗΖ 'JL=f 'P)Sn '(HI 'ZHO '9=f 'P)£6 , (^εΐθα3 ' g) HKN-Hi

(ΗΖΐ 'ω)66·0 - 06·0 '(H6's)n'I *(H£ )(U 'ト 8S'I '(Hi ·Β")ΑΪ '2-21 'Ζ '(HI 'ΖΗ8 8=f Ί Π ' '(HI H £ "8 'Γ£=Γ *PP)88 S '(Hi 'ZHC "9=f WO '(HI *ZM8 "9=f '\ ZZ '(H£ 'ω)89Ήε '(HI '«069 '(HZ 's)gl '9 '(HI 'ω)8£ *S

-92 '9 '(HI '« '9 - '(HI 'ZHS '8=f 'Ρ)ΖΤ ·Α '(Η6 '^)ZV'L- Z'L '(Η2 'ω)19 *L-6S " '(HZ '« ' - Si (^εΐ303 ' ) a»N-H,

'(Η6 *s)OZ *(H£ *>")0A Τ-Ϊ9 t '(Hi 'ω)6ε ε '(HI '««)68 £

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'(HZ *s)9t "Q '(HI 'sjq)9A "5 '(HI 'siq)90 Ί '(H6 '"0 ' - '(Η2 '" 09 H Z '(Η ' ' L-SL 'ί (^£Τ003 ' ρ) a«N-Hi

t 呦^^ ^ Φ

'Ρ)98Ό '(HS '2H9 S=f 'Ρ)68 Ό '(HS 'ZH8 *9=f 'P 6 ·0 ⁴(Η6 '^Vl '(HS 'ω)99 -Ζ9 "ϊ '(HI - 80·Ζ '(Hi 'ζΗΖ Άϊ '8 '9=f 'PP)IQ*2

S6IZ0/.6dT/XOJ ム 6W厶 6 ΟΛλ 5.09(d, J = 12.6Hz, 2H), 5.05(d, J=12.6Hz, 2H), 4.74-4.82(m, 1H), 4.54-4.59(m, 1H), 4.29-4.41(m, 3H). 4.18(t. J=6.8Hz, 1H), 3.11- 3.20(m, 1H), 2.97-3.06(m. 1H), 2.82-2.91(m, 1H)， 2.48-2.54(m. 1H), 1.59-1.64(m. 3H), 1.38(s, 9H), 0.88(d. J=6.3Hz, 3H), 0.89(d, J=6.3Hz, 3H)

中間体化合物（65)

Ή-NM (δ ppm, CDC1₃) 7.77(d, J=7.3Hz, 1H), 7.59(d, J=7.3Hz, 1H), 7.30-7.42(m, 9H), 7.18(d, J=6.8Hz, 1H)， 7.09(d, J=7.8Hz, 1H), 5.32(d, J=7.8Hz, 1H), 5.10-5.18(m, 2H), 4.76-4.79(m, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 4.35-4.47(m, 2H), 4.21-4.25(m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 2.88-2.92(m, 1H), 2.52(dd, J=7.3. 17.1Hz, 1H), 2.16- 2.19(m, 1H)， 1.51 - 1.65(m, 3H)， 1.43(s, 9H), 0.87- 1.00(m, 12H) 中間体化合物（71)

'H-NMR (δ ppm, CDCl a ) 7.76(d, J=7.8Hz, 2H), 7.59(d, J=7.3Hz, 2H). 7.38-7.42(m, 2H), 7.29-7.33(m, 2H)， 6.70(d, J=7.8Hz, 1H),

5.75(d, J=7.3Hz, 1H), 4.19-4.48(m, 5H), 2.40- 2.44(ra， 2H), 2.07- 2. ll(m, 1H)， 1.92-1.970, 1H)， 1.44-1.65(m, 21H)， 0.93(d, J=6.3 Hz, 3H). 0.92(d, J=5.9Hz, 3H)

中間体化合物（73)

•H-NMR (5 ppm, CDC1₃) 7.76(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.58(d, J=7.8Hz, 2H)， 7.40(t, J=7.3Hz, 2H), 7.31(t, J=7.3Hz, 2H), 6.26(d, J=8.3Hz, 1H), 5.43(br s, 1H)， 4.20-4.51(πι, 5H), 1. 0-1.67(m, 15H), 0.92(d, J=5.9Hz, 3H), 0.91(d, J=6.3Hz, 3H)

中間体化合物（75)

Ή-N R (δ ppm, CDC1₃) 7.76(d, J=7.3Hz, 2H), 7.59(d, J=7.3Hz, 2H)， 7.39-7.42(m, 2H), 7.30-7.34(m, 2H)， 6.91(d, J=8.8Hz, 1H),

6.00(d, J=8.3Hz, 1H), 4.56(br s, 1H), 4.40-4.48(m, 3H), 4.23(t, J=6.8Hz， 1H), 2.91-2.97(ra, 1H), 2.58-2.64(m, 1H), 1.48- 1.70(m， 3H), 1.46(s, 9H), 1.44(s, 9H), 0.93(d. J=6.3Hz. 3H), 0.92(d, J= 6.3Hz, 3H)

中間体化合物（80)

Ή-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 6.78-6.97(m, 1H), 6.64-6.68(ni, 1H),

4.39-4.52(m. 2H), 3.92-4.05(m, 1H), 3.61-3.88(m, 1H), 2.19-2.52 On, 4H), 1.87-2.16(m, 2H), 1.460(s, 9H), 1. 56(s, 9H), 1.19-1.72 (in, 23H), 0.86-0.96(m, 6H)

中間体化合物（85)

'Η -證 (δ ppm, CDC1₃) 7.28-7.390, 5H), 7. OKd. J=8. Hz, 1H),

5.60(d, J=3.6Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.69(dt, J=4.4, 8.4Hz, ]H), 4.22-4.30(m, 1H), 2.89(dd, J=4.4. 16.8Hz, 1H)， 2.66(dd, J=4.4, 16.8Hz, 1H), 2.07-2.18(m. 1H), 1.90-1.98(ni. 1H), 1.452(s, 9H), 1.442(s, 9H), 1.438(s, 9H)

中間体化合物（87)

•H-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.76(d, J=7.3Hz, 2H)， 7.57(d, J=7.3Hz, 2H), 7.39(t, J=7.6Hz, 2H), 7.27-7.36(ηι, 7H), 6.52(d, J=7.8Hz, 1H), 5.19(d, J=7.8Hz, 1H)， 5.14(d, J=12Hz, 1H), 5.09(d, J = 12Hz, 1H), 4.60-4.68(m, 1H)， 4.34-4.46(m, 2H), 4.21(t. J=7.1Hz, 1H), 4.17-4.29(m, 1H)， 1.43- 1.76(m, 6H), 0.93(d, J=5.4Hz, 6H), 0.89(d, J=5.9Hz, 6H)

中間体化合物（89)

'H-NHR (δ ppm, CDC1₃) 8.51(d, J=8.3Hz, 1H), 8.23(d, J=7.8Hz, 1H), 7.86(d, J-7.8Hz, 2H), 7.78(d. J=7.8Hz. 1H), 7.70(t, J=5.9Hz. 2H), 7.47(d. J=7.8Hz, 1H), 7.39(t, J=7.3Hz, 2H), 7.26-7.36(m, 7H), 7.14(dd, J = l.5, 8.8Hz. 4H). 6.83(dd, J-2.4, 8.8Hz, 4H),

6.02(d, J=8.3hz, 1H), 5.06(s, 2H), 4.35-4.46(m, 1H), 4.17-4.34(m, 4H), 4.00-4.08(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.21-2.34(m, 2H)， 1.90 - 2.01(m. 1H), 1.74-1.87(m, 1H)， 1.47-1.640, 4H), 1.44 (t. J=7.1Hz, 2H), 0.75-0.91(m, 12H)

中間体化合物（91)

MI-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.21(d, J=8.8Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.3Hz, 1H), 6.87(d, J=4.9Hz. 2H), 6.85(d, J=4. Hz, 2H)， 6.80(d. J=7.3Hz, 1H), 6.67(d, J=8.3Hz, 1H)， 6.21(d, J=8.3Hz, 1H), 4.33-4.45(m, 2H)， 3.92(br s， 1H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.69(d, J=2.4Hz, 1H), 2.37-2.51(m, 2H), 2.34(dd, J=2.9, 15Hz, 1H), 2.21(dd, J=8.8. 15Hz, 1H), 2.09(q, J=6.5Hz, 2H), 1.44(s, 9H), 1.18-2.07(m, 23H), 0.90(t, J=6.4Hz. 3H), 0.87(d. J=6.8Hz, 6H)

中間体化合物（94)

lH-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.19(d, J=8.8Hz, 2H), 7.14(d, J=8.8Hz, 2H), 6.92(d, J=8.3Hz, 1H), 6.90(d, J=6.8Hz, 1H), 6.82- 6.88(ra， 4H), 6.81(d, J=8.3Hz, 1H), 6.20(d, J=8.3Hz, 1H), 4.34-4.42(m. 2H). 3.96(br s, 1H), 3.83-3.88(m, 1H), 3.79(s. 3H), 3.78(s, 3H)， 2.36-2.51(m, 2H), 2.30(dd, J=2.4, 15Hz, 1H), 2.18(dd, J=9.8, 15 Hz, 1H), 2.09(q, 6.7Hz, 2H), 1. 4(s, 9H), 1.18- 1.61(m, 23H), 0.85-0.92(m, 9H)

参考例 9 中間体化合物（17)の製造

参考例 2に従って得た中間体化合物（16) 9.93gを DMF 130mUこ溶解し、ジェチルァミン（Diethylaoiine) lOmLを加え室温で 3時間撹拌した。反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホルム：メタノール =90： 10) で精製し、中間体化合物（17) 7.23gを得た。

'H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.12-7.23 (ra， 4H), 6.83-6.87 (ra, 4H)， 6.64-6, 71 (m, 2H), 6.16-6.21 (m, 1H), 5.25-5.27 (m. 1H), 4.32- 4.40 (m, 2H), 3.78, 3.79 (s, 6H), 3.22-3.28 (m， 1H), 2.37-2. 4 (m, 4H). 1.92-2.20 (m, 2H), 1.12-1.65 (m, 26H), 1.43 (s, 9H), 0.83-0.93 (m, 15H)

同様に以下の化合物を製造した。

中間体化合物（26)

'H-NHR (δ ppm, CDC1₃) 7.31-7.38(m, 5H), 7.03(d. J=8.3Hz, 2H), 6.88(d, J=8.3Hz, 2H), 5.13(s, 2H), 3.73-3.76(m. 1H), 3.03(dd. J= 5.4， 13.6Hz. 1H), 2.85(dd, J=7.3, 13.6Hz, 1H), 1.52(br s, 2H)， 1.32(s, 9H)

中間体化合物（36)

Ή-NMR (<5 ppm, CDC1₃) 7.81(d, J=8.3Hz, 111), 7, 04 - 7.36(m, 10H), 5.15(d, J=12.2Hz, 1H), 5.10(d, J=12.2Hz, 1H), 3.60- 3.63(ra, 1H), 3.05-3.15(m, 2H), 2.75(dd, J=3.9， 16.6Hz, 1H), 2.37(dd, J=8.3, 16.6Hz, 1H), 1.76(br, 2H), 1.44(s, 9H)

中間体化合物（52)

•H-N R (δ ppm, CDC1₃) 7.71(d, J=7.3Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 5H), 7· 09- 7.13(π， 4H), 6.93(d, J=7.6Hz, 1H), 6.81-6.85(m, 4H), 6.09(d, J=7.6Hz, 1H), 5.15(d, J=12.4Hz, 1H)， 5.07(d, J=12. Hz, 1H), 4.57 (dt, J=5.0, 8.5Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.77(s， 3H), 3.71(dd, J=3.9, 8.3Hz, 1H). 2.71(dd, J=3.9, 15.1Hz, 1H), 2.43(dd, J=8.3, 15. lHz, 1H), 1.67-1.77(m. 3H), 1.53-1.64(m. 2H), 0.89-0.96(m, 6H) 中間体化合物（72)

Ή-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.54(d, J=8.3Hz, 1H)， 4.45-4.50(m, 1H), 3.40-3.43(m, 1H). 2.34-2.38(m, 2H), 2.05-2.14(m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H). 1.48-1.70(m, 5H), 1.46(s, 9H). 1.44(s, 9H), 0.96(d, J= 6.3Hz, 3H), 0.95(d, J-5.9Hz， 3H) 中間体化合物（74)

'H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.57(d, J=8.3Hz, 1H), 4.45-4.51(m. 1H), 3.49-3.54(m, 1H), 1.49- 1.70(ra, 5H), 1.46(s， 9H), 1.33(d, J=6.8Hz, 3H), 0.95(d， J=5.9Hz, 3H), 0.94(d, J=5.9Hz, 3H)

中間体化合物（76)

•H-NMR (5 ppm, CDC1₃) 7.71(d, J=7.3Hz, 1H), 4.44-4.50(m, 1H),

3.67- 3.69(m， 1H), 2.82(dd, J=3.4, 17Hz， 1H), 2.51(dd, J=8.3, 17Hz, 1H), 1.71(br s， 2H), 1.50 - 1.68(m, 3H). 1.46(s, 9H), 1. 5(s, 9H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)

中間体化合物（79)

¹ H-NMR (5 ppm, CDC1₃) 5.21-5.25(m. 1H)， 3.29-3.31(m, 1H), 2.32-2.57(m_t 2H), 1.19- 1.74(m. 34H), 0.86-0.97(m, 9H)

中間体化合物（82)

Ή-NMR (δ ppm, CDC1₃) 6.70-6.85(m, 2H), 5.14-5.23(m, 1H)，

4.38-4.48(m, 2H), 3.68-3.73(m. 1H), 2.32-2.76(m, 6H)， 1.44-2.14 (m, 34H), 1.20-1.34(m, 18H), 0.86-0.96(m, 9H)

中間体化台物（84)

¹ H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.28-7.40(m, 5H), 5.23-5.31(m, 1H), 5. IKs, 2H), 3.51-3.69(m, 1H), 2.44-2.74(m, 4H), 1.44, 1.45(2s, 9H), 1.04-1.69(m, 22H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H)

中間体化合物（93)

'H-NMR (δ ppm. CDC1₃) 7.37(d, J=8.3Hz, 1H), 7.21(d. J=8.8Hz. 2H)， 7.14(d, J=8.8Hz. 2H), 6.86(d, J=6.3Hz， 2H), 6.84(d, J-6.8Hz, 2H), 6.65(d, J=7.3Hz, 1H), 6.57(d, J=7.8Hz, 1H), 6.19(d， J=8.3Hz, 1H), 5.23-5.30(H). 1H), 4.32-4.41(m. 210, 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.27(d, J=4.9Hz. 1H), 2.31-2.49(m, 4H), 2.08-2.17(m, 1H), 1.93-2.04(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.08- 1.74(ra， 26H), 0.85 - 0.95(m， 15H)

参考例 10 中間体化合物（20)の製造

D - tert-ブチルァラニン（D- tert- Butylalanine) 3.12 gをベンゼン 50mLに溶解し、ベンジルアルコール lOraLおよび p - トルエンスルホン酸 ·一水和物 4.82gを加え、 4時間 30分加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、へキサン 50mLを加えた。析出した結晶を濂取し、酢酸ェチルと 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく撹拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、中間体化合物（20) 5.56 gを得た。

•fl-NMR (δ ppm. CDC1₃) 7.76(d, J=7.8Hz, 2H), 7.58(d, J=7.3Hz, 2H), 7.29-7.42(m, 9H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 5.97(d, J=8.3Hz, 1H), 5.13(s. 2H), 4.51-4.66(m. 2H)， 4.38-4.41 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 1H), 2.85-2.90(m, 1H), 2.58-2.64(m, 1H), 1.76-1.81(m. 1H), 1.59-1.64(m, 1H), 1. 5(s, 9H), 0.92(s, 9H)

参考例 11 中間体化合物（77)の製造

酢酸 tert-ブチル（tert-Butyl acetate) 20mLに懸瀕した 3 - ヒドロキシミリスチン酸（3- Hydroxymyristic acid) l.OOgに、三フッ化ホウ素ェチノレエーテノレ錯体（Boron trifluoride diethyl etherate) 2. OmLを室温で加えた。この反応混合物を室温で 3時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の留去後、粗生成物をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1で溶出して、中間体化合物（77) 0.71 gを得た。

•H-NMR (5 ppm, CDC1₃) 3.94-3.97(m, 1H), 3.06(d, J=3.7Hz, 1H), 2.42(dd, J-2.9, 16Hz, 1H), 2.31(dd, J=9.0, 16Hz, 1H), 1.47(s, 9H), 1.19-1.30(m, 2H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H)

参考例 12 中間体化合物（68)の製造 L -バリン tert-ブチルエステル塩酸塩 2.10gを DMF 20ηいこ懸濁し、トリェチルァミン 3. lmLと 1 -ブロモドデカン 5.7mLを加えた。この反応液を室温で 3日間撹拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の留去後、粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1で溶出して、中間体化合物（68) 2.03gを得た。

Ή-NMR ( δ ppm_t CDC1₃) 2.82(d, J=6.4Hz, 1H), 2.55-2.60(m, 1H), 2.39-2.45(m, 1H), 1· 81 - 1.89(m, 1H), 1. 8(s, 911)， 1.20 - 1.63(m， 20H). 0.94(t, J=6.4Hz, 6H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H)

参考例 13 中間体化合物（97)の製造

シアン化ナトリウム（1.84g)の 40%エタノール（15mい溶液に、（R) - ( + ) - 1,2-エポキシ- 3 -ゥンデシルォキシプロパン（2.71g) と 40 %エタノール溶液を加えた。反応液を 8時間加熱邏流させた後、ェタノ —ルを留去した。残渣に冷却下 1 N塩酸水を加えて pH4とした後、クロ口ホルム抽出した。合わせたクロ口ホルム層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後溶媒を留去した。得たれた粗生成物をショートカラムで精製して中間体のカルボン酸を得た。

得られたカルボン酸とトリェチルァミン（0.89mU および臭化べンジル（0.76mL) のジメチルホルムアミド（15raL) 溶液を室温で二日間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸ェチルと水を加えた。分液した酢酸ェチル層を水で 2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸ェチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30g、へキサン：酢酸ェチル = 200： 10〜40)で精製して目的の中間体化合物（97)を 0.86g得た。

Ή-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.28-7.41(ai, 5H), 5.16(s, 2H)， 4.18-4.26 (m, 1H), 3.35-3.49(m, 4H), 2.87(br s, 1H), 2.58(d, J=6.3Hz, 2H), 1.56(q. J=6.8Hz, 2H), 1.20-1.35(m, 16H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H) 同様に以下の化合物を製造した。

中間体化合物（100)

Ή-NMR (6 pm, CDC1₃) 7.29- 7.42(m, 5H), 5.16(s， 2H), 3.97-

4.07(BI, lH). 2.84(br s, 1H)， 2.56(dd, J=3.2, 16flz, 1H), 2.46(dd, 9.0, 17Hz' 1H), 1.37-1.67(m, 4H), 1.06-1.36(m, 26H), 0.88(t, J-6.8Hz, 3H)

実施例 1 化合物（1)の製造

参考例 3で得られた中間体化合物（3) 3.78gをジクロ口メタン 50mL に溶解し、 t -ブトキシカルボニル - D -ロイシン一水和物（tert- Butoxycarbonyl - D - leucine monohydrate) 2.10g、 HOBt 1.25gを加えた後、 WSCI 1.78gを氷冷下加えた。この反応混合物を氷冷下で 1時間、そして室温で一夜撹拌した。溶媒を留去後、残留物を酢酸ェチルに溶解した。溶液を順次 10%クェン酸水溶液、水、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、残留物をシリカゲル（80g)を用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、へキサン：舴酸ェチル = 200： 10〜25で溶出して、化合物（1 ) 5.58 gを得た。

¹ H-NMR (6 ppm, CDC1₃) 7.30-7.39(m, 5H), 6.60-6.70(m, 1H), 5.25-5.30(m_t 1H), 5, 07- 5.14(m, 2H), 4.75-4.95(m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.10-4.20(01, 1H), 2.55- 2.71 (ra, 2H), 1.80-1.95(m, 1H), 1.50-1.70(m. 3H), 1.35 - 1.50(m, 2H), 1.45(2s, 9H), 1.20-1.35(m, 19H), 1.00 - 1.20(m， 1H)， 0.85-0.95(m, 15H)

同様に以下の化合物を製造した。

化合物（4)

Ή-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.30-7.40(m, 10H), 6.75-6.90(ID, 2H),

5.67(d, J=7.8Hz, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 5.04-5.16(m, 4H), 4.48- 4.60(m, 3H), 3.13-3.20(ra, 1H). 2.56-2.81(m. 3H)， 1.75-1.95(m,

55 1

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S6lZ0/.6JT/XDd[ IU6WL6 OfA 化合物（36)

¹ H-NMR (δ ppm, CD₃0D) 7.25- 7.35(ra, 5H), 7.13(d, J=7.3Hz, 4H),

6.85(d, J=8.3Hz, 4H), 6.08(s, 1H), 5.05-5.30(m, 3H)， 4.40-4.50 On, 2H), 4.20-4.35(m, 2H), 3.77(s, 6H), 2.70-2.80(m, 1H), 2.30-

2.60(m, 5H), 2.05-2.15(m, 1H), 1.80- 1.95(m, 2H), 1.50 - 1.70(m, 5H), 1.45(s, 9H), 1.41(s, 9H), 1.10-1.50(m, 20H), 0.80- 0.95(m, 15H)

化台物（38)

•H-NMR (δ ppm, CD₃0D) 7.25- 7.40(m, 5H), 7.14(d, J=8.8Hz. 4H), 6.85(d, J=8.3Hz, 4H), 6.08(s, 1H), 5.05-5.30(m, 3H), 4.60-4.70 (m. 1H)， 4.40-4.50(m, 1H), 4.20 - 4.35(m， 2H)， 3.85-3.95(m, 1H),

3.77(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.45-2.85(m, 3H), 2.30-2.45(m, 3H)， 1.85-2.20(m, 4H), 1.50-1.70(m, 5H), 1.15- 1.50(m, 38H), 0.80-1.00 (m, 21H)

化合物（40)

¹ H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.74-7.77(m, 2H), 7.51-7.600， 2H)，

7.27-7.41(m, 4H), 7.00-7.22(m, 5H), 6.78- 6.88(m, 4H), 6.18-6.26 (m. 1H), 5.35-5.90(m, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 4.72- 4.91(m， 1H), 4.25-4.60(m, 6H), 4.14-4.22(m, 1H), 3.77(s, 3H)， 3.76(s, 3H). 1.84-2.84(m, 12H)， 1.14-1.80(m, 46H), 0.86-0.92O, 15H)

化合物（43)

¹ H-NMR (<5 ppm, CDC1₃) 7.74-7.77(m, 2H), 7.51 - 7.60(m， 2H), 7.29-7.42(m, 6H)， 7.12-7.24(m, 4H), 6.79-7.03(m. 4H), 6.18-6.26 (m, 1H)， 5.46- 5.50(m， 1H), 4.53-5.20(m, 2H), 4.28-4.47(m_f 5H)，

4.01-4.24(m. 2H), 3.68-3.81(m, 7H), 2.27- 2.85(m， 5H)， 1.79-2.20 (in. 6H), 1.08-1.63(m. 48H), 0.77-0.88(m, 21H)

化合物（45) '(HI '<n)£0'9-00 '9 '(HSZ "8- "9 (OSKd -⁹ P ' g a« -H,

(HSt ' )06·0- 6Γ0 '(Η€9 ^ LL ΐ-SO 'ΐ '(Η2 '«>)Π Ζ-80 'Ζ '(Η8 '"»)ΐΟ "g-SS 'Ζ '(Η9 '«09丄 ·ε - ε '(Η6

'(Ηΐ '^)U '9-0Z '9 Ul '丄- ·9 (^ε1303 ' g) ΗΗΝ-Η,

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S6TZ0/.6df/XDd ZZL6P/L6 Ο/Α 5.09-5.15(m, 1H), 4.10-4.35(m, 8H), 3.85-3.89(m, 1H), 3.72(s, 3H). 3.71(s, 3H), 2.21-2.96(m, 8H), 1.08-1.97(m, 54H), 0.78-0.90 (m, 21H)

化合物（60)

'H-N R ( δ ppm, CDC") 7.71-7.78(m, 210, 7.11-7.63(m, 12H), 6.77-7.09(ra, 6H), 6.01-6.26(m, 2H), 5.05-5.26(m, 1H), 4.74-4.87 (m. 1H), 4.15-4.63(m, 7H), 3.48-3.81(ra. 8H), 2.75-2.91(m, 1H), 2.22-2.67(m, 5H), 1.05-2.18(m, 50H), 0.76-0.95(m, 15H)

化合物（62)

Ή-N R ( δ ppm, CDC1₃) 6.81-7.76(m, 22H), 6.17 - 6.21(m, 1H), 5.64-5.83(m, 1H). 5.10-5.160, 1H), 4.83-4.92(ni, 1H), 4.18-4.51 (n, 7H), 3.86-3.96(m, 1H), 2.04-2.78(m, 8H), 1.08-1.71(m, 48H), 0.81-0.99(m, 27H)

化合物（72)

Ή-NMR ((5 ppm, CDC1₃) 7.73-7.78(m, 2H), 7.55-7.59(πι, 2H), 7.14-7.44(m, 8H), 6.79- 7.06(m, 7H), 6.61(d, J=7Hz, 1H), 6.19- 6.23(m, 1H), 5.63(d, J=7.8Hz, 1H)， 5.16-5.200, 1H), 4.55-4.64(m, 2H), 4.16-4.46(m. 6H)， 3.90-3.96(m. 1H), 3.00-3.06(m, 2H), 2.29- 2.77(ra, 6H), 2.03-2. ll(ra. 3H), 1.71-1.85(m, 1H), 1.24- 1.69(m, 43H), 0.82-0.900, 21H)

化合物（74)

Ή-NMR (5 ppm, CDC") 7.33- 7.78(m， 2H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.26-7.42(111, 4H), 7.11-7.18(m. 4H), 6.78- 6.84(ra, 5H), 6.16-6.21 (m, 1H). 5.70-5.94(ra, 1H), 5.02-5.30(m, 1H). 4.24-4.78(m, 7H). 4.19-4.22(in, 1H), 3.99-4.03(m, 1H), 3.76, 3.77(s, 3H), 3.75, 3.77(s， 3H), 2.01-2.25(m, 6H), 1.40， 1.42(s, 18H). 1.12- 1.99(ra, 34H), 0.77-0.91(m, 27H)

一

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化合物（141)

'H-NMR ( δ ppni, CDC1₃) 7.27-7.78(m. 11H), 6.90-7.08(m, 2H),

6.09-6.18(m, 1H), 5.06-5.19(m, 1H), 4.70-4.90(m. 3H), 4.32-4.61 (m, 5H), 4.21-4.25(m, 1H), 2.68-2.91(m, 8H), 2.28-2.56(m, 4H), 2.03-2.16(m, 1H), 1.86-1.98(m, 1.17- 1.76(m, 77H), 0.84-0.95 (m, 9H)

化合物（143)

'H-N R (δ ppm, CDC1₃) 7.75(d, J=8.0Hz, 2H), 7.57-7.65(ra, 2H),

7.27-7.43(m, 10H), 5.96-6.09(m, 1H), 5.24-5.28(m, 1H), 5.10, 5.12(2s, 2H), 4.65-4.74(m, 1H), 4.53-4.64(m_f 1H), 4.33-4.44(m, 2H), 4.22-4.26(m, 1H), 2.51-2.92(m, 6H), 1.45(s. 9H), 1.38, 1.40 (2s, 9H), 1.17-1.69(m, 20H), 0.87(t, J=7.2H, 3H)

化合物（145)

lH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.75(d, J=8.0Hz, 2H), 7.68, 7.80(2d, J = 8.8Hz, 1H), 7.53-7.65(m, 2H), 7.27-7.45(m. 10H), 6.05, 6.33(2d, J=8.4Hz, 1H), 5.19-5.30(01. 1H), 5.03-5.08(i, 2H), 4.55-4.88(ni, 3H), 4.33-4.42(m, 2H), 4.17-4.28(m, 1H), 2.50-3.06(m. 8H)， 1.12- 1.69(m, 47H), 0.88(t. J=7.2Hz, 3H)

化合物（147)

lH-N R ( δ ppm, CDC1₃) 7.51-7.77(m, 6H), 7.27-7. 2(m, 10H). 5.92-5.98(ni， 1H), 5.19-5.28(m, 1H). 5.09, 5.10(2s, 2H), 4.69- 4.88(m, 3H), 4.50-4.60(m, 1H), 4.32-4.43(m. 2H), 4.18-4.25(m, 1H), 2.49-2.97(ra, 10H), 1.14-1.72(m, 56H), 0.87(t, J=6.8Hz, 3H) If

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化合物（160)

'H-NMR ( δ ppm, CDC1₃) 7.52-7.82(m, 6H), 7.27-7.44(in, 5H), 6.95-7.24(m, 6H), 6.73 - 6.89(m, 5H), 6.12-6.26(m, 1H), 5.41-5.77 (m, 1H), 5.10-5.35(m, 1H), 4.91-5.09(m, 1H), 3.90-4.64(m, 8H), 3.28-3.81(m, 8H), 1.09-2.92(m, 57H), 0.72-0.990, 21H)

化合物（162)

Ή-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.74(d, J=7.3Hz, 2H), 7.61(t, J-8.1Hz, 2H), 7.38(t, J=6.8Hz, 2H), 7.22-7.36(m, 7H), 7.14(d, J=6.8Hz, 1H). 7.00(d, J=5.9Hz, 1H)， 6.83(d, J=7.3Hz, 1H), 5.55(d. J=5.4Hz, 1H), 5.33-5. 4(m, 1H), 5.01-5.15(m, 2H), 4.75-4.89(m, 1H), 4.35- 4.55(m, 4H), 4.22(t, J=6.6Hz, 1H)， 3.93(br s， 1H), 3.50(dd, J = 5.6. 11 Hz, 1H), 3.44(dd, J=4.4, llHz, 1H), 3.25-3.41(m, 2H), 2.86(dd, J=5.9, 17Hz, 1H), 2.70-2.80(m. 1H), 2.66(d, J=6.3Hz, 2H)， 2.06-2.19(m, 1H), 1.71- 1.96(m, 2H). 1. 2(s, 9H), 1.13-1.70 (m， 22H), 0.78-1.04(m, 21H)

化合物（165)

I-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.74(d, J=7.3Hz, 2H)， 7.61(t. J=6.8Hz, 2H), 7.23-7.40(m, 9H), 7.17(d, J=7.3Hz. 1H), 7.00(br s, 1H). 6.81(d, J=8.8Hz, 1H), 5.58(d, J=4.9Hz. 1H), 5.30-5.57(m. 1H), 4.99-5.16(m, 2H), 4.75-4.91(m, 1H), 4.33-4.63(m. 4H)， 4.21(t， J= 6.6Hz. 1H)， 3.93(br s. 1H), 2.86(dd, J=5.6, 18Hz, 1H), 2, 74(dd， J=6.6, 17Hz, 1H), 2.58-2.680， 1H), 2.48(dd, J=6.8, 15Hz, 1H), 2.10(br s, 1H), 1.91 (br s， 1H), 1.42(s, 9H), 1.10-1.85(m, 35H), 0.80-1.04(m, 21H)

実施例 2 化合物（2)の製造

実施例 1 で得られた化合物（ 1 ) 5.48 gにトリフルォロ酢酸 (Trifluoroacetic acid) 9mLを加えた。この反応混合物を室温で 15分間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して化合物（2) 4.64gを得た。

Ή-NMR (δ ppm, CDC1₃) 7.90, 8.04(2d, J=8.8Hz, J=7.8Hz, 1H), 7.30- 7.38(m, 5H). 5.24-5.29(m, 1H), 5.12(s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.42-4.50(m, 1H), 3.70- 3.82(m. 1H), 3.20-3.85(m, 2H), 2.56-2.73 (m, 2H), 1.82-1.95(ra, 1H), 1.45-1.75(ra, 5H), 1.35-1. 5(m, 1H), 1.10-1.35(m. 19H), 0.82-0.97(m, 15H)

同様に以下の化合物を製造した。

化合物（6)

UMR (δ ppm, CDC1₃ + CD₃0D) 7.25-7.35(m, 動, 7.17(t. J=9.5 Hz, 1H), 5.20-5.30(iD, 1H), 5.05-5.17(m, 4H), 4. 0-4.50(m, 2H), 3.69-3.72(ra, 1H), 2.79-2.96(m, 2H)， 2.56-2.73(m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80(m. 1H), 1.50-1.70(m, 4H), 1.00-1.45(m, 19H), 0.80-0.95(m. 15H)

化合物（10)

'H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 8.35-8.45(m, 1H), 7.25-7.40(m, 10H), 7.10-7.20(m, 1H), 6.75-7.85(m. 1H)， 5.20-5.30(m， 1H). 5.05-5.15 (m. 4H), 4.75-4.85(m, 1H), 4.40-4.50(m. 2H), 3.40(br s, 1H), 2.95-3.00(m, 1H), 2.82-2.89(m. 1H), 2.65-2.72(m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H)， 2.15-2.25(m, 1H), 1.45-2.15(m, 9H)， 1.00-1.45(m. 19H)， 0.80-1.00(m, 21H) 化合物（14)

Ή-NMR (δ ppm, CD₃0D) 7· 15- 7.30(ra， 10H), 5.10-5.25(ni, 1H), 5.00-5.10(m, 4H)， 4.55-4.65(m, 1H), 4.15-4.35(m, 2H), 3.80-3.90 (ra, 1H), 3.35-3.45(m, 1H), 2.95 - 3.05(m， 1H), 2.75-2.85(m, 1H)， 2.50-2.70(m, 2H), 1.90-2.05(m, 1H), 1.45- 1.90(ra, 8H), 1.10-1.45 (m, 21H), 0.70-0.90(m, 27H)

化合物（18)

lH-N R (5 ppm, CDC1₃) 7.85-7.90(m, 1H), 7.30-7.40(m, 5H), 5.20-5.30(m, 1H), 5.15(s, 1H). 5.14(s. 1H), 4.50-4.55(m, 1H)， 3.70-3.80(m. 1H), 3.66(2s, 3H), 2.94(dd, J=3.9, 17Hz， 1H), 2.74 (ddd, J=2.3, 7.8, 17Hz, 1H), 2.50-2.67(m, 2H), 1.80-1.95(m, 1H), 1.50-1.75(m, 4H), 1.10-1.50(m, 20H), 0.85- 0.95(m， 9H)

実施例 3 化合物（3)の製造

実施例 2で得られた化合物（2) 0.50gをメタノ一ル 70mLに溶解し、 5 %パラジゥム-カーボン 50ngを加え懸阓し、得られた懸濁液を水素雰囲気下（ 1気圧）に室温で 3時間撹拌した。触媒を濂過して除き、濂液から溶媒を留去して、化合物（3 ) 0.41gを得た。

•H-NMR (6 ppm, CDC1₃) 5.10- 5.30(ra, 1H), 4.15, 4.43(2d, J=8.3 Hz, J=6.8Hz, 1H), 3.85- 3.95(m， 1H), 2.50-2.60(m. 2H), 1.80-2.00 (m, 1H)， 1.40-1.75(ra, 5H), 1.10-1.40(m, 20H), 0.85-1.10(m, 15H) 同様に以下の化合物を製造した。

化合物（5)

Ή-NMR ( δ ppm. CD₃0D) 5.10-5.20(m, 1H), 4.38-4.45(m, 2H), 4.29-4.34(m. 1H), 2.75-2.78(m, 2H)， 2.57- 2.61(m， 2H), 1.93(br s, 1H), 1.55-1.70(m, 5H), 1.45(s, 9H), 1.10-1. 0(m, 20H), 0.85-1.00 (ID, 15H)

化合物（7)

3

oo

化合物（29)

'H-N R ( δ ppm, CD₃0D) 7.10-7.20(m， 4H)， 6.80-6.90(m. 4H), 6.07(s， 1H), 5.20-5.35(m, 1H)， 4. ll-4.28(ra, 2H), 3.80-3.90(ra， 1H), 3.77(s, 6H), 2.30-2.55(m. 4H), 1.80-2.20(ra, 3H), 1.55-1.75 (m, 5H), 1.05- 1.55(m, 20H), 1.46(s, 9H), 0.80- 1.00(ra， 15H) 化合物（31)

•H-NMR ( δ ppm, CD₃0D) 7.10-7.18(m, 4H), 6.80- 6.90(ra, 4H), 6.09(d. J=4.4Hz, 1H), 5.15-5.30(m, 1H). 4.25-4.50(m, 3H), 3.77(s, 6H), 3.60-3.65(m, 1H), 2.30-2.70(m, 6H), 2.10-2.20(m, 1H)， 1.80- 2.20(m, 2H), 1.50-1.70(m, 5H), 1.15-1.50(m, 20H), 1.46(s, 9H), 1.45(s, 9H), 0.85-0.95(m, 15H)

化合物（35)

Ή-NMR (<5 ppm, DCD1₃) 7.13(d， J=7.8Hz, 4H)， 6.86(d, J=8.8Hz, 4H), 6.07(s, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 4.20-4.40(m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.77(s, 6H), 2.30-2.55(ra， 4H). 1.80-2.20(n», 3H), 1.55- 1.80(m, 4H), 1.10-1.55(ni, 21H), 1.46(s, 9H), 0.80-1.00(fn. 15H) 化合物（37)

'H-NMR (5 ppm, CD₃0D) 7.13(d, J=8.3Hz. 4H), 6.86(d, J=8.8Hz, 4H), 6.07(s， 1H), 5.15-5.30(m, 1H), 4.50-4.55(m, 1H)， 4.15-4.35 (m, 3H), 3.77(s, 6H), 2.95-3.00(m, 1H), 2.70-2.77(m, 1H), 2.30- 2.60(m, 4H), 2.00-2.15(m, 1H), 1.80-2.00(πι. 2H). 1.50 - 1.75(m. 5H), 1.49(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1, 10 - 1.40(ra, 20H), 0.85-1.05(m, 15H)

化合物（96)

Ή-NMR ( δ ppm, DCD1₃) 9.55(d, J=10Hz, 0.5H). 8.57(d, J=9Hz, 0.5H), 6.80-7.86(m, 12H), 5.48-5.51 (n. 1H), 5.21-5.23(m. 1H), 4.75-4.80(ra, 1H), 3.82-4.52(m, 5H), 2.19-2.74(m, 4H), 1.89-1.93 (m, 1H), 0.84- 1.59(m， 53H), 0.53-0.62(m, 3H)

化合物（103)

^-N R (δ ppra, CD₃0D) 7.75- 7.88(m, 2H), 7.56- 7.69(m, 2H), 7.26-7.43(m, 4H), 5.19-5.30(m, 1H). 3.85-4.96(m, 7H), 2.46-2.93 (m， 6H), 1.42(s, 9H), 1.00-2.21(m, 47H), 0.48-0.98(m, 24H) 化合物（107)

^-NMR (δ ppm, d6-D SO) 7.29-7.97(m, llfl), 5.08-5.12(m, 1H), 4.16-4.38(m, 6H). 2.42-2.66(m, 4H), 1.09-1.78(m, 26H), 0.75-0.90 (m, 15H)

化合物（113)

Ή-N R ( δ ppm, d6-DMSO) 12.25(br, 1H), 7.28-8.27(m, 12H), 5.04-5.09(m, 1H), 4.56-4.58(m, 1H), 4.14-4.31 (m, 5H). 3.81-3.84 (m, 1H). 2.38-2.70(ra, 4H), 1.87-2.01(m, 1H), 1.74- 1.78(tn， 1H), 1.09-1.53(m, 34H), 0.78-0.87(m, 21H)

化合物（148)

Ή-NMR (5 ppm, d6-DMSO) 8.34(d, J=7.6Hz, 2H). 7.96-8.12(m, 2H), 7.88(d, J=7.6Hz, 2H), 7.66- 7.75(m, 310, 7.41(t, J=7.6Hz, 2H), 7.28-7.34(ra. 2H), 4.99-5.10(ni, 1H), 4.45-4.63(m, 3H), 4.18- 4.40(m. 4H), 2.36-2.75(ra, 10H), 1.38(s， 18H). 1.36(s， 18H), 1.14 -1.57(0. 20H), 0.81-0.88(m, 3H)

実施例 4 化合物（33)の製造

トリフルォロ酢酸（Trifluoroacetic acid) 1 mlに溶解した化合物（32) lOOmgを室温で 3時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物に酢酸ェチルと 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで洗浄し、澳塩酸で pH4に調整した。これをクロ口ホルムで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物に、エーテルとへキサンを加え、析出した沈殿物を濂取し、乾燥し、化合物（33) 70mgを得た。

Ή-NMR ( δ ppra, CD₃0D) 7.25-7.40(m, 5H), 5.00-5.30(m, 3H), 4.25-4.55(n, 4H), 3.85-3.90(m, 1H), 2.70-2.95(ra, 2H), 2.45-2.70 (m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.05-2.25(m, 2H), 1.85-2.00(m, 2H), 1.55-1.80(m, 5H), 1.15-1.50(m, 20H), 0.85-1.10(m, 21H)

同様に以下の化合物を製造した。

化合物（39)

Ή-N R (δ ppra, CD₃0D) 7.25-7.40(m, 5H), 5.05-5.30(ra, 3H)， 4.65-4.80(m, 1H), 4.30-4.50(m, 3H), 3.85-3.95(m, 1H), 2.40-2.90 (m, 4H), 2.25-2.35(ra, 2H), 1.90-2.20(m, 4H), 1. 0-1.70(m, 6H), 1.15-1.40(m, 19H), 1.04(t, J=7.8Hz, 3H), 0.80-1.00(m, 18H) 化合物（41)

Ή-NMR (δ ppm, CD₃0D) 7.28-7.800, 8H), 5.19-5.24(m, 1H)， 4.18-4.54(m, 7H), 3.78-3.83(m, 1H), 2.31-2.91(m, 7H)， 1.15-2.10 (in, 34H), 0.86-0.97(m, 15H)

化合物（44)

Ή-NMR ( 6 ppra, CD₃0D) 7.10-7.99(m, 10H), 5.15 - 5.29(m, 1H), 4.18-5.02(ra， 8H), 3.75-3.97(m, 2H), 2.26-3. ΟΚιη, 6H), 1.24-2.15 (m, 36H), 0.83-0.98(m, 21H)

化合物（46)

Ή-N R ( ppm, d6-DMS0) 6.68-8.28(m, 13H), 5.06 - 5.13(m, 1H), 4.04-4.38(0)， 8H), 2.10-2.49(m, 8H), 1.21-1.98(m, 28H), 0.78-0.86 (m, 24H)

化合物（49)

Ή-N R ((5 ppm, d6-DMSO) 6.71- 8.55(m, 14H), 5.07-5.18(m, 1H), 3.89-4.62(m, 9H)， 1.34-2.51(m, 17H), 1.22(br s, 20H), 1.07(t, J= 6.8Hz, 3H), 0.78-0.86(m. 27H) 化合物（51)

Ή-NMR ( δ ppm, CD₃0D) 7.29-8.41(m, 10H), 5.10-5.27(m. 1H), 4.11-4.50(m, 8H)， 2.26-2.58(m, 6H), 1.13-2.14(m, 33H), 0.76-1.00 (m, 21H)

化合物（54)

Ή-NMR ( δ ppm, CD_sOD) 7· 88- 7.92(m, 2H), 7.66-7.70(m, 2H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.29-7.330， 2H), 5.13-5.30(n. 1H), 4.30-4.51 Cm. 7H). 4.20-4.27(m, 1H). 3.86-3.94(m. 1H), 2.43-2.61(m. 2H), 2.19-2.24(m, 4H), 1.14-2.18(m, 34H), 0.81-1.02(m. 27H)

化合物（56)

'H-NMR (6 ppm. d6- DMSO) 6.62-7.87(m, 15H). 5.04-5.09(m, 1H), 4.04-4.46(m. 8H), 3.67-3.72(m, 2H)， 2.67-2.92(m. 2H), 1.22-2.50 (m, 32H), 0.79-0.85(m, 15H)

化合物（59)

,Η- NMR (δ pm, d6-D SO) 6.61- 8.54(m， 18H), 5.05-5.13(m, 1H), 4.40-4.54(m, 2H), 4.07-4.29(m, 7H), 3.64 - 3.90(m, 2H). 2.65-2.92 (m, 2H), 2.24-2.59(m, 4H), 2.05-2.10(m, 2H), 1.11- 1.99(m. 27H), 0.79-0.88(m, 21H)

化合物（61)

•H-NMR (5 ppm, d6-DMS0) 12.35(br s, 2H), 8.01(d, J=7.3Hz, 1H), 7.85(d, J = 7.3Hz, 2H), 7.68(d, J=6.8Hz, 2H), 7.65-8.02(m, 2H), 7.40(t, J=7.3Hz. 2H), 7.31(t, J=7.1Hz. 2H), 7.30-7.42(m, 1H), 7. 17(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.03-5.14(m, 1H), 4.49-4.61(m, 1H), 4.11-4.42(ni, 7H), 3.53-3.77(m, 2H)， 3.12-3. 8(m. 3H), 2.64-2.80 (m, 1H), 2.31-2.57(m. 3H), 1.41-2.17(m, 11H), 1.02-1.40(ra， 20H), 0.65-0.93(m. 15H)

化合物（63) IS—

(HIZ '«

96 Ό-88 "0 '(HOZ '"00 I- SI 'I *(H9 '" 08 Ί- Ι9 'ΐ '(Hf '<")Αΐ 1 '(HZ '^Z'Z-LZ'Z '(HZ 'a» S 'Z-9 ⁴(HT '«069 'Z- 19 'Z '(HI )

£8 'Z-9L 'Z '(HI '«066 ·Ζ- 06 Έ '(Ηΐ '" 22 'ε-Οΐ 'ε '(HI ' )9Α·ε - OA ·ε '(HI 't")T6 '8-98 '(Hi '^)Π'^-0Ζ *(H9 '" ^ト 0Γ '(HI '

'(HZ '« S9 · -ΐ9 ·Α '(ΗΖ '« ο8■ -9A Ί (αο⁸αο ' ρ) HHN-H,

(uz '" ε6'ο- wo z 's '(H8i ' t 'z-zvi '(HI '

U *8-89 '2 '(Hfr '« ΐε·卜 81 · '(ΗΪ 'H 9S 'ト ' '(HI '«060 'S- 'S l '« ZS'8- S9'9 '(HI 's Jq)T£ '21 (0SM0-9P '<"dd ρ ) HKN-H,

(UZ '" 6 '0- A 'O '(HOZ ' ) Z "ί-εΐ "I '(H81 '«i) 'Ζ-Ζ Ί '(Η8 '" 6Γト 8S'£ '(HI '« ΖΙ 'S- 60 'S '(HST '« 8 ·8-Α9·9 '(HI 's Jq)89 'Zl (OSHd- 9P ρ a«N-H,

(69)¾t^

(UZ '« 10 'I- S8 '0

'(H28 'ω)ςΐ '2-91 'Τ '(Η8 'SZ)|?0 2 ΈΟ '2 '(HZ '" AS - ·Ζ '(U '«") 29 'Z-9f2 '(HZ '>")86 'Z-LL 'Z '(HI )S0 Ή6 ·£ '" OS 6

'(Hi '«0 ト '(HI '»)ΐε 'S-9I "9 (00⁶03 ρ ) aiH -Hi

(UZ '«0 00 H O '(H82 '">) 66 -91 'ΐ '(Η2 '«0 Zl'l-^'Z '(HZ '«0 n 'Z-U 'Ζ '(HZ '«0 89 'Ζ- 'Ζ '(U '·") Α8 *2-6Α 'Ζ '(ΗΖ

' οο·ε- 6 '(ΗΪ '««) ^8*ε-ΐ8'ε '(H '« ιε -ΖΙ '(HS '« 8

-9£ '|7 '(ΗΙ 'ω) U '卜 '(Ηΐ '«0 ΟΖ '5-IT "5 ' '«") Ot' ' ί~2Ζ 'ί '(ΗΖ '«0 ZL'L-^'L '(ΗΖ '«0 U 'L-LL'L (ΟΟ^εαθ ρ) HRN-H,

S6lZ0/L6df/Ud ZZL6VIL6 OAV Ή-N R (δ ppm, CD₃0D) 7.90-8.20 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.68 (dd, J=7.6, 12. Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.4Hz, 2H). 7.30 (t, J=7. Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H). 5.10-5.30 (m, 1H), 4.24- 4.42 (m, 8H)， 3.87-3.95 (m, 1H), 2.30-2.52 (m, 6H), 1.14-2.10 (m, 34H)， 0.86-0.99 (m. 27H)

化合物（77)

'H-NMR (5 ppm, CD₃0D) 7.64-7.79(m, 4H), 7.30-7.39(m, 4H), 5.12 - 5.18(m, 1H), 4.20-4.42(m, 8H), 3.77-3.81(m, 1H), 2.83-2.87 (m, 1H)， 2.65-2.70(m, 1H), 2. 1-2.55(m, 2H), 2.29-2.32(m, 2H), 1.45-2.100, 12H), 1.21- 1.40(m. 20H). 0.85-1.02(m, 27H)

化合物（79)

•H-NMR ( δ ppm, d6- DMSO) 7.23-8.27(m. 15H), 6.63(br s. 1H)，

5.07-5. ll(m, 1H), 3.94-4.36(m, 9H), 3.54-3.63(m. 2H), 2.33-2.50 (m, 2H), 1.22-2.08(πι， 34H), 1.10(t, J=6.8Hz, 3H)， 0.78-0.86(m, 24H)

化合物（81)

'H-NMR (5 ppm, d6-D SO) 7.24-8.49(1 16H), 6.84(brs, 1H),

6.64(brs. 1H), 5.07-5.14(m, 1H), 3.68-4.58(m, 1H), 1.92-2.59(m, 8H)， 1.02-1.70(m, 30H), 0.79 - 0.86(m, 27H)

化合物（83)

'H-NHR (5 ppm, CD₃0D) 7.16-7.84(m， 21H). 5.14-5.25(m, 1H), 4.10-4.90(m, 9H), 1.18-3.34(ra, 39H), 0.81-0.95(m. 21H)

化合物（85)

'H-NMR (δ ppm, d6- DMSO) 6.67- 8.59(m, 15H), 5.01-5.24(ra, 1H), 3.99-4.55(m, 9H), 1.04-2.84(m, 41H)， 0.68- 0.90(m， 27H)

化合物（90)

FAB-MS 1200(MK⁺) 化合物（94)

FAB-MS 1200(MK⁺)

化合物（97)

•H-NMR ( δ ppm, d6 - DMSO) 7.99-8.26(m, 1H), 7.85-7.87(m, 3H), 7.71-7.74(m, 2H), 7.29-7.42(m, 6H)， 5.19-5.31(m, 1H), 4.04-4.74 (m. 6H), 3.89-3.93(m, 1H), 1.14-2.54(m, 31H), 0.77-0.94(m. 21H) 化合物（99)

lH-NMR ( δ ppm, CD₃0D) 7.77-7.81(m, 2H), 7.65-7.69(m, 2H), 7.37-7.41(m, 2H)， 7.29 - 7.33(m， 2H), 5.15- 5.27(m， 1H), 4.64-4.73 (m. 1H), 4.20 - 4.50(ra, 7H), 3.85-3.93(m, 1H), 2.71-2.95(m, 2H). 2.29 - 2.62(ra, 4H), 1.86- 2.16(m, 4H)， 1.17- 1.80O, 28H), 0.80-1.00 化合物（104)

'H-NMR (δ ppm, CD₃0D) 7.75-7.84(m, 4H), 7.25-7.43(m, 4H), 5.21-5.39(m. 1H), 4.18-4.90(m, 6H), 3.60-4.05(m, 1H)， 2.39-2.92 (m, 6H), 0.99-2.220, 47H), 0. 8-0.97(m, 24H)

化合物（106)

FAB-MS 1354( ⁺)

化合物（111)

¹ H-NMR ( δ ppm, d6-D S0) 12.33(br s, 1H), 6.64-8.280, 13H),

4.95-5.15(m, 3H), 3.69- 4.55(m. 6H), 1.00-2.70(m, 38H), 0.77-0.89 (ID, 27H)

化合物（114)

¹ H-NMR (6 ppm, d6-DMS0) 12.25(br s, 2H), 7.29-8.28(m. 12H),

5.07-5.10(m, 1H)， 4.52-4.55(m, 1H), 4.14-4.30(m, 5H), 3.83-3.89 (m. 1H), 2.45-2.69(m, 4H), 1.04-2.00(m, 27H), 0.8t-0.87(m. 21H) 化合物（116) Ή-NMR (δ ppm, d6-D S0) 8.18-8.35(m, 2H), 7.38- 7.93(m， 9H), 7.28-7.32(01, 2H)， 5.05-5.12(ra. 1H), 4.08-4.54(m, 7H), 3.79-3.84 On, 1H), 2.32-2.76(m, 6H), 1.01-1.99(m. 33H), 0.75-0.85(m, 21H) 化合物（118)

Ή-N R (δ ppm, d6-DMS0) 12.20(br s, 3H)， 7.99-8.27(m, 3H), 7.68-7.87(m, 6H), 7.29-7.42(m, 5H), 5.07-5.12(m, 1H), 4.52-4.57 (m. 1H), 4.11-4.36(m, 7H), 3.82-3.89(m, 1H), 2.21-2.69(ra, 8H),

1.03- 2.00(m. 30H), 0.77- 0.89(ra， 27H)

化合物（120) <

•H-N R (5 ppm, d6-D S0) 12.31(br s, 2H), 7.29-8.27(ra， 14H), 5.07-5.12(IB. 1H), 4.52-4.56(m, 1H), 4.10-4.37(m, 7H). 3.83-3.88 (m， 1H), 2.33-2.73(m, 4H), 1.04-2.00(m, 30H), 0.76-0.90(m, 30H) 化合物（122)

Ή-N R (5 ppm, d6-D S0) 12.27(br s, 2H)， 8.13-8.280, 2H)， 7.70-7.92(m, 7H), 7.29-7.42(m, 6H), 5.07-5.09(m, 1H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.12-4.31(m, 6H), 3.83-3.88(m, 1H), 2.32-2.70(m, 6H),

1.04- 1.99(m, 30H), 0.79-0.88(m, 27H)

化合物（126)

•H-N R (5 ppm, d6- DMSO) 7.28-8.36(m, 9H), 4.99-5.09(m, 3H), 4.40-4.57(m, 2H), 3.87-4.08(m. 2H), 2.34-2.57(m, 4H), 1.99-2.04 (m， 1H). 1.76-1.82(m, 1H). 1.22- 1.52(m， 25H), 0.81 - 0.88(m， 21H) 化合物（131)

Ή-NMR ((5 ppm, d6-D S0) 8.63(br s, 1H), 7.92-7.98(m, 4H), 7.37-7.51(111, 5H), 5.01-5.13(m, 1H). 4.08-4.57(m, 4H). 2.18-2.64 On, 4H), 1.05- 1.79(m, 27H), 0.78-0.93(m, 21H)

化合物（132)

Ή-NMR (5 ppm, d6-DMS0) 7.17-8.40(m, 9H), 4.12-5.26(m, 5H), 3.42-3.74(m， 2H), 2.15-2.77(m, 4H), 1.18-1.83(m, 27H), 0.78-0.86 («n, 21H)

化合物（134)

^!H-NMR (5 ppm, d6- DMSO) 8.08-8.36(m, 4H), 7.69-7.90(m, 5H), 7.30-7.48(ffl, 5H)， 5.01-5.08(m. 1H), 4.45-4.61(m. 2H)， 4.12-4.37 (m, 6H), 3.81-3.91(m, 1H), 2.52-2.81(m, 4H), 2.33-2.46(m, 2H), 2.20-2.29(m, 2H), 1.07-2.05(m, 29H), 0.77-0.92(m, 21H)

化合物（140)

'H-NMR (5 ppm, d6- DMSO) 8.34-8.45(m, 1H), 8.03-8.18(πι, 4H), 7.85-7.89(m, 2H), 7.67-7.79(m, 2H), 7.28-7.46(m, 5H), 5.00-5.09 (m, 1H), 4.46-4.62(m, 3H), 4.15-4.35(m, 5H), 3.82- 3.91(m, 1H), 2.19-2.800， 10H), 1.09-2, 06(m, 26H)， 0.78-0.91(m. 15H)

化合物（142)

Ή-NMR (δ ppm, d6-DMS0) 8.32-8.40(m, 1H), 8.00-8.170， 4H), 7.85-7.89(m, 2H), 7.65-7.75(m, 3H)， 7.39-7.43(m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 4.99-5.08(m, 1H), 4.45-4.630， 3H), 4.15- 4.41(m, 6H), 2.18-2.81(m, 12H), 1.09-1.94(m, 25H), 0.79-0.90(m, 9H)

化合物（149)

Ή-NMR (5 ppm, d6- DMSO) 8.32-8.38(m, 1H), 8.00-8.09(m, 2H), 7.87(d, J=7.6Hz, 2H)， 7.63-7.75(m, 3H), 7.41(t, J=7.6Hz, 2H), 7.33(t, J=7.6Hz, 2H), 4.98-5.09(m， 1H), 4.44-4.61(m, 3H), 4.15- 4.40(m, 4H), 2.41- 2.78(ra, 觸, 1.12-1.56(m, 20H). 0.81-0.88(m, 3H)

化合物（151)

Ή-NMR (δ ppm, d6_DMS0) 7.98- 8.37(a), 5H), 7.87(d, J=7.6Hz, 2H), 7.64-7.75(m, 3H), 7.41(t, J=7.6Hz, 2H), 7.33(t, J=7.6Hz, 2H), 5.00-5.10(m, 1H), 4.16-4.63(m, 9H). 2.18-2.82(ra. 14H), 1.84 -1.96(m, 1H), 1.65-1.79(m, 1H), 1.09-1.56(m, 20H), 0.83-0.86(m, 3H)

化合物（154)

"H-NMR (5 ppm, d6-DHSO) 8.10 - 8.50(m, 3H)， 6.60-7.70(m. 4H), 7.83-7.900, 2H), 7.70- 7.77(m, 2H), 7.26-7.43(m, 4fl). 5.00-5.17 (m, 1H), 3.86-4.60(ra, 10H), 2.31-2.56(m, 2H), 0.94-2.16(m, 39H), 0.75-0.93(m, 33H)

化合物（156)

'H-NMR (5 ppm, d6-DMSO) 12.5(br s, 2H), 8.52(s, 1H), 7.98- 8.14(ni, 3H), 7.86(d, J=7.3Hz, 2H), 7.73(t, J=8.8Hz, 2H), 7.60 (br s, 1H)， 7.40(t, J=7.6Hz. 2H), 7.31(dt. J=3.9, 7.1Hz, 2H), 7.26 - 7.36(m, 1H), 7.24(br s, 1H), 6.84(br s, 1H), 5.10-5.17(m, 1H), 4.53-4.59(m, 1H), 4.05-4.39(m, 7H), 3.89(t, J=7.1Hz, 1H),

3.24(br s， 2H), 2.35-2.51(m, 4H)， 2.09(t, J=7.8Hz, 2H), 1.97- 2.14(ffl， 1H), 1.86-1.96(m. 1H), 1.76 - 1.85(ra. 1H), 1.09-1.76(m, 27H), 0.67-0.93(m, 27H)

化合物（158)

Ή-NIIR (δ ppm, d6-D SO) 8.48(s, 1H)， 8.39(br s, 1H), 8.30(br s, 1H), 7.86(d, J=7.3Hz. 2H), 7.73(t, J=8.8Hz, 2H), 7.68(br s, 1H). 7.53(br s, 1H). 7.40(t. J=7.6Hz, 2H). 7.28-7.35(m, 2H), 7.25-7.48(ni. 2H), 6.79(br s, 1H). 5.08(br s， 1H), 4.60(br s, 1H),

4.43(br s, 1H), 3.90-4.30(m. 7H), 3.22(br s, 2H)， 2.30-2.55(m, 4H). 1.70-2.150, 5H), 1.10-1.70 (m, 27H), 0.70- 0.95(ra. 27H) 化合物（161)

•H-NMR (δ ppm, d6-DMSO) 8.00-8.40(m, 3H). 7.85-7.88(m, 2H), 7.54-7.76(0. 2H), 7.11-7.43(m. 5H), 6.66-6.88(m, 1H), 5.02-5.17 (m, 1H), 3.85-4.98(m. 9H), 3.23- 3.76(ra, 2H), 1.06-2.85(m. 39H), 0.64-0.93(m, 21H)

化合物（164)

^!H-NMR (6 ppm， d6- DMSO) 12.36(s， 2H), 8.29(d, J = 7.8Hz, 1H)， 8.00(d, J=8.3Hz, 1H), 7.87(d, J=7.8Hz, 2H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.75(d, J=7.3Hz, 1H)， 7.71(d， J=7.3Hz, 1H), 7.41(t, J=7.3Hz, 2H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.32(t, J=7.6Hz, 2H), 5.15-5.25(m, 1H), 4.50- 4.60(m_t 1H), 4.17-4.43(m. 5H). 3.86(t, J=7.11Hz, 1H), 3.46(dd, J=5.9, 15Hz, 1H). 3.41(dd, J=3.9, 11Hz, 1H), 3.24-3.41(m, 4H), 2.69(dd, J=5.4, 17Hz, 1H), 2.42-2.63(m, 1H)， 1.91-2.05(m. 1H)， 1.78(br s, 1H). 1.32-1.65(m, 5H). 1.11- 1.31(m, 18H), 0.70-0.95(in, 21H)

化合物（167)

Ή-NMR ((5 ppm, d6- DMSO) 12.34(s, 2H), 8· 29(d, J=7.3Hz, 1H), 7.91(d, J=7.8Hz, 1H), 7.87(d, J=7.3Hz, 2H), 7.83(d, J=8.3Hz, 1H)， 7.75(d, J=7.3Hz, 1H), 7.72(d, J=7.8Hz, 1H), 7.41(t, J=7.6Hz, 2H). 7.38-7.43(ra, 1H), 7.31(dt, J=2.9, 7.3Hz, 2H), 5.03-5.14(m, 1H), 4.54(q, J=7.0Hz, 1H), 4.13-4.41(m, 5H), 3.86(t, J=7.1Hz, 1H), 3.32(s, 2H), 2, 68(dd, J=5.1, 17Hz, 1H)， 2.42-2.64(m, 1H), 1.92- 2.05(ra, 1H), 1.79(br s, 1H)， 1.10-1.66(m, 35H), 0.76-0.93(m, 21H)

実施例 5 化合物（42)の製造

化合物（40) 1.41 gを DMF 10mLに溶解し、ジェチルァミン（Diethy卜 amine) 1. OmLを加えて室温で 3時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノール = 97 : 3で溶出して、化合物（42) 1.17gを得た。

Ή-NMR ( δ ppra, DCD1₃) 6.83-7.23(1 9H), 6.16-6.250, 1H)， 5.17-5.36(ra, 1H), 4.27-4.60(m, 4H), 3.84-4.00(m, 1H), 3.78-3.80 一 8S

(HZ '«") 6Ό-Ι8Ό

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(ΠΖ '"016 0-89 ·0 '瞻 'm)89 Z-U Ί *(H9 '« U'卜 96'ε '(ΗΪ '^)Π 'e-£0 "9 '(Η '« '8- 09 ·9 (0SKa-9P g) HJIN-Ut

S6TlO/.6dT/XDd IU6WL6 OAV Ή-NHR ( δ ppm, DCD1₃) 8.38-8.45(m, 1H), 7.46- 7.78(m， 1H), 7.00-7.16(m, 1H), 6.83-6.87(m, 1H), 5.07- 5.18(m, 1H), 4.71-4.86 (m, 2H), 4.35-4.52(m, 2H), 3.64-3.71(m, 1H), 2.61-2.95(m, 6H), 2.34-2.57(01, 4H), 2.06-2.18(m, 1H), 1.88 - 1.99(m, 1H), 1.19-1.73 (m, 68H). 0.86-0.95(m, 9H)

化合物（146)

«Η-NMR (δ ppm, DCD1₃) 8.41-8.46(m, 1H), 7.28 - 7.46(ra, 6H), 5.20-5.280， 1H), 5.11, 5.12(2s_f 2H), 4.69-4.84(m, 2H), 3.64- 3.69(ra， 1H)， 2.52-2.97(m, 8H)， 1.18 - 1.72(m， 49H), 0.88(t, J=6.8 Hz, 3H)

化合物（159)

'H-N R (<5 ppm, DCD1₃) 7.05-7.66(m, 7H), 6.54-6.90(m, 5H), 6.16-6.26(m, 1H), 5.07-5.26(m, 1H), 4.26-4.61(m. 4H), 3.83-3.95 (m, 1H), 3.48-3.81(m, 8H)， 1.08- 2.71(ra, 56H), 0.78-0.95(in_f 15H) 実施例 6 化合物（66)の製造

実施例 5に従って得た化合物（65) 1.07 gを塩化メチレン 4mLに溶解し、ピリジン 0.08gおよび無水酢酸 0.12gを加え、室温で 16時間撹拌した。溶媒を留去した後、クロ口ホルム-イソプロピルエーテルより結晶化し、化合物（66) 0.91gを得た。

'H-N R {δ ppm, DCD1₃) 7.74-7.86(m, 1H), 7.57-7.70(ra, 1H), 7.26-7.44(m, 3H), 7.12-7.24(m, 5H), 6.91-7.00(in, 1H), 6.82-6.85 (m, 4H). 6.14-6.18(m, 1H). 5.12-5.22(m, 1H), 4.59-4.75(m, 1H), 4.24-4.49(m, 4H), 4.02-4.10(m, 1H), 3.783(s, 3H), 3.779(s, 3H), 2.69-2.93(m, 2H), 1.97, 1.98(2s. 3H), 1.21-2.52(m, 54H), 0.80- 0.96(ra， 27H)

実施例 7 化合物（68)の製造

実施例 5に従って得た化合物（65) 0.71 gをメタノール 5 mしに溶解し、ナトリウムシァノボロヒドリド（Sodium cyanoborohydride) 0.07 gおよびべンズアルデヒド（Benzaldehyde) 0. llgを加え、室温で 3時間 30分撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリ力ゲル（50 g) を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール =50： 0〜1で溶出して、化合物（68) 0.39 gを得た。

•H-NMR («5 pm, DCD1₃) 6.46~8.28(m, 19H), 6.24-6.28(m, 1H), 4.26-5.20(m, 7H), 3.52-3.87(m, 8H), 2.05-2.84(m, 8H)， 1.07-1.83(m, 48H), 0.69-0.96(111, 27H)

同様に以下の化合物を製造した。

化合物（130)

Ή-NMR (<5 ppm, DCD1₃) 8.18-8.29(m, 1H), 7.23-7.43(m, 5H), 7.01-7.04(m. 1H), 6.73-6.820, 1H), 5.13 - 5.19(m, 1H), 4.75-4.80 (m, 1H), 4.44-4.53(m, 2H), 3.87(d. J=13Hz, 1H)， 3.60(d. J=13Hz, 1H), 3.01-3.06(m, 1H), 2.85-2.92(m, 1H), 2.63-2.71(m, 1H), 2.37- 2.53(m, 2H)， 1.08- 2.14(m, 45H), 0.81-0.98(m, 21H)

実施例 8 化合物（70)の製造

実施例 5に従つて得た化合物（65) 0.55gをピリジン 5 mLに溶解し、氷浴中で撹拌しながら塩化ベンゾィル（Benzoyl chloride) 0.08nLを加え、氷冷下で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を留去して、化合物（70) 0.94gを o

¹ H-NMR (δ ppm, DCD1₃) 6.80-8.17(m, 20H), 6.21(d. J=8.3Hz, 1H), 4.77-5.13(m, 2H), 4.27-4.48(m. 5H), 3.76-3.77(m, 6H), 2.71-2.87 (m, 2H), 2.01-2.44(m, 7H), 1.12-1.81(m, 47H), 0.81-1.01(m, 27H) 同様に以下の化合物を製造した。

化合物（129)

t

CO

I

C

CO

O

t a

OO oo

W スキーム 2

中間体化合物 4 中間体化合物 5

中間体化合物 6

Bo

Boc-Val-Asp(OBzl)

丑 sf* スキーム 4

スキーム 5

C₂H₄CONH-Mbh

Cbz-Gln(Mbh)-Leu-0'Bu Cbz-NH-CH-C0₂H

中間体化合物 13

化合物 42

Fmoc-Val-AspCO'BuJ-

^{C H}

CH₂-C(CH₃)₃

H₂N-CH-C0₂H スキーム 6

化合物 47

Fmoc-Val-AspiO'BuJ-D

化合物 48

Fmoc-Val-Asp-D

化合物 49

スキーム 7

Gln(Mbh)

Fmoc-Val-Gln(Mbh)-D-

CH

化合物 53

Fmoc-Val-Gl

,6<UV:SU Z6 OAV

9\

スキーム 9 N H

-C0₂Bzl ~~ Fmoc-Asp(0'Bu)-D-Pro-OB2l ~ Fmoc-Asp(0'Bu)-D-Pro

中間体化合物 29 中間体化合物 30

_ I

Fmoc-Asp(0'Bu)-D- CH

化合物 61

スキーム 1 0

D-Leu-OBzl ~ *- Fmoc-Asp(0'Bu)-D-Leu-OBzl Asp(0'Bu)-D-Leu-OBzl 中間体化合物 31 中間体化合物 32

Val-Asp(0'Bu)

Ac-Val-Asp(0'Bu)

スキーム

PhCO-Val-As

化合物 70

Bzl-Va!-Asp-D-

CH

スキーム 2

Phe-OBzl ~ *~ Fmoc-Asp(0'Bu)-Phe-OBzl "― Asp(0'Bu)-Phe-OBzl 中間体化合物 35 中間体化合物 36

Fmoc-Val-Asp(0'Bu)-Phe-OB2l Fmoc-Val-Asp(0'Bu)-Phe 中間体化合物 37 中間体化合物 38

丑 a 丫(一。 -8o一一一スキーム 4

D-Leu-OBzl Fmoc-D-Asp(0'Bu)-D-Leu-OBzl- D-Asp(0'Bu)-D-Leu-OBzl 中間体化合物 43 中間体化合物 44

CD

σ n

I

I—

Cn

o< -_.

(L〇ueョs ooer oroN- Se BLeu，---ースキム 6

D-Leu-OBz! Fmoc-Asn(Mbh)-D-Leu-OBzl ~ *- Asn( bh)-D-Leu-OBzJ 中間体化合物 51 中間体化合物 52

スキーム 7

Asp(0'Bu)-D-Leu-OBzl

中間体化合物 32

Fmoc-Phe-Asp(0'Bu)-D-Leu-OBzI Fmoc-Phe-Asp(O^lBu)-D-Leu

中間体化合物 55 中間体化合物 56

Fmoc-Phe-Asp(0'Bu) Phe-Asp-D-Leu-lle-O

4

CD

(P)oBSUN A--

)P(oBUNocASm--- - . ee

丑

S3

口 > >4

CO 丫 Leu

{)Le0Mhub--一

()((oL Lueueoeuoョ。 U一-一一 - スキーム 2 2

H-Val-O'Bu ~ *- N-C₁₂H₂₅-Va卜 Ο^ιΒιι ~ *~ Fmoc-N-C₁₂H₂5-Val-0'Bu ~ Fmoc-N-C₁₂H₂'-Val 中間体化合物 68 中間体化合物 69 中間体化合物 70

Fmoc-N-C₁iH₂₅-Val-Asp(0'Bu)

化合物 102

Fmoc-N-C₁₂H₂₅-Val-Asp(OtBu)

化合物 105

Fmoc-N-C , ₂H₂₅-Val- Asp- D-し eu-lle-0

CH₃、，、入，COGin-Leu

[ , 10 八

化合物 106 スキーム 2 3

化合物 108

Cbz-Val-Asp(O^tBu) Cbz-Val-Asp-D-L

スキーム 24

化合物 115 化合物 116

スキーム 25

スキーム 26

スキーム 2 7

Leu-O'Bu

Asp(0'Bu)-Leu-0'Bu 中間体化合物 75 中間体化合物 76

Fmoc-Val-Asp(OtBu)

化合物 113

Fmoc-Val-Asp(0 Bu)

Fmoc-Val-Asp-D-Leu-lle-0

スキーム 28

Cbz-Val-Asp(0'Bu

化合物 125 化合物 126

スキーム 2 9

Asp(0'Bu)

127

Val-Asp(0'B l-AspiO'BuJ

PhCO-Val-Asp(0'B Bzl-Val-A

PhCO-Val-A

化合物 131

スキーム 3 0

Fmoc-Val-Asp(O^tBu)-D-Leu 中間体化合物 34

化合物 133

化合物 134

t

リ卜 6ΛΤ/1 J、一 OM-

0

スキーム 3 5

D-Leu-OBzl Fmoc-Leu-D-Leu-OBzl Leu-D-Leu-OBzl Fmoc-Gln( bh)-Leu-D-Leu-OBzl 中間体化合物 87 中間体化合物 88 中間体化合物 89

Gln(Mbh)-し eu-D-Leu-OBzl 中間体化合物 90

Fmoc-Val-Asp(0'Bu

化合物 113

化合物 152

Fmoc-Vai-Asp(0'Bu)

化合物 153

Fmoc-Val-Asp-D-Leu-ile-0

化合物 154

スキーム 3 6

CH,

中間体化合物 72

中間体化合物 92 中間体化合物 93

Fmoc-Val-AspCO'Bu)- D-Leu

中間体化合物 34

Fmoc-Val-AspiO'BuJ

化合物 155 化合物 156

一 o->)<e。ids--

,305Γ --

一

O

中間体化合物 97 中間体化合物 98

中間体化合物 99 化合物 162

化合物 163 化合物 164

中間体化合物 100 中間体化合物 101

中間体化合物 102 化合物 165 i-moc-Va!-Asp(OtBu)-D- Fmoc-Val-Asp-D-Leu-lle-0

化合物 166 化合物 167

試験例

次に本発明のデブシぺプチドが Hep G 2細胞においてアポリポプロテイン E産生能に与える影響を、試験方法とともに記す。

まず、 Hep G 2細胞 1 xlO⁵個 Zml (ダルベッコ変法イーグル培地（曰水製薬社製；以後「D- MEM培地」と呼ぶ）に 10%の牛胎児血清を加えたものに懸濁）を 24穴組織培養用プレートに lmlずつ注入し、 37°Cで炭酸ガス 5%および空気 95%の混合ガス雰囲気下で培養した。 3曰後に、培地をピぺッタ一にて除去し、新たに D- ME1I培地 lmlを加え、さらに表 1に示す濃度の、本発明のデブシぺプチドのメ夕ノール溶液 10jt 1を加えた _c 18時間後、培地を再び交換（D-MEM培地）し、このデプシペプチドのメ夕ノール溶液 10/ 1を加え、さらに 37°Cで 8時間培養し、その上澄み液をサンプル溶液とした。培地中に生成したアポリポプロティン Eを以下に示すェンザィムィムノアッセィ法によって定量した。

なお、ェンザィムィムノアッセィ法で使用した緩衝液の組成を以下に示す。なお、 PBSとはリン酸緩衝液を、 PBS- Tは Tween 20を添加したリン酸緩衝液を、プロッキング液は大日本製薬社製の乳タンパク質由来の免疫用ブロック剤「Block Ace」を含むリン酸緩衝液を示す。

PBS (pH7.2)

KH₂P0₄ 0.2g

Na₂HP0₄-12H₂0 2.9g

NaC 8.0g

KC 0.2g

蒸留水適量

全量 IOOOIBI

PBS- T (pH7.2)

KH₂P0₄ 0.2

Na₂HP0₄-12H₂0 2.9g NaC 8. Og

KC 0.2g

Tween 20 0.5 g

蒸留水適量

全量 1000ml

プロッキング液（pH7.2)

Block Ace 250ml

KH₂P0₄ 0.2g

Na₂HP0₄-12H₂0 2.9g

NaC^ 8. Og

KC 0.2g

蒸留水適量

全量 1000ml

1) アポリポプロテイン Eの測定

マウス抗ヒトァポリポプ口ティン Eモノクローナル抗体（仏国 BY0SIS, S.A.社製）を 0.05M炭酸水素ナトリウム水溶液（pH9.5) に 5 /gZmlの濃度で溶解した。この 50/ 1 をヌンクイムノプレートに分注し、 4°Cで 1 6時間静置した。 PBS 300〃 1で 3回洗浄後、プロッキング液 300〃 1 を加え、 37°Cで 2時間静置し、その後 4 °Cで 16時間静置した。

再び PBS 300〃 1で 3回洗浄し、サンプル溶液 50 1 (Hep G 2細胞の培地）を加え、室温で 2時間静置した。 PBS- T 300 1で 3回洗浄後、ャギ抗ァポリポプロティン Eポリクローナル抗体（米国ケミコン社製）の 3000倍希釈液（10% Block Ace水溶液） 50 1 を加え、室温で 2時間静置した。 PBS- Τ 300〃 1で 3回洗浄し、ペルォキシダーゼ標識抗ャギ IgG ポリクローナル抗体（英国バインディングサイ卜社製）の 5000倍希釈液 (10% Block Ace水溶液）を加え、室温で 2時間静置した。 PBS- T 300 1で 5回洗浄後、発色液（組成： 0.1Mクェン酸力リウム ρΗ4.5 1 ml、 30%過酸化水素水 0. 4〃 1、オルトフヱ二レンジアミン l ing) 100〃 1を加え、そのまま 2分間放置した。 2 N硫酸 1 00 1 を加え反応を止め、 650nraを対照としたときの 490ππιの吸光度を測定した。市販のァポリポプ口ティン E (米国ケミコン社製）を標品とした場合の検量線より本発明のデブシぺプチドのァポリポプロティン Eの絶対量を求めた。

本試験例において、本発明のデブシぺプチドのメタノール溶液のかわりに単にメタノールを加えた以外は本試験例と同様に行ない、アポリポプロテイン E量を測定し、これをコントロールとした。本発明のデプシぺプチドの相対アポリポプロテイン E量はコントロールを 100とした塲合の相対値（％)で表した。

表 1に示すように、本発明のデプシペプチドは、 1ないし 10 Mの濃度でアポリポプロティン Eの産生能を強力に促進することが認められた。

化合物濃度（ju M) 相対アポリポプ口ティン E量（％) 化合物 5 10 168

化合物 7 10 168

化合物 9 5 306

化合物 11 5 364

化合物 13 5 458

化合物 15 5 390

化合物 33 10 288

化合物 39 10 665

化合物 41 192

化合物 44 194

化合物 46 130

化合物 49 277

化合物 56 185

化合物 59 135 化合物濃度相対アポリポプロテイン E量（％) 化合物 61 144

化合物 63 370

化合物 64 155

化合物 67 132

化合物 69 173

化合物 71 196

化合物 75 221

化合物 77 216

化合物 83 204

化合物 85 201

化合物 86 153

化合物 90 244

化合物 94 130

化合物 99 172

化合物 111 207

化合物 114 330

化合物 1 16 228

化合物 118 239

化合物 122 254

化合物 126 219

化合物 131 153

化合物 134 197

化合物 140 199

化合物 142 178

化合物 149 221

化合物 151 241

化合物 154 273

化合物 156 268

化合物 161 177

化合物 164 210

化合物 167 132

コントロール 100 製剤例

次に本発明のデブシぺプチドを有効成分とする製剤の製剤例を示す。製剤例 1 錠剤（ 1錠）

化合物（39) 20mg

けい酸マグネシウム 20mg

乳糖 98. 5mg

ヒドロキシプロピルセルロース 7. 5rag

ステアリン酸マグネシウム lrag

植物硬化油 3rag

計 150mg

化合物（39)、けい酸マグネシウム及び乳糖を混合し、これをヒドロキシプロピルセルロースを溶解したアルコール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び植物硬化油を添加混合し均一な顆粒とする。次いで口一タリ一式打錠機により直径 7. Oram. 重量 150mgおよび硬度 6 kgの錠剤を調製した。

製剤例 2 顆粒剤

化合物（39) 10mg

酸化マグネシウム 40mg

りん酸水素カルシウム 38rag

乳糖 10mg

ヒドロキシプロピルセルロース 20oig

上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各原料を均一に混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを溶解したアルコール溶液を加えて練合した後押出造粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整粒して 12メッシュの篩を通過し 48メッシュの篩上に残留するものを顆粒剤とした。製剤例 3 シロップ剤

化合物（39) l. OOO g

白糖 30. 000 g

D - ソルビトール 70w/v% 25. 000 g

パラォキシ安息香酸ェチル 0. 030 g

パラォキシ安息香酸プロピル 0. 015 g

香味料 0. 200 g

グリセリン 0. 150 g

96%エタノール 0. 500 g

精製水適量

全量 100ml

白糖、 D -ソルビトール、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息番酸プロピル及び化合物（39)を精製水（温水） 60 gに溶解する。冷却後香味料を溶解したグリセリン及びエタノールの溶液を加える。次にこの混合物に精製水を加えて 100mlにする。

製剤例 4 注射液

化合物（13)のナトリウム塩 10. Omg

塩化ナトリウム 81. 0oig

炭酸水素ナトリウム 8. 40mg

注射用蒸留水量

全量 10. 0ml

炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及びこの化合物 13のナトリウム塩を蒸留水に加えて溶解し、全量を 10. 0mlとする。

製剤例 5 坐剤

化合物（39) 2 g

マクロゴール 4000 20 g

グリセリン 78 g

全量 100 g 化合物（39 )にグリセリンを加えて溶解する。そこへ、マクロゴール 4000を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入して冷却固化し 1個あたり 1. 5 gの坐剤を製造する。

産業上の利用可能性

本発明のデブシぺプチドは、アポリポプロティン E産生促進作用を有する。アポリポプロテイン Eは神経損傷の修復作用を有するので、本発明のデプシペプチドは、神経損傷治療薬、特に抗痴呆薬として有用である。また、アポリポプロテイン Eはコレステロールおよびトリグリセリドの血中濃度を低下させる作用を有するので本発明のデブシぺプチドは、高脂血症の治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（1)

R₂0

(1)

R CH-CH₂-COR₃

(式中、は炭素数 5〜20の直鎖状または有枝鎖状のアルキル基または炭素数 5〜15の直鎖状または有枝鎖状のアルコキシメチル基を示し、 R₂は- A- B、 -A-B-W, - A- B-W-Dまたは- A- B- W- D-Eを示し、 R₃は水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、 - Z、 - Z-Gまたは- Z- G- Jを示し、上記 A、 B、 D、 E、 Gおよび Jは、それぞれ独立してァラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、システィン、メチォニン、フヱニルァラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、

4—ヒドロキシプロリン、ピペリジン- 4—カルボン酸、ホモプロリン、ォクタヒドロインドール- 2 -カルボン酸、ノルパリン、ノルロイシン、 a - t -ブチルグリシン、シクロへキシルグリシン、ァゼチジン一 2 一力ルボン酸、 3— (3 -ピリジル）ァラニン、（3 - N-メチル）ピベリジルァラニン、 3— (2—ナフチル）ァラニン、）3 -シクロへキシルァラニン、 /3 - t -ブチルァラニン、 9 -アントラセニルァラニン、 α -メチルァラニン、 2 -アミノブタン酸、ァスパラギン酸、ァスパラギン、グルタミン酸およびグルタミンから選ばれるァミノ酸残基またはこれらァミノ酸残基の Ν -(：!〜^アルキル体を示し、上記 Wおよび Ζはそれぞれ独立してァスパラギン酸、ァスパラギン、グル夕ミン酸、グルタミン、ァラニン、セリンまたはリシンからなるァミノ酸残基を示し、上記 A、 B、 D、 E、 G、 J、 Wおよび Zにおけるァミノ酸残基の遊離のァミノ基、カルボキシル基または ω -力ルバミド基および Ζまたは Ν -末端ァミノ基はそれらの保護基としてべプチド化学で通常用いられる保護基でそれぞれ保護されていてもよく、そして上記 A、 B、 D、 E、 G、 J、 Wおよび Zにおけるアミノ酸残基がリシン、ヒドロキシリシン、グルタミン酸またはァスパラギン酸である場合は、隣接するァミノ酸とぺプチド結合するアミノ基もしくはカルボキシル基は α -位でも ω -位でもよい）

で示されるデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩。

. 前記一般式（1 )において、 A、 B、 D、 E、 Gおよび Jが、それぞれ独立して、ァラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フヱニルァラニン、チロシン、プロリン、 β - t -ブチルァラニンまたはァスパラギン酸であり、そして Wおよび Zがそれぞれ独立して、ァスパラギン酸、ァスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ァラニン、セリンまたはリシンである請求項 1に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩。

. 前記一般式（1 )において、 Aがイソロイシン、ァラニンまたはァスパラギン酸、 Bがロイシン、フヱニルァラニン、 - t -プチルァラニンまたはァスパラギン酸、 Dがバリン、フヱニルァラニン、ァラニンまたはァスパラギン酸、 Eがロイシンまたはァラニン、 Gが口イシンまたはァラニン、 Jがロイシンまたはァラニン、 Wがァスパラギン酸、グルタミン酸、ァスパラギン、グルタミンまたはセリン、そして Zがァスパラギン酸、グルタミン酸、ァスパラギン、グルタミンまたはリシンである請求項 1に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩。

. 前記一般式（1 )において、 Aがイソロイシンまたはァラニン、 Bがロイシンまたはァラニン、 D力パリンまたはァラニン、 Eがロイシン、ァラニンまたはグルタミン酸、 Gがロイシンまたはァラニン、 Jが口イシンまたはァラニン、 Wがァスパラギン酸またはグルタミン酸そして Zがグルタミン、ァスパラギン、グルタミン酸、ァスパラギン酸またはリシンである請求項 1に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩。

5 . 前記一般式（1 )において、 Aがイソロイシン、 Bがロイシン、 Dがノ 'リン、 Eがロイシン、 Gがロイシン、 Jがロイシン、 Wがァスパラギン酸またはグルタミン酸、そして Zがグルタミン、ァスパラギン、グルタミン酸、ァスパラギン酸またはリシンである請求項 1に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩。

6 . 請求項 1〜5に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。

7 . 請求項 ]〜 5に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするアポリポプロティン E産生促進薬。

8 . 請求項 1〜5に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする神経損傷治療薬。

9 . 請求項 1〜5に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする痴呆症治療薬。

10. 請求項 1〜5に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症治療薬。

11. 請求項〜 5に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなるアポリポプロティン E産生促進方法。

12. 請求項 1〜5に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなる神経損傷の治療方法。

13. 請求項 1〜5に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなる痴呆症の治療方法。

14. 請求項 1〜5に記載のデブシぺプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなる高脂血症の治療方法。